KR860001279B1 - 설타미실린의 결정형 벤젠설포네이트 염의 제조방법 - Google Patents

설타미실린의 결정형 벤젠설포네이트 염의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

설타미실린의 결정형 벤젠설포네이트 염의 제조방법
본 발명은 항균제로서의 유용성을 갖는 신규의, 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트(설타미실린)의 벤젠설폰산 부가염의 제조방법에 관한 것이다.
바스(Barth)는 미합중국 특허 제 4, 234, 579호 (1980. 11. 18)에서 생체내에서 용이하게 가수분해되어 항균제로서 및, 다수의 베타-락타마제 생성균에 대한, 암피실린과 같은, 베타-락탐 항생제의 효력을 증가시키는데 유용한 페니실란산 1, 1-디옥사이드(설박탐) 및 이 물질의 에스테르를 발표하였다.
또한, 비이검(Bigham)은 미합중국 특허 제 4, 244, 951호 (1981.1.13) 및 네덜란드 특허원 제 8, 000, 775호 (1980.8.15)(영국 특허원 제2, 044, 255호에 상응함)에서 페니실린산 1, 1-디옥사이드와 공지의 페니실린 항생제를 메틸렌디옥시 그룹으로 연결시킨 신규의 복합체(conjugate)를 발표했는데, 이들은 하기의 일반식을 갖는다.
Figure kpo00001
상기식에서
Rb는 천연 또는 반합성 페니실린의 아실 그룹이다.
상기식에서 Rb가 D-(2-아미노-2-페닐아세틸)인 화합물을 본 명세서에서는, "설타미실린"으로 언급하며, 이는 페니실란 산 1, 1-디옥사이드와 암피실린의 메틸렌디옥시 연결 복합체이다.
한편 설타미실린 유리염기는 취급성이 낮고, 안정성이 불충분한 것으로 판명되었다. 본 분야에서 발표된 설타미실린의 유일한 염은 염산염이며, 이는 특정 항생제 제제로는 적합하나 고체 상태의 안정성이 낮으므로 취급상의 어려움이 있고 수용성이 높아 가수분해되기 쉽다. 그러므로 이 물질은 소아용 약제로 바람직한 수성 현탁액을 포함한 수성의 제제로는 부적합하다.
본 발명에서 기술되는 화합물의 결정형은 통상적으로 비결정형보다 바람직한데, 결정형의 물질은 비결정형에 비해 우수한 안정성, 외관 및 취급성을 갖는다. 약제학적 사용에 있어서, 결정형 화합물은 의사 및 약사가 필요로 하는 액제, 현탁제, 엘릭실제, 정제, 캅셀제 및 약제학적으로 세련된 여러 종류의 제형의 제조공정 및 성형과 사용상에 있어서 특히 유리하다.
소에아게 투여되기 위해서, 그 분야에서 숙련된 사람들에게 액제 또는 액성 현탁제가 매우 바람직한 제형이라는 사실이 충분히 인식되어 있다. 정제 및 캅셀제는 소아가 삼키기에 어렵고, 투여량이 소아용 약제로 자주 요구되는 량만큼 융통성이 없다. 이에 반해, 액상제의 경우에는 환자에게 투여되어야 할 약용량은 단지 기지 농도의 투여용량의 용적을 조절함으로써 광범위한 범위에 걸쳐 변화시킬 수 있다.
설타미실린과 같은 복합 항생제는 수성의 매체중에서 저장하는 동안 그들의 성분(암피실린 및 설박탐)으로 부분적 가수분해되기 쉽다. 따라서, 염산염과 같은, 상당히 높은 용해도를 갖는 다른 염에 비해, 한정된 용해도를 갖는 설타미실린 염은 수성 현탁액 중에서 증가된 안정성을 가짐이 명백하다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 특정 설타미실린의 벤젤설폰 산 부가염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서
X는 수소 또는 염소이다.
특히 바람직한 일반식(Ⅰ)의 염은 결정형 2수화물로, 이들 결정형 염은 설타미실린 및 이러한 복합 항균제의 다른 염보다 유리하다. 본 발명의 결정형 2수화염은 수성 시스템 내에서의 거의 최적의 용해도 및 현탁용 벌크(bulk) 및 수성 현탁액 중에서의 증가된 안정성 등과 같은 탁월한 약물동력학적 특성을 갖는다.
이와 같은 특징의 결과로, 본 발명의 결정형염은 다양한 제제, 특히 소아용 제제의 제조 및 생성물의 안정성을 향상시키는데 있어서 유용성을 제공한다.
또한 본 발명은 보다 바람직한 결정형 2수화물의 전구체로 사용되는 일반식(Ⅰ) 의 동일염의 무수물 및 수화물을 제공한다.
본 발명은 포유동물체의 세균성 전염병을 치료하는데 적합한 항균적으로 유효한, 본 발명의 결정형 2수화염 항균유효량 및 약제학적으로 무독한 담체로 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 이들중 특히 바람직한 조성물은 소아용 약제로 사용하기에 적합한 조성물이다.
더우기, 본 발명은 본 발명의 염의 항균 유효량을 개체에 투여하여 포유동물, 특히 소아에 대한 세균성 전염병의 치료법도 제공한다.
일반식(Ⅰ)의 염은 본 분야에서 공지된 아미노페니실린 산부가염의 표준 제조법으로 제조된다. 예를들면, 이들 염은 설타미실린의 유리염기를 적합한 용매 존재하에 동몰량의 적합한 산, 예를 들어, 벤젠설폰산 또는 4-클로로벤젤-설폰 산과 접촉시킴으로써 수득된다. "적합한 용매"란 반응 조건하에서, 용매화물을 형성함을 제외하고, 반응물 또는 생성물과 다소 반응하지 않으며, 실온 또는 그 근처 온도에서 반응물을 용해 또는 부분적으로 용해시키고, 실온 또는 그 이하의 온도, 또는 비용매의 첨가하에 생성염의 침전을 생성할 수 있는 용매를 뜻한다. 적합한 용매의 예로는, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 부탄올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 테트라하이드로푸란, 물 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 설타미실린 유리 염기는 예를 들면 미합중국 특허 제 4, 244, 951호 및 영국 특허원 제 2, 044, 255호에 기술된 방법으로 수득될 수 있으며, 출발물질인 벤젤설폰산은 상업적으로 용이하게 구입된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 무기염이 형성되는 염형태의 치환반응에 의해 제조할 수 있는 바, 예를 들면 설타미실린의 할로겐화수소 부가염을 적합한 설폰산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과 반응시키는 것이다. 바람직한 이 반응에서, 설타미실린 염산염을 나트륨 클로로벤젠설포네이트 또는 나트륨 4-클로로벤젠설포네이트와 수중에서 반응시킴으로써, 일반식(Ⅰ)의 특히 바람직한 결정형 2수화물 염을 침전시키고, 필요한 경우 재결정화 등으로 정제시킨다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명의 염을 형성하는데 있어서, 보다 발전된 방법은 벤젠설폰산 또는 4-클로로벤젠설폰산 존재하 및 아미노 보호 그룹을 제거시키고 염을 형성시키는 조건하에서 설타미실린의 아미노-보호 전구체를 반응시키는 것이다. 이와같은 반응의 바람직한 경우는, 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸-6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐비닐아미노]-2-페닐아세트아미도)] 페니실라네이트 같은, 설타미실린의 엔아민-보호 전구체를 에틸 아세테이트 같은 극성 유기 용매 및 물 존재하에 동몰량의 벤젠 설폰산 또는 4-클로로벤젠설폰산과 접촉시키는 것이다. 이와 같은 조건 및 실온 또는 실온 근처에서, 엔아민 보호 그룹이 제거되고, 목적하는 염이 형성되면 용액으로부터 침전되는데, 통상적으로 결정형 2수화물로 침전된다.
무수 상태에서 염의 형성이 수행될때, 생성물은 일반식(Ⅰ)의 무수물이다. 사용된 물의 양이 2수화물을 형성하는데 필요한 량보다 적을때, 무수물, 1수화물 및 2수화물 형태의 혼합물이 생성된다. 일반식(Ⅰ)의 무수염 및 1수화물은 습기의 노출하에 보다 안정한 2수화물로 유도하는 중간체로 유용하다.
본 발명의 결정형 2수화물의 염은 경구투여용 항균제로 특히 유용한 특성을 갖는다. 이들 화합물은 위장관으로 신속히 흡수되며, 흡수 중 또는 흡수 후에, 생체내에서 에스테르 가수분해가 일어나, 암피실린 및 베타-락타마제 억제제, 페니실란산 1, 1-디옥사이드(설박탐)를 유리시킨다. 또한, 이들 염은 수성의 시스템내에서, 비교적 낮으나 적합한 용해도를 나타내므로, 소아용 약제로 바람직한 경구용 현탁제와 같은, 수성 경구용 제제의 안정성을 증가시킨다.
약물동력학적 연구
시험 동물에 본 발명의 결정성 화합물 및 염산염을 경구로 투여했을때 양자의 화합물은 탁월한 약물동력학적 특성을 나타내는 것으로 판명되었다. 쥐(rat)에 대해 이와 같은 연구를 실시한 결과는 하기 표(Ⅰ)에 요약되어 있다. 이 자료는, 3종의 염 개개는 경구투여시, 신속히 흡수되고 가수분해되어 암피실린 및 베타-락타마제 억제제, 설박탐의 혈청농도가 높음을 시사한다. 표(Ⅰ)에 요약되어 있는 3종의 염들간에 있어서의 차이는 통계상으로 유의성이 없음이 판명되었다.
[표 Ⅰ]
쥐에 20mg/kg의 설타미실린 염을 경구투여한 후의 약물동력학적 자료
Figure kpo00003
상기 자료는 80내지 100g의 이계 교배(이系)시킨 스프레이그-돌레이 쥐(Sprague-Dawley rat)를 사용하여 수득된 것이며, 사용된 화합물은 20mg/kg의 약물을 함유하는 수성 현탁액으로 0.5ml를 경구 투여한다. (화합물당 5마리에 대해)
표에 지시된 시간에 혈액 시료를 채취하고 암피실린 및 설박탐의 농도를 측정하기 위해 미분생물학적 검정을 실시한다. 암피실린의 생물학적 검정은 100μg/ml의 농도에서 암피실린에는 감수성이나, 설박탐에는 비감수성인 살시나 루테아(Sarcina lutea, ATCCC 9341)를 사용하는데, 이것은 베타-락타마제를 함유하지 않기 때문이다. 그러므로 이 세균은 암피실린과 설박탐을 조합 투여했을 때, 상승작용을 나타내지 않는다.
정상 혈청에서 4, 2, 1, 0.5, 0.25 및 0.125μ/ml의 암피실린 농도에서 표준곡선을 만든다. 멸균 여과지 원판에 25람다 용적의 화합물을 가하고, 검정 평판에는 접종된 한천(Difco)를 사용한다. 살시나 루테아의 철야 배양물을 1 : 100으로 희석하고, 이 희석액의 1ml를 12/12"플라스틱 평판중에 있는 100ml의 한천에 가하여 37℃로 18시간동안 배양시킨 후, 저지대(zone)를 측정한다.
설박탐에 대한 평가는 파스류렐라 허스톨리티카(Pasteurella histolytica 59B010)가 고농도의 암피실린 또는 설박탐에 비감수성이라는 사실에 근거한다. 그러나, 이 세균의 내성은 베타-락타마제에 의해 조절되므로 배양물은 암피실린과 설박탐의 조합 투여에 대하여 상승 효과를 나타낸다. 상기에 기술된 암피실린에 대한 표준곡선을 작성한 것과 유사한 방법으로, 암피실린과 설박탐에 대하여도 작성한다. 검정 평판은 50μg/ml의 암피실린 및 5% 멸균 우혈을 접종시킨 100ml의 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton)한천에 1ml의 피스튜렐라 허스톨리티카(Pasteurella histolytica) 철야 배양물을 가하여 제조한다. 이 평판을 37℃에서 약 18시간 동안 배양시킨후 저지대를 측정한다.
용 해 도
물, 및 펩신을 함유하지 않는 인공위액(pH 1.2)중에서의 염의 용해도를 비교한다, 본 화합물은 수성 시스템에서 아주 안정하지 않으므로, 평형 용해도는 측정할 수 없다. 그러므로, 외견상 용해도는 본 화합물에 용매를 가하고 30분동안 격렬히 교반시켜 측정하는데, 생성된 혼합물을 여과시키고 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)하여, 용액 중에 존재하는 화합물의 양을 측정한다. 그 결과는 표 Ⅱ에 요약되어 있다.
[표 Ⅱ]
수중 및 인공 위액에 대한 설타미실린의 외견상 용해도
(펩신 제거, pH 1.2)
Figure kpo00004
결 정 도
X-선 분말 회절 패턴은 구리방출 및 신틸레이션 계수기가 장치된 시멘스 회절계(Siemens diffractometer)로 측정되는데 2쎄타(theta)각의 함수로 표시되는 신속의 세기는 분당 2。의 주사율(scanning rate)로 기록된다. 설타미실린 벤젠설포네이트 2수화물 및 설타미실린 4-클로로벤젠설포네이트 2수화물의 결정도는 이들 염에 대한 X-선 분말 회절 패턴에 있어서, 피이크의 다중도에 의해 결정된다.
안 정 도
3종의 염의 시료를 50℃에서 3주간 보관하였을때, 결정형 벤젠설포네이트 ·2H2O 및 4-클로로벤젠설포네이트 ·2H2O는 각각 97% 및 100%의 역가를 보유함이 판명되었다. 그러나, 염산염은 이와 같은 조건하에서 원래 역가의 67%만들 보유하였다.
고압 액체 크로마토그라피(HPLC)
상기 시료에 대한 용해도 및 안정도의 조사는 크로메가본드(chromegabond) C-8*칼럼(내경 4.6mm×30cm)을 사용하여 HPLC로 검정한다. 이동상은 pH 3인산 완충액(0.1M)중 30중량% 아세토니트릴로 구성되고, 유출속도는 1.6ml/분으로 한다. UV측정시 230nm에서 검출된다.
* E S 인디스트리즈의 상표
본 발명의 항균물질 염을 포유동물, 특히 사람에게 사용할때, 단독으로 투여하거나 다른 항생물질 및 또는 약제학적으로 무독한 담체 또는 부형제와 혼합 투여할 수 있다. 언급한 담체 또는 부형제는 목적하는 투여형태에 따라 선택한다. 예를들면, 경구 투여하고자 할때에는 본 발명의 항균물질을 정제, 캅셀제, 로젠지(lozenges), 트로키제, 산제, 시럽제, 엘릭실제, 수용액 및 수성 현탁액 등과 같은 제형으로 표준 약학 관례에 따라 사용한다. 담체에 대한 활성 성분의 비는 활성성분의 화학적 특성, 용해도 및 안정도와 용량에 따라 정해진다. 경구 투여하기 위한 정제의 경우에 통상 사용되는 담체로는 유당, 나트륨 싸이트레이트 및 인산염을 들 수 있다. 전분과 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨라우릴설레이트 및 탈크와 같은 활탁제를 정제에 통상적으로 사용한다. 캅셀제로 경구투여하기 위해 사용되는 유용한 희석제로는 유당 및 고분자중량 폴리에틸렌 글리콜(예 : 분자량 2000내지 4000인 폴리에틸렌글리콜)을 들 수 있다.
본 발명의 결정형 설타미실린 벤젠설포네이트 2수화물 염의 용해도 및 안정도가 우수하므로, 소아에게 사용되는 특히 바람직한 투여형태는 수성 현탁액을 경구 투여하는 것이다. 이와같은 수성 현탁액을 제조하기 위해, 일반식(Ⅰ)의 결정 2수화물을 완충액, 유화제 및 현탁제와 조합시킬 수 있다. 필요하다면, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 생성된 현탁액을 수분 조재하에서, 특히 냉장한다면, 상당기간동안 보관할 수 있다. 그러나, 바람직한 방법은 사용시까지 혼합물을 건조분말로 보관했다가 사용시에 물과 같은 적합한 희석제와 혼합하여 사용하는 것이다.
상기에 지적한 바와 같이, 본 발명의 항균 물질은 인체에 유용하며, 1일 용량은 임상적으로 사용되는 다른 페니실린 항생제와 유의할 만큼 다른 것은 아니며 궁극적으로, 특정 인체에 대한 적정 용량은 처방하는 냇과의가 결정하여야 하는데, 이는 환자의 나이, 체중 및 반응, 증상의 특성과 정도에 따라 변할 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 정상적으로 일 체중 1kg당 약 20내지 100mg의 용량범위 에서 경구투여되며, 1일 체중 1kg당 10내지 100mg의 용량범위에서 비경구투여되는데, 보통 분할 투여한다. 또 어떤 경구에는 이 용량범위를 벗어나서 투여할 필요가 있다.
보다 상세한 설명을 위해, 하기의 실시예와 제제를 든다. 적외선(IR)스펙트럼은 브롬화 칼륨 디스크(KBr discs)로 측정되고, 진단 흡수대(diagnostic absorption band)는 파수(cm-1)로 기록된다. 또한, 헥자기 공명(NMR)스펙트럼은 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 또는 중수소화된 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6)내에서 60MHz에서 측정되며, 피이크 위치는 테트라메틸실란으로부터 저자장 쪽으로의 ppm단위로 기록된다.
피이크 모양에 대한 부호는 다음과 같다 :
s, 단일선 : d, 이중선 : t, 3중선 : q, 4중선 m, 다중선
[실시예 1]
1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)]-페니실라네이트 벤젠설포네이트 2수화물
6.31g(0.01몰)의 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)]-페니실라네이트 하이드로클로라이드에 40ml의 물을 가하고, 15분간 교반시킨다. 여과하여 불용성 물질(고무상, 약 0.75g)을 제거한 후, 여액에 10ml의 물에 용해시킨 1.58g(0.01몰)의 벤젠설폰산을 가한다. 생성된 고무상 혼합물을 염이 경화되고 작은 조작으로 부서질 때까지 교반시킨후, 다시 1시간 동안 교반시키고 (자기 교반기)여과하여 고체를 수집하고, 물로 충분히 세척한다. 세척된 고체를 질소 대기하에서 건조시켜 무색의 생성물 5.8g을 수득한다. (수율 77%) 융점 138℃(분해).
1H-NMR(DMSO-d6) ppm(델라) : 1.38(s, 6H), 1.45(s, 6H), 3.0내지 3.9(m, 2H), 4.4(s, 1H), 4.5(s, 1H), 4.95 내지 5.28(m, 2H), 5.3내지 5.66(m, 2H), 5.89(s, 2H), 7.15내지 7.75(m, 10H) : 적외선 스펙트럼 : (Nujol*) 1805내지 1770cm-1에서 브로드 밴드 X-선 분말 회절 : 피이크 2쎄타 각 : 9.3, 11.4, 12.2, 13.4, 15.5, 16.2, 16.9, 17.1, 18.3, 18.9, 19.8, 20.6, 22.3, 22.7, 23.4, 25.4, 26.7, 27.3, 29.6, 30.5, 31.7, 33.5, 34.4, 35.1, 36.1, 37.5, 38.6 및 44.7
* 플라우 인코포레이션의 광유 등록 상표
[실시예 2]
1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트 4-클로로벤젠-설포네이트 2수화물
150ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 15g(25.25밀리몰)의 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸-6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트 용액에 25ml의 에틸아세테이트 및 6ml의 물에 용해시킨 4.85g(25.25밀리몰)의 4-클로로벤젠설폰산을 10분에 걸쳐 가한다. 다음에 50ml의 에틸 아세테이트를 가하고, 실온에서 철야 교반시킨다. 이를 여과하여 무식의 결정을 수집하고, 케이크를 200ml의 에틸 에테르중에 슬러리화한 후 다시 여과한다. 대기중에서 건조시켜 13.7g의 무색 결정을 수득한다. 10g의 결정을 실온에서 100ml의 메탄올에 용해시키고, 클라우드 포인트에서(약 200ml의)물을 가한다. 결과 생성된 흐린 용액을 실온에서 2시간동안 교반시키는데, 이 동안에 생성물이 결정화된다. 이를 여과하고, 철야 건조시켜 7.5g의 생성물을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) ppm(델타) : 1.36(s, 6H), 1.47(s, 6H), 3.34(브로드, 5H), 3.74(dd, 1H, J=4Hz, 17Hz), 4.40(s, 1H), 4.51(s, 1H), 5.08(m, 2H), 5.48[m, 2H, (JABq=4Hz D2O상에서 중첩)], 5.86(s, 2H), 7.45(m, 9H).
C31H35O12N4S3Cl·2H2O에 대한 분석치 :
계산치 : C, 45.22; H, 4.77; N, 6.81; S, 11.68; Cl, 4.31
실측치 : C, 45.04; H, 4.83; N, 6.86; S, 11.74; Cl, 4.27.
수분(칼 피셔) 4.98(이론치, 4.37).
X-선 분말 회절 : 피이크, 2쎄타각 : 8.9, 10.8, 11.3, 13.2, 15.5, 16.0, 17.1, 18.0, 19.3, 20.0, 22.4, 22.7, 23.3, 26.0, 27.9, 30.0, 30.5, 34.1, 34.5, 35.9, 37.5, 3.85 및 44.8.
[실시예 3]
6.31g (0.01몰)의 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)]-페니실라네이트 하이드로클로라이드 및 40ml의 물로 된 혼합물을 20분간 교반시키고 여과한다. 여액에 10ml의 물 중에 용해시킨 1.80g (0.01몰)의 나트륨 벤젠설포네이트 용액을 서서히 가한다. 생성된 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 여과한 후, 케이크를 수세하고, 진공 오븐 중에서 45℃로 건조시 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트의 바람직한 결정형 벤젠설포네이트 2수화물을 수득한다.
상기 방법에서 나트륨 벤젠설포네이트 대신 칼륨 4-클로로벤젠설포네이트를 사용하면, 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트 4-클로로벤젠설포 네이트를 수득하는데, 이를 메탄올/물로 실시예 2의 방법과 같이 재결정화하여 결정형 2수화물을 수득한다.
[실시예 4]
1400ml의 에틸 아세테이트 중에 64.1g (0.018몰)의 1, 1-디옥소페니실리노일옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)] 페니실라네이트를 용해시킨 용액(겉보기 pH 7.6)에, 400ml의 에틸 아세티이트에 용해시킨 18.0g의 벤젠설폰산(공업용 90%) 용액 325ml를 가하여 pH를 2.5로 조절한다. 생성된 담황색 술러리를 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 60분간 과립화한다. 생성된 술러리를 동 용적의 물로 세척하고 층을 분리시킨 후, 에틸 아세테이트 층을 5℃로 냉각시킨다. 생성된 농조한 백색의 술러리를 여과하고 케이크를 헥산으로 세척한 후, 진공하 35℃에서 철야 건조시켜 42g의 결정형 벤젠설포네이트 염을 수득한다. 분석결과 4.67%의 수분을 함유하고 (칼 피서법) : %휘발도는 5.00%이다. (60℃, 진공하 3시간)
C31H36O12N4S3·2H2O에 대한 분석치
계산치 : C.47.20; H, 5.11; N, 7.10; S, 12.19
실측치 : C, 47.14; H, 5.21; N, 7.12; S, 11.92.
[실시예 5]
경구용 현탁액
아래의 성분을 갖는 무수 혼합물을 제조한다.
Figure kpo00005
무수 혼합물을 사용시까지 밀봉 용기에 저장하고, 사용시 100ml의 물로 희석한다. 이 현탄액은 설타미실린 50mg/ml등량을 함유한다.
제조 A
1, 1-디옥소페니실라노일 옥시메틸 6-[D-(2-아미노-2-페닐아세트 아미도)]페니실라네이트 하이드로 클로라이드 및 유리염기
50ml의 아세톤 중에 용해시킨 3.465g(0.005몰)의 1, 1-디옥소페니실라노일옥시메틸 6-[D-(2-[1-메틸-2-메톡시카보닐 비닐아미노]-2-페닐아세트 아미도)]페니실라네이트 용액에 5.5ml의 1.0N 염산, 5ml의 물을 가하여 실온에서 30분간 교반시킨다. 아세톤을 진공하에서 증발시키고, 수성의 잔사를 에틸 에테르로 세척한후, 여과하고 동결건조시켜 표제 화합물의 염산염을 수득한다.
또한, 아세톤을 증발시킨 수성의 잔사를 에틸아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하고, 수층에 메틸렌 클로라이드를 가하여 냉각시킨 후, 460ml의 중탄산 나트륨을 조금씩 가해준다. 수층을 분리하고 메틸렌 클로라이드로 다시 추출하여 유기층을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜 표제의 유리염기를 수득한다.

Claims (6)

  1. (a) 다음 구조식(B)의 유리염기 또는 이의 산부 가염을 일반식 4-XC6H4SO3H의 벤젠-설폰산과 적합한 용매 존재하에 접촉 반응시키거나 : (b) Y가 염소, 브롬 또는 요오드인 일반식 B·HY의 산부가염을 M이 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 양이온인 일반식 4-XC6H4SO3M의 벤젠설폰산 염과 물존재하에서 접촉 반응시킴을 특징으로 하는 하기의 일반식(Ⅰ)을 갖는 설타미실린의 벤젠설폰산 부가염의 제조방법.
    4-XC6H4SO3H·Bn(H2O) (Ⅰ)
    상기식에서 n은 0내지 2이고, X는 수소 또는 염소이며, B는 다음 구조식을 나타낸다.
    Figure kpo00006
  2. 제1항에 있어서, 반응을 실온 또는 그 이하의 온도에서 수행하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, n이 2인 방법.
  4. 제1(b)항에 있어서, Y가 염소원자이고 M이 나트륨인 방법.
  5. 제3항에 있어서, X가 수소이고 결정형 2수화 벤젠설폰산 부가염을 수득하는 방법.
  6. 제3항에 있어서, X가 염소원자이고 결정형 2수화 벤젠설폰산 염을 수득하는 방법.
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