UA115205C2 - Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології - Google Patents
Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології Download PDFInfo
- Publication number
- UA115205C2 UA115205C2 UAA201610083A UAA201610083A UA115205C2 UA 115205 C2 UA115205 C2 UA 115205C2 UA A201610083 A UAA201610083 A UA A201610083A UA A201610083 A UAA201610083 A UA A201610083A UA 115205 C2 UA115205 C2 UA 115205C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- effect
- pain
- dose
- inflammatory
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title description 15
- 230000036407 pain Effects 0.000 title description 13
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 4
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 abstract description 2
- -1 compound benzdiazepine derivative Chemical class 0.000 abstract description 2
- LFLUSMKRICMUOF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-3-propoxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC(=O)C(OCCC)N=C1C1=CC=CC=C1Cl LFLUSMKRICMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 9
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 8
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 7
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 3
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRANPRDGABOKNQ-ORGXEYTDSA-N (1r,3r,3as,3br,7ar,8as,8bs,8cs,10as)-1-acetyl-5-chloro-3-hydroxy-8b,10a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,7,7a,8,8a,8b,8c,9,10,10a-tetradecahydrocyclopenta[a]cyclopropa[g]phenanthren-1-yl acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1[C@H](O)C[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 HRANPRDGABOKNQ-ORGXEYTDSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000233803 Nypa Species 0.000 description 1
- 235000005305 Nypa fruticans Nutrition 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002322 anti-exudative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002162 gastrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000011326 mechanical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000008052 pain pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 210000001698 popliteal fossa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000009159 somatosensory pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Винахід стосується медичної хімії, зокрема до застосування сполуки бенздіазепінового похідного: 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю без ульцерогенної дії і деяких судом, викликаних хімічними агентами та електростимуляцією. EMBED ISISServer
Description
Винахід належить до медичної хімії, зокрема до застосування сполуки 7-бром-5-(о- хлорфеніл)-З-пропокси-1,2-дигідро-ЗН-1,4-бенздіазепін-2-ону ОП) для гальмування нейропатичного болю без утворення дефектів слизової оболонки шлунку (ульцерогенної дії) і деяких судом, викликаних хімічними агентами та електростимуляцією:
Н (в)
М
СО.
Вг --к -
Фі, сі 1
Міжнародна асоціація з вивчення болю (ІА5Р) визначає нейропатичний біль (НБ) як біль, "викликаний первинним ураженням або дисфункцією нервової системи" (див. І аш ЕН, Спипа КС.
Зіїаз МУвіг Міїснеїї, МО: Ше рНузісіап мо адізсомегей саийзаїдіа. У Напа Зиго. 2004; 29, рр. 181- 187). Згідно з оцінками, на неї страждають мільйони людей, хоча нині точні цифри недоступні.
Більшість поширених захворювань, травм або втручань спричиняють НБ шляхом пошкодження соматосенсорних шляхів у периферичній або центральній нервовій системі. НБ відноситься до хронічних болів на відміну від гострих - ноцицептивних. До основних факторів, що призводить до виникнення НБ, відносять цукровий діабет, герпетическую інфекцію, перенесений інсульт, розсіяний склероз, злоякісні новоутворення, ВІЛ-інфекцію, а також посттравматичні і післяопераційні ушкодження периферичної нервової системи (див. Ухатевз М. Сатрреї, Кіспага
А. Меуег. Меспапібзтв ої Мешйгораїйіс Раїп. Мецтоп. 2006 Осіобрег 5; 52(1): рр. 77-92). Для фармакотерапії НБ використовують місцеві анестетики, опіоїдні препарати, центральні міорелаксанти, антиаритмічні препарати, антидепресанти і антиконвульсанти. Серед нестероїдних протизапальних препаратів в деяких випадках використовують кеторолак. Однак, часті побічні ефекти обмежують застосування цих засобів (див. Данилов А.Б., Давьдов О.С.
Нейропатическая боль. Москва: Боргес, 2007. 198 с.; Ана! М., Стисси б., Наапраа М., Напоз5оп
Р., Уепзеп Т.5., Мипгтікко Т., Затраїйо С., Зіпагир 5., УМНеп Р. ЕРМ5З диїдеїїпе5 оп рпагтасоіодісаї ї'єаїтепі ої пештораййіс раіп. Епгореап уЧошитаї ої Мешигоїоду 2006, 13:1153-1169).
Раніше нами було синтезовано низку похідних 3-алкокси-1,2-дигідро-ЗН-1,4-бенздіазепін-2- онів (див. Павловський В.І., Кабанова Т.А., Халімова О.І., Ушаков І.Ю., Андронаті С.А.
Застосування 1-метоксикарбонілметил-7-бром-5-феніл-3-ариламіно-1 2-дигідро-ЗН-1,4- бенздіазепін-2-онів як анальгетичних засобів //Лат. 103803, МПК (2013) СО70О 243/14, 243/26, 243/24, 209/00, заявка Мо а201114668; заявл. 12.12.2011; опубл. 25.011.2013. Бюл. Мо 22;
Павловський В.І., Ушаков І.Ю., Андронаті С.А., Кабанова Т.А., Халімова 0.1. 7-бром-5-феніл-3- ариламіно-1,2-дигідро-ЗН-1,4-бенздіазепін-2-осни як анальгетичні агенти //Лат. 105703, МПК (20143 СО70О 243/14, 243/06, 243/16, 209/00, заявка Мо а201213432; заявл. 26.11.2012; опубл. 10.06.2014, Бюл. Мо 11; Павловський В.І., Семенішина К.О., Андронаті С.А., Кабанова Т.А.,
Халімова О.І., Редер А.С. Застосування 3-алкокси-1,2-дигідро-ЗН-1,4-бенздіазепін-2-онів як високоактивних анальгетичних агентів //Лат 108246, МПК (2011) СО70 243/14, 243/26), серед яких сполука 1, яка наведена вище, виявили високу анальгетичну активність в тесті "корчів", що були викликані внутрішньоочеревинним введенням оцтової кислоти.
В основу винаходу поставлена задача - розширити спектр застосування сполуки 1 та поглибити знання щодо механізмів її дії.
Поставлена задача вирішена експериментальним вивченням антиноцицептивної дії досліджуваної сполуки 1 на моделі НБ у щурів та на моделі болю за участю центральних механізмів, зокрема термоподразнення хвоста щурів ("аї Піск"). Виходячи з наявних даних про позитивну відповідь постійного болю на антиконвульсанти в гострій і пароксизмальній фазі та враховуючи структуру 1 нами проведено визначення протисудомної дії сполуки на моделях коразолових судом та судом викликаних максимальним електорошоком (МЕШ). Нами врахована можлива побічна реакція (ульцерогенна дія) сполуки у піддослідних тварин, що виражається в утворенні дефектів слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, або ж провокує рецидиви вже наявної виразкової хвороби. Ймовірність утворення виразок лікарського походження особливо велика при призначенні нестероїдних протизапальних препаратів у високих дозах і при тривалому застосуванні їх у вигляді таблеток.
Поставлена задача вирішена дослідженням сполуки (формула 1), як засобу, що гальмує нейропатичний біль без ульцерогенної дії та має протисудомну властивість.
Новим у винаході є те, що сполука 1 гальмує нейропатичний біль і деякі судоми, викликані коразолом та електростимуляцією (МЕШ) без утворення дефектів слизової оболонки шлунково- кишкового тракту (ульцерогенної дії).
Приклад 1
Оцінка антиноцицептивної дії досліджуваної сполуки (1) на моделі нейропатичного болю проведена на 50 щурах-самцях лінії Вістар масою 270-310 г. Модель нейропатичного болю відтворювали шляхом перев'язки сідничного нерва на рівні верхньої третини стегна на рівні підколінної ямки вище місця його трифуркації на п. їібіаїї5, п. регопецз і п. зигаїї5 (див. Миронов
А.Н. и др. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственньїх средств.
Часть первая. - Москва 2012. - С. 197-219). Розвиток патологічного процесу тривав 14 днів.
Ступінь гіперальгезії визначали за допомогою долориметра (ОоіІогітесег Вазеїїпе, ОБА) шляхом визначення порогу больової чутливості (ПБЧ) - мінімальний тиск на нижню поверхню стопи щура (г/мм), який викликав больову реакцію у тварини (вокалізацію та/або відсмикування лапки). Кожній тварині проводили 5 спроб, за порогове значення приймали таку силу тиску, яка викликала позитивну відповідь принаймні в одній спробі. Порівнювали ПБЧ на неушкодженій та ушкодженій кінцівках на 14 день після перев'язки (патологія без лікування), а також на ушкодженій кінцівці через 2 години (пік дії) після введення препаратів. Досліджувану сполуку та референс-препарат (кеторолак) вводили внутрішньошлунково в дозах 0,5 та З мг/кг одноразово.
Перев'язка сідничного нерва у тварин викликала розвиток нейропатичного больового синдрому, який проявлявся у поведінкових реакціях щура та зниженні порогу больової чутливості в середньому на 44-48 95 (див. табл. 1). Дослідження анальгезуючої дії сполуки 1 в порівнянні з кеторолаком за умов їх внутрішньошлункового введення на моделі нейропатичного болю у щурів (Мат, п--10, де п - кількість тварин у дослідах) наведені у табл. 1.
Таблиця 1
Групи Здорова Ушкоджена Зміни порогу Через 2 год. | Зміни порогу кінцівка кінцівка ольової після введення больової перцепції сполук перцепції
Примітки: контроль - хибнооперовані тварини, які отримувала еквіоб'ємні кількості розчинників; 7" - відносно здорової кінцівки; "7" - відносно патології до введення сполук.
За цих умов сполука 1 проявляла виразну дозозалежну анальгезуючу дію, про що свідчить зростання ПБЧ через 2 години після її внутрішньошлункового введення. В дозі 0,5 мг/кг, яка
Зо складала ЕдДбзо (за попередніми дослідженнями), антиноцицептивний ефект сполуки 1 становив в середньому 23,1 95 відносно неушкодженої кінцівки. За цією активністю сполука 1 практично не відрізнялася від еквімолярної дози кеторолаку (124,6 95).
Збільшення дози сполуки 1 до З мг/кг супроводжувалась значним збільшенням (її антиноцицептивної активності: зростання ПБЧ через 2 години становило 182,5 95, що було більшим, ніж аналогічна дія кеторолаку в такій же дозі (470,1 9).
Приклад 2
Сполука 1 в дозі 0,5 мг/кг на моделі термічного подразнення виявляла анальгезуючу дію, як при внутрішньому, так і парентеральному введенні. Більш виразною дія була при парентеральному введенні (див. Таблиця 2). Контроль: розчинник (твін, дист. вода, рн- коректор). Результати дослідження знеболюючої дії сполуки 1 та кеторолаку на моделі термічного подразнення (Іаї-йПсК). Ступінь підвищення ПБЧ відносно вихідного рівня (95), п-10, наведені у табл. 2.
Таблиця 2
Сполука 1
Сполука 1
Контроль. 1-05 | 07 | 0 | 0
Сполука 1 (Контроль. Ї111011111-6б2 | 05 | 05
За обох шляхів введення найбільш виразна дія була на 2-й годині, тривала протягом ще 2 годин, однак при внутрішноочеревинному введенні на 6-й годині ще зберігалась на достатньо високому рівні, а при введенні в шлунок суттєво зменшувалась.
Кеторолак при введенні в еквімолярній дозі (0,5 мг/кг) за перорального введення за ступенем знеболюючої дії співставлявся зі сполукою на 4-й і 6-й годині.
При введенні сполуки 1 та кеторолаку в дозах З мг/кг перорально (яка становить ЕДвзо за літературними даними для кеторолаку), ступінь аналгетичного ефекту сполуки перевершував референс препарат як по силі дії, так і за тривалістю.
Приклад З
Оцінка антиноцицептивної дії досліджуваної сполуки (1) на моделі формалінового тесту.
Відомо, що больова реакція на підшкірне введення формаліну складається з двох фаз. Перша фаза формалінового тесту характеризується гострим болем, який виникає у відповідь на ін'єкцію хімічного подразника (триває близько 5 хв.) і пов'язана головним чином з прямою активацією тонких немієлінових С-волокон, більшість з яких передає імпульсацію від больових рецепторів. Друга фаза дозволяє оцінити тонічний біль, починається вона за 10-15 хв. після ін'єкції формаліну і триває 40-60 хв. Вона є результатом розвитку запального процесу у периферичних тканинах і змін функції нейронів задніх рогів сірої речовини спинного мозку, де лежать нейрони больових висхідних шляхів (див. Тіозеп А., Вегде О., Нип5Кааг 5., Козіапа Н.,
Ноїе К. Те тогтаїйнп їезі: ап емаІнайнйоп ої Ше тейїйой Раїп. 1992, 51, р. 5-17). Морфін, кодеїн, нефопам та орфенадрин - аналгетики з центральним механізмом дії є активними в обох фазах, в той час як нестероїдні і протизапальні (індометацин, напроксен) та стероїдні препарати (дексаметазон, гідрокортизон) гальмують виключно другу стадію процеса. Ацетилсаліцилова кислота і парацетамол прявляють антиноцицептивну активність в обох фазах (див. Нип5кКааг 5,
Ноїеє К. Те тюгтаїнп їеві іп тісе: дібєзосіайоп Беїмеєп іпїаттайюгу апа поп-іпйаттайогу раїп.
Раїп. 1987; З0(1), р. 1033-14).
Інтенсивність больової відповіді у першу (больову) і другу (запальну) фази тесту оцінювали за тривалістю патернів вилизування (в секундах), типовій для даного тесту поведінковій реакції мишей. Зменшення тривалості патернів вилизування доводить наявність знеболювальної дії у
Ко) об'єктів, які тестуються.
Формаліновий тест проводили на білих нелінійних мишах самцях масою 20-24 г. Досліджені сполуки та препарат порівняння диклофенак-натрій, який має в моделі на миша двофазну дію (див. 2пі Ми Міп, Ги її, 5пцаі-5пцаї Спи, Оіпуд Зип, 7Непа-І іапд Ма, Хіао-Ріпд Си" Апііпосісеріїме епесів ої депуагосогудаїїпе іп тоизе тоае!5 ої іпПаттай!йогу раїп іпмоїме Ше оріоіа гесеріог апа іпЯаттаїйогу суїоКіпеб5. 5сі Вер. 2016, 6, р. 1-93 вводили внутрішньоочеревинно за 40 хв. до індукції запалення. Контрольна група мишей одержувала еквівалентну кількість фізіологічного розчину в емульсії з Твін-80. Утворення набряку провокували інплантарною ін'єкцією З 95-го водного розчину формаліну об'ємом 0,01 мл за допомогою мікрошприца (20 мкл) в праву задню кінцівку тварин дослідних та контрольних груп.
За піддослідною твариною спостерігали протягом 40 хв., фіксуючи час, витрачений твариною на лизання набряклої кінцівки. Інтенсивність больової відповіді у першу і другу фази тесту оцінювали зо кількістю і тривалістю патернів облизування (в секундах) ін'єктованої лапи.
Час облизування підсумовували для кожної тварини. Здатність досліджуваних сполук впливати на больову поведінку піддослідних тварин у першій (больовій) фазі (0-5 хв.) і другій (запальній) фазі (15-40 хв.) визначали за зменшенням часу облизування набряклої кінцівки (див. Те
Топтаїїп їеві: ап емаїнайоп ої Ше теїШйой /А. Тіоївєп, О.-с5. Вегдє, 5. Нипз5Кааг ЦТеї а //
Раїп. - 1992. - Мої. 51. - Р. 5-17). Вплив сполуки 1 на больову поведінку мишей у формаліновому тесті представлена в таблиці 3.
Таблиця З
Доза, І фаза, 956 ефекту (зменшення І! фаза, 55 ефекту мг/кг часу лизання лапи) (зменшення часу лизання лапи) 3,00 91,10-18,680х 98,4ж-15,02 0,10 76,00-6,507 54,00-8,607
Сполука 1 0,01 15,0054,11 32,10310,10х5
Достовірність відносно контролю при "р х 0,01 у відношенні до контролю""р х 0,001 у відношенні до контролю.
В дозі 0,1 мг/кг сполука 1 виявилась у 1,5 рази активнішим за диклофенак натрію, введений у дозі 10 мг/кг, у першій фазі тесту і порівняним до нього у другій.
Дія сполуки 1 була перевірена у формаліновому тесті за умов її введення у діапазоні доз від 0,01 мг/кг до 3,0 мг/кг. Результати проведених експериментів демонструють її здатність знижувати больову поведінку тварин як у першій больовій, так і другій запальній фазах.
Причому спостерігається в обох випадках дозозалежний характер дії сполуки. Таким чином, експериментальні дані, отримані на основі формалінового тесту, демонструють наявність значної анальгетичної та протизапальної активності у сполуки 1.
Приклад 4
Враховуючи той факт, що сполука 1 впливає не тільки на больову, але й та запальну фази нами проведено поглиблене вивчення її протизапальної дії. Найбільш поширеною в плані скринінгу протизапальних речовин є модель запального набряку лапки щура, індукованого субплантарним введенням різних флогогенних агентів. За умов введення карагінану спостерігається достатньо виразна набрякова реакція, яка повільно розвивається і тривало зберігається. Максимальні розміри набряку спостерігаються через 2-4 години. Сполуки, які виявляють протизапальні та антиексудативні властивості гальмують розвиток запальних реакцій і знижують розмір набряку та гіперемії тканини.
Протизапальні властивості досліджуваних сполук вивчали на моделі карагінанового набряку стопи щурів. В дослідах використовували самців білих щурів вагою 150-180 г. Перед введенням експериментальних речовин проводили вимірювання об'єму лапок щурів, в які у подальшому робили ін'єкції флогогену. Досліджувані сполуки та препарат порівняння диклофенак натрію вводили внутрішньоочеревинно за 40 хвилин перед індукцією запалення. Контрольна група щурів одержувала еквівалентну кількість фізіологічного розчину в емульсії з Твін-80. Гостре асептичне запалення викликали введенням 1 95 водного розчину А-карагінану об'ємом 0,1 мл під плантарний апоневроз задньої кінцівки тварин дослідних та контрольних груп (див. Тринус
Зо Ф.П. Нестероиднье противовоспалительнье средства /Ф.П. Тринус, Н.А. Мохорт, Б.М.
Клебанов //К., 1975, С. 204-231., УмМіпіег С.А. Сагадеепіп-іпдисед єдета іп Ніпа рам ої ІНе гаї аб ап аззау ог апійаттайоги агиде5 /С.А. Уміпіег, Е.А. Ківівеу, С.М. Мивз5 //Ргос. ос. Ехр. Віої. Меа. - 1962. - Мої. 111. - Р. 544-547). Виразність запальної реакції оцінюванли через дві та чотири години після введення флогогену. Реєстрацію величини набряку здійснювали за допомогою механічного вимірювання об'єму стоп у динаміці за А.С. Захаревським (див. Захаревский А.С.
Влияниє некоторьх производньїх индола на нервную систему. Дисс. канд. мед. наук /Захаревский Александр Степанович - Минск. - 1969. - 78-80 с.). Про ступінь набряку судили за різницею в об'ємі між розміром набряклої стопи та розміром стопи перед індукцією запалення.
Протизапальну ефективність досліджуваних сполук визначали за здатністю досліджуваних сполук пригнічувати запальну реакцію у дослідних тварин у порівнянні з контрольними і виражали у відсотках. Розрахунок проводили за наступною формулою:
Відсоток пригнічення запалення - (АМАМд/АМ): 100 95, де:
АМхк - середнє збільшення об'єму набряклої лапки у контролі;
АМд - середнє збільшення об'єму набряклої лапки у тварин, яким було введено експериментальні речовини.
Протизапальна активність сполуки 1 на моделі запального набряку лапки щура, викликаного субплантарним введенням карагінану представлено в таблиці 4.
Таблиця 4
ПИ Елі іній ііі іній години (95) години (95)
Достовірність відносно контролю при "р « 0,05 у відношенні до контролю"р « 0,01 у відношенні до контролю;""р « 0,001 у відношенні до контролю.
Проведені дослідження показали, що сполука 1 помірно знижувала розмір набряку у дозі З мг/кг. Збільшення дози Сполуки 1 до 10 мг/кг призводила до зниження об'єму набряку порівняно до дії диклофенак натрію за 2 години, інгібування ексудативної реакції за 4 години було дещо нижчим.
Приклад 5
У багатьох випадках наявність протисудомної (антиепілептичної) дії сполук сприяє прояву у них аналгетичних властивостей на відповідних моделях невралгії. Загальноприйнятим є проведення першочергового скринінгу нових протисудомних сполук на гризунах за допомогою коразолового тесту та МЕШ так як вони мають якісну відміну у розвитку та проявах судом.
Вважають, що властивість сполуки запобігати виникненню судом в умовах МЕШ пов'язана з її здатністю перешкоджати розповсюдженню імпульсу по нервовій тканині. Цілком імовірно, що протидія розвитку судом, спричинених МЕШ, свідчить про потенційну ефективність сполуки при лікуванні значних моторних пароксизмів (див. Томпсон Е. Лекарственнье средства. Биоскрининг /Под ред. А.В. Стефанова, - К.: Авиценна, 1998. - 250 с.).
Досліди виконані на нелінійних самцях мишей масою 19-29 г. Коразол вводили підшкірно в зоні шийного відділу спини. Виходячи з фізико-хімічних властивостей коразолу, спочатку було визначено форму кривої, що відображає залежність "доза-ефект" цього судомного агента. У нашому випадку ЕДе5 коразолу (5ідта) стоновило 120 мг/кг. За станом тварин спостерігали протягом 30-60 хв. після ін'єкції коразолу з реєстрацією основного показника - первинних генералізованих клінічних судом, що супроводжуються втратою рефлексу перевертання.
Для відтворення судом за допомогою МЕШ експериментальних тварин піддавали електричній стимуляції через електроди, закріплені на пінеальних ділянках (50 Гц, 50 мА для мишей тривалістю 0,2 с.). Підраховували кількість тварин з максимальною тонічною екстензією задніх кінцівок, яка виникає майже у 10095 тварин контрольної групи. Для вірогідного визначення ЕОбхо використовували, З дози досліджуваної речовини, ефект кожної дози вивчали на 6-8 тваринах.
В нашому випадку референтними препаратами для цієї моделі є габапентин та прегабалін, що є ефективними при післяопераційному використанні наркозу і при нейропатичному болю
Зо через рак. Препарати не є ефективними для лікування ВІЛ-асоційованої сенсорної нейропатії. У деяких країнах препарати схвалені для лікування парціальних епілептичних нападів та змішаних судомних розладів, проте немає достатніх даних щодо їх використання при генералізованій епілепсії (див. Ниррегі; НУ, Рецегвівіп ТУ, ЗопиІ2е-Воппаде А Муосіопив іп еріїерзу раїйепів мій апіісопмицівіме ада-оп (Шегару мій ргедабаїйп. Еріервзіа 2001 42:790-792;
Маїнемж МТ, Вароротгі А, Зарег /), Мадпиз І, КіІаррег у, Ватадап М, еіасеєу В, Террег 5: ЕПісасу ої дарарепіїйп іп тідгаіпе ргорпуїахі5. Неадаспе. 2001 Реб; 41(2): 119-268). Протисудомна дія сполуки 1 та препаратів порівняння наведені у таблиці 5.
Таблиця 5
Примітка: Показники, щодо габапентину та прегабаліну було запозичено нами з наступних літературних джерел (див. АКша КК, ОПіг А, КиїЇКагпі 5К. ЕПесі ої магіои5 апіерійеріїс агидв іп а репіуіепеїеїгаго!-іпдисей 5еігиге тоавеї! іп тісе. Меїподз Ріпа Ехр Сіїп Ріпаптасої!. 2009, 31(7), рр. 423-32.; Мак а. Мапапіап, І оці Ї. Вадийоміс, даскК у. Кіпзога, Кеміп А. бЗегра, Магодцепйіе Мегопев,
Еджага Вепгат, Спапевз Р. Тауїог. Асіїмпу ргоїйе ої ргедаваїїп іп годепі тодеї5 ої еріїерзу апа агахіа. Еріеєрзу Незеагспі. 2006, 68 рр. 189-205).
Дані таблиці 5 свідчать про те, що сполука 1 є більш ефективною, ніж габапентин та прегабалін в зазначених експериментальних моделях.
Приклад 6
Недоліком більшості анальгетиків є той факт, що вони мають ульцерогену дію яка заважає їх довгостроковому вживанні. Нами було вивчено таку побічну дію сполуки 1 в гострому та субхронічному експериментах. В першому випадку сполуку у вигляді водної суспензії (Твін-80) вводили щурам одноразово внутрішньошлунково, які перед тим були позбавлені їжі протягом 16 годин з вільним доступом до води. Через З години тварин піддавали евтаназії за допомогою цервікальної дислокації, після розтину черевної порожнини вилучали шлунки та промивали їх в ізотонічному розчині натрію хлориду для видалення вмісту. Ушкодження шлунку визначали візуально. У другому, сполуку вводили внутрішньошлунково протягом 4 днів, після чого визначають ступінь ушкоджуючої дії на шлунок, як в попередньому досліді.
Оцінку ульцерогенної дії проводили за 4-бальною шкалою:
О балів - відсутність ушкоджень, 0,5 бали - гіперемія (переповнення кров'ю судин), 1 бал - поодинокі незначні ушкодження (1-3 точкових крововиливи або невеликих виразок), 2 бали - множинні (більше ніж 3) ураження (ерозії, точкові крововиливи) чи 1 виразка великих розмірів,
З бали - значні та масивні ушкодження (ерозії, крововиливи) слизової оболонки шлунка (СОШ) значних розмірів (діаметр до 4 мм), 4 бали - грубі ушкодження (масивні крововиливи, ерозії, перфорації), які охоплюють всю поверхню СОШ.
Визначали середній показник множинності ушкодження СОШ (кількість виразок на тварину) та тяжкість ушкодження (в балах).
Сполуку 1 вводили в широкому діапазоні доз - при гострому дослідженні - 50, 250, 500 та 1000 мг/кг. Для субхронічного досліду було використано сполуку в дозі 50 мг/кг.
Контрольні тварини отримували еквіоб'ємні кількості розчинника.
Для визначення нешкідливості цієї сполуки у хронічному досліді за умов тривалого застосування, її вводили щурам протягом 28 днів в дозі, яка наближалась до ЕДво за
Зо анальгезуючою дією (0,5 мг/кг).
Результати дослідження ульцерогенної дії сполуки 1 в гострому експерименті наведені в таблиці б. Вони показали, що введення досліджуваної сполуки у дозо-залежний спосіб викликало поодинокі незначні пошкодження СОШ, головним чином у вигляді ерозій та точкових крововиливів. Тяжкість ураження відповідала 1 та у окремих тварин 2 балам. Не було виявлено жодної тварини з більш тяжкими ураженнями СОШ. Максимальний показник середнього балу ушкодження слизової шлунка відмічався при використанні дози 1000 мг/кг, і становив 1,3:20,21.
Подальше збільшення дози сполуки не проводили у зв'язку з неможливістю отримати належну суспензію. Тому визначити показник УД5о виявилось неможливим.
Таблиця 6 дн Гдиня Тсюеннтю! МЕНЕ
Середній бал
Доза, мг/кг ступеня раження о М1бал | 2бали | Збали | 4бали| -:/ 5бмиг | 3 | 0 | 0 | 0 | божом3 | 05:034 25бмікг | 5 | 2 | 0 | о | 085025 | 095031 б0бмук | 7 | 3 | 0 | 0 | їожб2ї | 125025 лобом | 8 | 3 | 0 | о | їзЗб21 | 20:037.Щ конттоль/ | 0 | 0 | 0 | 0 1 0 1 0
Таким чином, наші дані показали відсутність пошкоджуючої дії сполуки 1 на СОШ за даних умов експерименту.
Нами визначались також показники гастротоксичності СОШ за умов повторного внутрішньошлункового введення (протягом 4 днів в дозі 50 мг/кг). При макроскопічному огляді
СОШ звертало увагу незначне зменшення складчастості СОШ та досить виразне зменшення кількості слизу. Оцінка ульцерогенної дії сполуки 1 в субхронічному експерименті (п-10) наведена в таблиці 7. Підрахунок кількості та ступеню уражень, результати якого представлені в таблиці, показав, що, як і за умов гострого експерименту, ураження СОШ у тварин відповідали 1-2 балам, більш глибоких або розповсюджених уражень нами не було виявлено. Середній ступінь тяжкості в цій групі становив 1,420,27 бали, а множинність становила 1,9:20,64 виразок на 1 тварину. Це також свідчить на користь відсутності гастротоксичного впливу цієї сполуки на шлунок.
Таблиця 7 11111111 | їбал | 2бали | Збали | 4бали| -:/ 5бмуж | 6 | 5 | 0 | 0 | 14027 1,9х0,64 коятроль / | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0
Отже представлені дані свідчать про відсутність серйозного пошкоджуючого впливу на шлунок у досліджуваної сполуки, навіть за умов її введення у дуже великих дозах, які на декілька порядків перевищували середні ефективні дози і наближались до верхньої межі припустимих доз, які можна одноразово вводити щурам. Тому на наступному етапі доцільним стало визначення впливу сполуки 1 на шлунок при тривалому застосуванні (28 днів) в середній ефективній дозі 0,5 мг/кг. Оцінка ульцерогенної дії сполуки 1 (0,5 мг/кг) в хронічному експерименті наведена в таблиці 8.
Таблиця 8
Кількість тварин з ураженнями СОШ різного . що Множинність
Доза, мг/кг ступеня Середній бал раження у 0,5 мг/кг ' 4 1 0,420,17 0,520,23 п-14
Контроль п-10
Результати засвідчили, що 28-денне внутрішньошлункове введення сполуки 1 в середньоефективній дозі 0,5 мг/кг не проявило негативного впливу на СОШ. З 14 тварин дослідної групи лише у 4 спостерігались поодинокі поверхневі ушкодження, які можна оцінити в 1 бал. У 1 щура виявлена виразка 2 ступеня. В цій групі множинність ураження становила 0,5:20,23, а середній бал - 0,4:-0,17.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Застосування сполуки формули 1 Н (в; М й Вг -кК - Фі І 1 як засобу, що гальмує нейропатичний біль та має протисудомну властивість.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201610083A UA115205C2 (uk) | 2016-10-03 | 2016-10-03 | Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології |
| PCT/UA2017/000102 WO2018067102A1 (en) | 2016-10-03 | 2017-10-26 | The use of 7-bromo-5-(o-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepin-2-one for inhibition of neuropathic pain and seizures of different etiology |
| US16/338,902 US11304956B2 (en) | 2016-10-03 | 2017-10-26 | Use of 7-bromo-5-(O-chlorophenyl)-3-propoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one for inhibition of neuropathic pain and seizures of different etiology |
| EA201990118A EA201990118A1 (ru) | 2016-10-03 | 2017-10-26 | Применение 7-бром-5-(о-хлорфенил)-3-пропокси-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-она для купирования нейропатической боли и судорог различной этиологии |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| UAA201610083A UA115205C2 (uk) | 2016-10-03 | 2016-10-03 | Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA115205C2 true UA115205C2 (uk) | 2017-09-25 |
Family
ID=59894346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201610083A UA115205C2 (uk) | 2016-10-03 | 2016-10-03 | Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11304956B2 (uk) |
| EA (1) | EA201990118A1 (uk) |
| UA (1) | UA115205C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018067102A1 (uk) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA119735C2 (uk) * | 2018-12-20 | 2019-07-25 | Анатолій Семенович Редер | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0104248D0 (sv) * | 2001-12-14 | 2001-12-14 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
| UA108246C2 (xx) * | 2011-05-10 | 2015-04-10 | Застосування 3-алкокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-онів як високоактивних анальгетичних агентів | |
| UA119735C2 (uk) * | 2018-12-20 | 2019-07-25 | Анатолій Семенович Редер | Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу |
-
2016
- 2016-10-03 UA UAA201610083A patent/UA115205C2/uk unknown
-
2017
- 2017-10-26 US US16/338,902 patent/US11304956B2/en active Active
- 2017-10-26 WO PCT/UA2017/000102 patent/WO2018067102A1/en active Application Filing
- 2017-10-26 EA EA201990118A patent/EA201990118A1/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201990118A1 (ru) | 2019-09-30 |
| US11304956B2 (en) | 2022-04-19 |
| US20210169895A1 (en) | 2021-06-10 |
| WO2018067102A1 (en) | 2018-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stöhr et al. | Lacosamide, a novel anti-convulsant drug, shows efficacy with a wide safety margin in rodent models for epilepsy | |
| Tomić et al. | Antiepileptic drugs as analgesics/adjuvants in inflammatory pain: current preclinical evidence | |
| US6426368B2 (en) | Method for preventing and treating alcoholism | |
| US7875652B2 (en) | Method and composition for treating pain or tinnitus aureum | |
| CN101180267B (zh) | 胺和氨基酸的苯基-n-酰基衍生物、其制备过程、其药物组合物和用途 | |
| PL189872B1 (pl) | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu | |
| AU2002257680A1 (en) | Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain | |
| TW200936123A (en) | Use of prodrugs of GABAb agonists for treating neuropathic and musculoskeletal pain | |
| KR20210154261A (ko) | 고용체 조성물 | |
| UA115205C2 (uk) | Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології | |
| Swain | Oral clonidine for proctalgia fugax. | |
| EP2892520A1 (en) | Therapeutic approaches for treating epilepsy and related disorders through reduction of epileptogenesis | |
| Milano et al. | Antinociceptive action of 4-methyl-5-trifluoromethyl-5-hydroxy-4, 5-dihydro-1H-pyrazole methyl ester in models of inflammatory pain in mice | |
| EP2151237B1 (en) | Pharmaceutical composition combining a non-steroidal anti-inflammatory agent and an anticonvulsant agent | |
| Ray et al. | M100907 and BD 1047 attenuate the acute toxic effects of methamphetamine | |
| RU2651572C2 (ru) | Производные 5-этил-2-амино-1, 3, 4-тиадиазола, обладающие обезболивающей, противовоспалительной, противоаллергической и анальгетической активностями | |
| Khan et al. | Exploration for the opioidergic, GABAergic and histaminergic potentials of synthesized Schiff’s base derivatives: An in-vivo approach | |
| JP4427329B2 (ja) | 慢性疼痛の治療のための２−インダニルアミノ誘導体 | |
| KR20200115562A (ko) | 삼차 신경통의 예방 및 치료를 위한 nep 및 apn 의 저해제로서 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체 | |
| RU2808905C1 (ru) | 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекан в качетве анальгетического средства и способ его получения | |
| Taboada-Rosell et al. | The novel FAAH inhibitor, MCH1, reduces the infarction area in the motor cortex-related region but does not affect the sensorimotor function or memory and spatial learning in rats exposed to transient middle cerebral artery occlusion | |
| RU2540464C2 (ru) | Водорастворимое производное амида салициловой кислоты, обладающее транквилизирующей, ноотропной и анальгезирующей активностью | |
| RU2793742C2 (ru) | Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта | |
| RU2556637C1 (ru) | N-(4-ацетоксибензоил)глицинат калия, обладающий церебропротективным действием | |
| Gudyrev et al. | The results of the study of the carcinogenic properties of glucosaminylmuramyldipeptide GMDP in chronic experiments in mice and rats |