PL134978B1 - Method of obtaining novel addition salts of sultamycilline with benzene monosulfonic acid - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 1986 09 15 134978 CIYIES-N1 L ¦i t 8* ¦¦ Int. Cl.* C07D 499/68 A61K 31/43 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy JoHk (Stafny Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych soli addycyjnych sultamycyliny z kwasem henzcnosulfonowym 15 Frzedmioteim wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych soli addycyjnych sultamycyliny z kwasem benzenosulfonowym o wzorze 4- -XCeH4S03H*B'2H20, w którym B oznacza zwia¬ zek o wzorze 3, a X oznacza atom wodoru, chloru * o dzialaniu przeciwbakteryjnym. Sultamycylina jest estrem 1,1-dioksoHpenicylanoiloksymetylowym kwasu 6-[D-(2-amiho-2-fenyloacetamino)]penicyla- nowego. Kwas benzenosulfonowy, tworzacy z sul- famycylina nowe sole addycyjne okreslony jest 10 wzorem ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 234 579 zostal ujawniony l,l~dwutle- nek kwasu penicylanowego (sulbactam) i jego e- stry, szybko hydirolizujace in vivo, uzyteczne jako srodki przeciwbakteryjne oraz zwiekszajace dzia¬ lanie antybiotyków beta-laktamowych, takich jak ampicylina, na wiele bakteria produkujacych be- ta-laktamaze.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych A- meryki nr 4 244 95H i w brytyjskim opisie paten¬ towym nr 2 044 255, ujawniono nowe polaczenia sprzezone tzw. konjugaty 1,1-dwutlenku kwasu pe¬ nicylanowego ze znanymi antybiotykami typu pe¬ nicylin, poprzez grupe dioksy metylenowa. Konju¬ gaty te przedstawia wzór ogólny 2, w którym Rb oznacza grupe acylowa penicyliny naturalnej lub pólsyntetycznej. Zwiazek ó wzorze ogólnym 2, w którym Rb oznacza reszte D-(2-amino^2-fenyloace- tylowa) nazwany jest sultamycylina i nazwa ta stosowana jest w niniejszym opisie. Jest to kon- jugat sprzezony poprzez grupe dioksy metylenowa 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego z ampicyli¬ na.Wiadomo, ze wolna zasada sultamycyliny ma wlasciwosci utrudniajace operacje technologiczne i nieodpowiednia stabilnosc. Jedyna ujawniona w pismiennictwie sola sultamycyliny jest jej chloro¬ wodorek. Pomimo, ze sól ta nadaje sie do niektó¬ rych postaci leków przeciwbakteryjnych, to jednak wykazuje niewystarczajaca stabilnosc w stanie sta¬ lym, co sprawia trudnosci przy manipulowaniu, a ponadto jest bardzo dobrze rozpuszczalna w wo¬ dzie, w której ulega rozkladowi hydrolitycznemu.Tak wiec, nie nadaje sie ona do stosowania w le¬ kach w postaci wodnej, a wiec do zawiesin wod¬ nych preferowanych w pediatrii.Zazwyczaj krystaliczne postacie zwiazków Sa bar¬ dziej cenione niz niekrystaliczne. Substancje kry¬ staliczne maja wyzsza stabilnosc, lepszy wyglad i lepsze wlasnosci w porównaniu z postaciami amor¬ ficznymi. W zastosowaniach farmaceutycznych zwiazki krystaliczne sa szczególnie cenne w proce¬ sach wytwarzania oraz sporzadzania i stosowania odpowiednich form dawkowania, takich jak roz¬ twory, zawiesiny, eliksiry, tabletki, kapsulki oraz rózne estetycznie wygladajace formy leku, wyma¬ gane w praktyce medycznej i farmaceutycznej.Wiadomo, ze w pediatrii najbardzij cenione sa 134 978134 978 roztwory lub zawiesiny ciekle. Dzieci maja trud¬ nosci z polykaniem tabletek i kapsulek. Ponadto przy stosowaniu tabletek lub kapsulek trudno jest dokladnie regulowac ilosc podawanego leku, co jest czesto wymagane w przypadku leków pedia¬ trycznych. Natomiast przy stosowaniu cieklych form leku ilosc leku dostarczanego pacjentowi mozna dozowac w szerokich granicach, po prostu przez odmierzanie okreslonej objetosci dawki o znanym stezeniu. < Sprzezone polaczenia antybiotyków, takie jak sultamycylina, ulegaja latwo czesciowej hydrolizie na skladniki (ampicylina i sulbactam) podczas prze¬ chowywania w roztworach wodnych. Oczywiste wiec jest, ze w zawiesinach wodnych sól sultamy- cyliny o ograniczonej rozpuszczalnosci, wykazuje wyzsza stabilnosc w porównaniu z sola o znacznie wyzszej rozpuszczalnosci, takiej jak chlorowodo¬ rek.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we sole addycyjne sultamycyliny z kwasem ben- zenosulfonowym o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru, w postaci dwu- wodziianu. Dwuwodzian jest krystaliczny i ma ze wzgledu na te ceche przewage nad znanymi for¬ mami sultamycyliny i innych soli tego konjugatu przeciwbakteryjinego. Krystaliczne dwuwodziany nowych soli wytworzone sposobem wedlug wynaz- ku maja bardzo dobre wlasciwosci farmakokinety¬ czne, niemal optymalna rozpuszczalnosc w ukla¬ dach wodnych oraz wyzsza stabilnosc w masie i w zawiesinach wodnych. W wyniku tego nowe, krystaliczne sole otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazuja zalety cenne przy wytwarza¬ niu róznych form leków, zwlaszcza przeznaczonych dla pediatrii, jak równiez wplywaja na poprawe stabilnosci produktu.Odpowiednie leki do leczenia zakazen bakteryj¬ nych u ssaków zawieraja skuteczna przeciwbakte- ryjmie ilosc krystalicznego dwuwodzianu soli otrzy¬ manego sposobem wedlug wynalazku i nosnik do¬ puszczalny w farmacji. Szczególnie cenne sa po¬ staci leku nadajace sie do stosowania w pedia¬ trii.Sole o wzorze 1 otrzymuje sie w praktyce z wy¬ korzystaniem znanych reakcji wytwarzania soli addycyjnych aminopenicylin z kwasami. Przykla¬ dowo, wytwarza sie je przez kontaktowanie wol¬ nej zasady sultamycyldny o wzorze 3 lub jej so¬ li addycyjnej z kwasem z równomolowa iloscia odpowiedniego kwasu, takiego jak kwas benzeno- sulfonowy lub 4-chlorobemzenosulfonowy, w roz¬ puszczalniku. Nadajacym sie do tego celu rozpusz¬ czalnikiem moze byc dowolny rozpuszczalnik, któ¬ ry nie bedzie w znaczacym stopniu reagowal z substratami lub produktem w warunkach reakcji, z wyjatkiem tworzenia solwatu, który bedzie roz¬ puszczal lub czesciowo rozpuszczal substraty w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej, i w którym wytraca sie produkt w postaci soli, w tem¬ peraturze pokojowej lub nizszej, ewentualnie po dodaniu nienrozpoiszczalnilka.Przykladami takich rozpuszczalników sa: octan etylowy, metanol, etanol, butanol, aceton, keton 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 metylowo-etyIowy, tetrahydrofuran, woda i miesza¬ niny tych rozpuszczalników. Zasade sultamycyliny mozna otrzymac na przyklad sposobami podanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 4 244 951 i w brytyjskim opisie patentowym nr 2 044 255. Wyjsciowe kwasy benzenosulfonowe sa latwo dostepne na rynku.Zwiazki o wzorze 1 mozna równiez wytwarzac w reakcji podwójnej wymiany soli, w której sól nieorganiczna tworzy sie na przyklad w reakcji chlorowcowodorku sultamycyliny o wzorze BHY gdzie Y oznacza atom chloru, bromu, jodu, a B ma wyzej podane znaczenie z sola metalu alkaliczne¬ go lub ziem alkalicznych odpowiedniego kwasu sulfonowego, tzn. zwiazku o wzorze KCe^SO^M, gdzie M oznacza atom metalu alkalicango lub ziem alkalicznych. W korzystnej reakcji tego typu, chlo¬ rowodorek sultamycyliny poddaje sie reakcji z benzenosulfonianem sodowym lub 4-chlorobenzeno- sulfonianem sodowym w wodzie, z której wytra¬ ca sie szczególnie korzystny krystaliczny dwuwo¬ dzian soli o wzorze 1. Dwuwodzian ten mozna da¬ lej oczyszczac przez rekrystalizacje.Nastepnym sposobem otrzymywania soli o wzo¬ rze 1 jest reakcja prekursora sultamycyliny z za¬ blokowana grupa aminowa z odpowiednim kwasem benzenosulfonowym lub 4-chlorobenzenosulfono- wym w warunkach, w których zachodzi jednocze¬ snie odblokowanie grupy aminowej i powstanie soli. W korzystnej reakcji tego rodzaju prekursor sultamycyliny zabezpieczony grupa aminowa, na przyklad 6^[DhC2[1-metylo-<2-metoksykarbonylo-wi- nyloamino]-2-fenyloacetamido)]npenicylan 1,1 -dio- kso-penicyilanoiloksymetylowy kontaktuje sie z równomolowa iloscia kwasu benzenosuJfonowego lub 4-chlorobemzenoisulfonowego, w obecnosci po¬ larnego rozpuszczalnika organicznego, na przyklad octanu etylowego i wody. W tych waruoikach, w temperaturze bliskiej lub równej temperaturze po¬ kojowej usuwa sie blokujaca grupe enaminowa z wytworzeniem zadanej soli, która wytraca sie z roztworu zwykle jako krystaliczny dwuwodzian.Sole bezwodne i jednowodziany o wzorze 1 sa uzyteczne jako pólprodukty do wytwarzania bar¬ dziej stabilnych dwuwodzianów, tworzacych sie pod wplywem wilgoci. Krystaliczne dwuwodziany soli wytworzonych sposobem wedlug wynalazku maja korzystne wlasnosci, dzieki którym sa one szczególnie uzyteczne jako doustne leki przeciw- bakteryjne. Leki te szybko absorbuja sie z przewo¬ du pokarmowego. Podczas lub po absorpcji zacho¬ dzi hydroliza estru in vivo z uwolnieniem ampi¬ cyliny i inhibitora beta-laktamazy, 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowego (sulbactamu). Sole te maja stosunkowo niska, ale jeszcze odpowiednia roz¬ puszczalnosc w ukladach wodnych, a w rezultacie wyzsza stabilnosc w postaci wodnych leków do¬ ustnych, takich jak zawiesiny doustne, preferowa¬ ne w pediatrii.Badania farmakokinetyczne Krystaliczne zwiazki wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku i chlorowodorek wykazaly bardzo dobre wlasciwosci farmakokinetyczne przy doust¬ nym podaniu zwierzetom laboratoryjnym. Wyniki134 978 6 tych badan prowadzonych na szczurach sa podane w tablicy 1. Dane w tablicy 1 wykazuja, ze kaz¬ da z trzech soli szybko absorbuje sie i hydroli- zuje po podaniu doustnym, dajac w surowicy wy¬ soki poziom zarówno ampicyliny jak i inhibitora beta-laktamazy, czyli sulbactamu. Róznice wyste¬ pujace miedzy tymi trzema solami zestawione w tablicy 1 nie sa statystycznie znamienne.Dane przedstawione w tabeli. 1 uzyskano w ba¬ daniach na nowo wprowadzonych do hodowli oso¬ bnikach szczurów o wadze 80—100 g, rasy Spra- que-Dawley. Zwiazki podawano Ndoustnie ('kazdy zwiazek 5 szczurom) w postaci zawiesiny wodnej w ilosci 0,5 ml, co odpowiada dawce 20 mg/kg.Próbki krwi pobierano we wskazanych w tabeli przedzialach czasu i poddawano róznicowej anali¬ zie biologicznej dla oznaczenia poziomu ampicy¬ liny i sulbactamu. 10 15 Pasteurella histolytica (59B01Ó) na wysokie steze¬ nia ampicyliny lub sulbactamu podanych osobno.Poniewaz jednak opornosc tych bakterii jest spo¬ wodowana beta-laktamaza, kultura ta reaguje sy- nergicznie na polaczenia ampicyliny i sulbactamu.Krzywa standardowa sporzadzano w sposób ana¬ logiczny do opisanego dla ampicyliny. Plytki do oznaczen sporzadzano przez dodanie 1 ml jedno¬ dniowej kultury Pasteurella histolytica do 100 ml agaru Muellera-Hintona z dodatkiem 50 jug/ml am¬ picyliny i 5«/o sterylnej krwi bydlecej. Plytki inku- bowano w temperaturze 37°C przez 18 godzin i po tym czasie dokonywano pomiarów strefy dzia¬ lania.Rozpuszczalnosc Porównywano rozpuszczalnosc soli w wodzie i w sztucznym soku zoladkowym bez pepsyny (pH Dane farmakokinetycane po doustnym Tabela 1 podaniu szczurom, soli sultamycyliny w dawce 20 mg/kg Próbka czas w godzinach | 0,25 | 0,5 1 l 1,5 1 2 1 3 1 4 1 pole pod krzy¬ wa stezenia w surowicy jEig/ml godz.T1/2, fi-iaza, godziny Chlorowodorek ampicylina 1,74±0,15 1,99±0,17 1,39±0,12 0,87±0,14 0,5 ±0,07 0,25±0,04 0,13+0,02 3,19 0,87 sulbactam 1,51 ±0,27 2,15±0,30 1,46±0,12 . 1,00±0,16 0,71±0,ilQ 0,42±0,08 0,17±0,04 3,96 1,18 Stezenie w surowicy (^ug/ml) Sól CtfHdS03H-2H20 ampicylina 1,77±0,17 2,2S±0,16 1,31±0,07 0,80±0,01 0,55±0,03 0,26±0,02 0,15±0,01 -3,28 0,91 sulbactam ly15±0,a3 1,47+0,20 1,00±0,11 0,67±0,11 0,49±0,07 0,34±0,05 0,22±0,02 2,91 1,26 Sól 4-ClC6H4S03H-2H20 ampicylina 2,05±O,26 2,88±0,03 1,47±0,18 0,81±0,07 0,39±0,06 045±0,03 0,06±0,007 3,42 0,63 - sulbactam 2,21±0,32 2,29±0,24 1,13±0,12 | 0,73±0,05 | 0,39±0,03 | 0,16±0,03 | 0,08±0,01 | 2,92 | 0,73 | Do oznaczania ampicyliny stosowano bakterie Sarcina lutea (ATOCC 9341), wrazliwych na ampi¬ cyline lecz niewrazliwych na sulbactam, nawet w stezeniach 100 /ig/ml, poniewaz bakterie te nie za¬ wieraja beta-laktamazy. A wiec mikroorganizm ten nie wykazal synergicznego ampicyliny i sulbactamu. Krzywa standardowa o- trzymano stosujac normalna surowice," przy pozio¬ mach ampicyliny 4; 2; 1; 0,5; 0,25 i 0,125 ^g/ml.Na krazki sterylnej bibuly filtracyjnej nanoszono objetosc 25 lambda. Plytki do badan sporzadzano stosujac agar do posiewów (Difco). Jednodniowa kulture Sarcina lutea rozcienczano w stosunku 1: : 100 i 1 ml tego rozcienczonego roztworu dodano do 100 ml agaru w plytkach plastikowych o wy¬ miarach 30X30 om. Plytki inkubowano w tempe¬ raturze 37°C przez 18 godzin, po czym mierzono strefy dzialania.Oznaczenie sulbactamu oparto na niewrazMwosci 1,2). Nie oznaczano rozpuszczalnosci w stanie rów¬ nowagi, poniewaz zwiazki nie sa calkowicie stabil¬ ne w ukladach wodnych w dluzlszym czasie, po- 50 trzebnym do osiagniecia stanu równowagi. Tak wiec oznaczano rozpuszczalnosc pozorna przez e- nergiczne mieszanie przez 30 minut z rozpusz¬ czalnikiem. Otrzymana mieszanine filtrowano i o- znaczano ilosc zwiazku w roztworze metoda wy- M sokocisnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC).Wyniki przedstawiono w tabeli 2.Krystalicznósc Widma dyfrakcyjne rentgenografii proszkowej •• otrzymano stosujac dyfraktometr Siemensa wypo¬ sazony w detektor promieniowania miedziowego i licznik scyntylacyjny. Intensywnosc wiazki w funk¬ cji kata 2 teta rejestrowano przy szybkosci obro¬ towej 2° na minute. 65 Krystalicznosc dwuwodzianu benzenosulfonianu7 134 978 8 Tabela 2 Rozpuszczalnosc pozorna soli sultamycyliny w wo¬ dzie i w sztucznym soku zoladkowym (bez pepsy¬ ny, pH 1,2) Sól Rozpuszczalnosc Woda Konco¬ we pH 1 Chlorowodo¬ rek 94 /2,0/ 1 Benzenosul- fonian • 2H20 * | 2,15 /3,4/ 1 4-chloroben- zenosulfo- nian-2H20* 3,3 /3,8/ pozorna, Sztucz¬ ny sok zolad¬ kowy 7'9 1,8 6,3 mg/ml 1 Kon¬ cowe PH /1,12/ /2,0/ | /u/ I ° krystaliczny sultamycyliny i dwuwodzianu 4-chlorobenzenosuil- fonianu sultamycyliny zostala potwierdzona duza iloscia pików wystepujacych w widmie dyfrakcyj¬ nym rentgenografii proszkowej tych soli.Stabilnosc Próbki tych trzech soli przechowywane przez trzy tygodnie w temperaturze 50°C zachowuja swa pierwotna aktywnosc w nastepujacym °/o: kryta- liczny bemzenosulfonian • 2H20 — 97*/o, 4-chloro- benzenosuifonian • 2H20 — 100p/o chlorowodo¬ rek — tylko 67*/o.Wysokocisnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) Przy badaniu rozpuszczalnosci i stabilnosci prób¬ ki powyzszych substancji oznaczano metoda HPLC stosujac kolumne Chromegabond C-8 (fiirmy ES Industries) o wymiarach dlugosc — 30 cm i sred¬ nica wewnetrzna 4,6 mm. Faze ruchoma stanowil roztwór 30% (wagowo) acetonitrylu w buforze fo¬ sforanowym (04 mola) O pH 3. Szybkosc przeply¬ wu 1,6 ml/minute.Detekcja w swietle UV przy 230 nm.Jesli chodzi o stosowanie soli przeciwbakteryj- nych otrzymanych sposobem wedlug wynalazku u ssaków, zwlaszcza u ludzi, to zwiazki te moga byc podawane w postaci substancji czystych albo mo¬ ga byc mieszane z innymi substancjami antybio- tycznymi i/lub farmaceutycznie dopuszczalnymi no¬ snikami lub rozcienczalnikami. Nosnik lub rozpusz¬ czalnik dobiera sie w zaleznosci od zamierzonego sposobu podawania. Rozpatrujac przykladowo do¬ ustny sposób podawania zwiazek przeciwbakteryj- ny moze byc stosowany w postaci tabletek, kap¬ sulek, pastylek, proszków, syropów, eliksirów, roz¬ tworów i suspensji wodnych i podobnych. Sto¬ sunek skladnika aktywnego do nosnika zalezy o- czywiscie od struktury chemicznej, rozpuszczalno¬ sci i stabilnosci skladnika aktywngeo, jak rów¬ niez od przewidzianej dawki. Do tabletek do sto¬ sowania doustnego zwykle uzywa sie nosniki ta¬ kie jak laktoza, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego. Powszechnie do tabletek stosuje sie srodki ulatwiajace rozpad takie jak skrobia, srod¬ ki poslizgowe takie jak stearynian magnezowy, 5 siarczan laurylo-sodowy i talk. Do kapsulek do stosowania doustnego uzytecznymi rozcienczalnika¬ mi sa laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze czasteczkowym, to jest glikole polietyleno¬ we ó ciezarze czasteczkowym 2000 do 4000.Dzieki korzystnej rozpuszczalnosci i stabilnosci krystalicznych dwuwodzianów beinzenosulfoniano- wych soli sultamycyliny otrzymanych sposobem wedlug wynalazku szczególnie korzystnym sposo¬ bem podawania w pediatrii, jest podawanie doust¬ ne w postaci zawiesin wodnych. Przy sporzadzaniu takich zawiesin krystaliczny dwuwodzian o wzo¬ rze 1, mozna laczyc z buforami, srodkami emulgu¬ jacymi i suspendujacymi. W razie potrzeby mo¬ zna dodawac niektóre srodki slodzace i/lub zapa¬ chowe. Otrzymana zawiesine mozna przechowy¬ wac w obecnosci wody, szczególnie w niskiej tem¬ peraturze, przez znaczny okres czasu. Korzystne jest jednak przechowywanie mieszaniny w postaci suchego ~~ proszku i bezposrednio przed uzyciem zmieszanie z odpowiednim rozcienczalnikiem, na przyklad z woda.Jak zaznaczona powyzej, zwiazki przeciwbakte- ryjne otrzymane sposobem wedlug wynalazku sto¬ suje sie w medycynie ludzkiej i dawki dzienne tych preparatów nie róznia sie znaczaco od. in¬ nych, stosowanych klinicznie antybiotyków peni¬ cylinowych. Internista sam okresli odpowiednia dawke dla danego pacjenta, zalezna od wieku, wa¬ gi i wrazliwosci pacjenta, jak równiez od rodzaju choroby i jej przebiegu. Zwiazki o wzorze 1 na ogól stosuje sie w dawkach doustnych w zakresie od okolo 20 do okolo 100 mg/kg wagi ciala/dzien i w dawkach do podawania pozajelitowego od o- kolo 10 do okolo 100 m@/kg wagi ciala/dzien, zwy¬ kle w dawkach podzielonych. W niektórych przy¬ padkach konieczne jest podanie dawek wykracza¬ jacych poza podane zakresy.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady. Po¬ miarów widm IR dokonywano z zastosowaniem dy¬ sków bromku potasowego (dyski KBr) a charak¬ terystyczne pasma absorpcyjne podano w liczbach falowych (cm-1). Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) oznaczono przy 60 MHz z roz¬ tworów w deuterowanym chloroformie (CDCI3) lub w deuterowanym dwumetylosulfotlenku (DMSÓ-dfl); przesuniecia pików w strone nizszych pól wzgledem tetrametylosilanu podano w czesciach na milion. Znaczenia skrótów dla ksztaltu pików sa nastepujace: s -*- singlet, d — dublet, t — trip- let, q — kwartet, m — multiplet.Przyklad I. Dwuwodzian benzenosulfonianu 6-[D^/2-amino-2r-fenyloacetamido/]ipenicylanu 1,1- -dioksopenicylanoiloksymetylowego.Do 6,31 g (0,01 mola) chlorowodorku 6-[D-/2-ami- no-2-fenyloacetamido/jpenicylanu 1,1-dioksopenicy- lanoiloksy^metylowego dodano 40 ml wody i mie¬ szanine mieszano przez okolo 15 minut. Nierozpusz¬ czalne substancje (okolo 0,715 g zywicy) odfiltro¬ wano i do przesaczu dodano roztwór 1,58 g (0,01 mola) kwasu benzenosulfonowego w 10 ml wody. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 009 134 978 10 Otrzymana zywkowata mieszanine mieszano szkla¬ na paleczka do czasu stwardnienia soli i rozpadu na male kawalki. Mieszanie prowadzono jeszcze przez godzine za pomoca mieszadla magnetyczne¬ go, nastepnie otrzymany osad odfiltrowano i do¬ kladnie przemyto woda. Przemyty osad osuszono w atmosferze azotu otrzymujac 5,8 g (77!%) bez¬ barwnego produktu o temperaturze topnienia 138°C (z rozkladem).^-NMR /DMSO-de/ ppm /delta/: 1,38 /s, 6H/; 1,45 /s, 6H/; 3,0^3,9 /m, 2H/; 4,4 /s, 1H/; 4,5 /s, 1H/; 4,95^5,28 /Im, 2H/; 5,3^5,66 An, 2H/; 5,89 /s, 2H/; 7,15—7,75 /m, 10H/; Widmo IR /Nujol/: szerokie pasmo przy 1805— 1770 cm-1.Widmo rentgenogiraficzne dyfrakcyjne (proszkowe): piki, katy 2 teta: 9,3; 11,4; 12^; 13,4; 15,5; 16,2; 16,9; 17,1; 18,3; 18,9; 19,8; 20,6; 22,3; 22,7; 23,4; 25,4; 26,7; 27,3; 29,6; 30,5; 31,7; 33,5; 34,4; 35,1; 36,1; 37,5; 38,6 i 44,7.Przyklad II. Dwuwodzian 4-chlorobenzenosul- fonian 6-[Dn/!2-amino-2-fenyloacetamido/]penicylanu 1,1-diokisopenicylanoiloksymetylowego.Do roztworu 15 g (2(5,25 milimola) 6-[D-/2-ami- no-2-fenyloacetamido/]penicylanu 1,1-dioksopenicy- lanoiloksymetylowego w 150 ml octanu etylowego dodano w czasie 10 minut roztwór 4,85 g (25,25 mi¬ limola) kwasu 4^hlorobenzenosulfonowego w 25 ml octanu etylowego i 6 ml wody. Po zakonczeniu dodawania dodano dodatkowa porcje 50 ml octanu etylowego i otrzymana mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej do nastepnego dnia. Bez¬ barwne krysztaly odfiltrowano, osad przemyto 200 ml eteru etylowego i ponownie przesaczono. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymano 13,7 g bez¬ barwnych krysztalów. 10 g tych krysztalów roz¬ puszczono w 100 ml metanolu w temperaturze po¬ kojowej i dodano wody do punktu zmetnienia (o- kolo 200 ml). Otrzymany metny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. W tym czasie wykrystalizowal produkt. Po odfiltro¬ waniu i wysuszeniu na powietrzu przez dobe o- trzymano 7,5 g produktu.VH-NMR /DSMO-d*/ ppm /delta/: 1,36 /s, 6H/; 1,47 /s, 6H/; 3,34 /rozmyte, 5H/; 3,74 /dd, 1H, J = 4Hz, 17Hz/; 4,40 /s, 1H/; 4,51 /s, 1H/; 5,08 /m, 2H/; 5,48 /m, 2H, JABq = 4JHz, po wymianie z D20/; 5,86 /s, 2H/; 7,45 /m, 9H/.Analiza elementarna: Dla wzoru C3iHM012N4S3Cl • 2H2C wyliczono: C 45,22; H 4,77; N 6,81; S 11,68; Cl 4,31 otrzymano: C 45,04; H 4,83; N 6,86; S 11,74; Cl 4,27.Zawartosc wody (oznaczana metoda Karola Fische¬ ra) — 4,981% (teoretyczna — 4,37*/q).Widmo rentgenogiraficzne dyfrakcyjne (proszkowe): piki, katy 2 teta: 8,9; 10,8; 11,3; 13,2; 15,5; 16,0; 17,1; 18,0; 19,3; 20,0; 22,4; 22,7; 23,3; 26,0; 27,9; 30,0; 30,5; 34,1; 34,5; 35,9; 37,5; 38,5 i 44,8.Przyklad III. Mieszanine 6,31 g /0,01 mola/ chlorowodorku 6-[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]- -penicylanu 1,1-dioksopenicylanoiloks.ymetylowego i 40 ml wody mieszano przez 20 minut i odfiltrowa¬ no. Do przesaczu dodano powoli roztwór 1,80 g /0,01 mola/* benzenosulfonianu sodowego w 10 ml wody. Otrzymana mieszanine mieszano przez 2 go^ dziny, odfiltrowano, osad przemyto woda i osu- 5 szono w suszarce prózniowej w temperaturze 45°C.Otrzymano zadany krystaliczny dwuwodzian ben¬ zenosulfonianu 6-[D-/2-amdno-2-fenyloacetamido/] - penicylanu 1,1-dioksopenicylanoiloksymetylowego.Uzycie w powyzszym przepisie 4-chlorobenzeno- io sulfonianu potasowego zamiast benzenosulfonianu sodowego dalo 4-chloroibenzenosulfonian 6-[D^2- -am"ino-2^fenyloacetamido/]npenicylanu l,l^diokso- psnicylanoilolksymetylowego, który po rekrystaliza¬ cji z mieszaniny metanolu z woda sposCbem opi- !5 sanym w przykladzie II dalo krystaliczny dwu¬ wodzian.Przyklad IV. Roztwór 64,1 g /0,108 mola/ 6- -[D-/2-amino-2-fenyloacetamido/]-penicylanu 1,1- -dioksopenicylanoiloksymetylowego w 1400 ml octa- 20 nu etylowgeo /pozorne pH 7,6/ doprowadzono do wartosci pH 2,5 przez dodanie 325 ml roztworu 18,0 g kwasu benzenosulfonowego /90*/o, technicz¬ ny/ w 400 ml octanu etylowego. Otrzymana za¬ wiesine o barwie jasno-zóltej schlodzono do tem- 25 peratury 5°C i granulowano w tej temperaturze przez 60 minut. Otrzymana zawiesine przeplukano równa objetoscia wody, warstwy rozdzielono i warstwe octanu etylowego oziebiono do tempe¬ ratury 5°C. Otrzymana gesta zawiesine barwy bia- 30 lej odfiltrowano, osad przemyto heksanem (4 X X 100 ml) i osuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C do nastepnego dnia, otrzy¬ mujac 42 g krystalicznej soli benzenosulfomano¬ wej o zawartosci wody 4,67% (oznaczonej metoda *5 Karola Fischera); zawartosc czesci lotnych wedlug oznaczenia w temperaturze 60PC, przez trzy go¬ dziny pod zmniejszonym cisnieniem wyniosla — 5,00»/o.Analiza elementarna: 40 Dla wzoru C3iH86Oi2(N4S3 ' 2 H^O wyliczono: C 47,20; H 5,11; N 7,10; S 12,19 otrzymano: C 47,14; H 5,21; N 7,12; S 11,92. PL PL

Claims (1)

Zastrzezenia patentowe 1. "1. Sposób wytwarzania nowych soli addycyjnych sultamycyliny z kwasem benzenosulfonowym o 50 wzorze 4-XCgH4fiOrfH-B-a(H20), w którym X ozna¬ cza atom wodoru lub chloru, a B oznacza zwia¬ zek o wzorze 3, znamienny tym, ze wolna zasade o wzorze 3 lub jej sól addycyjna z kwasem kon¬ taktuje . sie z kwasem benzenosulfonowym o wzo- 55 rze X-XC6H4S03H, w obecnosci rozpuszczalnika, albo sól addycyjna o wzorze B»HY, w którym Y oznacza atom chloru, bromu lub jodu, a B ma wyzej podane znaczenie, kontaktuje sie z sola kwa¬ su benzenosulfonowego o wzorze X-XC <» w którym M oznacza kation metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, a X ma wyzej podane zna¬ czenie, w obecnosci wody. 2. ,2. Sposób wedlug za&trz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej 65 lub nizszej.134 978 11 12 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze B«HY, w którym Y oznacza atom chloru, a B ma wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze X-XC6H4S03M, w którym M oznacza atom sodu, a X ma znaczenie podane w zastrz.

1. CjHsCHCON-l S.XH, Wzór 1 RbNH O li 0 v -o CHj ¦0 Wzór 2 CgH5CHC0NNx CK 2 0 XC00 j**® Wzór 3 DN-3, z. 312^6 Cena 100 zl PL PL