ES2235251T3 - Isovaleramida destinada al tratamiento de convulsiones, epilepsia, dolor de cabeza y espacticidad. - Google Patents
Isovaleramida destinada al tratamiento de convulsiones, epilepsia, dolor de cabeza y espacticidad.Info
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Abstract
PREPARADOS Y EXTRACTOS DE VALERIANA, ASI COMO ISOVALERAMIDA, ACIDO ISOVALERICO Y SUS SALES, ESTERES Y AMIDAS SUSTITUIDOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, TIENEN PROPIEDADES FARMACOLOGICAS SIGNIFICATIVAS DESDE UN PUNTO DE VISTA CLINICO, PROPIEDADES QUE IMPLICAN UN TRATAMIENTO DE VARIOS ESTADOS PATOLOGICOS, ESPECIALMENTE DE LOS ESPASMOS Y DE LAS CONVULSIONES, ESTADOS QUE SE ALIVIAN MEDIANTE UNA DISMINUCION SUAVE DE LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. LAS COMPOSICIONES EN CUESTION SON GENERALMENTE NO CITOTOXICAS Y NO PROVOCAN ACTIVIDAD DE DEBILIDAD O SEDATIVA A UNAS DOSIS EFICACES PARA EL TRATAMIENTO SINTOMATICO DE ESTOS ESTADOS PATOLOGICOS.
Description
Isovaleramida destinada al tratamiento de
convulsiones, epilepsia, dolor de cabeza y espasticidad.
La presente invención se refiere al uso de
isovaleramida en la preparación de composiciones destinadas al
tratamiento de condiciones patológicas, tales como espasticidad y
convulsiones, cuyos síntomas se alivian mediante la depresión suave
de la actividad del sistema nervioso central (SNC), sin que se
produzca una sedación excesiva indeseable o una debilidad muscular
en los sujetos animales, incluyendo los humanos.
Muchos agentes utilizados actualmente en el
tratamiento de patologías tales como la espasticidad y las
convulsiones presentan efectos secundarios problemáticos que limitan
su utilidad clínica a largo plazo. Entre estos agentes se
encuentran, por ejemplo, las benzodiazepinas, que pueden causar
deterioro cognitivo. Otros dos agentes son el valproato, que exhibe
hepatotoxicidad, y el baclofen, que puede producir una excesiva
debilidad muscular y sedación, limitando el potencial terapéutico de
ambos fármacos.
De acuerdo con lo anterior, un objetivo de la
presente invención consiste en proporcionar un enfoque terapéutico
para el tratamiento de varias patologías efectuando una depresión
suave de la actividad del SNC sin producir una sedación excesiva,
debilidad muscular, fatiga o hepatotoxicidad.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones destinadas a ser utilizadas en una
terapia anticonvulsiva nueva.
Para satisfacer estos y otros objetivos, se ha
proporcionado, de acuerdo con un aspecto de la presente invención,
un uso de la isovaleramida en la preparación de una formulación
terapéutica para ser utilizada en un procedimiento destinado al
tratamiento de una patología seleccionada de entre el grupo que
consiste en convulsiones, epilepsia, dolor de cabeza y espasticidad,
en el que por lo menos se alivia un síntoma de dicha patología.
Otros objetivos, características y ventajas de la
presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente
descripción detallada.
La figura 1 representa la estructura de varios
compuestos, incluyendo la isovaleramida.
La figura 2 representa el efecto de la
isovaleramida (a 300 mg/kg, i. p.) en el nivel observado de
espasticidad elicitada por una sonda metálica aplicada en el abdomen
de una rata espinalizada crónica. Cada rata se utilizaba como su
propio control; se disponía de tres ratas por grupo. La barra en el
tiempo cero representa los valores control antes del
tratamiento.
La figura 3 ilustra una reducción dependiente de
dosis y de tiempo del reflejo flexor, una medida electrofisiológica
de la espasticidad, en la rata espinalizada crónica. Los efectos de
la isovaleramida (300, 600, y 1200 mg/kg p.o.), baclofen (10 mg/kg
s.c.), y vehículo (agua, 12 ml/kg p.o.) se muestran antes del
tratamiento (tiempo cero) y a los 30, 60, 90 y 120 minutos después
de la administración. A todas las dosis, la isovaleramida causó un
descenso significativo de la magnitud del reflejo flexor, comparable
al observado con baclofen. La significancia estadística se determinó
mediante un análisis de la varianza de una vía (ANOVA) y la prueba t
de Dunnett post-hoc: p < 0,05 (*); p < 0,01
(**); NS = no significativo.
La figura 4 muestra que la isovaleramina y el
baclofen, un agente anti-espástico conocido,
produjeron una reducción similar del reflejo flexor en la rata
espinalizada crónica. Las respuestas de la figura 3 se convirtieron
a un
área-total-bajo-la-curva
para la medición de las dos horas. Todos los grupos relacionados con
fármacos eran significativamente distintos del vehículo (p <
0,05, ANOVA).
Los inventores han descubierto que la
isovaleramida puede ser administrada in vivo para efectuar
una depresión suave de la actividad del SNC. Es decir, estos agentes
deprimen la actividad del SNC potenciando la neurotransmisión
inhibitoria (o reduciendo la exitatoria) centralmente, sin que se
produzca la supresión total de toda la actividad. Por lo tanto, de
acuerdo con la presente invención, un sujeto que recibe tal agente
no queda excesivamente sedado, anestesiado, o paralizado en el
contexto de, por ejemplo, reducir un ataque (sin anestesia), hacer
decrecer el tono muscular (sin parálisis), elicitar un efecto
calmante (sin sedación), o mejorar un síndrome ambulatorio tal como
la espasticidad (sin debilidad o flaccidez).
Diversas patologías, ejemplificadas por dolores
de cabeza (crónico, en racimos, migraña), espasticidad, convulsiones
y epilepsia, presentan por lo menos un síntoma que puede ser
aliviado mediante la depresión suave del SNC. Por consiguiente, un
individuo que padece tales patologías es un candidato para la
terapia que supone, de acuerdo con la presente invención, que el
individuo reciba una formulación farmacéutica de isovaleramida.
Se cree que los compuestos de la presente
invención actúan vía un mecanismo GABAérgico y, por lo tanto,
presentan una similitud farmacológica con fármacos conocidos, que se
considera que potencian la neurotransmisión GABAérgica central. Como
muchos de los fármacos existentes, tales como los barbituratos, las
benzodiazepinas, gabapentina, valproato, vigabatrina, y la
progabida, los compuestos de la presente invención son eficaces en
el tratamiento de condiciones patológicas, ilustradas por las
mencionadas anteriormente, que se piensa que provienen de un defecto
en la regulación de la neurotransmisión inhibitoria (relacionada con
GABA y/o glicina). Esta regulación puede producirse mediante un
efecto directo o modulador a nivel de los receptores del SNC o
mediante el impacto sobre una ruta metabólica que eleva los niveles
de GABA o glicina y/o que reduce los niveles de un neurotransmisor
exitatorio como el glutamato. Ver Ruggero et al., en
ANTIEPILEPTIC DRUGS (4ª edición), páginas 581-88
(Raven Press 1995); Nogrady, MEDICINAL CHEMISTRY: A BIOCHEMICAL
APPROACH (2ª edición), páginas 225-39 (Oxford
University Press 1988); Fonnum y Morselli, respectivamente, en
PSYCHOPHARMACOLOGY: THE THIRD GENERATION OF PROGRESS, páginas
173-82 y 183-95 (Raven Press 1987).
A pesar de la analogía farmacológica respecto a los fármacos
conocidos mencionados anteriormente, sorprendentemente la presente
invención no genera los efectos secundarios desventajosos asociados
a las terapias con fármacos convencionales en esta área, tales como
la hepatoxicidad que se genera con la administración de
valproato.
Espasticidad:"La espasticidad se define
frecuentemente como un trastorno de la neurona motora superior (es
decir, SNC) caracterizado por un aumento dependiente de velocidad de
los reflejos tónicos de estiramiento (tono muscular) con una
exageración de los espasmos tendinosos que resultan de la
hiperexitabilidad del reflejo de estiramiento". Lance, sinopsis
de simposio, en SPASTICITY-DISORDERED MOTOR CONTROL,
Feldman et al., (eds) (1980). Sin embargo, el incremento en
los reflejos tónicos de estiramiento, representa únicamente uno de
los muchos síntomas presentes en una función motora trastornada
causada por una lesión de la neurona superior en una variedad de
trastornos neurológicos; así, tal trastorno de la función motora es
variable en su etiología y presentación.
Los principales estados y condiciones asociados
con espasticidad incluyen la esclerosis múltiple, parálisis
cerebral, apoplejía, trauma o lesión en la médula espinal y
traumatismo craneal interno. Existen "síntomas positivos" que
pueden ocurrir con la espasticidad, tales como la respuesta de
Babinski, espasmos flexores o extensores dolorosos, reflejos
tendinosos profundos incrementados o exagerados, y clonus. Otros
síntomas, conocidos como "síntomas negativos", incluyen la
debilidad, fatiga, ausencia de dexteridad y parálisis. Es la
combinación de estos signos y síntomas positivos y negativos lo que
se denomina clínicamente como "paresis espástica" (parálisis
espástica). El dolor, trastornos del sueño, y varios grados de
pérdida de la función motora general, también están asociados con la
espastici-
dad.
dad.
Los estados patológicos observados en la
espasticidad son fundamentalmente diferentes a nivel fisiológico de
los dolores musculares agudos experimentados comúnmente, torceduras
y desgarros que ocurren a partir de una lesión externa localizada
sobre un músculo en particular, es decir, externos o periféricos al
SNC. Estos estados patológicos también difieren de los espasmos
involuntarios de músculo liso relativamente comunes, tales como
espasmos vasculares, espasmos de la vejiga y espasmos bronquiales.
Tales síntomas no-espásticos
(no-SNC), periféricos o localizados se tratan
comúnmente con los denominados agentes "antiespasmódicos" o
"espasmolíticos", pero generalmente estos agentes no resultan
útiles en el tratamiento de la espasticidad. Cedarbaum &
Scheleifer, "Drugs for Parkinson's Disease, Spasticity and Acute
Muscle Spasms", en GOODMAN AND GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
OF THERAPEUTICS, 8ª ed. [en lo sucesivo GOODMAN AND GILMAN'S],
páginas 463-484 (Pergamon Press 1990).
Las formulaciones farmacéuticas empleadas de
acuerdo con la presente invención pueden ocasionar un descenso del
tono muscular mediado centralmente y, por lo tanto, resultan útiles
para el alivio agudo o crónico de uno o más síntomas de la
espasticidad. En este contexto, "espasticidad" se refiere a un
tono intensificado del músculo esquelético que se manifiesta
mediante síntomas tales como (pero sin limitarse a) espasmos
flexores o extensores dolorosos, reflejos tendinosos profundos
incrementados o exagerados, hiperreflexia, pérdida de dexteridad,
debilidad muscular, espasmos tendinosos exagerados y clonus. En la
presente memoria la expresión "agente antiespástico" se refiere
a una composición que resulta útil para el tratamiento sintomático
de la espasticidad, tal como se demuestra por el alivio de por lo
menos una de las siguientes manifestaciones de espasticidad:
espasmos flexores o extensores dolorosos, reflejos tendinosos
profundos incrementados o exagerados, hiperreflexia, pérdida de
dexteridad, debilidad muscular, espasmos tendinosos exagerados y
clonus. Por consiguiente, en la presente memoria el "alivio" de
la espasticidad se refiere a la disminución de uno o más síntomas de
la espasticidad, incluyendo, pero sin limitarse a, espasmos flexores
o extensores dolorosos, reflejos tendinosos profundos incrementados
o exagerados, hiperreflexia, pérdida de dexteridad, debilidad
muscular, espasmos tendinosos exagerados y clonus.
La espasticidad se encuentra asociada a la
esclerosis múltiple, apoplejía, trauma craneal, lesiones de la
médula espinal, parálisis cerebral y otras enfermedades, trastornos
y condiciones neurodegenerativas. La espasticidad es distinta de los
espasmos musculares agudos, que pueden estar asociados a una
variedad de condiciones que difieren de las que conducen a la
espasticidad. Estas condiciones causantes del espasmo muscular agudo
incluyen trauma, inflamación, ansiedad y/o dolor.
La diferencia entre la espasticidad y los
espasmos musculares agudos se ilustra por el hecho de que los
agentes útiles en el tratamiento de los espasmos musculares no
resultan útiles en el tratamiento de la espasticidad asociada a
enfermedades neurológicas crónicas. Cedarbaum & Scheleifer
(1990), supra. Asimismo, los agentes utilizados hasta el
momento para tratar la espasticidad asociada a trastornos
neurológicos crónicos no han sido empleados en el tratamiento de
espasmos musculares agudos, a excepción de las benzodiazepinas, tal
como el diazepan (Valium®), que se ha observado que también
presentan actividad relajante muscular así como también propiedades
ansiolíticas y analgésicas. Por el contrario, la presente invención
consigue un descenso del tono muscular mediado centralmente, el
cual, a su vez, trata los síntomas particulares de la
espasticidad.
Trastornos convulsivos: Debido a la amplia
disponibilidad de modelos animales de estados convulsivos
razonablemente predictivos y experimentalmente accesibles, se han
preparado y desarrollado numerosos anticonvulsivos que resultan
clínicamente útiles. Por ejemplo, ver Cereghino et al.,
"Introduction", en ANTIEPILEPTIC DRUGS, 4ª ed, páginas
1-11 (Raven Press 1995). "En muchos pacientes, los
ataques se pueden controlar con fármacos antiepilépticos disponibles
en la actualidad, pero entre un 25 y un 30 por ciento de los
pacientes continúan presentando ataques a pesar de la terapia
óptima, mientras que muchos otros experimentan efectos secundarios
inaceptables". Dichter et al., Drug Therapy 334:
1583 (1996).
Así, muchos anticonvulsivos de uso clínico
resultan inapropiados porque generan efectos secundarios
significativos, incluyendo la molesta sedación durante el día,
debilidad muscular, tolerancia, hiperplasia gingival, discrasias
sanguíneas y hepatotoxicidad potencialmente fatal. Muchos de estos
efectos secundarios resultan especialmente preocupantes en el
tratamiento clínico de la epilepsia en niños.
La presente invención puede ser utilizada para el
tratamiento de trastornos convulsivos tales como la epilepsia. Esto
es, las composiciones farmacéuticas de la invención presentan
"actividad anticonvulsiva", la cual es evidenciada por la
reducción de la severidad, número, o duración de las convulsiones en
modelos animales de epilepsia. Por consiguiente, las composiciones
farmacéuticas de la invención deben resultar útiles en el
tratamiento de condiciones tales como, pero sin limitarse a, ataques
parciales simples, ataques parciales complejos, status
epilepticus, y ataques inducidos por trauma, como ocurre tras un
daño o cirugía craneal.
La epilepsia es un trastorno común que presenta
diversas causas, y puede resultar difícil de controlar, a menudo
requiriendo de un tratamiento de muchos años para mantener los
ataques bajo control. "En este momento, no existe ningún
tratamiento satisfactorio para la epilepsia de una proporción
sustancial de pacientes. Los ensayos clínicos han demostrado que
ciertos pacientes presentan una respuesta mejor a un fármaco que a
otro, incluso cuando los pacientes presentan tipos de ataque
similares y los fármacos presentan mecanismos de acción similares.
La frecuencia y severidad de los efectos secundarios también varía
sustancialmente. Así, se necesitarán múltiples medicaciones con
diferentes mecanismos de acción y efectos secundarios asociados para
el tratamiento de la epilepsia hasta que la epilepsia se pueda curar
o se descubra y se desarrolle un fármaco nuevo seguro y potente con
una amplia actividad". Dichter et al. (1996),
supra.
Dolores de cabeza: Los dolores de cabeza
de tipo migraña (Hering & Kuritzky, Cephalalgia 12:
81-84 (1992)), de tipo racimo (Hering &
Kuritzky, loc. cit. 9: 195-98 (1989)) y de tipo
crónico (Mathew & Sabiha, Headache 31:
71-74 (1991)) se han tratado mediante la
administración de valproato. Se piensa que las interacciones con el
sistema GABAérgico juegan un papel principal en la etiología de
estos dolores de cabeza y en la terapia con valproato asociada. Por
este motivo, la presente invención puede aliviar los síntomas
asociados con cada uno de los tres tipos de dolor de cabeza, sin los
efectos secundarios adversos de la terapia con valproato.
Los rizomas y raíces de Valeriana spp.
(nombre común: valeriana; familia Valerianaceae) se han
utilizado con fines medicinales desde tiempos antiguos. Las
preparaciones de valeriana utilizadas más comúnmente incluyen
extractos acuosos e hidroalcohólicos, tales como tinturas,
destinadas a la administración oral. Adicionalmente, las tinturas
amoniacales de valeriana se utilizaron con fines medicinales en
países de habla inglesa desde por lo menos el principio del siglo
diecisiete. Hobbs, HerbalGram nº 21: 19-34
(1989). En las últimas tres décadas, las propiedades sedantes y
antiespasmódicas de las preparaciones de valeriana se han atribuido
principalmente a la presencia de compuestos triésteres
monoterpenoides iridoides químicamente lábiles denominados
valepotriatos
("valerian-epoxi-triésteres
(-atos)").
La isovaleramida se ha aislado a partir de varias
plantas de valeriana, muy probablemente como un artefacto de
aislamiento tras el tratamiento con amoniaco. Buckova et al.,
Cesk. Farm. 26: 308 (1977); Chem. Abstr. 88: 86063z
(1978); ver también Bos et al., y Fuzzati et al.,
Phytochem. Anal. 7: 143, 76 (1996). Más recientemente, se
demostró que la isovaleramida exhibía una baja toxicidad aguda in
vivo, no presentaba potencial mutagénico y presentaba
propiedades ansiolíticas clínicamente útiles. Patente U.S. nº
5.506.268; solicitud PCT WO 94/28, 888. Los procedimientos para
preparar isovaleramida son bien conocidos.
Adicionalmente, la isovaleramida se puede
preparar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica. Ver,
por ejemplo, March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY: REACTIONS,
MECHANISMS, AND STRUCTURE, 4ª ed. (John Wiley and Sons 1992).
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos
para preparar composiciones farmacéuticamente útiles, en los que los
agentes activos se combinan en una mezcla con un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, ver REMINGTON'S
PHARMACEUTICAL SCIENCES y GOODMAN AND GILMAN'S, ambos citados
anteriormente. Se considera que una composición se encuentra en
"un vehículo farmacéuticamente aceptable" si su administración
puede ser tolerada por un paciente receptor. El tampón
fosfato-salino estéril es un ejemplo de vehículo
farmacéuticamente aceptable. Otros vehículos apropiados (p. ej. la
solución salina y la solución de Ringer) son bien conocidos por los
expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL
SCIENCES, supra.
En general, las dosificaciones de los agentes
antiespásticos y anticonvulsivos descritos en la presente memoria
variaran en función de factores tales como la edad del paciente,
peso, altura, sexo, condición médica general, e historial médico
previo. Con fines terapéuticos, un compuesto de la presente
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable se administran a
un sujeto necesitado de tal tratamiento en una cantidad
terapéuticamente eficaz. Se considera que la combinación del agente
activo y el vehículo es administrada "en una cantidad
terapéuticamente eficaz" si la cantidad administrada es
fisiológicamente significativa. Un agente es fisiológicamente
significativo si su presencia resulta en un cambio detectable en la
fisiología de un paciente receptor. En el contexto presente, por
ejemplo, un agente antiespástico es fisiológicamente significativo
si la presencia del agente resulta en el alivio de la espasticidad,
mientras que un agente anticonvulsivo es fisiológicamente
significativo si la presencia del agente resulta en la reducción de
la severidad, número o duración de las convulsiones.
La isovaleramida se puede administrar oralmente
utilizando formas de dosificación oral sólidas tales como tabletas
revestidas entéricas, microcápsulas, cápsulas de gelatina, o
cápsulas, o formas de dosificación oral líquidas tales como jarabes
o elixires. La dosificación indicada de isovaleramida y compuestos
relacionados como agentes antiespásticos es del orden de
100-1000 mg por dosis, y preferentemente, entre 300
y 600 mg por dosis. Las formas de dosificación oral sólidas
unitarias contienen preferentemente entre 200 y 350 mg por tableta o
cápsula, y típicamente se tomarán de 1 a 2 a la vez hasta un máximo
de cuatro veces al día, a una dosis de entre 1 y 20 mg/kg de peso
corporal. También se pueden emplear formulaciones líquidas con
composiciones del ingrediente activo con el fin de proporcionar
entre 1 y 2 cucharitas por dosis. Además, también se pueden
administrar formas de dosificación oral masticables y líquidas
pediátricas con la correspondiente dosis reducida. Estos compuestos
también se pueden añadir a alimentos y bebidas en forma de gotas
(con un "cuentagotas" a partir de una preparación
"concentrada") para una administración oral. Adicionalmente,
los compuestos tales como la isovaleramida se pueden formular en
forma de goma de mascar para facilitar la liberación oral y la
absorción.
Alternativamente, la isovaleramida se puede
administrar mediante inyección u otras vías sistémicas, tales como
la administración transdérmica o transmucosa, por ejemplo,
nasalmente, bucalmente, o rectalmente, vía supositorios. Sin
embargo, la administración oral resulta mucho más cómoda, y por lo
tanto es la preferida.
Para la utilización en una formulación
anticonvulsiva oral, el nivel de dosificación del
ingrediente(s) activo(s) es del orden de
100-1000 mg por dosis, y preferentemente,
200-600 mg por dosis, ó 1-20 mg/kg
de peso corporal.
Además de su utilización en humanos, la
isovaleramida también se puede utilizar, por ejemplo, como agente
antiespástico o agente anticonvulsivo en animales tales como gatos,
perros, pájaros, caballos, ganado, visón, aves de corral y peces. En
tales casos, el compuesto activo se puede administrar mediante
inyección u otras vías sistémicas, tales como la administración
transdérmica o transmucosa (por ejemplo, administración rectal por
medio de supositorios), u oralmente mediante la adición a alimentos
y bebidas. Como agente antiespástico, la dosis oral indicada de
isovaleramida y/o compuestos relacionados por cada kilogramo de peso
corporal de tales animales es aproximadamente de
1-1000 mg/kg, dependiendo de la especie de animal y
de la vía de administración. Un intervalo preferido para la
administración oral se encuentra comprendido entre aproximadamente
200 y 600 mg/kg de peso corporal.
La dosis oral indicada de isovaleramida por cada
kilogramo de peso corporal como agente anticonvulsivo para animales
se encuentra comprendida entre aproximadamente 1 y 1000 mg/kg,
dependiendo de la especie de animal y de la vía de administración.
Un intervalo preferido para la administración oral se encuentra
comprendido entre aproximadamente 100 y 600 mg/kg de peso
corporal.
La presente invención contempla por tanto una
diversidad de composiciones farmacéuticas que contienen
isovaleramida como agente activo y que resultan apropiadas para la
administración oral, parenteral, transdérmica, transmucosa,
intranasal, bucal o rectal. Aunque tales compuestos pueden estar
presentes como subproductos incidentales en ciertas formulaciones
farmacéuticas que no se encuentran comprendidas en el alcance de la
presente invención, la característica común de las presentes
formulaciones consiste en que la isovaleramida, ácido isovalérico,
y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, amidas sustituidas y
ésteres alcohólicos se encuentran presentes en una cantidad
estandarizada. Es decir, las formulaciones farmacéuticas contienen
una cantidad predeterminada, químicamente definida y cuantificable
de por lo menos uno de tales compuestos que hace posible la
determinación de la cantidad de una composición particular requerida
para conseguir los niveles de dosificación descritos en la presente
memoria.
Se entiende que la isovaleramida puede utilizarse
en combinación con otros agentes farmacéuticamente activos.
La idoneidad y eficacia de una composición
farmacéutica determinada para el alivio de una patología, tal como
se describe anteriormente, puede ser demostrada utilizando modelos
animales tales como (pero sin limitarse a) los que se describen a
continuación.
El ratón espástico mutante es un ratón
homocigótico portador de un carácter autosómico recesivo de
espasticidad genética. El ratón es normal al nacer, y posteriormente
el ratón desarrolla un temblor grueso, modo de andar anormal,
rigidez del músculo esquelético y reflejo de enderezamiento anormal
a la edad de dos a tres semanas. No se han encontrado defectos
estructurales. El ratón presenta un déficit de receptores de glicina
en el sistema nervioso central. Los fármacos que potencian la unión
o la síntesis de GABA, tales como el valproato y las
benzodiacepinas, son compuestos eficaces para mejorar algunos de los
síntomas de espasticidad en este modelo, así como también en
humanos.
La evaluación de la espasticidad en el ratón
espástico mutante se puede realizar mediante la valoración
electrofisiológica similar a los registros EMG descritos
posteriormente. También se puede medir, en una escala menos precisa,
el enderezamiento. Estos ratones presentan un reflejo de
enderezamiento anormal retrasado cuando se disponen sobre su
espalda. Cualquier reflejo de enderezamiento superior a un segundo
se considera anormal. La mayoría de los ratones normales ni siquiera
se pueden disponer sobre su espalda. El temblor se puede evaluar
sosteniendo a los ratones por su cola y valorando subjetivamente el
temblor según sea "ausente", "débil", "moderado" o
"severo". La flexibilidad se evalúa disponiendo el ratón sobre
un objeto de cristal con estrías y bordes suavemente redondeados. El
objeto de cristal se eleva aproximadamente 12 pulgadas por encima de
la mesa y se inclina lentamente hasta quedar prácticamente vertical.
Los ratones normales subirán por el objeto durante un minuto o más
antes de caer sobre sus patas. Los ratones espásticos normalmente
permanecen rígidos en una posición y pronto caen sobre su espalda.
Chai et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 109: 491
(1962).
Existen varios modelos de espasticidad incluyendo
ratas descerebradas agudas, ratas con transección espinal aguda o
crónica y ratas con la médula espinal lesionada crónicamente. Los
modelos agudos, a pesar de su probado valor para elucidar los
mecanismos implicados en el desarrollo de la espasticidad, han sido
criticados debido al hecho de que son agudos. Normalmente los
animales mueren o se recuperan totalmente de la espasticidad. La
espasticidad se desarrolla inmediatamente tras la intervención, a
diferencia de la espasticidad que se desarrolla en la condición
humana de espasticidad, que frecuentemente se empieza a manifestar
como una parálisis fláccida. Es al cabo de unas semanas o meses
cuando se desarrolla la espasticidad en los humanos. Algunos de los
modelos de espasticidad con lesión crónica o con transección espinal
muestran parálisis fláccida en el post-operatorio.
Al cabo de aproximadamente cuatro semanas de producirse la
lesión/transección, la flaccidez se convierte en espasticidad de
severidad variable. Aunque todos estos modelos presentan sus
desventajas particulares y adolecen de no representar verdaderamente
la condición espástica humana, han proporcionado mucha información a
cerca de la naturaleza de la espasticidad. Estos modelos también han
proporcionado procedimientos para evaluar varios paradigmas del
tratamiento que han conducido a que se ensayen tratamientos
similares en humanos. Muchos de estos modelos también se han
utilizado en especies diferentes, tales como gatos, perros y
primates. El baclofen, diazepam y la trizanidina resultan eficaces
sobre distintos parámetros de espasticidad (registros EMG, reflejo
H, relación H/M, reflejos mono- y polisinápticos, clonus,
hiperreflexia) en estos modelos.
Este procedimiento se basa en el descrito por
Irwin, Psychopharmacologia 13: 222-57 (1968).
Se utiliza para detectar efectos fisiológicos, conductuales y
tóxicos de una sustancia de ensayo, e indica un rango de
dosificaciones que pueden ser utilizadas en experimentos
posteriores. Típicamente, a las ratas (tres por grupo) se les
administra la sustancia de ensayo y posteriormente se observan en
comparación con un grupo control al que se administra el vehículo.
Se registran las modificaciones de conducta, síntomas de
neurotoxicidad, diámetro de la pupila y temperatura rectal de
acuerdo con una rejilla de observación estandarizada derivada de la
de Irwin. La rejilla contiene los siguientes aspectos: mortalidad,
sedación, excitación, agresividad, cola de Straub, retorcimiento,
convulsiones, temblor, exoftalmos, salivación, lacrimación,
piloerección, defecación, miedo, tracción, reactividad al tacto,
pérdida de los reflejos de enderezamiento, sueño, descoordinación
motora, tono muscular, estereotipias,
"head-weaving", catalepsia, reflejo de agarre,
ptosis, respiración, reflejo corneal, analgesia, modo de andar
anormal, pisadas de las patas delanteras, pérdida de equilibrio,
sacudidas de cabeza, temperatura rectal y diámetro de la pupila. Las
observaciones se realizan al cabo de 15, 30, 60, 120 y 180 minutos
de aplicar la sustancia de ensayo, y también tras 24 horas.
Normalmente, la sustancia de ensayo se administra
intraperitonealmente (i. p.)
Éste es un ensayo de déficits neurológicos que
utiliza el procedimiento descrito por Dunham et al., J.
Am. Pharm. Assoc. 46: 208-09 (1957). Las ratas o
ratones se disponen en un cilindro que gira a una velocidad de ocho
vueltas por minuto. Se cuenta el número de animales que se caen del
cilindro antes de tres minutos y se registran los tiempos de caída
(máximo: 180 seg). Se estudian diez ratas por grupo y el ensayo se
realiza ciego. El compuesto en ensayo se administra i. p. 60 min.
antes del ensayo. Se administra diazepan, una benzodiazepina, a 8
mg/kg, i. p., como sustancia de referencia. En el estudio también se
incluye un grupo control al que se le administra el vehículo.
Existen numerosos modelos in vivo que
implican diferentes tipos de ataques y efectos conductuales que son
relevantes para distinguir clínicamente distintas formas de
epilepsia. Por consiguiente, resulta prudente ensayar los efectos en
varios modelos, ya que el hecho de suponer que en todas las formas
de actividad del ataque subyace el mismo mecanismo puede ser una
simplificación excesiva.
Un modelo útil es el proporcionado por el ratón
Frings susceptible al ataque audiogénico, un modelo de epilepsia
refleja. En el momento del ensayo, los ratones individuales se
disponen en una cámara de Plexiglas redonda y se exponen a un
estímulo sonoro de 110 decibelios, 11 kHz, durante 20 segundos. Los
animales que no mostraban extensiones tónicas del tren posterior se
consideraron protegidos. Adicionalmente, el grado de ataque para
cada ratón se registró como: (1) se prolonga durante menos de 10
segundos; (2) se prolonga durante más de 10 segundos; (3) actividad
clónica de miembros y/o bigotes; (4) extensión del tren
anterior/flexión del tren posterior; (5) extensión del tren
posterior.
La media del grado del ataque se puede calcular
para cada grupo de ratones empleado en el estudio de
dosis-respuesta. Para cada dosis, los ratones
también se someten al ensayo sobre el cilindro giratorio para
ensayar el deterioro motor (toxicidad). El ensayo del deterioro
motor sobre un cilindro giratorio implica la disposición del ratón
durante un periodo de ensayo de tres minutos sobre un cilindro
giratorio de una pulgada de diámetro a seis revoluciones por minuto.
Si el ratón se cae de la barra giratoria tres veces dentro del
periodo de ensayo de tres minutos, se considera que existe una
respuesta tóxica.
Para evaluar la posible utilización de compuestos
en el tratamiento de trastornos afectivos, se puede emplear el
modelo de hiperactividad inducida por anfetamina en ratas. Además de
ser un ensayo para la actividad antipsicótica atípica y clásica,
este procedimiento también ha sido propuesto como un modelo animal
simple de comportamiento maníaco. Costall et al., Brain
Res. 123: 89-111 (1977).
Se ha propuesto la inflamación neurogénica en las
meninges como un evento en la patología subyacente de las migrañas.
Lee et al., Brit. J. Pharmacol. 116:
1661-67 (1995). Se ensaya la capacidad de los
compuestos para bloquear la fuga de albúmina de suero bovino marcada
radiactivamente en la postestimulación trigeminal de la dura
mater.
Existen diversos ensayos con animales enteros
para determinar las propiedades analgésicas, tales como
enderezamiento, placa caliente, retirada de cola, dolor artrítico,
ensayo de presión en las patas, y los modelos de Bennet o Cheng para
dolor neuropático. Albe-Fessard et al., en 13
ADVANCES IN PAIN RESEARCH AND THERAPY, páginas 11-27
(Raven Press 1990).
Existen modelos animales para el estudio de los
trastornos del movimiento y síndromes de agitación, por ejemplo,
acatisias inducidas por fármacos, síndrome de la serotonina,
rotación inducida por lesiones nigrales unilaterales. Lloyd &
Morselli (1987), supra. Adicionalmente, los casos
individuales descritos sobre la eficacia anecdótica de compuestos en
humanos han representado un apoyo para estas indicaciones. Mellick
& Mellick (1995), supra; Olson et al., Am. J.
Med. 102: 60-66 (1997).
Los efectos terapéuticos de la isovaleramida en
varios de los ensayos descritos anteriormente, junto con la ausencia
general de toxicidad, hacen que los agentes de la presente invención
sean agentes ideales para el tratamiento de las patologías descritas
anteriormente, incluyendo la espasticidad y las
convulsiones/ataques. Con estos antecedentes, la presente invención
se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los ejemplos
siguientes.
En estos estudios, ratas derivadas de Holtzman
albinas macho (Harlan Sprague-Dawley Laboratories)
que pesaban entre 270 y 530 gramos se utilizaron como sujetos. Los
animales se alojaron independientemente y tenían acceso continuo a
comida y agua a lo largo de los experimentos. Todos los
procedimientos fueron revisados y aprobados por el Comité
Institucional de Cuidado y Utilización de Animales. Los animales se
anestesiaron utilizando una mezcla de isoflurano y oxígeno a un
flujo de 4 litros/minuto. Seguidamente, las ratas se dispusieron en
un marco estereotáxico y se mantuvo la anestesia. Se realizó una
incisión para poder retraer los músculos paraespinales y realizar la
laminectomía entre T6 y T9. Se extrajo una porción de médula espinal
de entre uno y dos milímetros y se sustituyó con
Gel-foam para reducir el sangrado, tras lo cual la
incisión se cerró en capas.
Tras la transección, las ratas se dispusieron en
una habitación en la que la temperatura ambiente se elevó hasta
aproximadamente 80ºF con un calentador ambiental para mantener la
temperatura corporal. En la mañana siguiente a la cirugía, se
bañaron los cuartos traseros de las ratas espinalizadas y se extrajo
su orina manualmente aplicando presión sobre sus vejigas. Los
experimentos se realizaron entre los días 21 y 28 después de la
cirugía. Durante las dos primeras semanas, las ratas recibieron 0,25
ml del antibiótico Sulfatrim Pediatric Suspension oralmente para
evitar infecciones de vejiga. Se aplicó un antibiótico comercial en
crema sobre cualquier parte de la piel que mostrara signos de
lesiones decúbitas. Al cabo de aproximadamente dos semanas, todos
los animales recuperaron el control de la vejiga y dejaron de
recibir el tratamiento antibiótico. Advokat, Brain Res. 684:
8 (1995). La valoración de la espasticidad se realizó antes y
después del tratamiento con fármaco de modo que cada animal servía
como su propio control.
La valoración inicial de la espasticidad se
realizó mediante un procedimiento de puntuación subjetivo para
clasificar la respuesta de espasticidad resultante elicitada con un
estímulo inocuo, es decir, una sonda metálica, que se presionó
contra el abdomen inferior en cuatro sitios específicos. Se evaluó
la reacción espástica para cada uno de los cuatro ensayos utilizando
una escala que variaba desde cero (sin respuesta espástica en
ninguno de los cuatro ensayos) hasta cuatro (una reacción
tónico-clónica máxima en los cuatro ensayos). Todas
las puntuaciones de espasticidad, antes y después de tratamiento, se
transformaron para indicar el porcentaje de espasticidad de modo
que una puntuación de 0/4 = 0%, 1/4 = 25%, etc. Estos valores crudos
o normalizados se analizaron con ANOVA de una vía con medidas
repetidas.
Tal como se muestra en la figura 2, la
isovaleramida a una dosis de 300 mg/kg, i. p., resultó eficaz al
cabo de 15, 30, 60 y 120 minutos de la administración en la
reducción de los niveles de espasticidad (45-65%).
Al día siguiente, es decir, a los 1440 minutos (24 horas), los
niveles de espasticidad habían retornado esencialmente a los valores
basales. No se observó una toxicidad conductual o un defecto motor
evidente a esta dosis. Las ratas se encontraban alerta y eran
capaces de agarrar con sus patas delanteras no paralizadas de modo
similar a las ratas control sin tratar.
Haciendo referencia a la figura 3, las respuestas
de reflejo flexor polisináptico, para ensayar los estímulos que
activaban aferentes de umbral elevado, se registraron como actividad
EMG a partir del tendón de la corva ipsilateral. Se aplicaron
choques eléctricos supramáximos a las patas traseras, y los
electrodos registradores se dispusieron en el músculo semitendinoso
bíceps femoral. Para cada punto de tiempo se realizaron cinco
aplicaciones del estímulo. El reflejo flexor se registró, tanto en
los periodos antes del tratamiento como en los de después del
tratamiento, cada 30 minutos una vez lograda una respuesta basal
estable. Ver Hao et al., Eur. J. Pharmacol. 191: 407
(1990).
Así, se determinaron las respuestas en ratas
espinalizadas observando la respuesta
reflejo-flexora (figura 3) antes del tratamiento y a
los 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de
isovaleramida (300, 600, y 1200 mg/kg p.o), baclofen (10 mg/kg s.c.)
y vehículo (agua, 12 ml/kg p.o), respectivamente.
Todas las dosis de isovaleramida mostraron una
reducción de la magnitud de las respuestas
reflejo-flexoras, en todos los puntos de tiempo en
una rata espinalizada crónica, con espasticidad. En este modelo, no
se observó ningún cambio del reflejo H/M ni con baclofen ni con
isovaleramida.
En la figura 4, las respuestas de la figura 3 se
convierten a un formato de
área-total-bajo-la-curva,
que cubre todo el periodo de medición de dos horas. Todos los grupos
tratados con fármaco diferían significativamente del vehículo (p
< 0,05), en base al análisis de la varianza de una vía. Entre los
grupos tratados con fármaco, no se observaron diferencias en la
reducción total del reflejo flexor a lo largo del periodo de dos
horas (comparación múltiple en parejas, método de
Student-Newman-Keuls).
Administrada i.p. a una rata, la isovaleramida no
inducía cambios respecto a los controles inyectados con solución
salina a dosis de hasta 256 mg/kg. A 512 mg/kg se observó una ligera
sedación desde 60 hasta 120 minutos, pérdida de tracción (observada
únicamente en una de las tres ratas) a 120 minutos, y descenso del
tono muscular desde 60 hasta 120 minutos. A 1024 mg/kg, se observó
una marcada sedación hasta los 30 minutos, convirtiéndose en
moderada hasta los 120 minutos, y posteriormente suave a los 180
minutos. A esta dosis también se observó un descenso del temor hasta
los 30 minutos y en una de las tres ratas hasta los 120 minutos. A
esta dosis también se observó un descenso de la capacidad de
reacción al tacto hasta los 120 minutos, descenso del tono muscular
hasta los 180 minutos, ligera hipotermia hasta los 120 minutos, y
modo de andar anormal (rodando) desde los 60 hasta los 80 minutos. A
esta dosis, en una de las tres ratas se produjo la pérdida del
reflejo de agarre y la pérdida del reflejo de enderezamiento a los
15 minutos.
La isovaleramida, administrada a dosis de 128,
256 y 512 mg/kg (i. p.) 60 minutos antes del ensayo en el cilindro
giratorio, no afectó significativamente el comportamiento de las
ratas en el cilindro giratorio. Ver Tabla 1. Por el contrario, el
diazepam ocasionó un empeoramiento dependiente de dosis del
comportamiento en el cilindro giratorio.
La isovaleramida, administrada a dosis de hasta
150 mg/kg (i. p.) 15 minutos antes de un ensayo sobre cilindro
giratorio en el ratón Frings, no afectó significativamente el
comportamiento. Por el contrario, a dosis de 300 mg/kg, 600 mg/kg y
1000 mg/kg (i. p.) ocasionó un empeoramiento del comportamiento
sobre el cilindro giratorio en 1/8, 4/8 y 8/8 de los ratones Frings
ensayados, respectivamente.
Los resultados de la Tabla 2 demuestran la
actividad anticonvulsiva de la isovaleramida en este modelo animal
de epilepsia. La isovaleramida también presentó un rápido inicio y
duración de la acción relativamente corta. La actividad
anticonvulsiva ya se notó a los 15 minutos, pero decreció
sustancialmente a las dos horas. Por consiguiente, todos los
estudios cuantitativos se realizaron a los 15 minutos. A este punto
de tiempo, la dosis eficaz media (DE_{50}) para la protección
contra la extensión tónica era de 126 mg/kg, i.p. Adicionalmente, en
este punto de punto de tiempo, se observó una reducción dependiente
de dosis del grado de ataque. A dosis marcadamente superiores a las
que proporcionaban actividad anticonvulsiva (>300 mg/kg), los
animales tratados con isovaleramida mostraban una toxicidad
conductual que se caracterizaba por su incapacidad para mantener el
equilibrio sobre el cilindro giratorio. No se observó una toxicidad
notable a dosis inferiores a 300 mg/kg. La dosis tóxica media
(DT_{50}) para el deterioro del comportamiento sobre el cilindro
giratorio era de 531 mg/kg, i. p. Así, el índice protector calculado
(DT_{50}/DE_{50}) era aproximadamente de 4,2.
Por consiguiente, a pesar de la potencia
relativamente baja de la isovaleramida en este modelo, aún mostraba
una separación relativamente buena entre la actividad y la
toxicidad. Así, la isovaleramida presentaba una eficacia
sorprendente e inesperada, en base a las relaciones existentes entre
estructura y actividad para amidas y sus ácidos correspondientes,
como anticonvulsivo en el modelo de epilepsia refleja de ratón
Frings susceptible al ataque audiogénico. El patrón de actividad de
la isovaleramida es similar al del anticonvulsivo de amplio espectro
valproato sódico. En la literatura previa se han mostrado que
compuestos similares en estructura al valproato y al ácido
isovalérico elevan los niveles de GABA a través del SNC.
Principalmente, la actividad anticonvulsiva del valproato se
atribuye a esta función, aunque se han sugerido otros mecanismos.
Por otro lado, se observó que el ácido isovalérico era inactivo como
anticonvulsivo, aunque se describió que elicitaba un ligero aumento
de los niveles de GABA en los cerebros de ratones. Por ejemplo, ver
Löscher et al., Neuropharmacology 24: 427 (1985);
Keane et al., loc. cit. 22: 875 (1983); Keane et al.,
Pharmacol. Res. Commun. 17: 547 (1985).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En general, la literatura histórica sobre las
relaciones entre estructura y actividad de la actividad
anticonvulsiva de compuestos similares al valproato ha dejado al
margen compuestos simples y sin sustituir tales como la
isovaleramida. Por lo tanto, resulta sorprendente e inesperada la
observación de que la isovaleramida haya demostrado un patrón de
eficacia similar al del valproato en el modelo de ratón Frings
susceptible al ataque audiogénico así como también una separación
similar de la actividad entre eficacia y toxicidad según las
observaciones del comportamiento sobre el cilindro giratorio. Estas
observaciones indican que la isovaleramida es un agente terapéutico
eficaz como anticonvulsivo de amplio espectro. La isovaleramida es
conocida por su ausencia relativa de toxicidad en ensayos de
mutageneidad y citotoxicidad. Ver patente US nº 5.506.268 y
solicitud PCT WO 94/28.888. Por otro lado, el valproato se conoce
desde hace tiempo por su patrón causante de hepatoxicidad. Por
ejemplo, ver Löscher et al., Neuropharmacology 24: 427
(1985).
Claims (5)
1. Uso de isovaleramida en la preparación de una
formulación farmacéutica para su utilización en un procedimiento
destinado al tratamiento de una patología seleccionada de entre
convulsiones, epilepsia, dolor de cabeza y espasticidad, por el cual
se alivia por lo menos uno de los síntomas de dicha patología.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha
patología son convulsiones.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha
patología es epilepsia.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha
patología es dolor de cabeza.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que dicha
patología es espasticidad.
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