CS228545B2 - Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny - Google Patents

Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CS228545B2
CS228545B2 CS827097A CS709782A CS228545B2 CS 228545 B2 CS228545 B2 CS 228545B2 CS 827097 A CS827097 A CS 827097A CS 709782 A CS709782 A CS 709782A CS 228545 B2 CS228545 B2 CS 228545B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
compounds
acid
reaction
Prior art date
Application number
CS827097A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Ch Crawford
Constantine Sklavounos
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/246,504 external-priority patent/US4321196A/en
Priority claimed from CS821227A external-priority patent/CS228537B2/cs
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS827097A priority Critical patent/CS228545B2/cs
Publication of CS228545B2 publication Critical patent/CS228545B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje způsob výroby bis-esterů methandiolu, v nichž jedna z hydroxylových skupin methandiolu je esterifikována hetacilinem (nebo jeho p-hydroxyanalogem) a druhá hydroxyskupina je esterifikována 1,1-dioxidem penicilanové kyseliny. Tyto sloučeniny jsou zvlášť cenné pro savce jako orálně aplikovatelná antibakteriální činidla proti bakteriím produkujícím penicilinasu. Popisované sloučeniny se účinně absorbují z gastrointestinálního traktu a po absorpci se přeměňují a poskytují neobvykle dlouho trvající hladiny ampicilinu/amoxicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v séru. Vzhledem ke své inhibiční účinnoscti na penicilinasu zvyšuje posledně zmíněná sloučenina účinnost prvně zmíněných činidel proti bakteriím produkujícím penicilinasu.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou acetonidovými deriváty sloučenin již dříve popsaných v americkém patentním spisu č. 4 244 951. Sloučeniny podle vynálezu neočekávaně značně zvyšují poločas ampicilinu/amoxicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny v séru v porovnání s výchozími látkami popsanými ve shora uvedené citaci.
Hetacilin (a jeho p-hydroxyanalogj již byly popsány v literatuře [viz Handcastle a spol., J. Org. Chem. 31, istr. 897 až 899 (1966), Long a spol., J. Chem. Soc. (C), str. 1920 až 1922 (1971)j. Estery hetacilinu (a jeho p-hydroxyaualogu] byly již rovněž popsány jako sloučeniny zvlášť vhodné k orálnímu podání (von Daehne, americký patentní spis č. 3 954 735, viz rovněž Sleezer a spol., americký patentní spis č. 4 185 015 J, není však známo, že by tyto sloučeniny byly inhibitory /3-laktamasy.
Vynález popisuje způsob výroby systemicky působících antihakteriálně účinných činidel se širokým spektrem účinku obecného vzorce I
ve kterém
Y znamená atoim vodíku nebo hydroxylovou skupinu a imldazolidinonový postranní řetězec je odvozen od D-formy α-aminofenyloctové kyseliny a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.
Znamená-li Y atom vodíku, pak shora uvedenou sloučeninou je bie-ester hetacilinu (acetonid ampicilinuj a 1,1-dioxldu penicilanové kyseliny s methandiolem. Znamená-li Y hydroxylovou skupinu, je touto sloučeninou bis-ester acetonidu amoxicilinu a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny s methandiolem. Výraz „farmaceuticky upotřebitelné adičiní soli s kyselinami“ zahrnuje soli s takovými kyselinami, jako jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina cotrónová, kyselina methansulfonová, kyselina p-tnluensulfonová apod.
Látky obecného vzorce I je možno používat k léčbě citlivých bakteriálních infekcí u savců samotnou sloučeninou podle vynálezu nebo její směsí s jinými antibakteriálníimi činidly nebo/a farmaceuticky upotřebitelnými nosiči či ředidly. Výhodný způsob podání těchto sloučenin spočívá v orální aplikaci, protože účinná látka se z gastrointenstinálního traktu savců účinně absorbuje. Po absorbování se pak sloučenina podle vynálezu přeměňuje na ampicllin (nebo amoxicilln) a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny, což vede k prodloužení poločasu těchto sloučenin v séru.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
Y má shora uvedený význam a
M představuje sodík, draslík, vápník, baryum, terc.amoniovou skupinu nebo skupinu —CHa—X, kde
X znamená atom chloru, bromu či jodu, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzensulfonyloxyskupinu nebo toluensulfonyloxyskupimu, nechá reagovat se sloučeninou obecného
ve kterém
Q v případě, že M v obecném vzorci II představuje sodík, draslík, vápník, baryum nebo terc.amoniovou skupinu, představuje zbytek -CHž-X, kde X má shora uvedený význam, a v případě, že M v obecném vzorci II představuje zbytek -Clla-X, kde X má sho- ' ra uvedený význam, znamená Q sodík, draslík, vápník, baryum nebo .terc.amoniovou skupinu. >
Způsob podle vynálezu je tedy možno realizovat dvěma zcela ekvivalentními postupy.
Podle prvního, z těchto ekvivalentních postupů se sloučeniny obecného vzorce I připravují .reakcí soli karboxylové kyseliny, obecného vzorce II‘
ve kterém
Y má shora uvedený význam a M‘ představuje kationt soli na karboxylové skupině, se sloučeninou obecného vzorce IV
ve kterém
X znamená chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzensulfonyloxyskupiínu nebo toluensulfonyloxyskuipinu.
K přípravě solí na karboxylové skupině ve sloučeninách obecného vzorce II‘ je možno použít řadu různých kationtů, mezi obvykle používahé soli však náležejí soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté a barnaté, soli s terciárními aminy, jako s trimethylaminem, triethylamínem, tributylaminem, diisopropylethylaminem, N-methylmorfolinem, N-methylprperidinem, N-methylpyrrolidinem, N,N‘-idimethylpiperaziinem a 1,2,3,4-tetrahydrochinolinem.
Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IT a sloučeninou obecného vzorce IV se obvykle provádí tak, že se reakční složky uvedou do styku v polárním organickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezí od 0 do 80 stupňnů Celsia, s výhodou od 25 do 50 °C. Sloučeniny obecných vzorců II‘ a IV se obvykle používají v prakticky ekvimolárních množstvích, lze však použít i nadbytku kterékoli z reakčních složek, například až desetinásobného nadbytku. K reakci je možno použít širokou paletu rozpouštědel, obvykle se však dává přednost použití relativně polárního rozpouštědla, které reakci urychluje. Je výhodné vyhnout se rozpouštědlům, kter mohou solvolyzovat acetonidové seskupení, jako je voda nebo methanol. Mezi typická použitelná rozpouštědla náležejí N,N-dimetihylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxid, hexamethylfoisforamid a aceton. Reakční doba se mění v závislosti na řadě různých faktorů, při teplotě cca 25 °C se však obvykle používají reakční doby v rozmezí několika hodin, například od 12 do 24 hodin. Pokud X znamená chlor nebo brom, je někdy výhodný přídavek až do cca 1 molekvivtalentu jodidu alkalického kovu, který reakci urychluje.
Sloučenina obcného vzorce I se z reakční směsi izoluje běžným způsobem. Používá-li se rozpouštědla mísitelného s vodou, obvykle postačí jednoduché zředění reakční směsi rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Zředěná reakční směs se extrahuje roztokem chloridu sodného a vodou, vysuší se a produkt se izoluje odpařením rozpouštědla. Při použití rozpouštědla nemísitelného s vodou jako reiakčního rozpouštědla, není obvykle nutné provádět ředění reakční směsi.
Druhý ekvivalentní postup k výrobě sloučeni obecného vzorce I spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce V / '-coom' (V) ve kterém
M‘ má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
ve kterém
X má shora uvedený význam.
Reakce sloučenin obecných vzorců V a VI se provádí za stejných reakčních podmínek, jaké byly posány výše pro reakci sloučenin obecných vzorců II‘ a IV.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II‘ jsou známými antibiotiky, která se připravují již publikovanými postupy.
Sloučeniny obecného vzíorce IV se připravují ze sloučenin obecného vzorce V reakcí se sloučeninou obecného vzorce
X—CH2—X‘ kde oba symboly X a X‘ představují dobře odštěpitelné skupiny, například atomy chloru, hromu či jodu, alkylsulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupiinu, toluensulfonyloxyskupinu nebo chlorsulřonyloxyskupinu.
Tato reakce se provádí za stejných podmínek, jaké byly popsány výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce IT se sloučeninou obecného vzorce IV, s tím, že se s výhodou používá nadbytek výchozí látky obecného vzorce X-CH2-X1 (například čtyřnásobný nadbytek).
Analogickým způsobem se sloučeniny obecného vzorce VI připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce ΙΓ se sloučeninou obecného vzorce X-CHž-X“, kde X a X‘ mají shora uvedený význam. Pracuje se za stejných ireakčních podmínek, jaké byly popsány 'výše pro reakci sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce X-CHz-X*.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se ve vodných systémech hydrolyzují na sloučeniny obecného vzorce VII
O (V li) ve kterém
Y má shora uvedený význam.
Shora popsané ekvivalentní postupy přípravy sloučenin obecného vzorce I tedy představují 1 alternativní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce VII.
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se připravují reakcí příslušné volné báze s molárním ekvivalentem kyseliny, jako některé z kyselin definovaných výše, v inertním rozpouštědle (tj. v takovém rozpouštědle, které nevede k hydrolýze či solvolýze ani acetonidu ani bis-esteru methaindiiolu). Zvlášť vhodným rozpouštědlem pro tyto účely je aceton. Pokud se výsledná sůl nevysráží přímo, izoluje se zahuštěním reakční směsi nebo/a přidáním nerozpouštědla, jako hexanu nebo etheru.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují u savců in vívoí antibákteriální účinnost, kterou je možno prokázat standardními technikami, používanými pro penicilinové sloučeniny. Tak například se sloučenina obecného vzorce I podá myši, u níž byla vyvolána akutní infekce intraperitoneální inokulací standardizovanou kulturou pathogenní bakterie. Síla infekce je standardizována tak, že myši jsou inokulovány jedno- až desetinásobkem dávky LDioo (LDioo je minimální Inokulační dávka, která spolehlivě hubí 100 procent kontrolních myší}. Ke konci testu se vyhodnotí účinnost testované sloučeniny zjištěním počtu přežívajících pokusných myší, které byly inokulovány bakterií a dostaly sloučeninu obecného vzorce I. Sloučeniny obevného vzorce I je možno aplikovat jak arálně, tak subkutámně.
Antibákteriální účinnost sloučenin podle vynálezu in viivo činí tyto látky vhodnými pro potírání baktriálních infekcí savců, včetlldí, a to jak při orální, tak parenterální aplikaci. Tyto sloučeniny lze používat k potírání infekcí způsobených citlivými bakteriemi u lidí. Po aplikaci savci, a to jak po aplikaci orální, tak parenterální, se sloučenina obecného vzorce I štěpí na ampilicim (nebo amoxicilinj a 1,1-dioxid penicilanové kyseliny. 1,1-dioxid penicilanové kyseliny pak působí jako inhibitor /Maktamasy a zvyšuje antibákteriální účinnost ampicilinu (nebo amoxicilinuj například proti peniclliniasu produkujícím kmenům Staphylococcus auerus nebo Escherichia coli.
K stanovení, zda příslušný kmen Staphylococcus aureus nebo Escherichia coli je citlivý na sloučeninu obecného vzorce I, je možno použít shora popsaný test in vivo. Alternativně je možno změřit minimální inhibiční koncentraci směsi stejných dílů amplcilinu (nebo amoxicilinuj a 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny. Minimální inhlbiční koncentrace lze měřit postupem doporučovaným v práci Internationál Coll-abiorative Study on Antibiotic Sensitivity Testing [Ericsson a Sherris, Acta Pathologica et Microhiologica Scandinav, Supp. 217, Section B: 64—68 (1971)], při němž se používá agaru s výluhem z mozku a srdce, a zařízení pro opakovanou inokulací. K získáni standardního inokula se obsah zkumavek s kulturou pěstovanou přes noc stonásobně zředí (20 000 až 10 000 buněk ve zhruba 0,002 ml se nanese na povrch agarové půdy; používá se 20 ml agaru s výluhem z mozku a srdce na každou misku). K testu se používá dvanáct dvojnásobných ředění testované sloučeniny, přičemž počáteční koncentrace testované látky činí 200 ^g/ml. Při vyhodnocování ploten po osmnáctihodinové inkubaci při teplotě 37 °C se jednotlivé kolonie neberou v úvahu. Za citlivost (minimální inhibiční koncentrace] pokusného
228543 organismu se považuje nejnižší koncentrace testované sloučeniny způsobující úplnou inhibiei růstu při 'posuzování pouhým okem.
Protože vynález si klade aa cíl poskytnout při jediném podání dobře se absorbující zdroj ampiícilinu/amoxicillnu a Ι,Ι-ύΤοχΙdu penicilanové kyseliny v séru, byly sloučeniny podle vynálezu rovněž hodnoceny tak, že byly zjišťovány hladiny od nich odvozených derivátů v séru pokusných zvířat, jako laboratorních krys. Hladiny jednotlivých látek v séru lačných krys po orálním podání 20 mg/kg 6‘-j2,.2-dimethyl~4-fenyl-5-ímidazolidinoin-l-yljperaicilanoyloxymethyl-peniicilanát-l,ldioxidu ‘(I, Y = vodík) jsou uvedeny v následující tabulce I. Pii tomto testu se jako kontrola používá 6‘-(2-amino-2-f enyíacetatoido) penicllainoýlOxymethylpenicilanát-ljl-dloxid (II, Y = vodík) aplikovaný orálně ve stejné dávce jako shora zmíněná sloučenina obecného vzorce I.
Hladina ampicilinu v krví se zjišťuje standardním blatestem na agarových plotnách za použití Sarcina lutea 07A001. K stanovení 1,1-dřoxidu penicilanové kyseliny se používá Pasturella 59BO10 na agaru.
je třeba poukázat na zhruba 50% zlepšení poločasu sloučeniny vzorce I, v němž X znamená vodík, oproti sloučenině vzorce VII, v němž Y znamená vodík.
Tabulka I
Hladiny jednotlivých látek v séru (/zg/ml) po orálním podání sloučenin I a VII v dávce 20 mg/kg lačným krysám čas ampicilin sloučenina I (Y = H) sloučenina VII (Y-H) (min] 1,1-dioxid ampicilin ,1,1-dioxid penicilanové kyseliny penicilanové kyseliny
15 1,46 1,04 3,01 1,80
30 1,42 1,27 2,60 2,07
60 0,88 0,75 1,09 0,62
90 0,57 0,40 0,50 0,16
120 0,45 0,24 0,35 0,09
180 0,26 0,14 0,14 0,04
240 0,11 0,06 0,06 0,03
poločas
(min) 60,7 49,1 39,25 35,60
Používají-li se sloučeniny obecného vzorce I jako antibakteriální činidla u savců, zejména u lidí, lze je aplikovat jako takové nebo je lze mísit s jinými antibiotiky nebo/a farmaceuticky upotřebitelnými nosiči či ředidly. Tento nosič nebo ředidlo se volí na základě zamýšleného způsobu podání. Tak například, pokládá-li se za výhodnou orální aplikace, je možno antibakteiriálně účinnou sloučeninu podle vynálezu použít ve formě tablet, kapslí, kosočtverečných pastilek, trochejí, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků či suspenzí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. Vzájemný poměr účinné složky k nosiči přirozeně závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě účinné látky, jakož i ina uvažovaném dávkování.
V případě tablet k orální aplikaci se jako nosiče obvykle používají laktosa, citronan sodný a soli kyseliny fosforečné. Při přípravě tablet se rovněž obvykle používají různá dešiintegrační činidla, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-lauryisulfát a mastek. Ředidly vhodnými pro přípravu kapslí k orální aplikaci jsou laktosa a polyethylenglykoly s vysokou molekulární hmotností, například polyethylenglykoly s molekulovou hmotností od 2000 do 4000. K přípravě vodných suspenzí určených k orálnímu podání se účinná látka kombinuje s emulgačiními a suspendačními činidly. Je-li to žádoucí, lze přidávat také sladidla nebo/a chuťové přísady.
Jak již bylo uvedeno výše, budou se antibaktcriáině účinné sloučeniny podle vynálezu používat v humánní medicíně a jejich aplikované denní dávky se nebudou výrazněji lišit od denních dávek jiných klinicky používaných (antibiotik penicilinového typu. Konečně stanovení příslušné dávky pro toho kterého pacienta je věcí ošetřujícího lékaře. Dá se očekávat, že tato dávka se bude měnit v závislosti na věku pacienta a jeho hmotnosti, na odezvě pacienta na preparát, jakož i na povaze 'a intenzitě symtomů choroby. Sloučeniny podle vynálezu se budou normálně podávat orálně a parenterálně v dávkách zhruba od 5 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, a to obvykle v několika dílčích dávkách. V některých případech může být ovšem nutné používat dávky nižší nebo vyšší, než je shora uvedené rozmezí.
Vynález ilustruje následující příklad provedení, jímž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad
6‘- (2,2-dimethyl-4-f einyl-5-imidazolidinon-l-yl)-peniciíanoyloxymethyl-penácilanát-1,1-dioxld (I, Y = vodík]
214 mg (0,5 mol) draselné soli hetacilinu (II, Y = vodík, M = draslík) se suspenduje v 5 ml dimethylformamidu a k suspenzi se v jediné dávce přidá 187 mg (0,5 mimolj jodmethyl-p©nicilanát-l,l-dioxidu (IV, X = jod, belgický patentní spis č. 883 299). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, během kteréžto doby dojde k úplnému rozpuštění všech pevných podílů, pak se k ní přidá 100 ml ethylacetátu a výsledná směs se postupně promyje 50 ml roztoku chloridu sodného, 50 iml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného.
Organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vysoušením olejovitého zbytku v proudu suchého dusíku se získá 190 mg (60 procent) sloučeniny uvedené v názvu ve formě suchého prášku.
Podle pohyblivosti při chromatografíi na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid-methanol 95 : 5 (detekce postřikem fiosfomolybdátem a záhřevemj je tímto produktem sloučenina uvedená v názvu, tající za rozkladu při 115 až 125 °C.
NMR (deuterochloroform, hodnoty <5):
1,3 až 1,7 (18H, tři dvojice geminálních dimethylových seskupení), 3,4 (2H, C6-CH2),
4,2 až 4,7 (5H, C3, C7, C3-, Ce· a C7-CH), 5,5 (1H, skupina CH v postranním řetězci), 5,8 (2H, -OCH2O-) a 2,3 (5H, protony aromatického zbytku) ppm.
Způsob výroby bis-esterů methaindiolu s deriváty penicilanové kyseliny, obecného vzorce I

Claims (1)

  1. vynalezu ve kterém
    Y znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a imidazolidinonový postranní řetězec je odvozen od D-formy α-aminofenyloctové kyseliny, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    Y má shora uvedený význam a M představuje sodík, draslík, vápník, baryum, terc.amoniovou skupinu nebo skupinu -CHa-X, alkansulfonyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, benzensulfonyloxyiskupinu nebo toluensulfonyloxyskupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    Cí/IJ
    ΌΟΟΟη *Η3 o o ve kterém
    Q v případě, že M v obecném vzorci II představuje sodík, draslík, vápník, baryum nebo terc.amoniovou skupinu, představuje zbytek -CH2-X, kde X má shora uvedený význam a v případě, že M v obecném vzorci II představuje zbytek -CH2X, kde X má shora uvedený význam, znamená Q sodík, draslík, vápník, baryum neba terc.amoniovou skupinu.
CS827097A 1981-03-23 1982-10-05 Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny CS228545B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS827097A CS228545B2 (cs) 1981-03-23 1982-10-05 Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24650381A 1981-03-23 1981-03-23
US06/246,504 US4321196A (en) 1981-03-23 1981-03-23 Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
CS821227A CS228537B2 (en) 1981-03-23 1982-02-23 Method for the production of methandiole bis-ester with derivates of foaming lanic acid
CS827097A CS228545B2 (cs) 1981-03-23 1982-10-05 Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228545B2 true CS228545B2 (cs) 1984-05-14

Family

ID=27179323

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS827097A CS228545B2 (cs) 1981-03-23 1982-10-05 Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS228545B2 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI74018C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny, terapeutiskt anvaendbar foerening, vilken aer bis-ester av metandiol med hetacillin och penicillansyra-1,1-dioxid.
SU1122226A3 (ru) Способ получени бис-эфиров метандиола с пенициллином и 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты
KR860001279B1 (ko) 설타미실린의 결정형 벤젠설포네이트 염의 제조방법
DK150201B (da) Alfa-azido-n-acyl-6-aminopenicillansyreester til anvendelse ved fremstilling af den tilsvarende alfa-aminoforbindelse
JPS633868B2 (cs)
HU184941B (en) Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids
SU1122230A3 (ru) Способ получени производных пенициллановой кислоты или их аддитивных солей с кислотами
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
CS228545B2 (cs) Způsob výroby bis-esterů methandiolu s deriváty penicilanové kyseliny
FI74284B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat samt en mellanprodukt som anvaends i foerfarandet.
US4439436A (en) 1,3-Dioxolo(4,5-G)quinoline compounds
US2578570A (en) Keto esters of penicillin and preparation thereof
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
US3560483A (en) 1,4-dialkyl-3,6-diphenylepi(thio,dithia or tetrathia)-2,5-piperazinediones
US4321196A (en) Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide
US3274175A (en) Penicillin derivatives
HU184992B (en) Process for producing bis-esters of methandiol
US4229457A (en) 3-(3-Substituted aryloxy)-2-yridinecarbonitriles, pharmaceutical compositions and methods for their production
US4190581A (en) Novel penicillin derivatives
US3994876A (en) 6-[α-AMINO-ω-(2,3-METHYLENEDIOXYPHENYL)ACYLAMIDO]PENICILLANIC ACID DERIVATIVES
US4035502A (en) Acylaminopenicillanic acids and process for preparing them
DE2646305A1 (de) Antibakterielle mittel vom cephalosporintyp
US3499889A (en) Penicillin derivatives
US3840525A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid
CN120647701A (zh) 一类新型核苷类化合物及其抗mrsa的应用