RU2808905C1 - 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекан в качетве анальгетического средства и способ его получения - Google Patents
4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекан в качетве анальгетического средства и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2808905C1 RU2808905C1 RU2023109790A RU2023109790A RU2808905C1 RU 2808905 C1 RU2808905 C1 RU 2808905C1 RU 2023109790 A RU2023109790 A RU 2023109790A RU 2023109790 A RU2023109790 A RU 2023109790A RU 2808905 C1 RU2808905 C1 RU 2808905C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pain
- dodecane
- pentaacetyl
- hexaazatetracyclo
- analgesic
- Prior art date
Links
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- MRUCYWVNLLRRFF-UHFFFAOYSA-N 1-(6,8,10,12-tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-hexazatetracyclo[5.5.0.03,11.05,9]dodecan-2-yl)ethanone Chemical compound N1C2N(C(C)=O)C3N(C(C)=O)C2N(C(C)=O)C2N(C(C)=O)C3N(C(=O)C)C21 MRUCYWVNLLRRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- -1 4-(2-ethoxyacetyl)-2,6,8,10,12-pentaacetyl-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo[5,5,0,03,11,05,9]dodecane Chemical compound 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 47
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 46
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 238000011161 development Methods 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 16
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 16
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 16
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 10
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 9
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 7
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 7
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 7
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 5
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- NTZHVNFZZRZXPJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6,8,10,12-hexazatetracyclo[5.5.0.03,11.05,9]dodecane Chemical class N1C2NC3NC4C1NC2NC3N4 NTZHVNFZZRZXPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010061188 Haematotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000012774 diagnostic algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036540 impulse transmission Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000009955 peripheral mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новому химическому соединению 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану формулы (I). Также изобретение относится к способу его получения, заключающемуся в ацилировании 2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 2-этоксиуксусной кислоты. Технический результат изобретения заключается в выявлении анальгетической активности 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, а также осуществлении способа его получения. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новому химическому веществу - 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9] додекану (I), обладающему анальгетической активностью:
Болевые синдромы занимают ведущее место среди самых частых проблем, с которыми сталкивается практически каждый человек. Независимо от типа, локализации боли, острая она или хроническая, для каждого наиболее простым и доступным, а, соответственно, и самым распространенным способом борьбы с нею является использование анальгетиков. Существующие в настоящее время анальгетики делят на две основные группы - наркотические (опиоидные) и ненаркотические [Табеева Г.Р. Непростые простые анальгетики, или о чем надо помнить при выборе анальгетика // Русский Медицинский Журнал. 2013, 21 (10): 470-475; Kristensen D.M. et al., 2016; Hider-Mlynarz К. et al., 2018]. По данным научной литературы более чем за 140 лет в мире синтезированы сотни субстанций ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Существуют препараты с высокой селективностью ингибирования ЦОГ-2 для длительного приема у больных с хроническим болевым синдромом [Каратеев А.Е. Целекоксиб, эторикоксиб, мелоксикам и нимесулид: сравнение достоинств и недостатков // Современная ревматология. 2011. №2. С. 9-19; Колоколов О.В., Ситкали И.В., Колоколова A.M. Ноцицептивная боль в практике невролога: алгоритмы диагностики, адекватность и безопасность терапии // Русский Медицинский Журнал. 2015. Т. 23. №12. С. 664-667]. Известны и применяются в настоящее время НПВС с выраженным анальгезирующим действием - лорноксикам и кеторолак [Максимов М.Л. Лорноксикам: современный анальгетик в лечении хронического болевого синдрома // Русский Медицинский Журнал. 2015. Т. 23., №7., С. 399-403]. Анальгезирующим эффектом обладает ряд препаратов, относящихся к таким фармакологическим группам, как кортикостероиды и спазмолитические средства. Часть из них в связи с тяжелыми побочными эффектами (гастродуоденопатия, нефротоксичность, кардиоваскулярные эффекты, гепатотоксичность, тератогенность, гематотоксичность) и недостаточной эффективностью во многих странах запрещено производить и применять Несмотря на прогресс медицины и фармакологии, до сих пор не найдено адекватной замены опиоидным анальгетикам, которые на протяжении длительного времени продолжают оставаться основой фармакотерапии сильных болевых синдромов [Симурзина О.Н. Обезболивающие средства: помощь или вред // Russian Agricultural Science Review. 2015. Т. 7. №7. С.91-103; Кауе A.D., Cornett Е. М., Patil S. S., Gennuso S. A. et al. New opioid receptor modulators and agonists // Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology, 2018. V. 32(2). P. 125-136; Shiels M.S., Chernyavskiy P., Anderson W.F. et al. Trends in premature mortality in the USA by sex, race, and ethnicity from 1999 to 2014: an analysis of death certificate data // The Lancet. 2017. V. 389. № 10073. P. 1043-1054; Smith H. Opioid metabolism // Mayo Clinic Proceedings. 2009. V. 84. №7. P. 613-624; Черняков A.B. Проблема боли и обезболивания в амбулаторной хирургии // Русский Медицинский Журнал. 2016, 2 (14); 927-931; Cawich S.O., Deonarine U., Harding H.E., Dan D., Naraynsingh V., Cannabis and Postoperative Analgesia. Handbook of Cannabis and Related Pathologies. Biology, Pharmacology, Diagnosis, and Treatment. 2017, 450-458]. Однако выраженный эйфорический эффект, присущий опиатам, стал причиной злоупотребления ими и жесткого контроля за оборотом и производством со стороны правоохранительных органов [Палехов А.В., Введенская Е.С.Тактика выбора и применения опиоидных анальгетиков для купирования хронической боли // Паллиативная медицина и реабилитация. 2018, (3): 18-24]. Недостатками НПВС по-прежнему остаются побочные нежелательные эффекты и их фармакологическая активность на уровне периферии нервной системы [Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. М.: ОО «Издательство Новая Волна». 2008, 1206; Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018, (3): 50-56]. Актуальной задачей в процессе выбора наиболее перспективных соединений для разработки в РФ препаратов-анальгетиков наибольший практический интерес представляют сильнодействующие ненаркотические анальгетики, влияющие на центральную и периферическую системы передачи нервного импульса у человека [А.И. Головко, А.Г. Софронов, Г.А. Софронов «Новые» запрещенные каннабиноиды. Нейрохимия и нейробиология / А.И. Головко, А.Г. Софронов, Г.А. Софронов // Наркология. 2010. Т. 9. №7 (103). С. 68-83.;Соснов А.В., Садовников С.В., Семченко Ф.М., Руфанов К.А., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Тюрин И.А. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016, 14 (1): 196-206; Колесников Ю.А., Беспалов А.Ю., Драволина О.А., Звартау Э.Э. Фармакология мю-опиоидов: пути развития: СПб: РИД ПСПбГМУ, 2021, 208 с.].
Одним из наиболее часто используемых и наиболее близким по техническому результату к предлагаемому соединению I является трамадол - анальгетик смешанного механизма действия, включающего в себя опиоидный и неопиоидный компоненты аналгезии, который выбран в качестве препарата сравнения [Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. М.: ОО «Издательство Новая Волна». 2008, 1206; Михайлова А.С. Анальгетический арсенал клинициста. Фарматека. 2018, (3): 50-56].
Нами впервые выявлена выраженная анальгетическая активность I, относящегося к нетоксичным средствам.
Задачей изобретения является расширение арсенала безопасных анальгетических средств.
Поставленная задача достигается применением впервые синтезированного соединения I в качестве анальгетического средства. Техническим результатом предлагаемого изобретения является вещество, способ его получения и выявление анальгетического действия нового нетоксичного вещества.
Предлагаемое в качестве изобретения анальгетическое средство 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12гексаазаизовюрцитан впервые синтезировано в Институте проблем химико-энергетических технологий (г. Бийск).
В НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ (г. Томск) в результате экспериментальных исследований выявлена выраженная анальгетическая активность данного вещества.
Выявленное свойство, предлагаемого в качестве изобретения соединения I, явным образом не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалиста.
Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе [Толстикова Т.Г., Морозова Е.А., Сысолятин С.В., Калашников А.И., Жукова Ю.И., Сурмачев В.Н. Синтез и биологическая активность производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана. Химия в интересах устойчивого развития. 2010, 18: 511-516; Sergey V. Sysolyatin, Alexander I. Kalashnikov, Valeriy V. Malykhin, Irina A. Surmacheva, Gennady V. Sakovich. Reductive Debenzelation of 2,4,6,8,10,12 - Hexaazaisowurtzitane/ International Journal of Energetic Materials and Chemical Propulsion.2010, 9 (4): 365; Крылова С.Г., Лопатина K.A., Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Кульпин П.В., Афанасьева О.Г., Кулагина Д.А., Сафонова Е.А., Зуева Е.П., Суслов Н.И., Сысолятин С.В. Некоторые аспекты исследования центрального механизма антиноцицептивного действия нового анальгетика из класса гексаазаизовюрцитанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020 (12): 739-746; Kulagina, D.A., Sysolyatin, S.V., Kalashnikov, A.I. et al. Synthesis and Analgesic Activity of 4,10-Bis((±)-5-Benzoyl-2,3-Dihydro-1hpyrrolo[1,2-a]Pyrrole-l-Carbonyl)-2,6,8,12-Tetraacetyl-2,4,6,8,10,12-Hexaazatetracyclo[5,5,03,11,05,9]Dodecane. Pharm. Chem. J. 54, 1140-1144 (2021); Tomilova, E., Kurgachev, D., Kulagina, D.. Sergey Sysolyatin, S., Krylova, S., Novikov, D. Development of HPLC-Method for Simultaneous Determination of API and Related Components in Thiowurtzine: A New Non-Narcotic Analgesic. Chromatographia 84, 147-154 (2021)].
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного средства.
Пример 1
Получение 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатет-рацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I) 26,03 г (0,068 моль) 2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана растворяют в 300 мл сухого ацетонитрила. При перемешивании добавляют 12,49 г (0,102 моль) хлорангидрида этоксиуксусной кислоты. Раствор кипятят при перемешивании в течение 5 часов, фильтруют и охлаждают.
Ацетонитрил отогняют под вакуумом, осадок растворяют в 63,9 мл метанола при перемешивании и нагревании. Масса технического продукта 25,95 г (81,2% от теоретического). Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси 156 мл метанола и 104 мл гексана. Масса очищенного вещества 19,1 г (73,6% от теоретического) в виде бесцветных кристаллов с содержанием основного вещества (ВЭЖХ) 99,01% и температурой плавления 148,0-150,0°С.
C22H32N6O8 Найдено (%): С 51,72; Н 6,31; N 18,09. Вычислено (%): С 51,79; Н 6,11; N 18,13; О 24,11.
ИК-спектр, ν/см-1: 3501, 3040, 2982, 2934, 1677, 1412, 1362, 1287, 1169, 1041, 979, 952, 790, 718.
Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.13-1.15 (т, 3Н, СН3), 1.94-2.06 (м, 12Н, СН3СО), 2.31-2.50 (с, 3Н, СН3СО), 3.45-3.47 (кв, 2Н, СН2), 4.23-4.27 (кв, 2Н, СН2), 4.23-4.60 (м, 2Н, СН), 6.57-6.91 (м, 4Н, СН).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 15.39 (С, СН3, EtO), 21.20, 22.47 (С, СН3, СН3СО); 62.43, 64.07, 65.83, 67.12, 69.62, 73.89 (С, СН), 66.50, 68.42 (С, СН2), 167.65, 167.70, 167.72, 167.76, 167.81, 167.87 (С, СО, СН3СО).
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения исследования анальгетической активности I, в сравнении с референс-препаратом трамадолом, доказывающего, что выявленные признаки решают поставленную задачу.
Пример 2
Эксперименты были выполнены на 254 аутбредных мышах CD1 обоих полов, (7-8 недель, масса 22-27 г) первой категории конвенциональных, полученных из отдела экспериментального биомоделирования НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ (сертификат здоровья животных). Содержание животных и дизайн экспериментов были одобрены комиссией по биоэтике НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга (протокол JACUC №192112021) и соответствовали директиве 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях; ГОСТ 33044-2014 «Принципы надлежащей лабораторной практики», 01.08.2015. Эвтаназию животных осуществляли в СО2-камере.
Каждому животному внутри группы присваивали индивидуальный номер от 1 до 12, помечаемый с помощью меток фукорцином. Мышей распределяли на группы рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах одного пола более чем на ±10%. Данные (вес и номер) отобранных животных ранжировали в порядке убывания веса, используя для этого компьютерную программу Excel, имеющую команду SORT.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием программного обеспечения Statistica 10.0. Для всех данных рассчитаны: среднее значение (X) и стандартное отклонение (m), которые вместе со значением количества вариант (n) представлены в итоговых таблицах. Используя выборочные коэффициенты асимметрии и эксцесса, оценивали степень приближения закона распределения исследуемого признака к нормальному. При отклонениях распределений признака от нормального вида для независимых выборок использовали непараметрический критерий Краскела - Уоллиса и Вилкоксона - Манна - Уитни, для сравнения частот использовали критерий углового преобразования Фишера. Различие сравниваемых величин считали достоверным в том случае, если вероятность их тождества была меньше 5% (Р<0,05) [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н., Бунатян Н.Д. и др. М., ЗАО «Гриф и К». 2012].
Определение острой токсичности 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекана
Эксперименты выполнены на аутбредных мышах CD1 обоих полов (n=12). Выживаемость животных после однократного внутрижелудочного введения через атравматичный зонд соединения I в дозе 5000 мг/кг в объеме 0,5 мл воды очищенной / 20 г мышь представлена в таблице 1. При оценке характера экскреции, состояния шерсти, состояния кожных покровов, слизистых оболочек, аппетита, дыхания, подвижности, походки и других показателей при осмотре экспериментальных животных не было выявлено признаков отклонения от здоровья в течение 14 суток наблюдения.
Масса тела экспериментальных животных является одним из важных показателей ветеринарного мониторинга в длительно продолжающемся эксперименте, поскольку может свидетельствовать об общем неблагоприятном воздействии тестируемого вещества на метаболизм, а в сочетании с данными токсикологического исследования - о проявлении побочных и нежелательных эффектов. Анализ показателей массы тела животных свидетельствует об отсутствии негативного влияния исследуемого вещества на метаболизм подопытных животных после 14-суточного наблюдения (таблица 2).
Поскольку ЛД50 находилась за пределами максимальной введенной дозы вещества, то произвести ее расчет не представилось возможным ввиду отсутствия летальности у животных. Согласно результатам исследования острой токсичности, проведенного на мышах обоих полов, соединение I можно отнести к нетоксичным веществам (ЛД50>5000 мг/кг), ГОСТ 12.1.007-76.
Влияние 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана на развитие висцеральной боли - тест «уксусные корчи»
Тест «уксусные корчи» (Abdominal constriction test) позволяет воспроизводить у лабораторных животных острую висцеральную и соматически глубокую боль, характеризующуюся ноющими, разлитыми и схваткообразными ощущениями, соответствующими клинической ситуации перитонита [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н., Бунатян Н.Д. и др. М., ЗАО «Гриф и К». 2012; Barrot М. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012, 211: 39-50]. Специфическую болевую реакцию - «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) - вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты (ГОСТ 61-75) мышам в дозе 0,1 мл/10 г массы тела. Анальгезирующий эффект оценивали по способности потенциального лекарственного средства (в течение 15 мин после инъекции) уменьшать (в %) количество «корчей» по сравнению с контрольной группой животных (критерий эффективности - снижение болевой реакции не менее чем на 50%) и латентному времени наступления болевой реакции. Для исследования анальгетического действия соединения I на модели химического раздражения брюшины использовали 60 аутбредных мышей-самцов CD1.
Количество уксусных «корчей» (22,5±2,8) и латентное время их наступления (218±9 сек) указывают на развитие острой висцеральной боли у мышей группы контроля после введения химического раздражителя (таблица 3). Судя по снижению количества «корчей» в 2,0 раза (Р<0,01) и повышению латентного времени развития болевой реакции в 1,4 раза (Р<0,01), трамадол после 3 сут применения оказывал выраженное анальгетическое действие, угнетение болевой реакции при этом составило 50,7%.
Анализ результатов, полученных при использовании исследуемого вещества в диапазоне доз 25-200 мг/кг, показал, что соединение I проявляет «куполообразный» дозозависимый эффект с максимальным значением в дозе 50 мг/кг (74,7%).
У животных, получавших минимальную дозу 25 мг/кг, отмечалось статистически значимое снижение количества «корчей» в 1,7 раза относительно соответствующего значения контроля, что обеспечивало угнетение болевой реакции на 40,9% (таблица 3). Введение соединения I в дозе 50 мг/кг приводило к повышению латентного времени в 1,8 раза (Р<0,01) и снижению количества «корчей» в 3,9 раза (Р<0,01) в сравнении с соответствующими значениями контроля (таблица 3). Следует отметить, что соединение I в этой дозе статистически значимо превышало эффект трамадола, снижая количество «корчей» в 1,9 раза. Дальнейшее увеличение дозы соединения I до 100 мг/кг приводило к незначительному снижению выраженности эффекта: угнетение болевой реакции составило 64%, при этом количество «корчей» уменьшилось в 2,8 раза (Р<0,01), а латентное время развития болевого ответа повысилось в 1,8 раза (Р<0,01) относительно соответствующих показателей в группе нелеченых мышей. Применение I в дозе 200 мг/кг оказывало статистически значимый анальгетический эффект (60%) за счет уменьшения количества «корчей» в 2,5 раза (Р<0,01) и удлинения времени развития болевой реакции в 2,4 раза (Р<0,01).
Таким образом, показано, что впервые синтезированное вещество 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан при курсовом внутрижелудочном введении в тесте «уксусные корчи» оказывает выраженное дозозависимое анальгетическое действие, превышающее в дозе 50 мг/кг эффект трамадола, в пользу чего свидетельствует значение угнетения болевой реакции (74,7,6% против 50,7% анальгетика).
Влияние 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекана на термическую соматическую боль в тесте «горячая пластина» (hot plate)
Дальнейшее доказательство анальгетической активности соединения I проводили при его однократном введении на модели термической соматической боли «горячая пластина», отличающейся по характеру воздействия и типу ответной реакции. Поведенческие реакции, регистрируемые в тесте «горячая пластина», характеризуются самой сложной организацией рефлекса с вовлечением корковых и подкорковых структур головного мозга. Данная экспериментальная модель позволяет не только оценить обезболивающее действие вещества, но и определить уровень вмешательства в нейромедиаторные процессы центральной нервной системы. В исследованиях для быстрой и эффективной проверки уровня обезболивания на мелких лабораторных животных использовали HOTPLATE ANALGESIA METER (Columbus Instruments, USA). Мышей помещали на пластину, нагретую до 54,00±0,5°С. Эта температура создает ощущение дискомфорта, не вызывая серьезных повреждений. К конечным точкам данного эксперимента относятся: облизывание задних лап (голова обращена в сторону задней лапы, и вентральная поверхность под углом направлена вверх). При этом остальные поведенческие реакции игнорируют. Если животное не проявляет активности в течение 30-секундного интервала, то его убирают с горячей поверхности, а за латентное время подпрыгивания принимали 30 сек. При обработке полученных результатов рассчитывали величину максимально возможного эффекта (МВЭ). % МВЭ=ЛП0 - ЛПК/(30 - ЛПк)×100, где ЛП0 - латентный период ноцицептивной реакции в опытной группе; ЛПк - латентный период ноцицептивной реакции в контрольной группе; 30 с - максимальное время экспозиции для мышей. Одним из критериев, характеризующих анальгетическую активность исследуемого вещества, является количество животных с максимальным проявлением обезболивающего эффекта - экспозицией в течение 30 сек на горячей пластине прибора.
Исследование антиноцицептивного действия соединения I и трамадола проводили на 60 аутбредных мышах-самцах CD1 через 1 и 2 ч после однократного внутрижелудочного введения.
Референс-препарат трамадол проявлял низкую эффективность через 1 ч после введения: время развития болевой реакции и количество мышей с 30-секундной экспозицией не отличались от таковых в контрольной группе животных, при этом расчетная величина МВЭ составила 32,6% (таблица 4). Анальгетическое действие опиоидного анальгетика реализовалось через 2 ч после его введения: отмечалось увеличение латентного времени.
Через 1 ч после внутрижелудочного введения I обезболивающий эффект выявлен лишь при использовании исследуемого вещества в дозе 25 мг/кг, судя по статистически значимому повышению латентного времени развития болевой реакции и увеличению количества мышей с отсутствием боли до 50% (Р<0,01) в сравнении с соответствующими значениями контроля. Значение МВЭ в этой группе было максимальным и составило 58,1%. В этот срок наблюдения следует отметить увеличений числа мышей с 30-секундной экспозицией до 40% в группе животных, получавших I в дозе 200 мг/кг, против 10% в контроле (таблица 4).
Через 2 ч наблюдения I продемонстрировало выраженное антиноцицептивное действие во всех дозах, сравнимое с активностью трамадола, причем максимальная активность вещества выявлена при введении в дозе 25 мг/кг: латентное время развития болевого ответа превысило таковое значение в контроле в 1,4 раза (Р<0,01), а количество мышей с 30-секундной экспозицией выросло до 90% (Р<0,01) против 10% в группе нелеченых животных (таблица 4).
После применения вещества в дозах 50, 100 и 200 мг/кг отмечалась дозозависимое линейное снижение обезболивающего эффекта I: латентное время развития болевой реакции превышало в 1,4 (Р<0,01), в 1,3 (Р<0,01) и в 1,3 раза (Р<0,01) соответственно значение контроля. Следует отметить статистически значимое повышение количества мышей с 30-секундной экспозицией в группах с введением I в дозах 50 (60%) и 200 мг/кг (60%), сравнимое с соответствующим значением трамадола (70%). Значение МВЭ уменьшались от 94,9% (25 мг/кг) до 79,2% (50 мг/кг), 71,9% (100 мг/кг) и 64,6% (200 мг/кг).
Таким образом, высокая эффективность 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана, выявленная при курсовом внутрижелудочном введении на модели «уксусные корчи», подтверждена при однократном введении в тесте «горячая пластина» с другим механизмом ноцицепции. Анальгетическая активность I превосходила эффект трамадола по всем исследуемым показателям через 1 ч после введения, при этом была сопоставима с его действием через 2 ч наблюдения.
Влияние 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазатет-рацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекана при внутрижелудочном пути введения однократно и курсом на развитие соматической боли при механической компрессии здоровой лапы в тесте по Рэндалл-Селитто
Тест «Механической компрессии лапы» по Рэндалл-Селитто позволяет выявить антиноцицептивное действие потенциального анальгетика на супраспинальном и периферическом уровне организации болевой чувствительности. Для осуществления теста использовали анальгезиметр («Ugo Basile», Италия), который разработан для выполнения точного тестирования анальгетиков на нормальной и воспаленной лапе крыс и мышей по методу Рэндалл-Селитто [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. Миронова А.Н., Бунатян Н.Д. и др. М., ЗАО «Гриф и К». 2012; Barrot М. Tests and models of nociception and pain in rodents. Neuroscience. 2012, 211: 39-50]. При увеличении давления на конечность последовательно наблюдали: спинальный рефлекс отдергивания конечности, комплекс супраспинальных двигательных реакций животного, направленных на освобождение конечности, и вокализацию. Регистрировали порог возникновения вокализации (вес в граммах), латентное время болевой реакции, число животных без болевой реакции. Критерием анальгетического эффекта считали достоверное уменьшение интенсивности болевых реакций, оцененной в граммах по силе воздействия на здоровую лапу, латентному времени болевой реакции, числу животных без болевой реакции в течение 15 сек после однократного и 3-суточного внутрижелудочного введения.
Исследование антипоцицептивной активности I в тесте по Рэндалл-Селитто проводили на 62 аутбредных мышах-самцах CD1.
На модели механической гиперальгезии по Рэндалл-Селитто величина болевого порога у животных группы контроля через 1 ч после однократного введения растворителя составляла 263,5±44,2 г, после его 3-суточного применения через 1 ч после последнего введения - 264,3±59,8 г (таблица 5). Трамадол проявлял выраженную анальгетическую активность через 1 ч после однократного и курсового 3-суточного введения, обусловленную повышением порога болевой чувствительности в 1,8 (Р<0,05) и 1,7 раза (Р<0,05), а также увеличением латентного времени развития болевой реакции в 1,9 (Р<0,05) и 1,8 раза (Р<0,05) соответственно. Следует отметить повышение количества мышей без проявления боли до 27% (Р<0,01) в оба срока наблюдения (таблица 5). Изменения основных параметров анальгетического эффекта носили характер тенденции при однократном введении I в дозах 25 и 50 мг/кг (таблица 5). Вместе с тем, выявлено увеличение количества мышей без болевой реакции после введения вещества в дозах 25 мг/кг (27%, Р<0,01) и 50 мг/кг (20%, Р<0,01).
Курсовое введение увеличило эффективность I в этих дозах, что выражалось в повышении порога в 1,9 раза (25 мг/кг, Р<0,05), латентного времени в 2 раза (25 мг/кг, Р<0,05) и 1,9 раза (50 мг/кг, Р<0,05), увеличении количества животных без проявления боли до 18% (25 мг/кг, Р<0,05) и 30% (50 мг/кг, Р<0,01) (таблица 6).
Исследуемое вещество I эффективно повышало болевую чувствительность мышей к компрессионной боли при введении в дозах 100 и 200 мг/кг через 1 ч после однократного введения за счет увеличения порога болевой чувствительности в 2,0 раза (Р<0,05) и 1,8 раза (Р<0,05), времени болевого ответа - в 2,1 (Р<0,01) и 1,9 раза (Р<0,05) соответственно, количества мышей без болевой реакции - до 40% (Р<0,01) в обоих случаях.
Аналогичная направленность эффекта отмечалась после курсового применения I в дозе 100 мг/кг, обусловленная повышением порога болевой чувствительности в 2 раза (Р<0,01), увеличением латентного периода развития боли в 2,2 раза (Р<0,05) и количества мышей с 15-секундной экспозицией до 50% (Р<0,01) относительно соответствующих значений контроля (таблица 6) В группе животных, получавших I в дозе 200 мг/кг, отмечалась тенденция к повышению основных показателей анальгетической активности, при этом количество мышей с максимальным проявлением обезболивающего действия составило 50% (Р<0,01).
Таким образом, результаты исследования I при однократном и 3-дневном применении в диапазоне доз 25-200 мг/кг per os в тесте «механическая компрессия лапы» у аутбредных мышей-самцов CD1 свидетельствуют в пользу выраженной антиноцицептивной активности I, сопоставимой с эффектом трамадола во все сроки наблюдения.
Влияние 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекана при курсовом внутрижелудочном пути введения на развитие соматической боли при механической компрессии здоровой и лапы с каррагениновым воспалением
Одним из недостатков модели механической компрессии является слабая чувствительность метода, что требует использования воздействия высокой интенсивности. Для повышения чувствительности метода используют методику механического раздражения воспаленной конечности, например, каррагенин-индуцированную гиперальгезию. Острую воспалительную реакцию (отек) вызывали субплантарным введением 0,1 мл 1% (в 0,9% NaCl) раствора каррагенина (сульфатированный полисахарид из ирландского морского мха) под апоневротическую пластинку задней лапы крысы. В другую заднюю лапу вводили 0,1 мл 0,9% NaCl. При этом кардинальные признаки воспаления - отек, гипералгезия, эритема - развиваются сразу после субплантарной инъекции без повреждения тканей воспаленной лапы.
Исследование анальгетического действия вещества I проводили на 60 аутбредных мышах-самцах CD1 в тесте Rendal Selitto.
На модели механической гиперальгезии по Рэндалл-Селитто величина болевого порога у животных группы контроля при компрессии здоровой лапы составляла 229,2±29,8 г, латентное время развития болевой реакции - 4,7±0,6 сек (таблица 7). Воспаление, индуцированное в лапе мышей инъекцией каррагенина, изменяло болевую чувствительность животных до 136,7±23,8 г, а латентное время развития болевой реакции - до 3,0±0,6 секунд (таблица 7).
Значение болевого порога у животных после 3-суточного курсового применения трамадола составило 339,5±54,4 г, латентное время развития болевого ответа - 7,2±1,2 сек при механическом раздражении здоровой лапы (таблица 7). Каррагениновое воспаление лапы снижало чувствительность животных в этой группе, что приводило к повышению болевого порога до 437,6±59,2 г (Р<0,01), увеличению значения времени болевой реакции - до 9,6±1,4 секунд (Р<0,01) в сравнении с соответствующими значениями контроля, повышению количества животных с 15-секундной экспозицией до 30% (Р<0,01) против 0% контроля (Р<0,01) и 10% - здоровой лапы.
Вещество I в дозе 25 мг/кг оказывало выраженное анальгетическое действие при компрессии здоровой лапы за счет повышения болевого порога в 2,3 раза (Р<0,01) и увеличения латентного времени развития болевой реакции в 2,3 раза (Р<0,01), превышающих соответствующие значения контроля (таблица 7).
В пользу выраженного анальгетического эффекта вещества I в дозе 25 мг/кг свидетельствовал показатель количества мышей без проявления боли, который составлял 50% (Р<0,01) против 0% контроля и 10% в группе получавших трамадол. Однако значения обезболивающего действия I в дозах 50, 100 и 200 мг/кг при компрессии здоровой лапы носили характер тенденции. Кроме того, в дозе 100 мг/кг, выявлено статистически значимое повышение количества животных без проявления боли до 30%/
Выраженное обезболивающее действие вещества I проявлялось при каррагенин-индуцированной гиперальгезии во всех дозах (таблица 7). Доза 25 мг/кг оказалась эффективной по всем изученным параметрам: отмечалось повышение порога болевой чувствительности в 2,8 раза (Р<0,01), латентного времени - в 2,8 раза (Р<0,01), количества мышей без проявления болевой реакции в течение 15 секунд - до 40% (Р<0,05) относительно соответствующих значений контроля. Похожая закономерность наблюдалась в отношении остальных доз: повышение болевого порога - в 3,4 раза (50 мг/кг, Р<0,01), в 2,3 раза (100 кг/кг, Р<0,05), в 3,2 раза (200 мг/кг, Р<0,05); увеличение латентного времени - в 3,4 раза (50 мг/кг, Р<0,01), в 2,3 раза (100 мг/кг), в 3,1 раза (200 мг/кг, Р<0,01) в сравнении с соответствующими значениями контроля. Следует отметить увеличение количества животных без проявления болевой реакции в исследуемых группах: в дозе 50 мг/кг - 50% (Р<0,0), в дозе 100 мг/кг - 30% (Р<0,01), в дозе 200 мг/кг - 30% (Р<0,01) против 0% в группе контроля.
Таким образом, 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан I после 3-суточного внутрижелудочного введения эффективно снижал чувствительность мышей к боли при механической компрессии здоровой и лапы с каррагениновым воспалением в тесте Rendal Selitto. Эффект I был сравним с активностью трамадола.
Совокупность полученных данных позволяет сделать вывод о том, что впервые синтезированный 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил2,4,6,8,10,12-гексаазатет-рацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан оказывает выраженный анальгетический эффект, сравнимый и/или превышающий действие трамадола. Выявленная активность I может реализоваться за счет ингибирующего влияния на периферические и центральные механизмы развития болевого синдрома на супраспинальном, спинальном и периферическом уровне организации болевой чувствительности.
Claims (3)
1. 4-(2-Этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатет-рацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан (I), обладающий анальгетической активностью.
2. Способ получения 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,,05,9]додекана, заключающийся в ацилировании 2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 2-этоксиуксусной кислоты.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2808905C1 true RU2808905C1 (ru) | 2023-12-05 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2736936C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2020-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
RU2769523C1 (ru) * | 2021-06-28 | 2022-04-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2736936C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2020-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
RU2769523C1 (ru) * | 2021-06-28 | 2022-04-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AGUERO S. et al, Discovery of a Novel Non-Narcotic Analgesic Derived from the CL-20 Explosive: Synthesis, Pharmacology, and Target Identification of Thiowurtzine, a Potent Inhibitor of the Opioid Receptors and the Ion Channels, ACS Omega, 2021, vol. 6, no. 23, p. 15400-15411. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д., Лекарственные средства, 15-е изд. М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005, 164 стр., стр. 155. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7513713B2 (ja) | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 | |
TW201114418A (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
CN105813638A (zh) | 包含trpa1拮抗剂和镇痛剂的药物组合物 | |
US8883853B2 (en) | N-substituted benzenepropanamide or benzenepropenamide derivatives for use in the treatment of pain and inflammation | |
US20160317479A1 (en) | Method of treating or preventing pain | |
CA3155578A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
RU2808905C1 (ru) | 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекан в качетве анальгетического средства и способ его получения | |
Milano et al. | Antinociceptive action of 4-methyl-5-trifluoromethyl-5-hydroxy-4, 5-dihydro-1H-pyrazole methyl ester in models of inflammatory pain in mice | |
Şakul et al. | Beta-sitosterol and its antinociceptive mechanism action | |
WO2007014498A1 (fr) | Huperzine analgésique et dérivés de celle-ci | |
AU2004276812A1 (en) | Treating neuropathic pain with neuropeptide FF receptor 2 agonists | |
EP2475361B1 (en) | N-substituted benzenepropanamides for use in the treatment of pain and inflammation | |
RU2611623C2 (ru) | Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы | |
RU2565766C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
RU2769523C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
Sałat et al. | Analgesic activity of 3-mono-substituted derivatives of dihydrofuran-2-one in experimental rodent models of pain | |
RU2786231C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
RU2736936C1 (ru) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
EP0187009B1 (en) | Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity | |
US10849865B2 (en) | Method of reducing neuronal cell death with haloalkylamines | |
RU2495032C1 (ru) | Водорастворимое производное салицилморфолида, обладающее ноотропной активностью в сочетании с антидепрессивным действием | |
Hrnčić et al. | Influence of NR2B-selective NMDA antagonist on lindane-induced seizures in rats | |
Krylova et al. | Analgesic action of hexaazaisowurtzitane derivative in somatic pain models caused by TRPA1 and TRPV1 Ion channels activation | |
KR20190054559A (ko) | 염증성 통증 또는 염증성 질환에서 기인한 통증의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
RU2558148C1 (ru) | 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |