WO2018117063A1 - 焦燥性興奮治療剤 - Google Patents

焦燥性興奮治療剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2018117063A1
WO2018117063A1 PCT/JP2017/045407 JP2017045407W WO2018117063A1 WO 2018117063 A1 WO2018117063 A1 WO 2018117063A1 JP 2017045407 W JP2017045407 W JP 2017045407W WO 2018117063 A1 WO2018117063 A1 WO 2018117063A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
agitation
salt
compound
disease
alzheimer
Prior art date
Application number
PCT/JP2017/045407
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
忍 阿久澤
順子 鑓水
健偉 倪
ジェラード マレク
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アステラス製薬株式会社 filed Critical アステラス製薬株式会社
Publication of WO2018117063A1 publication Critical patent/WO2018117063A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition useful as a prophylactic or therapeutic agent for agitation, particularly agitation associated with Alzheimer's disease.
  • Fatigue excitement is a clinical finding commonly seen in neuropsychiatric disorders, a factor that reduces the patient's quality of life (Quality of life, QOL), behavioral disorders, accommodation in care facilities, and increased burden on caregivers (International Psychogeriatrics, 2015, 27, p7-17). Fatigue excitement is defined as “inappropriate language, speech, and motor behavior that cannot be thought to have arisen directly from confusion due to disturbance of consciousness” (Japanese Neurological Society, “Guideline for Treatment of Dementia Disease 2010”, p78- 79).
  • cholinesterase inhibitors such as donepezil, an antidementia drug
  • psychiatric symptoms such as irritability and aggression may appear, and it may be necessary to consider discontinuation or dose reduction (Clinical Psychopharmacology, 2016, 19, p1319-1324).
  • Antipsychotic drugs such as risperidone have also been reported to be effective in agitation (Psychiatry and Clinical Neurosciences, 2007, 61, p622-629), but there is concern about an increase in mortality (Lancet Neurology, 2009, 8, p151-157).
  • Antiepileptic drugs such as carbamazepine, which is a GABA neurotransmitter
  • anti-anxiety drugs such as tandospirone, which is a 5-HT 1A receptor partial agonist
  • tandospirone which is a 5-HT 1A receptor partial agonist
  • Glucocorticoids are hormones that cause metabolic abnormalities such as hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, and hypertension, and are not only produced from the adrenal glands but also converted from inactive to active forms at the tissue level, Acts through its receptor.
  • 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase (11 ⁇ -HSD) is an enzyme that catalyzes this conversion, and it is known that there are two subtypes.
  • 11 ⁇ -Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11 ⁇ -HSD1) is an enzyme that converts an inactive form into an active form and is highly expressed in the liver, while 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 ⁇ -HSD2) turns an active form into an inactive form. It is an enzyme that converts and is highly expressed in the kidney.
  • 11 ⁇ -HSD1 has a wide range of substrate specificities (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2010, 119, p1-13), but the relationship with glucocorticoid is best known.
  • 11 ⁇ -HSD1 is known to be expressed in the central nervous system such as the brain and spinal cord (Endocrinology, 1990, 127, p1450-1455).
  • Non-selective 11 ⁇ -HSD inhibitor administration for type II diabetes patients (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004, 101, p6734-6739), improvement of cognitive impairment in aged 11 ⁇ -HSD1 knockout mice (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, p4716-4721) etc.
  • 11 ⁇ -HSD1 selective inhibitors inhibit the conversion to active glucocorticoids in the brain It is expected to suppress glucocorticoid action and consequently improve cognitive impairment caused by glucocorticoid (TrendsTrin Endocrinology and Metabolism, 2004, 15, p418-424).
  • 11 ⁇ -HSD1 diseases involving 11 ⁇ -HSD1 include metabolic disorders such as hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, and hypertension (Metabolism Clinical and Experimental, 2013, 62, p21-33), and osteoporosis Glaucoma is known, and an improvement effect by 11 ⁇ -HSD1 inhibitor is expected.
  • metabolic disorders such as hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, and hypertension (Metabolism Clinical and Experimental, 2013, 62, p21-33), and osteoporosis Glaucoma is known, and an improvement effect by 11 ⁇ -HSD1 inhibitor is expected.
  • Patent Document 1 describes that a triazole compound represented by the following general formula (A) has an 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action and is useful for the treatment of pain, particularly neuropathic pain and fibromyalgia. Yes. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • a triazole compound represented by the following general formula (B) has an inhibitory action on 11 ⁇ -HSD1, and is diabetes, hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertension, osteoporosis, glaucoma, cognition It is described that it is useful for the treatment of diseases such as symptom, schizophrenia and depression. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • a triazole compound represented by the following general formula (C) has an 11 ⁇ -HSD1 inhibitory action, and is diabetic, hyperglycemia, insulin resistance, obesity, hyperlipidemia, hypertension, osteoporosis, glaucoma, cognition. It is described that it is useful for the treatment of diseases such as reduced function. (See the official gazette for symbols in the formula.)
  • An object of the present invention is to provide a medicament useful for the prevention or treatment of agitation, particularly agitation associated with Alzheimer's disease.
  • the present inventors have conducted intensive studies for the purpose of providing a medicament useful for the prevention or treatment of agitation, particularly agitation associated with Alzheimer's disease.
  • the present invention was completed by finding that -3-yl ⁇ -3-fluorobenzamide or a salt thereof exhibits an improving effect in an animal model of agitation. That is, the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating agitation, comprising Compound A or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention also provides: A prophylactic or therapeutic agent for agitation, comprising Compound A or a salt thereof as an active ingredient, Use of compound A or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of impatience, Compound A or a salt thereof for use in the prevention or treatment of impatience, Use of compound A or a salt thereof for the prevention or treatment of agitation And A method for preventing or treating impatience, comprising administering an effective amount of Compound A or a salt thereof to a subject, Also related.
  • the “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment.
  • Compound A or a salt thereof can be used as a prophylactic or therapeutic agent for agitation, particularly agitation associated with Alzheimer's disease.
  • Agitation is a symptom defined by “inappropriate language, speech, and motor behavior that cannot be thought to have arisen directly from confusion due to disturbance of consciousness.”
  • Dementia cognitive impairment Widely associated with neuropsychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder and depression.
  • One aspect of agitation is agitation associated with dementia, and another aspect is agitation associated with Alzheimer's disease.
  • Iritation associated with dementia is a symptom defined by the following four points. (1) Occurs in patients with cognitive impairment or dementia. (2) Show emotional behavior. (3) Findings of abnormal behavior, language aggression, and physical aggression are observed.
  • Alzheimer's disease is not particularly limited as long as it is a dementia that exhibits agitation, for example, Alzheimer's disease, Mild Cognitive Impairment (MCI), frontal side Head dementia, Lewy body dementia and the like.
  • MCI Mild Cognitive Impairment
  • One embodiment is Alzheimer's disease.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating agitated excitement comprising Compound A or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient, wherein the agitated excitement is agitated excitement associated with dementia.
  • a method for preventing or treating agitated excitement comprising administering to a subject an effective amount of Compound A or a salt thereof, wherein the agitated excitement is agitated excitement associated with dementia.
  • the compound A which is an active ingredient of the medicament of the present invention or a salt thereof may exist as a tautomer.
  • compound A or a salt thereof may be described in only one tautomeric form, but the active ingredient of the medicament of the present invention includes other isomers, and separation of the isomers. Or a mixture thereof.
  • Compound A or a salt thereof, which is an active ingredient of the medicament of the present invention includes pharmaceutically acceptable prodrugs.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs are described in, for example, Progress in Medicine, 1985, 5, p2157-2161, and “Development of Pharmaceuticals, Volume 7, Molecular Design” (Yodogawa Shoten), 1990, p163-198. Groups.
  • Compound A which is an active ingredient of the medicament of the present invention may form a salt with an acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propion, etc.
  • Acid oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples include acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, aspartic acid, and glutamic acid.
  • the compound A or a salt thereof, which is an active ingredient of the medicament of the present invention includes various hydrates, solvates, and crystalline polymorphic substances.
  • the compound A or a salt thereof, which is an active ingredient of the medicament of the present invention includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • Compound A is a known product, and compound A or a salt thereof can be produced by a known production method or a method obvious to those skilled in the art.
  • Compound A or a salt thereof can be produced according to the method described in International Publication WO2010 / 001946.
  • Compound A is isolated and purified as a free compound, its salt, hydrate, solvate, or crystalline polymorphic substance.
  • the salt of compound A can be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification can be performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating agitated excitement of the present invention containing Compound A or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical ingredient. It can be prepared by a commonly used method using a carrier or the like.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid or semi-solid form, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, in some embodiments 0.0001 to 1 mg / kg, in some other embodiments 0.001 to 1 mg / kg, or even In another embodiment, 0.001 to 0.3 mg / kg is appropriate, and this is administered once or divided into 2 to 4 times.
  • a loading dose that is higher than the maintenance dose may be administered at the initial stage of treatment. For example, in human administration, 3 mg as a loading dose and 1 mg as a maintenance dose are orally administered.
  • the daily dose is suitably about 0.00001 to 1 mg / kg per body weight, and in some embodiments 0.00001 to 0.3 mg / kg, and is divided into once to several times a day.
  • Administer about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and in one embodiment, 0.0001 to 1 mg / kg is administered once to several times a day.
  • the dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating agitated excitement comprising the compound A or a salt thereof of the present invention as an active ingredient can be used in combination with other medicaments for preventing or treating agitated excitement.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • Example 1 Mouse 11 ⁇ -HSD1 Inhibitory Activity Measurement Test The procedure for measuring 11 ⁇ -HSD1 inhibitory activity is as follows. The enzyme reaction and measurement were performed using a 384 well plate. The enzyme was prepared according to Journal of Biological Chemistry, 2001, 276, p21343-21350. Reactions consisted of 10 mM phosphate buffer (pH 6.6), 200 nM cortisone, 40 ⁇ M reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH), and mouse recombinant 11 ⁇ -HSD1 at various concentrations. The compound was added and then incubated for 1 hour at room temperature (10 ⁇ L / well).
  • test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a DMSO concentration of 1% in the reaction solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the enzyme inhibitory activity was measured by detecting cortisol using a homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF).
  • HTRF homogeneous time-resolved fluorescence
  • Fluorescence intensity was measured using HTS 1420 (ARVO HTS 1420) and PerkinElmer, Inc., and the enzyme inhibitory activity was calculated from the fluorescence intensity ratio of two wavelengths (665 nm / 620 nm). The measurement results were calculated by averaging the values of 3 wells under the same conditions. The ratio when the DMSO not containing the test compound was added was 0%, the ratio when the 11 ⁇ -HSD1 was not added was 100%, and the concentration at which the test compound was inhibited by 50% (IC 50 value) was calculated. The hydrochloride salt of Compound A showed an IC 50 value of 6.3 nmol / L.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • HPA axis hyperthalamic-pituitary-adrenal
  • corticosterone is similar to agitation (Psychoneuroendocrinology, 2008, 33, p839-862).
  • 11-dehydrocorticosterone (11-DHC) is an 11-keto form of corticosterone, which is a mouse glucocorticoid, and is converted into corticosterone by 11 ⁇ -HSD1 in vivo.
  • the evaluation system for tail biting seen in magnesium-deficient mice loaded with 11-DHC is considered to be an animal model of agitation, particularly in Alzheimer's disease.
  • Example 2 Magnesium-deficient diet-fed mouse tail biting test Brain research, 2005, 1038, p100-106 was used as a reference.
  • Magnesium-deficient mice (ddY, male) fed with a magnesium-deficient diet and distilled water for 7 days were used for the test.
  • the test substance (hypromellose (TC-5E) and 1: 1 solid dispersion) was suspended in distilled water and administered orally. 90 mg after administration of the test substance, 15 mg / kg N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) was intraperitoneally administered, and further 7 minutes later, 0.3 mg / kg 11-dehydrocorticosterone (11-DHC) was administered. It was administered intraperitoneally.
  • NMDA N-methyl-D-aspartic acid
  • NMDA was dissolved in physiological saline, and 11-DHC was suspended in a physiological saline solution of 0.5% methylcellulose (MC). Mice were placed in the open field 2 hours after administration of the test substance. The probe was allowed to search freely for 5 minutes, and the tail biting time was measured. The test was conducted in the following 6 groups.
  • Compound A has an inhibitory action on 11 ⁇ -HSD1, a significant improvement effect in the tail-biting test of magnesium-deficient diet-fed mice, which is an animal model of agitation, particularly agitation in Alzheimer's disease. It was confirmed that Therefore, it is clear that the medicament of the present invention containing Compound A or a salt thereof as an active ingredient is useful for the prevention or treatment of agitation, particularly agitation associated with Alzheimer's disease.
  • Example 3 Phase 2a study: Efficacy and safety in patients with agitated excitement associated with Alzheimer's disease This study was conducted with Compound A (1 mg once daily) in patients with agitated agitated associated with Alzheimer's disease.
  • QD is a placebo-controlled, randomized, double-blind, parallel group comparison study that examines the efficacy and safety of QD)).
  • Approximately 192 male and female patients aged 55 years or older are randomly assigned at a 1: 1 ratio and orally administered Compound A 1 mg QD or a corresponding placebo for 12 weeks.
  • 3 mg of Compound A or a corresponding placebo is orally administered.
  • Compound A 1 mg QD or the corresponding placebo is orally administered, and the dose is not adjusted.
  • IPA International Association of Geriatric Psychiatry
  • NINCDS-ADRDA National Neuropathology and Stroke Institute / Alzheimer's Disease-Related Disorders Association
  • MMSE Mini-Mental State Exam
  • Patients may be using cholinesterase and / or memantine as a therapeutic for cognitive impairment, but this treatment should be constant for at least 3 months prior to screening.
  • patients may be using antipsychotics, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and / or mood stabilizers, but these treatments remain constant for at least one month prior to screening. After that, the condition is that dose adjustment is unnecessary.
  • the primary objective of this study is to compare changes from baseline in Compound A and placebo using the Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Community version (CMAI-C). To examine the effectiveness of Compound A against agitation.
  • CMAI-C Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Community version
  • An important secondary objective is to investigate the safety of Compound A for 12 weeks by investigating adverse events, vital signs, body weight, electrocardiogram (ECG), and clinical laboratory items.
  • Other secondary and exploratory endpoints include the Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale (NPI-C) (total score, agitation / aggression, psychiatric symptoms [delusion / Hallucinations]), Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition Subscale (ADAS-Cog) 13 items, clinical global impression of change (CGI-C)), agitation Such as clinical global impression for agitation (CGI-A).
  • NPI-C Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale
  • ADAS-Cog Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition Subscale
  • CGI-C clinical global impression of change
  • agitation Such as clinical global impression for agitation (CGI-A).
  • the medicament of the present invention containing a salt thereof as an active ingredient is useful for the prevention or treatment of agitation, particularly agitation associated with Alzheimer's disease.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】医薬、殊に焦燥性興奮の治療に有用な医薬の提供。 【解決手段】本発明者らは、焦燥性興奮治療剤の提供を目的として、鋭意検討を行った。その結果、11β-ヒドロキシデヒドロゲナーゼタイプ１（11β-HSD1）阻害剤である4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩が、焦燥性興奮改善効果を示すことを見出した。すなわち、本発明によれば、4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物は、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療に有用である。

Description

焦燥性興奮治療剤
　本発明は、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療剤として有用な医薬組成物に関する。
　焦燥性興奮は神経精神疾患に共通に見られる臨床所見であり、患者本人の生活の質（Quality of life、QOL）の低下、行動障害、介護施設への収容、並びに介護者の負担増加の要因となっている（International Psychogeriatrics, 2015年, 27巻, p7-17）。焦燥性興奮は、「意識障害による錯乱から直接生じたとは考えられない不適当な言語、音声、運動上の行動」と定義される（日本神経学会,「認知症疾患治療ガイドライン2010」, p78-79）。
　焦燥性興奮に対して適応を持つ薬剤はないが、抗認知症薬であるドネペジル等のコリンエステラーゼ阻害剤は、焦燥性興奮に効果があることが報告されている（Neurology，2004年, 63巻, p214-219）。しかし、易怒性や攻撃性などの精神症状が出現し、投与中止・減量の検討が必要になることがある（臨床精神薬理，2016年，19巻，p1319-1324）。抗精神病薬であるリスペリドン等が、焦燥性興奮に有効であることも報告されている（Psychiatry and Clinical Neurosciences, 2007年, 61巻，p622-629）が、死亡率上昇が懸念されている（Lancet Neurology, 2009年, 8巻, p151-157）。GABA神経亢進薬であるカルバマゼピン等の抗てんかん薬、および5-HT1A受容体部分作動薬であるタンドスピロン等の抗不安薬も効果を有するが、副作用の懸念があり、あまり推奨されていない（International Psychogeriatrics, 2008年, 20巻, p293-308）。近年、新規薬剤の臨床試験が行われてきているが、今なお焦燥性興奮に対する安全で有効な治療法は確立しておらず、効果が十分で、かつ副作用の少ない、さらに優れた治療薬の開発が強く望まれている。
　グルココルチコイドは高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常を惹起するホルモンであり、副腎から産生されるのみならず組織レベルで不活性型から活性型に変換され、その受容体を介して作用する。
　11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（11β-HSD）はこの変換を触媒する酵素であり、2つのサブタイプが存在することが知られている。11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（11β-HSD1）は不活性型を活性型に変換する酵素で肝臓において発現が高く、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ２（11β-HSD2）は活性型を不活性型に変換する酵素で腎臓において発現が高い。11β-HSD1は幅広い基質特異性を持つが（Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology, 2010年, 119巻, p1-13）、グルココルチコイドとの関係が最も良く知られている。
　11β-HSD1は脳および脊髄といった中枢神経系においても発現していることが知られている（Endocrinology, 1990年, 127巻, p1450-1455）。II型糖尿病患者への非選択的11β-HSD阻害薬投与による言語記憶改善作用（Proceedings of the National Academy of Sciences, 2004年, 101巻, p6734-6739）、老齢11β-HSD1ノックアウトマウスにおける認知障害改善作用（Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001年, 98巻, p4716-4721）などの報告があることから、11β-HSD1選択的阻害薬は活性型グルココルチコイドへの変換を阻害することで脳内グルココルチコイド作用を抑制し、結果としてグルココルチコイドにより惹起される認知機能障害を改善することが期待されている（Trends in Endocrinology and Metabolism, 2004年, 15巻, p418-424）。認知症の他にもストレスと関連が深く、HPA axis 障害や血漿中コルチゾル増加などが認められる統合失調症、うつ病、不安、心的外傷後ストレス障害（PTSD）、注意欠陥／多動性障害（AD/HD）、パニック障害、睡眠障害などの中枢性疾患に関しても、11β-HSD1阻害薬による改善効果が期待されている。また、11β-HSD1阻害薬は、神経障害性疼痛、線維筋痛症等の疼痛に効果があることも報告されている（特許文献１）。
　他にも11β-HSD1が関与する疾患として、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧などの代謝異常（Metabolism Clinical and Experimental, 2013年, 62巻, p21-33）や、骨粗鬆症、緑内障が知られており、11β-HSD1阻害薬による改善効果が期待されている。
　これら多数の疾患において11β-HSD1の関与が知られる一方で、焦燥性興奮における関与は明確には知られておらず、また11β-HSD1阻害剤の焦燥性興奮治療効果についてもこれまで未解明であった。
　これまでに焦燥性興奮とグルココルチコイドの関係を示唆する以下の報告がある。グルココルチコイド受容体アゴニスト作用を持つプレドニゾンおよびコルチコステロイドの患者への投与により焦燥性興奮などの神経精神症状が引き起こされる（Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1972年, 13巻, p694-698、Journal of Affective Disorders, 1983年, 5巻, p319-332）。代謝異常によるコルチゾル過剰分泌が原因であるクッシング症候群の患者およびグルココルチコイドの患者への投与により記憶障害やうつ症状に加え焦燥性興奮が見られる（Endocrinology Metabolism Clinical North America, 2013年, 42巻, p477-488）。これらの神経精神症状を生じる原因として、グルココルチコイド受容体およびミネラルコルチコイド受容体、並びにグルココルチコイドの変動によるHPA axisの機能障害が関与すると考えられている（American Journal of Psychiatry, 2014年, 171巻, p1045-1051、Comprehensive Physiology，2014年， 4巻，p715-738）。
　下記の化学式で表される、4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド（以下、「化合物Ａ」ともいう。）は、特許文献１及び２に記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　特許文献１では、下記一般式（Ａ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、疼痛、特に神経障害性疼痛、線維筋痛症の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 （式中の記号は、当該公報参照。）
　特許文献２では、下記一般式（Ｂ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知症、統合失調症、うつ等の疾患の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中の記号は、当該公報参照。）
　特許文献３では、下記一般式（Ｃ）で示されるトリアゾール化合物が、11β-HSD1阻害作用を有し、糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症、高血圧、骨粗鬆症、緑内障、認知機能の低下等の疾患の治療に有用であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中の記号は、当該公報参照。）
国際公開第WO2012/033070号 国際公開第WO2010/001946号 国際公開第WO2006/030805号
　本発明の課題は、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療に有用な医薬の提供である。
　本発明者らは、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療に有用な医薬の提供を目的として、鋭意検討を行った。その結果、11β-HSD１阻害活性を有する4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩が、焦燥性興奮の動物モデルにおいて、改善効果を示すことを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、化合物Ａ又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する、焦燥性興奮の予防用又は治療用医薬組成物に関する。
　また、本発明は、
化合物Ａ又はその塩を有効成分として含有する、焦燥性興奮の予防又は治療剤、
焦燥性興奮の予防又は治療用医薬組成物の製造のための化合物Ａ又はその塩の使用、
焦燥性興奮の予防又は治療に使用するための化合物Ａ又はその塩、
焦燥性興奮の予防又は治療のための化合物Ａ又はその塩の使用、
並びに、
化合物Ａ又はその塩の有効量を対象に投与することからなる焦燥性興奮の予防又は治療方法、
にも関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　化合物Ａ又はその塩は、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療剤として使用できる。
実施例２のマグネシウム欠乏食負荷マウスtail biting試験における、化合物Ａの試験結果を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　「焦燥性興奮」(agitation)とは、「意識障害による錯乱から直接生じたとは考えられない不適当な言語、音声、運動上の行動」で定義される症状であり、認知症、認知機能障害、統合失調症、双極性障害、うつなどの神経精神疾患に伴って広く認められる。焦燥性興奮のある態様としては、認知症に伴う焦燥性興奮であり、さらに別のある態様としては、アルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である。
　「認知症に伴う焦燥性興奮」とは、以下に挙げられる４点により定義される症状である。（１）認知機能障害あるいは認知症の患者に起こる。（２）感情的な行動を示す。（３）異常行動、言語攻撃性、身体的攻撃性の所見が見られる。（４）他の精神疾患等には起因せず、重度の行動障害の所見が見られる（International Psychogeriatrics, 2015年, 27巻, p7-17）。また、認知症に伴う焦燥性興奮は、認知症の周辺症状における興奮あるいは動揺と称されることもある。
　「認知症に伴う焦燥性興奮」における「認知症」は、焦燥性興奮がみられる認知症であれば特に限定されないが、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment：MCI）、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症等があげられる。ある態様としては、アルツハイマー病である。
　本発明医薬のある態様を以下に示す。
　本発明医薬のある態様として、具体的には、
（１）　焦燥性興奮が認知症に伴う焦燥性興奮である、化合物Ａ又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する、焦燥性興奮の予防用又は治療用医薬組成物。
（２）　認知症に伴う焦燥性興奮がアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である、（１）の医薬組成物。
（３）　焦燥性興奮が認知症に伴う焦燥性興奮である、焦燥性興奮の予防用又は治療用医薬組成物の製造のための化合物Ａ又はその塩の使用。
（４）　認知症に伴う焦燥性興奮がアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である、（３）の使用。
（５）　焦燥性興奮が認知症に伴う焦燥性興奮である、焦燥性興奮の予防又は治療に使用するための化合物Ａ又はその塩。
（６）　認知症に伴う焦燥性興奮がアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である、（５）の化合物又はその塩。
（７）　焦燥性興奮が認知症に伴う焦燥性興奮である、焦燥性興奮の予防又は治療のための化合物Ａ又はその塩の使用。
（８）　認知症に伴う焦燥性興奮がアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である、（７）の使用。
（９）　焦燥性興奮が認知症に伴う焦燥性興奮である、化合物Ａ又はその塩の有効量を対象に投与することからなる焦燥性興奮の予防又は治療方法。
（１０）認知症に伴う焦燥性興奮がアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である、（９）の方法。
　本発明医薬の有効成分である化合物Ａ又はその塩は、互変異性体が存在しうる。本明細書中、化合物Ａ又はその塩が互変異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明医薬の有効成分には、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明医薬の有効成分である化合物Ａ又はその塩には、製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Progress in Medicine，1985年, 5巻, p2157-2161や、「医薬品の開発　第7巻　分子設計」（廣川書店），1990年，p163-198に記載の基が挙げられる。
　本発明医薬の有効成分である化合物Ａは、酸との塩を形成する場合がある。製薬学的に許容される塩であれば特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　さらに、本発明医薬の有効成分である化合物Ａ又はその塩には、各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明医薬の有効成分である化合物Ａ又はその塩には、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　化合物Ａは公知物であり、化合物Ａ又はその塩は、公知の製法、又は、当業者により自明な方法により製造することができる。例えば、化合物Ａ又はその塩は、国際公開WO2010/001946号に記載の方法に従い、製造することができる。
　化合物Ａは、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。化合物Ａの塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することができる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なうことができる。
　化合物Ａ又はその塩を有効成分として含有する本発明の焦燥性興奮の予防又は治療用の医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kg、ある態様としては0.0001～1 mg/kg、更に別のある態様としては0.001～1 mg/kg、また更に別のある態様としては0.001～0.3 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。また、薬物血中濃度を速やかに治療濃度に到達させるために、治療初期に維持投与量より高い用量の負荷投与量を投与する場合がある。例えば、ヒトへの投与において、負荷投与量として3 mg、維持投与量として1 mgを経口投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.00001～1 mg/kg、ある態様としては0.00001～0.3 mg/kgが適当であり、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.0001～10 mg/kg、ある態様としては0.0001～1 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　本発明の化合物Ａ又はその塩を有効成分とする焦燥性興奮の予防又は治療用の医薬組成物は、他の焦燥性興奮の予防又は治療用の医薬と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：マウス11β-HSD1阻害活性測定試験
　11β-HSD1阻害活性測定の手順は、以下の通りである。なお酵素反応および測定は384ウェルプレートを用いて行った。酵素は、Journal of Biological Chemistry, 2001年, 276巻, p21343-21350 に従って調製した。反応は10 mM リン酸緩衝液（pH6.6）、200 nM コルチゾン、40 μM 還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)、マウス組換え体11β-HSD1からなる反応液に種々の濃度の被験化合物を加えた後、室温で1時間インキュベーションすることで行った（10 μL/ウェル）。被験化合物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、反応液中DMSO濃度が1%になるよう調製した。酵素反応後、コルチゾルをホモジニアス時間分解蛍光測定法（Homogeneous time-resolved fluorescence（HTRF））を用いて検出することで酵素阻害活性を測定した。400 μM カルベノキソロンを含むd2標識コルチゾルおよびクリプテート（Cryptate）標識コルチゾル抗体（シーアイエスバイオ・バイオアッセイ（Cisbio Bioassays）社）をそれぞれ5μL/ウェル加え、室温で2時間インキュベーション後、蛍光光度計（商品名：アルボ エイチティーエス 1420 (ARVO HTS 1420)、パーキンエルマーインク（PerkinElmer,Inc.））を用いて蛍光強度を測定し、２波長の蛍光強度比(665 nm/620 nm)から酵素阻害活性を算出した。
　測定結果は、同一条件である3ウェルの値を平均して算出した。被験化合物を含まないDMSOを添加した時の比を0%とし、11β-HSD1を添加しない場合の比を100%とし、被験化合物が50%抑制する濃度(IC50値)を算出した。
　化合物Ａの塩酸塩は、6.3ｎmol/LのIC50値を示した。
　マグネシウムは、N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗作用を有し、マグネシウム欠乏マウスではNMDA受容体の活性化が起こる。アルツハイマー病患者ではマグネシウムの低下が認められ（Journal of Trace Elements in Medicine and Biology，2010年，24巻，p169-173）、NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンは、認知機能障害改善作用に加え、焦燥性興奮などの神経精神症状に対する改善作用を有することが報告されている（International Journal of Geriatric Psychiatry， 2008年，23巻， p537-545）。マウスにおいてコルチコステロンの増加した視床下部-下垂体-副腎系(HPA axis)機能亢進状態では焦燥性興奮によく似た行動が見られる（Psychoneuroendocrinology, 2008年, 33巻, p839-862）。11-デヒドロコルチコステロン（11-DHC）は、マウス型グルココルチコイドであるコルチコステロンの11-ケト体であり、生体内で11β-HSD1により、コルチコステロンに変換される。これらの事実より、11-DHCを負荷したマグネシウム欠乏マウスにおいて見られる、尾を噛む行動（tail biting）の評価系は焦燥性興奮、特にアルツハイマー病における焦燥性興奮の動物モデルとなると考えられる。
実施例２：マグネシウム欠乏食負荷マウスtail biting試験
　Brain Research, 2005年, 1038巻, p100-106 を参考に実施した。マグネシウム欠乏食および蒸留水を与えて7日間飼育したマグネシウム欠乏マウス（ddY、雄性）を試験に使用した。被験物質（ヒプロメロース（TC-5E）と1:1の割合の固体分散体）は蒸留水に懸濁し，経口投与した。被験物質投与から90分後に15 mg/kgのN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）を腹腔内投与し、さらに7分後に0.3 mg/kgの11-デヒドロコルチコステロン（11-DHC）を腹腔内投与した。NMDAは生理食塩水に溶解し、11-DHCは0.5%メチルセルロース（MC）の生理食塩水溶液に懸濁した。被験物質投与から2時間後にマウスをオープンフィールドに入れた。5分間自由に探索させ、尾を噛んでいる（tail biting）時間を測定した。
試験は以下の6群で実施した。
A群）NMDA + 0.5%MC/生理食塩水 + 0.5%MC/蒸留水
B群）NMDA + 11-DHC + 0.5%MC/蒸留水
C群）NMDA + 11-DHC + 0.01 mg/kg 化合物
D群）NMDA + 11-DHC + 0.03 mg/kg 化合物
E群）NMDA + 11-DHC + 1 mg/kg 化合物
F群）NMDA + 11-DHC + 3 mg/kg 化合物
統計学的解析において、結果は平均±標準誤差で示した。A群とB群のStudent's t検定を実施し、A群のtail biting時間に対してB群のtail biting時間が有意に長い場合、11-DHCによるtail biting時間の延長作用が認められたと判断した。また、被験物質の効果は、11-DHCにより延長されたtail biting時間に対する、被験物質のtail biting時間の短縮作用により評価した。すなわち、B群に対するC-F群のDunnett's 多重比較検定を実施し、B群のtail biting時間に対して、C-F群のtail biting時間が有意に短縮された場合、被験物質は効果があると判断した。なお、P<0.05の場合、統計学的に有意と判断した。
　化合物Ａを投与した場合の結果を図1に示す。化合物Ａは、0.03～3mg/kg投与群において、11-DHCによって延長されたtail biting時間を有意に短縮することが示された。
　上記の試験の結果、化合物Ａは、11β-HSD1阻害作用を有すること、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病における焦燥性興奮の動物モデルである、マグネシウム欠乏食負荷マウスtail biting試験において、有意な改善効果を示すことが確認された。従って、化合物Ａ又はその塩を有効成分とする本発明の医薬が、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療に有用であることは明白である。
実施例３：第2a相試験：アルツハイマー病に伴う焦燥性興奮患者における有効性及び安全性
　本試験は、アルツハイマー病に伴う焦燥性興奮患者を対象として、化合物Ａ（1 mg、1日1回（QD））の有効性及び安全性を検討するプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験である。55歳以上の男女患者約192例を1:1の比率で無作為に割り付け、化合物Ａ 1 mg QD又は対応するプラセボを12週間経口投与する。投与開始日は化合物Ａ 3 mg又は対応するプラセボを経口投与する。それ以降は化合物Ａ 1 mg QD又は対応するプラセボを経口投与し、用量調整はしない。試験に参加する全患者は、国際老年精神医学会（IPA）による認知症に伴う焦燥性興奮の最新の診断基準を満たすこととする（International Psychogeriatrics, 2015年, 27巻, p7-17）。また、全患者は、過去6ヵ月以上にわたりアルツハイマー病における認知機能低下の明確な証拠がみられ、国立神経障害・脳卒中研究所／アルツハイマー病・関連障害協会（NINCDS-ADRDA）の診断基準に従って臨床的にほぼ確実にアルツハイマー病と診断されていることとする。さらに、ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Exam（MMSE））スコアが、軽症～中等症のアルツハイマー病であることを示唆する10～24であることとする。患者は、認知障害の治療薬としてコリンエステラーゼ及び／又はメマンチンを使用していてもよいが、スクリーニング前の少なくとも3ヵ月間はこの処置が一定であることとする。同様に、患者は、抗精神病薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）及び／又は気分安定薬を使用していてもよいが、スクリーニング前の少なくとも1ヵ月間はこれらの処置が一定であり、その後も用量調整不要を条件とする。
　本試験の主要目的は、コーエン・マンスフィールド焦燥性興奮評価・コミュニティ版（Cohen-Mansfield Agitation Inventory-Community version (CMAI-C)）を用いて、化合物Ａとプラセボのベースラインからの変化量を比較することによって、化合物Ａの焦燥性興奮に対する有効性を検討することである。重要な副次目的は、有害事象、バイタルサイン、体重、心電図（ECG）及び臨床検査項目を調査することによって、化合物Ａの12週間投与の安全性を検討することである。その他の副次評価項目及び探索的評価項目は、神経精神症状評価・臨床評価尺度（Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale（NPI-C））（総スコア、焦燥性興奮／攻撃性、精神症状［妄想／幻覚］）、アルツハイマー病評価尺度の認知機能評価尺度（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognition Subscale（ADAS-Cog））の13項目、臨床全般印象度（clinical global impression of change (CGI-C)）、焦燥性興奮の臨床全般印象度（clinical global impression for agitation (CGI-A)）などである。
　4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩を有効成分として含有する本発明医薬は、焦燥性興奮、特にアルツハイマー病に伴う焦燥性興奮の予防又は治療に有用である。

Claims (7)

  1. 4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する、焦燥性興奮の予防又は治療用医薬組成物。
  2. 焦燥性興奮が、認知症に伴う焦燥性興奮である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 認知症に伴う焦燥性興奮が、アルツハイマー病に伴う焦燥性興奮である、請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 焦燥性興奮の予防又は治療用医薬組成物の製造のための、4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩の使用。
  5. 焦燥性興奮の予防又は治療に使用するための、4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩。
  6. 焦燥性興奮の予防又は治療のための、4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩の使用。
  7. 4-{5-[2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェノキシ)プロパン-2-イル]-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-3-フルオロベンズアミド又はその塩の有効量を患者に投与することを含む、焦燥性興奮の予防又は治療方法。
PCT/JP2017/045407 2016-12-20 2017-12-19 焦燥性興奮治療剤 WO2018117063A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662436618P 2016-12-20 2016-12-20
US62/436,618 2016-12-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018117063A1 true WO2018117063A1 (ja) 2018-06-28

Family

ID=62626664

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2017/045407 WO2018117063A1 (ja) 2016-12-20 2017-12-19 焦燥性興奮治療剤

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2018117063A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012033070A1 (ja) * 2010-09-07 2012-03-15 アステラス製薬株式会社 疼痛治療剤
JP2016056143A (ja) * 2014-09-11 2016-04-21 第一三共株式会社 認知症の行動症状及び心理症状の改善薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012033070A1 (ja) * 2010-09-07 2012-03-15 アステラス製薬株式会社 疼痛治療剤
JP2016056143A (ja) * 2014-09-11 2016-04-21 第一三共株式会社 認知症の行動症状及び心理症状の改善薬

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HATTORI HIDEYUKI: "Aggression and Agitation (Special Feature : Biology of BPSD", JAPANESE JOURNAL OF GERIATRIC PSYCHIATRIY, vol. 16, no. 1, pages 24 - 29, ISSN: 0915-6305 *
YAU, JOYCE L. W. ET AL.: "Lack of tissue glucocorticoid reactivation in 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 knockout mice ameliorates age-related learning impairments", PNAS, vol. 98, no. 8, 10 April 2001 (2001-04-10), pages 4716 - 4721, XP002220012, ISSN: 1091-6490, DOI: doi:10.1073/pnas.071562698 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220249515A1 (en) Ganaxolone for use in treating genetic epileptic disorders
JP2010511616A (ja) 水素化ピリド（４，３−ｂ）インドール（異性体）に基づいた認知機能および記憶を改善するための手段、当該手段に基づいた薬理学的手段、および当該手段の使用のための方法
US9839627B2 (en) Methods of treating fragile X associated disorders, ADHD, and autism spectrum disorder
US20220202798A1 (en) Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome
US20100197704A1 (en) Pharmaceutical compositions and method for treating acute mania
JP2023534189A (ja) Ｇａｂａａアルファ５アゴニストおよびｓｖ２ａ阻害剤の組合せ物ならびに認知障害の処置において使用する方法
WO2022086581A1 (en) Methods of treating 4-repeat tauopathies
EP1707202A1 (de) Organische Verbindungen
EP3952872B1 (en) Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
US20200323842A1 (en) Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
WO2018117063A1 (ja) 焦燥性興奮治療剤
WO2017041112A1 (en) Ketamine and cytochrome p 450 inhibitor combinations
JP2007099676A (ja) 皮膚炎治療剤及び／又は皮膚炎治療組成物
CA2976258A1 (en) Triazolopyridines and triazolopyrimidines that lower stress-induced p-tau
WO2024095962A1 (ja) Ｔｒｐｖ１アンタゴニストであるピリジン誘導体の使用
US20230372364A1 (en) Method of treating gaba mediated disorders
US11701367B2 (en) Ganaxolone for use in treating tuberous sclerosis complex
JP2024058212A (ja) 自閉スペクトラム症治療のためのａｍｇ５１７の使用
WO2019046534A1 (en) INDOLOQUINOLINE COMPOUNDS DEUTTERED
WO2024069050A1 (en) Tasipimidine and cyp2d6 inhibitor combination treatment
WO2008050600A1 (fr) Agent thérapeutique ou préventif pour des maladies réfractaires, basé sur la mort cellulaire induite par le stress oxydatif en tant que contexte moléculaire
WO2016084870A1 (ja) アシルアミノフェニル基を有する化合物及びその用途
JP2022138903A (ja) 抗うつ又は抗不安薬
KR20200099153A (ko) 외상 후 증후군 장애의 치료
WO2017151006A1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения функциональных психических расстройств

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17882676

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17882676

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP