CN103079564B - 疼痛治疗剂 - Google Patents

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Abstract

课题：提供一种医用药物，特别是用于疼痛治疗的有用的药物组合物。解决方案：本发明的发明人以提供疼痛治疗剂为目的，使用疼痛实验动物模型进行了深入探讨。其结果发现，11β‑羟基脱氢酶1型(11β‑HSD1)抑制剂，特别是以三唑环的3位(或5位)上具有环基为特征的三唑化合物呈现出良好的慢性疼痛改善效果。即，根据本发明，含有以11β‑HSD1抑制剂，特别是以本发明的三唑化合物为有效成分的药物组合物可用于治疗疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症)。

Description

疼痛治疗剂
技术领域
本发明涉及作为疼痛，特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症治疗剂有用的药物组合物。
背景技术
疼痛有各种各样的分类，依据持续时间和性质，可以分为起到机体系统警告作用的急性疼痛和虽然疾病超过治愈通常所需时间却仍自诉有持续的慢性疼痛。根据病因，可以大体划分为3种：伤害感受性疼痛、神经功能障碍性疼痛、心理性疼痛。神经功能障碍性疼痛是指神经末梢或中枢神经系统功能异常的结果而产生的难治性慢性疼痛。作为代表性的神经功能障碍性疼痛，可见于如下病症：糖尿病性神经障碍所伴随的疼痛、带状疱疹后神经痛、腰下肢疼痛症、三叉神经痛、癌性疼痛、术后或外伤后的持续性疼痛、因脊髓损伤引起的疼痛、丘脑痛、因多发性硬化症引起的疼痛、复合性局部疼痛综合症(CRPS)、幻肢痛、HIV关联神经功能障碍性疼痛等。虽然多为发病机制不明，但认为是知觉神经异常的持续放电等为其原因。神经功能障碍性疼痛的代表性症状有痛觉超敏、痛觉过敏或知觉过敏等。这些症状呈现出“火烧样”、“针刺样”或“电击样”等特征表现的疼痛。
已知通常对伤害感受性疼痛有效的非甾体性消炎镇痛药用于神经功能障碍性疼痛无效，吗啡等麻药性镇痛药也很难有效(非专利文献1)。作为神经功能障碍性疼痛的治疗方法，已知有神经阻断和脊髓硬膜外电刺激等神经外科治疗、抗抑郁药(非专利文献2)及抗癫痫药(非专利文献3)等，但尚未确立安全有效的治疗方法。近年来，虽然有电位依赖性钙通道的α2δ亚单元的配体的普瑞巴林这样的新药上市，但其有效率也不是很高，而且还有困倦、走路不稳等副作用问题。至今对神经功能障碍性疼痛尚未确立安全有效的治疗方法，迫切期望开发出疗效充分、副作用小、而且优异的治疗剂。
纤维肌痛症是一种以全身性难以忍受的慢性疼痛为核心症状，伴随有失眠、全身疲劳感和抑郁症状等各种症状的慢性疼痛疾病。纤维肌痛症的症状非常多。纤维肌痛症的疼痛症状的特征为伴随有肌组织等深部组织的慢性疼痛以及指压时的疼痛等。此外，还经常伴随有称作触痛觉超敏和冷痛觉超敏的异常疼痛症、热性痛觉过敏等。而且，与其他疼痛疾病(神经功能障碍性疼痛、风湿病、变形性膝关节症、术后急性痛等)的患者相比，纤维肌痛症患者伴随有抑郁和不安等情感障碍、疲劳感、睡眠障碍、过敏性肠综合症等伴随症状的比例高。与其他的疼痛疾病中疼痛原因的器质性障碍或功能性障碍已在某种程度清楚相对，在纤维肌痛症患者中，无法对疼痛原因明确说明。纤维肌痛症的诊断标准根据美国风湿病学会(the American College of Rheumatology)定义为：持续3个月以上的全身性疼痛以及全身(靠近骨的韧带、腱、肌肉等)18个压痛点中有11个以上可观察到压痛(非专利文献4)。该诊断标准与其他疼痛疾病的诊断标准明显不同。即，纤维肌痛症是从症状、疼痛原因、诊断标准等观点出发，与其他疼痛疾病明显不同，是独立存在的慢性疾病。
近年来，有报道说，普瑞巴林(非专利文献5)、作为SNRI(5-羟色胺·去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的度洛西汀(非专利文献6)、作为多巴胺受体激动剂的普拉克索(非专利文献7)等药物，与安慰剂组相比，具有统计学意义地减轻纤维肌痛症患者的疼痛症状得点(score)，但这些药物的效果有限。至今对纤维肌痛症尚未确立安全有效的治疗方法，迫切期望开发出疗效充分、副作用小、而且优异的治疗剂。
糖皮质激素是引起高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常的激素，不仅由肾上腺产生，还在组织水平上从非活性型转变为活性型，通过其受体起作用。
已知11β-羟甾类脱氢酶(11β-HSD)是催化该转变的酶，存在有2种亚型。11β-羟甾类脱氢酶1型(11β-HSD1)是将非活性型转变为活性型的酶，在肝脏中表达多；11β-羟甾类脱氢酶2型(11β-HSD2)是将活性型转变为非活性型的酶，在肾脏中表达多。虽然11β-HSD1具有广泛的底物特异性(非专利文献8)，但与糖皮质激素的关系最被人们所知。由于有如下报道：敲除11β-HSD1基因的小鼠呈现出耐糖能力改善、血中甘油三酯下降、HDL-胆固醇升高(非专利文献9)，作为非选择性的11β-HSD抑制剂的生胃酮，可以改善在小鼠胰腺β-细胞中添加非活性型糖皮质激素而导致的胰岛素分泌下降(非专利文献10)等，因此期待11β-HSD1选择性抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素转变以抑制组织内糖皮质激素作用，从而纠正由糖皮质激素引起的高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压等代谢异常(专利文献1)
11β-HSD1也在脑及脊髓的所谓中枢神经系统中表达(非专利文献11、非专利文献12)。由于有如下报道：给予II型糖尿病患者非选择性的11β-HSD抑制剂带来语言记忆改善作用(非专利文献12)、敲除11β-HSD1基因的老龄小鼠产生认知障碍改善作用(非专利文献13)等，因此期待11β-HSD1选择性抑制剂通过抑制向活性型糖皮质激素转变，以抑制脑内糖皮质激素作用而纠正由糖皮质激素引起的认知障碍(专利文献1)。除了痴呆外，关于与精神紧张关联深且可观察到HPA轴障碍和血浆中皮质醇增加等的精神分裂症、抑郁症、焦虑、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、注意缺陷/多动性障碍(AD/HD)、惊恐性障碍、睡眠障碍等中枢性疾病，也期待11β-HSD1抑制剂具有改善效果。
作为其他与11β-HSD1相关联的疾病，已知的还有骨质疏松症、青光眼，也期待11β-HSD1抑制剂具有改善效果。
已知11β-HSD1参与了这些多数的疾病，但参与疼痛方面还不清楚知道，而且关于11β-HSD1抑制剂的疼痛治疗效果到目前为止还不清楚。
作为11β-HSD1抑制剂，例如报道的有专利文献1到11。
在专利文献1中记载，下述通式(A)表示的三唑化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、痴呆症、精神分裂症、抑郁症等疾病。但没有对疼痛治疗的有用的记载。
【化1】
(式中的符号参照该公报)
在专利文献2中记载，下述通式(B)表示的三唑化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、高血糖症、肥胖症、胰岛素抵抗性、异常脂质症、高脂质血症、高血压、代谢综合症等。但没有对疼痛治疗的有用的记载。
【化2】
(式中的符号参照该公报)
在专利文献3和4中记载，下述通式(C)表示的三唑化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、高血糖症、高血压症、肥胖症、胰岛素抵抗性、异常脂质症、高脂质血症、高血压、X综合症等。但没有对疼痛治疗的有用的记载。
【化3】
(式中的符号参照该公报)
在专利文献5中记载，下述通式(D)表示的三唑化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、肥胖、代谢综合征。但没有对疼痛治疗的有用的记载。
【化4】
(式中的Z表示-(CH(R14))p-、-(CH(R14))p-N(R16)-(CH(R15))q-或
【化5】
。其他符号参照该公报。)
在专利文献6中记载，下述通式(E)表示的三唑化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、认知功能低下等疾病。但没有对疼痛治疗的有用的记载。
【化6】
(式中的符号参照该公报)
在专利文献7中记载，下述通式(F)表示的三唑化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗性、肥胖、高脂血症、高血压、骨质疏松症、青光眼、认知功能低下等疾病。但没有对疼痛治疗的有用的记载。
【化7】
(式中，R1表示杂环基或-N(R0)-R4，A和B表示低级烷基或者在碳原子上结合有这些低级烷基的环烷基环。其他符号参照该公报。)
在专利文献8中记载，下述通式(G)表示的化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗性、肥胖、青光眼、高血糖、高胰岛素血症、骨质疏松症、结核、粥状动脉硬化症、痴呆症、抑郁、病毒疾病、炎症性疾病、以肝脏为标的的疾病。此外，作为炎症性疾病，在多个列举的疾病中有疼痛的记载，但没有神经功能障碍性疼痛的记载。
【化8】
(式中的符号参照该公报)
在专利文献9中记载，下述通式(H)表示化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗性、肥胖、青光眼、高血糖、高胰岛素血症、骨质疏松症、粥状动脉硬化症、痴呆症、抑郁、病毒疾病、炎症性疾病、以肝脏为标的的疾病。此外，作为炎症性疾病，在多个列举的疾病中有疼痛的记载，但没有神经功能障碍性疼痛的记载。
【化9】
(式中的符号参照该公报)
在专利文献10中记载，下述通式(J)表示的化合物具有11β-HSD1抑制作用，可用于治疗糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗性、肥胖、青光眼、高血糖、高胰岛素血症、骨质疏松症、粥状动脉硬化症、痴呆症、抑郁、病毒疾病、炎症性疾病、以肝脏为标的的疾病。此外，作为炎症性疾病，在多个列举的疾病中有疼痛的记载，但没有神经功能障碍性疼痛的记载。
【化10】
(式中的符号参照该公报)
在本申请优先权日后公开的专利文献11中记载，下式(K)表示的化合物等11β-HSD1抑制剂可用于治疗炎症、慢性炎症、疼痛、类风湿性关节炎(RA)、骨关节炎(OA)，作为疼痛的具体例子，记载了神经功能障碍性疼痛和纤维肌痛症所伴随的疼痛等。虽然专利文献11中记载了神经功能障碍性疼痛的试验方法，但根本没有公开神经功能障碍性疼痛的试验结果，对纤维肌痛症所伴随的疼痛也仅有一行的记载。
【化11】
(式中的符号参照该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第WO2010/001946号文本
专利文献2：美国专利申请公开第2004/0133011号说明书
专利文献3：国际公开第WO03/104207号文本
专利文献4：国际公开第WO03/104208号文本
专利文献5：国际公开第WO2005/044192号文本
专利文献6：国际公开第WO2006/030805号文本
专利文献7：国际公开第WO2007/105751号文本
专利文献8：国际公开第WO2005/060963号文本
专利文献9：国际公开第WO2006/134467号文本
专利文献10：国际公开第WO2006/134481号文本
专利文献11：国际公开第WO2011/068927号公报
非专利文献
非专利文献1：柳叶刀(Lancet),1999年,353卷,p1959-1966
非专利文献2：基础与临床药理学和毒理学(Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology),2005年,96卷,p399-409
非专利文献3：临床治疗学(Clinical Therapeutics),2003年,25卷,p2506-2538
非专利文献4：关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism),1990年,33卷,p160-172
非专利文献5：风湿病学杂质(Journal of Rheumatology),2008年,35卷,p502-514
非专利文献6：疼痛(Pain),2008年,136卷,p432-444
非专利文献7：关节炎与风湿病(Arthritis&Rheumatism),2005年,52卷,p2495-2505
非专利文献8：类固醇生物化学和分子生物学杂志(Journal of SteroidBiochemistry&Molecular Biology),2010年,119卷,p1-13
非专利文献9：生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry),2001年,276卷,p41293-41300
非专利文献10：生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry),2000年,275卷,p34841-34844
非专利文献11：内分泌学(Endocrinology),1990年,127卷,p1450-1455
非专利文献12：美国国家科学院院刊(Proceeding of the National Academy ofScience),2004年,101卷,p6734-6739
非专利文献13：美国国家科学院院刊(Proceeding of the National Academy ofScience),2001年,98卷,p4716-4721
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明所要解决的课题是提供一种用于治疗疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症)的药物。
解决技术问题所采用的手段
本发明的发明人以提供疼痛治疗剂为目的，使用疼痛实验动物模型进行了深入探讨。其结果发现，具有11β-HSD1抑制活性的化合物，特别是以三唑环的3位(或5位)上具有环基为特征的三唑化合物呈现出良好的慢性疼痛改善效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
(1)一种疼痛治疗剂，含有式(I-a)表示的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，
【化12】
[式中的符号表示如下含义：
A环：可分别被取代的芳基、杂环基、或者环烷基；
R1a：可分别被取代的芳基或杂环基、或者低级亚烷基-环烷基；
R2a：低级烷基；
R3a：-H或者低级烷基；
或者R2a和R3a成为一体，为C2-6亚烷基；
R4：低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、环烷基、低级亚烷基-S-低级烷基、低级亚烷基-S(O)-低级烷基、低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、或者低级亚烷基-环烷基。(下同)]
(2)如(1)所述的疼痛治疗剂，其中，疼痛为神经功能障碍性疼痛。
(3)如(1)所述的疼痛治疗剂，其中，疼痛为纤维肌痛症。
此外，本发明还涉及：用于制备疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症)预防或治疗用药物组合物的式(I-a)化合物或其制药学上可接受的盐的用途、用于治疗疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症)的式(I-a)化合物或其盐、以及包括给予对象有效量的式(I-a)化合物或其盐的步骤的疼痛治疗方法。
即，本发明还涉及：
(4)用于制备疼痛治疗剂的、式(I-a)表示的化合物或其制药学上可接受的盐的用途。
(5)用于治疗疼痛的、式(I-a)表示的化合物或其制药学上可接受的盐的用途。
(6)用于治疗疼痛的、式(I-a)表示的化合物或其制药学上可接受的盐。
(7)一种疼痛治疗方法，包括如下步骤：给予患者治疗有效量的式(I-a)所述化合物或其制药学上可接受的盐。
进一步，本发明还涉及：
(8)一种纤维肌痛症治疗剂，含有11β-HSD1抑制剂作为有效成分。
实施发明的方式
下面对本发明进行详细说明。
作为“低级烷基”，优选直链或分支状的碳原子数为1到6(后面略为C1-6)的烷基，具体而言，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。更优选C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基。
作为“低级亚烷基”，优选直链或分枝状的C1-6亚烷基，具体而言，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。更优选C1-4亚烷基，特别优选亚甲基、亚乙基、三亚甲基。
“卤素”表示F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的低级烷基。优选被1～7个卤素取代的低级烷基，更优选被1～5个卤素取代的低级烷基，进一步优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基。
“卤代低级亚烷基”是指被1个以上的卤素取代的低级亚烷基。优选被1～7个卤素取代的低级亚烷基，更优选氟亚甲基、二氟亚甲基、三氟甲基亚甲基、双三氟甲基亚甲基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，也可有交联。具体而言，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。优选C3-8环烷基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“环烯基”为C3-15环烯基，也可有交联，包括在双键部位与苯环缩合的环基。具体而言，为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、1-四氢萘基、1-茚基、9-芴基等。更优选C5-10环烯基，特别优选环戊烯基、环己烯基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环式芳香烃环基，优选苯基或萘基，更优选苯基。
“杂环”基是指由以下杂环形成的环基：i)含有1～4个选自O、S和N的杂原子的单环3～8元(优选5～7元)杂环、ii)该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5-8环烷及C5-8环烯的1个或2个环缩环形成的、含有1～5个选自O、S及N的杂原子的双环式8～14元(优选9～11元)杂环及三环式11～20元(优选12～15元)杂环。作为环原子的S或N也可氧化形成氧化物或二氧化物。作为“杂环”基，优选氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、吲嗪基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌嗪基、酞嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、4,5,6,7-四氢吲唑基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基、咔唑基、奎宁环基，更优选单环的杂环基，更优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基。
“杂芳基”是指上述“杂环”基中的具有芳香族性的基团。具体而言，为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌嗪基、酞嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、咔唑基。优选单环的杂芳基，更优选吡啶基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基。
“也可被取代”是指“无取代”或“具有1～5个相同或不同取代基”。“被取代”是指“具有1～5个相同或不同取代基”。此外，在具有多个取代基的情形下，这些取代基可以相同，也可以互不相同。
作为R1a中可分别被取代的“芳基”和“杂环基”中的取代基，优选是选自下述G1组的基团(R0表示-H或低级烷基。下同。)，更优选卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基、-C(O)NH2或杂芳基，进一步优选卤素、卤代低级烷基或-C(O)NH2。
G1组：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-N(R0)C(O)R0、低级亚烷基-N(R0)S(O)2-低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂环基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NH2、-C(O)N(R0)-(可被-OR0或-CO2R0取代的低级烷基)、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-OR0、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-S-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-S(O)-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-S(O)2-低级烷基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-C(O)N(R0)-环烷基、-C(O)N(R0)-低级亚烷基-杂环基、-C(O)N(R0)-环烷基、-C(O)N(R0)-杂环基、-C(O)N(R0)N(R0)2、-C(O)N(R0)N(R0)C(O)R0、-C(O)N(R0)S(O)2-低级烷基、-C(O)-杂环基、-C(＝NOR0)-N(R0)2、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、氧基及杂环基。
G1组中的芳基和杂环基可被选自下述G2组的基团取代。
G2组：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0、-C(O)N(R0)2、-C(O)N(R0)S(O)2-低级烷基、-C(O)N(R0)S(O)2N(R0)2、环烷基及杂环基。
作为A环中可分别被取代的“芳基”、“杂环基”及“环烷基”中的取代基，优选是选自下述G3组中的基团，更优选卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基及-C(O)NH2，进一步优选卤素、卤代低级烷基或-C(O)NH2。
G3组：卤素、氰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级亚烷基-OR0、卤代低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-N(R0)2、低级亚烷基-芳基、-OR0、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-OR0、-O-低级亚烷基-N(R0)2、-O-低级亚烷基-CO2R0、-O-低级亚烷基-C(O)N(R0)2、-O-低级亚烷基-芳基、-O-芳基、-C(O)R0、-CO2R0、-CON(R0)2、-CON(R0)-低级亚烷基-OR0、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-S-低级烷基、-S(O)-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、-S(O)2-芳基、氧基、环烷基、芳基及杂环基。
G3组中的芳基及杂环基可被卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OR0、-O-卤代低级烷基、-CO2R0或-CON(R0)2取代。
作为R1b中可被取代的“芳基”中的取代基，优选卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基，更优选卤素。
作为Ab环中可分别被取代的“芳基”及“杂芳基”中的取代基，优选卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-O-低级烷基、-O-卤代低级烷基或-C(O)NH2，更优选卤素、卤代低级烷基或-C(O)NH2。
“11β-HSD1抑制剂”是指抑制11β-HSD1酶活性的化合物，如果对疼痛有效则没有特别限定。优选根据后述实施例1中记载的试验方法进行的大鼠11β-HSD1抑制活性测定试验中IC50值为10μM以下的化合物，更优选3μM以下的化合物，进一步优选1μM以下的化合物。
作为“疼痛”，优选神经功能障碍性疼痛，此外作为其他方式优选纤维肌痛症。
本发明药物的有效成分即式(I-a)表示的化合物的优选方式如下所示
(1)式(I-b)所述化合物。
【化13】
[式中的符号表示如下含义：
R1b：可被取代的芳基；
R2b：低级烷基；
R3b：低级烷基；
R4b：低级烷基或环烷基；
Ab环：可分别被取代的芳基或杂芳基。下同。]
(2)式(I-c)所述化合物。
【化14】
[式中的符号表示如下含义：
R1c：被卤素取代的苯基；
R4c：甲基、乙基、异丙基或环丙基；
Ac环：被卤素或-C(O)NH2取代的苯基。]
(3)如(2)所述的化合物，其中，Ac环为4位被-C(O)NH2取代且可进一步被卤素取代的苯基。
(4)如(2)所述的化合物，其中，Ac环为被卤素取代的苯基。
(5)选自下述组的化合物：3-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、3-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、4-甲基-3-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1,2,4-三唑、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯酰胺、4-{4-环丙基-5-[1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯酰胺、3-氟-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、3-氯-4-{4-环丙基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺和3-氟-4-{4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺。
本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物中其他优选方式如下所述。
(a)作为R1a，优选可被取代的芳基，更优选可被取代的苯基，进一步优选被卤素取代的苯基，更进一步优选2位及4位被卤素取代的苯基或者2位、4位及6位被卤素取代的苯基。
(b)作为R2a，优选低级烷基，更优选甲基。
(c)作为R3a，优选低级烷基，更优选甲基。
(d)作为R4，优选低级烷基或环烷基，更优选甲基、乙基、异丙基或环丙基。
(e)作为A环，优选可分别被取代的芳基或杂芳基，更优选被取代的芳基，进一步优选被取代的苯基，更进一步优选被卤素或-C(O)NH2取代的苯基，更进一步优选被卤素取代的苯基，特别优选2位被卤素取代的苯基或2位及4位被卤素取代的苯基。作为别的方式优选被-C(O)NH2取代且可进一步被卤素取代的苯基，更优选4位被-C(O)NH2取代且可被卤素取代的苯基。此外，作为其他方式，优选被选自卤素、卤代低级烷基及-C(O)NH2的基团分别取代的苯基或吡咯。
(f)组合了2个以上上述(a)～(e)所述基团的化合物。
本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物中，依取代基种类不同，可存在互变异构体和几何异构体。本说明书中有时仅以异构体的一个方式记载式(I-a)化合物，但本发明药物的有效成分中也包括其以外的异构体，还包括分离出异构体的物质或者这些的混合物。
此外，本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物中有时还具有手性碳原子和轴手性等，可存在基于此的光学异构体。本发明药物的有效成分中还包括分离出光学异构体的物质或者这些的混合物。
进一步，本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物中还包括制药学上允许的前体药物。制药学上允许的前体药物是指，具有能够通过加溶剂分解或者在生理条件下转换为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前体药物的基团，例如可以列举：医学进展(Prog.Med.),5,2157-2161(1985)和《医药品开发》(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
此外，本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物依取代基种类不同，有时形成酸加成盐或与碱形成盐。具体而言，可列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸和蚁酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐和铵盐等。
进一步，本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物中还包括各种水合物和溶剂化物等以及多结晶形的物质。此外，本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物中还包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制备方法)
本发明药物的有效成分即式(I-a)化合物及其盐可利用基于其基本结构或取代基种类的特征，适用各种已知的合成方法进行制备。制备之际，依官能团种类不同，有时在从原料生成中间体的阶段将该官能团预先置换为适当的保护基(可容易转化为该官能团的基团)以获得制备技术上的效果。作为这样的保护基，例如可以列举：Wuts(P.G.M.Wuts)和Greene(T.W.Greene)著，《Greene氏有机合成中的保护基(Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis)(第4版，2006年)》中记载的保护基等，可根据反应条件适当选择使用这些保护基。在这样的方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要通过除去保护基，就可得到期望的化合物。
此外，式(I-a)化合物的前体药物可以与上述保护基同样，在从原料生成中间体的阶段导入特定的基团或者使用得到的式(I-a)化合物进行进一步反应进行制备。反应可通过适用常规的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员已知的方法进行。
下面，对式(I-a)化合物的代表性制备方法进行说明。各制备方法也可参照附于该说明的参考文献进行。此外，本发明的制备方法不受下述例子的限制。
(第一制法)
【化15】
(式中，L1表示离去基。下同。)
本制法是通过化合物(1)与化合物(2)的环化反应来制备本发明药物的有效成分即化合物(I-a)的方法。此处，作为L1的离去基，例如可以列举氯、溴、甲氧基、甲基硫烷基等。反应可在四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、二乙二醇二甲醚等醚类，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇类，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)、二甲基咪唑烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等卤化烃类等溶剂中，室温下或加热条件下进行。依化合物不同，在醋酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下或者在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺等有机碱，碳酸氢钠、碳酸钾等无机碱存在下进行反应有时有利。依化合物不同，在四正丁基碘化铵等相转移催化剂存在下进行反应有时有利。
(第二制法)
【化16】
本制法是使化合物(3)与化合物(4)反应来得到本发明药物的有效成分即化合物(I-a)的方法。
反应可使用等量的或者一方过量的化合物(3)和化合物(4)，在醇类，苯、甲苯、二甲苯等芳烃类，醋酸等反应惰性的溶剂中，或者在无溶剂下，室温下至加热下，优选在加热下进行。依化合物不同，在醋酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸等酸存在下进行反应有时有利。此外，使用微波进行反应有时有利。
(第三制法)
【化17】
(式中，R1z表示可分别被取代的芳基或杂芳基，L2表示离去基。下同。)
本制法是将化合物(5)进行O-芳基化来得到本发明药物的有效成分即化合物(I-a-1)的方法。此处，作为L2的离去基，例如可以列举氟、氯、溴等卤素。
芳基化反应可使用等量的或者一方过剩量的化合物(5)和化合物(6)，在碱存在下，在DMF、DMSO等非质子性极性溶剂、醚类等反应惰性的溶剂中，从冷却化到加热回流下进行。作为碱，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾、丁基锂、碳酸钾等。
(第四制法)
【化18】
本制法是通过化合物(7)与化合物(8)的环化反应来制备本发明药物的有效成分即化合物(I-a)的方法。
环化反应可与第一制法同样地进行。
(第五制法)
【化19】
本制法是将化合物(9)进行环化来得到本发明药物的有效成分即化合物(I-a)的方法。
环化反应可在醚类、芳烃类、卤化烃类等溶剂中，室温下或加热条件下进行。依化合物不同，在醋酸、对甲苯磺酸等有机酸，硫酸、盐酸等无机酸的酸存在下进行反应，有时对反应的进行有利。
进一步，式(I-a)表示的几种化合物还可通过任意组合已知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解等本领域技术人员通常容易采用的工序，从如上所述得到的本发明药物的有效成分即化合物(I-a)进行制备。
用于制备本发明药物的有效成分即化合物(I-a)的原料，例如可通过适用下述方法、后述制备例记载的方法、已知的方法或对本领域技术人员而言自明的方法、或者对这些方法进行变化的方法来制备。
(原料合成1)
【化20】
(式中，L3表示离去基。下同。)
化合物(3)可通过将由化合物(1)与化合物(10)的酰胺化反应得到的化合物(11)进行环化来制备。此处，作为L3的离去基，例如可以列举氯、溴、羟基等。
酰胺化反应可在卤化烃类、非质子性极性溶剂等溶剂中，使用等量的或者一方过量的化合物(1)和化合物(10)，室温下至加热条件下进行。依化合物不同，在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱或者碳酸钾或碳酸钠等无机碱存在下进行反应，有时在使反应顺利进行上有利。
当L3的离去基为羟基时，优选在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等缩合剂存在下进行反应。此外，有时还优选进一步使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-偶氮苯并三唑(HOAt)等)。
环化反应可在卤化烃类等非质子性极性溶剂等溶剂中，通过使化合物(11)与用磷酰氯、三氟甲磺酸酐、三苯基膦和四溴化碳调制的试剂等脱水剂反应来进行。依化合物不同，在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或吡啶等有机碱或者碳酸钾或碳酸钠等无机碱存在下进行反应，有时在使反应顺利进行上有利。
(原料合成2)
【化21】
化合物(5)可由化合物(12)和化合物(2)与第一制法同样地制备。
(原料合成3)
【化22】
(式中，R表示低级烷基，L4表示离去基。下同。)
此外，化合物(3)也可通过化合物(1)与化合物(13)的环化进行制备。此处，作为L4的离去基，例如可以列举氯、溴等。
反应可与第一制法同样地进行。
(原料合成4)
【化23】
化合物(9)可通过化合物(14)与化合物(15)的酰胺化反应进行制备。
酰胺化反应可通过与原料合成1第一工序的酰胺化同样的条件进行。
式(I-a)化合物可作为游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物、或者多晶型物质进行分离、纯化。式(I-a)化合物的盐也可通过进行常规的成盐反应进行制备。
分离、纯化可适用萃取、分别结晶化、各种分离色谱等通常的化学操作进行。
各种异构体可通过选择适当的原料化合物进行制备，或者利用异构体间物理化学性质上的差异进行分离。例如，光学异构体可通过消旋体一般的光学拆分法(例如，用于形成与光学活性的碱或酸的非对映体盐的分别结晶化和使用了手性柱等的色谱等)得到，还可从适当的光学活性原料化合物制备。
含有式(I-a)化合物的1种或2种以上作为有效成分的本发明的疼痛治疗用药物组合物可使用本领域中通常使用的赋形剂，即药剂用赋形剂和药剂用载体等，通过通常使用的方法进行调制。
给药可为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服给药、或者关节内、静脉内、肌肉内等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、粘膜液剂、粘膜贴剂、吸入剂等非口服给药中的任意一种方式。
作为用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。组合物还可根据常规方法，含有惰性添加剂，例如润滑剂和崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂还可根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包覆。
用于口服给药的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂以外，还可含有可溶剂、润湿剂、混悬剂这样的辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，例如含有注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇这样的醇类。这样的组合物还可进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或者溶解助剂。这些物质例如可通过用细菌截留过滤器进行过滤、混合杀菌剂或照射进行无菌化。此外，这些物质也可通过制备无菌的固体组合物，使用前溶解或混悬到无菌水或无菌注射用溶剂中进行使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有一般使用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的液剂、混悬剂、乳剂等。
吸入剂和经鼻剂等粘膜剂使用固体、液体或半固体状的物质，可通过已知的方法进行制备。例如可适当添加已知的赋形剂，以及进一步添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可使用适当的吸入或用于吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等已知的装置和喷雾器等，将化合物单独或作为处方后的混合物粉末或者与药物上能允许的载体组合后作为溶液或混悬液进行给药。干燥粉末吸入器等可为单次或多次给药用的吸入器，可以利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可为使用了适当的抛射剂例如氟利昂或二氧化碳等合适气体的加压气溶胶喷雾剂等方式。
通常，口服给药的情形下，1天的给药量约0.001～100mg/kg体重，优选0.1～30mg/kg，更优选0.1～10mg/kg较合适，1次或分2次～4次给药。静脉内给药的情形下，1天的给药量约0.0001～10mg/kg体重较合适，1天1次～分多次给药。此外，作为粘膜剂，以约0.001～100mg/kg体重的量1天1次～分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等，根据个别情况适当确定。
以式(I-a)化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的疼痛治疗剂可以与其他疼痛治疗剂合并使用。该合并使用可为同时给药、或者分别连续地或以希望的时间间隔给药。同时给药的制剂可为混合制剂，也可分别被制剂化。
实施例
下面根据实施例具体说明本发明，但这些实施例不限定本发明的范围。
实施例1：大鼠11β-HSD1抑制活性测定试验
11β-HSD1抑制活性测定的顺序如下所述。此外，酶反应及测定使用384孔板进行。酶根据生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry),2001年,276卷,p21343-21350进行调制。反应通过在由5mM磷酸缓冲液(pH6.6)、200nM可的松、40μM还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、重组大鼠11β-HSD1组成的反应液中加入各种浓度的被验化合物后，室温孵化1小时进行(10μL/孔)。将被验化合物溶解到二甲基亚砜(DMSO)中，反应液中DMSO浓度调节为1％。酶反应后，通过使用均相时间分辨荧光法(Homogeneous time-resolvedfluorescence(HTRF))检测皮质醇来测定酶抑制活性。以5μL/孔的量分别加入含400μM生胃酮的d2标记的皮质醇及穴状化合物(Cryptate)标记的皮质醇抗体(CIS biointernational公司)，室温孵化2小时后，使用荧光光度计(商品名：ARVO HTS1420，PerkinElmer/Wallac公司)测定荧光强度，从双波长的荧光强度比(665nm/620nm)算出酶抑制活性。
测定结果是对同一条件下的3个孔的值进行平均计算得到的。添加DMSO替代被验化合物时的比设为0％，不添加11β-HSD1时的比设为100％，将抑制50％时的被验化合物浓度作为化合物抑制活性的IC50进行计算。
涉及到本发明药物有效成分中代表性化合物的IC50值如下表1所示。此外，Cpd表示化合物号(下同)。
【表1】
Cpd
1 35
2 52
3 24
4 32
5 263
6 322
7 32
8 70
9 26
10 135
11 64
12 182
13 68
14 16
15 23
实施例2：脊神经结扎模型试验
根据疼痛(Pain),1992年,50卷,p355-363进行实施。戊巴比妥麻醉下切开大鼠(SD，雄性，5-6周龄)的腰部皮肤及肌肉，去除腰椎L6的横突，露出腰神经。用丝线结扎L5及L6脊神经后，缝合伤口。处理在左侧实施。此外，假手术的情形下，不实施神经结扎，缝合伤口。
药效评价在术后7-20天通过von Frey hair试验实施。躲避反应阈值根据神经科学方法杂志(Journal of Neuroscience Methods),1994年,53卷，p55-63进行计算。使用8类von Frey纤维丝(0.41-15.14g)刺激后肢内侧，通过上下法(up and down method)确定50％躲避反应阈值。试验从2.04g的纤维丝开始，确认到肢的躲避反应时为有反应。
药效评价前日通过von Frey hair试验预先挑出阈值下降的个体，进行分组以使各组阈值的平均值之差变小。
被验物质混悬于0.5％甲基纤维素溶液中，药效评价2小时前口服给药。被验物质的评价通过如下方法进行：将假手术动物组的处理一侧的肢的阈值设为100％，将给予溶剂的手术动物组的处理一侧的肢的阈值设为0％，求得此时被验物质给药组的改善率。
本发明药物有效成分中代表性化合物的改善率如下表2所示。
【表2】
Cpd 改善率％(给药量)
1 71(0.3mg/kg)
2 88(0.3mg/kg)
3 62(0.3mg/kg)
4 85(0.3mg/kg)
5 65(0.3mg/kg)
6 52(0.3mg/kg)
7 73(0.3mg/kg)
8 87(0.3mg/kg)
9 78(0.3mg/kg)
10 81(0.3mg/kg)
11 82(0.3mg/kg)
12 54(0.3mg/kg)
13 53(0.3mg/kg)
14 73(0.3mg/kg)
15 86(0.3mg/kg)
实施例3：由利血平反复给药形成的纤维肌痛症模型试验
根据疼痛(Pain),2009年,146卷,p26-33进行实施。使用大鼠(SD，雄性，7周龄)。
肌肉压痛阈值测定根据Schafers等的方法(疼痛(Pain),2003年,104卷,p579-588)进行实施。对大鼠右后腿的腓肠肌施加压刺激，使压刺激逐渐增加，最大增加至250g。将呈现出由大鼠右后腿压刺激导致的躲避反应的最小压刺激大小作为肌肉压痛阈值(g)进行测定。各个时间点分别进行3次测定，将其平均值作为测定值。
背部皮下给予溶剂(0.5％醋酸水)或利血平1mg/kg，1日1次，给药3天。溶剂或利血平的给药体积均为每1kg动物体重1mL。溶剂或利血平给药开始6天后，测定各大鼠的肌肉压痛阈值，进行分组以使各组阈值平均值之差变小。
药效评价在其第二日进行实施。被验物质混悬于0.5％甲基纤维素溶液中，口服给药30、60、120分钟后测定肌肉压痛阈值。不向健康大鼠给药而仅实施肌肉压痛阈值测定。药物效果的测定由对动物的药物处置内容不知情的实验者进行。被验物质的评价通过如下方法进行：将给药30、60、120分钟后的任意时间点处健康大鼠的肌肉压痛阈值设为100％，将给予溶剂的利血平处理大鼠的肌肉压痛阈值设为0％，求得此时被验物质给药组的最大改善率。
本发明药物有效成分中代表性化合物的改善率如下表3所示。
【表3】
Cpd 最大改善率％(给药量) 计算时间点(分)
2 30(1mg/kg) 120
4 82(1mg/kg) 30
8 41(1mg/kg) 120
10 65(1mg/kg) 120
11 83(1mg/kg) 30
15 45(1mg/kg) 120
从上述试验结果可以确认，式(I-a)表示的化合物在各种疼痛模型中有效。因此，很明显，本发明药物的有效成分即式(I-a)表示的化合物可以应用于疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症等)的治疗。
本发明药物的有效成分中的化合物的制备方法如下所述。
后述的表4～6中记载的化合物1～15均为公知物，可如下所述方法进行制备。
化合物1～15均为国际公开WO2010/001946号文本中作为实施例化合物记载的化合物，可根据该公报记载的方法制备。例如，化合物2作为该公报实施例65记载。
后述表中使用下述省略符号。
Cpd：化合物号，Structure：结构式(结构式中，记载有HCl的情形下，表示该化合物为盐酸盐。)
【表4】
【表5】
【表6】
工业上利用的可能性
本发明药物的有效成分11β-HSD1抑制剂，特别是式(I-a)化合物可用于治疗疼痛(特别是神经功能障碍性疼痛、纤维肌痛症)。

Claims (4)

1.选自3-(2-溴-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氯苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、3-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2-氯-4-氟苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑、3-(2-氟苯基)-4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑、4-甲基-3-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-4H-1,2,4-三唑、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯酰胺、4-{4-环丙基-5-[1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯酰胺、3-氟-4-{4-甲基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-异丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺、3-氯-4-{4-环丙基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺和3-氟-4-{4-异丙基-5-[1-甲基-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}苯酰胺的化合物或其制药学上可接受的盐在制备疼痛治疗剂中的用途，所述疼痛为纤维肌痛症。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，3-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-5-(2-氯苯基)-4-甲基-4H-1,2,4-三唑化合物或其制药学上可接受的盐在制备疼痛治疗剂中的用途，所述疼痛为纤维肌痛症。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，4-{5-[1-(4-氯-2,6-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯酰胺化合物或其制药学上可接受的盐在制备疼痛治疗剂中的用途，所述疼痛为纤维肌痛症。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，4-{4-环丙基-5-[1-(2,4-二氟苯氧基)-1-甲基乙基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}-3-氟苯酰胺化合物或其制药学上可接受的盐在制备疼痛治疗剂中的用途，所述疼痛为纤维肌痛症。
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