RU2565766C1 - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения - Google Patents
4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2565766C1 RU2565766C1 RU2014146024/04A RU2014146024A RU2565766C1 RU 2565766 C1 RU2565766 C1 RU 2565766C1 RU 2014146024/04 A RU2014146024/04 A RU 2014146024/04A RU 2014146024 A RU2014146024 A RU 2014146024A RU 2565766 C1 RU2565766 C1 RU 2565766C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexaazatetracyclo
- tetraacetyl
- dodecane
- dibromothiophene
- substance
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому химическому веществу - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану, обладающему анальгетической активностью.
А также к способу его получения, который заключается в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 3,4-дибромтиофенкарбоновой кислоты. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новому химическому веществу - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану, обладающему анальгетической способностью:
Многие острые и хронические заболевания, травмы и медицинские вмешательства сопряжены с болью, требующей применения анальгетических средств. Боль подразделяют на острую и хроническую. Выбор средств обезболивания определяется рядом факторов, к основным из которых относятся этиология, интенсивность, тип боли, индивидуальные особенности. Интенсивность боли определяет выбор средства обезболивания соответствующего анальгетического потенциала. Неопиодные анальгетики, являющиеся ненаркотическими препаратами и отпускающиеся без рецепта, используются для лечения острой боли и хронических болевых синдромов слабой интенсивности [1, 2]. Неопиоидные анальгетики включают препараты пяти фармакологических групп: НПВП, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), производные пиразолона, производные параацетаминофенола и флупиртина.
Одним из наиболее часто используемых и наиболее близким по техническому результату к предлагаемому средству является диклофенак натрия (Diclofenac Na), который выбран в качестве препарата сравнения [1, 2].
Существуют противопоказания и ограничения к назначению большинства анальгетиков [1-4].
Нами впервые выявлена выраженная анальгетическая активность 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I), относящегося к 4 классу опасности - «нетоксичные средства»
Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала малотоксичных анальгетических средств с помощью впервые синтезированного вещества I.
Поставленная задача достигается применением впервые синтезированного вещества 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I) в качестве анальгетического средства.
Согласно компьютерному моделированию и скрининговым исследованиям производные 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана проявляют разнообразную биологическую активность [5, 6].
Вещество I представляет собой каркасный полиамид - производное 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана. Вещество I получено впервые ацилированием промышленно доступного 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,1105,9]додекана хлоран-гидридом 3,4-дибромтиофенкарбоновой кислоты.
Процесс проводили в среде ацетонитрила при температуре кипения реакционной массы.
Строение I полностью подтверждено физико-химическими методами исследования. Техническим результатом предлагаемого изобретения является вещество, способ его получения и выявление анальгетического действия нового нетоксичного анальгетического средства.
Предлагаемое в качестве изобретения анальгетическое средство I синтезировано в ФГБУ Институт проблем химико-энергетических технологий СО РАН (Бийск). Прототип на вещество и способ его получения отсутствует.
В ФГБНУ «НИИ фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга» при проведении экспериментальных исследований выявлена выраженная анальгетическая активность данного средства.
Новое свойство предлагаемого в качестве изобретения средства явным образом не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалиста.
Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе.
Исходя из вышеизложенного следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного средства I.
Пример 1
Получение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикл о [5,5,0,03,11,05,9]додекана
12,18 г (0,04 моля) хлорангидрида 3,4-дибромтиофенкарбоновой кислоты растворили при температуре 40ºС в 120 мл сухого ацетонитрила и перенесли в колбу с мешалкой и обратным холодильником. Затем добавили 6,72 г (0,02 моля) 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана. Суспензию кипятили при перемешивании в течение 8 часов и охладили до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровали, промыли 2×20 мл ацетонитрила. Осадок сушили на воздухе. Получили 10,6 г продукта с желтым оттенком и содержанием основного вещества (ВЭЖХ) 95,1%. Полученный продукт (10,6 г) растворили при нагревании в 600 мл горячего 70% (по объему) этилового спирта. Полученный раствор упарили на роторном испарителе до объема 150 мл и охладили до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровали, промыли 3×20 мл воды. Сушили на воздухе.
Получили 9,6 г (79,4%) 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана в виде бесцветного кристаллического продукта с содержанием основного вещества 99,0% (методом ВЭЖХ) и температурой плавления 328-330ºС.
C19H20Br2N6O5S. Найдено (%): С 37.68; Н 3.24; N 13.82; S 5.37. Вычислено (%): С 37.76; Н 3.34; Br 26.45; N 13.91; О 13.24; S 5.31.
ИК-спектр, ν/см-1: 3287, 3119, 3005, 1657, 1504, 1425, 1356, 1323, 1289, 1250, 1162, 1045, 984, 893, 878, 742, 715, 623.
Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.85-2.15 (м, 12Н, СН3СО), 4.75-5.12 (м, 1Н, NH), 5.45-5.67 (м, 2Н, СН), 5.92-6.85 (м, 4Н, СН), 8.08-8.18 (м, 1H, СН).
Спектр ЯМР 13С (ДМСО-d6, δ, м.д.): 21.16, 21,47, 22.19, 22.43, 22.60, 22.90 (С, СН3, СН3СО); 65.07, 67.70, 69.3, 70.31, 71.3, 73.12 (С, СН); 113.13, 114.63 (С, аром.); 127.5 (С, СН, аром.); 132.14 (С, аром.); 162.63, 162.78 (С, СО); 166.7, 167.1, 167.5, 167.9 (С, СО, СН3СО).
Пример 2
Исследование анальгетической активности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I) в сравнении с референс препаратом диклофенаком натрия
Эксперименты были выполнены на 52 аутбредных мышах CD-1 обоего пола (7-8 недель, масса 20 г) первой категории конвенциональных, полученных из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии СО РАМН (сертификат от 07.10.2012 г., ветеринарное удостоверение с. 270 №0007293 от 28.11.2013).
Содержание животных и дизайн экспериментов были одобрены Этическим комитетом ФГБНУ «НИИ фармакологии и регенеративной фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» и соответствовали правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986); Приказу МЗ РФ №708 Н от 28 августа 2010 г.; Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012) [2, 7].
Тест «уксусные корчи» (Abdominal constriction test) направлен на исследование острой висцеральной и соматически глубокой боли. Специфическую болевую реакцию - «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) - вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты (ГОСТ 61-75) мышам в дозе 0,1 мл/10 г массы тела [2, 8]. Анальгезирующий эффект оценивали по способности потенциального лекарственного средства (в течение 15 мин после инъекции) уменьшать (в %) количество «корчей» по сравнению с контрольной группой животных (критерий эффективности - снижение болевой реакции не менее чем на 50%) и латентному времени наступления болевой реакции. Эвтаназию животных по окончании экспериментов осуществляли кранио-цервикальной дислокацией.
Определение острой токсичности 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I)
При определении острой токсичности вещество I вводили 6 аутбредным мышам-самкам и 6 аутбредным мышам-самцам CD-1 однократно внутрижелудочно в максимальной дозе 5000 мг/кг в 0,5 мл растворителя (0,5 мл димексида и 5,5 мл дистиллированной воды). В течение 2 недель гибели животных не наблюдалось, мыши не имели отклонений в состоянии здоровья и поведении, поэтому исследуемое вещество I отнесено к 4 классу опасности - «нетоксичные средства» в соответствии с ГОСТ 12.1007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» и «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств, 2012». В связи с невозможностью определения LD50 для скрининговой оценки влияния тестируемого вещества на развитие болевой реакции I вводили мышам через зонд в дозе 50 и 100 мг/кг. Используемая суточная доза диклофенака натрия для мышей (10 мг/кг) соответствовала среднесуточной дозе для человека (согласно инструкции для применения диклофенака натрия).
Каждому животному внутри группы присваивали индивидуальный номер от 1 до 10, помечаемый с помощью меток фукорцином. Мышей распределяли на группы рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах одного пола более чем на ±10%. Данные (вес и номер) отобранных животных ранжировали в порядке убывания веса, используя для этого компьютерную программу Excel, имеющую команду SORT.
В экспериментах использовали следующие группы аутбредных мышей-самок CD1:
1. Животным вводили растворитель в совокупном объеме 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10).
2. Животным вводили диклофенак в дозе 10 мг/кг в объеме растворителя 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10).
3. Животным вводили I в дозе 50 мг/кг в объеме растворителя 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10).
4. Животным вводили I в дозе 100 мг/кг в объеме 0,5 растворителя мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики. Межгрупповые различия оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни (U-теста). Различия определялись при 0,05% уровне достоверности [9].
Количество уксусных «корчей» 27,40±3,13 и латентное время их наступления 276±15 сек свидетельствуют о развитии полноценной болевой реакции у нелеченых животных (табл. 1). Превентивное введение мышам диклофенака привело к снижению уровня болевой реакции на 33,6%, поскольку количество «корчей» в этой группе статистически достоверно уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим показателем у животных контрольной группы. Время развития болевой реакции не отличалось от такового значения у нелеченых животных. Полученные результаты референс-контроля соответствуют данным литературы.
Применение вещества I в дозе 50 мг/кг способствовало снижению выраженности болевой реакции на 56,9% (Р<0,01), при этом отмечалось некоторое увеличение латентного времени наступления болевой реакции (Р>0,05) относительно аналогичного результата нелеченой группы (табл. 1). Следует отметить уменьшение количества уксусных «корчей» в 2,3 (Р<0,01) и 1,5 (Р<0,05) раза соответственно относительно аналогичных показателей у животных, получавших растворитель и диклофенак (табл. 1).
В случае введения I в дозе 100 мг/кг значение угнетения болевой реакции оказалось 47,1% (табл. 1).
Тестируемое вещество I (50 мг/кг) обладало преимущественной активностью (Р<0,05) по сравнению с референс-препаратом диклофенаком натрия (56,9% против 33,6% соответственно).
Выявлена анальгетическая активность нового вещества 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (I), сопоставимая с эффективностью диклофенака натрия в дозах 100 мг/кг и превосходящая ее в дозе 50 мг/кг на модели химического болевого раздражения брюшины у мышей.
Показано, что превентивное курсовое внутрижелудочное через зонд применение 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекана (I) в дозе 50 мг/кг способствовало снижению выраженности болевой реакции более чем на 50%, что позволяет считать его перспективным веществом для создания на его основе субстанции и дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства [2].
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2008. - 1206 с.
2. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
3. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesics: II. Dithienylbatelyn - and dithienylaminase // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - V. 107. - P. 385-393.
4. Lavich T.R., Cordeiro R.S., Silva P.M., Martins M.A. A novel hot-plate test sensitive to hyperalgesic stimuli and non-opioid analgesics // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2005. - V. 38. - N3. - P. 445-511.
5. Lin G., Tsai H.-J., Tsai Y.-H. Cage amines as the stopper inhibitors of cholinesterases // Biorg. Med. Chem. Lett, 2003, vol. 13, p. 2887-2890.
6. Толстикова Т.Г., Морозова E.A., Калашников А.И., Сысолятин С.В., Жукова Ю.И., Сурмачев В.Н. Синтез и биологическая активность производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана // Химия в интересах устойчивого развития - №4. - 2010. - С. 511-516.
7. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other scientific purposes. - Strasburg: Council of Europe, 1986. - 51 p.
8. Cachik C, Dawson W., Ritchen E. Nonsteroid anti-inflammatory agents // J. Pharm. Pharmakol. - 1977. - №28. - P. 330-336.
9. Лакин Г.Ф. Биометрия. - M.: Высшая школа, 1980. - 293 с.
Claims (2)
1. 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью.
2. Способ получения 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана по п. 1, заключающийся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 3,4-дибромтиофенкарбоновой кислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014146024/04A RU2565766C1 (ru) | 2014-11-17 | 2014-11-17 | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014146024/04A RU2565766C1 (ru) | 2014-11-17 | 2014-11-17 | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2565766C1 true RU2565766C1 (ru) | 2015-10-20 |
Family
ID=54327340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014146024/04A RU2565766C1 (ru) | 2014-11-17 | 2014-11-17 | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2565766C1 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2684107C1 (ru) * | 2018-01-12 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | 4-(3,4-Дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства |
| RU2736936C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2020-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
| RU2769523C1 (ru) * | 2021-06-28 | 2022-04-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
| RU2786231C1 (ru) * | 2021-09-13 | 2022-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2278665C2 (ru) * | 2001-07-17 | 2006-06-27 | Стеба Биотех Н.В. | Инъецируемая галеновая композиция для применения в диагностике или фотодинамической терапии и способ ее получения |
| US20080267906A1 (en) * | 2004-12-09 | 2008-10-30 | Laval Chan Chun Kong | Novel Spirotropane Compounds and Methods for the Modulation of Chemokine Receptor Activity |
-
2014
- 2014-11-17 RU RU2014146024/04A patent/RU2565766C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2278665C2 (ru) * | 2001-07-17 | 2006-06-27 | Стеба Биотех Н.В. | Инъецируемая галеновая композиция для применения в диагностике или фотодинамической терапии и способ ее получения |
| US20080267906A1 (en) * | 2004-12-09 | 2008-10-30 | Laval Chan Chun Kong | Novel Spirotropane Compounds and Methods for the Modulation of Chemokine Receptor Activity |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2684107C1 (ru) * | 2018-01-12 | 2019-04-04 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | 4-(3,4-Дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве противосудорожного средства |
| RU2736936C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2020-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
| RU2769523C1 (ru) * | 2021-06-28 | 2022-04-01 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
| RU2786231C1 (ru) * | 2021-09-13 | 2022-12-19 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102605854B1 (ko) | 조현병의 치료방법 | |
| CN102762575B (zh) | 多环化合物及其使用方法 | |
| JP6933964B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 | |
| CN101088498B (zh) | 补骨脂酚类化合物的应用 | |
| RU2565766C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| JP2008503523A5 (ru) | ||
| CN101386604B (zh) | 抑制黄嘌呤氧化酶活性的芳腈基噻唑衍生物及制备方法和用途 | |
| TW201114418A (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| PT2464356E (pt) | Ligandos de sigma para a prevenção ou tratamento da dor induzida por quimioterapia | |
| AU2012335980A1 (en) | Modulators of opioid receptors and methods of use thereof | |
| CN103079564B (zh) | 疼痛治疗剂 | |
| JP2024508545A (ja) | セロトニン作動性薬に関係する障害の治療に有用なセロトニン作動性薬としてのインドール誘導体 | |
| CN104080335A (zh) | 某些化学实体、组合物及方法 | |
| JPS60501956A (ja) | 新規な１−ピペラジンカルボキサミド誘導体 | |
| RU2558148C1 (ru) | 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| JP2021512138A (ja) | ２−（αヒドロキシペンチル）安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物 | |
| CN101796027A (zh) | N-哌啶-4-基甲基-酰胺衍生物及其作为单胺神经递质再摄取抑制剂的用途 | |
| CA2904539A1 (en) | Methods of treating dyskinesia and related disorders | |
| TWI774433B (zh) | N-取代之甘胺酸化合物的鋰鹽及其用途 | |
| RU2769523C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| RU2786231C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| CN102821761A (zh) | 用于治疗疼痛和炎症的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺 | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| RU2418580C1 (ru) | Цинксодержащий антидот отравления этанолом и способ лечения с его использованием | |
| CN103976984A (zh) | 罗勒烯在制备抗抑郁药物中的应用 |