CS235320B2 - Method of sultamiciline's addition salt preparation - Google Patents

Method of sultamiciline's addition salt preparation Download PDF

Info

Publication number
CS235320B2
CS235320B2 CS832817A CS281783A CS235320B2 CS 235320 B2 CS235320 B2 CS 235320B2 CS 832817 A CS832817 A CS 832817A CS 281783 A CS281783 A CS 281783A CS 235320 B2 CS235320 B2 CS 235320B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
salt
salts
aqueous
Prior art date
Application number
CS832817A
Other languages
English (en)
Inventor
Wayne E Barth
Vytautas J Jasys
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS235320B2 publication Critical patent/CS235320B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Sloučenina výše uvedeného vzorce, kde Rb je D-(2-fimino-2-fenyl8cetyl) se zde označuje jako “sultamicilin'· a dále bude označována tímto jménem. Je metylendioxyskupinou vázaným konjugátem 1,1-dioxidu penicilanové kyseliny a a^pPcCli^nu.
Bylo nalezeno, že sultamicilinová volná báze má Spatné meanpulační ctarkttristikl a nedostatečnou stabilitu. Jedinou solí sultamicilinu uvedenou v dosavadní literatuře je hldroohlorid. I když je vhodná pro některé antlЪaktθriáloí foimuuece,.je také v pevném stavu málo stabilní, což se obráží v obtížích při meanipulci, je velmi rozpustná ve vodě, ve které se hydrolyticky štěpí. Je tak nevhodná pro vodné dávkovači formy včetně ' vodných suspenní, které jsou preferované v dětském lékařství.
ΚιΤίίθΙΙ^ό formy sloučenin jsou běžně preferovány před jejich neki^s taHclým i formami. Kryse lické meaeřidly jsou stabilnější, vzhledné a meanpuuační cleriCkteistity jsou oproti amorfním produktům výhodněji. Pro farmaceutické pouuití jsou Ιο^ι^Ι^ sloučeniny zejména výhodné při výrobě, při tvorbě a pouužtí vhodných dávkovácích forem, Jako jsou roztoky, suspenze, nálevy, tablety, kapsle a různé farmaceutické preparáty vhodné pro lékařské a farmaceutické poouiif.
Odborníkům je známo, že pro dětské lékařství jsou preferovanou formou aplikace roztoky nebo kapalné suspenze. Tabbety a kapple děti obtížně polykej a mnnžžtví dodávané drogy není tak flexibilní Jek je žádoucí u drog používaných pro dětské aplikace. U kapalných dávkovácich forem je naopak mnnožtví drogy dávkované pacientům obmňooeeelné v širokém rozmezí tím, že sereguluje objem dávky známé koncentrace.
AnniM-otikai typu konjugátů, jako je sultcmiiClio, Jsou citlivá na parciální lydrolýzu při které dochází ke štěpení na složky (empicClin a sulbactam) již při skladování ve vodných médiích.. Také je patrná zvýšená stabilita ve vodných suspenzích soli suitamlillinu, které Jsou, ' omezeně rozpustné, oproti ' ji rým solím, které jsou rozp^us^ějí, Jako je například ^госЬкгИ.
Předložený vynález se týká určitých edičních solí benzensulfonové kyseliny se sulta-
a jejich hydrátů, kde X je atom vodíku nebo atom chloru. Zejména výhodné sole vzorce I Jsou tryytclictd ^hydráty. Tyto krystalické sole maj oproti sultcmiciliou a jiiým solím konjugátových antibakteriálnícl činidel určité výhody. Kriltalictd ^hydráty solí podle vynálezu maj vynikkCící faimaatktnoeicté vlastnosti, téměř optimální rozpustnost ve vodných systémech a zlepšenou celkovou stabilitu a stabilitu ve vodných suspenzích. Výsledkem je, že tyto sole maCí cenné výhody při výrobě různých dávkových forem, zejména při výrobě dávkových forem pro dětské lékařství a maj lepší stabilitu.
Předložený' vynález také zahrnuje bezvodé a jiné lydratované formy stejných solí vzorce I, které slouží jako ^rekurzo^ pro přípravu stabilnějších krystalických d Hydrátů.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy ediční so3^;L sultamicilinu s benzen' sulfonovou kyselinou obecného vzorce é-XCgH^H.B.n/H^O/ kde , n je 0 - 2
X je etmm vodkku nebo chloru,
B je
vyznačený tím, že sloučenina vzorce B nebo její adiční sůl s kyselinou se uvede ve styk s benzensulfonátem obecného vzorce
4-ХСдН^О3М kde
M · je atom vodíku nebo aktion alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, v přítomnooti vodného nebo neváného к reakci inertního rtzpoujtёdla, při teplotě 5 °C až tepLotě míatnoosi.
Předložený vynález se také týká farmaceutických prostředků vhodných pro léčení bakteriálních infekcí u savců tím, že se jim aplikuje 8otibakteriáloě účinné mnnožtví krystalické dihydrátové soli podle vynálezu a farmaceuticky vhodného nosiče. Zejména výhodné jsou ty směsi, které jsou vhodné pro použití v dětském lékařství.
Dále se předložený vynález týká metody pro léčení bakkeriální infekce u savců, zejména která se vyznačuje tím, že se jim aplikuje antibakteriálně účinné ·min^tv! soli podle vynálezu.
Soli vzorce I se připravují standardními metodami známými z literatury pro přípravu edičních solí eminotenOcClioů. Například se mohou získat tak, že se volná báze sultamicilinu uvede ve styk s ekvimolárním mnc>ostvím příslušné kyseliny, to je benzeneulfonové kyseliny nebo 4-chlorbenzensulfontvé kyseliny v řřítomnotti vhodného rozpou^ědla. Pod výrazem výhodné rozpouštědlo se rozumí rozponutědlo, které nereaguje s reakčními složkami ani s produktem za pouuitých podmínek s tou výjimkou, že tvoří solvát, rozpouutí nebo částečně rozpouští reakční složky při teplotě míítnnosi a umotňujt srážení produktu, to je soli při teplotě místnooti nebo při teplotě nižší nebo po přidání metr)tpptjšёdla.
Příklady vhodných rozponutědel jsou etylacetát, metennl,·etanol, buHenoX, aceton, meetletylkttto, tetrahydrofuran, voda a jejich sfěěi. Volná báze sultamicilinu se může získat například metodami popsanými v USA patentu 4 244 95' a britské zveřejněné přihlášce č. 2 044 255. Výclhozí_ benzensulfonové kyseliny jsou snadno dostupné obchodní produkty.
Sloučeniny vzorce I se také mohou připravit vzájemnou výměnou solí, při které vzniká anorganická sůl, například reakcí hydrohalogenidové ediční sole sultemicilinu s alkalickou solí nebo solí alkalické zeminy příslušné sulfonové kyseliny. Při výhodném provedení této reakce se hydrochlorid sultamicilinu nechá reagovat se sodnou solí benzensulfonátu nebo sodnou solí 4-chlorbenzensulfonátu ve vodě, ze které se vysráží zejména výhodný krystalický dihydrát vzorce I a který se pak dále čistí například rekirrstalizací·
Další metodou pro tvorbu solí·podle předloženého vynálezu vzorce I je reakce prekurzorů sultamicilinu s chráněnou aminoskupinou v přítomnosti příslušné benzensulfonové kyseliny nebo 4-chlorbenzeosulfooové kyseliny za podmínek, které jak odstraňuj ctarárncí skupinu aminoskupinu, tak umořují tvorbu soli. Hři výhodné^ provedení, této reakce se enaminový chráněný prekurzor sultamicilinu, například 2)1-dioxopeoicilanoyloxymetyl-6- ¢>-(2-[1-mθtyl-2-metoxykarbonolvinolamino0-2-feoylecetθmido)] pedcilanát uvede ve styk s ekvimolárním mmn>ostvím benzensulfonové kyseliny nebo 4-chlsrbeozeosulfonové kyseliny v přítomnost polárního organického rozpouštědla, například etylecetátu a vody. Za těchto podmínek při teplotě kolem teploty míítnooti se enaminová chránncí skupina odstraní, vznikne požadovaná sůl a vysráží se z roztoku, běžně ve formě krystalického dihydrátu.
Jestliže se tvorba soli provádí za bezvodých podrnmnek, je vzniklý produkt bezvodou sloučeninou vzorce I. Jestliže minžství pouuití · vody je mmnší než je požadované mnnžství pro tvorbu dihydrátu, vznikají smmsi bezvodé soli, monohydrátu a dihydrátu. Bezvodé sole a monohydráty sloučenin vzorce I jsou pouužtelné jako mmziprodukty pro přípravu stabilnějších solí, například tím, že se tyto vystaví působení vlhkooti.
Krystalické dihydráty podle vynálezu mmj výhodné vlastneeti, které je činí zejména použitelrými pro orální aplikace lntiblkteriáloích činidel. Doooouuí rychlou absorpci z gastyžioteszináloíhž traktu.Během nebo po následné abí^<^r^]^<^:L in vivo probíhá hydrolýza esterů za uvolnění ammicdinu a beta-aokaamazooého inhibitoru, · 1,1-dioxidu pθnicil8nžoé kyseliny·(sulbactamu). Tyto sole mmj relativně nízkou, ale dostatečnou rozpustnost ve vodných systémech, vedoucí k zlepšené stabi-litě vodných orálních dávkových forem, jako jsou orální suspenze výhodné v dětském lékařství,
FθrmaaožOnotické · studie.
Po orální aplikace laboratorním zvířaůům bylo nalezeno, že krystalické sloučeniny podle předloženého vynálezu a hydrochlžyidy me^í vynnikaící faymQkožknotické vlastnooti. Výsledky těchto studií provedených u krys jsou shrnuté v tabulce I níže. Údaje uk^nuj, že každá u těchto tří solí se rychle absorbuje a hydrolýzuje po orální aplikaci a produkuje vysoké hladiny v séru jak a^mpcdi^nu, tak inhibitoru beta-laklamázy-tulbact8mu. Hooddly mezi třemi solemi shrnuté v tabulce I nejsou statisticky signifikantní.
Tabulka I
Farmakokinetické údaje pro orální aplikace 20 mg/kg sultamicilinových solí krysám
Vzorek Čas, h. Hydrochlorid C6H5SO3H.2H2O 4-ClC6H4SO3H.2H2O
Ampicilin Sulbactam Ampicilin Sulbactam Ampicilin Sulbactam
0,25 1,74+0,15 1 ,51+0,27 1,77+0,17 1,15+0,13 2,65+0,26 2,21+0,32
0,5 1,99+0,17 2,15+0,30 2,25+0,16 1 ,47+0,20 2,88+6,03 2,29+0,24
1 1,39+0,12 1 ,46+0,12 1,31+0,07 1,00+0,11 1,47+0,18 1,13+0,12
1,5 0,87+0,11 1 ,00+0,16 0,80+0,01 0,67+0,11 0,81+0,07 0,73+0,05
2 0,5 +0,07 0,71+0,13 0,55+0,03 0,49+0,07 0,39+0,06 0,39+0,03
3 0,25+0,04 0,42+0,08 0,26+0,02 0,34+0,05 0,15+0,03 0,16+0,03
4 plocha pod sérovou 0,13+0,02 0,17+0,04 0,15+0,01 0,22+0,02 0,06+0,007 0,08+0,01
křivkou Mg/ml h. 3,19 3,96 3,28 2,91 3,42 2,92
T 1/2, Beta·
fáze, h. 0,87 1,18 0,91 1,26 0,63 0,73
Výše uvedená data byla získána za použití 80 až 100 g hladových krys Sprague-Dawley. Sloučeniny se aplikují orálně (5 krys na jednu sloučeninu ve formě vodné suspenze), 0,5 ml, obsahující 20 mg/kg drogy.
Vzorky krve byly odeslány v uvedených časech a podrobeny diferenciálnímu biotestu pro stanovení hladin ampicilinu a šulbactamu. Pro biotest ampicilinu se používá Sarcina lutea (ATCCC 9341), který je citlivý na ampicilin, ale necitlivý na sulbactam v koncentracích až 100 pg/ml, protože neobsahuje beta-laktamázu. Tento organismus nevykazuje syner— gický účinek na konbinace ampicilinu a šulbactamu.
Standardní křivka se připraví v normálním séru při hladinách ampicilinu 4, 2, 1, 0,5, 0,25 a 0,125 gg/ml. Sterilní kotoučky filtračního papíru se naplní objemy 25 lambda. Použitím očkovacího agaru (Difco) se připraví testovací desky. Kultura Sarcina lutea, pěstovaná přes noc, se zředí 1:100 a 1 ml tohoto zředění se přidá к 100 ml agaru na deskách 30x30 cm. Desky se pak inkubují 18 hodin při 37 °C a měří se zóny. .···
Stanovení šulbactamu je založeno na necitlivosti Pasteurella histolytica (.59 В 010) na vysoké koncentrace samotného ampicilinu nebo šulbactamu. Avša^ vzhledem к tomu,.že rezistence je způsobena bete-laktamázou, kultura reaguje synergicky na kombinace ampicilinu a šulbactamu. Připraví se standardní křivka způsobem popsáným pro ampicilin. Testovací desky se připraví přidáním 1 ml kultury Pasteurella histolytica, připravené přes noc, к 100 ml Mueller-Hinton agaru, který byl upraven s 50 pg/ml ampicilinu a 5 % sterilní hovězí krve. Desky se inkubují 18 hodin při 37 °C a měří se pak zóny.
Rozpustnost
Rozpustnost solí ve vodě a simulované žaludeční Slávě bez pepsinu (pH 1,2) byly srovnány. Rovnovážná rozpustnost nebyle stanovena, protože sloučeniny nejsou dostatečně stálé ve vodných systémech po dostatečný čas nutný pro dosažené rovnováhy. Z toho důvodu byla stanovena rozpustnost při intenzivním míchání 30 minut bez rozpouštědla. Vzniklá směs se pak přefiltruje a množství sloučeniny v roztoku se stanoví vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Výsledky jsou shrnuté v tabulce II.
Tabulka II
Rozpustnost soli sultamicilinu ve vodě a simulované žaludeční Slávě, (bez pepsinu, pH 1,2)
Sůl Rozpustnost, mg/ml
voda (konečné pH) simulovaná žaludeční Sláva (konečné pH)
hydrochlorid >94 (2,0) >79 (1,12)
benzensulfonát.2H2OX 2,1 5 (3,4) ’ ,8 (2,0)
4-chlorbenzensulfonát·2H20x 3,3 (3,8) 6,3 (1,1)
x krystalický
Krystalinita
Prášková difrakce roentgenových paprsků byla stanovena na Siemensově difraktometru opatřeném měSenou radiací a scintilačním detektorem. Intenzita paprsku jako funkce úhlu 2 theta byle zapisována rychlostí snímání 2° ze minutu. Krystalinita dihydrátu benzen sulfonátu sultamicilinu a dihydrátu 4-chlorbenzensulfonátu sultamicilinu byla ověřena multiplicitou píků při práškově difrakci roentgenových paprsků těchto solí.
S.tabilita
Při skladování vzorků tří solí při 50 °C po dobu tří týdnů bylo nazeleno, že krystalický dihydrát benzensulfonát a dihydrát 4-chlorbenzensulfonát zachovávají své vlastnosti z 97 % a 100 % respektive. Hydrochlorid zůstak zachován za těchto podmínek pouze z 67 %.
Vysokotlaká kapalinová chromátografie
Při testech rozpustnosti a stability vzorků byly provedeny analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií na koloně Chromegabond C-Bx (4,6 mm vnitřní průměr x 30 cm). Jako mobilní fáze byla použita směs 30 % hmot, acetonitrilu v fosátovém pufru (pH 3, 0,1 M). Průtok 1,6 ml/min. Detekce UV při 230 mn.
x Obchodní značka ES Industries.
Při použití antibakteriálních solí pole vynálezu u savců, zejména u lidí se sloučeniny mohou aplikovat samostatně nebo se mohou mísit s jinými antibiotickými sloučeninami a/nebo farmaceuticky vhodnými nosiči nebo ředidly. Tento nosič nebo ředidlo se vybírá podle uvažovaného způsobu aplikace. Například jestliže se uvažuje orální aplikace, antibakteriální sloučenina podle vynýlezu semůže použít ve formě tablet, kapslí, pastilek, práSků, syrupů, t
Ί nálevů, vodných roztoků a suspenzí apod. jak se běžně používej! ve farmaceutické praxi. Vzájemný poměr aktivní složky k nosiči samozřejmě závisí na chemické povaze, rozpustnosti a stabilitě aktivní složky, jakož i na dávce. V případě tablet pro orální použití se jako nosiče běžně pouSžvají laktóza, citrát sodný a sole kyseliny fosforečná. Dále se v tabletách běžně pouSžvaaí různá desintegrační činidla, jako je Škrob, mazadla jako je stearát hořečnatý, lasrylsslfát sodný a talek. Pro orální aplikaci ve formě kapslí se pouSžvaaí ředidla jako je laktóza, vysokor^ooí^l^L^S^l^j^i^íí polyetylenglykoly, například polyetylenglykoly moUekulární hmoUnouti od 2 000 do 4 000.
Vzhledem k výhodné ^zpust^oti a stabblitě krystalických dihydrátů benzensulfonátů ssltamiiHinu podle vynálezu je zejména výhodným způsobem aplikace ' pro pouSžtí u 'dětí, orální aplikace vodné suspenze. Pro přípravu těchto suspenzí krystalického dihydrátů vzorce I se ají pufry, emulgárory a suspendační činidla. ,V případě potřeby se mohou přidávat určitá sladidla e/nebo chuíová činidla. Vzniklá suspenze se mťůže skladovat po dostatečnou dobu v přítomnc^si vody, zejména jestliže je zaražena. S výhodou se věak směs skladuje ve formě suchého prášku až do p^uuži^lí, načež se sOs^:í s vhodným ředidlem, , například vodou.
Jak bylo dříve uvedeno, antibakteriální sloučeniny podle vynálezu se soйSivadí u lidí a denní dávky se značně neocnišují od jiných ttLtaicty ^už^aných ^niciltaových antibiotik. PředdSsuSící lékař stanoví základní dávku pro pacienta a to na věku, hmoUtiuSi a reakci individuálního p^c^ienta, jakož i na typu a vážnost symptomů oiemocnini. Sloučeniny podle vynálezu se normálně pouužvaaí orálně, v dávkách od asi 20 do asi 100 mg na kg tělesné hmoUtisti ze den a perenterálně se í dávky od asi 10 do 100 mg na kg tělesné hmoUniuSi za den, běžně v jednotlivých dílčích dávkách. V některých případech je nutné používat dávky mimo rozsah těchto rozmeeí.
Násseduuící příklady přípr^avy jsou uvedeny pouze pro další objasněnn. Infračervená spektra (iC) byla měřena ve formě tabletek bromidu draselného (KBr) a diagnostické absorpční pásy jsou uve^ny ve lnových délkách (cm-1). Spektra nukleární magnU^ rezonance (NMR) byla . měřena při 60 MHz v roztocích deutero^aného chlorofomu (CD31g) nebo deuterovaného sulfoxidu (DMSS-cd^) a polohy píků jsou uvedeny jako ppm 'směrem od tetrdoeetlsildis. Pro typ píků jsou použity iásleduSící zkratky: s-singlet, d-dubbet, t-triplet, q-kvartet a m-mml ΧΙρ^θ^.
Příklad 1
1,1-dIoxusaniciaanoylo2groetyl 6-[D-(2-aoinou2-feiylacetamiid)]psaiiilaiSt benzensulfonát dihydrát
K 6,31 g (0,01 mol) 1 ,1-dIuxosalnLcilanoylO2yoetyl 6-[D-(2-aoinu-2“fθryιΊвceaooIdu)] SenicilaiSt hydrochloridu se přidá 40 ml vody a směs se míchá 15 minut. Nerotpu8tiý mateni (asi 0,Ί5 g gumovtého produktu) se odfiltruje a k fil-trétu se přidá roztok 1,58 g . (0,01 mol) benzensulfonové kyseliny v 10 ml vody. Vzniklá gumooltá směs se ' míchá skleněnou tyčinkou až sůl ztuhne a rozláme se na malé kousky. V míchání se polklteб1sJa jednu hodinu (moaniaické mlchaddo), načež pevná látka se odfiltruje a dobře promyje vodou. Prostá pevná látka se vysuSl v atmooféře dusíku a získá se 5,8 g (ΊΊ %) bezbarvého produktu t. t. 138 °C (rozkl^.
'н-NMR (DMSO-d6)ppm (delta:) 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 6H), 3,0 až 3,9 (m, 2H), 4,4 (β, 1H),
4,5 (s, 1H), 4,95 až 5,28 (m, 2H), 5,3 až 5,66 (m,'2H), 5,89 (s, 2H), Ί,15 až Ί,Ί5 (m, 10H); infračervené spektrum: (Nu,Jolx) široký pás při 1 805 ež 1 ΊΊ0 cm_1.
PráSková difrekce roaitgaiových paprsků: píky stupně 2 theta: 9,3, 1,4, 12,2, 13,4,
15,5, 16,2, 16,9, 17,1. 18,3, 18,9, 19,8, 20,6, 22,3, 22,Ί, 23,4, 25,4, 26,Ί, 2Ί,3, 29,6,
Θ
30,5, 31,7, 33,5, 34,4, 35,1, 36,1, 37,5, 38,6 а 44,7. χ Obchodní značks Plough lne. brand of Minerál Oil.
Příklad 2
1,1-dioxopenicilanoyloxymetyl 6-[p-(2-amino-2-fenylecetamido)J penicilanát 4-chlorbenzensulfonát dihydrát
К roztoku 15 g (25,25 mmol) 1,1-dioxopenicilanoyloxymetyl 6-[D-(2-amino-2-fenylacetemido)]penicilanátu v 15% ml etylacetátu se během 10 minut přidá roztok 4,85 g (25,25 mmol) 4-chlorbenzensulfonové kyseliny v 25 ml etylacetátu a 6 ml vody. Po skončení přidávání se přidá dalších 50 ml etylacetátu a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Bezbarvé krystalky se odfiltrují, filtrační koláč se suspenduje v 200 ml etyléteru a znovu se přefiltruje. Po vysuěení na vzduchu se získá 13,7 bezbarvých krystalů.
g krystalků se rozpustí v 100 ml metanolu při teplotě místnosti. Přidává se voda až do vzniku zákalu (asi 200 ml). Vzniklý zakalený roztok se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny a produkt vykrystaluje. Po filtraci a sušení přes noc se získá 7,5 g produktu.
'li-NMR (DMSO-dg) ppm (delte): 1,36 (s, 6H), 1,47 (s, 6H), 3,34 (široký, 5H), 3,74 (dd, 1H, J = 4Hz, 17 Hz), 4,40 (s, 1Н), 4,51 (β, 1H), 5,08 (m, 2H), 5,48 m, 2H, (JABq = 4H po překrytí D2O) , 5,86 (s, 2H), 7,45 (m, 9H).
Analýze pro ^S^Cl^HgO:
vypočteno: 45,22 % C, 4,77 % H, 6,81 % N,
11,68% S, 4,31 % Cl;
nalezeno:
45,04 % C, 4,83 % H, 6,86 % N, ’ ,74 % S,
4,27 % Cl.
voda (Karl Fischer) 4,98 (teorie 4,37).
Prášková difrekce roentgenových paprsků: píky, stupně 2 thea: 8,9, 10,8, 11,3, 13,2
15.5, 16,0, 17,1, 18,0, 19,3, 20,0, 22,4, 23,3, 26,0, 27,9, 30,0, 30,5, 34,1, 34,5, 35,9,
37.5, 38,5 a 44,8.
Příklad 3
Směs 6,31 g (0,01 mol) 1,1-dioxopenicilanoyloxymetyl 6-[p-(2-amino-2-fenylacetamido)J penicilanát hydrochloridu a 40 ml vody se míchá 20 minut a přefiltruje se. К filtrátu se pomalu přidá roztok 1,80 g (0,01 mol) benzensulfonátu sodného v 10 ml vody. Vzniklá směs se míchá 2 hodiny, filtruje se, filtrační koláč se promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně při 45 °C a získá se požadovaný krystalický benzensulfonát dihydrát 1,1-dioxopenicilanoyloxymetyl 6v[D-(2-amino-2-fenylecetamido)] -penicilanát.
Použitím 4-chlorbenzensulfonátu draselného místo benzensulfonátu sodného ve výše uvedeném postupu, získá se 1,1-dioxopenicilanoyloxymetyl 6-[D-(2-amino-2-fenylecetamido)] penicilanát 4-chlorbenzensulfonát, který po krystalizaci ze směsi metanolu a vody postupem podle příkladu 2 poskytne krystalický dihydrát.
Příklad 4
Roztok 64,1 g (0,107 mol) l,l-dioxoponicilenoyloxynetyl ó-D-^-amino-S-fenylacetamido)] penicilanátu v 1 400 ml etylacetátu pH 7,6, se upraví na pH 2,5 přidáním 325 ml roztoku 18,0 g benzensulfonové kyseliny (90 % technická čistota) v 400 ml etylacetátu. Vzniklá světle žlutá kaěe se ochladí na 5 °C a granuluje se 60 minut při této teplotě. V2niiklá suspenze se promrje stenem objemem vody, fáze se oddšěí a etylacetátová fáze se ochladí na 5 °G. hustá bílá suspenze se přefiltouje, filtrační koláč se promyje hexanem (4 x '00 ml) vysuěí ve vakuu při 35 °C a přes noc a získá se 42 g krystalického benzensul-forátu obsahujíc^o 4,67 % vody (metoda К FiscHra)., % těkivých látek (60 °C, 3 todi^y ve vakuu), 5',00 %·
Analýza pro gN^S^.žHgO:
vypočteno:
nalezeno:
P ř íkla
47,20 % C , % C, d 5
5,1 1 %9 H ,
5,,11 % H ,
7,1 0 % Jí,
7,12 %N,.
12,19 %9 S;
11,92 % S.
Suspenze pro orální aplikace
Připraví se suchá směs obsah^jcí následující složky:
Б^Уи-сШо benzennulfonát dihydr’át, krystalický 6,80 sacharoza 20,00 Ш81О1о1 10,00 citrál sodný 0,40 hydratovaný silikát hlinioohořečnatý práškovaný (Veegum S) 5,00 kaolin 2,00 sucharů sodný 2,00 umělá příchuť práškovaná 0,10
Suchá směs se skladuje v zatavených ampulkách až do spotřeby, pro kterou se zředí vodou na objem 100 ml. Suspenze obsáhlí ekvivalent 50 m^/ml sultlmiciliiu.
PřípravaA 1 J-dioxop^icitanoylommetyl ^[D-^-aminco^-zfemflecetamidonpee^ilarát tydrochlorid a volná buše
К roztoku 3,465 g (0,005 mo^ 1 J-dioxopenicilano^omrmetyl ^[D-^-fl-metyl^-metoxykarbonilvirirlamini]-2-fe]nylacetamido)]peeicilanátu v 50 ml acetonu se přidá 5,5 ml 1 ,0 N kyseliny chlorovodíková, 5 ml vody a směs se míchá 30 minut při teplotě míítnnssi. Aceton se odpař! ve vakuu, vodný zbytek se promrje etyléterem, přefiltruje se a lysfilizlcí se Získá hydrochlorid sloučeniny uvedené v nadpisu.
Alternativně se vodný zbytek po odpaření acetonu promyje etylacetáeem a etyléterem. К vodné fázi se přidá meeylenchlrid, směs se ochladí a po částech se přidá 460 mg hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se oddělí, znovu extrahuje metylenchloridem, - spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnitým a dopeřením rozpouštědlu ve vakuu se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě volné ba···

Claims (5)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1· Způsob přípravy ediční soli sultemicilinu s benzensulfonovou kyselinou obecného vzorce 4-XC6H4SO3H·B· ^2°/ kde je 0 až 2 je atom vodíku nebo chloru, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce В nebo její adiční sůl 8 kyselinou se uvede ve styk s benzensulfonátem obecného vzorce
    4-XC6H4SO3M kde
    M je atom vodíku nebo kation alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, v přítomnosti vodného nebo nevodného к reakci inertního rozpouštědla, při teplotě 5 °C až teplotě místnosti.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se použije vodné rozpouštědlo a připravuje se sloučenina, kde n je 2, a ostatní symboly mají v bodě 1 uVedený význam.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačený tím, že se hydrochlorid sloučeniny В nechá reagovat s benzensulfonátem vzorce
  4. 4-XC6H4SO3M kde
    M je atom sodíku, В а X mají význam uvedený v bodě 1.
    4. Způsob podle bodu 2 nebo 3, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny, kde X je atom vodíku, В má význam uvedený v bodě 1, a připraví se krystalický dihydrát adiční soli s benzensulfonovou kyselinou.
  5. 5. Způsob podle bodů 2 nebo 3, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny, kde X je atom chloru, В má význam uvedený v bodě 1, a připraví se krystalický dihydrát adiční soli s 4-chlorbenzensulfonovou kyselinou.
CS832817A 1982-04-23 1983-04-20 Method of sultamiciline's addition salt preparation CS235320B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/371,156 US4432987A (en) 1982-04-23 1982-04-23 Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS235320B2 true CS235320B2 (en) 1985-05-15

Family

ID=23462725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS832817A CS235320B2 (en) 1982-04-23 1983-04-20 Method of sultamiciline's addition salt preparation

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4432987A (cs)
EP (1) EP0092968B1 (cs)
JP (1) JPS58201792A (cs)
KR (1) KR860001279B1 (cs)
AU (1) AU536854B2 (cs)
CA (1) CA1187484A (cs)
CS (1) CS235320B2 (cs)
DD (1) DD209632A5 (cs)
DE (1) DE3362502D1 (cs)
DK (1) DK162168C (cs)
EG (1) EG16412A (cs)
ES (1) ES521728A0 (cs)
FI (1) FI76092C (cs)
GR (1) GR78582B (cs)
HK (1) HK20588A (cs)
HU (1) HU187068B (cs)
IE (1) IE54628B1 (cs)
IL (1) IL68453A (cs)
NO (1) NO156202C (cs)
NZ (1) NZ203988A (cs)
PH (1) PH18035A (cs)
PL (1) PL134978B1 (cs)
PT (1) PT76587B (cs)
SG (1) SG104087G (cs)
SU (1) SU1138030A3 (cs)
YU (1) YU43170B (cs)
ZA (1) ZA832845B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5336762A (en) * 1985-11-18 1994-08-09 Access Pharmaceuticals, Inc. Polychelating agents for image and spectral enhancement (and spectral shift)
JPH07110815B2 (ja) * 1985-11-18 1995-11-29 ボ−ド・オブ・リ−ジェンツ、ザ・ユニバ−シティ−・オブ・テキサス・システム 画像及びスペクトル向上（およびスペクトルシフト）のためのポリキレ−ト剤
KR910009271B1 (ko) * 1989-06-20 1991-11-08 김영설 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
KR100314558B1 (ko) * 1994-05-02 2002-02-28 시오노 호히코 피롤리딜티오카르바페넴유도체의결정과,상기결정을함유한동결건조제제및그제조방법
JP3382159B2 (ja) * 1998-08-05 2003-03-04 株式会社東芝 情報記録媒体とその再生方法及び記録方法
ZA200501418B (en) 2002-08-29 2006-10-25 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzenesulfonate salts of 4-fluoro-2-cyanopyrrolidine derivatives
ATE440101T1 (de) * 2003-03-27 2009-09-15 Basilea Pharmaceutica Ag Cephalosporin in kristalliner form
JP2007509971A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 アルザ・コーポレーシヨン メトホルミンの増加された吸収のための組成物及び投与形態物
FR2877696B1 (fr) 2004-11-09 2009-09-18 Renault Sas Dispositif et procede d'estimation en temps reel de l'angle de debut de combustion d'un moteur a combustion interne
PT2195293E (pt) 2007-08-22 2014-01-21 Astrazeneca Ab Derivados da ciclopropilamida
UY31432A1 (es) 2007-10-26 2009-05-29 Compuestos de diarilhidantoina
PE20120003A1 (es) * 2009-01-30 2012-02-12 Glaxosmithkline Llc Hidrocloruro de n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorofenil)metil)etil}-5-cloro-4-(4-cloro-1-metil-1h-pirazol-5-il)-2-tiofenocarboxamida cristalino
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
WO2011006061A1 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 Evolva Sa Diyne compositions
RU2012136148A (ru) 2010-02-18 2014-03-27 Астразенека Аб Новая кристаллическая форма производного циклопропилбензамида
AU2011218490B9 (en) * 2010-02-18 2014-12-18 Astrazeneca Ab Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative
WO2014087972A1 (ja) * 2012-12-03 2014-06-12 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ10誘導体およびその製造方法
KR102177643B1 (ko) * 2013-09-05 2020-11-11 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
KR102331856B1 (ko) * 2014-10-21 2021-11-29 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 결정 형태의 5-클로로-n4-[2-(디메틸포스포릴)페닐]-n2-｛2-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]피리미딘-2,4-디아민
CN104958318A (zh) * 2015-08-04 2015-10-07 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗感染性疾病的药物舒巴坦钠组合物
EP3778567A1 (en) * 2016-01-22 2021-02-17 Sandoz Ag Crystalline eravacycline bis-hydrochloride
US10889577B2 (en) 2016-07-07 2021-01-12 Cyclerion Therapeutics, Inc. Solid forms of an sGC stimulator
WO2019089540A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Theracaine Llc Hydrophobic arenesulfonate salts
US11186556B1 (en) * 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4234579A (en) * 1977-06-07 1980-11-18 Pfizer Inc. Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
KR830001903B1 (ko) * 1979-02-13 1983-09-19 레오 파마슈티칼 프로덕츠 리미티드 페니실란산유도체의 제조방법
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IE51516B1 (en) * 1980-10-06 1987-01-07 Leo Pharm Prod Ltd 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate
GB2084572B (en) * 1980-10-06 1984-07-11 Leo Pharm Prod Ltd 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-aphenylacetamido)penicillanate napsylate
IL64009A (en) * 1980-10-31 1984-09-30 Rech Applications Therap Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0092968B1 (en) 1986-03-12
SU1138030A3 (ru) 1985-01-30
EP0092968A1 (en) 1983-11-02
FI831392A0 (fi) 1983-04-22
US4432987A (en) 1984-02-21
FI831392L (fi) 1983-10-24
DD209632A5 (de) 1984-05-16
ZA832845B (en) 1984-11-28
IE54628B1 (en) 1989-12-20
DK101783A (da) 1983-10-24
PL241553A1 (en) 1983-11-21
NO156202B (no) 1987-05-04
YU43170B (en) 1989-04-30
PH18035A (en) 1985-03-06
JPH0119395B2 (cs) 1989-04-11
CA1187484A (en) 1985-05-21
FI76092C (fi) 1988-09-09
YU90483A (en) 1986-04-30
IE830926L (en) 1983-10-23
DK162168C (da) 1992-03-02
NO156202C (no) 1987-08-19
AU1387183A (en) 1983-11-17
SG104087G (en) 1988-07-15
IL68453A (en) 1986-08-31
AU536854B2 (en) 1984-05-24
GR78582B (cs) 1984-09-27
PT76587A (en) 1983-05-01
DK101783D0 (da) 1983-02-28
PT76587B (en) 1986-02-27
ES8406075A1 (es) 1984-07-01
DE3362502D1 (en) 1986-04-17
KR840004437A (ko) 1984-10-15
ES521728A0 (es) 1984-07-01
EG16412A (en) 1989-03-30
HU187068B (en) 1985-11-28
NO831430L (no) 1983-10-24
NZ203988A (en) 1986-01-24
FI76092B (fi) 1988-05-31
HK20588A (en) 1988-03-25
PL134978B1 (en) 1985-09-30
IL68453A0 (en) 1983-07-31
DK162168B (da) 1991-09-23
JPS58201792A (ja) 1983-11-24
KR860001279B1 (ko) 1986-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS235320B2 (en) Method of sultamiciline&#39;s addition salt preparation
CA1180696A (en) Method for producing chemical compounds
JPH0314811B2 (cs)
CS235502B2 (en) Method of 1-ethyl or vinyl-6-halogen-1-4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-1,8-naphtyridin-3-carboxyl acid production
HU182604B (en) Process for preparing penicilline esters
KR830001903B1 (ko) 페니실란산유도체의 제조방법
FI68237B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 3-(4-hydroxi-5-pyrimidyl)ureido-bensylpenicilliner
KR19990014669A (ko) 항균성 세팔로스포린
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
JPS60126284A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
SU1015830A3 (ru) Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант
KR840002214B1 (ko) 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산 술폰, 염 또는 그의 에스테르의 제조방법
JPH05508170A (ja) 新規なジフルオロキノロンと、その合成方法と、それを含む医薬
EP0105912B1 (en) Improved melaminylthioarsenites
KR850001066B1 (ko) 2β-클로로메틸-2α-메틸페남-3α-카르복실산술폰, 2염 또는 그의 에스테르의 제조방법
US4477449A (en) Certain 1,8-naphthyridine compounds useful as antibacterial agents
IE47929B1 (en) Substituted imidazolidinyl-3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acids
US4086236A (en) 6,7-Methylenedioxy-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-4(1H)-quinolone-3-carboxylic acid
CA2328965A1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
HU203869B (en) Process for producing salts ofnew acrylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH05117280A (ja) アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
KR970001162B1 (ko) 7-디하이드로피롤로피리미딘 라디칼을 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법