ES2936872T3 - Derivados aminoácidos que contienen un grupo disulfanilo en forma de un inhibidor de NEP y de APN para la prevención y el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino - Google Patents

Derivados aminoácidos que contienen un grupo disulfanilo en forma de un inhibidor de NEP y de APN para la prevención y el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la siguiente fórmula (I): H2N-CH(R1)-CH2-SS-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I) y más particularmente una sal de adición de ácido del mismo, y las composiciones que las comprenden, para uso en la prevención o tratamiento del dolor del nervio trigémino, en particular migrañas o neuralgia del trigémino. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados aminoácidos que contienen un grupo disulfanilo en forma de un inhibidor de NEP y de APN para la prevención y el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino
La presente invención se refiere a unos compuestos de tipo disulfuro mixto que comprenden un inhibidor de NEP y un inhibidor de APN (a uno y otro lado de un puente disulfuro) para su utilización para la prevención y/o el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino.
Antecedentes tecnológicos
El nervio trigémino
El dolor es una respuesta nociceptiva relacionada con unos estímulos locales en el cuerpo. La percepción de ésta a nivel del sistema nervioso central necesita la transmisión de estímulos dolorosos por las fibras nerviosas periféricas. Cuando tiene lugar una estimulación a nivel de los tejidos, ya sea térmica, mecánica o química, se transmiten unas señales electroquímicas desde las terminaciones sensoriales nerviosas hacia la columna vertebral, y a continuación hacia el cerebro donde se siente el dolor.
Existen diferentes tipos de dolores, de orígenes muy variables cuyos tratamientos son radicalmente diferentes según el tipo de los dolores y su etiología.
El sistema trigémino está implicado por ejemplo en los fenómenos nociceptivos procedentes de las zonas oral, facial y craneal, pero con unas características de nocicepción muy particulares, lo cual tiene un impacto en el tratamiento. En efecto, las estructuras craneofaciales tales como la córnea, las meninges y la pulpa dental dan lugar principalmente a unas sensaciones de dolor en el ser humano, pero las encontradas con mayor frecuencia, como los dolores dentales, a menudo son difíciles de localizar y se pueden producir algunas cefaleas incluso en ausencia de cualquier causa externa identificable.
El nervio trigémino, quinto par de nervios craneales, está constituido por tres ramas: las divisiones oftálmica (V1), maxilar (V2) y mandibular (V3). Cada división inerva uno de los tres dermatomas de la cara, así como los tejidos mucosos, vasculares, musculares y meníngeos subyacentes. En todos los mamíferos, la rama oftálmica, únicamente sensitiva, inerva la córnea, la conjuntiva circundante, la punta de la nariz, la mucosa intranasal, el párpado superior y la piel supraorbital, una parte de las meninges (duramadre y vasos sanguíneos) así como la piel de la frente y del cuero cabelludo. La división maxilar, también únicamente sensitiva, inerva la piel infraorbitaria y postorbital, el labio superior, la fosa nasal, la mucosa maxilar intraoral y los dientes de la mandíbula superior. La rama mandibular, tanto sensitiva como motora, inerva la articulación temporomandibular, la piel del labio inferior, la mucosa mandibular intraoral, los dientes de la mandíbula inferior y la parte anterior de la lengua. La transmisión del dolor agudo implica la activación de diferentes grupos de receptores sensoriales en las fibras periféricas A8 y C, así como los nociceptores, que responden a los estímulos mecánicos, térmicos y químicos nocivos.
Las vías sensoriales que transmiten los estímulos nociceptivos craneofaciales a unos niveles más elevados del cerebro proceden de nociceptores trigéminos y de sus núcleos asociados en el complejo sensorial del tronco cerebral del trigémino y de la médula espinal cervical superior. Estas estructuras recopilan simultáneamente actividades básicas procedentes de numerosas fuentes que no solo son relevantes para el dolor, sino que también pueden desempeñar un papel en la transmisión continua de informaciones cruciales para mantener la integridad de las regiones craneofaciales. Por lo tanto, ciertas características específicas de la nocicepción del trigémino pueden resultar no solo de la organización anatómica funcional única de los núcleos del tronco cerebral trigémino, sino también de la interacción entre los mecanismos centrales ascendentes y descendentes.
Los trastornos dolorosos orofaciales constituyen un componente principal y costoso de la atención médica y tienen una tasa de prevalencia elevada con un impacto proporcionadamente devastador en la calidad de vida Département américain de la Santé et des Services Humains, 2000), "... la santé bucco-dentaire signifie beaucoup plus que des dents saines. Cela signifie étre exempt de problémes de douleur orale et faciale chroniques ...". Las encuestas comunitarias indican que numerosos sujetos informan generalmente de dolores en la región orofacial, con unas estimaciones de más de 39 millones, es decir el 22% de la población adulta, solo en los Estados Unidos (Lipton et al., J Am Dental Assoc (1993), 124: 115-121). Otras encuestas de población realizadas en el Reino Unido (Macfarlane et al., Pain (2002), 99: 453-458), en Alemania (Torsten et al., Pain (2003), 102: 257-263) o en centros de dolor regionales en Estados Unidos (Dworkin et al., J Am Dent Assoc (1990), 120: 273-281) reportan unas tasas similares (Pau et al., Oral Health & Preventive Dentistiy (2003), 1: 209-220). Además, el dolor orofacial procede de numerosos tejidos diana específicos, tales como las meninges, la córnea, la pulpa dental, la mucosa bucal y nasal, la articulación temporomandibular y tienen por lo tanto varias características fisiológicas específicas con respecto al sistema nociceptivo relacionado con la médula espinal (Bereiter et al., The senses, a comprehensive reference (2008), vol. 5: 435-460 Academic Press San Diego, CA).
La neuralgia trigeminal (NT) es una causa frecuente de cefalea aguda recurrente, que afecta particularmente a las mujeres a partir de los 50 años. Provoca dolores significativos, que pueden ser muy incapacitantes y fuente importante de angustia psicológica en los casos severos. Su incidencia es de aproximadamente una veintena de casos anuales por 100000 habitantes. Es dos veces más frecuente en mujeres y su frecuencia aumenta con la edad.
Hay dos tipos de neuralgias trigeminales. La neuralgia esencial, en la que los dolores son unilaterales, que involucra una parte de la cara que corresponde a uno de los territorios sensitivos del trigémino. Son repentinos, muy intensos, de tipo quemaduras o descargas eléctricas, que duran generalmente de unos segundos a unos minutos. Las neuralgias sintomáticas del trigémino generalmente no son paroxísticas, sino con un fondo doloroso. También involucran varios territorios del nervio trigémino.
Otros dolores asociados con el nervio trigémino, las migrañas representan una de las enfermedades humanas más frecuentes, que afectan al 10 al 15% de la población adulta con un claro predominio en las mujeres. La migraña es un trastorno neurológico asociado con unas manifestaciones episódicos, unos ataques, caracterizados normalmente por dolores de cabeza severos que duran de 4 a 72 horas, acompañados de un mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo y varios problemas neurológicos como la alodinia cutánea (Goadsby et al., Physiol. Rev. (2017), 97: 553-622). Cuando estos problemas son puntuales, aleatorios, sin periodicidad y su número no aumenta con el tiempo, se habla de migrañas agudas. En algunos casos, la frecuencia de los ataques aumenta, que provocan una cronicización de la migraña, una forma muy invalidante definida por dolores de cabeza durante 15 días o más al mes. Se habla entonces de migraña crónica.
Los ataques de migraña provocan a menudo una dificultad, incluso una incapacidad para vivir normalmente. Los enfermos de migraña se aíslan a menudo en un lugar tranquilo y oscuro. La carga financiera también es enorme para la sociedad. La utilización anual de atención médica puede superar los mil millones de dólares para pacientes con migraña, mientras que la pérdida de productividad para los empleadores puede llegar a miles de millones de dólares (Hu XH et al., Arch Intern Med (1999), 159 (8): 813-818). Ciertas comorbilidades están presentes en los pacientes con migraña con una prevalencia más elevada, como los accidentes cerebrovasculares, la angina de pecho, la epilepsia y algunos trastornos psiquiátricos como la depresión y la ansiedad.
Unos estudios clínicos han identificado los factores de riesgo de cronicización de la migraña crónica. Uno es la frecuencia de los ataques de dolor de cabeza (Scher IA et al., Pain (2003), 106: 81-89), otro es alodinia cutánea. Dos tercios de las personas con migraña presentan una alodinia, durante (Ashkenasi A et al., Cephalalgia (2007), 27; 111-117) pero también entre los ataques de migraña (Schwedt TJ et al., Cephalalgia (2011), 31: 6-12). El desarrollo y la gravedad de la alodinia cutánea están asociados con ataques de migraña frecuentes y predicen la cronicización de la migraña (Bigal ME et al., Curr Opin Neurol (2009), 22: 269-276).
El tratamiento de las migrañas debe iniciarse por lo tanto al comienzo del ataque, lo antes posible. Los analgésicos de grado 1 y los AINS (antiinflamatorios no esteroideos) son suficientes para las formas moderadas. Para los pacientes cuyos ataques son más intensos, el tratamiento necesita la utilización de triptanos, como el sumatriptán, por vía oral o inyectable, para luchar directamente contra el dolor de cabeza.
En el caso de las migrañas crónicas, se prescriben más bien unos agentes profilácticos que provocan una reducción de la frecuencia y de la gravedad de los ataques. El propranolol, un betabloqueante, es desde hace mucho tiempo uno de los medicamentos preventivos más utilizados (Loder E et al., Headache (2012), 52: 930­ 945); reduciendo este tratamiento la frecuencia del dolor de cabeza en casi el 50% de los pacientes (Stovner LJ et al., Cephalalgia (2014), 34: 523-532). Por el contrario, su mecanismo y sitio de acción siguen siendo poco conocidos.
Aunque millones de estadounidenses sufren migrañas, solo aproximadamente del 3% al 13% de ellos siguen solamente un tratamiento preventivo, mientras que aproximadamente el 38% necesitarían un agente preventivo (Lipton RB et al., Neurology (2007), 68(5) 343-349). Las intervenciones farmacológicas en el tratamiento de las migrañas comprenden un tratamiento agudo, con el fin de poner fin a los ataques, y un tratamiento preventivo diario. El US Headache Consortium de 2000 definió los siguientes objetivos en materia de tratamiento preventivo: (1) disminuir la frecuencia de ataque en un 50% y disminuir su intensidad y duración; (2) mejorar la reactividad respuesta al tratamiento agudo; (3) mejorar la función y disminuir la discapacidad; y (4) prevenir la aparición de cefaleas debidas a una utilización excesiva de medicamentos analgésicos y prevenir la aparición de cefaleas crónicas. Los betabloquedores como el propranolol son la clase utilizada más comúnmente de medicamentos profilácticos para la migraña y son eficaces en el 50% de los casos, pero también se pueden utilizar otros, como los antidepresivos tricíclicos, los antagonistas de los canales de calcio, los antagonistas de CGRP, los antiepilépticos, los antiinflamatorios no esteroideos. (Silberstein SD, Continuum (2015), 21(4): 973-989).
Unas afecciones como la esclerosis múltiple pueden causar neuralgias secundarias del trigémino.
El tratamiento de la neuralgia trigeminal esencial es en primer lugar médico, a veces quirúrgico. El tratamiento médico recurre en primer lugar a la carbamazepina cuyas dosis aumentan progresivamente hasta la dosis mínima eficaz. Se utilizan otras moléculas: la oxcarbazepina, el baclofeno, el clonazepam, la lamotrigina, la gabapentina o la pregabalina.
Se han utilizado diversos medicamentos y procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de la neuralgia trigeminal (NT). A pesar de los numerosos enfoques disponibles, los resultados están lejos de ser satisfactorios. Además, cierto número de pacientes se vuelven resistentes a los medicamentos, lo cual necesita una intervención quirúrgica para tratar la neuralgia. Sin embargo, el dolor recurre con frecuencia después de una o varias operaciones quirúrgicas (Montano et al., Ther Clin Risk Manag (2015), 11: 289-299).
El dolor relacionado con la esclerosis múltiple puede ser de origen nociceptivo o neuropático, o deberse a una mezcla de ambos. Unas condiciones específicas incluyen la neuralgia trigeminal y el signo de Lhermitte. Están asociadas con dolores extremos, espasmos tónicos dolorosos, dolores asociados con el nervio óptico, dolores musculares y migrañas (Truini et al., J Neurol (2013), 260: 351-367).
La encefalitis autoinmune experimental (EAE) es el modelo experimental más utilizado de esclerosis múltiple. Comparte numerosas características patológicas con los casos humanos, como la neuroinflamación, la desmielinización y los daños neuronales (Duffy et al., Mult Scler Int (2014) 285245. doi: 10.1155/2014/285245). Aunque no está completamente claro, parece que el dolor generado en este modelo es el resultado de una inflamación, de una activación glial y de una desmielinización. (Olechowski et al., Pain (2009), 141: 156-164) así como un proceso relacionado con el nervio trigémino (Thorburn et al., Pain (2016), 157(3): 627-642).
El efecto analgésico de encefalinas
La percepción, la transmisión y la regulación de los influjos nociceptivos dependen de varios neurotransmisores, y en particular las encefalinas (metencefalina y leuencefalina). Estas son unos pentapéptidos, opioides endógenos, encontrados inicialmente en el cerebro de mamíferos (Hugues et al., Nature (1975), 258, 577-579). Están relacionados principalmente con dos clases de receptores, los receptores opioides p y 8 (Waterfield et al., Eur J Pharmacol (1979), 58: 11-18) cuyas funciones y localizaciones son diferentes (Waksman et al., Proc Natl Acad Sci USA (1986), 83: 1523-1527).
Las propiedades antinociceptivas de las encefalinas se han demostrado después de la administración por vía intracerebroventricular de encefalinas exógenas (Belluzi et al., Nature (1976), 260: 625-626). Sin embargo, esta respuesta es muy fugaz debido a una metabolización muy rápida de estos péptidos por unas enzimas. Unos análogos de encefalinas sintéticas, modificados para hacerlos resistentes a la degradación enzimática, han mostrado unas propiedades antinociceptivas iguales a las de la morfina, pero también han presentado los mismos efectos secundarios adversos como esta.
Por otro lado, se sabe que las encefalinas (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met y Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) están desactivadas fisiológicamente por dos metalopeptidasas de zinc, neprilisina (EC 3.4.24.11, n Ep ) que escinde el enlace Gly3-Phe4 (Malfroy et al., Nature (1978), 276: 523-526) y la aminopeptidasa N (EC 3.4.11.2, APN) que corta el enlace Tyr1-Gly2 de estos péptidos (Waksman et al., Eur J Pharmacol (1985), 117: 233-243).
La inhibición de estas dos actividades enzimáticas, protegiendo completamente las encefalinas (Bourgoin et al., J Pharm Exp Ther (1986), 238 (1), 360-366), revela las actividades farmacológicas y en particular analgésicas y antidepresivas (Roques, Trends Pharmacol Sci (2000), 21, 475-483; Jutkiewicz, CNS Drug Rev (2007), 13, 192­ 205) de los opiáceos endógenos, las encefalinas.
Interacciones entre el sistema encefalinérgico y el nervio trigémino
Los receptores opioides están presentes en el núcleo caudal del trigémino del gato y de la rata (Wang, J Neurophysiol (2000), 83: 3570-3574).
Los receptores delta están involucrados en el mecanismo de migraña (Charles & Pradhan, Curr Opin (2016), 29: 314-319). En efecto, unos agonistas delta (por ejemplo, SNC80) inhiben la hiperalgesia relacionada con casos de migraña en el ratón (Pradhan et al., Br J Pharmacol (2014), 171: 2375-2384).
En el caso de neuropatías relacionadas con el nervio trigémino, se ha demostrado la activación continua de la neurotransmisión de los opioides endógenos, que pasa principalmente por una activación de los receptores mu (Da Silva et al., Curr Pain Headache Rep (2014), 18: 429. doi: 10.1007/s11916-014-0429-0). Del mismo modo, se ha observado un aumento del nivel de Met-ENK en pacientes con migraña (Mosnaim et al., Headache (1986), 26: 278-281).
En el caso de la migraña, los receptores mu modulan las señales nociceptivas (Storer et al., Br J Pharmacol (2003), 138:n cas 317-324). En efecto, se demostró que una mutación del gen de los receptores mu aumentaba la sensibilidad a los ataques de migraña (Menon et al., Pain (2012), 13: 513-519). Una acción periférica agonista mu también se ha demostrado (Baillie et al., Neurnpharmacol (2015), 93: 267-273).
Los opioides (morfina, codeína y petidina) son eficaces en la migraña (Siberstein, Cephalalgia (2000), 20: 854­ 864). En efecto, se ha demostrado que unos agonistas opioides inhibían la vasodilatación meníngea neurogénica (Williamson et al., Br J Pharmacol (2001), 133: 807-814), como lo hacen los triptanos.
La transferencia con la ayuda del virus del herpes simple de tipo 1 (HSV-1) permite la sobreexpresión de proencefalinas en las neuronas primarias sensoriales a nivel lumbar. Dicha administración ha permitido demostrar un efecto antihiperalgésico en un modelo de dolor crónico en la rata o en un modelo de dolor neuropático resultante de una ligadura del nervio espinal (Hao et al., Pain (2003), 102: 135-142). Al contrario que la morfina, este tipo de tratamiento no mostró ninguna tolerancia después de 4 semanas de tratamiento o después de 8 semanas de tratamiento (Hao et al., Pain (2003), 102: 135-142). Por el contrario, se observó resistencia en el tratamiento con morfina (Meunier et al., Mol Therap (2005), 11: 608-616).
Por lo tanto, existe la necesidad de una terapia preventiva y unos tratamientos mejorados de los dolores relacionados con el nervio trigémino, y en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales, que permitirían evitar los efectos secundarios de los tratamientos conocidos, en particular los fenómenos de adicción y tolerancia. En el caso de la migraña crónica por ejemplo, con un medicamento preventivo, se puede reducir la frecuencia de las migrañas y mejorar la respuesta al tratamiento agudo, lo cual permite una reducción de los gastos de atención médica, del número de jornadas de trabajo perdidas y una mejora de la calidad de vida de los pacientes.
Resumen de la invención
Unos inhibidores mixtos de la degradación enzimática de las encefalinas endógenas han permitido revelar completamente las actividades farmacológicas y, en particular, analgésicas y antidepresivas de las encefalinas. Se han descrito diferentes series de inhibidores mixtos en diferentes patentes (WO 98/18803; WO 2009/138436; WO 2010/010106; WO 2014/064166).
Se demostró una buena eficacia antinociceptiva en numerosos modelos de dolores agudos o neuropáticos (Poras et al., J Med Chem (2014), 57: 5748-5763; Bonnard et al., Pharma Res Per (2015), 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116; Poras et al., Eur J Med Chem (2015), 102: 58-67). Sin embargo, la utilización de estos compuestos como analgésicos que actúan sobre dolores específicamente relacionados con el nervio trigémino, como la migraña o la neuralgia trigeminal, nunca se ha descrito ni sugerido.
Ahora bien, sorprendentemente, los inventores han demostrado que unos derivados de tipo aminoácidos que contienen un grupo disulfanilo -descritos como inhibidores mixtos de NEP y de APN y que presentan unas actividades analgésicas en unos modelos de dolores centrales o periféricos después de una administración intravenosa u oral- son eficaces para la prevención y el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular para el tratamiento de las migrañas, ya sean crónicas o agudas.
Según otro modo de realización, los derivados de tipo aminoácidos que contienen un grupo disulfanilo según la invención son eficaces en el tratamiento y la prevención de los ataques de migraña.
A diferencia del procedimiento que implica la transferencia con la ayuda del virus del herpes simple de tipo 1 (HSV-1) mencionado anteriormente, no se busca una sobreexpresión de encefalina dentro del sistema nervioso a través de la utilización de estos inhibidores mixtos de NEP y APN.
La invención tiene así por objeto una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) para prevenir o tratar dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales:
H2N-CH(R-i)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4(I) en la que:
o R1 representa:
• una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por:
* un radical OR, SR o S(O)R, representando R en cada uno de estos radicales un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o bencilo, * un radical fenilo o bencilo,
• un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor,
* un radical OR, SR o S(O)R, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,
• un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, que tiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido;
R2 representa:
• un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor,
* un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,
* un grupo amino eventualmente mono- o di- sustituido por un grupo alifático, cíclico o lineal, de 1 a 6 átomos de carbono,
* un ciclo aromático de 5 o 6 átomos,
• un heterociclo aromático de 5 a 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre,
• un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, pudiendo los átomos de nitrógeno o azufre estar oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido;
R3 representa:
• un hidrógeno,
• un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
• una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo), lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,
• un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor,
* un radical OH o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente, y
OR4 representa:
• un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH(CH3)COOR', representando R' en cada uno de estos radicales:
o una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo) de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada, eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1-C6, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi,
o un grupo cicloalquilo de C5-C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,
o un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo;
• un grupo OCH(R")O(CO)OR' u OCH(R")O(CO)R', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente y R" representa:
o un átomo de hidrógeno,
o una cadena alquilo de C1-C6 lineal o ramificada eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1-C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi, o un grupo cicloalquilo de C5-C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,
o un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo;
• un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente;
• un radical glucósido tal como D-glucosa, p-D-glucopiranosa, a- o p-galactopiranosa;
• un radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3;
• un radical OCH(CH2OH)2.
La presente invención se refiere asimismo a una composición, en particular para su utilización para prevenir o aliviar (tratar) los dolores relacionados con el nervio trigémino, comprendiendo dicha composición a título de principio activo por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) de la invención, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere asimismo a una composición, en particular para su utilización para prevenir los ataques de migraña, comprendiendo dicha composición a título de principio activo por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) de la invención, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere asimismo a la utilización de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), o a una composición que la comprende, para la fabricación de un medicamento para prevenir o aliviar (tratar) los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales.
La presente invención se refiere asimismo a la utilización de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), o a una composición que la comprende, para la fabricación de un medicamento para prevenir los ataques de migraña.
La presente invención se refiere asimismo a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) para su utilización en un procedimiento de prevención o de tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales, que comprende la administración de una dosis eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), o de una composición que la comprende, a un paciente que lo necesite.
La presente invención se refiere asimismo a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) para su utilización en un procedimiento de prevención de los ataques de migraña, que comprende la administración de una dosis eficaz de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I), o de una composición que la comprende, a un paciente que lo necesite.
La presente invención se refiere asimismo a una composición que comprende una cantidad comprendida entre 50 mg y 800 mg, de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II) según las reivindicaciones.
En la presente invención, el paciente (que sufre dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular ataques de migraña) es normalmente un animal, preferentemente un mamífero, ventajosamente se trata de un ser humano.
Descripción detallada
En el marco de la presente invención, se entiende por "dolor relacionado con el nervio trigémino" un dolor relacionado con la parte sensitiva del trigémino. Un "dolor relacionado con la parte sensitiva del trigémino" cibre según la presente invención, diferentes tipos de dolor que se originan en la parte sensitiva del nervio trigémino. En particular, se trata de dolores craneofaciales, y en particular de dolores orofaciales. Puede tratarse de dolores localizados en la córnea, las meninges o la pulpa dental, los dermatomas de la cara, los tejidos mucosos, los tejidos vasculares o los tejidos musculares. Puede tratarse asimismo de dolores localizados en la córnea, la conjuntiva, la nariz, la mucosa intranasal, los párpados, la piel supraorbital, la frente, el cuero cabelludo, los labios, la mandíbula, la lengua, las encías, la mucosa bucal.
En particular, se trata de la migraña o de la neuralgia trigeminal, en particular la neuralgia esencial y la neuralgia sintomática trigeminal. Puede tratarse asimismo de cefaleas, en particular de cefaleas agudas, en particular recurrentes, o de sus síntomas, tal como la alodinia cutánea cefálica. Puede tratarse asimismo de dolor periférico trigeminal asociado con la esclerosis múltiple.
En el contexto de la presente invención, el término "migraña" se refiere tanto a la migraña aguda, que define un dolor de cabeza puntual que dura de 4 a 72 horas que ocurre menos de 15 días al mes, como a la migraña crónica, que se caracteriza por una cronicidad de las cefaleas, con dolores de cabeza que aparecen repetidamente sin razón aparente, ya sea después de la exposición del paciente a un factor desencadenante (como la luz brillante, la menstruación, etc.) quince días o más al mes (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3a edición, Cephalalgia (2013), 33:629-808).
En el marco de la presente invención, los términos "ataques de migraña" o "migraña crónica" son intercambiables.
En el sentido de la presente invención, por tratamiento se entiende la atenuación o la desaparición de los dolores. En este caso, el compuesto o la composición según la invención se administra después de la aparición de los dolores.
En el sentido de la presente invención, por prevención se entiende que el dolor no ha aparecido todavía y que el compuesto o la composición según la invención se administra antes de la aparición de los dolores, impidiendo así dicha aparición de los dolores o atenuando los dolores futuros.
En el sentido de la presente invención, por "dosis terapéutica" se entiende la cantidad de principio activo (por ejemplo de sal de compuesto de fórmula (l)) diaria administrada al paciente que lo necesita.
Por "repetidamente", se entiende que la dosis terapéutica o las composiciones de la invención, según corresponda, son administradas por tomas espaciadas en el tiempo durante un período de tiempo que va de varios días a varios meses, la mayoría de las veces con unos intervalos de tiempo regulares entre las tomas. En el sentido de la presente invención, por grupo "amino" se entiende un grupo de fórmula -NR*R**, en la que R* y R** representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal, ramificado o cíclico, que comprende de 1 a 6 , preferentemente de 1 a 4, átomos de carbono, o R* y R** forman juntos, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un heterociclo de 5 o 6 eslabones, saturado o no, y que no comprende ningún otro heteroátomo que el nitrógeno que lleva los dos radicales R* y R** En particular, el grupo amino puede ser un grupo -NH2 -NHMe, -NHEt, -NHPr, -NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, piperidinilo o pirrolidinilo. Preferentemente, un grupo amino es un grupo de fórmula -NR*R**, en la que R* y R** representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6 (preferentemente C1-C4) lineal 0 ramificado.
En el marco de la presente invención, la expresión "cadena hidrocarbonada" designa unos alcanos, unos alquenos o unos alquinos. En particular, la expresión "cadena hidrocarbonada saturada" designa unos radicales alquilos que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4), lineales o ramificados. Como ejemplo de radicales alquilos que comprenden de 1 a 4 átomos de carbono se pueden citar los radicales metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, 1 -metil-etilo, 1 -metil-propilo, 2-metil-propilo. Como ejemplo de radicales alquilo que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono se pueden citar además los radicales pentilo, hexilo 1 -metil-butilo, 1 -metil-pentilo 2-metil-butilo 2-metil-pentilo, 3-metil- butilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo o 1 -etil-propilo, 1 -etil-butilo, 2-etil-butilo. La expresión "cadena hidrocarbonada insaturada" designa unos radicales alquenilo (por lo menos un doble enlace), por ejemplo vinilo, alilo o similar, o alquinilo (por lo menos un triple enlace) que comprende de 2 a 6 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono, lineales o ramificados. En el sentido de la presente invención, por "cicloalquilo" se entiende un ciclo hidrocarbonado saturado que comprende de 5 a 8 átomos de carbono, en particular el grupo ciclohexilo, ciclopentilo o cicloheptilo.
El término "halógeno" utilizado en la presente memoria designa un cloro, un bromo, un yodo y un flúor. Ventajosamente, se trata de un átomo de flúor, de bromo o de cloro. Más ventajosamente, se trata de un átomo de flúor o de bromo, y preferentemente de flúor.
En el sentido de la presente invención, por grupo o radical "aromático", se entiende un grupo aromático, que comprende preferentemente de 5 a 10 átomos de carbono, a menos que se mencione lo contrario, y que comprende uno o varios ciclos acoplados, como por ejemplo un grupo fenilo o naftilo. Ventajosamente, se trata del fenilo.
En el sentido de la presente invención, por grupo o radical "heteroaromático", se entiende cualquier grupo aromático tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios átomos de carbono han sido reemplazados por uno o varios heteroátomos, ventajosamente 1 a 4 y, aún más ventajosamente 1 a 2, tales como, por ejemplo, unos átomos de azufre, de nitrógeno o de oxígeno, pudiendo los átomos de azufre y de nitrógeno estar eventualmente oxidados en forma de S-óxido o de N-óxido. Unos ejemplos de grupos heteroaromáticos son los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo o también indanilo. Preferentemente, se trata de un grupo tienilo.
En el sentido de la presente invención, por "ciclo heteroaromático de 5 o 6 átomos", se entiende un grupo heteroaromático tal como se ha definido anteriormente que comprende únicamente un solo ciclo de 5 o 6 átomos. Se trata en particular de un grupo tienilo, pirrolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazolilo, imidazolilo o tetrazolilo. En el sentido de la presente invención, por "heterociclo", se entiende un ciclo hidrocarbonado, ventajosamente de 5 o 6 átomos, de los cuales uno o varios átomos de carbono han sido reemplazados por uno o varios heteroátomos, ventajosamente 1 a 4, aún más ventajosamente 1 a 2, tales como, por ejemplo, unos átomos de azufre, de nitrógeno o de oxígeno, pudiendo los átomos de azufre y de nitrógeno estar eventualmente oxidados en forma de S-óxido o de N-óxido. A menos que se indique lo contrario, este ciclo podrá ser saturado o aromático. Como ejemplo de núcleos heterocíclicos de 5 o 6 átomos, aromáticos o saturados, que tienen como heteroátomo un átomo de nitrógeno o de azufre, se pueden citar, pero sin limitación, los radicales siguientes: tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, tiadiazolilo, estando los átomos de nitrógeno y de azufre oxidados eventualmente en forma de N-óxido o de S-óxido. Como ejemplo de núcleos heterocíclicos de 5 o 6 átomos, aromáticos o saturados, que tienen como heteroátomo un átomo de oxígeno se pueden citar, pero sin limitación, los radicales siguientes: furilo, piranilo, isoxazolilo, morfolinilo, furazanilo, oxazolilo, oxazolidinilo, oxazolinilo.
Los compuestos de fórmula (I) tienen potencialmente de 2 a 9 centros de asimetría. Los radicales R1, R2 y R3 serán introducidos normalmente de manera que se obtengan unas cadenas ópticamente puras correspondientes a una estereoquímica reconocida por las actividades enzimáticas. Los radicales R4 podrán contener eventualmente un centro de asimetría no resuelto.
Los compuestos de la invención están en forma de sales farmacéuticamente aceptables, o de un hidrato de éstas. En la presente invención, se entiende por "farmacéuticamente aceptable" lo que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológica ni indeseable, y que es aceptable para una utilización veterinaria, así como farmacéutica humana.
Se entiende designar por "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto, unas sales que son farmacéuticamente aceptables como se define en la presente memoria, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales comprenden:
(1) las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable formadas con ácidos, y
(2) los hidratos y los solvatos de éstas.
Normalmente, los compuestos de fórmula (I) están en forma de sales de adición obtenidas con ácidos orgánicos o minerales farmacológicamente aceptables tales como los fosfatos, el clorhidrato, el acetato, el metanosulfonato, el borato, el lactato, el fumarato, el succinato, el hemisuccinato, el citrato, el tartrato, el hemitartrato, el maleato, el ascorbato, el hemifumarato, el hexanoato, el heptanoato, el hipurato, el hidrocinamato, el fenilglioxilato y el nicotinato.
El solvato es preferentemente un alcoholato, tal como un etanolato.
Preferentemente, los compuestos de la invención están en forma de sales de fumarato, o de un hidrato de éstos. El radical R1 representa ventajosamente un radical alquilo que tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical OR, SR o S(O)R, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente, y representa ventajosamente un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 carbonos, un radical fenilo o bencilo. R1 representa aún más ventajosamente un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por un radical SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente, en particular R representa una cadena hidrocarbonada saturada, lineal o ramificada, de 1 a 4 átomos de carbono.
El radical R2 representa ventajosamente:
- un grupo fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor, un hidroxilo o un tiol, un éter OR o un tioéter SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente, *
* un ciclo aromático o heterocíclico aromático de 5 o 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre,
- un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, estando los átomos de nitrógeno o de azufre eventualmente oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido;
En particular, el radical R2 representa un radical bencilo o fenilo, o un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, que tiene como heteroátomo un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido. En particular, el radical R2 representa un radical bencilo o un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, que tiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido, aún más ventajosamente un radical bencilo o un radical metileno sustituido por un radical tiofenilo (tienilo).
Ventajosamente, el radical R3 representa:
- un hidrógeno,
- un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
- un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, eventualmente sustituido por un grupo OH, OR, SH o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
- un grupo fenilo o bencilo sustituido o no por 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, por un grupo OR o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente.
En particular, el radical R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, aún más ventajosamente 1 a 4 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales, el mismo significado que anteriormente. Aún más ventajosamente, el radical R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, aún más ventajosamente 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por un radical OH o SH.
El radical OR4 representa ventajosamente:
- un radical glicolato OCH2COOR', teniendo R' el mismo significado que anteriormente (en particular, R' representa un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi o un grupo cicloalquilo de C5-C6),
- un radical OCH(R'')O(CO)OR' u OCH(R'')O(CO)R', teniendo R' y R" el mismo significado que anteriormente (en particular, R' y/o R" representa un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi o un grupo cicloalquilo de C5-C6 en el que R'' representa un átomo de hidrógeno), - un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente
- un radical glucósido tal como D-glucosa,
- un radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3;
- un radical OCH(CH2OH)2
Alternativamente, el radical OR4 puede representar:
- un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH(CH3)COOR';
- un grupo OCH2OCOR' u OCH(CH3)OCOOR', o
- un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR',
representando R' un grupo alquilo de C1-C4 lineal o ramificado.
En particular, el radical OR4 representa un grupo OCH(R")O(CO)OR' u OCH(R")O(CO)R', representando el radical R' una cadena alquilo de C1-C4, (en particular el radical etilo) y representando el radical R" un radical metilo, CH(CH3)2, ciclohexilo o fenilo.
Según un modo de realización particular, la sal de la invención es una sal de fórmula (II):
A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II)
en la que:
o A- representa un anión fosfato, cloruro, acetato, metansulfonato, borato, lactato, fumarato, succinato, hemisuccinato, citrato, tartrato, hemitartrato, maleato, ascorbato, hemifumarato, hexanoato, heptanoato, hipurato, hidrocinamato, fenilglioxilato o nicotinato;
o R1 representa una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, sustituida o no por un grupo OR, SR o S(O)R en el que R representa un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 carbonos, un radical fenilo o bencilo; o R2 representa:
- un grupo fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor, un hidroxilo o un tiol, un éter OR o un tioéter SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
* un ciclo aromático o heterocíclico aromático de 5 a 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre,
- un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, estando los átomos de nitrógeno y de azufre eventualmente oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido;
o R3 representa:
- un hidrógeno,
- un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
- un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, eventualmente sustituido por un grupo OH, OR, SH o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
- un grupo fenilo o bencilo sustituido o no por 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, por un grupo OR o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente;
o OR4 representa:
- un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH(CH3)COOR';
- un grupo OCH2OCOR' u OCH(CH3)OCOOR', o
- un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', representando R' un alquilo de C1-C4 lineal o ramificado.
Preferentemente, en la fórmula (II), A' representa un anión fumarato.
Todas las combinaciones de los modos de realización particulares, ventajosos y preferidos de los sustituyentes R1, R2, R3 y R4 en las fórmulas I y II están previstas en la presente invención.
En particular, la invención se refiere a las sales de adición de ácido de los compuestos siguientes, y en particular sus sales de fumarato:
1-(2-(1-(2,3-diacetoxipropoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropilamina,
1-(2-(1-(2-metansulfoniletoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropilamina,
1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil))-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il-propil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropilamina,
1-(2-(1-etoxiarbonimetioxiarbonieticarbamoi)-3-tiofen-3-i-propil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(2-acetoxi-1-acetoximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(2-hidroxi-1-hidroximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)-3-fenil propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(2-acetoxi-1-acetoximetil-etoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)-3-fenilpropildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-((1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 3-(2-amino-4-metilsulfanil-butildisulfanil)-2-bencil-N-(5-etil-(1,3,4)-tiadiazol-2-il)-propionamida,
1-(2-((1-etoxicarboniloxi-2-metil-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-((cidohexil-etoxicarboniloxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-((etoxicarboniloxi-fenil-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propilamina,
3-metilsulfanil-1-(3-fenil-2-((1-propioniloxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil)-propildisulfanilmetil)-propil-amina, 1-(2-((2-metil-1-propioniloxi-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propilamina,
1-(2-((cidohexil-propioniloxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propilamina,
3-metilsulfanil-1-(3-fenil-2-((fenil-propioniloxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-propil disulfanilmetil)-propilamina.
Preferentemente, el compuesto de la invención es el (5S, 10S)-10-benciM6-metiM1,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-azahenicosan-5-aminio fumarato (o (E)-3-carboxiacrilato) (en lo sucesivo, compuesto 1):
Figure imgf000012_0001
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar, por ejemplo, por unos procedimientos descritos en el documento WO 2007/048787. Más particularmente, el compuesto 1 se puede sintetizar como se describe en el documento WO 2017/064250.
Los compuestos de fórmula (I) se formulan de acuerdo con unos procedimientos descritos por el experto en la materia, en particular para la vía de administración deseada.
La invención tiene también por objetivo las composiciones farmacéuticas que contienen a título de principio activo por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula general (I) o hidratos de estas sales en combinación con uno o varios soportes inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, para su utilización para prevenir o aliviar dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser, a título de ejemplo, unas composiciones que se pueden administrar por vía oral, nasal (administración por aerosol), sublingual (administración por difusión perlingual), rectal, parenteral, intravenosa y percutánea. A título de ejemplo de compuestos que se pueden administrar por vía oral se pueden citar los comprimidos, las cápsulas blandas, los gránulos, las microesferas, los polvos y las soluciones o suspensiones orales. En particular, son solubles en los disolventes de tipo alcohol/polisorbato/agua, en particular etanol/Tween®/agua y manitol/agua o con ayuda de ciclodextrinas apropiadas para la administración en el ser humano, que se utilizan frecuentemente para la administración por vía intravenosa. Por lo tanto, las composiciones según la invención se pueden administrar por vía intravenosa. También se pueden administrar por vía oral o nasal, en particular a través de un aerosol o por difusión perlingual o dentro de una preparación galénica apropiada (microemulsiones).
Las composiciones según la invención se pueden administrar en forma de aerosoles (microemulsiones) por vía oral o nasal o bien por vía intravenosa. Estas vías de administración permiten así una administración de la composición según la invención por una vía no digestiva. Esto es particularmente interesante cuando la composición comprende unos compuestos adicionales, que pueden tener unos efectos adversos en el aparato digestivo (en particular el intestino), tales como, por ejemplo, unos derivados cannabinoides. Esto permite también aumentar la biodisponibilidad (en particular cerebral) de los compuestos o asociaciones Preferentemente, las composiciones de la invención son apropiadas para una administración oral o por vía intravenosa.
En un modo de realización particular, una formulación de la presente invención comprende una ciclodextrina, tal como la hidroxipropil beta-ciclodextrina o también la sulfobutil éter beta-ciclodextrina, o sulfonato sódico de poliestireno.
Las composiciones administradas de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente invención contienen una cantidad activa para una utilización de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1. Esto significa una cantidad suficiente para prevenir o aliviar (tratar) los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, las neuralgias trigeminales, el algia vascular de la cara o los dolores periféricos trigeminales relacionados con la esclerosis múltiple.
La dosis terapéutica de un compuesto de la invención varía en función de numerosos parámetros tales como, por ejemplo, la vía de administración elegida, el peso, la edad, el sexo, el estado de avance de la patología que se va a tratar y la sensibilidad del individuo que se va a tratar. Por consiguiente, la posología óptima deberá ser determinada, en función de los parámetros considerados relevantes, por el especialista en la materia.
Según los ejemplos de la presente invención, la administración de una dosis diaria de 4000 mg durante 5 días consecutivos no provocó la aparición de efectos secundarios adversos. Por lo tanto, el tratamiento se puede administrar durante varios días sin riesgo de toxicidad.
Ventajosamente, las composiciones según la invención para su utilización para prevenir o tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas y las neuralgias trigeminales, pueden comprender un segundo principio activo ya conocido para la prevención y el tratamiento del dolor.
Otro objeto de la invención es un kit que comprende:
i) una primera composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y
ii) una segunda composición que comprende por lo menos un segundo principio activo útil para prevenir o tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino como producto de combinación para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
Según un modo de realización, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o una sal de fórmula (II) según la invención, en particular del compuesto 1, se utiliza para la prevención de los ataques de migraña.
La prevención de las migrañas crónicas por la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II) según la invención, en particular del compuesto 1, está particularmente adaptada para los pacientes sensibles a las migrañas, cuyos dolores de cabeza son recurrentes periódicamente o son provocados por un factor específico tal como la fatiga, el estrés, la menstruación, la luz brillante o artificial (cuando tiene lugar una exposición prolongada a pantallas, por ejemplo), el ruido, algunos olores, ciertos alimentos (alcohol). La sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede utilizar asimismo de manera preventiva cuando tiene lugar la aparición de señales de presagio de un ataque de migraña tal como un aura, un trastorno visual que puede manifestarse en forma de una mancha oscura rodeada por un halo brillante, unas líneas geométricas, manchas luminosas y brillantes en la mitad del campo de visión, de una pérdida del campo visual, de visión doble o de pérdida de visión temporal de un ojo o de ambos ojos. El paciente sabrá identificar, por experiencia, cuáles son los factores de riesgo muy susceptibles de provocarle migrañas.
Según un modo de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención son útiles para la prevención de ataques de migraña, en particular de los ataques de migraña desencadenados por un factor de riesgo específico tal como se ha descrito anteriormente.
Así, preferentemente, las composiciones farmacéuticas utilizadas como prevención de los ataques de migraña se administran por vía oral. Ventajosamente, estas composiciones se administran repetidamente.
Ventajosamente, una dosis terapéutica de una sal de un compuesto de fórmula (I) o una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1 tal como se ha descrito anteriormente, se administra a un paciente para prevenir los ataques de migraña. Preferentemente, dicha dosis se administra como prevención de los ataques de migraña a pacientes sensibles a los ataques de migraña tales como se han descrito anteriormente. Así, como prevención de los ataques de migraña, la dosis terapéutica se administra antes de la aparición del dolor y/o antes de la exposición a un factor específico desencadenante de la migraña. Por ejemplo, una mujer que tiene regularmente migrañas en su período menstrual podría tomar la dosis terapéutica de 1 a varios días antes del comienzo de su período.
Preferentemente, para prevenir los ataques de migraña, la dosis terapéutica administrada al paciente que la necesita se administra repetidamente. Ventajosamente, la dosis terapéutica se administra como prevención de los ataques de migraña por vía oral o parenteral, ventajosamente por vía oral, en particular en forma galénica. Las composiciones de la invención pueden comprender ventajosamente un segundo principio activo útil para prevenir los ataques de migraña, en particular los betabloqueantes, los antidepresivos, los anticonvulsivos, los antagonistas de los canales de calcio y/o los inhibidores de la acción del CGRP.
Así, para prevenir los ataques de migraña, la composición comprende además un betabloqueante, tal como el atenolol, el metoprolol, el nadolol, el propranolol y/o el timolol. Los antidepresivos se pueden seleccionar de entre la amitriptilina, la doxepina, la nortriptilina, la protriptilina y/o la venlafaxina. Los anticonvulsivos se pueden seleccionar de entre la carbamazepina, la gabapentina, el topiramato y/o el valproato/divalproex. Los antagonistas de los canales de calcio se pueden seleccionar de entre el verapamilo, las dihidropiridinas y/o la flunarizina. Unos inhibidores de la acción del CGRP (por "péptido asociado con el gen de la calcitonina", "calcitonin gene-related peptide" en inglés) se describen en Tso AR et al., Curr Treat Options Neurol (2017),19: 7 DOI 10.1007/s11940-017-0463-4 "Anti-CGRP monoclonal antibodies: the next era of migraine prevention?". Según un modo de realización particular, la composición de la invención utilizada para prevenir los ataques de migraña, comprende además un segundo principio activo seleccionado de entre los betabloqueantes, los antidepresivos, los antagonistas de los canales de calcio y/o los inhibidores de la acción del CGRP, ventajosamente, el segundo principio activo se selecciona de entre el propranolol, el topiramato o la amitriptilina. Otro objeto de la invención es un kit que comprende:
i) una primera composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y
ii) una segunda composición que comprende por lo menos un segundo principio activo útil para prevenir los ataques de migraña, en particular seleccionado de entre los betabloqueantes, los antidepresivos, los anticonvulsivos, los antagonistas de los canales de calcio y/o los inhibidores de la acción del CGRP, ventajosamente el segundo principio activo se selecciona de entre el propranolol, el topiramato o la amitriptilina, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo.
Este kit se puede utilizar como medicamento, en particular en la prevención de los ataques de migraña.
Según otro modo de realización, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II) según la invención, en particular del compuesto 1, se utiliza para el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular de las migrañas o la neuralgia trigeminal.
Ventajosamente, según el modo de realización anterior, la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II) según la invención, en particular del compuesto 1, se utiliza para el tratamiento de las migrañas agudas.
Según un modo de realización, las composiciones farmacéuticas según la invención se utilizan para el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o la neuralgia trigeminal, en particular de las migrañas agudas. Según un modo de realización, una dosis terapéutica de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1 tal como se ha descrito anteriormente, se administra a un paciente para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino. En particular, esta dosis se administra a un paciente para tratar migrañas, por ejemplo, migrañas agudas.
Según el modo de realización anterior, la dosis terapéutica para tratar dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o la neuralgia trigeminal, en particular las migrañas agudas, se administra al paciente cuando aparece el dolor. En el caso de un dolor agudo, esta dosis es generalmente efectiva, es decir que una sola dosis terapéutica es suficiente para atenuar o hacer que el dolor desaparezca.
Ventajosamente, para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales, la dosis terapéutica de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1, administrada al paciente que la necesita está comprendida entre 200 y 800 mg.
Preferentemente, para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, particularmente las migrañas, la dosis terapéutica tal como se ha descrito anteriormente se administra en una a cuatro tomas. Esta dosis terapéutica se puede administrar ventajosamente por vía parenteral u oral.
Según otro modo de realización, las composiciones de la invención pueden comprender ventajosamente un segundo principio activo útil para tratar el dolor relacionado con el nervio trigémino, en particular la migraña, en particular la migraña aguda, seleccionado de entre los analgésicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINS), los opioides, los triptanos, los moduladores de GABA, los inhibidores de los canales de sodio Nav 1.7, los inhibidores de la acción del CGRP y/o los cannabinoides, sin estar por ello limitados a los mismos.
Así, según un modo de realización, la composición para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, en particular las migrañas agudas, comprende además un analgésico, en particular los AINS, la aspirina y el paracetamol.
Según otro modo de realización, la composición para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, en particular las migrañas agudas, comprende además un AINS, tal como el ibuprofeno, el diclofenaco, la piroxicam, el ketoprofeno, la indometacina, el ácido acetilsalicílico, el celecoxib, el naproxeno. Según otro modo de realización, la composición para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, en particular las migrañas agudas, comprende además un opioide, en particular el alfentanilo, la anileridina, la buprenorfina, el butorfanol, el carfentanilo, la codeína, el dextropropoxifeno, el fentanilo, la hidrocodona, la hidromorfona, la morfina, la nalbufina, la oxicodona, la oximorfona, la pentazocina, la meperidina, el propoxifeno, el remifentanilo, el sufentanilo y el tramadol. Ventajosamente, se trata de la morfina o de sus derivados, en particular morfina. En efecto, la morfina también es capaz de potenciar el efecto analgésico inducido por los compuestos según la invención.
Según otro modo de realización, la composición para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, en particular las migrañas agudas, comprende además un triptán, en particular el sumatriptán, el naratriptán, el zolmitriptán, el eletriptán, el almotriptán, el frovatriptán y/o el rizatriptán.
Los moduladores de GABA son en particular la carbamazepina, la oxcarbazepina, el baclofeno, el clonazepam, la lamotrigina, la gabapentina o la pregabalina. Ventajosamente, se trata de la carbamazepina, la gabapentina o la pregabalina.
Unos inhibidores de canales de sodio Nav 1.7 se describen en particular en Zakrzewska JM et al., Lancet Neurol (2017), 16: 291-300 "Safety and efficacy of a Nav1.7 selective sodium channel blocker in patients with trigeminal neuralgia: a double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 2a triar .
Las composiciones de la invención para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, en particular las migrañas agudas, pueden comprender además por lo menos un derivado de cannabinoides, en particular el A9 THC, o un protector de su metabolismo (revisión Piomelli et al., TIPS (2000), 21: 218-224). En efecto, se ha constatado que la co-administración (simultánea o escalonada en el tiempo) de pequeñas dosis de cannabinoides (en particular, el A9 THC) permite potenciar el efecto analgésico de las sales según la invención (sales de los compuestos de fórmula (I) o sales de fórmula (II)) sin inducir significativamente los efectos nefastos de dichos cannabinoides, que aparecen por vía intravenosa (IV) a partir de 4-5 mg/kg (sedación). En el sentido de la presente invención, se entiende por "contenido muy bajo de cannabinoides" unos contenidos de cannabinoides inferiores a los que inducen dichos efectos secundarios indeseables. En el sentido de la presente invención, se entiende por "cannabinoides" el A9 THC, unos agonistas del receptor CB1 sintéticos o unos inhibidores de la degradación de la anandamida. Los cannabinoides introducidos en las composiciones según la invención son preferentemente el A9 THC.
Según un modo de realización particular, la composición de la invención para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, en particular las migrañas agudas, comprende además un segundo principio activo seleccionado de entre la morfina, el A9 THC, la carbamazepina, la oxcarbazepina, el baclofeno, el clonazepam, la lamotrigina, la gabapentina o la pregabalina, los inhibidores de los canales de sodio Nav1.7, los inhibidores de la acción del CGRP, ventajosamente el segundo principio activo se selecciona de entre la morfina, el A9 THC, la gabapentina o la pregabalina.
Otro objeto de la invención es un kit que comprende:
i) una primera composición que comprende por lo menos un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y
ii) una segunda composición que comprende por lo menos un segundo principio activo útil para tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas, por ejemplo, las migrañas agudas, en particular seleccionado de entre los analgésicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINS), los opioides, los triptanos, los moduladores de GABA y/o los cannabinoides (seleccionado ventajosamente de entre la morfina, el A9 THC, la oxcarbamazepina, el baclofeno, el clonazepam, la lamotrigina, la gabapentina o la pregabalina, los inhibidores de los canales de sodio Nav1.7 y los inhibidores de la acción del CGRP, preferentemente la morfina, el A9 THC, la gabapentina o la pregabalina), como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo, en la prevención o el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino.
Este kit se puede utilizar como medicamento, en particular en el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, tal como la migraña, la neuralgia trigeminal o el dolor neuropático asociado con la esclerosis múltiple. Preferentemente, este kit se utiliza para tratar las migrañas agudas.
La presente invención se refiere asimismo a una composición que comprende una cantidad comprendida entre 50 mg y 800 mg de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1.
Según una primera variante, la presente invención se refiere a una composición que comprende una cantidad comprendida entre 200 mg y 800 mg de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1.
Según una segunda variante, la presente invención se refiere asimismo a una composición que comprende una cantidad comprendida entre 100 mg y 400 mg de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1.
Según una tercera variante, la presente invención se refiere asimismo a una composición que comprende una cantidad comprendida entre 50 mg y 200 mg de una sal de un compuesto de fórmula (I) o de una sal de fórmula (II), en particular del compuesto 1.
Según un modo de realización, las composiciones tales como las descritas anteriormente, se utilizan para el tratamiento de dolores relacionados con el nervio trigémino. Preferentemente, estas composiciones se utilizan para el tratamiento de las migrañas, por ejemplo de las migrañas agudas.
Ventajosamente, estas composiciones se pueden administrar al paciente que padece dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular migrañas, respetando la posología descrita anteriormente.
Descripción de las figuras
Figura 1: Tiempo de latencia de retirada de la cola (en segundos), para el grupo control (con el vehículo o 20 minutos después de la inyección ip de una dosis de 50 mg/kg de compuesto 1), y para el grupo modelo de EAE (con el vehículo o 20 minutos después de la inyección de una dosis de 50 mg/kg o de 100 mg/kg del compuesto 1). Los umbrales nociceptivos se miden el D21, D28 y D35. La representación se realiza el D28. *: p <0.05 versus vehículo, grupo de control o EAE (ANOVA Newman-Keuls).
Umbral nociceptivo (en segundos, Dn = día de medición del umbral, 20 min. después de la administración del compuesto 1 (PL37))
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Figura 2: Cefalea/migraña crónica (administración crónica de ISDN): Fuerza de Von Frey necesaria para provocar una retirada de la cabeza (en g), en función del tiempo, medido en minutos, después de la inyección iv de una solución salina (vehículo, cuadrado negro), de una solución del compuesto 1 (círculo negro) o de sumatriptán (triángulo gris).
Figura 3: Cefalea aguda (1 administración de ISDN): Fuerza de Von Frey necesaria para provocar una retirada de la cabeza (en g) en función del tiempo, medido en minutos, después de la administración oral de una solución salina (vehículo, cuadrado negro), de una solución del compuesto 1 (círculo negro) o de rizatriptán (triángulo gris).
Figura 4: Cefalea/migraña crónica (administración crónica de ISDN): Fuerza de Von Frey necesaria para provocar una retirada de la cabeza (en g) en función del tiempo, medido en minutos, después de la administración oral de una solución salina (vehículo, cuadrado negro), o de compuesto 1 (PL37) (círculo gris, 50 mg/kg).
Figura 5: Cefalea/migraña crónica (administración crónica de ISDN y de compuesto 1 (PL37)) - Sensibilidad cutánea antes de la administración de compuesto 1: Fuerza de Von Frey necesaria para provocar una retirada de la cabeza (en g), medida en t=0, antes de la administración oral de una solución salina (vehículo, círculo negro) o de compuesto (círculo gris, 50 mg/kg) medida durante 5 días.
Figura 6 : Cefalea/migraña crónica (administración crónica de ISDN y de compuesto 1 (PL37)): Fuerza de Von Frey necesaria para provocar una retirada de la cabeza (en g) en función del tiempo, medido en minutos, 5 días después de la administración oral de una solución salina (vehículo, círculo negro), o de compuesto 1 (círculo gris, 50 mg/kg) una vez al día.
Ejemplos
La invención se ilustrará además sin estar limitada de ninguna manera por los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1: Modelo de esclerosis múltiple (encefalitis autoinmune experimental, EAE)
El modelo de esclerosis múltiple se puede inducir en el ratón SJL, ratón blanco albino hembra, mediante la administración de una emulsión constituida por un fragmento de mielina y de adyuvante de Freund completo (Aicher et al., Pain (2004), 110: 560-570). La inflamación del sistema nervioso central aparece al cabo de unos diez días = encefalomielitis autoinmune experimental o EAE.
Los ratones SJL hembras, comprados en los Charles River Laboratories, llegan a la edad de 5 semanas y son inmunizados a la edad de 6 semanas. Cada ratón recibe, bajo anestesia con máscara (isoflurano al 2%), una emulsión de un volumen de 200 j l en el flanco izquierdo, que contiene 150 |jg de PLP139-151 (Proteolipid Protein Myelin, fragmento 139-151) en 100 j l de NaCl estéril al 0.9%, así como 100 j l de adyuvante incompleto de Freund (Sigma) completado por Mycobacterium tuberculosis (Difco, EE.UU.) desactivado, a 4 mg/ml = adyuvante completo.
Los síntomas de la enfermedad se declaran entre el D10 y el D15, lo cual se traduce por una fase aguda, durante la cual las puntuaciones son elevadas y los animales presentan una pérdida de sensibilidad al dolor. Esta fase precede a una fase crónica que comienza a partir del D18 y se caracteriza por una estabilización del estado general del animal y la aparición de una disminución significativa del umbral de la percepción del dolor (estado hiperálgico) (Aicher et al., Pain (2004), 110: 560-570).
Los umbrales nociceptivos se determinaron a partir del D12 mediante la prueba de inmersión de la cola.
El compuesto 1 se administra por vía ip (intraperitoneal) a 50 mg/kg y 100 mg/kg en un vehículo EtOH/Tween 80/Agua (10/10/80) (100 j l por 10 g de ratones). La medición de los tiempos de retirada de la cola en un baño a 48°C se realiza 20 min después de la inyección (cutt-off = 10 segundos).
La administración del compuesto 1 (PL37) a 50 y 100 mg/kg ip permite reducir la hiperalgesia en ratones en un modelo de esclerosis múltiple/encefalomielitis autoinmune experimental o EAE (véase la figura 1).
Ejemplo 2: Modelo de ataque de migraña
La migraña es un trastorno neurovascular caracterizado por unos ataques recurrentes de cefaleas acompañadas de trastornos neurológicos variables, que incluyen la alodinia cutánea cefálica. Este síntoma es más frecuente en los pacientes con migraña. Afecta del 60 al 80% de los pacientes con migraña crónica (Guy et al., Cephalalgia (2010), 30: 881-886; Lovatti, Expert Rev Neurother (2009), 9: 395-408; Louter et al., Brain (2013), 136: 3489­ 3496). Además, la aparición de la alodinia se considera como un factor de riesgo de cronicización de la migraña (Louter et al., Brain (2013), 136: 3489-3496) y también es un indicador de un estado de sensibilización central (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205).
a) Modelo de alodinia persistente inducida por la administración sistémica recurrente de dinitrato de isosorbida (migraña/cefalea crónica)
Los efectos de la administración sistémica del compuesto 1 sobre la alodinia mecánica cefálica se probaron en la rata en un modelo de migraña desencadenada por la inyección repetida sistémica de un donante de NO, el dinitrato de isosorbida (ISDN). En efecto, la poderosa acción vasodilatadora de los "donantes NO" explica su particular propensión a desencadenar unas cefaleas en los sujetos sanos y un ataque de migraña en los pacientes con migraña. (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19).
Animales
Los experimentos se realizaron en ratas macho de cepa Sprague-Dawley CD (200-250 g, Charles River Laboratories). Se respetó un plazo mínimo de 7 días antes de cualquier experimento.
Evaluación de la sensibilidad cutánea cefálica
Los animales fueron sometidos en primer lugar a unas sesiones de habituación destinadas a reproducir las condiciones de entorno y de manipulación del animal por del experimentador en la prueba definitiva.
La sensibilidad mecánica de la región periorbital se midió mediante la prueba de von Frey, que consiste en aplicar en esta región una gama de filamentos de von Frey, calibrados para ejercer una fuerza (expresada en gramos) constante, para determinar la fuerza (umbral) que provoca una reacción de retirada de la cabeza. Las ratas se habituaron a estas pruebas 5 días antes del experimento durante una hora, de modo que las mediciones repetidas proporcionen unos resultados reproducibles. Al final del período de habituación, los umbrales de sensibilidad mecánica al dolor debían ser como media de 8 g (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al., Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032). Estos valores no son muy dolorosos ya que consisten en medir un umbral con posibilidad de escape y no provocan otras reacciones que no sean la retirada de la cabeza. Las ratas recibieron a continuación unas inyecciones sucesivas intraperitoneales de ISDN (10mg/kg) y se realizó una evaluación de la sensibilidad cutánea con la ayuda de la prueba de von Frey. Se desarrolló progresivamente una alodinia mecánica, que se traduce por una reducción de los valores de fuerza necesarios (umbrales) para inducir la retirada de la cabeza. El día del experimento, las fuerzas ejercidas por los filamentos de von Frey y que provocan la extracción de la cabeza se midieron en cada rata en condiciones controladas cada 30 minutos durante 4 horas.
Evaluación de la actividad antimigraña
El día del experimento, las ratas recibieron una primera inyección (intravenosa) de suero fisiológico, de sumatriptán o de compuesto 1 seguida, 5 minutos después, de una segunda inyección intraperitoneal de ISDN (10 mg/kg). A continuación, se colocó la rata de nuevo en la caja de observación. Las fuerzas que inducen la retirada de la cabeza se midieron cada 30 minutos durante 4 horas, para seguir la cinética del efecto.
Se formaron 3 grupos:
- 1 grupo de control: inyección intravenosa de suero fisiológico (n = 10)
- 1 grupo de prueba: inyección intravenosa de compuesto 1 (20 mg/kg; n = 10)
- 1 grupo de referencia: inyección intravenosa de sumatriptán (300 pg/kg; n = 10)
Análisis de los datos
Se realizó un análisis de varianza de 2 vías (efecto tiempo y tratamiento) en mediciones repetidas y fue seguido por una prueba post-hoc. Los resultados se presentan en la figura 2.
Se constata que el compuesto 1 -administrado por vía intravenosa a la dosis de 20 mg/kg- reduce considerablemente la sensibilidad cefálica cutánea, lo cual es significativo de una reducción de la actividad de migraña asociada, en condiciones crónicas.
b) Modelo de alodinia mecánica inducida por la administración única de dinitrato de isosorbida (migraña/cefalea aguda) Los efectos de la administración sistémica del compuesto 1 sobre la alodinia mecánica cefálica se probaron en la rata en un modelo de migraña desencadenada por la inyección única sistémica de un donante de N o , el dinitrato de isosorbida (ISDN). En efecto, la poderosa acción vasodilatadora de los "donantes de NO", explica su particular propensión a desencadenar cefaleas en los sujetos sanos y un ataque de migraña en los pacientes con migraña (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19).
Animales
Los experimentos se realizaron en ratas macho Sprague-Dawley CD (200-250 g, Charles River Laboratories). Se respetó un plazo mínimo de 7 días antes de cualquier experimento.
Evaluación de la sensibilidad cutánea cefálica
Los animales fueron sometidos en primer lugar a unas sesiones de habituación destinadas a reproducir las condiciones de entorno y de manipulación del animal por el experimentador en la prueba final.
La sensibilidad mecánica de la región periorbital se midió mediante la prueba de von Frey, que consiste en aplicar en esta región una gama de filamentos de von Frey, calibrados para ejercer una fuerza (expresada en gramos) constante, para determinar la fuerza (umbral) que provoca una reacción de retirada de la cabeza. Las ratas se habituaron a estas pruebas 5 días antes del experimento durante una hora, de modo que las mediciones repetidas proporcionen unos resultados reproducibles. Al final del período de habituación, los umbrales de sensibilidad mecánica al dolor debían ser como media de 8 g (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al., Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032). Estos valores no son muy dolorosos ya que consisten en medir un umbral con posibilidad de escape y no provocan otras reacciones que no sean la retirada de la cabeza. Las ratas recibieron a continuación unas inyecciones sucesivas intraperitoneales de ISDN (10mg/kg) y se realizó una evaluación de la sensibilidad cutánea con la ayuda de la prueba de von Frey. Se desarrolló progresivamente una alodinia mecánica, que se traduce por una reducción de los valores de fuerza necesarios (umbrales) para inducir la retirada de la cabeza. El día del experimento, las fuerzas ejercidas por los filamentos de von Frey y que provocan la extracción de la cabeza se midieron en cada rata en condiciones controladas cada 30 minutos durante 4 horas.
Evaluación de la actividad antimigraña
El día del experimento, las ratas recibieron una primera inyección (por vía oral) de suero fisiológico, de rizatriptán (10 pg/kg) o de compuesto 1 (50 mg/kg) seguida, 5 minutos después, de una inyección intraperitoneal de ISDN (10 mg/kg). A continuación, se colocó la rata de nuevo en la caja de observación. Las fuerzas que inducen la retirada de la cabeza se midieron cada 30 minutos durante 4 horas, para seguir la cinética del efecto.
Se formaron 3 grupos:
- 1 grupo de control: administración oral de suero fisiológico (n = 10)
- 1 grupo de prueba: administración oral de compuesto 1 (50 mg/kg; n = 10)
- 1 grupo de referencia: administración intravenosa de rizatriptán (10 pg/kg; n = 10)
Análisis de los datos
Se realizó un análisis de varianza de 2 vías (efecto tiempo y tratamiento) en mediciones repetidas y fue seguido por una prueba post-hoc. Los resultados se presentan en la figura 3.
Se constata que el compuesto 1 -administrado por vía oral a la dosis de 50 mg/kg- reduce considerablemente la sensibilidad cefálica cutánea, lo cual es significativo de una reducción de la intensidad del ataque agudo de migraña.
Ejemplo 3: Modelo para la prevención de ataques de migraña por administración oral
Los efectos de la administración oral del compuesto 1 sobre la alodinia mecánica cefálica se probaron en la rata en un modelo de migraña desencadenada por la inyección repetida sistémica de un donante de NO, el dinitrato de isosorbida (ISDN). En efecto, la poderosa acción vasodilatadora de los "donantes de NO" explica su particular propensión a desencadenar cefaleas en los sujetos sanos y un ataque de migraña en los pacientes con migraña. (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19).
Animales
Los experimentos se realizaron en ratas macho (10 ratas por grupo) de la cepa Sprague-Dawley CD (200-250 g, Charles River Laboratories), aleatorizadas para la atribución a cada grupo antes del experimento. Se respetó un plazo mínimo de 7 días antes de cualquier experimento. Los experimentos se realizaron en ciego por el experimentador.
Evaluación de la sensibilidad cutánea cefálica
Los animales fueron sometidos en primer lugar a unas sesiones de habituación destinadas a reproducir las condiciones de entorno y de manipulación del animal por el experimentador en la prueba final.
La sensibilidad mecánica de la región periorbital se midió mediante la prueba de von Frey, que consiste en aplicar en esta región una gama de filamentos de von Frey, calibrados para ejercer una fuerza (expresada en gramos) constante, para determinar la fuerza (umbral) que provoca una reacción de retirada de la cabeza. Las ratas se habituaron a estas pruebas 5 días antes del experimento durante una hora, de modo que las mediciones repetidas proporcionen unos resultados reproducibles. Al final del período de habituación, los umbrales de sensibilidad mecánica al dolor debían ser como media de 8 g (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al., Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi: 10.1177/0333102417714032). Estos valores no son muy dolorosos ya que consisten en medir un umbral con posibilidad de escape y no provocan otras reacciones que no sean la retirada de la cabeza. Las ratas recibieron a continuación unas inyecciones sucesivas intraperitoneales de ISDN (10mg/kg) y se realizó una evaluación de la sensibilidad cutánea con la ayuda de la prueba de von Frey. Se desarrolló progresivamente una alodinia mecánica, que se traduce por una reducción de los valores de fuerza necesarios (umbrales) para inducir la retirada de la cabeza.
La sensibilidad mecánica cutánea se midió antes y el día de la prueba (figura 4, caso de una única administración de compuesto 1 o figura 6 , caso de una administración repetida de compuesto 1) o antes y el día de la prueba (días 1, 2, 3, 4 y 5) (figura 5, administración repetida de compuesto 1) antes de la inyección y a intervalos de 30 min durante 4 h en los diferentes grupos de ratas que reciben el ISDN intraperitoneal (10 mg/kg, volumen de 10 ml/kg).
Evaluación de la actividad antimigraña.
El día del experimento, las ratas recibieron una primera administración oral de vehículo (EtOH al 10% en suero fisiológico NaCl al 0.9%) o de compuesto 1 (50 mg/kg en el vehículo) seguida, 5 minutos después, de una segunda inyección intraperitoneal de ISDN (10 mg/kg). A continuación, se colocó la rata de nuevo en la caja de observación. Las fuerzas que inducen la retirada de la cabeza se midieron cada 30 minutos durante 4 horas, para seguir la cinética del efecto.
Análisis de los datos
Se efectuó un análisis de varianza de 2 vías (efecto tiempo y tratamiento) en mediciones repetidas y fue seguido de una prueba post-hoc.
El compuesto 1, administrado por vía oral a la dosis de 50 mg/kg, administrado 1 vez el día del experimento (figura 4) no tuvo ningún efecto sobre la sensibilidad cefálica cutánea. El compuesto 1, administrado repetidamente durante varios días (5 días) reduce considerablemente la sensibilidad cefálica cutánea con respecto al vehículo un día con respecto al anterior, antes de la administración de ISDN (figura 5) o en función del tiempo, después de la administración de ISDN (figura 6), lo cual es significativo de una prevención y de la reducción de la actividad migrañosa asociada, en condiciones crónicas.
Ejemplo 4: Posología del compuesto 1 - Estudio de los efectos indeseados observados durante la fase 1b del estudio clínico del compuesto 1 (PL37)
Detalles sobre las condiciones experimentales
Cuarenta sujetos voluntarios sanos de entre 18 y 65 años divididos en cinco grupos de ocho sujetos (6 que reciben según sorteo cuatro dosis diarias de compuesto 1 (PL37), dos que reciben cuatro dosis diarias de placebo)
Las dosis indicadas en la tabla siguiente se administraron 4 veces al día durante 5 días, variando la dosis diaria de 800 a 4000 mg, estando la cantidad total en cinco días comprendida entre 4000 y 20000 mg.
Figure imgf000020_0001
E = número de reacciones adversas
n =número de sujetos que tuvieron efectos secundarios
N =número de sujetos por grupo de tratamiento
EIL = efectos secundarios limitantes
EIACT = efectos secundarios aparecidos durante el tratamiento
EIG = efectos secundarios graves

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Sal farmacéuticamente aceptable, en particular sal de adición de ácido, de un compuesto de fórmula (I), para su utilización para la prevención o el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino:
H2N-CH(R-i)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (I) en la que:
o R1 representa:
• una cadena hidrocarbonada, saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por:
* un radical OR, SR o S(O)R, representando R en cada uno de estos radicales un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, un radical fenilo o bencilo, * un radical fenilo o bencilo,
• un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor,
* un radical OR, SR o S(O)R, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,
• un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, que tiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido;
o R2 representa:
• un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor,
* un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,
* un grupo amino eventualmente mono- o di- sustituido por un grupo alifático, cíclico o lineal, de 1 a 6 átomos de carbono,
* un ciclo aromático de 5 o 6 átomos,
• un heterociclo aromático de 5 a 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre,
• un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, pudiendo los átomos de nitrógeno y de azufre estar oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido;
o R3 representa:
• un hidrógeno,
• un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
• una cadena hidrocarbonada saturada (alquilo), lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituida por un radical OR o SR, teniendo R en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente,
• un radical fenilo o bencilo eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 halógenos, en particular el flúor,
* un radical OH o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente, y
o OR4 representa:
• un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH(CH3)COOR', representando R' en cada uno de estos radicales:
o un alquilo de C1-C6, lineal o ramificado, eventualmente sustituido por un grupo alcoxi de C1-C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi,
o un grupo cicloalquilo de C5-C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,
o un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo;
• un grupo OCH(R")O(CO)OR' u OCH(R")O(CO)R', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente y R" representa:
o un átomo de hidrógeno,
o una cadena alquilo de C1-C6 lineal o ramificada eventualmente sustituida por un grupo alcoxi de C1-C3, preferentemente un grupo alquilo de C1-C4 eventualmente sustituido por un grupo metoxi, o un grupo cicloalquilo de C5-C8, preferentemente un grupo cicloalquilo de C5-C6,
o un grupo fenilo, bencilo, heteroarilo, alquilheteroarilo;
• un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR', teniendo R' en cada uno de estos radicales el mismo significado que anteriormente;
• un radical glucósido tal como D-glucosa, p-D-glucopiranosa, a- o p-galactopiranosa;
• un radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CH3;
• un radical OCH(CH2OH)2.
2. Sal para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que R1 representa un radical alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por un radical SR, siendo R tal como se define en la reivindicación 1, y que representa en particular una cadena hidrocarbonada saturada lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.
3. Sal para su utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que R2 representa un radical bencilo o un radical metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado que tiene como heteroátomo, un átomo de nitrógeno o de azufre, eventualmente oxidado en forma de N-óxido o de S-óxido.
4. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un radical OH o SH.
5. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que OR4 representa un grupo OCH(R")O(CO)OR' u OCH(R")O(CO)R', representando el radical R' una cadena alquilo de C1-C4, y representando el radical R" un radical metilo, CH(CH3)2, ciclohexilo o fenilo.
6. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el compuesto de fórmula (I) está en forma de sal de fumarato.
7. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que responde a la fórmula (II) siguiente:
A-, H3N+-CH(R1)-CH2-S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR4 (II)
en la que:
o A' representa un anión fosfato, cloruro, acetato, metansulfonato, borato, lactato, fumarato, succinato, hemisuccinato, citrato, tartrato, hemitartrato, maleato, ascorbato, hemifumarato, hexanoato, heptanoato, hipurato, hidrocinamato, fenilglioxilato o nicotinato, preferentemente, A‘ representa un anión fumarato; o Ri representa una cadena hidrocarbonada saturada o insaturada, lineal o ramificada, que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, sustituida o no por un grupo OR, SR o S(O)R en el que R representa un hidrógeno, una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 1 a 4 carbonos, un radical fenilo o bencilo; o R2 representa:
- un grupo fenilo o bencilo, eventualmente sustituido por:
* 1 a 5 átomos de halógenos, en particular el flúor, un hidroxilo o un tiol, un éter OR o un tioéter SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
* un ciclo aromático o heterocíclico aromático de 5 a 6 átomos, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre,
- un grupo metileno sustituido por un heterociclo de 5 o 6 átomos, aromático o saturado, siendo el heteroátomo un oxígeno, un nitrógeno o un azufre, estando los átomos de nitrógeno y de azufre eventualmente oxidados en forma de N-óxido o de S-óxido;
o R3 representa:
- un hidrógeno,
- un grupo OH u OR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
- un alquilo de C1-C6 lineal o ramificado, eventualmente sustituido por un grupo OH, OR, SH o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente,
- un grupo fenilo o bencilo sustituido o no por 1 a 5 halógenos, en particular el flúor, por un grupo OR o SR, teniendo R el mismo significado que anteriormente;
o OR4 representa:
- un radical glicolato OCH2COOR' o lactato OCH(CH3)COOR';
- un grupo OCH2OCOR' u OCH(CH3)OCOOR', o
- un radical triglicérido OCH(CH2OCOR')2 u OCH2-CH(OCOR')-CH2OCOR',
representando R' un alquilo de C1-C4 lineal o ramificado.
8. Sal para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que se selecciona de entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos siguientes:
1-(2-(1-(2,3-diacetoxipropoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropilamina,
1-(2-(1-(2-metansulfoniletoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropilamina,
1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil))-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il-propil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropilamina,
1-(2-(1-etoxicarbonimetioxiarbonieticarbamoi)-3-tiofen-3-i-propil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)-3-tiofen-3-ilpropildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(2-acetoxi-1-acetoximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(2-hidroxi-1-hidroximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidropiran-2-ilmetoxicarbonil)-etilcarbamoil)-3-tiofen-3-il-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)-3-fenil propildisulfanilmetil)-3
metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-(1-(2-acetoxi-1-acetoximetil-etoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)-3-fenilpropildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-((1-etoxicarboniloxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propil disulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 3-(2-amino-4-metilsulfanil-butildisulfanil)-2-bencil-N-(5-etil-(1,3,4)-tiadiazol-2-il)-propionamida,
1-(2-((1-etoxicarboniloxi-2-metil-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-((ciclohexil-etoxicarboniloxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina,
1-(2-((etoxicarboniloxi-fenil-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propilamina,
3-metilsulfanil-1-(3-fenil-2-((1-propioniloxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil)-propildisulfanilmetil)-propil-amina, 1-(2-((2-metil-1-propioniloxi-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propilamina,
1-(2-((ciclohexil-propioniloxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil-propildisulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propilamina,
3-metilsulfanil-1-(3-fenil-2-((fenil-propioniloxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-propil disulfanilmetil)-propilamina.
9. Sal para su utilización según la reivindicación 1, caracterizada por que se trata del (5S, 10S)-10-bencil-16-metil-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-tritia-12-azahenicosan-5-aminio fumarato.
10. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que se administra una dosis terapéutica de dicha sal al paciente que la necesita en una a cuatro administraciones.
11. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que se administra una dosis terapéutica de dicha sal al paciente que la necesita para el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, en particular las migrañas o las neuralgias trigeminales, estando dicha dosis comprendida entre 200 y 800 mg.
12. Sal para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que se utiliza la sal para la prevención de los ataques de migraña.
13. Composición para su utilización para la prevención o el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, que comprende a título de principio activo por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 8 y 9 o por lo menos una sal de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 7 y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Composición para su utilización según la reivindicación 13, caracterizada por que comprende además un segundo principio activo útil para prevenir o tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino.
15. Kit que comprende:
i) una primera composición que comprende por lo menos una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, y
ii) una segunda composición que comprende por lo menos un segundo principio activo útil para tratar el dolor relacionado con el nervio trigémino, como productos de combinación para una utilización simultánea, separada o espaciada en el tiempo, en la prevención o el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, tales como las migrañas o las neuralgias trigeminales.
16. Composición según la reivindicación 14 o kit según la reivindicación 15, para su utilización para la prevención de los dolores relacionados con el nervio trigémino, caracterizada por que el segundo principio activo se selecciona de entre los betabloqueantes, los antidepresivos, los anticonvulsivos, los antagonistas de los canales de calcio, y/o los inhibidores de la acción del CGRP, preferentemente se selecciona de entre el propanolol, la amitriptilina y/o el topiramato.
17. Composición según la reivindicación 14 o kit según la reivindicación 15, para su utilización para el tratamiento de los dolores relacionados con el nervio trigémino, caracterizada por que el segundo principio activo se selecciona de entre los analgésicos, los antiinflamatorios no esteroideos (AINS), los opioides, los triptanos, los moduladores de GABA, los inhibidores de los canales de sodio Nav 1.7, los inhibidores de la acción del CGRP y/o los cannabinoides, preferentemente se selecciona de entre la morfina, el A9 THC, la carbamazepina, la oxcarbazepina, el baclofeno, el clonazepam, la lamotrigina, la gabapentina o la pregabalina.
18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 o 16, o kit según una cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16 para su utilización para prevenir las migrañas o las neuralgias trigeminales.
19. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 o 17, o kit según una cualquiera de las reivindicaciones 15 o 18, para su utilización para tratar las migrañas o las neuralgias trigeminales.
20. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 o 16, o kit según una cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, para su utilización para prevenir las neuralgias esenciales trigeminales, las neuralgias sintomáticas trigeminales, las migrañas, la alodinia cutánea cefálica, el algia vascular de la cara, o los dolores periféricos trigeminales asociados a la esclerosis múltiple.
21. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o composición según una cualquiera de las reivindicaciones 13, 14 o 17, o kit según una cualquiera de las reivindicaciones 15 o 18, para su utilización para tratar las neuralgias esenciales trigeminales, las neuralgias sintomáticas trigeminales, las migrañas, la alodinia cutánea cefálica, el algia vascular de la cara, o los dolores periféricos trigeminales asociados a la esclerosis múltiple.
22. Composición que comprende 50 a 800 mg de una sal tal como se define en las reivindicaciones 1 a 12, un excipiente farmacéuticamente aceptable y un segundo principio activo, siendo dicho segundo principio activo útil para prevenir o tratar los dolores relacionados con el nervio trigémino.
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