UA119735C2

UA119735C2 - Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу

Info

Publication number: UA119735C2
Application number: UAA201812659A
Authority: UA
Inventors: Анатолій Семенович Редер; Дмитро Володимирович Позігун
Original assignee: Анатолій Семенович Редер; Дмитро Володимирович Позігун
Priority date: 2018-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2019-07-25
Also published as: EP3898596A1; HUE064344T2; CO2021008898A2; KR20210106538A; JP7322151B2; WO2020131000A1; PL3898596T3; BR112021012071A2; RS64880B1; CN113227059A; JP2022525579A; EP3898596A4; EA202090281A1; EP3898596C0; ZA202104617B; US20220073474A1; HRP20231538T1; IL284132A; ES2961011T3; EP3898596B1

Abstract

Наведена кристалічна форма Сполуки (І), , (І) при якій реєструється найбільш сильне відбиття, виражене у величині 2θ, при 25±0,2°, визначене за допомогою методу порошкової рентгенівської дифракції. Винахід також стосується способу отримання кристалічної форми, а також фармацевтичних композицій, що містять кристалічну форму. Крім того, винахід стосується способів застосування цієї кристалічної форми як лікарського засобу та, зокрема, як знеболювального.

Description

Н (в;

М в й СЧСб8ьу --1М,М

Вг

Ф сі . . :() . . при якій реєструється найбільш сильне відбиття, виражене у величині 29, при 25:0,27, визначене за допомогою методу порошкової рентгенівської дифракції. Винахід також стосується способу отримання кристалічної форми, а також фармацевтичних композицій, що містять кристалічну форму. Крім того, винахід стосується способів застосування цієї кристалічної форми як лікарського засобу та, зокрема, як знеболювального.

Винахід стосується кристалічної форми Сполуки (І)

Н о

М

ЩІ Ве

Вг дО с ;() при якій кристалічна форма проявляє найбільш сильне відбиття, виражене у величині 20, при 25:0,27, визначене за допомогою методу порошкової рентгенівської дифракції. Винахід також стосується способу отримання кристалічної форми, а також фармацевтичних композицій, що містять кристалічну форму. Крім того, винахід стосується способів застосування цієї кристалічної форми в якості лікарського засобу та, зокрема, як знеболювального.

Передумови створення винаходу:

Сполука (І) (7-бром-З-пропокси-5-(2-хлорофеніл)-1,3-дигідробензо(е|П1 4|діазепін-2-он).- є сполукою, яка відома в даній області. Зокрема, 7-бром-З-пропокси-5-(2-хлорофеніл)-1,3- дигідробензої(е|(1,4|діазепін-2-он і метод його синтезу описані в патенті ША Мо 108246 (див. "Застосування З-алкокси-1,2-дигідро-З3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів як високоактивних анальгетичних агентів", Павловський В.І., Семенишина К.О., Андронаті С.А., Кабанова Т.А.,

Халімова 0О.1І., Редер А.С.; заявка Мо а201301685; опубл. 10.04.2015, Бюл. Мо 7).

Міжнародна заявка (див. МО 2018/067102) має відношення до медичної хімії, зокрема до застосування 7-бром-3З-пропокси-5-(2-хлорофеніл)-1,2-дигідро-ЗН-1,4-бензодіазепін-2-ону як лікарського засобу, який пригнічує нейропатичний біль без ушкодження слизової оболонки шлунка (ульцерогенний ефект) і має протисудомну властивість.

Кристалічний стан сполуки може бути важливим при використанні сполуки в фармацевтичних цілях. На відміну від речовин у аморфному стані фізичні властивості сполуки у кристалічному стані можуть змінюватися, що може вплинути на її придатність для фармацевтичного застосування.

Поліморфізм - це здатність твердої речовини існувати в більш ніж одній кристалічній формі, кожна з яких має різні орієнтації та/або конформації молекул в кристалічній решітці. Кожен кристалічний стан або "поліморф" володіє унікальним набором фізико-хімічних властивостей, обумовлених відмінностями в кристалічній структурі.

Крім того, поліморфні форми можуть мати різні механічні властивості, такі як плинність та здатність до ущільнення, які впливають на технологічні властивості сполуки. Стабільність і тривалість зберігання сполуки також може залежати від поліморфної форми.

Поліморфи можна відрізняти один від одного за допомогою різних методів. Поліморфи чітко проявляють спектроскопічні характеристики, і їх можна визначити, наприклад, використовуючи метод інфрачервоної спектроскопії, спектроскопії комбінаційного розсіювання (Раман- спектроскопія) і "ЗС-ЯМР-спектроскопії. З огляду на те, що кожна кристалічна форма заломлює рентгенівські промені по-різному, для характеристики поліморфів також можна використовувати порошкову рентгенівську дифракцію (ПРД). Крім того, термічні методи, такі як диференційна скануюча калориметрія (ДСК) і термогравіметричний аналіз (ТГА), можуть надавати унікальну інформацію про конкретний поліморф.

Було виявлено, що Сполука (І), яка описана в патенті ОА Мо 108246 та в Міжнародній заявці

УМО 2018/067102 має певну кристалічну структуру, позначену в даному винаході "Форма І". На

Фіг.1 зображено рентгенівську дифрактограму порошку кристалічної сполуки, яка описана в патенті ПА Мо 108246 України і у Міжнародній заявці МО 2018/067102. Як показано на Фіг.1, найбільш сильне відбиття, виражене у величині 20, спостерігається при приблизно 19". На Фіг.2 зображена ДСК термограма зразка кристалічної сполуки, описаного в патенті Мо 108246 України і у Міжнародній заявці МО 2018/067102. Як демонструє Фіг.2, ендотермічний перехід спостерігається при температурі що становить приблизно 195"С. Виходячи з цього температура плавлення Форми І становить приблизно 195 "С.

В основу винаходу поставлена така задача: отримання кристалічної форми, що має перевершуючий або подібний аналгетичний ефект у порівнянні з відомими кристалічними формами Сполуки (1);

отримання кристалічної форми, яка проявляє підвищену або подібну біодоступність у порівнянні з відомими кристалічними формами сполуки (І) або їх комбінаціями; отримання кристалічної форми, яка проявляє знижену або подібну токсичність у порівнянні з відомими кристалічними формами Сполуки (І) або їх комбінаціями.

Поставлена задача вирішена: у першому винаході тим, що запропонована кристалічна форма Сполуки (1),

Н (в;

М

СО

Вг дО с ; (І) при якій кристалічна форма проявляє найбільш сильне відбиття, виражене у величині 20, при 25:0,2"7, визначене за допомогою методу порошкової рентгенівської дифракції.

Кожен аспект або варіант здійснення винаходу, визначені цим патентом, можуть бути об'єднані з будь-яким іншим аспектом (ами) або варіантом (ами), якщо явно не вказано інше.

Зокрема, будь-яка ознака, позначена як краща або переважна, може бути об'єднана з будь- якою іншою ознакою або ознаками, позначеними як кращі або переважні.

У другому винаході запропонований спосіб отримання кристалічної форми, яка описана в даному патенті; спосіб включає в себе: () розчинення Сполуки (І) в диметилсульфоксиді для отримання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді; (ї) додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води для отримання суспензії

Сполуки (1); (ії) отримання осаду кристалічної форми суспендованої Сполуки (І), яка описана у даному патенті, при осадженні із суспензії Сполуки (1).

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування фармацевтичного складу, що включає в себе кристалічну форму, яка описана в даному патенті, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції яка описана в даному патенті, для терапевтичного застосування.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції яка описана в даному патенті, для

Зо застосування в якості лікарського засобу.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції яка описана в даному патенті, для застосування в лікуванні і профілактиці нейропатичного болю.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції яка описана в даному патенті, для застосування в лікуванні і профілактиці ноцицептивного болю.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції яка описана в даному патенті, для застосування в лікуванні і профілактиці діабетичної нейропатії.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування способу лікування або профілактики нейропатичного болю у пацієнта (людини або тварини), що включає в себе введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування способу лікування або профілактики ноцицептивного болю у пацієнта (людини або тварини), що включає в себе введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції, яка описана в даному патенті.

Наступним аспектом цього винаходу є запропонування способу лікування або профілактики діабетичної нейропатії у пацієнта (людини або тварини), що включає в себе введення пацієнту,

який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, яка описана в даному патенті, або фармацевтичної композиції, яка описана в даному патенті.

Інші можливі варіанти застосування сполук, що мають відношення до винаходу, наводяться у цьому патенті та, зокрема, у прикладах.

Автори цього винаходу неочікувано виявили, що кристалічна форма даного винаходу має перевищуючий або подібний аналгетичний ефект у порівнянні з відомими кристалічними формами Сполуки (1).

Автори цього винаходу неочікувано виявили, що кристалічна форма даного винаходу має більш високу або аналогічну біодоступність порівняно з відомими кристалічними формами

Сполуки (І) або їх композиціями.

Автори цього винаходу неочікувано виявили, що кристалічна форма даного винаходу характеризується аналогічною токсичністю у порівнянні з відомими кристалічними формами

Сполуки (І) або їх композиціями.

Не обмежуючись теорією, передбачається, що кристалічна форма даного винаходу схильна проявляти переважні ефекти, що були описані вище, завдяки її кристалічній структурі.

Наукові та технічні терміни, які використовуються по відношенню до даного винаходу, повинні мати значення, які загальновизнані фахівцями в даній галузі, якщо не вказано інше.

Значення і обсяг термінів повинні бути зрозумілими, проте, в разі будь-якої прихованої двозначності, визначення, наведені в даному патенті, превалюють над будь-яким словниковим або стороннім визначенням.

Винахід, що заявляється, стосується кристалічної форми Сполуки (І),

Н о

М фі вка

Вг д-к с ; (І) при якій кристалічна форма проявляє найсильніше відбиття, виражене у величині 229, при 25:0,27, визначене методом порошкової рентгенівської дифракції.

Всі рентгенограми порошкової дифракції визначаються із використанням випромінювання міді, якщо прямо не вказано інше.

Переважно, що кристалічна форма додатково відбиває одне або більше відбиттів, виражених у величині 29, при одному або більше значеннях з 17,8:50,27, 19,420,27, 20,950,27 їі 27,5:0,27, визначені з використанням методу порошкової рентгенівської дифракції.

Ко) Переважніше, що кристалічна форма додатково відбиває два або більше відбиттів, виражених у величині 29, при двох або більше значеннях з 17,820,27, 19,4-0,27, 20,950,27 ії 27,550,27, визначених з використанням методу порошкової рентгенівської дифракції. Більш переважно, що кристалічна форма додатково відбиває три або більше відбиттів, виражених у величині 29, при трьох або більше значеннях з 17,8:50,27, 194-027, 20,950,27 їі 27,5:540,27, визначених з використанням методу порошкової рентгенівської дифракції. Найпереважніше, що кристалічна форма додатково відбиває чотири відбиття, виражені у величині 20, при чотирьох або більше значеннях з 17,820,27, 19,45-0,27, 20,90,27 ї 27,5:240,2"7, визначених використанням методу порошкової рентгенівської дифракції.

Переважно, що рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної форми, яка описана в даному патенті, не має відбиттів, виражених у величині 22, при 15,10,27.

Переважно, що кристалічна форма має температуру плавлення від 186 "С до 19176.

Переважніше, що кристалічна форма має температуру плавлення від 187 "С до 19070. Ще переважніше, що кристалічна форма має температуру плавлення від 187,5 7С до 189,5 76.

Найпереважніше, що кристалічна форма має температуру плавлення від приблизно 188 "С до приблизно 189 "С.

Температура плавлення визначається за допомогою використання методу диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), якщо прямо не зазначено інше.

Даний винахід пропонує спосіб отримання кристалічної форми, яка описана в даному патенті; спосіб включає в себе:

() розчинення Сполуки (І) в диметилсульфоксиді для отримання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді; (ії) додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води для отримання суспензії

Сполуки (1); (ії) отримання осаду кристалічної форми суспендованої Сполуки (І), яка описана у даному патенті, при осадженні із суспензії Сполуки (І)

Сполука (І) на стадії (ї) може мати будь-яку форму. Наприклад, Сполука (їЇ) на стадії (ї) може бути аморфною, або мати кристалічну форму, таку як Форма І, яка є кристалічною формою

Сполуки (І), отриманої за допомогою методу, описаного в патенті ША Мо 108246 та Міжнародній заявці МО 2018/067102. Переважно, що Сполука (І) на стадії () є кристалічною формою сполуки, отриманої за допомогою методу, описаного в патенті ША Мо 108246 та Міжнародній заявці УМО 2018/067102.

Переважно, що розчин Сполуки (І) в диметилсульфоксиді є насиченим розчином Сполуки (І) в диметилсульфоксиді.

Переважно, що стадія розчинення Сполуки (І) в диметилсульфоксиді включає в себе розчинення від 0,5 г до 1,5 г Сполуки (І) у диметилсульфоксиді, об'ємом від 5 до 15 мл.

Переважніше, що стадія розчинення Сполуки (І) в диметилсульфоксиді включає розчинення від 0,75 г до 1,25 г Сполуки (І) у диметилсульфоксиді, об'ємом від 8 до 12 мл. Переважніше, що стадія розчинення Сполуки (І) в диметилсульфоксиді включає в себе розчинення від 0,9 г до 1,1 г Сполуки (І) у диметилсульфоксиді, об'ємом від 9 до 11 мл.

Переважно, що процес додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води (стадія (ії)) проводиться при температурних значеннях від 15 до 25 "С. Переважніше, що процес додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води (стадія (ії) проводиться при температурних значеннях від 17 до 23 "С, або від 18 до 22 "С, найпереважніше, від 19 до 21 76.

Переважно, що процес додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води (стадія (ії)) проводиться при значеннях тиску від 100 кПа до 103 кПа. Переважніше, що процес додавання розчину Сполуки (1) в диметилсульфоксиді до води (стадія (ії)) проводиться при значеннях тиску від 100,5 кПа до 102,5 кПа, ще переважніше - при значеннях від 101 кПа до 102 кПа. Найпереважніше, що процес додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води

Зо (стадія (ії)) проводиться при значенні тиску приблизно 101,325 кПа (атмосферний тиск).

Переважно, що стадія додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води (стадія (і)) включає в себе додавання 5-15 мл розчину до 50-150 мл води. Переважніше, що стадія додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води (стадія (ії) включає в себе додавання 7,5-12,5 мл розчину до 75-125 мл води. Найпереважніше, що стадія додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води (стадія (ії) включає в себе додавання 9-11 мл розчину до 90-110 мл води.

Переважно, що процес осадження (стадія (ії)) суспендованої Сполуки (І) в суспензії сполуки (І) відбувається при температурних значеннях від 15 до 25 "С. Переважніше, що осадження (стадія (ії)) суспендованої Сполуки (І) в суспензії Сполуки (І) відбувається при температурних значеннях від 17 до 23 "С або від 18 до 22 "С, найпереважніше, від 19 до 21 "с.

Переважно, що процес осадження (стадія (іїї)) суспендованої Сполуки (І) в суспензії Сполуки (І) відбувається при значеннях тиску від 100 кПа до 103 кПа. Переважніше, що процес осадження (стадія (ії)) суспендованої сполуки (І) в суспензії Сполуки (І) відбувається при значеннях тиску від 100,5 кПа до 102,5 кПа, ще переважніше в значеннях від 101 кПа до 102 кПа. Найпереважніше, що процес осадження (стадія (ії)) суспендованої Сполуки (І) в суспензії

Сполуки (І) відбувається при значенні тиску приблизно 101,325 кПа (атмосферний тиск).

Переважно, що суспензія, отримана на стадії (ії), перемішується протягом як мінімум 10 хвилин, переважніше, протягом як мінімум 15 хвилин, ще переважніше, протягом як мінімум 20 хвилин, і, найпереважніше, приблизно 30 хвилин перед стадією осадження (її) суспендованої

Сполуки (1).

Переважно, що суспендована Сполука (І) в суспензії Сполуки (І) осаджується (стадія ((іїї)) впродовж від 30 хвилин до 10 годин, переважніше, від 1 години до 7 годин, ще переважніше, від 1 години до 5 годин, найпереважніше, від 2 годин до 4 годин.

Переважно, що подальший процес включає в себе фільтрацію кристалічної форми Сполуки (І) після її осадження на стадії (ії). Переважно, що подальший процес включає в себе вакуумну фільтрацію кристалічної форми Сполуки (І) після її осадження на стадії (її).

Переважно, що подальший процес включає в себе промивання водою кристалічної форми

Сполуки (І), отриманої на стадії (ії). В альтернативному випадку, переважно, що кристалічна форма Сполуки (І), отримана на стадії (ії), фільтрується і потім промивається водою.

Переважно, що подальший процес включає в себе сушку кристалічної форми Сполуки (Її), отриманої на стадії (ії). В альтернативному випадку, переважно, що кристалічна форма

Сполуки (І), отримана на стадії (ії), фільтрується з подальшим висушуванням. В альтернативному випадку, переважніше, що кристалічна форма Сполуки (І), отримана на стадії (ії), фільтрується, потім промивається водою із подальшим висушуванням. Переважно, що процес сушіння кристалічної форми Сполуки (І) відбувається при температурних значеннях від 100 до 140 "С, переважніше, при значеннях від 110 до 130 "С, найпереважніше, при значеннях від 115 до 125 76.

Даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, що включає в себе кристалічну форму, описану в даному патенті, і, як мінімум, одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

Відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини можуть бути відомі фахівцеві в даній області, наприклад, жири, вода, фізіологічний розчин, спирт (наприклад, етанол), гліцерин, поліоли, водний розчин глюкози, набухаючий агент, дезінтегруючий агент, зв'язуюча речовина, ковзний або змащуючий агент, зволожуючий агент, стабілізатор, емульгатор, диспергатор, консервант, підсолоджувач, барвник, коректор смаку або ароматизатор, концентруючий агент, розчинник, буферна речовина, розчинник або солюбілізуючий агент, сполука, що подовжує термін зберігання, сіль для модифікації осмотичного тиску, плівкоутворюючий агент або антиоксидант, цукри, такі але не виключно, як лактоза або глюкоза; крохмаль кукурудзи, пшениці або рису; жирні кислоти, такі як стеаринова кислота; неорганічні солі, такі як алюмосилікат магнію або безводний фосфат кальцію; синтетичні полімери, такі як полівінілпіролідон або поліалкіленгліколь; спирти, такі як стеариловий спирт або бензиловий спирт; синтетичні похідні целюлози, такі як метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза; та інші добавки, що зазвичай використовуються, такі як желатин, тальк, рослинна олія і гуміарабік.

Переважно, що фармацевтична композиція включає ще один або більше фармацевтичних активних інгредієнтів.

Даний винахід пропонує кристалічну форму, описану в даному патенті, або фармацевтичний склад, описаний в даному патенті, для терапевтичного застосування.

Даний винахід пропонує кристалічну форму, описану в даному патенті, або фармацевтичну

Зо композицію, описану в даному патенті, для застосування в якості лікарського засобу.

Даний винахід пропонує кристалічну форму, описану в даному патенті, або фармацевтичну композицію, описану в даному патенті, для застосування в лікуванні і профілактиці нейропатичного болю. Переважно, нейропатичний біль є центральним нейропатичним болем. В альтернативному випадку, переважно, нейропатичний біль є периферичним нейропатичним болем.

Даний винахід пропонує кристалічну форму, описану в даному патенті, або фармацевтичну композицію, описану в даному патенті, для застосування в лікуванні і профілактиці ноцицептивного болю.

Даний винахід пропонує кристалічну форму, описану в даному патенті, або фармацевтичну композицію, описану в даному патенті, для застосування в лікуванні і профілактиці діабетичної нейропатії.

Також пропонується використання кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті, для виробництва лікарського засобу для лікування і профілактики нейропатичного болю. Переважно, нейропатичний біль є центральним нейропатичним болем. В альтернативному випадку, переважно, нейропатичний біль є периферичним нейропатичним болем.

Також пропонується використання кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті, для виробництва лікарського засобу для лікування і профілактики діабетичної нейропатії.

Також пропонується використання кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті, для виробництва лікарського засобу для лікування і профілактики ноцицептивного болю.

Даний винахід пропонує спосіб лікування або профілактики нейропатичного болю у пацієнта (людини або тварини), що включає в себе введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті. Переважно, нейропатичний біль є центральним нейропатичним болем. В альтернативному випадку, переважно, нейропатичний біль є периферичним нейропатичним болем.

Даний винахід пропонує спосіб лікування або профілактики ноцицептивного болю у пацієнта бо (людини або тварини), що включає в себе введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті.

Даний винахід пропонує спосіб лікування або профілактики діабетичної нейропатії у пацієнта (людини або тварини), що включає в себе введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, описаної в даному патенті, або фармацевтичної композиції, описаної в даному патенті.

Терміни "що містить", "що включає" і "має" характеризують об'єднання елементів і означають можливу наявність додаткових елементів, крім перерахованих.

Вищенаведений детальний опис було надано в якості пояснення та ілюстрації, і він не повинен обмежувати об'єм наданої формули винаходу.

Значна кількість варіацій у наявних переважних втіленнях даного винаходу, які були проілюстровані в даному патенті, будуть очевидні для фахівця середньої кваліфікації в даній області, і залишаться в рамках наданих пунктів формули винаходу та їх еквівалентів.

Ці та інші аспекти даного винаходу далі будуть описані з посиланням на додані рисунки, в яких:

На Фіг.1 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної сполуки, описаної в патенті ША Мо 108246 і Міжнародній заявці УМО 2018/067102 (Форма І/Приклад порівняння 1).

На Фіг.2 зображена ДСК термограма кристалічної сполуки, описаної в патенті ОА Мо 108246 і

Міжнародній заявці УМО 2018/067102 (Форма І/Приклад порівняння 1).

На Фіг.3 зображена порошкова рентгенівська дифрактограма кристалічної форми Прикладу винаходу 1 (Форма 11).

На Фіг.4 зображена ДСК термограма кристалічної форми Прикладу винаходу 1 (Форма І).

Експериментальна частина

Порошкові рентгенівські дифракційні дослідження проводилися з використанням дифрактометра "5іетепз 0500" (випромінювання міді, графітовий монохроматор на вторинному пучку, геометрія Брегга-Брентано).

Рентгенівські монокристалічні дослідження проводилися з використанням дифрактометра "Хсаїїриг3" (випромінювання молібдену, графітовий монохроматор, детектор ССО "Заррпіге3з", о-сканування, 2ОУмакс-50"7) при кімнатній температурі (близько 20 С) і атмосферному тиску

Зо (близько 101,325 кПа).

Термографічні дослідження проводилися з використанням диференційного скануючого калориметра О5С 02000 "Тпегто зЗсіепійіс", швидкість нагріву 5 "С/хв, діапазон нагрівання 20- 21076.

Інформація щодо розміру кристалів була отримана за допомогою дифрактометра

Мавіегзігег 3000 "Маїмепі"; речовину вводили в диспергатор, що містить 1 96 водний розчин лаурилсульфату натрію, витримували при ультразвуковому дослідженні протягом 5 хвилин, лазерне гасіння 8-13 95.

Мікронізація (механічне подрібнення) проводилася на лабораторному млині Тибе МіїЇ сопігоЇ (ІКА, Німеччина) відомим у техніці методом.

Приклади конкретного здійснення винаходів:

Наступні приклади наведені для ілюстрації даного винаходу та не обмежують його.

Приклад порівняння 1

Сполука (І) була виготовлена, як описано в патенті ША Мо 108246 і Міжнародній заявці УМО 2018/067102.

Зразок цієї сполуки (І) було проаналізовано, використовуючи метод порошкової рентгенівської дифракції з мідним випромінюванням на дифрактометрі "Зіетеп5 0500" (випромінювання міді, графітовий монохроматор на вторинному пучку, геометрія Брегга-

Брентано). Зображення порошкової рентгенівської дифракції цієї Сполуки (І) показано на Фіг.1.

Зокрема, найбільш сильне відбиття, виражене у величині 22, спостерігається при 19". Сполука (І), яка виготовлена, як описано в патенті ША Мо 108246 і Міжнародній заявці УМО 2018/067102, має певну кристалічну структуру, позначену в даному патенті як "Форма І".

Зразок такої ж самої сполуки (Форма І) було проаналізовано, використовуючи метод диференційної скануючої калориметрії (ДСК). Термограма ДСК зображена на фіг.2. Як показано на Фіг.2, ендотермічний перехід спостерігається при температурі приблизно 195 "С. Виходячи з цього Форма І має температуру плавлення приблизно 195 "С.

Монокристалічні рентгенівські дослідження також проводили на Формі | Сполуки І.

Результати наведені в Таблиці 1 нижче. Кристали Форми І були отримані шляхом тривалого ізотермічного (20 "С) випарювання (приблизно 1 місяць) зразка Сполуки (І) в Формі І (Приклад порівняння 1), попередньо розчиненого в етиловому спирті, в пробовідбірній пляшці, закритій 60 сухою скляною притертою пробкою.

Приклад 1

Зразок Сполуки (І), виготовлений, як описано в патенті ОА Мо 108246 і Міжнародній заявці

УМО 2018/067102, розчиняють в диметилсульфоксиді. Зокрема, 1 г зразка Сполуки (1) розчиняють в 10 мл диметилсульфоксиду при кімнатній температурі (приблизно 20 с).

Отриманий розчин повільно додають до води при кімнатній температурі (10 мл розчину на 100 мл води), при цьому енергійно перемішуючи, і суспензію, що утворюється, перемішують ще протягом 30 хвилин. Потім перемішування припиняють і суспензію залишають для осадження на три години. Осаджений осад відфільтровують за допомогою вакуумного фільтра з використанням фільтрувального паперу, три рази промивають очищеною водою (по 100 мл кожен раз) і сушать у сушильній і нагрівальній камері (універсальна сушильна і нагрівальна камера ЕО-115 від Віпаег зт, Німеччина) при температурі 120 "С.

Отриманий кристалічний зразок аналізували методом порошкової рентгенівської дифракції з використанням випромінювання міді на дифрактометрі "Зіетеп5 0500" (випромінювання міді, графітовий монохроматор на вторинному пучку, геометрія Брегга-Брентано). Порошкова рентгенівська дифрактограма отриманого зразка показана на Фіг.3. Зокрема, найбільш сильне відбиття, виражене у величині 20, спостерігається при 25:50,27. Кристалічна форма позначена як

Форма І.

Зразок Форми ІЇ був проаналізований з використанням методу диференційної скануючої калориметрії (ДСК). Термограма ДСК наведена на Фіг.4. Як показано на Фіг.4, ендотермічний перехід спостерігається при температурі приблизно 188 "С. Виходячи з цього, Форма ІЇ має температуру плавлення близько 188 "С.

Монокристалічні рентгенівські дослідження також проводилися на Формі ІІ Сполуки (І). Для отримання зразка для монокристалічного рентгенівського дослідження кристали форми Іі отримували тривалим ізотермічним (20 "С) випарюванням (приблизно 1 місяць) зразка Сполуки () в формі Ії (Приклад винаходу 1), попередньо розчиненого в ізобутиловому спирті в пробовідбірній пляшці, закритій сухою скляною притертою пробкою. Як показано нижче в

Таблиці 1, Форма І! кристалізується в моноклінній просторовій групі Сс з параметрами кристалічної решітки а-10,9301 (9) А, Б-19,7560 (14) А, с-8,5894 (8) А, р-108,165 (11) і об'ємом комірки 1762,3 (3) Аз.

Зо Порівняння основних кристалографічних даних двох поліморфних форм Сполуки (1) наведено в Таблиці 1.

Порівняння Прикладу винаходу 1 і Прикладу порівняння 1

Основні кристалографічні дані і уточнення Структур Форми І і Форми І Сполуки (1) (монокристалічні дані).

Таблиця 1 а-11,7032 (15), а-10,9301 (9), . о р-21,5185 (17), Б-19,7560 (14),

Параметри решітки (А,") с-14,509 (2), с-8,5894 (8), р-92,867 (12 р-108,165 (11

Кетх гнійні НИ ЛИН НИМИ ТИН молекул у комірці) -135п14, -13«2п13,

Межі індексів -2б-Ккк26, -вакккга, -17-1517 -0-159

Таблиця 1

ПараметрФлекаї//-/-/://7СЇ11111717171717171-11111111111111111111110022)сС1С

Приклад 2

Визначення середньої летальної дози (І.Ово) поліморфних форм Сполуки (1)

Попереднє віднесення речовини до певного класу токсичності визначається показником, який кількісно характеризує гостру токсичність сполуки - дозу речовини, що викликає летальний ефект у 50 95 в експериментальній групі (ГО5о). Визначення цього показника у одного з типів експериментальних тварин дозволяє екстраполювати його на інші види і обгрунтувати межі доз для першої фази клінічних випробувань.

Щоб оцінити середню летальну дозу різних поліморфних форм Сполуки (І), вони вводилися (у вигляді стабілізованої суспензії на фізіологічному розчині хлориду натрію) зі збільшенням доз перорально (один зі способів введення, очікуваний при клінічному застосуванні, для прикладу) експериментальним тваринам (миші), і летальний ефект визначали в експериментальних групах протягом 14 днів після введення. Для розрахунку середньої дози використовували показники смертності/виживання тварин до кінця періоду спостереження.

Значення І О5о для зразків Форми І і Форми ЇЇ були визначені як 11215190 мг/кг для Форми | і 1475:402 мг/кг для Форми ІІ.

Отримані значення І О5о не мають статистично значущих відмінностей один від одного, на підставі чого можна зробити висновок, що в використовуваних дозах дві поліморфні модифікації

Сполуки (І) мають порівняну токсичність. На підставі значень І О5о для перорального введення двох поліморфних форм Сполуку (І) може бути віднесено до класу токсичності ІМ (сполука з низькою токсичністю) незалежно від поліморфної модифікації.

Приклад З

Аналгетична дія кристалічних форм Сполуки (І) в моделі термічної ноцицепції (тест "відсмикування хвоста")

Антиноцицептивну (аналгетичну) активність оцінювали на щурах у тесті "відсмикування хвоста" з використанням сфокусованого на хвості щурів світлового пучка. Час затримки реакції визначався по відсмикуванню хвоста від джерела проміння та виражався в секундах. Тварини були рандомізовані відносно початкового значення латентного періоду з параметрами від 4 до 12 секунд. Величина антиноцицептивного ефекту визначалась збільшенням тривалості

Зо латентного періоду (поріг чутливості болю, ПЧБ). Порівнювались вихідні параметри ПЧБ і їх зміни через 2 години після введення сполуки, що тестувалась. Розрахунок ЕЮвзо (середня ефективна доза) за показником аналгетичної активності в цій моделі для щурів проводився з використанням методу найменших квадратів.

Тест "відсмикування хвоста" проводився з трьома підготовленими досліджуваними зразками

Сполуки (1):

Перший досліджуваний зразок був приготований з використанням зразку Прикладу порівняння 1 (Форма І). А саме, зразок Прикладу порівняння 1 диспергувався у фізіологічному розчині і стабілізувався за допомогою Тугеєп 80. Кристалічна структура (Форма І) залишалась незмінною.

Другий досліджуваний зразок був приготований з використанням зразку Прикладу порівняння 1 (Форма І), який був механічно подрібнений методом мікронізації для отримання досліджуваного зразка Форми І, який має менший середній розмір часток. Далі мікронізований зразок диспергувався у фізіологічному розчині і стабілізувався за допомогою Тмееп 80.

Кристалічна структура (Форма І) залишалась незмінною.

Третій досліджуваний зразок був приготований з використанням зразку Прикладу винаходу 1 (Сполука (І) в кристалічній Формі ІІ). А саме, зразок Прикладу винаходу 1 диспергувався у фізіологічному розчині і стабілізувався за допомогою Тмееп 80. Кристалічна структура (Форма

І) залишалась незмінною. Третій зразок мав подібний середній розмір частинок при паралельному порівнянні з другим зразком.

Результати наведено в Таблиці 2.

Таблиця 2 (мікронізований) о, МЕМ

Як показано в Таблиці 2, величина середньої ефективної дози для Форми ЇЇ (0,17 мг/кг) істотно нижча, ніж для Форми І (1,82 мг/кг). Величина середньої ефективної дози для Форми ЇЇ (0,17 мг/кг) також істотно нижча за ЕОхо для мікронізованої Форми І (1,06 мг/кг), не дивлячись на те, що середні розміри частинок значною мірою однакові (середній розмір частинок з об'ємною долею 90 95 «- 50 мкм).

Таким чином, ці результати вказують на відсутність суттєвої різниці у розмірах частинок

Форми І та Форми ІІ, що може свідчити про те, що стосовно ноцицептивного болю Форма ІІ (Приклад винаходу 1) неочікувано демонструє більш високу біодоступність в порівнянні з

Формою І (Приклад порівняння 1).

Приклад 4

Аналгетична дія кристалічних форм Сполуки (І) в моделі болю, викликаного оцтовою кислотою (корчі), на мишах.

Щоб викликати різкий вісцеральний або соматичний глибокий біль (ноцицептивний), було використано метод "оцтовокислих корчів" на мишах. Миші отримали 0,75 95 розчин оцтової кислоти інтраперитонально (в дозі 0,1 мл/10 г маси тіла) через 2 години після введення зразків, що тестувались. Кількість судом підраховувалась з 1-ї до 20-ї хвилини (включно) після введення оцтової кислоти.

Розрахунок ЕЮво (середня ефективна доза) аналгетичної дії в цій моделі для мишей проводився, використовуючи метод найменших квадратів. Два зразки Сполуки (І) були приготовані методом диспергування: Перший зразок являв собою зразок Форми І.

Зразок був приготований шляхом додавання гарячого (65 С) насиченого розчину за

Зо Прикладом порівняння 1 (Форма І) в етиловому спирті до води при кімнатній температурі (близько 20 "С) і атмосферному тиску (близько 101,325 кПа). Отримана Форма І! має розмір частинок (0(50)) близько 29 мкм.

Другий зразок являв собою зразок Прикладу винаходу 1, тобто Сполука (І) в кристалічній

Формі І. Цей зразок був приготований диспергуванням за Прикладом винаходу 1 у фізіологічному розчині, стабілізованому за допомогою Туєєп 80. Кристалічна форма залишилась незмінною. Отримана Форма І має розмір частинки (0(50)) близько 24,3 мкм.

Результати наведено в Таблиці 3:

Таблиця З

Як показано в Таблиці 3, величина середньої ефективної дози для Форми І! (0,89 мг/кг) значно нижче, ніж для Форми І (1,87 мг/кг). Згідно з цією моделлю болю (а саме, лікування ноцицептивного болю), Форма І! неочікувано проявляє активність, яка більш ніж у два рази вища за активність Форми І. Ці результати демонструють, що стосовно ноцицептивного болю

Форма ІІ (Приклад винаходу 1) неочікувано демонструє більш високу біодоступність порівняно з

Формою І (Приклад порівняння 1).

Відомо, що Сполука (І) проявляє знеболювальні властивості, як продемонстровано вище, і, наприклад, в Міжнародній заявці УМО 2018/067102. Результати Прикладів З і 4 вказують, що

Форма ЇЇ сполуки (І) буде демонструвати подібну поліпшену біодоступність щодо нейропатичного (центрального і периферичного) болю і діабетичної нейропатії.

Наведені суттєві ознаки дозволяють отримати такий технічний результат - розробити простий спосіб отримання кристалічної форми Сполуки (І) та фармацевтичної композиції для застосування в лікуванні та профілактиці нейропатичного болю, профілактиці ноцицептивного болю.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічна форма Сполуки (1): (в) Н М фе яке Вг д-к ст ;() при якій кристалічна форма проявляє найбільш сильне відбиття, виражене у величині 28, при 25:0,27, визначене методом порошкової рентгенівської дифракції.

2. Кристалічна форма за п. 1, яка відрізняється тим, що відбиває одне або більше відбиттів, виражених у величині 28, при одному або більше значеннях з 17,8:0,27, 19,4520,27, 20,950,27 і 27,5:20,27, визначених, використовуючи метод порошкової рентгенівської дифракції.

3. Кристалічна форма за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що у її порошковій рентгенівській дифрактограмі відсутнє відбиття, виражене у величині 26, при 15,10,27.

4. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-3, яка має температуру плавлення від 186 до 191 70.

5. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-4, яка має температуру плавлення від 187 до 190 "С.

6. Спосіб приготування кристалічної форми, визначеної у пп. 1-5, який включає: () розчинення Сполуки (І) в диметилсульфоксиді для отримання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді; (ї) додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води для отримання суспензії Сполуки (1); (ії) отримання осаду кристалічної форми суспендованої Сполуки (І), яка визначена в пунктах 1- 5, при осадженні із суспензії Сполуки (1).

7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що розчин Сполуки (І) в диметилсульфоксиді є насиченим розчином Сполуки (І) в диметилсульфоксиді.

8. Спосіб, визначений в п. 6 або 7, який відрізняється тим, що процес додавання розчину Сполуки (І) в диметилсульфоксиді до води відбувається при температурі від 15 до 25 "С.

9. Спосіб, визначений в будь-якому з пп. 6-8, який відрізняється тим, що процес осадження суспендованої Сполуки (І) в суспензії Сполуки (І) відбувається при температурі від 15 до 25 "С.

10. Фармацевтична композиція, що включає кристалічну форму, визначену в пп. 1-5, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.

11. Фармацевтична композиція, визначена в п. 10, яка відрізняється тим, що містить додатково ще один або кілька фармацевтично активних інгредієнтів.

12. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-5, або фармацевтична композиція, визначена в п. 10 або 11, для терапевтичного використання.

13. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-5, або фармацевтична композиція, визначена в п. 10 або 11, для використання як лікарського засобу.

14. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-5, або фармацевтична композиція, визначена в п. 10 або 11, для застосування в лікуванні і профілактиці нейропатичного болю.

15. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-5, або фармацевтична композиція, визначена в п. 10 або 11, для застосування в лікуванні і профілактиці ноцицептивного болю.

16. Кристалічна форма, визначена у пп. 1-5, або фармацевтична композиція, визначена в п. 10 або 11, для застосування в лікуванні і профілактиці діабетичної нейропатії.

17. Метод лікування або профілактики нейропатичного болю у пацієнта - людини або тварини, що включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, визначеної у пп. 1-5, або фармацевтичної композиції, що відповідає п. 10 або 11.

18. Метод лікування або профілактики ноцицептивного болю у пацієнта - людини або тварини, що включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, визначеної у пп. 1-5, або фармацевтичної композиції, що відповідає п. 10 або 11.

19. Метод лікування або профілактики діабетичної нейропатії у пацієнта - людини або тварини, що включає введення пацієнту, який цього потребує, ефективної кількості кристалічної форми, визначеної у пп. 1-5, або фармацевтичної композиції, що відповідає п. 10 або 11. НІ пола нива зали ли пе зи і и і зе птн ит пі тин те М тив п зи Хр т пр пові, понос пови ло: поеми и леми ак 23 : : нн - т г Е Ж ахева Е- ї - - г В Н і З й ЯК і : ори : | » й п Не 5 і Ї Де в НИ Е: ; Н т В озею ше ЛЕ - ши ще | ї : - г у вафі х їз й : мн є ке ЗЕКУ В кв - г появ в ви емо г зп І нин СОС в-- - о їх - шк | Ам , і ук же В пн муч, жк пентлАтх ре чен йкектет тітку подат ст жуеєюцююнм З чачннничнчвннчначннчЧниччишининие ї го 1: Ха їх ку 35 зо з що 54 чі й лег

Фіг.1 ! КК що щ о ж і : й ВО. Зо 80 1 186 Ехо ур Тетрагайне ГО Цемегва! Я А

Фіг.2