NO159659B

NO159659B - Fremgangsmaate for fremstilling av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika.

Info

Publication number: NO159659B
Application number: NO83831024A
Authority: NO
Inventors: Vytautas John Jasys
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1981-03-23
Filing date: 1983-03-23
Publication date: 1988-10-17
Also published as: NO831024L; NO159659C

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika med formel (II)

eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.

US-patent 4.234.579 beskriver penicillansyre-1,1-dioksyd

og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, deres anvendelse som antibakterielle midler og for å øke effektiviteten av Ø-laktam-antibiotika mot mange Ø-laktamase-dannende bakterier.

US-patent 4.244.951 beskriver nye antibakterielle midler

med formel (VIII) hvor penicillansyre-1,1-dioksyd er bundet til kjente penicillin-antibiotika via en metylendiokso-gruppe,

dvs.

fø

hvor R er acylgruppen i et naturlig eller halvsyntetisk penicillin. Spesielt foretrukne betydninger for R omfatter 2-amino-2-fenylacetyl og 2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)-acetyl. Forbindelsene med formel (VIII) fremstilles f.eks. ved omsetning av et karboksylatsalt av pénicillinet så som natrium-eller kaliumsaltet eller et tertiært aminsalt med en halogenmetylester (eller beslektet ester) av penicillansyre-1,1-dioksyd. Halogenmetylester-mellomproduktene fremstilles ved forestring

av penicillansyre-1,1-dioksyd.

Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) beskriver: (a) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med m-klorperbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og /3-sulfoksyder; (b) oksydasjon av metyl-6,6-dibrompenicillanat med m-klorperbenzoesyre for å danne et metyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd; (c) oksydasjon av metyl-6-a-klor-penicillanat med m-klor-perbenzoesyre-, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og Ø-sulfoksyder; og (d) oksydasjon av metyl-6-brompenicillanat med m-klorperbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og 3-sulfoksyder.

Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C),

2123 (1969) beskriver: (a) fremstilling av 6,6-dibrom- og 6,6-dijodpenicillansyre; (b) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med natriumperjodat for å danne en blanding av de tilsvarende sulfoksyder; (c) hydrogenolyse av metyl-6,6-dibrom-penicillanat for å danne metyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse av 6,6-dibrompenicillansyre og dens metyl-ester for å danne henholdsvis penicillansyre og dens metyl-ester; og (e) hydrogenolyse av en blanding av metyl-6,6-dijod-penicillanat og metyl-6ct-jodpenicillanat for å danne rent metyl-6-a-jodpenicillanat.

Belgisk patent 882.028 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og dens in vivo lett hydrolyserbare estere ved oksydasjon av 6-halogen-penicillanat eller et 6,6-dihalogenpenicillanat til det tilsvarende 1,1-dioksyd, og derefter dehalogenering for å danne det ønskede penicillanat-1,1-dioksyd.

US-patent 3.293.242 beskriver 6-(2-azido-2-fenylacetamido)-penicillansyre og salter derav.

Japansk Kokai 78-37,691; Chem. Abstr., 89, 109466v (1978) beskriver 6-[2-azido-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillansyre og reduksjonen av denne med hydrogen og palladium-på-kull for å danne 6- [2-amino-2--(p-hydroksyf enyl) acetamido] penicillansyre.

Det karakteristiske for foreliggende oppfinnelse er at en forbindelse med formel

hvor R<1> er som angitt ovenfor, Q er N3 eller NHC02CH2C6H4R<4>

hvor R<4> er H, Cl, Br, N02, CH3 eller OCH3; Y og Z er hver Cl,

Br eller I, eller Y er H og Z er Cl, Br eller I, bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator, i det minste to molekvivalenter syrebindende middel, eller når Y

er H, i det minste en molekvivalent syrebindende middel, og et reaksj onsinert oppløsningsmiddel.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse står i motsetning til innholdet av Baltzer et al., J. Antibiotics, 33, 1183(1980) og britisk patent 2,044,255. Baltzer et al. beskriver ustabiliteten til 1,1-dioksymetylenester-bindingen mellom beta-laktamase-inhibitoren og penicillin-antibiotika-delene av kon-jugatester-forbindelsene, såsom de med formel (II) i foreliggende oppfinnelse under nøytrale eller alkaliske betingelser. I britisk patent 2,044,255 utføres hydrogeneringen som der er eksempli-fisert under betingelser som enten opprettholder en sur pH ved tilsetning av sure reagenser eller ved dannelse av syrer under reaksjonsforløpet. I motsetning til disse litteraturhenvisninger kan fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse utføres i nærvær av et syrebindende middel som fører til nøytrale til alkaliske reaksjonsbetingeIser.

Forbindelsene med formlene (I) og (II) er her benevnt som derivater av penicillanoyloksymetyl-penicillanat. Forbindelsen med formel (I) hvor R er hydrogen og Y og Z er hver Br, og Q er N^, er benevnt som 1,l-diokso-6,6-dibrom-penicillanoyloksymetyl-6-(2-azido-2-fenylacetamido)-penicillanat.

Mellomproduktet med formel (I) og fremstilling av dette

er nærmere omtalt i norsk patentsøknad 82.0898.

I forbindelser hvor Y er H og Z er Cl, Br eller I, kan Z-substituenten være i a-konfigurasjon, Ø-konfigurasjon, eller kan være en blanding av de to isomerer. Alle slike forbindelser omfattes av oppfinnelsen.

Fremgangsmåter for fremstilling av penicillanoyloksymetyl-penicillanater med formel (II) ved forestring som illustrert nedenfor er beskrevet i US-patent 4.244.951 og nederlandsk patentansøkni-ng 8.000.775 publisert 15. august 1980, svarende

til britisk patentansøkning 2.044.255:

I de ovenstående formler er en av A og B -CH„X , og den annen 11 er M , hvor X er en god utgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I,

CH3S020 eller toluensulfonyloksy; og M^" er et karboksylatsalt-dannende kation, f.eks. natrium, kalium, trietylammonium eller tetrabutylammonium; og Q<1> er en vanlig aminobeskyttende gruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl. Det første produkt som oppnås, er det aminobeskyttede derivat av (II) som gir den ønskede antibiotiske forbindelse ved fjernelse av beskyttelsesgruppen Q ved standard metoder.

Ovennevnte nederlandske og den tilsvarende britiske ansøkning beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor R er hydrogen, ved kobling av klormety1-6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat og et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd, og hydrogenering av mellomproduktet 1,1-dioksopenicillanoyloksymety1-6-(2-azido-2-fenyl-acetamido) penicillanat.

Ved de tidligere kjente metoder er 1,1-dioksopenicillansyre-utgangsmaterialet med formel (IX), A = H, oppnådd f.eks. ved dehalogenering av det tilsvarende 6-halogen- eller 6,6-dihalogen-penicillansyre-sulfon. Esteren (IX), hvor A er Cf^X<1>, er oppnådd fra syren ved visse forestringsmetoder.

Reaksjonsskjema A viser fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres omdannelse til antibiotiske forbindelser med formel (II) ved samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z og reduksjon av azido- eller NHC02CH2C6H4R<4->gruppen til NH2 ved omsetning av forbindelse (I) med hydrogen i nærvær av en katalysator .

Halogenpenicillansyre-utgangsmaterialene med formel (III) hvor M er hydrogen, fremstilles f.eks. fra 6-amino-penicillansyre eller det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon ved omsetning med salpetersyrling og behandling av den resulterende 6-diazo-forbindelse med et halogen eller hydrogenhalogenid med formel Y-Z, hvor Y og Z er som angitt ovenfor, ved kjente metoder. Se f.eks. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969). av klormetyl-6-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat og et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd, og hydrogenering av mellomproduktet 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-azido-2-fenyl-acetamido) penicillanat.

Ved de tidligere kjente metoder er 1,1-dioksopenicillansyre-utgangsmaterialet med formel (IX), A = H, oppnådd f.eks. ved dehalogenering av det tilsvarende 6-halogen- eller 6,6-dihalogen-penicillansyre-sulfon. Esteren (IX), hvor A er CR^ X , er oppnådd fra syren ved visse forestringsmetoder.

Reaksjonsskjerna A viser fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres omdannelse til antibiotiske forbindelser med formel (II) ved samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z og reduksjon av azido- eller NHC02CH2CgH4R<4->gruppen til NH2 ved omsetning av forbindelse (I) med hydrogen i nærvær av en katalysator .

Halogenpenicillansyre-utgangsmaterialene med formel (III) hvor M er hydrogen, fremstilles f.eks. fra 6-amino-penicillansyre eller det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon ved omsetning med salpetersyrling og behandling av den resulterende 6-diazo-forbindelse med et halogen eller hydrogenhalogenid med formel Y-Z, hvor Y og Z er som angitt ovenfor, ved kjente metoder. Se f.eks. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).

Selv om forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for omdannelse av mellomprodukter med formel (I) til de antibiotiske forbindelser med formel (II) , er en særlig hensiktsmessig og foretrukket fremgangsmåte samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z som definert ovenfor, og reduksjon av azido-eller benzyloksykarbonylamino-gruppen Q, som definert ovenfor, til NH2 ved hjelp av hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator. En særlig hensiktsmessig fremgangsmåte for ut-førelse av denne samtidige hydrogenolyse og reduksjon er å omrøre eller riste en oppløsning av en forbindelse med formel (I) under en atmosfære av hydrogen eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en edelmetall-hydrogeneringskatalysator og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for denne hydrogeneringsreaksjon er de som i alt vesentlig oppløser utgangsforbindelsen med formel (I), men som ikke selv utsettes for hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på slike oppløsningsmidler omfatter lavere alkanoler så som metanol, etanol og isopropanol; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan; lavmolekylære estere så som etylacetat og butylacetat; tertiære amider så

som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metyl-pyrrolidon; metylenklorid og blandinger derav.

Dessuten er det ofte ønskelig å utføre denne omsetning

i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et syrebindende middel til å binde én av eller begge molekvivalentene av dannet hydrogenhalogenid. Eksempler på egnede syrebindende midler omfatter natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, trinatriumfosfat, kaliumcitrat og tertiære aminer så som trietylamin, N,N-dimetylan-ilin, N-metylmorf olin, N-metylpiperidin , N,N<1->dimetylpiperazin og lignende. Innføring av hydrogen-gassen i reaksjonsmediet oppnås vanligvis ved å utføre omsetningen i et lukket kar som inneholder forbindelsen med formel (I), oppløsningsmidlet, katalysatoren og hydrogenet. Trykket inne i reaksjonskaret kan variere fra ca. 1 til ca.

100 kg/cm 2. Det foretrukne trykkområde, når atmosfæren inne i reaksjonskaret er tilnærmet rent hydrogen, er fra ca. 2 til ca.

2

5 kg/cm . Omsetningen med hydrogen foretas vanligvis ved en temperatur fra ca. 0 til ca. 60°C, og fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 50°C. Ved anvendelse av dé foretrukne temperatur- og trykk-verdier, finner hydrogenolyse av halogenene og reduksjon av gruppen Q vanligvis sted i løpet av noen få timer, f.eks.

fra ca. 2 til ca. 20 timer. De foretrukne edelmetallkatalysatorer som anvendes ved denne hydrogeneringsreaksjon, er den type midler som er kjent innen teknikken for denne form for omdannelse, f.eks. nikkel, palladium, platina og rhodium.

Palladium er særlig foretrukket. Katalysatoren er vanligvis

til stede i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 25 vekt%, og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 10 vekt%, basert på forbindelsen med formel (I). Det er ofte hensiktsmessig å fordele katalysatoren på en inert bærer, og en særlig hensiktsmessig katalysator er palladium fordelt på en inert bærer så som kull. En annen hensiktsmessig katalysator er palladium-på-kalsiumkarbonat hvor kalsiumkarbonatet tjener som en bærer for edelmetallet og som syrebindende middel.

Når hydrogenolysen og reduksjonen er tilnærmet fullstendig, isoleres det ønskede antibiotikum med formel (II) ved standard metoder, f.eks. fjernes katalysatoren ved filtrering, opp-løsningsmidlet avdampes og eventuelt renses produktet ved velkjente metoder så som krystallisering eller ved kromatografi.

Alternativt kan produktet med formel (II) isoleres i form

av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, f.eks. ved behandling av filtratet oppnådd ved fjernelse av katalysatoren eller en oppløsning av den isolerte, frie base, med en ekvivalent mengde av en farmasøytisk godtagbar syre og fjernelse av opp-løsningsmidlet, f.eks. ved filtrering eller avdampning. Eksempler på farmasøytisk godtagbare syrer som kan anvendes, omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, sakkarinsyre og p-toluensulfonsyre.

Det skal understrekes at hydroklorid-, hydrobromid- og hydrojodid-saltet eller blandinger derav av forbindelser med formel (II) oppnås direkte fra hydrogeneringsblandingen hvis

man anvender bare én molekvivalent syrebindende middel for utgangsmaterialene med formel (I) hvor hver av Y og Z er Cl,

Br eller I, eller ikke noe syrebindende middel anvendes for utgangsmaterialene med formel (I) hvor Y er H og Z er Cl, Br eller I.

Som nevnt ovenfor er forbindelsene med formel (I) nyttige mellomprodukter, for fremstilling av antibakterielle midler med formlene (II) og (VIII) beskrevet i US-patent 4.244.951 og britisk patentansøkning 2.044.255.

Forbindelsene med formel (II) og (VIII) har in vivo antibakteriell aktivitet i pattedyr, og denne aktivitet kan påvises ved standardmetoder for penicillinforbindelser. F.eks. administreres forbindelsen med formel (II) til mus hvor akutte infeksjoner er fremkalt ved intraperitoneal innpodning med en standardisert kultur av en patogen bakterie. Alvorligheten av infeksjonen standardiseres slik at musene får én til ti ganger LD100 ^LD100: minimum innpodning som er nødvendig for konsekvent å drepe 100% av kontrollmusene). Ved forsøkets slutt bedømmes forbindelsens aktivitet ved å telle antall overlevende som har vært utsatt for bakterien og også har fått forbindelsen med formel (II). Forbindelsene med formel (II) kan administreres ved både oral (p.o.) bg subkutan (s.c.) administrering.

In vivo aktiviteten av de antibakterielle forbindelser

(II) og (VIII) gjør dem egnet for bekjempelse av bakterie-infeksjoner i pattedyr, innbefattet mennesker, ved både oral og parenteral administrering. Forbindelsene er nyttige for bekjempelse av infeksjoner som forårsakes av påvirkelige b bakterier hos mennesker. Generelt er det substituenten R som bestemmer hvorvidt en gitt bakterie vil påvirkes av en gitt forbindelse med formel (VIII). En forbindelse med formel (VIII) nedbrytes til den tilsvarende forbindelse med formel (VII)

(eller et salt derav) og penicillansyre-1,1-dioksyd (XIII) efter administrering til et pattedyr enten oralt eller parenteralt.

Penicillansyre-1,1-dioksyd virker da som en Ø-laktamase-inhibitor og øker den antibakterielle effektivitet av forbindelsen med formel (VII) (eller et salt derav) . Når R<*3> er D-2-amino-2-fenylacetyl eller D-2-amino-2-[4-hydroksyfenyl]-acetyl, er forbindelsene nyttige til bekjempelse av infeksjoner forårsaket av påvirkelige stammer av Escherichia coli og Staphylococcus aureus.

Ved bestemmelse av hvorvidt en spesiell stamme av Staphylococcus aureus eller Escherichia coli er følsom overfor

en spesiell forbindelse med formel (II) eller (VIII), kan man anvende den tidligere beskrevne in vivo undersøkelse. Alterna-tivt kan man måle den minimum hemmende konsentrasjon (MIC)

av en 1:1 blanding av forbindelsen med formel (VII) (eller dens salt) og forbindelsen med formel (XIII) (eller dens salt). MIC-verdiene kan måles ved fremgangsmåten anbefalt av International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericcson og Sherris, Acta. Pathologica et Microbiologia Scandinav. Supp. 217, section B: 64-68 [1971]), som benytter hjerne-hjerte-infusjons- (BHI) agar og podestoff-dupliserende anordning. Vekst-tuber for bruk natten over fortynnes 100 ganger for anvendelse som standard podestoff (20.000-10.000 celler i ca. 0,002 ml anbringes på agaroverflaten; 20 ml BHI agar/skål). Tolv dobbelte fortynninger av prøveforbindelsen anvendes, med begynnelseskonsentrasjon av prøveforbindelsen på 200 Mg/ml.

Man ser bort fra enkeltkolonier når man undersøker platene

efter 18 timer ved 37°C. Prøveorganismens mottagelighet

(MIC) ansees som den laveste konsentrasjon for en forbindelse

som er i stand til å frembringe fullstendig hemning av veksten som bedømt med det blotte øye.

De følgende eksempler og fremstillinger skal tjene til

å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Infrarøde spektra (IR)

ble målt ufortynnet, som nujol oppslemming eller som kaliumbromid-skiver (KBr-skiver) og diagnostiske absorpsjonsbånd er angitt i bølgetall (cm . Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterert kloroform (CDC13), D20, CD3SOCD3, eller deuterert aceton (CD3COCD3), og topp-stillinger er angitt i deler pr. million nedover i feltet fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for topp-former

er anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; dd, dobbel dublett.

Eksempel 1 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6, 6- dibrompenicillanat

6,6-dibrompenicillansyre (8,0 g, 22 mmol) ble omrørt med 75 ml metylenklorid, og 35 ml vann ble tilsatt. Til denne oppløsning ble satt tetrabutylammoniumhydroksyd for å regulere pH-verdien til 8. Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble inndampet til tørrhet i vakuum for å danne tetrabutylammoniumsaltet av 6,6-dibrompenicillansyre, 14,2 g, som en lysebrun olje. Til denne ble satt 40 ml klorjodmetan, og den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, residuet ble lagret hatten over ved romtemperatur og renset ved kromatografi på 300 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 95:5 (efter volum) toluen/etylacetat. Fraksjoner inneholdende det minst polare materiale ble samlet og inndampet for å gi 5,4 g (59%) av det ønskede produkt, sm.p. 105-106°C. <1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,6 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 4,62

(s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H).

Når den ovenstående fremgangsmåte gjentas, bortsett fra at det der anvendte klorjodmetan erstattes med en ekvimolar mengde bromjodmetan, dijodmetan, di(metylsulfonyloksy)metan, di(isobutylsulfonyloksy)metan, di(n-heksylsulfonyloksy)metan, di(benzensulfonyloksy)metan eller en forbindelse med formelen (R2C6H4S020)2CH2 hvor R<2> er 4-C1, 2-Br, 4-1, 3-N02, 4-CH3, 3-(CH3)2CH, 4-CH30, 3-C2H50 eller 4-n-C3H70, får man henholdsvis : brommetyl-6,6-dibrompenicillanat,

jodmety1-6,6-dibrompenicillanat,

metylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat,

isobutylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, n-heksylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, benzensulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, og

R ? -CgH^-sulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanater, hvor R 2er

som angitt ovenfor for di(substituert fenylsulfonyloksy)metan-reagenset.

Eksempel IA (mellomprodukt)

Jodmetyl- 6, 6- dibrompenicillanat

Til 25 ml aceton ble satt 4,15 g (10,2 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillansyre og 7,5 g (50 mmol) natriumjodid. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, og

acetonet ble avdampet for å gi et mørkt residuum. Dette ble oppløst i 150 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 25 ml) ,

mettet saltoppløsning (25 ml), tørret (MgSO^), og oppløsnings-midlet ble inndampet i vakuum for å gi en gjenværende olje som ble renset ved kromatografi på 100 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 (efter volum) etylacetat/heksan.

30 ml fraksjoner ble oppsamlet. Produktet ble eluert i fraksjonene 4-6., som ble blandet og inndampet for å gi 5,95 g farveløs olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 67-68°C. <1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54

(s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H).

Ved anvendelse av brommétyl-6,6-dibrompenicillanat, brommetyl-6,6-diklorpenicillanat, klormetyl-6,6-diklorpenicillanat, klormetyl-6-brom-6-klorpenicillanat, klormetyl-6-klor-6-jod-penicillanat , klormetyl-6-brom-6-jodpenicillanat eller brom-metyl-6-brom-6-jodpenicillanat istedenfor klormetyl-6,6-dibrompenicillanat ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, oppnås

i hvert tilfelle den tilsvarende jodmetylester.

Eksempel 2 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dioksyd

En oppløsning av 7,1 g (17,4 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillanat i 75 ml etylacetat ble avkjølt til 0°C, og 7,3 g (36 mmol) m-klor-perbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 0°C natten over, fortynnet til 150 ml med etylacetat, og 50 ml vann ble tilsatt ved 0°C. Tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt til å ødelegge overskudd av persyre, blandingen ble regulert fra pH 2 til pH 7,5 med natriumbikarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 25 ml saltoppløsning. De vaskede ekstrakter ble tørret (MgSO^), konsentrert til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på 300 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 9:1 (efter volum) toluen/heksan for å gi 5,0 g (65%) av det ønskede dioksyd som et krystallinsk, fast stoff,

sm.p. 95-96°c.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 4,58 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 5,8 (dd, 2H).

Analyse:

Beregnet for CgH10N05SBr2Cl: C 24,59, H 2,29, N 3,18 Funnet: C 24,63, H 2,49, N 3,31.

En annen, mer polar komponent ble isolert fra kromatografikolonnen, 0,8 g. Denne ble identifisert som en 9:1 blanding av a- og ø-sulfoksydene av klormetyl-6,6-dibrompenicillanat ved ^"H-NMR.

Eksempel 2A (mellomprodukt)

Jodmetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dioksyd

Til 40 ml aceton ble satt 0,25 g (0,5 mmol) jodmety1-6,6-dibrompenicillanat, og blandingen ble omrørt inntil man fikk en oppløsning, 10 ml vann ble tilsatt, fulgt av tilstrekkelig konsentrert fosforsyre til å regulere blandingen til pH 4,0. Derefter ble 158 mg (1 mmol) pulverisert kaliumpermanganat tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer. Etylacetat, 100 ml, og vann, 50 ml, ble tilsatt. Den resulterende blanding ble regulert til pH 2,0 med 6N saltsyre, og natriumbisulfitt ble tilsatt for å forbruke overskudd av oksydasjonsmiddel (pH 2,9). Det organiske lag ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (3 x 25 ml). Efter tørring over vannfritt natriumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 0,29 g farveløs olje. Oljen ble renset ved kromatografi på 25 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 etylacetat/heksan, og man tok 15 ml fraksjoner. Fraksjonene 4 og 5 ble blandet og inndampet i vakuum for å gi 0,27 g (100%) farveløs olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 71-73°C.

"""H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (s, 3H) , 1,62 (s, 3H) , 4,49 (s, 1H) , 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H).

Anvendelse av en ekvivalent mengde natriumpermanganat eller kalsiumpermanganat istedenfor kaliumpermanganat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ga det samme produkt på lignende måte.

Forsøk på å fremstille jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd fra klormetylesteren fremstilt i eksempel 2, ved behandling med natriumjodid i aceton ved fremgangsmåten ifølge eksempel IA, ga jodmetyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd. <1>H-NMR (CDC13) ppm/6: 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), 5.2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).

Eksempel 3 (mellomprodukt)

Jodmetyl- 6- brom- 6- klorpenicillanat- l, 1- dioksyd

En oppløsning av 7,6 g (17,4 mmol) jodmetyl-6-brom-6-klorpenicillanat i 75 ml etylacetat ble avkjølt til 0°C, og 7.3 g (36 mmol) m-klorperbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 0°C natten over, fortynnet til 150 ml med etylacetat, og 50 ml vann ble tilsatt ved 0°C. Tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt til å ødelegge overskudd av persyre, blandingen ble regulert fra pH 2 til pH 7,5 med natriumbikarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 25 ml saltoppløsning. De vaskede ekstrakter ble tørret (MgSO^), konsentrert til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel.

Eksempel 4 (mellomprodukt)

Jodmetyl- 6, 6- diklorpenicillanat- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 4,09 g (0,01 mol) jodmetyl-6,6-diklorpenicillanat i 50 ml aceton settes 2,5 ml (0,24 mol)

30% hydrogenperoksyd og 1 ml 0,5M vandig natrium-wolframat. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 time og omrøres natten over ved romtemperatur. Avdampning av opp-løsningsmidlet gir råproduktet som renses ved kromatografi på silikagel.

Når vandig kaliummolybdat eller zirkoniumtetraklorid anvendes istedenfor natrium-wolframat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, er resultatet i alt vesentlig det samme.

Når metanol, etanol, isopropanol, metyletylketon eller deres blandinger med vann anvendes som oppløsningsmiddel istedenfor aceton og omsetningen utføres ved fra 25 til 60°C, oppnås tittelforbindelsen på lignende måte.

Eksempel 5 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6- g- brompenicillanat- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 3,52 g (8 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillanat-l , 1-dioksyd i tørr benzen (100 ml) under nitrogen, settes ved 0°C 2,32 g (8 mmol) tri-n-butyltinnhydrid. Den resulterende blanding omrøres natten over ved romtemperatur, oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel for å gi tittelforbindelsen.

Alternativt oppnås det samme produkt ved å anvende klormetyl-6,6-dibrompenicillansyre ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og ved.å oksydere det resulterende sulfid, klormety1-6-0-brompenicillanat, til sulfonet ved fremgangsmåten ifølge eksempel 2, 2A, 3 eller 4.

Eksempel 6 (mellomprodukt)

Jodmetyl- 6- g- brompenicillanat- l, 1- dioksyd

En oppløsning av 0,12 g (0,33 mmol) klormetyl-6-/3-brompenicillanat-1,1-dioksyd og 0,25 g (1,66 mmol) natriumjodid

i 5 ml aceton ble omrørt i 30 timer ved romtemperatur. Den resulterende blekgule suspensjon ble inndampet til tørrhet, og residuet ble tatt opp i 50 ml etylacetat, vasket suksessivt med 2 x 10 ml vann, 10 ml mettet saltoppløsning og tørret over vannfritt natriumsulfat. Den resulterende oppløsning ble inndampet ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, som et fast stoff, 0,14 g.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,83 (d, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).

Eksempel 7 (mellomprodukt)

6- g- brompenicillansyre- l, 1- dioksyd

Til en omrørt blanding av 560 ml vann, 300 ml diklormetan og 56,0 g 6-a-brompenicillansyre ble satt 4N natriumhydroksyd-oppløsning inntil man fikk en stabil pH på 7,2. Dette krevde 5 5 ml natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt ved pH 7,2 i

10 minutter og ble derefter filtrert. Lagene ble separert,

og den organiske fase ble kastet. Den vandige fase ble derefter hellet raskt under omrøring i en oksyderende blanding som var fremstilt som følger.

I en 3 liters kolbe ble blandet 63,2 g kaliumpermanganat, 1000 ml vann og 48,0 g eddiksyre. Denne blanding ble omrørt i 15 minutter ved 20°C og ble derefter avkjølt til 0°C.

Efter at 6-a-brompenicillansyre-oppløsningen var satt til den oksyderende blanding, ble et kjølebad på -15°C holdt rundt reaksjonsblandingen. Den indre temperatur steg til 15°C og sank derefter til 5°C over en periode på 20 minutter. På dette punkt ble 30,0 g natriummetabisulfitt tilsatt under omrøring over en 10 minutters periode ved ca. 10°C. Efter ytterligere 15 minutter ble blandingen filtrert, og filtratets pH-verdi ble senket til 1,2 ved tilsetning av 170 ml 6N saltsyre. Den vandige fase ble ekstrahert med kloroform og derefter med etylacetat. Både kloroformekstraktene og etylacetatekstraktene ble tørret under anvendelse av vannfritt magnesiumsulfat, og de ble derefter inndampet i vakuum. Kloroformoppløsningen ga 10,0 g (16% utbytte) av tittelforbindelsen. Etylacetat-oppløsningen ga 57 g av en olje som ble utgnidd under heksan. Man fikk et hvitt, fast stoff. Det ble frafiltrert for å

gi 41,5 g (66% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 134°C (dekomp.).

Analyse: Beregnet for CgH^0BrN0^S:

C 30,78, H 3-,23, Br 25,60, N 4,49, S 10,27%,

Funnet:

C 31,05, H 3,24, Br 25,54, N 4,66, S 10,21%.

Oksydasjon av 6-a-klorpenicillansyre og 6-a-jod-penicillansyre med kaliumpermanganat i henhold til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte gir henholdsvis 6-ct-klorpenicillansyre-1,1-dioksyd og 6-a-jodpenicillansyre-1,1-dioksyd.

Eksempel 8(mellomprodukt)

6- <3- klorpenicillansyre- l, 1- dioksyd

En oksyderende oppløsning ble fremstilt fra 185 mg kaliumpermanganat, 0,063 ml 85% fosforsyre og 5 ml vann. Denne oksyderende oppløsning ble satt dråpevis til en oppløsning av 150 mg natrium-6-ø-klorpenicillanat i 5 ml vann ved 0-5°C inntil den fiolette farve av kaliumpermanganatet holdt seg.

Ca. halvparten av den oksyderende oppløsning var nødvendig.

På dette punkt ble kaliumpermanganat-farven fjernet ved tilsetning av fast natriumbisulfitt, og derefter ble reaksjonsblandingen filtrert. Etylacetat ble satt til filtratet, og pH-verdien ble regulert til 1,8. Lagene ble separert, og det vandige lag ble ekstrahert videre med etylacetat. De samlede etylacetatlag ble vasket med vann, tørret og inndampet i vakuum for å gi 118 mg av tittelforbindelsen.

NMR-spekteret (i CD3COCD3) viste absorpsjon ved 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H) og 1,50 (s, 3H) ppm.

Det ovenstående produkt ble oppløst i tetrahydrofuran,

og et likt volum vann ble tilsatt. pH-verdien ble regulert til 6,8 under anvendelse av fortynnet natriumhydroksyd, tetrahydrofuranet ble fjernet ved inndampning i vakuum, og den gjenværende vandige oppløsning ble frysetørret. Dette ga natriumsaltet av tittelforbindelsen.

Eksempel 9 (mellomprodukt)

6- <3- brompenicillansyre- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 255 mg natrium-6-Ø-brompenicillanat

i 5 ml vann, ved 0 til 5°C, ble satt en oppløsning fremstilt fra 140 mg kaliumpermanganat, 0,11 ml 85% fosforsyre og 5 ml vann, ved 0 til 5°C. pH-verdien ble holdt mellom 6,0 og 6,4 under tilsetningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved pH 6,3

i 15 minutter, og derefter ble den fiolette oppløsning dekket med etylacetat. pH-verdien ble regulert til 1,7, og 330 mg natriumbisulfitt ble tilsatt. Efter 5 minutter ble lagene fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert videre med etylacetat. De samlede etylacetatoppløsninger ble vasket med salt-oppløsning, tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum. Dette ga 216 mg av tittelforbindelsen som hvite krystaller. NMR-spekteret (i D20) viste absorpsjoner ved 5,78 (d, 1H,

J = 4Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) og 1,4 6 (s, 3H) ppm.

Eksempel 10 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6- a- klorpenicillanat

En blanding av 2,35 g (0,01 mol) 6-a-klorpenicillansyre

og 5,0 ml vann behandles med 5,0 ml 2N kaliumhydroksyd. Kaliumbikarbonat (6,0 g), tetrabutylammoniumhydrogensulfat (0,34 g, 0,001 mol), diklormetan (20 ml) og klormetyl-klorsulfat (1,64 g, 0,011 mol) tilsettes, og den resulterende blanding omrøres ved 25 til 30°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og lagene separeres. Den organiske fase tørres (Na2S04) og inndampes til tørrhet for å gi tittelforbindelsen.

Eksempel 11 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6- a- klorpenicillanat- l- oksyd

Til en omrørt oppløsning av 8,49 g (0,03 mol) klormetyl-6-a-klorpenicillanat i 200 ml kloroform settes ved 0°C en oppløsning av 6,12 g (0,03 mol) 3-klorperbenzoesyre i 100 ml kloroform. Omrøring fortsettes i 1,5 timer ved 0-5°C.

Derefter filtreres reaksjonsblandingen, vaskes med natrium-bikarbonatoppløsning, vann og tørres (Na2S04). Avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum gir den rå tittelforbindelse som en blanding av a- og Ø-sulfoksyder som eventuelt kan renses ved kromatografi på silikagel.

Alternativt fremstilles tittelforbindelsen ved oksydasjon av 6-a-klorpenicillansyre ved oksydasjon med en ekvivalent 3-klorperbenzoesyre i tetrahydrofuran ved 0-25°C i ca. 1 time, i henhold til fremgangsmåten ifølge Harrison et al., Jour. Chem. Soc. (London), Perkin I, 1772 (1976). Det resulterende 6-a-klorpenicillansyre-l-oksyd forestres derefter ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 for å danne den ønskede klormetyl-ester.

De gjenværende 6-substituerte penicillanat-estere og 6,6-dihalogenpenicillanat-estere fremstilt i eksemplene 1 og IB omdannes til de tilsvarende 1-oksyder ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte.

Den samme forbindelse oppnås ved omsetning av 0,1 mol klormetyl-6-a-klorpenicillanat i 150 ml isopropanol inneholdende 0,8 ml 0,5M natrium-wolframat (Na2W04) eller en ekvivalent mengde kaliummolybdat (K-jMoO^) med 0,1 mol hydrogenperoksyd (30%). Peroksydet settes langsomt til de andre reagenser ved 60°C, hvorefter blandingen får avkjøles mens den omrøres natten over. Produktet isoleres som beskrevet ovenfor.

Eksempel 12 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6- a- klorpenicillanat- l, 1- dioksyd

Til en oppløsning av 2,83 g, 0,01 mol klormetyl-6-a-klorpenicillanat i 50 ml kloroform settes 4,32 g (0,025 mol) m-klorperbenzoesyre, og blandingen omrøres under en nitrogen-atmosfære i 36 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, residuet fordeles mellom etylacetat og vann ved pH 6,0, og natriumbisulfitt tilsettes inntil en prøve på tilstedeværelse av peroksyder er negativ. pH-verdien reguleres til 8,0, lagene separeres, og den organiske fase vaskes med saltoppløsning, tørres (Na2S04) og inndampes til tørrhet i vakuum for å gi tittelforbindelsen.

Alternativt oppnås tittelforbindelsen ved oksydasjon av det samme utgangsmateriale i metanol eller etanol inneholdende en katalytisk mengde natriumwolframat og tilsetning av 2 molekvivalenter hydrogenperoksyd ved temperaturer fra 20 til 60°C.

Eksempel 13 (mellomprodukt)

1, l- diokso- 6, 6- dibrompenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- azido- 2-fenylacetamido) penicillanat

Til en blanding av 0,232 g. (0,37 mmol) tetrabutylammonium-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat<*> og 10 ml aceton ble satt 0,20 g (0,37 mmol) jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat-l , 1-dioksyd , og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Ytterligere 50 mg tetrabutylammonium-D-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble påført på en kolonne av silikagel (50 g). Eluering med 1:1 (volum/volum) etylacetat/heksan ble utført, idet man tok fraksjoner på 7 ml. Fraksjonene 17-24 ble samlet og inndampet i vakuum for i gi 0,14 g (49%) av det ønskede produkt som en lysegul olje.

<1>H NMR (CDC13) ppm (6): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H) , 5,04

(s, 1H), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,35

(s, 5H); Infrarødet (ufortynnet) cm<-1>: 1810, 1775.

<*> Tetrabutylammoniumsaltet ble fremstilt som følger:

1 g natrium-D-2-azido-2-fenylacetamido-penicillanat,

50 ml etylacetat og 25 ml vann ble blandet og regulert til pH 2,0 (2N HC1). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning (10 ml), og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Det gjenværende skum ble oppløst i 30 ml metylenklorid, 15 ml vann ble tilsatt, og 40% tetrabutylammoniumhydroksyd-oppløsning ble tilsatt inntil den vandige fase nådde pH 8,0. Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert igjen med metylenklorid (2 x 20 ml), og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2S0^) og konsentrert til tørrhet for å gi en hard gummi. Denne ble utgnidd med etylacetat (2 x 10 ml) og etyleter (2 x 10 ml). Det resulterende hvitaktige, faste stoff ble lufttørret for å gi 1,25 g av det ønskede tetrabutyl-ammoniumsalt.

oppløsningsmidlet i vakuum gir den rå tittelforbindelse som en blanding av a- og Ø-sulfoksyder som eventuelt kan renses ved kromatografi på silikagel.

Den samme forbindelse oppnås ved omsetning av 0,1 mol klormetyl-6-a-klorpenicillanat i 150 ml isopropanol inneholdende 0,8 ml 0,5M natrium-wolframat (Na2W04) eller en ekvivalent mengde kaliummolybdat (K2Mo04) med 0,1 mol hydrogenperoksyd (30%). Peroksydet settes langsomt til de andre reagenser ved 60°C, hvorefter blandingen får avkjøles mens den omrøres natten over. Produktet isoleres som beskrevet ovenfor.

Eksempel 12 (mellomprodukt)

Klormetyl- 6- a- klorpenicillanat- l, 1- dioksyd

Eksempel 13 (mellomprodukt)

<1>H NMR (CDC13) ppm (6): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H) , 4,4 (s, 1H) , 4,5 (s, 1H) , 4,97 (s, 1H) , 5,04

(s, 1H), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 5H); Infrarødet (ufortynnet) cm<-1>: 1810, 1775.

<*> Tetrabutylammoniumsaltet ble fremstilt som følger:

1 g natrium-D-2-azido-2-fenylacetamido-penicillanat,

Eksempel 14 (mellomprodukt)

lyl- diokso- 6, 6- dibrompenicillanoyloksymetyl- 6-[ D- 2- benzyloksykarbonylamino- 2-( p- hydroksyfenyl) acetamido] penicillanat

Til en blanding av 101,3 g (0,25 mol) 6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillansyre,

250 ml vann, 500 ml metylenklorid og 84,8 g (0,25 mol) tetrabutylammoniumbisulfat ved 5°C settes 125 ml 2N natriumhydroksyd mens blandingen holdes ved 5-10°C. Det organiske

lag fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske lag tørres (Na2S04), og opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet oppløses i 1000 ml etylacetat, inndampes i vakuum til ca. 300 ml og avkjøles natten over. Det utfelte tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanat opp-samles ved filtrering og tørres i vakuum.

Til 74,1 g (0,10 mol) tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanat i 1000 ml metyletylketon settes 4 9,8 g (0,10 mol) metylsulfonyl-oksymetyl-6 , 6-dibrompenicillanat-l , 1-dioksyd , og den resulterende blanding omrøres ved 50°C i 1 time. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet fordeles mellom etylacetat og vann. Det vandige lag fraskilles, vaskes med etylacetat,

og de samlede organiske lag vaskes med saltoppløsning og tørres (Na2S04). Avdampning av etylacetatet i vakuum gir tittelforbindelsen.

Eksempel 15 (mellomprodukt)

1, l- diokso- 6- j3- brompenicillanoyloksymetyl- 6- ( D- 2- azido- 2- f enyl-acetamido) penicillanat

Til en blanding av 0,152 g (0,25 mmol) tetrabutylammonium-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat og 5,0 ml aceton ble satt 0,14 g (0,25 mmol) jodmety1-6-0-brompenicillanat-1,1-dioksyd. Den resulterende farveløse blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en kolonne av silikagel (25 g), idet eluering ble foretatt med 1:1 (volum/volum) etylacetat/heksan. Fraksjoner på 6 ml ble tatt med ca. 30 sekunders mellomrom. Fraksjonene 13-17 ble samlet og konsentrert i vakuum for å gi 0,125 g av det ønskede produkt som et skum.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), (1,65 (s, 3H), 4,42 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,07

(s, 1H) , 5,3 (d, 1H), 5,4-5,75 (m, 2H), 5,85 (s, bred, 2H),

7,1 (d, 1H), 7,35 (s, 5H);

Infrarødt (ufortynnet) cm"<1>: 1800, 1775.

Eksempel 16 (mellomprodukt)

1, l- diokso- 6- a- brompenicillanoyloksymety1- 6-( D- 2- azido- 2- fenyl-acetamido) penicillanat

En blanding av 0,308 g (0,5 mmol) tetrabutylammonium-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat, 0,219 g (0,485 mmol) jodmetyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd og 10 ml aceton ble omrørt 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en kolonne av 50 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 (volum/ volum) etylacetat/heksan. De produktholdige fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum for å gi 0,125 g

(38%) av tittelforbindelsen som en olje.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,66 (s, 3H) , 4,4 (s, 2H) , 4,64 (d, 1H), 5,05 (s, 1H) , 5,1

(d, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,35

(s, 5H); Infrarødt (ufortynnet) cm"<1>: 1795, 1775.

Eksempel 17

1, l- dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)-penicillanat

En blanding av 1,2 g 5% palladium-på-kalsiumkarbonat

og 30 ml 1:1 (efter volum) isopropanol/metylenklorid ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2i 30 minutter. Til denne blanding ble satt 0,25 g (0,32 mmol) 1,l-diokso-6,6-dibrompenicillanoyloksymetyl-6-(D-2-azidp-2-fenylacetamido)penicillanat oppløst i 3 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og vasking ble foretatt med 30 ml 1:1 isopropanol/ metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi et lysebrunt, fast stoff. Dette ble utgnidd med 15 ml etyleter,

filtrert, vasket med 10 ml eter og lufttørret for å gi 0,195 g produkt.

<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H) , 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H) , 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, 1H).

Claims

Fremgangsmåte for fremtilling av en forbindelse med

formelen

eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, hvor R<1> er H eller OH,karakterisert ved at en forbindelse med formelen

hvor R<1> er som angitt ovenfor, Q er N3 eller NHC02CH2C6H4R<4 >hvor R<4> er H, Cl, Br, N02, CH3 eller OCH3; Y og Z er hver Cl, Br eller I, eller Y er H og Z er Cl, Br eller I, bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator, i det minste to molekvivalenter syrebindende middel, eller når Y er H, i det minste en molekvivalent syrebindende middel, og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.