KR20200115562A - 삼차 신경통의 예방 및 치료를 위한 nep 및 apn 의 저해제로서 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체 - Google Patents

삼차 신경통의 예방 및 치료를 위한 nep 및 apn 의 저해제로서 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20200115562A
KR20200115562A KR1020207024410A KR20207024410A KR20200115562A KR 20200115562 A KR20200115562 A KR 20200115562A KR 1020207024410 A KR1020207024410 A KR 1020207024410A KR 20207024410 A KR20207024410 A KR 20207024410A KR 20200115562 A KR20200115562 A KR 20200115562A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
radical
group
phenyl
trigeminal neuralgia
migraine
Prior art date
Application number
KR1020207024410A
Other languages
English (en)
Inventor
에르베 포라스
타냐 위메
잘뤼스키 마리 끌로드 푸르니
베르나르 로께
미셸 부름
Original Assignee
파마리드스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 파마리드스 filed Critical 파마리드스
Publication of KR20200115562A publication Critical patent/KR20200115562A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한, 하기 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염:
H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I)
및 보다 특히, 이의 산 부가 염, 및 이것을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

Description

삼차 신경통의 예방 및 치료를 위한 NEP 및 APN 의 저해제로서 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체
본 발명은 삼차 신경통의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, (디술파이드 가교의 양쪽에) NEP 저해제 및 APN 저해제를 포함하는 혼합 디술파이드 화합물에 관한 것이다.
삼차 신경
통증은 신체의 국소적 자극과 관련된 통각 반응이다. 중추 신경계에서 이의 인식은 말초 신경 섬유에 의한 통증 자극의 전달을 필요로 한다. 조직이 열적, 기계적 또는 화학적 자극에 의해 자극을 받으면, 전기 화학적 신호가 감각 신경 말단에서 척추로 전달된 다음, 통증이 느껴지는 뇌로 전달된다.
통증의 유형 및 이의 원인에 따라 치료법이 근본적으로 상이한, 광범위한 기원의 다양한 유형의 통증이 있다.
삼차 신경계는, 예를 들어 구강, 안면 및 두개골 영역에서 발생하는 통각 현상에 관여하지만, 치료에 영향을 미치는 매우 특정한 통각 특성을 가지고 있다. 실제로, 각막, 수막 및 치수와 같은 두개 안면 구조는 인간에게 고통스러운 감각을 유발하지만, 치아 통증과 같은 가장 빈번하게 발생하는 것은 종종 국소화하기 어렵고, 일부 두통은 임의의 식별 가능한 외부 원인의 부재시에도 발생할 수 있다.
뇌신경의 다섯번째 쌍인 삼차 신경은 안과 (V1), 상악 (V2) 및 하악 (V3) 의 3 개의 분지로 구성된다. 각 부문은 얼굴의 3 가지 피부 종 중 하나와 기본 점막, 혈관, 근육 및 수막 조직을 자극한다. 모든 포유류에서, 안과 분지는 감각만으로 각막, 인접 결막, 코끝, 비강 점막, 윗 눈꺼풀 및 안와 상 피부, 수막의 일부 (경막 및 혈관) 및 이마와 두피의 피부를 자극한다. 오로지 감각적인 상악 부문은 안와 및 안와 후 피부, 윗 입술, 코의 알레, 구강내 상악 점막 및 윗턱의 치아를 자극한다. 감각과 운동의 하악 분지는 측두 하악 관절, 아랫 입술의 피부, 구강내 하악 점막, 아래턱의 치아 및 혀의 앞쪽 부분을 자극한다. 급성 통증의 전달은 기계적, 열적 및 화학적 자극에 반응하는 통각 수용기, 뿐만 아니라, 말초 Aδ 및 C 섬유에 대한 다양한 감각 수용체 그룹의 활성화를 포함한다.
두개 안면 통각 자극을 뇌의 더 높은 단계로 전달하는 감각 통로는 삼차 신경절 통각 수용체와 삼차 뇌간 및 상부 경추의 감각 복합체에 있는 이들의 관련 핵에서 비롯된다. 이들 구조는 통증과 관련이 있을 뿐만 아니라, 두개 안면 영역의 무결성을 유지하기 위해서 중요한 정보를 지속적으로 전송하는데 역할을 할 수 있는 수많은 출처에서 오는 기본적인 활동을 동시에 수집한다. 그러므로, 삼차 신경 통각의 특정한 특성은 삼차 신경 뇌간 핵의 독특한 해부학적 및 기능적 조직 뿐만 아니라, 중앙 상승 및 하강 메커니즘 사이의 상호 작용에서도 발생할 수 있다.
구강 안면 통증 장애는 건강 관리의 주요하고 비용이 많이 드는 구성 요소를 구성하며, 삶의 질에 불균형적으로 파괴적인 영향을 미치는 높은 유병률을 가진다 (American Department of Health and Human Services, 2000)"... 구강 건강은 건강한 치아 이상의 의미를 가진다. 이것은 만성적인 구강-안면 통증 상태가 없음을 의미한다...". 커뮤니티 조사는 많은 대상이 일반적으로 구강 안면 부위에서 통증이 있음을 보고하며, 이는 미국에서만 3,900 만명 또는 성인 인구의 22 % 이상인 것으로 추정된다 (Lipton et al., J Am Dental Assoc　(1993), 124: 115-121). 영국 (Macfarlane et al., Pain (2002),　99: 453-458), 독일 (Torsten et al., Pain (2003), 102: 257-263) 또는 미국의 지역 통증 센터에서 수행된 다른 인구 조사 (Dworkin et al., J Am Dent Assoc (1990), 120: 273-281) 는 유사한 수준을 보고한다 (Pau et al., Oral Health & Preventive Dentistry (2003),　1: 209-220). 또한, 구강 안면 통증은 수막, 각막, 치수, 구강 및 비강 점막, 및 측두 하악 관절과 같은 수많은 특정한 표적 조직에서 발생하므로, 척수에 연결된 통각 기관과 관련하여 몇가지 특정한 생리학적 특징을 가지고 있다 (Bereiter et al., The senses, a comprehensive reference (2008),　vol. 5: 435-460　Academic Press　San Diego, CA).
삼차 신경통 (TN) 은 특히 50 세 이상의 여성과 관련된 급성 재발성 두통의 일반적인 원인이다. 이것은 심각한 통증을 유발하는데, 이는 매우 쇠약해질 수 있고, 심한 경우 심리적 고통의 주요 원인이 될 수 있다. 이의 발병률은 인구 100,000 명당 연간 약 20 건이다. 이것은 여성에게서 2 배나 흔하며, 나이가 들면서 빈도가 증가한다.
삼차 신경통에는 2 가지 유형이 있다. 통증이 일방적인 본태성 신경통은 삼차 신경의 감각 영역 중 하나에 해당하는 얼굴의 일부를 포함한다. 이것은 화상 또는 감전과 같이 타오르고 매우 강하며, 전형적으로 몇 초에서 몇 분 동안 지속된다. 증후성 삼차 신경통은 일반적으로 발작성이 아니라, 배경 통증이다. 또한, 이것은 삼차 신경의 여러 영역을 포함한다.
삼차 신경과 관련된 또다른 통증인 편두통은 성인 인구의 10 내지 15 % 를 포함하는 가장 통상적인 인간 장애 중 하나를 나타내며, 여성이 분명하게 우세하다. 편두통은 일반적으로 자율 신경계의 오작동 및 피부 이질통과 같은 다양한 신경학적 문제를 동반하는, 4 내지 72 시간 동안 지속되는 심한 두통을 특징으로 하는, 에피소드 증상의 발현 또는 발작과 관련된 신경학적 장애이다 (Goadsby et al., Physiol. Rev. (2017), 97: 553-622). 이들 문제가 가끔 무작위로 불규칙적으로 간격을 두고 있고, 이들의 횟수가 시간이 지남에 따라 증가하지 않는 경우, 이들을 급성 편두통이라고 한다. 일부 경우에는, 발작의 빈도가 증가하고, 만성이 되어, 월 15 일 이상 동안 두통으로 정의되는 매우 쇠약해지는 형태가 된다. 이들을 만성 편두통이라고 한다.
편두통 발작은 종종 어려움을 초래하며, 심지어는 정상적으로 살 수 없다. 편두통 환자는 종종 조용하고 어두운 곳에서 격리된다. 재정적 부담도 사회에 막대하다. 의료 서비스의 연간 사용은 편두통 환자의 경우 10 억 달러를 초과할 수 있으며, 고용주의 생산성 손실은 수십억 달러에 이를 수 있다 (Hu XH et al., Arch Intern Med (1999), 159 (8): 813-818). 뇌졸중, 협심증, 간질, 및 우울증과 불안 같은 일부 정신 질환과 같은 더 높은 유병률을 가진 편두통 환자에게는 특정한 동반 질환이 존재한다.
임상 연구는 만성 편두통에 대한 위험 요인을 확인하였다. 하나는 두통 발작의 빈도이고 (Scher IA et al., Pain (2003), 106: 81-89), 다른 하나는 피부 이질통이다. 편두통의 2/3 는 편두통 발작 동안에 (Ashkenasi A et al., Cephalalgia (2007), 27; 111-117) 및 편두통 발작 사이에 (Schwedt TJ et al., Cephalalgia (2011), 31: 6-12) 이질통을 나타낸다. 피부 이질통의 발달과 중증도는 빈번한 편두통 발작과 관련이 있으며, 만성 편두통을 예측한다 (Bigal ME et al., Curr Opin Neurol (2009), 22: 269-276).
그러므로, 편두통 치료는 발작이 시작될 때 가능한 한 빨리 시작되어야 된다. 1 등급 진통제 및 NSAID (비스테로이드성 항염증약) 는 중간 정도의 형태에 충분하다. 발작이 더 심한 환자의 경우, 치료는 두통을 직접 치료하기 위해서, 경구 또는 주사 가능한 수마트립탄과 같은 트립탄을 필요로 한다.
만성 편두통의 경우, 발작의 빈도와 심각성을 감소시키는 예방제를 종종 처방한다. 베타 차단제인 프로프라놀롤은 오랫동안 가장 통상적으로 사용되는 예방 의약 중 하나였다 (Loder E et al., Headache (2012), 52: 930-945); 이 치료는 거의 50 % 의 환자에서 두통 빈도를 감소시킨다 (Stovner LJ et al., Cephalalgia (2014), 34: 523-532). 그러나, 이의 메커니즘과 작용 부위는 아직 잘 알려져 있지 않다.
수백만 명의 미국인이 편두통을 앓고 있으며, 38 % 가 예방제를 사용할 수 있지만, 이들 중 약 3 내지 13 % 만이 예방 치료를 받고 있다 (Lipton RB et al., Neurology (2007), 68(5) 343-349). 편두통 치료에서의 약리학적 개입은 발작을 끝내기 위한 급성 치료와 일일 예방 치료를 포함한다. 2000 년 미국 두통 컨소시엄은 예방 치료와 관련하여 다음 목표를 정의하였다: (1) 발작 빈도를 50 % 감소시키고, 강도와 기간을 감소시킨다; (2) 급성 치료에 대한 반응성을 개선한다; (3) 기능을 향상시키고, 장애를 감소시킨다; (4) 진통제 남용 두통의 발생을 예방하고, 만성 두통의 발생을 예방한다. 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제는 가장 통상적으로 사용되는 부류의 편두통 예방 의약이며, 50 % 의 사례에서 효과적이지만, 또한 트리시클릭 항우울제, 칼슘 채널 차단제, CGRP 길항제, 항간질제 및 비스테로이드성 항염증약과 같은 다른 의약도 사용할 수 있다 (Silberstein SD, Continuum (2015), 21(4): 973-989).
다발성 경화증과 같은 장애는 2 차적인 삼차 신경통을 유발할 수 있다.
본태성 삼차 신경통의 치료는 주로 의약이며, 때때로 수술이다. 의약 치료는 카르바마제핀을 1 차 치료로 사용하며, 점진적 투여량은 최소 유효 투여량까지 증가한다. 다음과 같은 다른 약물이 사용된다: 옥스카르바제핀, 바클로펜, 클로나제팜, 라모트리진, 가바펜틴 또는 프레가발린.
삼차 신경통 (TN) 의 치료를 위해 다양한 의약과 수술 절차가 사용되었다. 수많은 접근 방식에도 불구하고, 결과는 만족스럽지 않다. 더욱이, 특정한 수의 환자는 약물 내성이 되어, 신경통을 치료하기 위해서 외과적 치료가 필요하다. 그러나, 통증은 한번 이상의 수술 절차 후에 자주 재발한다 (Montano et al., Ther Clin Risk Manag (2015), 11: 289-299).
다발성 경화증과 관련된 통증은 통각성 또는 신경병증성, 또는 이들의 혼합일 수 있다. 특정한 상태는 삼차 신경통 및 레미트 징후를 포함한다. 이들은 극심한 통증, 고통스러운 긴장 경련, 시신경 통증, 근육통 및 편두통과 관련이 있다 (Truini et al., J Neurol (2013), 260: 351-367).
실험적 자가 면역 뇌염 (EAE) 은 다발성 경화증의 가장 널리 사용되는 실험 모델이다. 이것은 신경염증 및 탈수초화 및 신경 손상과 같은, 인간 사례와 수많은 병리학적 특성을 공유한다 (Duffy et al., Mult Scler Int (2014) 285245. doi: 10.1155/2014/285245). 완전히 명확하지는 않지만, 이 모델에서 생성된 통증은 염증, 신경교 활성화 및 탈수초화 (Olechowski et al., Pain (2009), 141: 156-164) 및 삼차 신경과 관련된 과정의 결과인 것으로 보인다 (Thorburn et al., Pain (2016), 157(3): 627-642).
엔케팔린의 진통제 효과
통각성 충동의 인지, 전달 및 조절은 여러 신경 전달 물질, 특히 엔케팔린 (메트-엔케팔린 및 류-엔케팔린) 에 따라 달라진다. 이들은 포유류 뇌에서 처음 발견된 내인성 오피오이드 펜타펩티드이다 (Hugues et al., Nature (1975), 258, 577-579). 이들은 주로 상이한 기능 및 위치 (Waksman et al., Proc Natl Acad Sci USA (1986), 83: 1523-1527) 를 갖는 2 가지 수용체 부류, μ 및 δ 오피오이드 수용체이다 (Waterfield et al., Eur J Pharmacol (1979), 58: 11-18).
엔케팔린의 항통각 특성은 외인성 엔케팔린의 뇌실내 투여 후에 입증되었다 (Belluzi et al., Nature (1976), 260: 625-626). 그러나, 이러한 반응은 이들 펩티드의 빠른 효소 대사로 인해 매우 일시적이다. 효소 분해에 저항하도록 변형된 합성 엔케팔린 유사체는 모르핀과 동일한 항통각 특성을 보였지만, 또한 동일한 부작용을 나타냈다.
더욱이, 엔케팔린 (tyr-gly-gly-phe-met 및 tyr-gly-gly-phe-leu) 은 gly3-phe4 결합을 절단하는 2 개의 아연 메탈로펩티다아제, 네프릴리신 (EC 3.4.24.11, NEP) (Malfroy et al., Nature (1978), 276: 523-526) 및 이들 펩티드의 tyr1-gly2 결합을 절단하는 아미노펩티다아제 N (EC 3.4.11.2, APN) (Waksman et al., Eur J Pharmacol (1985), 117: 233-243) 에 의해 생리학적으로 비활성화되는 것으로 알려져 있다.
엔케팔린을 완전히 보호함으로써 (Bourgoin et al., J Pharm Exp Ther (1986), 238 (1), 360-366), 이들 2 개의 효소 활성의 저해는 내인성 아편인 엔케팔린의 진통제 및 항우울제 약리 활성을 나타낸다 (Roques, Trends Pharmacol Sci (2000), 21, 475-483; Jutkiewicz, CNS Drug Rev (2007), 13, 192-205).
엔케팔린 시스템과 삼차 신경 사이의 상호 작용
오피오이드 수용체는 쥐와 고양이 삼차 신경의 꼬리 핵에 존재한다 (Wang, J Neurophysiol (2000), 83　: 3570-3574).
델타 수용체는 편두통 메커니즘에 관여한다 (Charles & Pradhan, Curr Opin (2016), 29: 314-319). 실제로, 델타 작용제 (예를 들어, SNC80) 는 마우스의 편두통과 관련된 통각 과민을 저해한다 (Pradhan et al., Br J Pharmacol (2014), 171: 2375-2384).
삼차 신경 신경병증의 경우, 주로 mu 수용체의 활성화에 의해 발생하는 내인성 오피오이드 신경전달의 지속적인 활성화가 입증되었다 (Da Silva et al., Curr Pain Headache Rep (2014), 18: 429. doi: 10.1007/s11916-014-0429-0). 동일한 방식으로, 편두통 환자에서 met-ENK 의 증가가 관찰되었다 (Mosnaim et al., Headache (1986), 26: 278-281).
편두통의 경우, mu 수용체는 통각 신호를 조절한다 (Storer et al., Br J Pharmacol (2003), 138: 317-324). 실제로, mu 수용체 유전자의 돌연변이는 편두통 발작에 대한 민감성을 증가시킨다는 것이 입증되었다 (Menon et al., Pain (2012), 13: 513-519). 또한, 말초 mu 작용제 작용도 입증되었다 (Baillie et al., Neuropharmacol (2015), 93: 267-273).
오피오이드 (모르핀, 코데인 및 페티딘) 는 편두통에 효과적이다 (Siberstein, Cephalalgia (2000), 20: 854-864). 사실, 오피오이드 작용제는 트립탄처럼, 신경성 수막 혈관 확장을 저해한다는 것이 입증되었다 (Williamson et al., Br J Pharmacol (2001), 133: 807-814).
단순 헤르페스 바이러스 1 형 (HSV-1) 에 의한 전이는 요추 부위의 1 차 감각 뉴런에서 프로-엔케팔린의 과발현을 허용한다. 이러한 투여는 쥐의 만성 통증 모델 또는 척수 신경 합자로 인한 신경병증 모델에서 항통각 과민 효과를 나타냈다 (Hao et al., Pain (2003), 102: 135-142). 모르핀과 달리, 이러한 유형의 치료는 치료 4 주 후 또는 치료 8 주 후에 내성을 보이지 않았다 (Hao et al., Pain (2003), 102: 135-142). 대조적으로, 모르핀 치료 동안에 내성이 관찰되었다 (Meunier et al., Mol Therap (2005), 11: 608-616).
그러므로, 공지된 치료의 부작용, 특히 중독 및 습관화 현상을 회피하는 삼차 신경통, 특히 편두통, 또는 삼차 신경통에 대한 예방 요법 및 개선된 치료가 필요하다. 예를 들어 예방 의약을 사용하는 만성 편두통의 경우, 편두통 빈도가 줄어들고, 급성 치료 반응이 개선되어, 의료 비용과 손실된 근무 일수를 줄이고, 환자의 삶의 질을 향상시킬 수 있다.
발명의 내용
내인성 엔케팔린의 효소 분해의 혼합 저해제는 약리학적 활성, 및 특히 엔케팔린의 진통제 및 항우울제 활성을 완전히 밝혀낼 수 있게 하였다. 상이한 일련의 혼합 저해제가 상이한 특허 (WO 98/18803; WO 2009/138436; WO 2010/010106; WO 2014/064166) 에 기재되어 있다.
수많은 급성 또는 신경병성 통증 모델에서 양호한 항통각 효능이 입증되었다 (Poras et al., J Med Chem (2014), 57: 5748-5763; Bonnard et al., Pharma Res Per (2015), 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116; Poras et al., Eur J Med Chem (2015), 102: 58-67). 그러나, 편두통 또는 삼차 신경통과 같은 삼차 신경에 특이적으로 관련된 통증에 작용하는 진통제로서 이러한 화합물을 사용하는 것은 결코 설명되거나 제안되지 않았다.
그러나, 놀랍게도, 본 발명자들은 혼합된 NEP 및 APN 저해제로서 기술되고, 정맥내 또는 경구 투여 후에 중추 또는 말초 통증 모델에서 진통제 활성을 갖는, 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체가, 만성이든 급성이든, 삼차 신경에 관련된 통증의 예방 및 치료, 특히 편두통 치료에 효과적이라는 것을 입증하였다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체는 편두통 발작의 치료 및 예방에 효과적이다.
이전에 인용된 단순 헤르페스 바이러스 1 형 (HSV-1) 을 사용한 전이를 포함하는 방법과는 달리, 신경계 내에서의 엔케팔린의 과발현은 이들 혼합된 NEP 및 APN 저해제의 사용을 통해 추구되지 않는다.
그러므로, 본 발명은 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통을 예방 또는 치료하기 위한, 하기 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I)
[식 중:
○ R1 은 다음을 나타내고:
- 다음으로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬:
* OR, SR 또는 S(O)R 라디칼 (이들 라디칼에 있어서, R 은 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타냄),
* 페닐 또는 벤질 라디칼,
- 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
* 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소,
* OR, SR 또는 S(O)R 라디칼 (R 은 이들 라디칼 각각에서 상기와 동일한 의미를 가짐),
- 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌 라디칼 (헤테로원자로서 질소 또는 황 원자를 가지며, 이들은 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨);
○ R2 는 다음을 나타내며:
- 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
* 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소,
* OR 또는 SR 라디칼 (R 은 이들 라디칼 각각에서 상기와 동일한 의미를 가짐),
* 1 내지 6 개의 탄소 원자의 시클릭 또는 선형 지방족 기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기,
* 5 또는 6 원자 방향족 고리,
- 5 내지 6 개의 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황임),
- 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이며, 질소 및 황 원자는 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨);
○ R3 은 다음을 나타내고:
- 수소,
- OH 또는 OR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
- OR 또는 SR 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 (알킬) 사슬,
- 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
* 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소,
- OR 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
○ OR4 는 다음을 나타낸다:
- 글리콜레이트 OCH2COOR' 또는 락테이트 OCH(CH3)COOR' 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 다음을 나타낸다:
● C1-C3 알콕시기로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 사슬 (알킬), 바람직하게는 메톡시기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬기,
● C5-C8 시클로알킬기, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기,
● 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 알킬 헤테로아릴기);
- OCH(R")O(CO)OR' 또는 OCH(R")O(CO)R' 기 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 상기와 동일한 의미를 가지며, R" 는 다음을 나타낸다:
● 수소 원자,
● C1-C3 알콕시기로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 사슬, 바람직하게는 메톡시기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬기,
● C5-C8 시클로알킬기, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기,
● 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 알킬 헤테로아릴기);
- OCH(CH2OCOR')2 또는 OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR' 트리글리세리드 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 상기와 동일한 의미를 가짐);
- 글리코시드 라디칼, 예컨대 D-글루코오스, β-D-글루코피라노오스, α- 또는 β-갈락토피라노오스;
- 술포네이트 OCH2CH2(SO2)CH3 라디칼;
- OCH(CH2OH)2 라디칼].
본 발명은 또한 특히 삼차 신경통을 예방 또는 완화 (치료) 하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 편두통 발작을 예방하는데 사용하기 위한 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통을 예방 또는 완화 (치료) 하는데 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이것을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 편두통 발작을 예방하기 위한 약물의 제조를 위한, 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이것을 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이것을 포함하는 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이것을 포함하는 조성물의 유효 투여량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통 발작의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 50 mg 내지 800 mg 을 포함하는 양의 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 환자 (삼차 신경통, 특히 편두통 발작으로 고통받는) 는 전형적으로 동물, 바람직하게는 포유 동물이며, 유리하게는 인간이다.
본 발명의 문맥에서, "삼차 신경통" 은 삼차 신경의 감각 부분과 관련된 통증을 의미한다. 본 발명에 따른 "삼차 신경의 감각 부분과 관련된 통증" 은 삼차 신경의 감각 부분에서 발생하는 상이한 유형의 통증을 포함한다. 특히, 이것은 두개 안면 통증, 및 특히 구강 안면 통증의 문제이다. 이것은 또한 각막, 수막 또는 치수, 얼굴의 피부 종, 점막 조직, 혈관 조직 또는 근육 조직에 있는 통증일 수 있다. 이것은 또한 각막, 결막, 코, 비강 점막, 눈꺼풀, 안와 상 피부, 이마, 두피, 입술, 턱, 혀, 잇몸 또는 구강 점막에 있는 통증일 수 있다.
특히, 이것은 편두통 또는 삼차 신경통, 특히 본태성 삼차 신경통 및 증후성 삼차 신경통이다. 이것은 또한 두통, 특히 급성 두통, 특히 재발, 또는 두부 피부 이질통과 같은 이들의 증상일 수 있다. 이것은 또한 다발성 경화증과 관련된 말초 삼차 신경통일 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "편두통" 은 월 15 일 미만으로 발생하는 4 내지 72 시간 동안 지속되는 간헐적 두통을 정의하는 급성 편두통, 및 명백한 이유없이 또는 환자가 한달에 15 일 이상 유발 요인 (예를 들어, 밝은 조명, 월경 등) 에 노출된 후에 반복적으로 재발하는 두통이 있는 만성 두통을 특징으로 하는 만성 편두통을 모두 지칭한다 (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition, Cephalalgia (2013), 33: 629-808).
본 발명의 문맥에서, 용어 "편두통 발작" 또는 "만성 편두통" 은 상호 교환 가능하다.
본 발명의 의미에서, 치료는 통증의 약화 또는 해소를 의미한다. 이 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 통증이 시작된 후에 투여된다.
본 발명의 의미에서, 예방은, 통증이 시작되지 않았고, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물이 통증이 시작되기 전에 투여됨으로써, 상기 통증의 발병을 예방하거나 또는 미래의 통증을 약화시키는 것을 의미한다. 본 발명의 의미에서, "치료적 투여량" 은, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 활성 성분 (예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의 염) 의 1 일 양을 의미한다.
"반복적으로" 는 적용 가능한 경우, 본 발명의 치료적 투여량 또는 조성물이 수 일 내지 수 개월 범위의 기간 동안, 가장 흔히 투여 사이에 규칙적인 시간 간격으로, 시간에 따라 엇갈린 투여에 의해 투여되는 것을 의미한다.
본 발명의 의미에서, "아미노" 기는 화학식 -NR*R** (R* 및 R** 은 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소기를 나타내거나, 또는 R* 및 R** 은 이들을 가지는 질소 원자와 함께, R* 및 R** 라디칼을 모두 가지는 질소 이외의 다른 헤테로원자를 갖지 않는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다) 의 기를 의미한다. 특히, 아미노기는 -NH2, -NHMe, -NHEt, -NHPr, NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, 피페리디닐 또는 피롤리디닐기일 수 있다. 바람직하게는, 아미노기는 화학식 -NR*R** (R* 및 R** 은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C4) 를 나타낸다) 의 기이다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "탄화수소 사슬" 은 알칸, 알켄 또는 알킨을 나타낸다. 특히, 표현 "포화 탄화수소 사슬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자 (C1-C6) 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자 (C1-C4) 를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 1-메틸-에틸, 1-메틸-프로필 및 2-메틸-프로필 라디칼을 포함한다. 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼의 예는 펜틸, 헥실, 1-메틸-부틸, 1-메틸-펜틸, 2-메틸-부틸, 2-메틸-펜틸, 3-메틸-부틸, 3-메틸-펜틸, 4-메틸-펜틸 또는 1-에틸-프로필, 1-에틸-부틸, 2-에틸-부틸 라디칼을 포함한다. 표현 "불포화 탄화수소 사슬" 은 2 내지 6 개의 탄소 원자 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼 (하나 이상의 이중 결합), 예를 들어 비닐, 알릴 등, 또는 알키닐 라디칼 (하나 이상의 삼중 결합) 을 나타낸다.
본 발명의 의미에서, "시클로알킬" 은 5 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소 고리, 특히 시클로헥실, 시클로펜틸 또는 시클로헵틸기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어　"할로겐" 은 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 나타낸다. 유리하게는, 이것은 불소, 브롬 또는 염소 원자이다. 보다 유리하게는, 이것은 불소 또는 브롬 원자, 및 바람직하게는 불소이다.
본 발명의 의미에서, "방향족" 은 달리 명시하지 않는 한, 바람직하게는 5 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하며, 예를 들어 페닐 또는 나프틸기와 같은 하나 이상의 융합 고리를 포함하는 방향족 기를 의미한다. 유리하게는, 이것은 페닐이다.
본 발명의 의미에서, "헤테로방향족" 기 또는 라디칼은 하나 이상의 탄소 원자가, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 하나 이상, 유리하게는 1 내지 4 개, 더욱 유리하게는 1 내지 2 개의 헤테로원자로 대체된, 상기에서 정의한 바와 같은 임의의 방향족 기를 의미하며, 상기 황 및 질소 원자는 가능하게는 S-옥사이드 또는 N-옥사이드의 형태로 산화된다. 헤테로방향족 기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴 또는 인딜기이다. 바람직하게는, 이것은 티에닐기이다.
본 발명의 의미에서, "5 또는 6 개의 원자를 갖는 헤테로방향족 고리" 는 단일 5- 또는 6-원자 고리 만을 포함하는, 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로방향족 기를 의미한다. 이것은 특히 티에닐, 피롤릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴 또는 테트라졸릴기이다.
본 발명의 의미에서, "헤테로사이클" 은 유리하게는 하나 이상의 탄소 원자가, 예를 들어 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 하나 이상, 유리하게는 1 내지 4 개, 및 더욱 유리하게는 1 내지 2 개의 헤테로원자로 대체된, 5 또는 6 개의 원자를 갖는 탄화수소 고리를 의미하며, 상기 황 및 질소 원자는 가능하게는 S-옥사이드 또는 N-옥사이드의 형태로 산화된다. 달리 명시하지 않는 한, 이 고리는 포화 또는 방향족일 수 있다. 헤테로원자로서 질소 또는 황 원자를 갖는 방향족 또는 포화 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리의 예는, 비제한적으로, 하기의 라디칼: 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 티아디아졸릴을 포함하며, 상기 질소 및 황 원자는 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화된다. 헤테로원자로서 산소 원자를 갖는 방향족 또는 포화의, 5 또는 6 개의 원자를 갖는 헤테로시클릭 고리의 예는, 비제한적으로, 하기의 라디칼: 푸릴, 피라닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 푸라자닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐을 포함한다.
화학식 (I) 의 화합물은 잠재적으로 2 내지 9 개의 비대칭 중심을 가진다. 라디칼 R1, R2 및 R3 은 전형적으로 효소 활성에 의해 인식되는 입체 화학에 상응하는 광학적으로 순수한 서열을 수득하기 위해서 도입된다. R4 라디칼은 임의로 분해되지 않은 비대칭 중심을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 수화물의 형태이다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 허용 가능한" 은 일반적으로 안전하며, 비독성이고, 생물학적으로 또는 다르게는 비바람직하지 않으며, 수의학적 용도, 뿐만 아니라, 인간 약제에도 허용 가능한 약학 조성물의 제조에 사용 가능한 것을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 본원에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용 가능하며, 모재 화합물의 원하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:
(1) 산에 의해 형성되는 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염, 및
(2) 이의 수화물 및 용매화물.
전형적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 포스페이트, 하이드로클로라이드, 아세테이트, 메탄술포네이트, 보레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 헤미숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 헤미타르트레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 헤미푸마레이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 하이드로신나메이트, 페닐글리옥실레이트 및 니코티네이트와 같은 약리학적으로 허용 가능한 유기 산 또는 무기 산에 의해 수득되는 부가 염의 형태이다.
용매화물은 바람직하게는 에탄올레이트와 같은 알코올레이트이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 푸마레이트 염, 또는 이의 수화물의 형태이다.
라디칼 R1 은 유리하게는 OR, SR 또는 S(O)R 라디칼로 임의로 치환되는 1 내지 6 개 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼 (이들 라디칼 각각에 있어서, R 은 상기와 동일한 의미를 가진다) 을 나타내고, 유리하게는 수소, 1 내지 4 개의 탄소의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타낸다. R1 은 더욱 유리하게는 SR 라디칼 (R 은 상기와 동일한 의미를 가지며, 특히, R 은 1 내지 4 개의 탄소 원자의 포화 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타낸다) 로 치환된 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
R2 는 유리하게는 다음을 나타낸다:
- 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질기:
* 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소, 히드록실 또는 티올, 에테르 OR 또는 티오에테르 SR (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
* 5 내지 6 개의 원자를 갖는 방향족 고리 또는 방향족 헤테로사이클 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황임),
- 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이며, 질소 또는 황 원자는 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨).
특히, 라디칼 R2 는 벤질 또는 페닐 라디칼, 또는 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌 라디칼 (헤테로원자로서 질소 또는 황을 가지며, 이들은 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨) 을 나타내고; 특히, 라디칼 R2 는 벤질, 또는 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌 라디칼 (헤테로원자로서 질소 또는 황을 가지며, 이들은 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨) 을 나타내며, 더욱 유리하게는 벤질 라디칼, 또는 티오페닐 라디칼 (티에닐) 로 치환된 메틸렌 라디칼을 나타낸다.
유리하게는, 라디칼 R3 은 다음을 나타낸다:
- 수소,
- OH 또는 OR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
- OH, OR, SH 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
- 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소 또는 OR 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질기.
특히, 라디칼 R3 은 수소 원자, 또는 OR 또는 SR 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 1 내지 6 개의 탄소 원자, 더욱 유리하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 더욱 유리하게는, 라디칼 R3 은 수소 원자, 또는 OH 또는 SH 라디칼로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자, 더욱 유리하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다.
라디칼 OR4 는 유리하게는 다음을 나타낸다:
- 글리콜레이트 OCH2COOR' 라디칼 (R' 는 상기와 동일한 의미를 가짐) (특히 R' 는 메톡시기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬기 또는 C5-C6 시클로알킬기를 나타냄),
- OCH(R")O(CO)OR' 또는 OCH(R")O(CO)R' 라디칼 (R' 및 R" 는 상기와 동일한 의미를 가짐) (특히 R" 가 수소 원자인 경우, R' 및/또는 R" 는 메톡시기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬기 또는 C5-C6 시클로알킬기를 나타냄),
- OCH(CH2OCOR')2 또는 OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR' 트리글리세리드 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 상기와 동일한 의미를 가짐),
- D-글루코오스와 같은 글리코시드 라디칼,
- OCH2CH2(SO2)CH3 술포네이트 라디칼,
- OCH(CH2OH)2 라디칼.
대안적으로, 라디칼 OR4 는 다음을 나타낼 수 있다:
- 글리콜레이트 OCH2COOR' 또는 락테이트 OCH(CH3)COOR' 라디칼,
- OCH2OCOR' 또는 OCH(CH3)OCOOR' 기, 또는
- OCH(CH2OCOR')2 또는 OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR' 트리글리세리드 라디칼
(R' 는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬기를 나타냄).
특히, 라디칼 OR4 는 OCH(R")O(CO)OR' 또는 OCH(R")O(CO)R' 기 (라디칼 R' 는 C1-C4 알킬 사슬 (특히 에틸 라디칼) 을 나타내고, 라디칼 R" 는 메틸, CH(CH3)2, 시클로헥실 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 를 나타낸다.
하나의 특정한 구현예에 따르면, 본 발명의 염은 하기 화학식 (II) 의 염이다:
A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II)
[식 중:
○ A- 는 포스페이트, 클로라이드, 아세테이트, 메탄술포네이트, 보레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 헤미숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 헤미타르트레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 헤미푸마레이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 하이드로신나메이트, 페닐글리옥실레이트 또는 니코티네이트 음이온을 나타내고;
○ R1 은 OR, SR 또는 S(O)R 기 (R 은 수소, 1 내지 4 개의 탄소의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타냄) 로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 나타내며;
○ R2 는 다음을 나타내고:
- 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질기:
* 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소, 히드록실 또는 티올, 에테르 OR 또는 티오에테르 SR (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
* 5 내지 6 개의 원자를 갖는 방향족 고리 또는 방향족 헤테로사이클 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황임),
- 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이며, 질소 또는 황 원자는 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨);
○ R3 은 다음을 나타내며:
- 수소,
- OH 또는 OR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
- OH, OR, SH 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
- 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소 또는 OR 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질기;
○ OR4 는 다음을 나타낸다:
- 글리콜레이트 OCH2COOR' 또는 락테이트 OCH(CH3)COOR' 라디칼,
- OCH2OCOR' 또는 OCH(CH3)OCOOR' 기, 또는
- OCH(CH2OCOR')2 또는 OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR' 트리글리세리드 라디칼
(R' 는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬을 나타냄)].
바람직하게는, 화학식 (II) 에서, A- 는 푸마레이트 음이온을 나타낸다.
화학식 I 및 II 에서의 치환기 R1, R2, R3 및 R4 의 특정한, 유리한 및 바람직한 구현예의 모든 조합은 본 발명에서 고려된다.
특히, 본 발명은 하기 화합물의 산 부가 염, 특히 이의 푸마레이트 염에 관한 것이다:
1-(2-(1-(2,3-디아세톡시프로폭시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(2-메탄술포닐에톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시카르보닐))-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일-프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-에톡시카르보닐메틸옥시카르보닐에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일-프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시카르보닐)-2-히드록시프로필카르바모일)-3-티오펜-3-일프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(2-아세톡시-1-아세톡시메틸에톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일 프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일 프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(1-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐)-2-히드록시프로필카르바모일)-3-페닐 프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-(1-(2-아세톡시-1-아세톡시메틸-에톡시카르보닐)-2-히드록시프로필카르바모일)-3-페닐프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
1-(2-((1-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
3-(2-아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐)-2-벤질-N-(5-에틸-(1,3,4)-티아디아졸-2-일)-프로피온아미드,
1-(2-((1-에톡시카르보닐옥시-2-메틸-프로폭시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
1-(2-((시클로헥실-에톡시카르보닐옥시-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
1-(2-((에톡시카르보닐옥시-페닐-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
3-메틸술파닐-1-(3-페닐-2-((1-프로피오닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-프로필디술파닐메틸)-프로필-아민,
1-(2-((2-메틸-1-프로피오닐옥시-프로폭시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
1-(2-((시클로헥실-프로피오닐옥시-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
3-메틸술파닐-1-(3-페닐-2-((페닐-프로피오닐옥시-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-프로필 디술파닐메틸)-프로필-아민.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 (5S,10S)-10-벤질-16-메틸-11,14,18-트리옥소-15,17,19-트리옥사-2,7,8-트리티아-12-아자헨이코산-5-아미늄 푸마레이트 (또는 (E)-3-카르복시아크릴레이트) (이하, 화합물 1) 이다:
Figure pct00001
화학식 (I) 의 화합물의 염은, 예를 들어 WO 2007/048787 에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 보다 특히, 화합물 1 은 WO 2017/064250 에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 원하는 투여 경로에 대해 당업자에 의해 기재된 방법에 따라서 제제화된다.
본 발명은 또한 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통을 예방 또는 완화하는데 사용하기 위한, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들 염의 수화물을 하나 이상의 불활성 담체 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 화합물은, 예를 들어 경구, 비강 (에어로졸 투여), 설하 (혀밑 확산에 의한 투여), 직장, 비경구, 정맥내 및 경피 투여될 수 있는 조성물일 수 있다. 경구 투여될 수 있는 화합물의 예는 정제, 캡슐, 과립, 미소구체, 분말 및 경구 용액 또는 현탁액을 포함한다. 특히, 이들은 알코올/폴리소르베이트/물 용매, 특히 에탄올/Tween®/물 및 만니톨/물에 용해 가능하거나, 또는 정맥 투여에 자주 사용되는 인간에서의 투여에 적합한 시클로덱스트린에 의해 용해 가능하다. 그러므로, 본 발명에 따른 조성물은 정맥내 투여될 수 있다. 이들은 또한 경구 또는 비강, 특히 에어로졸을 통해 또는 혀밑 확산에 의해, 또는 적절한 생약 제제 (마이크로에멀젼) 로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 에어로졸 (마이크로에멀젼) 형태로 경구 또는 비강 투여될 수 있거나, 또는 정맥내 투여될 수 있다. 이들 투여 경로는 또한 본 발명에 따른 조성물이 비-소화 경로로 투여될 수 있도록 한다. 이것은, 조성물이 소화 기관 (특히 장) 에 악영향을 미칠 수 있는 추가의 화합물, 예를 들어 칸나비노이드 유도체를 포함하는 경우에, 특히 흥미롭다. 이것은 또한 화합물 또는 회합물의 생체 이용률 (특히 대뇌) 을 증가시킨다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 경구 투여 또는 정맥내 투여에 적절하다.
하나의 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 제제는 시클로덱스트린, 예컨대 히드록시프로필 베타-시클로덱스트린 또는 술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린, 또는 나트륨 폴리스티렌 술포네이트를 포함한다.
본 발명에 기재된 방법에 따라서 투여되는 조성물은 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 의 사용을 위한 활성 양을 함유한다. 이것은 삼차 신경통, 특히 편두통, 삼차 신경통, 군발성 두통 또는 다발성 경화증과 관련된 말초 삼차 신경통을 예방하거나 또는 완화 (치료) 하는데 충분한 양을 의미한다.
본 발명의 화합물의 치료적 투여량은, 예를 들어 선택되는 투여 경로, 체중, 연령, 성별, 치료할 질환의 진행 상태 및 치료할 개체의 민감도와 같은 수많은 매개 변수에 따라 달라진다. 결과적으로, 최적의 투여량은 해당 사례의 전문가에 의해 관련성이 있다고 간주되는 매개 변수에 따라 결정될 것이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 연속 5 일 동안 4000 mg 의 1 일 투여량의 투여는 부작용을 나타내지 않았다. 그러므로, 치료는 독성의 위험 없이 몇일 동안 투여될 수 있다.
유리하게는, 삼차 신경통, 특히 편두통 및 삼차 신경통을 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 본 발명에 따른 조성물은 통증 예방 및 치료를 위해 이미 공지된 제 2 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 다음을 포함하는 키트이다:
i) 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
ii) 동시, 개별 또는 시차 사용을 위한 조합 생성물로서 삼차 신경통을 예방 또는 치료하는데 유용한 적어도 제 2 활성 성분을 포함하는 제 2 조성물.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 은 편두통 발작의 예방에 사용된다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 에 의한 만성 편두통의 예방은, 두통이 피로, 스트레스, 월경, 밝은 또는 인공 조명 (예를 들어, 스크린에 장시간 노출시), 소음, 약간의 냄새, 특정 음식 (알코올) 과 같은 특정한 요인에 의해 주기적으로 재발하거나 또는 유발되는, 편두통에 민감한 환자에게 특히 적합하다. 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 아우라, 빛나는 후광, 기하학적 선, 시야 절반의 밝은 점, 시야 손실, 이중 시력 또는 한쪽 또는 양쪽 눈의 일시적인 시력 상실로 둘러싸인 어두운 점의 형태로 나타날 수 있는 시각 장애와 같은 편두통 발작의 경고 징후의 출현시에 예방적으로 사용될 수 있다. 환자는 경험을 통해 편두통을 유발할 가능성이 높은 위험 요소를 식별할 것이다.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약학 조성물은 편두통 발작, 특히 상기에서 기술한 바와 같은 특정한 위험 인자에 의해 유발되는 편두통 발작을 예방하는데 사용된다.
따라서, 바람직하게는 편두통 발작을 예방하는데 사용되는 약학 조성물은 경구 투여된다. 유리하게는, 이들 조성물은 반복적으로 투여된다.
유리하게는, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 의 치료적 투여량은 편두통 발작을 예방하기 위해서 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 상기 투여량은 상기에서 기술한 바와 같은 편두통 발작에 민감한 환자에서 편두통 발작을 예방하기 위해 투여된다. 따라서, 편두통 발작을 예방하기 위해, 치료적 투여량은 통증이 시작되기 전 및/또는 특정한 편두통 유발 인자에게 노출되기 전에 투여된다. 예를 들어, 월경 기간 동안에 정기적으로 편두통이 있는 여성은 월경이 시작되기 1 일 내지 몇일 전에 치료적 투여량을 복용할 수 있다.
바람직하게는, 편두통 발작을 예방하기 위해서, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 치료적 투여량은 반복적으로 투여된다. 유리하게는, 치료적 투여량은 편두통 발작을 예방하기 위해 경구적 또는 비경구적으로, 유리하게는 경구적으로, 특히 생약 형태로 투여된다.
본 발명의 조성물은 유리하게는 편두통 발작을 예방하는데 유용한 제 2 활성 성분, 특히 베타 차단제, 항우울제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 CGRP 저해제를 포함할 수 있다.
따라서, 편두통 발작을 예방하기 위해서, 조성물은 또한 베타 차단제, 예컨대 아테놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤 및/또는 티몰롤을 포함한다. 항우울제는 아미트립틸린, 독세핀, 노르트립틸린, 프로트립틸린 및/또는 벤라팍신에서 선택될 수 있다. 항경련제는 카르바마제핀, 가바펜틴, 토피라메이트 및/또는 발프로에이트/디발프로엑스에서 선택될 수 있다. 칼슘 채널 차단제는 베라파밀, 디히드로피리딘 및/또는 플루나리진에서 선택될 수 있다. CGRP (칼시토닌 유전자-관련 펩티드) 저해제는, 그 내용이 본원에서 참고로 포함되는 문헌 [Tso AR et al., Curr Treat Options Neurol (2017),19: 27 DOI 10.1007/s11940-017-0463-4 "Anti-CGRP monoclonal antibodies: the next era of migraine prevention?"] 에 기재되어 있다.
하나의 특정한 구현예에 따르면, 편두통 발작을 치료하는데 사용되는 본 발명의 조성물은 또한 베타 차단제, 항우울제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 CGRP 저해제에서 선택되는 제 2 활성 성분을 포함하며; 유리하게는 제 2 활성 성분은 프로프라놀롤, 토피라메이트 또는 아미트립틸린에서 선택된다.
본 발명의 또다른 목적은 다음을 포함하는 키트이다:
i) 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
ii) 동시, 개별 또는 시차 사용을 위한 조합 생성물로서 편두통 발작을 예방하는데 유용한, 특히 베타 차단제, 항우울제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 CGRP 저해제에서 선택되는 하나 이상의 제 2 활성 성분 (유리하게는 제 2 활성 성분은 프로프라놀롤, 토피라메이트 또는 아미트립틸린에서 선택됨) 을 포함하는 제 2 조성물.
이 키트는 특히 편두통 발작의 예방에서 약물로서 사용될 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 은 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통의 치료에 사용된다.
유리하게는, 상기 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 은 급성 편두통의 치료에 사용된다.
하나의 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 약학 조성물은 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통, 특히 급성 편두통의 치료에 사용된다. 하나의 구현예에 따르면, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 의 치료적 투여량은 삼차 신경통을 치료하기 위해서 환자에게 투여된다. 특히, 이 투여량은 편두통, 예를 들어 급성 편두통을 치료하기 위해서 환자에게 투여된다.
상기 구현예에 따르면, 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 치료적 투여량은 통증이 발생할 때 환자에게 투여된다. 급성 통증의 경우, 이 투여량은 일반적으로 효과적이며, 즉, 단일의 치료적 투여량은 통증을 완화하거나 또는 해결하는데 충분하다.
유리하게는, 삼차 신경통, 특히 편두통 또는 삼차 신경통을 치료하기 위해서, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 의 치료적 투여량은 200 내지 800 mg 을 포함한다.
바람직하게는, 삼차 신경통, 특히 편두통을 치료하기 위해서, 상기에서 기술한 바와 같은 치료적 투여량이 1 내지 4 회 투여로 투여된다. 이 치료적 투여량은 유리하게는 비경구 또는 경구 투여될 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 유리하게는, 비제한적으로, 진통제, 비스테로이드성 항염증제 (NSAID), 오피오이드, 트립탄, GABA 조절제, Nav1.7 나트륨 채널 차단제, CGRP 저해제 및/또는 칸나비노이드 중에서 선택되는, 삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하는데 유용한 제 2 활성 성분을 포함할 수 있다.
따라서, 하나의 구현예에 따르면, 삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 조성물은 또한 진통제, 특히 NSAID, 아스피린 및 아세트아미노펜을 포함한다.
또다른 구현예에 따르면, 삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 조성물은 또한 NSAID, 예컨대 이부프로펜, 디클로페낙, 피록시캄, 케토프로펜, 인도메타신, 아세틸살리실산, 셀레콕시브, 나프록센을 포함한다.
또다른 구현예에 따르면, 삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 조성물은 또한 오피오이드, 특히 알펜타닐, 아닐레리딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 메페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐 및 트라마돌을 포함한다. 유리하게는, 이것은 모르핀 또는 이의 유도체 중 하나, 특히 모르핀이다. 실제로, 모르핀은 또한 본 발명에 따른 화합물에 의해 유도되는 진통제 효과를 강화할 수 있다.
또다른 구현예에 따르면, 삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 조성물은 또한 트립탄, 특히 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄 및/또는 리자트립탄을 포함한다.
GABA 조절제는 특히 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 바클로펜, 클로나제팜, 라모트리진, 가바펜틴 또는 프레가발린이다. 유리하게는, 이것은 카르바마제핀, 가바펜틴 또는 프레가발린이다.
특히, Nav 1.7 나트륨 채널 저해제는, 그 내용이 본원에서 참고로 포함되는 문헌 [Zakrzewska JM et al., Lancet Neurol (2017), 16: 291-300 "Safety and efficacy of a Nav1.7 selective sodium channel blocker in patients with trigeminal neuralgia: a double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 2a trial"] 에 기재되어 있다.
삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 본 발명의 조성물은 또한 하나 이상의 칸나비노이드 유도체, 특히 Δ9 THC, 또는 이의 대사의 보호제를 포함할 수 있다 (Piomelli et al. review, TIPS (2000), 21: 218-224). 적은 투여량의 칸나비노이드 (특히, Δ9 THC) 의 공동 투여 (동시 또는 시차) 는, 4-5 mg/kg (진정) 에서 정맥내 (IV) 로 나타나는 칸나비노이드의 해로운 영향을 유의하게 유발하지 않고서, 본 발명에 따른 염 (화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염) 의 진통제 효과를 강화시키는 것이 실제로 관찰되었다. 본 발명의 의미에서, "매우 적은 칸나비노이드 함량" 은 상기 유해한 부작용을 유발하는 것보다 적은 칸나비노이드 함량을 의미한다. 본 발명의 의미에서, "칸나비노이드" 는 Δ9 THC, 합성 CB1 수용체 작용제 또는 아난다미드 분해의 저해제를 의미한다. 본 발명에 따른 조성물에 도입되는 칸나비노이드는 바람직하게는 Δ9 THC 이다.
특정한 구현예에 따르면, 삼차 신경통, 특히 편두통, 특히 급성 편두통을 치료하기 위한 본 발명의 조성물은 또한 모르핀, Δ9 THC, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 바클로펜, 클로나제팜, 라모트리진, 가바펜틴 또는 프레가발린, Nav1.7 나트륨 채널 차단제, CGRP 저해제 중에서 선택되는 제 2 활성 성분을 포함하며, 유리하게는 제 2 활성 성분은 모르핀, Δ9 THC, 가바펜틴 또는 프레가발린에서 선택된다.
본 발명의 또다른 목적은 다음을 포함하는 키트이다:
1) 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 포함하는 제 1 조성물, 및
ii) 동시, 개별 또는 시차 사용을 위한 조합 생성물로서 삼차 신경통, 특히 편두통, 예를 들어 급성 편두통을 치료하는데 유용한, 특히 진통제, 비스테로이드성 항염증약 (NSAID), 오피오이드, 트립탄, GABA 조절제 및/또는 칸나비노이드에서 선택되는 하나 이상의 제 2 활성 성분 (유리하게는 모르핀, Δ9 THC, 옥스카르바마제핀, 바클로펜, 클로나제팜, 라모트리진, 가바펜틴 또는 프레가발린, Nav1.7 나트륨 채널 차단제 및 CGRP 저해제, 바람직하게는 모르핀, Δ9 THC, 가바펜틴 또는 프레가발린에서 선택됨) 을 포함하는 제 2 조성물.
이 키트는 특히 다발성 경화증과 관련된 삼차 신경통, 예컨대 편두통, 삼차 신경통 또는 신경병성 통증의 치료에서 약물로서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 이 키트는 급성 편두통을 치료하는데 사용된다.
본 발명은 또한 50 mg 내지 800 mg 을 포함하는 양의 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제 1 변형에 따르면, 본 발명은 또한 200 mg 내지 800 mg 을 포함하는 양의 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제 2 변형에 따르면, 본 발명은 또한 100 mg 내지 400 mg 을 포함하는 양의 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
제 3 변형에 따르면, 본 발명은 또한 50 mg 내지 200 mg 을 포함하는 양의 화학식 (I) 의 화합물의 염 또는 화학식 (II) 의 염, 특히 화합물 1 을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
하나의 구현예에 따르면, 상기에서 정의한 바와 같은 조성물은 삼차 신경통의 치료에 사용된다. 바람직하게는, 이들 조성물은 편두통, 예를 들어 급성 편두통의 치료에 사용된다.
유리하게는, 이들 조성물은 상기에서 기술한 투여 요법에 따라 삼차 신경통, 특히 편두통 환자에게 투여될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1: 꼬리 이탈 잠복 시간 (초), 대조군 (담체 또는 50 mg/kg 의 화합물 1 의 투여량의 IP 주사 후 20 분) 및 EAE 모델군 (담체 또는 50 mg/kg 또는 100 mg/kg 의 화합물 1 의 투여량의 주사 후 20 분). 통각 역치는 D21, D28 및 D35 에서 측정한다. 표시는 D28 에서 실시한다. *: p <0.05 대 담체 대조군 또는 EAE (ANOVA + Newman-Keuls).
통각 역치 (초, Dn = 역치 측정일, 화합물 1 (PL37) 의 투여 후 20 min)
Figure pct00002
도 2: 두통/만성 편두통 (ISDN 의 만성 투여): 염수 용액 (담체, 검은색 사각형), 화합물 1 의 용액 (검은색 원) 또는 수마트립탄 (회색 삼각형) 의 IV 주사 후에, 분 단위로 측정한, 시간의 함수로서의 머리 이탈 (g) 을 가져오는데 필요한 Von Frey 힘 (g).
도 3: 급성 두통 (ISDN 의 1 회 투여): 염수 용액 (담체, 검은색 사각형), 화합물 1 의 용액 (검은색 원) 또는 리자트립탄 (회색 삼각형) 의 경구 투여 후에, 분 단위로 측정한, 시간의 함수로서의 머리 이탈 (g) 을 가져오는데 필요한 Von Frey 힘 (g).
도 4: 두통/만성 편두통 (ISDN 의 만성 투여): 염수 용액 (담체, 검은색 원) 또는 화합물 1 (PL37) (회색 원, 50 mg/kg) 의 경구 투여 후에, 분 단위로 측정한, 시간의 함수로서의 머리 이탈 (g) 을 가져오는데 필요한 Von Frey 힘.
도 5: 두통/만성 편두통 (ISDN 및 화합물 1 (PL37) 의 만성 투여) - 화합물 1 의 투여 전 피부 민감도: 5 일 동안 측정한 염수 용액 (담체, 검은색 원) 또는 화합물 (회색 원, 50 mg/kg) 의 경구 투여 전에, t=0 에서 측정한 바와 같은 머리 이탈 (g) 을 가져오는데 필요한 Von Frey 힘.
도 6: 두통/만성 편두통 (ISDN 및 화합물 1 (PL37) 의 만성 투여): 염수 용액 (담체, 검은색 원) 또는 화합물 1 (회색 원, 50 mg/kg) 의 1 일 1 회 경구 투여 후에, 분 단위로 측정한, 시간의 함수로서의 머리 이탈 (g) 을 가져오는데 필요한 Von Frey 힘.
실시예
하기의 실시예에 의해 본 발명을 제한없이 추가로 설명한다.
실시예 1: 다발성 경화증 모델 (실험적 자가 면역 뇌염, EAE)
다발성 경화증 모델은 SJL 마우스, 암컷 알비노 흰색 마우스에서, 미엘린 단편과 완전한 프룬트 아쥬반트로 구성된 에멀젼을 투여함으로써 유도할 수 있다 (Aicher et al., Pain (2004), 110: 560-570). 중추 신경계 염증은 약 10 일 후에 나타난다 = 실험적 자가 면역 뇌척수염 또는 EAE.
Charles River Laboratories 에서 구입한 암컷 SJL 마우스는 5 주령에 도달하고, 6 주령에 면역된다. 각 마우스는 마스크 마취하에서 (2 % 이소플루란) 왼쪽 옆구리에 200 μL 부피의 에멀젼을 수용하며, 이는 100 μL 의 멸균 0.9 % NaCl 및 4 mg/mL 의 불활성화된 미코박테리움 투베르쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (Difco, USA) 에 의해 완료된 100 μL 의 불완전한 프룬트 아쥬반트 (Sigma) = 완전한 아쥬반트 중에 150 ㎍ 의 PLP139-151 (프로테올리피드 단백질 미엘린, 단편 139-151) 을 함유한다.
질환의 증상은 D10 과 D15 사이에서 보고되고, 이는 급성기에 반영되며, 이 기간 동안에 점수는 높고, 동물은 통증 민감도를 상실한다. 이 단계는 D18 정도에 시작되는 만성 단계에 선행하며, 동물의 일반적인 상태가 안정화되고, 통증 인식 역치 (과다 통증 상태) 가 현저히 낮아지는 것이 특징이다 (Aicher et al., Pain (2004), 110: 560-570).
통각 역치는 꼬리 침지 시험에 의해 D12 로부터 결정하였다.
화합물 1 은 EtOH/Tween 80/물 담체 (10/10/80) (마우스 10 g 당 100 μL) 중에서 50 mg/kg 및 100 mg/kg 으로 IP (복강내) 투여한다. 48 ℃ 배스에서 꼬리 이탈 시간의 측정은 주사 후 20 min 에 실시한다 (컷-오프 = 10 sec).
50 및 100 mg/kg IP 의 화합물 1 (PL37) 의 투여는 다발성 경화증 실험 자가 면역 뇌척수염 (EAE) 모델에서 마우스의 통각 과민을 감소시킨다 (도 1 참조).
실시예 2: 편두통 발작 모델
편두통은 두부 피부 이질통을 포함한 다양한 신경학적 문제를 수반하는 재발성 두통 발작을 특징으로 하는 신경혈관 장애이다. 이 증상은 편두통 환자에서 가장 통상적이다. 만성 편두통 환자의 60 내지 80 % 에 영향을 미친다 (Guy et al., Cephalalgia (2010), 30: 881-886; Lovatti, Expert Rev Neurother (2009), 9: 395-408; Louter et al., Brain (2013), 136: 3489-3496). 더욱이, 이질통의 발병은 만성 편두통의 위험 요소로 간주되며 (Louter et al., Brain (2013), 136: 3489-3496), 또한 중추 민감화 상태를 나타낸다 (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205).
a) 이소소르비드 디니트레이트의 반복적인 전신 투여에 의해 유도되는 지속성 이질통 모델 (편두통/만성 두통)
기계적 두부 이질통에 대한 화합물 1 의 전신 투여의 효과는 NO 기증자, 이소소르비드 디니트레이트 (ISDN) 의 반복적인 전신 주사에 의해 유도된 편두통 모델의 쥐에서 시험하였다. 실제로, "NO 기증자" 의 강력한 혈관 확장 작용은 건강한 대상의 두통과 편두통 환자의 편두통 발작을 유발하는 이들의 특별한 성향을 설명한다 (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19).
동물
실험은 수컷 Sprague-Dawley CD 쥐 (200-250 g, Charles River Laboratories) 에 대해서 수행하였다. 임의의 실험 전에 최소 7 일의 지연이 고려되었다.
두부 피부 민감도의 평가
동물은 먼저 동물의 환경 조건을 재현하고, 최종 시험 동안에 실험자가 취급하도록 설계된 습관화 세션을 거쳤다.
안와 주위 영역의 기계적 민감도는 von Frey 시험에 의해 측정하였으며, 이는 이 영역에 일정 범위의 von Frey 필라멘트를 적용하고, 일정한 힘 (그램 단위로 표시) 을 가하여 보정함으로써, 머리 이탈 반응을 유도하는 힘 (임계값) 을 결정하는 것으로 이루어진다. 반복 측정이 재현 가능한 결과를 제공하도록, 1 시간 동안의 실험에 앞서 5 일 동안 이들 시험에 쥐를 습관화시킨다. 습관화 기간이 끝날 때, 기계적 통증 민감도 임계값은 평균 8 g 이었다 (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al., Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032). 이들 값은 탈출 가능성이 있는 임계값을 측정하는 것으로 이루어지며, 머리 이탈 이외의 반응으로 이어지지 않기 때문에, 그리 고통스럽지 않다. 이어서, 쥐는 ISDN (10 mg/kg) 의 연속적인 복강내 주사를 수용하였으며, von Frey 시험에 의해 피부 민감도를 평가하였다. 기계적 이질통은 점진적으로 발전하여, 머리 이탈을 유도하는데 필요한 힘 (역치) 의 값의 감소로 반영되었다. 실험 당일에, 4 시간 동안 30 분 마다 제어된 조건하에서 각 쥐에서 머리 이탈을 유도하는 von Frey 필라멘트가 가하는 힘을 측정하였다.
항편두통 활성의 평가
실험 당일에, 쥐는 생리 식염수, 수마트립탄 또는 화합물 1 의 첫번째 주사 (정맥) 를 수용하였으며, 이어서 5 분 후, ISDN (10 mg/kg) 의 제 2 복강내 주사를 수용하였다. 이어서, 관찰 상자에서 쥐를 교체하였다. 머리 이탈을 유도하는 힘은 효과의 동역학을 따르기 위해서, 4 시간 동안 30 분 마다 측정하였다.
3 개의 군이 구성되었다:
- 1 대조군: 생리 식염수의 정맥 주사 (n = 10)
- 1 시험군: 화합물 1 의 정맥 주사 (20 mg/kg; n = 10)
- 1 참조군: 수마트립탄의 정맥 주사 (300 ㎍/kg; n = 10)
데이터 분석
반복된 측정으로 양방향 분산 분석 (시간 및 치료 효과) 을 수행하고, 사후 시험을 수행하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다.
화합물 1 - 20 mg/kg 의 투여량으로 정맥내 투여함 - 은 만성 질환에서 관련된 편두통 활성의 감소에 중요한 두부 피부 민감성을 상당히 감소시키는 것으로 관찰된다.
b) 이소소르비드 디니트레이트의 단일 투여에 의해 유도되는 기계적 이질통 모델 (급성 편두통/두통)
기계적 두부 이질통에 대한 화합물 1 의 전신 투여의 효과는 NO 기증자, 이소소르비드 디니트레이트 (ISDN) 의 단일 전신 주사에 의해 유도된 편두통 모델의 쥐에서 시험하였다. 실제로, "NO 기증자" 의 강력한 혈관 확장 작용은 건강한 대상의 두통과 편두통 환자의 편두통 발작을 유발하는 이들의 특별한 성향을 설명한다 (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19).
동물
실험은 수컷 Sprague-Dawley CD 쥐 (200-250 g, Charles River Laboratories) 에 대해서 수행하였다. 임의의 실험 전에 최소 7 일의 지연이 고려되었다.
두부 피부 민감도의 평가
동물은 먼저 동물의 환경 조건을 재현하고, 최종 시험 동안에 실험자가 취급하도록 설계된 습관화 세션을 거쳤다.
안와 주위 영역의 기계적 민감도는 von Frey 시험에 의해 측정하였으며, 이는 이 영역에 일정 범위의 von Frey 필라멘트를 적용하고, 일정한 힘 (그램 단위로 표시) 을 가하여 보정함으로써, 머리 이탈 반응을 유도하는 힘 (임계값) 을 결정하는 것으로 이루어진다. 반복 측정이 재현 가능한 결과를 제공하도록, 1 시간 동안의 실험에 앞서 5 일 동안 이들 시험에 쥐를 습관화시킨다. 습관화 기간이 끝날 때, 기계적 통증 민감도 임계값은 평균 8 g 이었다 (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al., Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032). 이들 값은 탈출 가능성이 있는 임계값을 측정하는 것으로 이루어지며, 머리 이탈 이외의 반응으로 이어지지 않기 때문에, 그리 고통스럽지 않다. 이어서, 쥐는 ISDN (10 mg/kg) 의 복강내 주사를 수용하였으며, von Frey 시험에 의해 피부 민감도를 평가하였다. 기계적 이질통은 점진적으로 발전하여, 머리 이탈을 유도하는데 필요한 힘 (역치) 의 값의 감소로 반영되었다. 실험 당일에, 4 시간 동안 30 분 마다 제어된 조건하에 각 쥐에서 머리 이탈을 유도하는 von Frey 필라멘트가 가하는 힘을 측정하였다.
항편두통 활성의 평가
실험 당일에, 쥐는 생리 식염수, 리자트립탄 (10 ㎍/kg) 또는 화합물 1 (50 mg/kg) 의 첫번째 주사 (경구) 를 수용하였으며, 이어서 5 분 후, ISDN (10 mg/kg) 의 복강내 주사를 수용하였다. 이어서, 관찰 상자에서 쥐를 교체하였다. 머리 이탈을 유도하는 힘은 효과의 동역학을 따르기 위해서, 4 시간 동안 30 분 마다 측정하였다.
3 개의 군이 구성되었다:
- 1 대조군: 생리 식염수의 경구 투여 (n = 10)
- 1 시험군: 화합물 1 의 경구 투여 (50 mg/kg; n = 10)
- 1 참조군: 리자트립탄의 경구 투여 (10 ㎍/kg; n = 10)
데이터 분석
반복된 측정으로 양방향 분산 분석 (시간 및 치료 효과) 을 수행하고, 사후 시험을 수행하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다.
화합물 1 - 50 mg/kg 의 투여량으로 경구 투여함 - 은 급성 편두통 발작 강도의 감소에 중요한 두부 피부 민감성을 상당히 감소시키는 것으로 관찰된다.
실시예 3: 경구 투여에 의한 편두통 발작의 예방 모델
기계적 두부 이질통에 대한 화합물 1 의 경구 투여의 효과는 NO 기증자, 이소소르비드 디니트레이트 (ISDN) 의 반복적인 전신 주사에 의해 유도된 만성 편두통 모델의 쥐에서 시험하였다. 실제로, "NO 기증자" 의 강력한 혈관 확장 작용은 건강한 대상의 두통과 편두통 환자의 편두통 발작을 유발하는 이들의 특별한 성향을 설명한다 (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19).
동물
실험은 수컷 쥐 (Sprague-Dawley CD 균주의 군 당 10 마리의 쥐 (200-250 g, Charles River Laboratories)) 에 대해서 수행하였으며, 이들은 실험전에 각 군으로 무작위로 할당되었다. 임의의 실험 전에 최소 7 일의 지연이 고려되었다. 실험은 실험자가 눈이 먼 상태에서 수행하였다.
두부 피부 민감도의 평가
동물은 먼저 동물의 환경 조건을 재현하고, 최종 시험 동안에 실험자가 취급하도록 설계된 습관화 세션을 거쳤다.
안와 주위 영역의 기계적 민감도는 von Frey 시험에 의해 측정하였으며, 이는 이 영역에 일정 범위의 von Frey 필라멘트를 적용하고, 일정한 힘 (그램 단위로 표시) 을 가하여 보정함으로써, 머리 이탈 반응을 유도하는 힘 (임계값) 을 결정하는 것으로 이루어진다. 반복 측정이 재현 가능한 결과를 제공하도록, 1 시간 동안의 실험에 앞서 5 일 동안 이들 시험에 쥐를 습관화시킨다. 습관화 기간이 끝날 때, 기계적 통증 민감도 임계값은 평균 8 g 이었다 (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al., Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032). 이들 값은 탈출 가능성이 있는 임계값을 측정하는 것으로 이루어지며, 머리 이탈 이외의 반응으로 이어지지 않기 때문에, 그리 고통스럽지 않다. 이어서, 쥐는 ISDN (10 mg/kg) 의 연속적인 복강내 주사를 수용하였으며, von Frey 시험에 의해 피부 민감도를 평가하였다. 기계적 이질통은 점진적으로 발전하여, 머리 이탈을 유도하는데 필요한 힘 (역치) 의 값의 감소로 반영되었다.
피부 기계적 민감도는 시험일 전 및 시험일에 측정하였으며 (도 4, 화합물 1 의 단일 투여 또는 도 6, 화합물 1 의 반복적인 투여), 또는 주사 전 및 복강내 ISDN (10 mg/kg, 10 mL/kg 의 부피) 을 수용한 상이한 군의 쥐에서 4 시간 동안 30 분 간격으로 시험일 전 및 시험일 (1, 2, 3, 4 및 5 일) (도 5, 화합물 1 의 반복적인 투여) 에 측정하였다.
항편두통 활성의 평가
실험 당일에, 쥐는 담체 (0.9 % NaCl 생리 식염수 중 10 % EtOH) 또는 화합물 1 (담체 중 50 mg/kg) 의 제 1 경구 투여를 수용하였으며, 이어서 5 분 후, ISDN (10 mg/kg) 의 제 2 복강내 주사를 수용하였다. 관찰 상자에서 쥐를 교체하였다. 머리 이탈을 유도하는 힘은 효과의 동역학을 따르기 위해서, 4 시간 동안 30 분 마다 측정하였다.
데이터 분석
반복된 측정으로 양방향 분산 분석 (시간 및 치료 효과) 을 수행하고, 사후 시험을 수행하였다.
실험일에 50 mg/kg 의 투여량으로 1 회 경구 투여한 화합물 1 (도 4) 은 피부 두부 민감성에 영향을 미치지 않았다. 수일 (5 일) 에 걸쳐 반복적으로 투여된 화합물 1 은 ISDN 의 투여 전 (도 5) 또는 ISDN 의 투여 후 (도 5) 에 시간의 함수로서, 이전에 비해 1 일 동안 담체에 비해 피부 두부 민감성을 현저하게 감소시키며 (도 5), 이는 만성 질환에서의 관련된 편두통 활성의 예방 및 감소에 중요하다.
실시예 4: 화합물 1 에 대한 투여 요법 - 화합물 1 (PL37) 화합물 1 (PL37) 에 대한 임상 연구의 1b 상 동안에 관찰된 부작용의 연구
실험 조건에 대한 세부 사항
18 세에서 65 세 사이의 건강한 지원자 40 명을 무작위로 8 명의 대상으로 구성된 5 개 그룹으로 나누었다 (화합물 1 (PL37) 을 1 일 4 회 투여받은 6 개 그룹, 및 위약을 1 일 4 회 투여받은 2 개 그룹).
하기의 표에 표시된 투여량은 5 일 동안 1 일 4 회 투여되었으며, 1 일 투여량은 800 내지 4000 mg 으로 다양하고, 5 일 동안 총량은 4000 내지 20,000 mg 으로 구성된다.
Figure pct00003
E = 부작용의 수
n = 부작용이 있는 대상의 수
N = 치료 그룹 당 대상의 수
LAE = 부작용의 제한
TEAE = 치료에서 발생한 부작용
SAE = 심각한 부작용

Claims (24)

  1. 삼차 신경통의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 산 부가 염:
    H2N-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I)
    [식 중:
    ○ R1 은 다음을 나타내고:
    - 다음으로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬:
    * OR, SR 또는 S(O)R 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R 은 수소, 1 내지 4 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, *페닐 또는 벤질 라디칼을 나타냄),
    * 페닐 또는 벤질 라디칼,
    - 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
    * 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소,
    * OR, SR 또는 S(O)R 라디칼 (R 은 이들 라디칼 각각에서 상기와 동일한 의미를 가짐),
    - 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌 라디칼 (헤테로원자로서 질소 또는 황 원자를 가지며, 이들은 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨);
    ○ R2 는 다음을 나타내며:
    - 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
    * 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소,
    * OR 또는 SR 라디칼 (R 은 이들 라디칼 각각에서 상기와 동일한 의미를 가짐),
    * 1 내지 6 개의 탄소 원자의 시클릭 또는 선형 지방족 기로 임의로 일- 또는 이치환되는 아미노기,
    * 5 또는 6 원자 방향족 고리,
    - 5 내지 6 개의 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황임),
    - 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이며, 질소 및 황 원자는 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨);
    ○ R3 은 다음을 나타내고:
    - 수소,
    - OH 또는 OR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
    - OR 또는 SR 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 탄화수소 (알킬) 사슬,
    - 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질 라디칼:
    * 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소,
    - OR 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
    ○ OR4 는 다음을 나타낸다:
    - 글리콜레이트 OCH2COOR' 또는 락테이트 OCH(CH3)COOR' 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 다음을 나타낸다:
    ● C1-C3 알콕시기로 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 바람직하게는 메톡시기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬기,
    ● C5-C8, 시클로알킬기, 바람직하게는 a C5-C6 시클로알킬기,
    ● 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 알킬 헤테로아릴기);
    - OCH(R")O(CO)OR' 또는 OCH(R")O(CO)R' 기 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 상기와 동일한 의미를 가지며, R" 는 다음을 나타낸다:
    ● 수소 원자,
    ● C1-C3 알콕시기로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 사슬, 바람직하게는 메톡시기로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬기,
    ● C5-C8, 시클로알킬기, 바람직하게는 C5-C6 시클로알킬기,
    ● 페닐, 벤질, 헤테로아릴 또는 알킬 헤테로아릴기);
    - OCH(CH2OCOR')2 또는 OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR' 트리글리세리드 라디칼 (이들 라디칼 각각에서, R' 는 상기와 동일한 의미를 가짐);
    - D-글루코오스, β-D-글루코피라노오스, α- 또는 β-갈락토피라노오스와 같은 글리코시드 라디칼;
    - 술포네이트 OCH2CH2(SO2)CH3 라디칼;
    - OCH(CH2OH)2 라디칼].
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 SR 라디칼 (R 은 제 1 항에서 정의한 바와 같음) 로 치환된, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내고, 특히 1 내지 4 개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 라디칼 R2 가 벤질, 또는 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌 라디칼 (헤테로원자로서 질소 또는 황을 가지며, N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨) 을 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 이 수소 원자, 또는 OH 또는 SH 라디칼로 치환된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, OR4 가 OCH(R")O(CO)OR' 또는 OCH(R")O(CO)R' 기 (라디칼 R' 는 C1-C4 알킬 사슬을 나타내고, 라디칼 R" 는 메틸, CH(CH3)2, 시클로헥실 또는 페닐 라디칼을 나타냄) 를 나타내는 것을 특징으로 하는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 푸마레이트 염의 형태인 것을 특징으로 하는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 에 따르는 것을 추가로 특징으로 하는 염:
    A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II)
    [식 중:
    ○ A- 는 포스페이트, 클로라이드, 아세테이트, 메탄술포네이트, 보레이트, 락테이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 헤미숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 헤미타르트레이트, 말레에이트, 아스코르베이트, 헤미푸마레이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 히푸레이트, 하이드로신나메이트, 페닐글리옥실레이트 또는 니코티네이트 음이온을 나타내고; 바람직하게는 A- 는 푸마레이트 음이온을 나타내며;
    ○ R1 은 OR, SR 또는 S(O)R 기 (R 은 수소, 1 내지 4 개의 탄소의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 페닐 또는 벤질 라디칼을 나타냄) 로 임의로 치환되는, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬을 나타내고;
    ○ R2 는 다음을 나타내며:
    - 다음으로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질기:
    * 1 내지 5 개의 할로겐 원자, 특히 불소, 히드록실 또는 티올, 에테르 OR 또는 티오에테르 SR (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
    * 5 내지 6 개의 원자를 갖는 방향족 고리 또는 방향족 헤테로사이클 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황임),
    - 방향족 또는 포화의 5 또는 6 원자 헤테로사이클로 치환된 메틸렌기 (헤테로원자는 산소, 질소 또는 황이며, 질소 또는 황 원자는 N-옥사이드 또는 S-옥사이드의 형태로 임의로 산화됨);
    ○ R3 은 다음을 나타내고:
    - 수소,
    - OH 또는 OR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐),
    - OH, OR, SH 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬,
    - 1 내지 5 개의 할로겐, 특히 불소 또는 OR 또는 SR 기 (R 은 상기와 동일한 의미를 가짐) 로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤질기;
    ○ OR4 는 다음을 나타내낸다:
    - 글리콜레이트 OCH2COOR' 또는 락테이트 OCH(CH3)COOR' 라디칼;
    - OCH2OCOR' 또는 OCH(CH3)OCOOR' 기, 또는
    - OCH(CH2OCOR')2 또는 OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR' 트리글리세리드 라디칼
    (R' 는 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬을 나타냄)].
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 염:
    1-(2-(1-(2,3-디아세톡시프로폭시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(2-메탄술포닐에톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시카르보닐))-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일-프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-에톡시카르보닐메틸옥시카르보닐에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일-프로필 디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(1-에톡시카르보닐옥시에톡시카르보닐)-2-히드록시프로필카르바모일)-3-티오펜-3-일프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(2-아세톡시-1-아세톡시메틸에톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일 프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(2-히드록시-1-히드록시메틸에톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일 프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(3,4,5,6-테트라히드록시테트라히드로피란-2-일메톡시카르보닐)-에틸카르바모일)-3-티오펜-3-일-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(1-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐)-2-히드록시프로필카르바모일)-3-페닐 프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-(1-(2-아세톡시-1-아세톡시메틸-에톡시카르보닐)-2-히드록시프로필카르바모일)-3-페닐프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    1-(2-((1-에톡시카르보닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐프로필-아민,
    3-(2-아미노-4-메틸술파닐-부틸디술파닐)-2-벤질-N-(5-에틸-(1,3,4)-티아디아졸-2-일)-프로피온아미드,
    1-(2-((1-에톡시카르보닐옥시-2-메틸-프로폭시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
    1-(2-((시클로헥실-에톡시카르보닐옥시-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
    1-(2-((에톡시카르보닐옥시-페닐-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
    3-메틸술파닐-1-(3-페닐-2-((1-프로피오닐옥시-에톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-프로필디술파닐메틸)-프로필-아민,
    1-(2-((2-메틸-1-프로피오닐옥시-프로폭시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
    1-(2-((시클로헥실-프로피오닐옥시-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-3-페닐-프로필디술파닐메틸)-3-메틸술파닐-프로필-아민,
    3-메틸술파닐-1-(3-페닐-2-((페닐-프로피오닐옥시-메톡시카르보닐메틸)-카르바모일)-프로필 디술파닐메틸)-프로필-아민.
  9. 제 1 항에 있어서, (5S,10S)-10-벤질-16-메틸-11,14,18-트리옥소-15,17,19-트리옥사-2,7,8-트리티아-12-아자헨이코산-5-아미늄 푸마레이트인 것을 특징으로 하는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염의 치료적 투여량이 이를 필요로 하는 환자에게 1 내지 4 회 투여되는 것을 추가로 특징으로 하는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염의 치료적 투여량이 삼차 신경통, 특히 편두통의 치료를 위해, 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하며, 상기 투여량은 200 내지 800 mg 인 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 염이 편두통 발작의 예방에 사용되는 것을 특징으로 하는 염.
  13. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 6 항, 제 8 항 및 제 9 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 7 항에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (II) 의 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 삼차 신경통의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 삼차 신경통을 예방 또는 치료하는데 유용한 제 2 활성 성분을 또한 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 다음을 포함하는 키트:
    i) 상기에서 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제 1 조성물, 및
    ii) 편두통 또는 삼차 신경통과 같은 삼차 신경통의 예방 또는 치료에서 동시, 개별 또는 시차 사용을 위한 조합 생성물로서 삼차 신경통을 치료하는데 유용한 적어도 제 2 활성 성분을 포함하는 제 2 조성물.
  16. 제 2 활성 성분이 베타 차단제, 항우울제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제 및/또는 CGRP 저해제에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 삼차 신경통의 예방에 사용하기 위한, 제 14 항에 따른 조성물 또는 제 15 항에 따른 키트.
  17. 제 16 항에 있어서, 제 2 활성 성분이 프로프라놀롤, 아미트립틸린 및/또는 토피라메이트 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 키트.
  18. 제 2 활성 성분이 진통제, 비스테로이드성 항염증약 (NSAID), 오피오이드, 트립탄, GABA 조절제, Nav 1.7 나트륨 채널 차단제, CGRP 저해제 및/또는 칸나비노이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 삼차 신경통의 치료에 사용하기 위한, 제 14 항에 따른 조성물 또는 제 15 항에 따른 키트.
  19. 제 18 항에 있어서, 제 2 활성 성분이 모르핀, Δ9 THC, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 바클로펜, 클로나제팜, 라모트리진, 가바펜틴 또는 프레가발린에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물 또는 키트.
  20. 편두통 또는 삼차 신경통을 예방하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 13 항, 제 14 항, 제 16 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제 16 항 또는 제 17 항에 따른 키트.
  21. 편두통 또는 삼차 신경통을 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 13 항, 제 14 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제 15 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  22. 본태성 삼차 신경통, 증후성 삼차 신경통, 편두통, 두부 피부 이질통, 군발성 두통, 또는 다발성 경화증과 관련된 말초 삼차 신경통을 예방하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 13 항, 제 14 항, 제 16 항 또는 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제 16 항 또는 제 17 항에 따른 키트.
  23. 본태성 삼차 신경통, 증후성 삼차 신경통, 편두통, 두부 피부 이질통, 군발성 두통, 또는 다발성 경화증과 관련된 말초 삼차 신경통을 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제 13 항, 제 14 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제 15 항, 제 18 항 또는 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 키트.
  24. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 염의 50 내지 800 mg 을 포함하는 조성물.
KR1020207024410A 2018-01-26 2019-01-25 삼차 신경통의 예방 및 치료를 위한 nep 및 apn 의 저해제로서 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체 KR20200115562A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1850630 2018-01-26
FR1850630A FR3077201B1 (fr) 2018-01-26 2018-01-26 Derives aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de nep et d'apn pour la prevention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau
PCT/EP2019/051904 WO2019145507A1 (fr) 2018-01-26 2019-01-25 Dérivés aminoacides contenant un groupement disulfanyle sous forme d'un inhibiteur de nep et d'apn pour la prévention et le traitement des douleurs relatives au nerf trijumeau

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200115562A true KR20200115562A (ko) 2020-10-07

Family

ID=62167491

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207024410A KR20200115562A (ko) 2018-01-26 2019-01-25 삼차 신경통의 예방 및 치료를 위한 nep 및 apn 의 저해제로서 디술파닐기를 함유하는 아미노산 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11648231B2 (ko)
EP (1) EP3743059B1 (ko)
JP (1) JP2021512065A (ko)
KR (1) KR20200115562A (ko)
CN (1) CN111989096A (ko)
BR (1) BR112020014845A2 (ko)
CA (1) CA3089350A1 (ko)
DK (1) DK3743059T3 (ko)
ES (1) ES2936872T3 (ko)
FR (1) FR3077201B1 (ko)
IL (1) IL276242A (ko)
MX (1) MX2020007908A (ko)
TW (1) TWI804568B (ko)
WO (1) WO2019145507A1 (ko)
ZA (1) ZA202004702B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3920904A4 (en) * 2019-02-08 2022-11-09 Schedule 1 Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS CONTAINING CANNABINOIDS AND METHODS OF USE THEREOF

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2755135B1 (fr) 1996-10-25 2002-12-27 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent
ES2369256T3 (es) 2000-06-26 2011-11-28 Helen Of Troy Limited Sistema de lámpara recargable.
US8247609B2 (en) * 2005-10-25 2012-08-21 Pharamleads Aminoacid derivatives containing a disulfanyl group in the form of mixed disulfanyl and aminopeptidase N inhibitors
AU2006307938B2 (en) * 2005-10-25 2012-04-19 Pharmaleads Aminoacid derivatives containing a disulfanyl group in the form of mixed disulfanyl and aminopeptidase N inhibitors
FR2931151A1 (fr) 2008-05-13 2009-11-20 Pharmaleads Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique
FR2934267B1 (fr) 2008-07-23 2010-08-13 Pharmaleads Derives aminophosphiniques utiles dans le traitement de la douleur
FR2997081B1 (fr) 2012-10-23 2015-11-27 Pharmaleads Inhibiteurs mixtes de l'aminopeptidase n et de la neprilysine
TWI712582B (zh) 2015-10-14 2020-12-11 法商領先藥物公司 用來製備(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三側氧基-15,17,19-三氧雜-2,7,8-三噻基-12-氮二十一烷基-5-銨基(e)-3-羧基丙烯酸鹽的工業方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3743059B1 (fr) 2023-01-11
DK3743059T3 (da) 2023-03-27
MX2020007908A (es) 2020-09-07
TWI804568B (zh) 2023-06-11
US20210052539A1 (en) 2021-02-25
FR3077201B1 (fr) 2020-01-17
IL276242A (en) 2020-09-30
EP3743059A1 (fr) 2020-12-02
CA3089350A1 (fr) 2019-08-01
US20230241021A1 (en) 2023-08-03
TW201940164A (zh) 2019-10-16
BR112020014845A2 (pt) 2020-12-08
FR3077201A1 (fr) 2019-08-02
US11648231B2 (en) 2023-05-16
JP2021512065A (ja) 2021-05-13
ZA202004702B (en) 2022-06-29
ES2936872T3 (es) 2023-03-22
WO2019145507A1 (fr) 2019-08-01
CN111989096A (zh) 2020-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10633413B2 (en) Methods of treating Parkinson&#39;s disease using aminosterols and compositions comprising the same
MXPA06004427A (es) Metodos para el tratamiento, modificacion y control del dolor utilizando 1-oxo-2-(2.6-dioxopiperidin-3-il)-4-metilisoindolina.
US20230241021A1 (en) Amino acid derivatives containing a disulfanyl group as an inhibitor of nep and apn for the prevention and treatment of trigeminal nerve pain
TWI729039B (zh) 用於預防及治療眼疼痛之氨基膦衍生物
US20180221380A1 (en) Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia
US8975298B2 (en) Therapeutic agent for pain
RU2275905C2 (ru) Фармацевтические композиции от головной боли, мигрени, тошноты и рвоты
Gurwood et al. Using systemic analgesics for managing ocular pain
TW201103546A (en) New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives
UA28717U (en) Method for preventing or alleviating nausea or vomiting
UA28712U (en) Use of pharmaceutical composition for drug intended for treating headache, migraine, nausea or vomiting
UA27494U (en) Pharmaceutical compositions for headache, migraine, nausea and emesis

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal