BR112020014845A2

BR112020014845A2 - Derivados de aminoácidos contendo grupo dissulfanila como um inibidor de nep e apn para a prevenção e tratamento de dor do nervo trigêmeo

Info

Publication number: BR112020014845A2
Application number: BR112020014845-8A
Authority: BR
Inventors: Hervé Poras; Tanja Ouimet; Marie Claude Fournie Zaluski; Bernard Roques; Michel WURM
Original assignee: Pharmaleads
Priority date: 2018-01-26
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2020-12-08
Also published as: DK3743059T3; CN111989096A; ES2936872T3; WO2019145507A1; US20210052539A1; FR3077201A1; KR20200115562A; MX2020007908A; TWI804568B; EP3743059A1; CA3089350A1; TW201940164A; FR3077201B1; US11648231B2; ZA202004702B; US20230241021A1; EP3743059B1; JP2021512065A; IL276242A

Abstract

a presente invenção envolve um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da seguinte fórmula (i): h2n?ch(r1)?ch2-s?s?ch2-ch(r2)?conh?ch(r3)?coor4 (i) e mais particularmente, um sal de adição de ácido do mesmo, e composições contendo-os, para uso para a prevenção ou tratamento de dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaqueca ou neuralgia do trigêmeo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVA-

DOS DE AMINOÁCIDOS CONTENDO GRUPO DISSULFANILA COMO UM INIBIDOR DE NEP E APN PARA A PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOR DO NERVO TRIGÊMEO”.

[1] A presente invenção refere-se aos compostos de dissulfeto mistos compreendendo um inibidor de NEP e um inibidor de APN (em ambos os lados de uma ponte de dissulfeto) para seu uso para a pre- venção e/ou tratamento de dores do nervo trigêmeo.

ANTECEDENTE TECNOLÓGICO O nervo trigêmeo

[2] A dor é uma resposta nociceptiva relacionada à estimulação local no corpo. A percepção da mesma no sistema nervoso central re- quer a transmissão de estímulos dolorosos pelas fibras nervosas perifé- ricas. Quando os tecidos são estimulados, seja por estímulos térmicos, mecânicos ou químicos, os sinais eletroquímicos são transmitidos das terminações nervosas sensoriais para a coluna vertebral e em seguida para o cérebro onde a dor é sentida.

[3] Existem diferentes tipos de dor, de origem amplamente vari- ada, cujos tratamentos são radicalmente diferentes, dependendo do tipo de dor e sua etiologia.

[4] O sistema trigêmeo, por exemplo, está envolvido em fenômenos nociceptivos originários das áreas oral, facial e craniana, po- rém com características muito específicas de nocicepção, com impacto no tratamento. De fato, estruturas craniofaciais tais como a córnea, as meninges e a polpa dentária dão origem a sensações dolorosas em hu- manos, porém as mais frequentemente encontradas, tais como dores dentárias, são difíceis de localizar e algumas dores de cabeça podem ocorrer mesmo na ausência de qualquer causa externa identificável.

[5] O nervo trigêmeo, o quinto par de nervos cranianos, é com-

posto de três ramos: as divisões oftálmica (V1), maxilar (V2) e mandib- ular (V3). Cada divisão inerva um dos três dermátomos da face, bem como os tecidos subjacentes da mucosa, vascular, muscular e menin- ges. Em todos os mamíferos, o ramo oftálmico, unicamente sensorial, inerva a córnea, a conjuntiva vizinha, a ponta do nariz, a mucosa in- tranasal, a pálpebra superior e a pele supra-orbital, uma parte das me- ninges (dura-máter e vasos sanguíneos), como bem como a pele da testa e do couro cabeludo. A divisão maxilar, também unicamente sen- sorial, inerva a pele infra-orbital e pós-orbital, o lábio superior, as alas do nariz, a mucosa maxilar intra-oral e os dentes da mandíbula superior. O ramo mandibular, sensorial e motor, inerva a articulação temporoman- dibular, a pele do lábio inferior, a mucosa mandibular intraoral, os dentes da mandíbula e a parte anterior da língua. A transmissão da dor aguda envolve a ativação de vários grupos de receptores sensoriais nas fibras periféricas A5 e C, bem como nos nociceptores, que respondem aos estímulos mecânicos, térmicos e químicos adversos.

[6] As vias sensoriais que transmitem estímulos nociceptivos craniofaciais para estágios mais elevados do cérebro se originam dos nociceptores dos gânglios trigêmeos e seus núcleos associados no complexo sensório do tronco cerebral trigeminal e da medula espinhal cervical superior. Essas estruturas coletam simultaneamente atividades básicas provenientes de inúmeras fontes que não são apenas rele- vantes para a dor, mas que também podem desempenhar um papel na transmissão contínua de informações cruciais para manter a integridade das regiões craniofaciais. Certas características específicas da noci- cepção do trigêêmeo podem, portanto, resultar não apenas da organi- zação anatômica e funcional exclusiva dos núcleos do tronco cerebral do trigêmeo, mas também da interação entre os mecanismos centrais ascendentes e descendentes.

[7] Os distúrbios da dor orofacial constituem um componente im- portante e oneroso dos cuidados de saúde e têm uma alta prevalência com um impacto desproporcionalmente devastador na qualidade de vida (American Department of Health and Human Services, 2000) “...saúde bucal significa muito mais que dentes saudáveis. Significa es- tar livre de condições crônicas de dor orofacial...”. Pesquisas comuni- tárias indicam que muitos indivíduos geralmente relatam dor na região orofacial, com estimativas de mais de 39 milhões, ou 22% da população adulta, somente nos Estados Unidos. (Lipton et a/., J Am Dental As- soc (1993), 124: 115—121). Outras pesquisas populacionais realizadas no Reino Unido (Macfarlane et al/., Pain (2002), 99: 453—458), Alemanha (Torsten et a/., Pain (2003), 102: 257-263) ou centros regionais de dor nos Estados Unidos (Dworkin et al., J Am Dent Assoc (1990), 120: 273- 281) relatam níveis similares (Pau et al., Oral Health & Preventive Den- tistry (2003), 1: 209—220). Além disso, a dor orofacial se origina de nu- merosos tecidos-alvo específicos, tais como as meninges, a córnea, a polpa dentária, a mucosa oral e nasal e a articulação temporomandibu- lar e, portanto, têm várias características fisiológicas específicas em relação ao sistema nociceptivo conectado à medula espinhal (Bereiter et al., The senses, a comprehensive reference (2008), vol. 5: 435- 460 Academic Press San Diego, CA).

[8] Neuralgia do trigêmeo (TN) é uma causa comum de dor de cabeça recorrente, particularmente envolvendo mulheres com 50 anos ou mais. Isso leva à dores significativas, que podem ser muito debilitan- tes e uma fonte importante de sofrimento psicológico em casos graves. Sua incidência é de cerca de vinte casos anuais por 100.000 habitantes. É duas vezes mais comum em mulheres e sua frequência aumenta com a idade.

[9] Existem dois tipos de neuralgia do trigêmeo. A neuralgia es-

sencial, onde a dor é unilateral, envolve uma parte da face correspond- ente a um dos territórios sensoriais do trigêmeo. É ardente, muito in- tensa, como queimadura ou choque elétrico, normalmente durando de alguns segundos a alguns minutos. A neuralgia sintomática do trigêmeo geralmente não é paroxística, porém, em vez disso é uma dor de fundo. Também envolve várias regiões do nervo trigêmeo.

[10] Outra dor associada ao nervo trigêmeo, a enxaqueca, repre- senta um dos distúrbios humanos mais comuns, envolvendo 10 a 15% da população adulta com clara predominância em mulheres. A en- xaqueca é um distúrbio neurológico associado com manifestações ou ataques episódicos, tipicamente caracterizado por fortes dores de cabeça que duram de 4 a 72 horas, acompanhadas por mau funciona- mento do sistema nervoso autônomo e vários problemas neurológicos, tal como alodinia cutânea (Goadsby et al., Physiol. Rev. (2017), 97: 553—622). Quando esses problemas são ocasionais, aleatórios, com ir- regularmente espaçados e seu número não aumenta ao longo do tempo, eles são chamados de enxaquecas agudas. Em alguns casos, a frequência dos ataques aumenta, tornando-se crônica, uma forma muito debilitante definida por dores de cabeça durante 15 dias ou mais por mês. Estes são chamados enxaquecas crônicas.

[11] Os ataques de enxaqueca costumam levar a dificuldade, até incapacidade de viver normalmente. As pessoas que sofrem de en- xaqueca geralmente se isolam em uma área tranquila e escura. O ônus financeiro também é enorme para a sociedade. O uso anual de cuidados de saúde pode exceder um bilhão de dólares para pacientes com en- xaqueca, enquanto a produtividade perdida para os empregadores pode chegar a bilhões de dólares (Hu XH et al., Arch Intern Med (1999), 159 (8): 813—818). Certas comorbidades estão presentes em pacientes com enxaqueca com uma prevalência mais alta, tal como acidente vascular cerebral, angina de peito, epilepsia e alguns distúrbios psiquiátricos, tais como depressão e ansiedade.

[12] Estudos clínicos identificaram fatores de risco para en- xaqueca crônica. Um é a frequência de ataques de dor de cabeça (Scher IA et al., Pain (2003), 106: 81—89), outro é alodinia cutânea. Dois terços das enxaquecas apresentam alodinia, durante (Ashkenasi A et al., Cephalalgia (2007), 27; 111—117) e entre os ataques de enxaqueca (Schwedt TJ et al., Cephalalgia (2011), 31: 6—12). O desenvolvimento e a gravidade da alodinia cutânea estão associados aos ataques fre- quentes de enxaqueca e são preditivos de enxaqueca crônica (Bigal ME et al., Curr Opin Neuro! (2009), 22: 269—276).

[13] Portanto, o tratamento da enxaqueca deve ser iniciado no início do ataque, tão cedo quanto possível. Analgésicos de grau 1 e AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais) são suficientes para formas moderadas. Para pacientes cujos ataques são mais intensos, o trata- mento requer o uso de triptanos, tal como sumatriptano, oral ou in- jetável, para tratar diretamente a dor de cabeça.

[14] Nos casos de enxaqueca crônica, agentes profiláticos que levam a uma redução na frequência e gravidade dos ataques são fre- quentemente prescritos. O propranolol, um betabloqueador, é um dos medicamentos preventivos mais comumente usados há muito tempo (Loder E et al., Headache (2012), 52: 930—945); este tratamento reduz a frequência da dor de cabeça em quase 50% dos pacientes (Stovner LJ et al., Cephalalgia (2014), 34: 523—-532). Entretanto, seu mecanismo e sítio de ação permanecem pouco compreendidos.

[15] Embora milhões de americanos sofram de enxaqueca, apenas cerca de 3% a 13% deles estão em tratamento preventivo, em- bora 38% possam usar um agente preventivo (Lipton RB et a/., Neurol- ogy (2007), 68(5) 343-349). As intervenções farmacológicas no trata- mento de enxaquecas compreendem um tratamento agudo, para propósitos de acabar com os ataques, e um tratamento preventivo diário. O 2000 US Headache Consortium definiu os seguintes objetivos em relação ao tratamento preventivo: (1) diminuir a frequência de ataques em 50% e diminuir a intensidade e a duração; (2) melhorar a capacidade de resposta à terapia aguda; (3) melhorar a função e diminuir a incapacidade; e (4) prevenir a ocorrência de dores de cabeça por uso excessivo de medicamentos analgésicos e prevenir a ocorrên- cia de dores de cabeça crônicas. Os betabloqueadores, tal como o pro- pranolol, são a classe mais usada dos medicamentos profiláticos para enxaqueca e são eficazes em 50% dos casos, porém outros, tais como antidepressivos tricíclicos, bloqueadores dos canais de cálcio, antago- nistas de CGRP, antiepiléticos e anti-inflamatórios não esteroidais tam- bém podem ser usados. (Silberstein SD, Continuum (2015), 21(4): 973- 989).

[16] Distúrbios tais como esclerose múltipla podem causar neu- ralgia do trigêmeo secundária.

[17] O tratamento da neuralgia essencial do trigêmeo é principal- mente médico e algumas vezes cirúrgico. O tratamento médico usa a carbamazepina como tratamento de primeira linha, com aumento pro- gressivo da dose até a dose mínima efetiva. Outros medicamentos são usados: oxcarbazepina, baclofenoo, clonazepam, lamotrigina, gabapen- tina ou pregabalina.

[18] Vários medicamentos e procedimentos cirúrgicos têm sido usados no tratamento da neuralgia do trigêmeo (TN). Apesar das inúmeras abordagens disponíveis, os resultados estão longe de ser sat- isfatórios. Além disso, um certo número de pacientes se torna resistente aos medicamentos, o que requer tratamento cirúrgico para tratar a neu- ralgia. No entanto, a dor é frequentemente recorrente após um ou mais procedimentos cirúrgicos (Montano et al., Ther Clin Risk Manag (2015), 11: 2889-299).

[19] A dor relacionada à esclerose múltipla pode ser nociceptiva ou neuropática ou uma mistura das mesmas. Condições específicas in- cluem neuralgia do trigêmeo e sinal de Lhermitte. Estes estão associa- dos à dor extrema, espasmos tônicos dolorosos, dor no nervo óptico, dor muscular e enxaqueca (Truini et al., J Neuro! (2013), 260: 351—367).

[20] A encefalite autoimune experimental (EAE) é o modelo ex- perimental mais amplamente usado de esclerose múltipla. Ele com- partilha inúmeras características patológicas com casos humanos, tais como neuroinflamação e desmielinização e danos neuronais (Duffy et al., Mult Scler Int (2014) 285245. doi: 10.1155/2014/285245). Embora não esteja completamente claro, parece que a dor gerada neste modelo é resultado de inflamação, ativação glial e desmielinização (Olechowski et al., Pain (2009), 141: 156164) bem como um processo relacionado ao nervo trigêmeo (Thorburn et a/., Pain (2016), 157(3): 627642). O efeito analgésico de encefalinas

[21] A percepção, transmissão e regulação dos impulsos noci- ceptivos dependem de vários neurotransmissores, especialmente as encefalinas (met-encefalina e leu-encefalina). Estes são pentapeptídeos opioides endógenos, inicialmente encontrados no cérebro de mamíferos (Hugues et al., Nature (1975), 258, 577-579). Eles estão relacionados principalmente a duas classes de receptores, receptores opioides py e à (Waterfield et al., Eur J Pharmacol! (1979), 58: 11—18) com diferentes funções e localizações (Waksman et al., Proc Natl Acad Sci USA (1986), 83: 1523-1527).

[22] As propriedades antinociceptivas das encefalinas foram demonstradas após a administração intracerebroventricular de ence- falinas exogênicas (Belluzi et al., Nature (1976), 260: 625-626). Entre- tanto, essa resposta é muito breve devido à rápida metabolização en- zimática desses peptídeos. Análogos sintéticos de encefalina, modifica- dos para torná-los resistentes à degradação enzimática, mostraram pro- priedades antinociceptivas iguais às da morfina, porém também apresentaram os mesmos efeitos colaterais adversos.

[23] Além disso, sabe-se que as encefalinas (tyr-gly—glyphe- met e tyr-gly—gly—phe-leu) são desativadas fisiologicamente por duas metalopeptidases de zinco, a neprilisina (EC 3.4.24.11, NEP), que cliva a ligação de gly*-phe* (Malfroy et al., Nature (1978), 276: 523—526) e aminopeptidase N (EC 3.4.11.2, APN) que cliva a ligação de tyr'—gly? desses peptídeos (Waksman et al., Eur J Pharmacol (1985), 117: 233- 243).

[24] A inibição dessas duas atividades enzimáticas, protegendo completamente as encefalinas (Bourgoin et al, J Pharm Exp Ther (1986), 238 (1), 360—366), exibe as atividades farmacológicas anal- gésica e antidepressiva dos opiatos endógenos, as encefalinas (Roques, Trends Pharmacol Sci (2000), 21, 475483; Jutkiewicz, CNS Drug Rev (2007), 13, 192—205). Interações entre o sistema encefalinérgico e o nervo trigêmeo

[25] Receptores de opioides estão presentes no núcleo caudado do trigêmeo de rato e gato (Wang, J Neurophysio! (2000), 83 : 3570- 3574).

[26] Os receptores delta estão envolvidos no mecanismo da en- xaqueca (Charles & Pradhan, Curr Opin (2016), 29: 314-319). De fato, agonistas de delta (por exemplo, SNC80) inibem a hiperalgesia relacion- ada à enxaqueca nos camundongos (Pradhan et al., Br J Pharmacol (2014), 171: 2375-2384).

[27] Nos casos de neuropatia do nervo trigêmeo, foi demonstrada a ativação contínua da neurotransmissão de opioide endógena, ocor- rendo principalmente pela ativação dos receptores mu (Da Silva et al., Curr Pain Headache Rep (20714), 18: 429. doi: 10.1007/s11916-014— 0429-0). Da mesma forma, um aumento de met-ENK foi observado em pacientes com enxaqueca (Mosnaim et al., Headache (1986), 26: 278— 281).

[28] Nos casos de enxaqueca, os receptores mu modulam os si- nais nociceptivos (Storer et al., Br J Pharmacol (2003), 138: 317—324). De fato, foi demonstrado que uma mutação no gene do receptor mu aumentou a sensibilidade aos ataques de enxaqueca (Menon et a/., Pain (20712), 13: 513—519). Também foi demonstrada uma ação agonista periférica (Baillie et al., Neuropharmacol (2015), 93: 267—273).

[29] Opioides (morfina, codeína e petidina) são eficazes na en- xaqueca (Siberstein, Cephalalgia (2000), 20: 854-864). De fato, foi demonstrado que os agonistas opioides inibem a vasodilatação neu- rogênica da meninge (Williamson et al., Br J Pharmacol (2001), 133: 807-—814), assim como os triptanos.

[30] A transferência por meio do vírus herpes simples tipo 1 (HSV-1) permite a superexpressão de pró-encefalinas em neurônios sensoriais primários na região lombar. Essa administração mostrou um efeito anti-hiperalgésico em um modelo de dor crônica em ratos ou em um modelo neuropático resultante da ligadura do nervo espinhal (Hao et al., Pain (2003), 102: 135-142). Ao contrário da morfina, este tipo de tratamento não mostrou tolerância após 4 semanas de tratamento ou após 8 semanas de tratamento (Hao et al., Pain (2003), 102: 135-142). Por outro lado, foi observada resistência durante o tratamento com morfina (Meunier et al., Mol Therap (2005), 11: 608616).

[31] Existe, portanto, a necessidade de terapia preventiva e trata- mentos melhorados para dores nos nervos trigêmeos, especialmente enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo, que evitam os efeitos colaterais de tratamentos conhecidos, em particular, os fenômenos de dependên- cia e habituação. Em casos de enxaqueca crônica, por exemplo, com um medicamento preventivo, a frequência das enxaquecas pode ser re- duzida e a resposta aguda ao tratamento melhorada, o que reduz os custos com saúde e o número de dias perdidos no trabalho e melhora a qualidade de vida dos pacientes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[32] Inibidores mistos da degradação enzimática de encefalinas endógenas tornaram possível revelar completamente as atividades far- macológicas e, em particular, as atividades analgésica e antidepressiva das encefalinas. Diferentes séries de inibidores mistos foram descritas em diferentes patentes (WO 98/18803; WO 2009/138436; WO 2010/010106; WO 2014/064166).

[33] Boa eficácia antinociceptiva foi demonstrada em vários modelos de dor aguda ou neuropática (Poras et al., ] Med Chem (2014), 57: 5748-5763; Bonnard et al., Pharma Res Per (2015), 3(2), e00116, doi: 10.1002/prp2.116; Poras et al., Eur J Med Chem (2015), 102: 58— 67). No entanto, o uso desses compostos como analgésicos que atuam em dores relacionadas especificamente ao nervo trigêmeo, tal como en- xaqueca ou neuralgia do trigêmeo, nunca foi descrito ou sugerido.

[34] No entanto, surpreendentemente, os inventores demon- straram que os derivados de aminoácidos contendo um grupo dissul- fanila, descritos como inibidores mistos de NEP e APN e com atividades analgésicas em modelos de dor central ou periférica após administração intravenosa ou oral, são eficazes para a prevenção e tratamento de dores relacionadas ao nervo trigêmeo, especialmente no tratamento da enxaqueca, seja crônica ou aguda.

[35] De acordo com outra modalidade, os derivados de aminoáci- dos que contêm um grupo dissulfanila de acordo com a invenção são eficazes no tratamento e prevenção de ataques de enxaqueca.

[36] Ao contrário do método que envolve a transferência usando o vírus da herpes simples tipo 1 (HSV — 1) citado anteriormente, uma superexpressão de encefalina no sistema nervoso não é procurada por meio do uso desses inibidores mistos de NEP e APN.

[37] A invenção, portanto, refere-se a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1) para prevenir ou tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo: H2aN-CH(R1)-CH2-S-S-CH2CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR (1) em que: o Ri representa: — uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada, linear ou ramifi- cada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por: * um radical OR, SR ou S(OJ)R, em cada um desses radicais, R repre- senta um hidrogênio, uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramiíificada de 1 a 4 átomos de carbono, um radical fenila ou benzila, * um radical fenila ou benzila, — um radical fenila ou benzila opcionalmente substituído por: * 1a5 átomos de halogênio, notavelmente flúor, * um radical OR, SR ou S(OJ)R, R tendo o mesmo significado como an- teriormente em cada um desses radicais, — um radical metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, tendo um átomo de nitrogênio ou enxofre como heteroátomos, opcionalmente oxidado na forma de N—óxido ou S-óxido; o R2 representa: — um radical fenila ou benzila opcionalmente substituída por: * 1 a 5 halogênios, notavelmente flúor, * um radical OR ou SR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente em cada um desses radicais, * um grupo amino, opcionalmente mono ou dissubstituído por um grupo alifático cíclico ou linear, de 1 a 6 átomos de carbono, * um anel aromático de 5 ou 6 átomos, — um heterociclo aromático com 5 a 6 átomos, o heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, — o grupo metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, o heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os átomos de nitrogênio e enxofre sendo opcionalmente oxida- dos na forma de N—óxido ou S-óxido; o R3 representa: — um hidrogênio, —- um grupo OH ou OR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente, — uma cadeia hidrocarboneto (alquila) saturada, linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um radical OR ou SR, em cada um desses radicais, R tem o mesmo signifi- cado como anteriormente, — um radical fenila ou benzila opcionalmente substituída por: * 1 a 5 halogênios, notavelmente flúor, — um grupo OR ou SR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente, e o OR. representa: — um radical glicolato OCH2COOR' ou lactato OCH(CH3)JCOOR', em cada um desses radicais, R' representa: .º uma cadeia hidrocarboneto saturada (alquila) com 1 a 6 áto- mos de carbono, linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um grupo C1—-C;3 alcóxi, preferivelmente, um grupo C1-Ca alquila opcional- mente substituído por um grupo metóxi, .º um grupo Cs—Cs cicloalquila, preferivelmente, um grupo Cs Cs cicloalquila, U grupo fenila, benzila, heteroarila ou alquil heteroarila; —- um grupo OCH(R”)JO(CO)JOR' ou OCH(R")O(CO)R', em cada um desses radicais, R' tem o mesmo significado como anteriormente e R" representa: . um átomo de hidrogênio, . uma cadeia C1—Cs alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída por um grupo C1-C;3 alcóxi, preferivelmente, um grupo C1- Ca alquila opcionalmente substituído por um grupo metóxi, . um grupo Cs-Cs, cicloalquila, preferivelmente, um grupo Cs Cs cicloalquila, . grupo fenila, benzila, heteroarila ou alquil heteroarila; — um radical triglicerídeo OCH(CH20COR'): ou OCHCH(OCOR')- CH2OCOR', R' tendo o mesmo significado como anteriormente em cada um desses radicais; — um radical glicosídeo tal como D—glicose, B-D—glicopiranose, a— ou B—galactopiranose; — um radical sulfonato OCH2CH2(SO2)CHsz; — um radical OCH(CH2O0H)>.

[38] A presente invenção também se refere a uma composição, notavelmente para seu uso para prevenir ou aliviar (tratar) dores do nervo trigêmeo, a referida composição compreendendo como ingredi- ente ativo pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um com- posto de fórmula (1) da invenção, e pelo menos um excipiente farmaceu- ticamente aceitável.

[39] A presente invenção também se refere a uma composição, notavelmente para seu uso para prevenir ataques de enxaqueca, a re- ferida composição compreendendo como ingrediente ativo pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1) da invenção, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[40] A presente invenção também se refere a um sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de fórmula (1), ou uma composição contendo-o, para a produção de um medicamento para prevenir ou aliviar (tratar) dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaqueca ou neuralgia do trigêmeo.

[41] A presente invenção também refere-se ao uso de um sal far-

maceuticamente aceitável de um composto de fórmula (|), ou um com- posto contendo-o, para a produção de um fármaco para prevenir ataques de enxaqueca.

[42] A presente invenção também refere-se a um método para a prevenção ou tratamento de dores do nervo trigêmeo, em particular, en- xaquecas ou neuralgia do trigêmeo, compreendendo a administração de uma dose eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um com- posto de fórmula (1), ou uma composição compreendendo-o, a um pa- ciente em necessidade do mesmo.

[43] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção de ataques de enxaqueca compreendendo a administração de uma dose eficaz de um sal farmaceuticamente aceitável de um com- posto de fórmula (1), ou uma composição compreendendo-o, a um pa- ciente em necessidade do mesmo.

[44] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo uma quantidade compreendida entre 50 mg e 800 mg, de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (II). Na presente invenção, o paciente (sofrendo de dores do nervo trigêmeo, em particular, ataques de enxaqueca) é tipicamente um animal, preferiv- elmente um mamífero, vantajosamente ele é um humano.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[45] No contexto da presente invenção "dor do nervo trigêmeo" significa dor relacionada à parte sensorial do trigêmeo. "Dor relacionada com a parte sensorial do trigêmeo", de acordo com a presente invenção, abrange diferentes tipos de dor originários da parte sensorial do nervo trigêmeo. Em particular, é uma questão de dor craniofacial, especial- mente dor orofacial. Também pode ser dor localizada na córnea, menin- ges ou polpa dentária, dermatomas da face, tecidos das mucosas, teci- dos vasculares ou musculares. Também pode ser dor localizada na cór- nea, conjuntiva, nariz, mucosa intranasal, pálpebras, pele supraorbital,

testa, couro cabeludo, lábios, mandíbula, língua, gengivas ou mucosa oral.

[46] Em particular, ela é uma enxaqueca ou neuralgia do trigêmeo, especialmente neuralgia essencial do trigêmeo e neuralgia do trigêmeo sintomática. Também podem ser dores de cabeça, principal- mente dores de cabeça agudas, em particular, recorrentes, ou sintoma, tais como alodinia cutânea cefálica. Também pode ser dor trigeminal periférica associada à esclerose múltipla.

[47] No contexto da presente invenção, o termo "enxaqueca" refere-se atbto à enxaqueca aguda, que define uma dor de cabeça ocasional com duração de 4 a 72 horas, ocorrendo menos de 15 dias por mês, quanto enxaqueca crônica, caracterizada por dores de cabeça crônicas, com dores de cabeça que se repetem repetidamente, sem mo- tivo aparente, ou após a exposição do paciente a um fator desencade- ante (tal como luz intensa, menstruação, etc.) quinze dias ou mais por mês (Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3º edição, Cephalalgia (2013), 33: 629-808).

[48] No contexto da presente invenção, os termos "ataques de enxaqueca" ou "enxaqueca crônica" são alternáveis.

[49] No sentido da presente invenção, tratamento significa a atenuação ou resolução da dor. Nesse caso, o composto ou composição de acordo com a invenção é administrado no início da dor.

[50] No sentido da presente invenção, prevenção significa que a dor não foi iniciada e o composto ou composição de acordo com a in- venção é administrado antes do início da dor, evitando assim o referido início ou atenuando a dor futura.

[51] No sentido da presente invenção, "dose terapêutica" significa a quantidade diária de ingrediente ativo (por exemplo, sal do composto de fórmula (1)) administrada ao paciente que necessita da mesma.

[52] "Repetidamente" significa que a dose terapêutica ou as com- posições da invenção, quando aplicável, são administradas por admin- istrações escalonadas ao longo do tempo por um período que varia de diversos dias a diversos meses, mais frequentemente com intervalos regulares entre as administrações.

[53] No sentido da presente invenção, grupo “amino” significa um grupo de fórmula -NR*R**, onde R* e R** representam, independente- mente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo hidrocar- boneto saturado ou insaturado, linear, ramificado ou cíclico contendo de 1 a6, preferivelmente 1 a 4, átomos de carbono, ou R* e R** formam juntamente, com o átomo de nitrogênio que os transporta, um hetero- ciclo de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, e não tendo outro heteroátomo além do nitrogênio que transporta tanto os radicais R* quanto R**. Em particular, o grupo amino pode ser um grupo -NH>, — NHMe, -NHEt, -NHPr, NHiPr, -NHBu, -NHiBu, -NHtBu, piperidinila ou pirrolidinila. Preferivelmente, um grupo amino é um grupo da fórmula — NR*R**, onde R* e R** representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogênio ou um grupo C1—-Cs alquila linear ou ramificado (preferivelmente C1—Ca4).

[54] No contexto da presente invenção, o termo "cadeia hidrocar- boneto" designa alcanos, alcenos ou alcinas. Em particular, a expressão "cadeia hidrocarboneto saturada” significa radicais alguila com 1 a 6 áto- mos de carbono (C1-Cs) ou 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4), lineares ou ramiíificados. Exemplos de alquila radicals tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem radicais metila, etila, propila, butila, isopropila, 1-metil- etila, 1-metil-propila e 2-metil-propila. Exemplos de radicais alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono incluem radicais pentila, hexil 1-metil- butila, 1-metil-pentil 2-metil-butil 2-metil-pentila, 3-metil-butila, 3-metil- pentila, 4—-metil-pentila ou 1-etil-propila, 1-etil-butila, 2-etil-butila. A ex- pressão "cadeia hidrocarboneto insaturado" designa radicais alquenila

(pelo menos uma ligação dupla), por exemplo, radicais vinila, alila ou similares, ou alquinila (pelo menos uma ligação tripla) contendo de 2 a 6 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono, lineares ou ramiífica- dos.

[55] No sentido da presente invenção, "cicloalquila" significa um anel hidrocarboneto saturado contendo 5 a 8 átomos de carbono, em particular, o grupo ciclo-hexila, ciclopentila ou ciclo-heptila.

[56] O termo "halogênio" usado aqui designa um cloro, um bromo, um iodo e um flúor. Vantajosamente, ele é um átomo de flúor, bromo ou cloro. Mais vantajosamente, ele é um átomo de flúor ou bromo, e pre- ferivelmente flúor.

[57] No sentido da presente invenção, "aromático" significa um grupo aromático, preferivelmente contendo de 5 a 10 átomos de car- bono, a menos que de outro modo estabelecido, e compreendendo um ou mais anéis fundidos, tais como, por exemplo, um grupo fenila ou naftila. Vantajosamente, ele é fenila.

[58] No sentido da presente invenção, grupo ou radical "het- eroaromático" significa qualquer grupo aromático como definido acima, no qual um ou mais átomos de carbono foram substituídospor um ou mais heteroátomos, vantajosamente 1 a 4 e ainda mais vantajosamente 1a 2, tal como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, os átomos de enxofre e nitrogênio possivelmente sendo oxidados na forma de S-óxido ou N-óxido. Exemplos de grupos heteroaromáticos são grupos furila, tienila, pirrolila, piridinila, pirimidila, pirazolila, imidaz- olila, tetrazolila ou indila. Preferivelmente, ele é um grupo tienila.

[59] No sentido da presente invenção, "anel heteroaromático com ou 6 átomos" significa um grupo heteroaromático tal como definido acima compreendendo apenas um único anel de 5 ou 6 átomos. Este é particularmente um grupo tienila, pirrolila, piridinila, pirimidila, pirazolila, imidazolila ou tetrazolila.

[60] No sentido da presente invenção, "heterociclo" significa um anel hidrocarboneto vantajosamente com 5 ou 6 átomos, dos quais um ou mais átomos de carbono foram substituídos por um ou mais het- eroátomos, vantajosamente de 1 a 4 e ainda mais vantajosamente de 1 a 2, tal como, por exemplo, átomos de enxofre, nitrogênio ou oxigênio, os átomos de enxofre e nitrogênio possivelmente senso oxidados na forma de S-óxido ou N-óxido. A menos que de outro modo estabelecido, este anel pode ser saturado ou aromático. Exemplos de anéis hetero- cíclicos aromáticos ou saturados de 5 ou 6 membros tendo um átomo de nitrogênio ou enxofre como o heteroátomo incluem, porém nçao estão limitados aos seguintes radicais: tienila, pirrolila, imidazolila, pira- zolila, isotiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, piperidila, piperazi- nila, tiadiazolila, os átomos de enxofre e nitrogênio sendo opcionalmente oxidado na forma de N—óxido ou S-óxido. Exemplos de anéis hetero- cíclicos com 5 ou 6 átomos, aromáticos ou saturados, tendo um átomo de oxigênio como heteroátomo incluem, porém não estão limitados aos seguintes radicais: furila, piranila, isoxazolila, morfolinila, furazanila, ox- azolila, oxazolidinila, oxazolinila.

[61] Compostos de fórmula (1) potencialmente têm 2 a 9 centros assimétricos. Os radicais R1, R2 e Ra são tipicamente introduzidos, a fim de obter sequências opticamente puras correspondendo a uma estereoquímica reconhecida pelas atividades enzimáticas. Radicais Ra podem opcionalmente conter um centro assimétricos não resolvidos.

[62] Os compostos da invenção estão na forma de sais farmaceu- ticamente aceitáveis, ou um hidrato dos mesmos. Na presente invenção, "farmaceuticamente aceitável" significa algumas vezes usáveis na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente ou de outro modo indesejável e que é aceitável para uso veterinário, bem como um farmacêutico humano.

[63] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto sig- nifica sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que têm atividade farmacológica de um composto origem. Tais sais in- cluem: (1) Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, e (2) hidratos e solvatos dos mesmos.

[64] Tipicamente, os compostos de fórmula (1) estão na forma de sais de adição obtidos com ácidos orgânicos ou minerais farmacologi- camente aceitáveis, tais como fosfatos, hidrocloretos, acetato, metanos- sulfonato, borato, lactato, fumarato, succinato, hemissucinato, citrato, tartarato, hemitartarato, maleato, ascorbato, hemifumarato, hexanoato, heptanoato, hipurato, hidrocinamato, fenilglioxilato e nicotinato.

[65] O solvato é preferivelmente um alcoolato, tal como um etanolato.

[66] Preferivelmente, os compostos da invenção estão na forma de sais de fumarato, ou um hidrato dos mesmos.

[67] O radical R, vantajosamente representa um radical alquila com 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um radical OR, SR ou S(OJR, , em cada um desses radicais, R tem o mesmo significado como anteriormente, e vantajosamente representa um hidrogênio, uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada de 1 a 4 carbonos, um radical fenila ou benzila. R: ainda mais vantajosamente representa um radical alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono sub- stituído por um radical SR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente, em particular, R representa uma cadeia hidrocarboneto satu- rada, linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono.

[68] R2 vantajosamente representa: — um grupo fenila ou benzila opcionalmente substituída por: * 1a5 átomos de halogênio, notavelmente flúor, uma hidroxila ou um tiol, um éter ou um tioéter SR, R tendo o mesmo significado como acima,

*um anel aromático ou heterociclo aromático com 5 a 6 átomos, the heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, — o grupo metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, o heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os átomos de nitrogênio ou enxofre opcionalmente sendo oxi- dados na forma de N-óxido ou S-óxido;

[69] Em particular, o radical R2 representa um radical benzila ou fenila, ou um radical metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, tendo nitrogênio ou enxofre como het- eroátomo, opcionalmente oxidado na forma de N—óxido ou S-óxido; Em particular, o radical R2 representa um radical benzila ou metileno sub- stituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, tendo nitrogênio ou enxofre como heteroátomo, opcionalmente oxidado na forma de N—óxido ou S-óxido, ainda mais vantajosamente um radical benzila ou um radical metileno substituído por um radical tiofenila (tienila).

[70] Vantajosamente, o radical R;3 representa: — um hidrogênio, — um grupo OH ou OR, R tendo o mesmo significado como acima, — uma C1-Cs alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um grupo OH, OR, SH ou SR, R tendo o mesmo significado como acima, —- um grupo fenila ou benzila, opcionalmente substituído por 1 a 5 halogênios, notavelmente flúor ou por um grupo ou ou SR, R tendo o mesmo significado como acima.

[71] Em particular, o radical R3 representa um átomo de hi- drogênio ou um radical alquila com 1 a 6 átomos de carbono, ainda mais vantajosamente 1 a 4 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um radical ou ou SR, em cada um desses radicais, R tem o mesmo significado como anteriormente. Even more vantajosamente, radical R3 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila com 1 a 6 áto- mos de carbono, ainda mais vantajosamente 1 a 4 átomos de carbono, substituídos por um radical OH ou SH.

[72] O radical OR. vantajosamente representa: — um radical glicolato OCH2COOR', R' tendo o mesmo significado como anteriormente (em particular, R' representa um grupo C1-C. alquila op- cionalmente substituído por um grupo metóxi ou um Cs—Cs) grupo ciclo- alquila, — um radical OCH(R”)O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)R', R' e Rº tendo o mesmo significado como anteriormente (em particular, R' e/ou R" repre- sentam um grupo C1-C, alquila opcionalmente substituído por um grupo metóxi ou um grupo Cs-Cs cicloalquila, onde R” é um átomo de hi- drogênio), — um radical triglicerideo OCH(CH20COR'): ou OCH2-CH(OCOR')— CH2OCOR', em cada um desses radicais, R' tendo o mesmo significado como anteriormente — um radical glicosídeo tal como D-glicose, — um radical OCH2CH2X(SO2)CH; sulfonato; — um radical OCH(CH2O0H)>,

[73] Alternativamente, o radical OR, pode representar: — um radical glicolato OCH2COOR!' ou lactato OCH(CH3)COOR'; — um grupo OCH2O0COR' ou OCH(CH3)JOCOOR', ou — um radical trigliicerideo OCH(CH20COR'): ou OCH2.CH(OCOR')- CH2OCOR, R' representando um grupo C1-C, alquila linear ou ramificada.

[74] Em particular, radical OR, representa um grupo OCH(R")O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)JR', radical R' representando uma cadeia C1-C.« alquila (em particular, o radical etila) e radical R represen- tando um radical metila, CH(CH3)2, ciclo-hexila ou fenila.

[75] De acordo com uma modalidade particular, o sal da invenção é um sal de fórmula (Il): A-, HaN*-CH(R1)-CH2.S-S-CH2.CH(R2)-CONH-CH(R3)-COOR (11) em que: o A-— representa um ânion de fosfato, cloreto, acetato, metanossul- fonato, borato, lactato, fumarato, succinato, hemissucinato, citrato, tar- tarato, hemi-tartrato, maleato, ascorbato, hemifumarato, hexanoato, heptanoato, hipurato, hidrocinamato, fenilglioxilato ou nicotinato; o R1 representa uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada, lin- ear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um grupo OR, SR ou S(OJR, no qual R representa um hidrogênio, uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada de 1 a 4 carbonos, um radical fenila ou benzila; o R2 representa: — um grupo fenila ou benzila opcionalmente substituída por: * 1a5 átomos de halogênio, notavelmente flúor, uma hidroxila ou um tiol, um éter ou um tioéter SR, R tendo o mesmo significado como acima, *um anel aromático ou heterociclo aromático com 5 a 6 átomos, o het- eroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, — o grupo metileno substituídopor um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, o heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os átomos de nittrogênio ou enxofre opcinalmente sendo oxi- dados na forma de N—óxido ou S-óxido; o R3 representa: — um hidrogênio, — um grupo OH ou OR, R tendo o mesmo significado como acima, — uma C1.C;« alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um grupo OH, OR, SH ou SR, R tendo o mesmo significado como acima, —- um grupo fenila ou benzila, opcionalmente substituído por 1 a 5 halogênios, notavelmente flúor ou por um grupo ou ou SR, R tendo o mesmo significado como acima;

o OR. representa: — um radical glicolato OCH2COOR' ou lactato OCH(CH3)COOR'; — um grupo OCH2O0COR' ou OCH(CH3)JOCOOR', ou — um radical triglicerideo OCH(CH20COR'): ou OCH2z-CH(OCOR')- CH2OCOR, R' representando um C1-C. alquila linear ou ramificada.

[76] Preferivelmente, na fórmula (Il), A“ representa um ânio de fumarato.

[77] Todas as combinações de modalidades particulares, vanta- josas e preferidas de substituintes R1, R2, Rag e Ra nas fórmulas | e 11 são previstas na presente invenção.

[78] Em particular, a invenção envolve os sais de adição de ácido dos seguintes compostos, em particular, sais de fumarato dos mesmos: 1-(2-(1-(2,3-diacetoxipropoxicarbonil)—etilcarbamoil)—3-tiofen—3-ilpropil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(2-metanossulfoniletoxicarbonil)—etilcarbamoil)—3-tiofen—3- ilpropil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil))-etilcarbamoil)—3-tiofen—3-il- propil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-etoxicarbonilmetiloxicarboniletilcarbamoil)—3-tiofen—3-il-propil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil)—2-hidroxipropilcarbamoil)—3-ti- ofen-3-ilpropildissulfanilmetil)—-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetoximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)—3-tiofen— 3-il propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(2-hidróxi-1-hidroximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)—3-tiofen—3- il propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(3,4,5,6-tetra-hidroxitetra-hidropiran—2-ilmetoxicarbonil)—etil- carbamoil)—3-tiofen—3-il-propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina,

1-(2-(1-(1-etoxicarbonilóxi-etoxicarbonil)—2-hidroxipropilcarbamoil)—3- fenil propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetoximetil-etoxicarbonil)—2-hidroxipropil- carbamoil)—3-fenilpropildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-((1-etoxicarbonilóxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil)—3-fenil-propil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 3-(2-amino—4—metilsulfanil-butildissulfanil-2-benzil-N—(5—etil-(1,3,4)— tiadiazol-2-il)-propionamida, 1-(2-((1-etoxicarbonilóxi-2-metil-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)—3- fenil-propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 1-(2-((ciclo-hexil-etoxicarbonilóxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3- fenil-propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 1-(2-((etoxicarbonilóxi-fenil-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil- propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 3-metilsulfanil—-1-(3-fenil-2-((1-propionilóxi-etoxicarbonilmetil)—car- bamoil)—propildissulfanilmetil)-propil-amina, 1-(2-((2-metil-1-propionilóxi-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil- propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 1-(2-((ciclo-hexil-propionilóxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)—-3-fenil- propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 3-metilsulfanil—1-(3-fenil-2-((fenil-propionilóxi-metoxicarbonilmetil)- carbamoil)—propil dissulfanilmetil)-propil-amina.

[79] Preferivelmente, o composto da invenção é fumarato de (5S, 10S) 10-benzil-16—metil-11,14,18-trioxo—15,17,19-trioxa—2,7,8- tritia—12-aza-henicosan—-5-amínio (ou (E)—3-carboxiacrilato) (aqui a se- guir, composto 1): só Pal Ss. O O, OEt

PE SEA

[80] Os sais dos compostos de fórmula (1) podem ser sintetiza- dos, por exemplo, pelos métodos descritos no WO 2007/048787. Mais particularmente, o composto 1 pode ser sintetizado como descrito no WO 2017/064250.

[81] Os compostos de fórmula (1) são formulados de acordo com os métodos descritos pela pessoa versada na técnica para a rotina de administração desejada.

[82] A invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo como ingrediente ativo pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula geral (1) ou hidratos desses sais em combinação com um ou mais veículos inertes ou outros veículos farmaceuticamente aceitáveis, para uso na prevenção ou no alívio de dores do nervo trigêmeo, particularmente enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo.

[83] Os compostos farmacêuticos de acordo com a invenção po- dem ser, por exemplo, composições que podem ser administradas oral- mente, nasalmente (administração de aerossol), sublingualmente (ad- ministração por difusão perlingual), retalmente, parenteralmente, intra- venosa e percutaneamente. Exemplos de compostos que podem ser oralmente administrados incluem comprimidos, cápsulas, grânulos, mi- croesferas, pós e soluções ou suspensões orais. Em particular, eles são solúveis em solventes de álcool/polissorbato água, em particular, eta- nol/TweenO/água e manitol/água ou por meios de ciclodextrinas ade- quadas para administração em humanos, que são frequentemente usa- das para administração intravenosa. As composições de acordo com uma invenção podem, portanto, ser administradas intravenosamente. Elas também podem ser administradas oral ou nasalmente, em particu- lar, por meio de aerossol ou por difusão perlingual ou em uma preparação galênica apropriada (microemulsões).

[84] Composições de acordo com a invenção podem ser admin- istradas ou na forma de aerossol| (microemulsão) oral ou nasalmente ou administradas intravenosamente. Estas rotinas de administração tam- bém permitem que a composição de acordo com a invenção seja ad- ministrada por uma rotina não digestiva. Isto é particularmente inter- essante quando uma composição compreende compostos adicionais, que podem ter efeitos adversos no sistema digestivo (em particular no intestino), tal como, por exemplo, derivados de canabinoides. Isto tam- bém permite aumentar a biodisponibilidade (especialmente cerebral) de compostos ou associações.

[85] Preferivelmente, composições da invenção são apropriadas para administração oral ou administração intravenosa.

[86] Em uma modalidade particular, uma formulação da presente invenção compreende uma ciclodextrin, tal como hidroxipropil beta ciclodextrina ou sulfobutil éter beta—ciclodextrina, ou sulfonate de po- liestireno de sódio.

[87] Composições administradas de acordo com os métodos descritos na presente invenção contém uma quantidade ativa para uso, de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (Il), em particular, de composto 1. Isto significa uma quantidade suficiente para prevenir ou aliviar (tratar) dores do nervo trigêmeo, em particular, en- xaquecas, neuralgia do trigêmeo, dores de cabeça em salvas ou dores do trigêmeo periféricas relacionadas à esclerose múltipla.

[88] A dose terapêutica de um composto da invenção varia de- pendendo de vários parâmetros, tais como, por exemplo, a rotina de administração escolhida, peso, idade, sexo, estado avançado da doença a ser tratada e a sensibilidade do indivíduo a ser tratado. Con- sequentemente, a dosagem ideal será determinada, dependendo dos parâmetros considerados relevantes, pelo especialista no caso.

[89] De acordo com os exemplos da presente invenção, a admin- istração de uma dose diária de 4000 mg durante 5 dias consecutivos não causou o aparecimento de efeitos colaterais adversos. O tratamento pode, portanto, ser administrado durante diversos dias sem risco de tox- icidade.

[90] Vantajosamente, as composições de acordo com a in- venção, para seu uso para prevenir ou tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas e neuralgia do trigêmeo, podem incluir um segundo ingrediente ativo já conhecidos para a prevenção e tratamento de dor.

[91] Outro objeto da invenção é um Kit compreendendo: i) Uma primeira composição compreendendo pelo menos one composto de fórmula (1) tal como anteriormente definido, e ii) Uma segunda composição compreendendo pelo menos um segundo ingrediente ativo útil para prevenir ou tratar dores do nervo trigêêmeo como um produto de combinação para uso simultâneo, sep- arado ou escalonado.

[92] De acordo com uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (|) ou um sal de fórmula (II) de acordo com a invenção, em particular, composto 1, é usado para a pre- venção de ataques de enxaqueca.

[93] A prevenção de enxaquecas crônicas pelo sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de fórmula (1) ou de um sal de fór- mula (ll) de acordo com a invenção, em particular, de composto 1, é particularmente adequado para pacientes sensíveis às enxaquecas, cujas dores de cabeça se repetem periodicamente ou são causadas por um fator específico, tal como fadiga, estresse, menstruação, luz brilhante ou artificial (durante longa exposição à telas, por exemplo), ruído, alguns odores, certos alimentos (álcool). O sal farmaceuti- camente aceitável de um composto de fórmula (|) também pode ser usado preventivamente durante o aparecimento de sinais de alerta de um ataque de enxaqueca, tal como uma aura, um distúrbio visual que pode se manifestar na forma de uma mancha escura cercada por uma auréola brilhante, linhas geométricas, pontos brilhantes na metade do campo de visão, perda de campo visual, visão dupla ou perda temporá- ria de visão de um ou ambos os olhos. O paciente terá identificado os fatores de risco que são altamente prováveis de induzir enxaquecas para ele a partir da experiência.

[94] De acordo com uma modalidade, as composições far- macêuticas de acordo com a invenção são usadas para prevenção de ataques de enxaqueca, em particular, ataques de enxaqueca desencan- deados por um fator de risco específico, tal como descrito acima.

[95] Desse modo, preferivelmente, as composições farmacêuti- cas usada para prevenir ataques de enxaqueca são administradas oral- mente. Vantajosamente, estas composições são administrada repetid- amente.

[96] Vantajosamente, uma dose terapêutica de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (Il), em particular, com- posto 1 tal como descrito acima, é administrada a um paciente, a fim de prevenir ataques de enxaqueca. Preferivelmente, a referida dose é ad- ministrada para prevenção de ataques de enxaqueca em pacientes sensíveis aos ataques de enxaqueca, como descrito acima. Desse modo, para prevenir ataques de enxaqueca, uma dose terapêutica é ad- ministrada antes do início da dor e/ou antes da exposição a um fator desencadeante específico da enxaqueca. Por exemplo, uma mulher que tem enxaquecas regularmente durante o período menstrual pode tomar uma dose terapêutica de um a diversos dias antes do início do período menstrual.

[97] Preferivelmente, a fim de prevenir ataques de enxaqueca, a dose terapêutica administrada ao paciente em necessidade da mesma é administrada repetidamente. Vantajosamente, a dose terapêutica é administrada para prevenção de ataques de enxaqueca oral ou paren- teralmente, vantajosamente oralmente, em particular, em forma galê- nica.

[98] As composições da invenção podem vantajosamente com- preende um segundo ingrediente ativo útil para a prevenção de ataques de enxaqueca, em particular, beta bloqueadores, antidepressivos, anti- convulsionantes, bloqueadores de canal de cálcio, e/ou inibidores de CGRP.

[99] Desse modo, a fim de prevenir ataques de enxaqueca, a composição também compreende um beta bloqueador, tal como atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol e/ou timolol. Antidepressivos podem ser selecionados de amitriptilina, doxepina, nortriptilina, protrip- tilina e/ou venlafaxina. Anticonvulsionantes podem ser selecionados de carbamazepina, gabapentina, topiramato e/ou valproato/divalproex. Bloqueadores de canal de cálcio podem ser selecionados de verapamil, di-hidropiridinas e/ou flunarizina. Inibidores de CGRP (peptídeo relacio- nado ao gene da calcitonina) são descritos em Tso AR et al., Curr Treat Options Neurol (2017),19: 27 DOI 10.1007/s11940-017-0463-4 "Anti CGRP monoclional antibodies: the next era of migraine prevention?" cujo teor é incorporado aqui por referência.

[100] De acordo com uma modalidade particular, a composição da invenção usada para prevenir ataques de enxaqueca, também com- preende um segundo ingrediente ativo selecionado de beta bloquea- dores, antidepressivos, bloqueadores de canal de cálcio e/ou inibidores de CGRP; vantajosamente o segundo ingrediente ativo é selecionado de propranolol, topiramato ou amitriptilina.

[101] Outro objeto da invenção é um kit compreendendo: i) uma primeira composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (1) tal como definido anteriormente, e ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um segundo ingrediente ativo útil para a prevenção de ataques de enxaqueca, no- tavelmente selecionado de bloqueadores beta, antidepressivos, anti- convulsivantes, bloqueadores dos canais de cálcio e/ou inibidores de CGRP, vantajosamente o segundo ingrediente ativo é selecionado de propranolol, topiramate ou amitriptilina, como produtos de combinação para uso simultâneo, separado ou escalonado.

[102] Este kit pode ser usado como um fármaco, notavelmente na prevenção de ataques de enxaqueca.

[103] De acordo com outra modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (|) ou um sal de fórmula (II) de acordo com a invenção, em particular, o composto 1, é usado para o tratamento de dores do nervo trigêmeo, especialmente enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo. Vantajosamente, de acordo com a modalidade anterior, o sal farmaceu- ticamente aceitável de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (Il) de acordo com a invenção, em particular, o composto 1, é usado para o tratamento de enxaquecas agudas.

[104] De acordo com uma modalidade, as composições far- macêuticas de acordo com a invenção são usadas para o tratamento de dores do nervo trigêmeo, notavelmente enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo, em particular, enxaquecas agudas. De acordo com uma modalidade, uma dose terapêutica de um sal de um composto de fór- mula (1) ou um sal de fórmula (II), em particular, o composto 1 tal como descrito acima é administrado a um paciente a fim de tratar dores do nervo trigêmeo. Em particular, esta dose é administrada a um paciente a fim de tratar enxaquecas, por exemplo enxaquecas agudas.

[105] De acordo com a modalidade anterior, a dose terapêutica para tratar dores do nervo trigêmeo, especialmente enxaquecas ou neu- ralgia do trigêmeo, em particular, enxaquecas agudas, é administrada ao paciente quando a dor ocorre. No caso de dor aguda, essa dose geralmente é eficaz, ou seja, uma dose terapêutica única é suficiente para atenuar ou resolver a dor.

[106] Vantajosamente, a fim de tratar dor do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo, a dose terapêutica de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (II), em particular, composto 1, administrada ao paciente em necessidade da mesma é compreendida entre 200 e 800 mg.

[107] Preferivelmente, a fim de tratar dores do nervo trigêmeo, par- ticularmente enxaquecas, a dose terapêutica tal como descrita acima é administrada emu ma a quatro administrações. Esta dose terapêutica pode vantajosamente ser administrada parenteral ou oralmente.

[108] De acordo com outra modalidade, as composições da in- venção podem vantajosamente compreender um segundo ingrediente ativo útil para tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaqueca, especialmente enxaqueca aguda, escolhido dentre analgésicos, anti-in- flamatórios não esteroidais (NSAIDs), opioides, triptanos, moduladores de GABA, bloqueadores de canal de sódio Nav1.7, inibidores de CGRP e/ou canabinoides, sem este ser limitante.

[109] Desse modo, de acordo com uma modalidade, a composição para tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, espe- cialmente enxaquecas agudas, também compreende um analgésico, especialmente NSAIDs, aspirina e acetaminofeno.

[110] De acordo com outra modalidade, a composição para tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, especialmente en- xaquecas agudas, também compreende um NSAID, tal como ibu- profeno, diclofenac, piroxicam, cetoprofeno, indometacina, ácido acetil- salicíclico, celecoxibe, naproxeno.

[1111] De acordo com outra modalidade, a composição para tratar dor do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, especialmente en- xaquecas agudas, também compreende an opioide, especialmente alfentanil, anileridina, buprenorfina, butorfanol, carfentanil, codeína, dextropropoxifeno, fentanil, hidrocodona, hidromorfona, morfina, nalbu- fina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, meperidina, propoxifeno, remifentanil, sufentanil, e tramadol. Vantajosamente, it é morfina ou um de seus derivados, especialmente morfina. De fato, morfina é também capaz de potencializar o efeito analgésico induzido pelos compostos de acordo com a invenção.

[112] De acordo com outra modalidade, a composição para tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, especialmente en- xaquecas agudas, também compreende um triptano, especialmente su- matriptano, naratriptano, zolmitriptano, eletriptano, almotriptano, frovatriptano, e/ou rizatriptano.

[113] Moduladores de GABA são particularmente carbamazepina, oxcarbazepina, baclofeno, clonazepam, lamotrigina, gabapentina ou pregabalina. Vantajosamente, ele é carbamazepina, gabapentina ou pregabalina.

[114] Em particular, inibidores de canal de sódio Nav 1.7 são descritos em Zakrzewska JM et al., Lancet Neurol (2017), 16: 291-300 "Safety and efficacy of a Nav1.7 selective sodium channel blocker in pa- tients with trigeminal neuralgia: a double—blind, placebo—controlled, ran- domised withdrawal phase 2a trial" cujos teores são incorporados aqui por referência.

[115] As composições da invenção para tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, especialmente enxaquecas agudas, podem também compreender pelo menos um derivado de can- abinoide, em particular, Aº THC, ou um protetor de seu metabolismo (Piomelli et al. review, TIPS (2000), 21: 218-224). Na verdade, foi ob- servado que a coadministração (simultânea ou escalonada no tempo)

de pequenas doses de canabinoides (em particular, Aº THC) potencial- iza os efeitos analgésicos dos sais de acordo com a invenção (sais do composto de fórmula (|) ou sais de fórmula (11)) sem induzir significa- tivamente os efeitos prejudiciais dos canabinoides, que aparecem por intravenosamente (IV) em 4-5 mg/kg (sedação). No sentido da presente invenção, "teor de canabinoide muito baixo" significa teores de canabi- noido menores do que aqueles que induzem aos referidos efeitos co- laterais. No sentido da presente invenção, "canabinoides" significa Aº THC, agonistas ou inibidores do receptor de CB1 sintético de degradação de anandamida. Os canabinoides introduzidos na com- posição de acordo com a invenção são preferivelmente Aº THC.

[116] De acordo com uma modalidade particular, a composição da invenção para tratar dores do nervo trigêmeo, em particular, en- xaquecas, especialmente enxaquecas agudas, também compreende um segundo ingrediente ativo escolhido dentre morfina, Aº THC, car- bamazepina, oxcarbazepina, baclofeno, clonazepam, lamotrigina, gabapentina ou pregabalina, bloqueadores de canal de sódio Nav1.7, inibidores de CGRP, vantajosamente o segundo ingrediente ativo é se- lecionado de morfina, Aº THC, gabapentina ou a pregabalina.

[117] Outro objeto da invenção é um Kit compreendendo: 1) uma primeira composição compreendendo pelo menos um composto de fórmula (1) tal como anteriormente definido, e li) uma segunda composição compreendendo pelo menos um ingredi- ente ativo útil para tratar dor do nervo trigêmeo, em particular, en- xaquecas, por exemplo, enxaquecas agudas, especialmente seleciona- dos entre analgésicos, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), opi- oides, triptanos, moduladores GABA e/ou canabinoides (vantajosa- mente escolhidos entre morfina, Aº THC, oxcarbamazepina, baclofeno, clonazepam, lamotrigina, gabapentina ou pregabalina, bloqueadores de canal de sódio Nav1.7 e inibidores de CGRP, preferivelmente morfina,

Aº THC, gabapentina ou pregabalina), como produtos de combinação para uso simultâneo, separado ou escalonado.

[118] Este kit pode ser usado como um fármaco, especialmente no tratamento de dores do nervo trigêmeo, tal como migraine, neuralgia do trigêmeo ou dor neuropática associada com esclerose múltipla. Preferiv- elmente, este kit é usado para tratar enxaquecas agudas.

[119] A presente invenção também envolve uma composição com- preendendo uma quantidade compreendida entre 50 mg e 800 mg, de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (Il), em particular, de composto 1.

[120] De acordo com uma primeira variante, a presente invenção também envolve uma composição compreendendo uma quantidade compreendida entre 200 mg e 800 mg, de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (Il), em particular, de composto 1.

[121] De acordo com uma segunda variante, a presente invenção também envolve uma composição compreendendo uma quantidade compreendida entre 100 mg e 400 mg, de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (II), em particular, de composto 1.

[122] De acordo com uma terceira variante, a presente invenção também envolve uma composição compreendendo uma quantidade compreendida entre 50 mg e 200 mg, de um sal de um composto de fórmula (1) ou um sal de fórmula (II), em particular, de composto 1.

[123] De acordo com uma modalidade, as composições tais como descritas acima são usadas para o tratamento de dores do nervo trigêmeo. Preferivelmente, estas composições são usadas para o trata- mento de enxaquecas, por exemplo, enxaquecas agudas.

[124] Vantajosamente, estas composições podem ser administra- das ao paciente sofrendo de dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, seguindo o regime de dosagem descrito acima.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[125] Figura 1: Tempo de latência de retirada da cauda (em segun- dos), para o grupo controle (com o veículo ou 20 minutos após a injeção IP de uma dose de 50 mg/kg de composto 1), e para o grupo modelo EAE (com o veículo ou 20 minutos após injeção de uma dose de 50 mg/kg ou 100 mg/kg de composto 1). Limiares nociceptivos são medidos no D21, D28 e D35. A representação é feita no D28. *: p <0,05 versus grupo controle de veículo ou EAE (ANOVA + Newman-Keuls).

[126] Limiar nociceptivo (em segundos, Dn = dia de medição de limiar, 20 min após administração de composto 1 (PL37)) Dia — Antes da invenção — Composto 1, 50 mg/kg — Composto 1, 100 mg/kg Controle D21 2,69 5,12(4) D28 3,0/2,69 4,14 (5) 5,98 (5) 4,85 (7) D35 2,69 5,46 (5) 4,85 (7)

[127] Figura 2: Dor de cabeça/enxaqueca crônica (administração crônica de ISDN): Força de Von Frey necessária para provocar a re- tirada da cabeça (em g) como uma função de tempo, medida em minu- tos, após injeção IV de uma solução salina (veículo, quadrado preto), uma solução de composto 1 (círculo preto) ou sumatriptan (triângulo cinza).

[128] Figura 3: Dor de cabeça aguda (1 administração de ISDN): Força de Von Frey necessária para provocar a retirada da cabeça (em g) como uma função de tempo, medida em minutos, após administração oral de uma solução salina (veículo, quadrado preto), uma solução de composto 1 (círculo preto) ou rizatriptano (triângulo cinza).

[129] Figura 4: Dor de cabeça/enxaqueca crônica (administração crônica de ISDN): Força de Von Frey necessária para provocar a re- tirada da cabeça (em g) como uma função de tempo, medida em minu- tos, após administração oral de uma solução salina (veículo, círculo preto) ou composto 1 (PL37) (círculo cinza, 50 mg/kg).

[130] Figura 5: Dor de cabeça/enxaqueca crônica (administração crônica de ISDN e composto 1 (PL37)) — Sensibilidade cutânea antes da administração do composto 1: Força de Von Frey necessária para provocar a retirada da cabeça (em g) como um medido em t=0, antes da administração oral de uma solução salina (veículo, círculo preto) ou composto (círculo cinza, 50 mg/kg) medida durante 5 dias.

[131] Figura 6: Dor de cabeça/enxaqueca crônica (administração crônica de ISDN e composto 1 (PL37)): Força de Von Frey necessária para provocar a retirada da cabeça (em g) como uma função de tempo, medida em minutos, após administração oral de uma solução salina (veículo, círculo preto) ou composto 1 (círculo cinza, 50 mg/Kkg) uma vez diariamente.

EXEMPLOS

[132] A invenção será também ilustrada, sem ser limitada, pelos exemplos abaixo. Exemplo 1: Modelo de esclerose múltipla (encefalite autoimune experi- mental, EAE)

[133] O modelo de esclerose múltipla pode ser induzido em ca- mundongos SJL, fêmeas albinas brancas, pela administração de uma emulsão composta por um fragmento de mielina e adjuvante de Freund completo (Aicher et al., Pain (2004), 110: 560—570). A inflamação do sistema nervoso central aparece ao final de cerca de dez dias = ence- falomielite autoimune experimental, ou EAE.

[134] Camundongos SJL fêmeas, adquiridos nos Laboratórios Charles River, chegam com 5 semanas de idade e são imunizados com 6 semanas de idade. Cada camundongo recebe, sob anestesia com máscara (isoflurano a 2%), uma emulsão de um volume de 200 ul no flanco esquerdo, contendo 150 ug de PLP139-151 (Mielina da Proteína do Proteolipídeo, fragmento 139—151) em 100 ul de NaCl a 0,9% estéril, bem como 100 uL de adjuvante incompleto de Freund (Sigma) com- pletado por Mycobacterium tuberculosis inativado (Difco, EUA) a 4 mg / mL = adjuvante completo.

[135] Os sintomas da doença são reportados entre D10 e D15, re- fletidos por uma fase aguda, na qual os escores são altos e os animais apresentam perda da sensibilidade à dor. Esta fase precede uma fase crônica que começa em torno de D18 e é caracterizada pela estabi- lização da condição geral do animal e o início de uma redução significa- tiva no limiar de percepção da dor (estado hipálgico) (Aicher et al., Pain (2004), 110: 560—570).

[136] Os limiares nociceptivos foram determinados a partir do D12 pelo teste de imersão de cauda.

[137] O Composto 1 é administrado IP (intraperitonealmente) a 50 mg/kg e 100 mg/kg em um veículo EtoH/Tween 80/Água (10/10/80) (100 uL per 10 g de camundongos). A medição de tempo de retirada de cauda de um banho a 48ºC é feita em 20 min após injeção (corte = 10 seg).

[138] A administração do composto 1 (PL37) a 50 e 100 mg / kg IP permite reduzir a hiperalgesia em camundongos em um modelo experi- mental de encefalomielite auto-imune (EAE) da esclerose múltipla (veja Figura 1). Exemplo 2: Modelo de ataque de enxaqueca

[139] A enxaqueca é um distúrbio neurovascular caracterizado por ataques recorrentes de dor de cabeça acompanhados por problemas neurológicos variáveis, incluindo alodinia cutânea cefálica. Este sintoma é mais comum em pacientes com enxaqueca. Afeta 60 a 80% dos pa- cientes com enxaqueca crônica (Guy et a/., Cephalalgia (2010), 30: 881- 886; Lovatti, Expert Rev Neurother (2009), 9: 395408; Louter et al., Brain (2013), 136: 3489-3496). Além disso, o início da alodinia é con- siderado ser um fator de risco para enxaqueca crônica (Louter et al., Brain (2013), 136: 3489-3496) e é também indicative de estado de sen- sibilização central (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205). a) Modelo de alodinia persistente induzido pela administração sistêmica recorrente de dinitrato de isossorbida (enxaqueca/dor de cabeça crônica)

[140] Os efeitos da administração sistêmica de composto 1 sobre a alodinia cefálica mecânica foram testados em ratos em um modelo de enxaqueca induzida por injeção sistêmica repetida de um doador de NO, dinitrato de isossorbida (ISDN). De fato, a poderosa ação vasodilatadora de “doadores de NO” explica sua propensão particular em desencadear dores de cabeça em indivíduos saudáveis e ataques de enxaqueca em pacientes com enxaqueca (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19). Animais

[141] Os experimentos foram conduzidos em ratos machos Spra- gue-Dawley CD(200-—250 g, Charles River Laboratories). Um atraso mií- nimo de 7 dias foi respeitado antes de qualquer experimentação. Avaliação de sensibilidade cutânea cefálica

[142] Os animais foram submetidos às sessões de habituação destinadas a reproduzir as condições ambientais e o manuseio pelo ex- perimentador durante o teste final.

[143] A sensibilidade mecânica da região periorbital foi medida pelo teste von Frey, que consiste em aplicar uma série de filamentos von Frey nessa região, calibrados para exercer uma força constante (ex- presso em gramas) para determinar a força (limiar) que leva a uma rea- ção de retirada da cabeça. Os ratos foram habituados a esses testes durante 5 dias, antes do experimento durante uma hora, de modo que medições repetidas forneçam resultados reproduzíveis. No final do período de habituação, os limiares de sensibilidade à dor mecânica eram de 8 9, em média(Boyer et a/l., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al Cephalalgia (2017) Jan 1:333102417714032. doi

10.1177/0333102417714032). Esses valores não são muito dolorosos, visto que consistem em medir um limiar com a possibilidade de fuga e não induzem às reações além da retirada da cabeça. Os ratos, em se- guida, receberam sucessivas injeções intraperitoneais de ISDN (10 mg/kg) e a sensibilidade cutânea foi avaliada por meio do teste von Frey. Alodinia mecânica desenvolvida progressivamente, refletida por uma re- dução nos valores da força necessária (limiares) para induzir a retirada da cabeça. No dia do experimento, as forças exercidas pelos filamentos de von Frey que levaram à retirada da cabeça foram medidas em cada rato em condições controladas a cada 30 minutos durante 4 horas. Avaliação de atividade antienxaqueca

[144] No dia do experimento, os ratos receberam uma primeira in- jeção (intravenosa) de salina fisiológica, sumatriptano ou composto 1, seguida, 5 minutos depois, por uma segunda injeção intraperitoneal de ISDN (10 mg/kg). O rato foi então substituído na caixa de observação. As forças que induzem a retirada da cabeça foram medidas a cada 30 minutos durante 4 horas, para acompanhar a cinética do efeito. 3 grupos foram formados: — 1 grupo controle: injeção intravenosa de salina fisiológica (n = 10) — 1 grupo teste: injeção intravenosa de composto 1 (20 mg/kg; n = 10) — 1 grupo de referência: injeção intravenosa de sumatriptano (300 ug/Kg; n=10) Análise de dados

[145] Uma análise de variância bidirecional (efeito do tempo e tratamento) foi realizada por medições repetidas e seguida por um teste post-hoc. Os resultados são apresentados na Figura 2.

[146] Observou-se que o composto 1 - intravenosamente admin- istrado na dose de 20 mg/kg - reduz consideravelmente a sensibilidade cutânea cefálica, o que é significante para a redução da atividade da enxaqueca associada, em condições crônicas. b) Modelo de alodinia mecânica induzido pela administração única de dinitrato de isossorbida (enxaqueca aquda/dor de cabeça)

[147] Os efeitos da administração sistêmica do composto 1, na alodinia cefálica mecânica, foram testados em ratos em um modelo de enxaqueca induzida por injeção sistêmica única de um doador de NO, dinitrato de isossorbida (ISDN). De fato, a poderosa ação vasodilatadora de “doadores de NO” explica sua propensão particular em desencadear dores de cabeça em indivíduos saudáveis e ataques de enxaqueca em pacientes com enxaqueca (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19). Animais

[148] Os experimentos foram conduzidos em ratos machos Spra- gue-Dawley CD (200-—250 g, Charles River Laboratories). Um atraso mínimo de 7 dias foi respeitado antes de qualquer experimentação. Avaliação de sensibilidade cutânea cefálica

[149] Os animais foram submetidos às sessões de habituação destinadas a reproduzir as condições ambientais e o manuseio pelo ex- perimentador durante o teste final.

[150] A sensibilidade mecânica da região periorbital foi medida pelo teste von Frey, que consiste em aplicar uma série de filamentos von Frey nessa região, calibrados para exercer uma força constante (ex- presso em gramas) para determinar a força (limiar) que leva a uma rea- ção de retirada da cabeça. Os ratos foram habituados a esses testes durante 5 dias, antes do experimento durante uma hora, de modo que medições repetidas forneçam resultados reproduzíveis. No final do período de habituação, os limiares de sensibilidade à dor mecânica eram de 8 9, em media (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dal- lel et al, Cephalalgia (2017), Jan 1:333102417714032. doi:

10.1177/0333102417714032). Esses valores não são muito dolorosos, visto que consistem em medir um limiar com a possibilidade de fuga e não induzem às reações além da retirada da cabeça. Os ratos rece- beram em seguida uma injeção intraperitoneal de ISDN (10 mg/kg) e a sensibilidade cutânea foi avaliada por meio do teste von Frey. Alodinia mecânica desenvolvida progressivamente, refletida por uma redução nos valores da força necessária (limiares) para induzir a retirada da cabeça. No dia do experimento, as forças exercidas pelos filamentos de von Frey que levaram à retirada da cabeça foram medidas em cada rato em condições controladas a cada 30 minutos durante 4 horas. Avaliação da atividade antienxaqueca

[151] No dia da experimentação, os ratos receberam uma primeira injeção (oral) de salina fisiológica, rizatriptano (10 ug/kg) ou composto 1 (50 mg/kg), seguido, 5 minutos depois, por uma injeção intraperitoneal de ISDN (10 mg/kg). O rato foi então substituído na caixa de ob- servação. As forças que induzem a retirada da cabeça foram medidas a cada 30 minutos durante 4 horas, para acompanhar a cinética do efeito.

[152] 3 grupos foram formados: — 1 grupo controle: administração oral de salina fisiológica (n = 10) — 1 grupo teste: administração oral de composto 1 (50 mg/kg; n = 10) — 1 grupo de referência: administração oral de rizatriptano (10 ug/Kkg; n =10) Análise de dados

[153] Uma análise de variância bidirecional (efeito do tempo e tratamento) foi realizada por medições repetidas e seguida por um teste post-hoc. Os resultados são apresentados na Figura 3.

[154] Observou-se que o composto 1 - administrado oralmente na dose de 50 mg/kg - reduz consideravelmente a sensibilidade cutânea cefálica, que é significante para uma redução na intensidade do ataque agudo de enxaqueca. Exemplo 3: Modelo para prevenção de ataques de enxaqueca por ad- ministração oral

[155] Os efeitos da administração oral do composto 1 na alodinia cefálica mecânica foram testados em ratos em um modelo crônico de enxaqueca induzido por injeção sistêmica repetida de um doador de NO, dinitrato de isossorbida (ISDN). De fato, a poderosa ação vasodilatadora de "doadores de NO" explica sua propensão particular a desencadear dores de cabeça em indivíduos saudáveis e ataques de enxaqueca em pacientes com enxaqueca (Hansen & Olesen, Cephalalgia (2017),37: 11-19). Animais

[156] Os experimentos foram conduzidos em ratos machos (10 ra- tos por grupo da linhagem Sprague-Dawley CD (200-250 g, Charles River Laboratories), randomicamente designados para cada grupo an- tes da experimentação. Um atraso mínimo de 7 dias foi respeitado antes de qualquer experimentação. Os experimentos foram conduzidos com o experimentador cego. Avaliação de sensibilidade cutânea cefálica

[157] Os animais foram primeiro submetidos às sessões de habit- uação destinadas a reproduzir as condições ambientais e o manuseio pelo experimentador durante o teste final.

[158] A sensibilidade mecânica da região periorbital foi medida pelo teste von Frey, que consiste na aplicação de uma série de filamen- tos de von Frey nessa região, calibrada para exercer uma força con- stante (expressa em gramas) para determinar a força (limiar) que leva a uma reação de retirada da cabeça. Os ratos foram habituados a esses testes durante 5 dias antes do experimento durante uma hora, de modo que medições repetidas forneçam resultados reproduzíveis. No final do período de habituação, os limiares de sensibilidade à dor mecânica eram de 8 g em média (Boyer et al., Pain (2014), 155: 1196-1205; Dallel et al Cephalalgia (2017), Jan 1:3331024177/14032. doi

10.1177/0333102417714032). Esses valores não são muito dolorosos, visto que consistem em medir um limiar com a possibilidade de fuga e não induzem à reações além da retirada da cabeça. Os ratos receberam injeções intraperitoneais sucessivas de ISDN (10 mg/kg) e a sensi- bilidade cutânea foi avaliada por meio do teste von Frey. Alodinia mecânica desenvolvida progressivamente, refletida por uma redução nos valores da força necessária (limiares) para induzir a retirada da cabeça.

[159] A sensibilidade mecânica cutânea foi medida antes de e no dia do teste (Figura 4, administração única do composto 1 ou Figura 6, administração repetida do composto 1) ou antes de e no dia do teste (dias 1, 2, 3, 4 e 5) ( Figura 5, administração repetida do composto 1) antes da injeção e em intervalos de 30 minutos durante 4 h nos diferentes grupos de ratos que receberam ISDN intraperitoneal (10 mg/kg, volume de 10 mL/kg). Avaliação da atividade antienxaqueca

[160] No dia da experimentação, os ratos receberam uma primeira administração oral de veículo (EtOH a 10% em solução salina fisiológica NaCl a 0,9%) ou composto 1 (50 mg/kg no veículo), seguido, 5 minutos depois, por uma segunda injeção intraperitoneal de RDIS (10 mg/kg). O rato foi então substituído na caixa de observação. As forças que in- duzem a retirada da cabeça foram medidas a cada 30 minutos durante 4 horas, para acompanhar a cinética do efeito. Análise de Dados

[161] Uma análise de variância bidirecional (efeito do tempo e tratamento) foi realizada por medições repetidas e seguida por um teste post-hoc.

[162] O composto 1 - administrado oralmente na dose de 50 mg/kg uma vez no dia do experimento (Figura 4) não teve nenhum efeito sobre a sensibilidade cefálica cutânea. O composto 1, administrado repetid- amente por vários dias (5 dias) reduz significativamente a sensibilidade cefálica cutânea em comparação com o transportador um dia em com- paração ao anterior, antes da administração da ISDN (Figura 5) ou em função do tempo, após a administração da ISDN (Figura 6), o que é significativo para prevenção e redução da atividade de enxaqueca as- sociada, em condição crônica. Exemplo 4: Regime de dosagem para o composto 1 - Estudo dos efeitos adversos observados durante a fase 1b do estudo clínico para o com- posto 1 (PL37) Detalhes sobre as condições experimentais

[163] Quarenta voluntários saudáveis, com idades entre 18 e 65 anos, divididos aleatoriamente em cinco grupos de 8 indivíduos (6 grupos que receberam quatro doses diárias de composto 1 (PL37), e dois grupos que receberam quatro doses diárias de placebo) .

[164] As doses indicadas na tabela a seguir foram administradas 4 vezes ao dia durante 5 dias, variando a dose diária de 800 a 4000 mg, sendo a quantidade total em cinco dias compreendida entre 4000 e

20.000 mg. Composto 1 (PL37) 200 mg 400 mg 600 mg 800 mg 1000mg Placebo Total N=6 N=6 N=6 N=6 N=6 N=10 N=40 NE n(WE n(ME n(ME Nn(%)E n(%)E n(%)E Indivíduo com: TEAEs 1(16,7)3 5(83,3)I2 4(667)/7 6(100,01/0 4(66,7)15 5(50,0/0 25(62,5)57 LAE o o o o o o o SAE o o o o o o o Morte o o o o o o o E= número de reações adversas n= número de indivíduos que tiveram reações adversas N= número de indivíduos por grupo de tratamento LAE= evento adverso limitante TEAEs = evento adverso emergente do tratamento SAE=s= evento adverso sério

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sal farmaceuticamente aceitável, em particular, sal de adição de ácido, de um composto de fórmula (I), para uso para a pre- venção ou tratamento de dor do nervo trigêmeo: H2aN=CH(R1)=-CH2.S-S—-CH2-CH(R2)=-CONH-CH(R3)—-COOR (1) caracterizado pelo fato de que: o Ri representa: uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada, linear ou ramifi- cada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por: * um radical OR, SR ou S(OJ)R, em cada um desses radicais, R repre- senta um hidrogênio, uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, * um radical fenila ou benzila, * um radical fenila ou benzila, — um radical fenila ou benzila opcionalmente substituída por:

1. a 5 halogênios, notavelmente flúor, * um radical OR, SR ou S(OJ)R, R tendo o mesmo significado como an- teriormente em cada um desses radicais, — um radical metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, tendo um átomo de nitrogênio ou enxofre como heteroátomos, opcionalmente oxidado na forma de N—-óxido ou S-óxido; o R2 representa: — um radical fenila ou benzila opcionalmente substituída por: * 1a 5 halogênios, notavelmente flúor, * um radical OR ou SR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente em cada um desses radicais, * um grupo amino, opcionalmente mono ou dissubstituído por um grupo alifático cíclico ou linear, de 1 a 6 átomos de carbono, * um anel aromático de 5 ou 6 átomos, — um heterociclo aromático com 5 a 6 átomos, o heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, — um grupo metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 membros, aromático ou saturado, sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os átomos de nitrogênio e enxofre sendo opcionalmente oxidados na forma de N—óxido ou S-óxido; o R3 representa: — um hidrogênio, — um grupo OH ou OR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente, — uma cadeia hidrocarboneto (alquila) saturada, linear ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída por um radical OR ou SR, em cada um desses radicais, R tem o mesmo signifi- cado como anteriormente, — um radical fenila ou benzila opcionalmente substituída por: * 1a 5 halogênios, notavelmente flúor, — um grupo OR ou SR, R tendo o mesmo significado como anterior- mente, e o OR. representa: — um radical glicolato OCH2COOR' ou lactato OCH(CH3)COOR', em cada um desses radicais, R' representa: º uma C1-Cs alquila linear ou ramificada opcionalmente sub- stituída por um grupo C1-C3 alcóxi, preferivelmente, um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo metóxi, .º um grupo Cs-Cs, cicloalquila, preferivelmente, um grupo Cs Cs cicloalquila, .º grupo fenila, benzila, heteroarila ou alquil heteroarila; - um grupo OCH(R")O(CO)JOR' ou OCH(R")JO(COJ)R', em cada um desses radicais, R' tem o mesmo significado como anterior- mente e R" representa:

. um átomo de hidrogênio, º uma cadeia C1-Cs alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída por um grupo C1-C3 alcóxi, preferivelmente, um grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituído por um grupo metóxi, . um grupo Cs-Cs, cicloalquila, preferivelmente, um grupo Cs Cs cicloalquila, .º grupo fenila, benzila, heteroarila ou alquil! heteroarila; — radical trigicerideo OCH(CH20COR')) ou OCH2CH(OCOR')- CH20OCOR', R' tendo o mesmo significado como anteriormente em cada um desses radicais; — um radical glicosídeo tal como D—glicose, B-D—glicopiranose, a— ou B—galactopiranose; — um radical sulfonato OCH2CH2(SO>2)CHs; — um radical OCH(CH2O0H)>.

2. Sal para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que R: representa um radical alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono substituído por um radical SR, R sendo como definido na reivindicação 1 e representando, em particular, uma cadeia hidrocarboneto saturada linear ou ramíificada de 1 a 4 átomos de car- bono.

3. Sal para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que radical R2 representa um radical benzila ou metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 membros, aromático ou saturado, tendo nitrogênio ou enxofre como heteroátomo, opcional- mente oxidado na forma de N-óxido ou S-óxido;

4, Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R;3 representa um átomo de hidrogênio ou um radical alquila com 1 a 6 átomos de carbono sub- stituído por um radical OH ou SH.

5. Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que OR. representa um grupo OCH(R”)O(CO)OR' ou OCH(R")O(CO)JR', radical R' representando uma cadeia C1-C, alquila, e radical R” representando um radical metila, CH(CH3)2, ciclo-hexila ou fenila.

6. Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (1) está na forma de um sal de fumarato.

7. Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, também caracterizado pelo fato de que ele se conforma com a seguinte fórmula (Il): A”, HaN*-CH(R1)-CH2.S-S-CH2-CH(R2)-CONH-CH(R3)—-COOR. (11) em que: o A representa um ânion de fosfato, cloreto, acetato, metanossul- fonato, borato, lactato, fumarato, succinato, hemissucinato, citrato, tar- tarato, hemitartarato, maleato, ascorbato, hemifumarato, hexanoato, heptanoato, hippurato, hidrocinnamato, fenilglioxilato ou nicotinato; pre- ferivelmente A" representa um ânion de fumarato; o Ri representa uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada, lin- ear ou ramificada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente substituída com um grupo OR, SR ou S(OJR, no qual R representa um hidrogênio, uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada de 1 a 4 carbonos, um radical fenila ou benzila; o R2 representa: — um grupo fenila ou benzila opcionalmente substituído por: * 1a 5 átomos de halogênio, notavelmente flúor, uma hidroxila ou um tiol, um éter OR ou um tioéter SR, R tendo o mesmo significado como acima, *um anel aromático ou heterociclo aromático com 5 a 6 átomos, o het- eroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre,

— o grupo metileno substituído por um heterociclo de 5 ou 6 átomos, aromático ou saturado, o heteroátomo sendo um oxigênio, nitrogênio ou enxofre, os átomos de nitrogênio ou enxofre opcionalmente sendo oxi- dados na forma de N—óxido ou S-óxido; o R3 representa: — um hidrogênio, — um grupo OH ou OR, R tendo o mesmo significado como acima, — uma C1.Cs alquila linear ou ramificada, opcionalmente substituída por um grupo OH, OR, SH ou SR, R tendo o mesmo significado como acima, — um grupo fenila ou benzila, opcionalmente substituído por 1 a 5 halogênios, notavelmente flúor ou por um grupo OR ou SR, R tendo o mesmo significado como acima; o OR. representa: — um radical glicolato OCH2COOR' ou lactato OCH(CH3)COOR'; — um grupo OCH2OCOR' ou OCH(CH3)JOCOOR', ou — um radical triglicerideo OCH(CH20COR'), ou OCH2-CH(OCOR')- CH2OCOR, R' representando uma C1-Ca alquila linear ou ramificada.

8. Sal para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que ele é escolhido entre os sais farmaceuticamente aceitáveis dos seguintes compostos: 1-(2-(1-(2,3-diacetoxipropoxicarbonil)—etilcarbamoil)—3-tiofen—3-ilpropil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(2-metanossulfoniletoxicarbonil)—etilcarbamoil)—3-tiofen—3- ilpropil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil))-etilcarbamoil)—3-tiofen—3-il- propil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-etoxicarbonilmetiloxicarboniletilcarbamoil)—3-tiofen—3-il-propil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina,

1-(2-(1-(1-etoxicarboniloxietoxicarbonil)—2-hidroxipropilcarbamoil)—3-ti- ofen—3-ilpropildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetoximetiletoxicarbonil)-etilcarbamoil)—-3-tiofen— 3-il propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(2-hidróxi-1-hidroximetiletoxicarbonil)-=etilcarbamoil)—3-tiofen—3- il propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(3,4,5,6-tetra-hidroxitetra-hidropiran—2-ilmetoxicarbonil)—etil- carbamoil)—3-tiofen—3-il-propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil- amina, 1-(2-(1-(1-etoxicarbonilóxi-etoxicarbonil)-2-hidroxipropilcarbamoil)—3- fenil propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-(1-(2-acetóxi-1-acetoximetil-etoxicarbonil)—2-hidroxipropil- carbamoil)—3-fenilpropildissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 1-(2-((1-etoxicarbonilóxi-etoxicarbonilmetil)-carbamoil)—3-fenil-propil dissulfanilmetil)-3-metilsulfanilpropil-amina, 3-(2-amino 4 - metilsulfanil-butildissulfanil)-2-benzil-N—(5-etil-(1,3,4)- thiadiazol-2-il)-propionamide, 1-(2-((1-etoxicarbonilóxi-2-metil-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)—3- fenil-propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 1-(2-((ciclo-hexil-etoxicarbonilóxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3- fenil-propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 1-(2-((etoxicarbonilóxi-fenil-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)—3-fenil- propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 3-metilsulfanil-1-(3-fenil-2-((1-propionilóxi-etoxicarbonilmetil)-car- bamoil)—propildissulfanilmetil)-propil-amina, 1-(2-((2-metil-1-propionilóxi-propoxicarbonilmetil)-carbamoil)--3-fenil- propildissulfanilmetil)--3-metilsulfanil-propil-amina, 1-(2-((ciclo-hexil-propionilóxi-metoxicarbonilmetil)-carbamoil)-3-fenil- propildissulfanilmetil)-3-metilsulfanil-propil-amina, 3-metilsulfanil-1-(3-fenil-2-((fenil-propionilóxi-metoxicarbonilmetil)—

carbamoil)—propil dissulfanilmetil)-propil-amina.

9. Sal para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracter- izado pelo fato de que é fumarato de (5S, 10S)—10—benzil-16-metil- 11,14,18-trioxo—15,17,19-trioxa—2,7,8-trithia—-12-aza-henicosan-5— amínio.

10. Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que uma dose terapêutica do referido sal é administrada ao paciente em necessidade da mesma em uma a quatro administrações.

11. Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que uma dose terapêutica do referido sal administrado ao paciente em necessidade da mesma para o tratamento de dores do nervo trigêmeo, em particular, enxaquecas, é compreendida entre 200 e 800 mg.

12. Sal para uso, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o sal é usado para a pre- venção de ataques de enxaqueca.

13. Composição para uso para a prevenção ou tratamento de dores do nervo trigêmeo, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo pelo menos um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 e 9 ou pelo menos um sal de fórmula (Il), como definido na reivindicação 7, e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.

14. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que também compreende um segundo ingre- diente ativo útil para prevenção ou tratamento de dores do nervo trigêmeo.

15. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende:

1) uma primeira composição compreendendo pelo menos um sal farma- ceuticamente aceitável de um composto de fórmula (1), como definido anteriormente, e ii) uma segunda composição compreendendo pelo menos um segundo ingrediente ativo útil para tratar dores do nervo trigêmeo como produtos de combinação para uso simultâneo, separado ou escalonado na pre- venção ou tratamento de dores do nervo trigêmeo, tal como enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 14 ou Kkit, de acordo com a reivindicação 15, para uso para a prevenção de dores do nervo trigêmeo, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado de bloqueadores beta, antidepressivos, anticonvul- sivantes, bloqueadores dos canais de cálcio e/ou inibidores de CGRP.

17. Composição ou Kkit, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecio- nado entre propranolol, amitriptilina e/ou topiramato.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 14 ou Kkit, de acordo com a reivindicação 15, para uso para o tratamento de dores do nervo trigêmeo, caracterizado pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecionado de analgésicos, anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), opioides, triptanos, moduladores GABA, bloqueadores dos ca- nais de sódio Nav 1,7, inibidores de CGRP e/ou canabinoides.

19. Composição ou Kkit, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o segundo ingrediente ativo é selecio- nado de morfina, Aº THC, carbamazepina, oxcarbazepina, baclofeno, clonazepam, lamotrigina, gabapentina ou pregabalina.

20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, ou composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 13, 14, 16 ou 17, ou kit, de acordo com a reivindicação 16 ou

17, caracterizados pelo fato de que são para uso para prevenir en- xXxaquecas ou neuralgia do trigêmeo.

21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, ou composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 13, 14, 18 ou 19, ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 18 ou 19, caracterizados pelo fato de que são para uso para tratar enxaquecas ou neuralgia do trigêmeo.

22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, ou composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 13, 14, 16 ou 17, ou kit, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que é para uso para prevenir neuralgia do trigêmeo essencial, neuralgia do trigêmeo sintomática, enxaquecas, alodinia cutânea cefálica, dores de cabeça em salvas, ou dor do trigêmeo periférica associada à esclerose múltipla.

23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, ou composição, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 13, 14, 18 ou 19, ou kit, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que é para uso para tratar neuralgia do trigêmeo essencial, neuralgia do trigêmeo sintomática, enxaquecas, alodinia cutânea cefálica, dores de cabeça em salvas, ou dor do trigêmeo periférica associada à esclerose múltipla.

24. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende de 50 a 800 mg de um sal, como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 12.