KR20080112299A - 트리아졸 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

트리아졸 유도체 또는 그의 염 Download PDF

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료따 시라끼
도모아끼 가와노
다이스께 사스가
미쯔루 호사까
히로끼 후꾸도메
가즈오 구로사와
히로후미 이시이
다가노리 고이께
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Abstract

본 발명은, 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)이 관여하는 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성의 치료에 사용할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명자들은, 트리아졸환의 3 위치가 3 치환 메틸기로 치환되어 있고, 5 위치가 저급 알킬, 시클로알킬 등으로 치환되어 있는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 강력한 11β-HSD1 저해 활성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명의 트리아졸 유도체는 우수한 혈당 저하 작용을 나타내기 때문에, 당뇨병, 인슐린 저항성의 치료에 사용할 수 있다.
트리아졸 유도체, 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제 타입 1, 당뇨병, 인슐린 저항성

Description

트리아졸 유도체 또는 그의 염{TRIAZOLE DERIVATIVE OR SALT THEREOF}
본 발명은 의약, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성 등, 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나아제 타입 1이 관여하는 질환의 치료 또는 예방약으로서 유용한 신규 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 발생시키는 호르몬이며, 부신으로부터 생산될 뿐만 아니라 조직 레벨에서 불활성형으로부터 활성형으로 변환되어, 그 수용체를 통해 작용한다.
11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제(11β-HSD)는 이 변환을 촉매하는 효소이며, 2개의 서브 타입이 존재한다고 알려져 있다. 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제 타입 1(11β-HSD1)은 불활성형을 활성형으로 변환하는 효소로 간장에서 발현이 높고, 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제 타입 2(11β-HSD2)는 활성형을 불활성형으로 변환하는 효소로 신장에서 발현이 높다. 11β-HSD1과 대사 질환의 관계로서, 비만자의 지방 조직에서의 11β-HSD1의 활성 항진이 알려져 있으며(하기 비특허 문헌 1), 11β-HSD1 활성이 비만도의 지표인 BMI, 인슐린 저항성의 지표인 HOMA-IR, 공복시 혈당값과 높은 상관을 나타낸다고 보고되어 있다(하기 비특허 문헌 2). 또한, 지방 조직 선택적으로 11β-HSD1을 과잉 발현시킨 트랜 스제닉 마우스는, 지방 조직 내의 글루코코르티코이드가 상승하고, 인슐린 저항성, 내장 지방형 비만, 고지혈증, 고혈압을 나타낸다고 보고되어 있으며(하기 비특허 문헌 3 및 4), 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 내당능 개선, 혈중 트리글리세리드의 저하, HDL-콜레스테롤의 상승을 나타낸다고(하기 비특허 문헌 5) 보고되어 있다.
이로부터, 11β-HSD1 선택적 저해약은 활성형 글루코코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 조직 내 글루코코르티코이드 작용을 억제하며, 결과로서 글루코코르티코이드에 의해 발생되는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압 등의 대사 이상을 시정하는 것이 기대된다.
또한, 비선택적 11β-HSD 저해약 카르베녹솔론이 마우스 췌장 β-세포에서 불활성 글루코코르티코이드 첨가에 의한 인슐린 분비 저하를 개선한다고 보고되어 있으며(하기 비특허 문헌 6), 11β-HSD1 저해약은 인슐린 저항성을 개선할 뿐만 아니라, 인슐린 분비를 촉진하여 고혈당을 시정할 가능성이 있다.
이외에 11β-HSD1이 관여하는 질환으로서, 골다공증(하기 비특허 문헌 7), 녹내장(하기 비특허 문헌 8), 인지 기능의 저하(하기 비특허 문헌 9)가 알려져 있으며, 11β-HSD1 저해약에 의한 그 개선 효과가 기대된다.
11β-HSD1 저해 작용을 갖는 트리아졸 유도체로서, 이하의 특허 문헌 1 내지 9가 알려져 있다.
특허 문헌 1에는, 화학식 A로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 A 및 B에 상당하는 부분이 없다는 점이 본 발명 화합물과는 상이하다.
Figure 112008071712112-PCT00001
(식 중, R1은 치환될 수도 있는 아다만틸을, X는 CH2 또는 단결합을, Z는 S 또는 단결합을 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 2에는, 화학식 B로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 A 및 B에 상당하는 구조가 없다는 점이 상이하다.
Figure 112008071712112-PCT00002
(식 중, R1은 아릴카르보닐, -(CH2)n-아릴 및 -(CH2)n-헤테로아릴로부터 선택되는 기를 의미하고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 3 및 4에는, 화학식 C로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 치환될 수도 있는 페닐환이 탄소 원자 1 원자를 통해 트리아졸환과 결합하고 있다는 점이 본 발명 화합물과는 상이하다.
Figure 112008071712112-PCT00003
(식 중, R2와 R3이 분리되어 있는 경우, R3은 각각 치환될 수도 있는 C1-14알킬, C2-10알케닐, SC1-6알킬, C6-10아릴, 헤테로사이클 및 헤테로아릴로부터 선택되는 기를 나타내고, A와 B가 분리되어 있는 경우, A는 할로, 각각 치환될 수도 있는 C1-6알킬, OC1-6알킬 또는 페닐을, B는 H, 할로, 각각 치환될 수도 있는 C1-6알킬, OC1-6알킬, SC1-6알킬, C2-6알케닐, 페닐 또는 나프틸을 나타내고, 다른 기호는 공보 참조)
특허 문헌 5에는, 화학식 D로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 트리아졸환의 3 위치 또는 5 위치가 산소 원자 또는 황 원자로 결합되어 있다는 점이 상이하다.
Figure 112008071712112-PCT00004
(식 중, X는 O 또는 S를 나타내고, 다른 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 6에는, 화학식 E로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 트리아졸환이 축환되어 있다는 점이 본 발명 화합물과는 상이하다.
Figure 112008071712112-PCT00005
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 7에는, 화학식 F로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 R1에 상당하는 Ar1이 헤테로아릴인 경우, Z-Ar2가 페닐인 화합물만이 실시예로서 개시되어 있다.
Figure 112008071712112-PCT00006
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 8에는, 광범위한 화합물을 포함하는 화학식 G로 표시되는 화합물이 보고되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물의 A 및 B에 상당하는 치환기를 갖는 화합물에서는, 본 발명 화합물의 R1에 상당하는 부분이 아릴인 화합물만이 실시예로서 개시되어 있다.
Figure 112008071712112-PCT00007
(식 중, R1은 수소 원자 또는 치환될 수도 있는 환상기를, R2는 치환될 수도 있는 환상기를, Ar은 치환될 수도 있는 5 또는 6원 방향족 복소환을, L1 및 L2는 동일하거나 상이하고, (1) 결합손, (2) 치환될 수도 있는 2가의 탄화수소기 등을 나타냄)
본 출원인에 의해 출원되어 본원의 우선일 후에 공개된 특허 문헌 9에는, 화학식 H로 표시되는 트리아졸 유도체가 보고되어 있다. 그러나, 화학식 H의 R3이 본 발명 화합물의 R3에 기재된 기인 구체적 화합물은 개시되어 있지 않다.
Figure 112008071712112-PCT00008
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
또한, 특허 문헌 10에는 화학식 J로 표시되는 트리아졸 유도체가 항정신병약, 진통약으로서 유용하다고 보고되어 있으며, N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸-1-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥스-2-엔-1-아민이 실시예로서 기재되어 있다. 그러나, 11β-HSD1 저해 작용이나 당뇨병 치료에 대한 유효성에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure 112008071712112-PCT00009
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
특허 문헌 11에는, 화학식 K로 표시되는 트리아졸 유도체가 진정약, 정신 안정약, 항불안약으로서 유용하다고 보고되어 있으며, (5-클로로-2-{3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}페닐)(2-클로로페닐)메타논이 실시예로서 기재되어 있다. 그러나, 11β-HSD1 저해 작용이나 당뇨병 치료에 대한 유효성에 대해서는 기재되어 있지 않다.
Figure 112008071712112-PCT00010
(식 중의 기호는 해당 공보 참조)
비특허 문헌 1: RaskㆍE. 외, "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism", (미국), 2001년, 제86권, p.1418-1421
비특허 문헌 2: Lindsay R. S. 외, "The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism", 2003년, 제88권, p.2738-2744
비특허 문헌 3: Masuzaki H. 외, "Science", (미국), 2001년, 제294권, p.2166-2170
비특허 문헌 4: Masuzaki H. 외, "The Journal of Clinical Investigation", (미국), 2003년, 제112권, p.83-90
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비특허 문헌 6: Davani B. 외, "The Journal of Biological Chemistry", (미국), 2000년, 제275권, p.34841-34844
비특허 문헌 7: Cooper M. S. 외, "Bone", (미국), 2000년, 제27권, p.375-381
비특허 문헌 8: Rauz S. 외, "Investigative Opthalmology & Visual Science", (미국), 2001년, 제42권, p.2037-2042
비특허 문헌 9: Sandeep T. C. 외, "Proceedings of the National Academy of Sciences", (미국), 2004년, 제101권, p.6734-6739
특허 문헌 1: 국제 공개 제03/65983호 공보
특허 문헌 2: 미국 특허 출원 공개 제2004/133011호 명세서
특허 문헌 3: 국제 공개 제03/104207호 공보
특허 문헌 4: 국제 공개 제03/104208호 공보
특허 문헌 5: 국제 공개 제04/089367호 공보
특허 문헌 6: 국제 공개 제04/089380호 공보
특허 문헌 7: 국제 공개 제05/044192호 공보
특허 문헌 8: 일본 특허 공개 제2005-170939호 공보
특허 문헌 9: 국제 공개 제06/030805호 공보
특허 문헌 10: 미국 특허 제4577020호 명세서
특허 문헌 11: 미국 특허 제3907821호 명세서
<발명의 개시>
<발명이 해결하고자 하는 과제>
상기 문헌에 기재된 11β-HSD1 저해제는 효력, 선택성, 안전성, 경제성 중 어느 하나의 면을 만족할 수 없기 때문에, 우수한 선택적 11β-HSD1 저해제의 제공이 요구되고 있다.
<과제 해결 수단>
이러한 상황하에, 본 발명자들은 당뇨병, 인슐린 저항성의 개선을 기대할 수 있는 11β-HSD1 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구한 바, 본 발명의 신규 트리아졸 유도체 또는 그의 염이 11β-HSD1에 우수한 선택적 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시켰다. 또한, 이들 화합물은 종래 알려져 있는 11β-HSD1 저해제에 비해, 예를 들면 생체내에서의 약효(혈당 저하 작용 및/또는 트리글리세리드 저하 작용 등), 경구 흡수성 또는 대사 안정성 등의 체내 동태, 또는 약물 상호 작용을 발생시킬 염려가 있는 시토크롬 p450(Cytochrome p450; CYP) 저해 작용과의 선택성 등, 효력, 선택성, 안전성, 경제성 중 어느 하나의 면이 우수하기 때문에 유용하다.
즉, 본 발명은 11β-HSD1 저해제로서 유용한 하기 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008071712112-PCT00011
[식 중,
R1은 헤테로환기 또는 -N(R0)-R4를 나타내되,
단, R1에 있어서의 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
R0은 -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
R4는 C1-7알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-방향족 헤테로환기, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-아릴 또는 -S(O)2-방향족 헤테로환기를 나타내되,
단, R4에 있어서의 시클로알킬, 아릴 및 방향족 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
A 및 B는 동일하거나 서로 상이하고, 저급 알킬을 나타내거나, 또는 A와 B가 일체가 되어 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 시클로알킬환을 형성할 수도 있고,
R2는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 저급 알킬렌-방향족 헤테로환기를 나타내되,
단, R2에 있어서의 시클로알킬, 아릴 및 방향족 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
R3은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -CO2R0, 시클로알킬, 저급 알킬렌-시클로알킬 또는 포화 헤테로환기를 나타내되,
단, R3에 있어서의 시클로알킬 및 포화 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있되,
단,
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸-1-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥스-2-엔-1-아민 및
(5-클로로-2-{3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}페닐)(2-클로로페닐)메타논을 제외하고, 이하 동일함]
또한, 본원은 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과, 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물, 특히 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 인슐린 저항성 개선약 또는 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물에도 관한 것이다.
또한, 본원은 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 인슐린 저항성 개선약, 당뇨병의 예방 또는 치료약의 제조를 위한, 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도, 및 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법에도 관한 것이다.
즉, (1) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
(2) 상기 (1)에 있어서, 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제인 의약 조성물.
(3) 상기 (1)에 있어서, 인슐린 저항성 개선약인 의약 조성물.
(4) 상기 (1)에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물.
(5) 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 인슐린 저항성 개선약 또는 당뇨병의 예방 또는 치료약의 제조를 위한 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(6) 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
<발명의 효과>
본 발명 화합물의 우수한 11β-HSD1 선택적 저해 작용은, 이하에 나타내는 시험 방법에 의해 확인되었다.
(1) 인간 11β-HSD1ㆍ11β-HSD2 저해 활성 측정 시험
11β-HSD1 저해 활성 측정의 절차는 이하와 같다. 또한, 효소 반응 및 측정은 384웰 플레이트를 사용하여 행하였다. 효소는 문헌 [Walker E. A. 외, Journal of Biological Chemistry, 2001년, 제276권, p.21343-21350]에 따라 제조하였다. 반응은 10 mM 인산 완충액(pH 6.6), 200 nM 코르티손, 40 μM 환원형 니코틴아미드아데닌 디뉴클레오티드 인산(NADPH), 인간 재조합체 11β-HSD1을 포함하는 반응액에 다양한 농도의 피검 화합물을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 동안 배양함으로써 행하였다(10 μl/웰). 피검 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하고, 반응액 중 DMSO 농도가 1 ％가 되도록 제조하였다. 효소 반응 후, 코르티솔을 시간 분해 형광 측정법(Homogeneous time-resolved fluorescence(HTRF))을 이용하여 검출함으로써 효소 저해 활성을 측정하였다. 400 μM 카르베녹솔론을 포함하는 XL-665 표지 코르티솔 및 크립테이트(Cryptate) 표지 코르티솔 항체(CㆍIㆍSㆍ바이오ㆍ인터내셔날(CIS bio international)사)를 각각 5 μl/웰 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 배양한 후, 형광 광도계(상품명: 디스커버리(Discovery), 퍼킨 엘머(PerkinElmer)사)를 사용하여 형광 강도를 측정하고, 2 파장의 형광 강도비(665 ㎚/620 ㎚)로부터 효소 저해 활성을 산출하였다.
11β-HSD2 저해 활성 측정은, 효소 반응 조건을 제외하고 11β-HSD1 저해 활성 측정과 동일한 방법으로 행하였다. 효소 반응은 40 mM 트리스-염산 완충액(Tris-HCl)(pH 8.0), 200 nM 코르티솔, 200 μM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 인간 재조합체 11β-HSD2를 포함하는 반응액에 다양한 농도의 피검 물질을 첨가한 후, 37 ℃에서 2 시간 동안 배양함으로써 행하였다(10 μl/웰).
측정 결과는, 동일한 조건인 3웰의 값을 평균하여 산출하였다. 피검 화합물 대신에 DMSO를 첨가했을 때의 비를 0 ％로 하고, 11β-HSD1 또는 11β-HSD2를 첨가하지 않는 경우의 비를 100 ％로 하고, 피검 화합물이 50 ％ 억제되는 농도를 화합물 저해 활성의 IC50으로서 산출하였다.
본 발명의 대표적 화합물의 IC50값을 하기 표 1에 나타낸다. 또한, Ex는 실 시예 번호를 나타낸다.
Figure 112008071712112-PCT00012
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물이 11β-HSD1를 강력히 저해하고, 본 발명 화합물의 11β-HSD1 저해 활성이 11β-HSD2에 대하여 선택적이라는 것이 확인되었다.
(2) ob/ob 마우스 혈당 저하 시험
6 ％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린(2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin)을 용매로 사용하여 화합물액을 제조하였다. 9주령 수컷 ob/ob 마우스(혈당값 300 ㎎/dL 이상)를 사용하여 비절식하에 혈당값을 측정한 후, 혈당값이 균등해지도록 무작위로 군을 나누었다. 피검 화합물을 1일 2회 9일간 반복 경구 투여(10 ㎎/㎏, bid)하고, 최종 투여 12 시간 후의 혈당값을 측정하였다(n=6). 혈당값은 헤파린 코팅한 유리 모세관에 채혈하고, 원심 분리하여 얻어지는 헤파린 혈장 중의 글루코오스량(㎎/dL)을 비색 정량함으로써 측정하였다.
그 결과, 실시예 화합물 3이 27 ％, 실시예 화합물 154가 21 ％, 실시예 화합물 167이 24 ％, 실시예 화합물 172가 27 ％, 실시예 화합물 280이 35 ％의 혈당저하 작용을 나타내었으며, 본 발명 화합물이 우수한 혈당 저하 작용을 갖는다는 것이 확인되었다.
(3) ob/ob 마우스 트리글리세리드 저하 시험
6 ％ 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 용매로 사용하여 화합물액을 제조하였다. 9주령 수컷 ob/ob 마우스를 사용하여 비절식하에 트리글리세리드값을 측정한 후, 트리글리세리드값이 균등해지도록 무작위로 군을 나누었다. 피검 화합물을 1일 2회 9일간 반복 경구 투여(10 ㎎/㎏, bid)하고, 최종 투여 12 시간 후의 트리글리세리드값을 측정하였다(n=6). 트리글리세리드는 헤파린 코팅한 유리 모세관에 채혈하고, 원심 분리하여 얻어지는 헤파린 혈장 중의 트리글리세리드량(㎎/dL)을 비색 정량함으로써 측정하였다.
그 결과, 실시예 화합물 3이 50 ％, 실시예 화합물 280이 42 ％의 트리글리세리드 저하 작용을 나타내었으며, 본 발명 화합물이 우수한 트리글리세리드 저하 작용을 갖는다는 것이 확인되었다.
상기한 각 시험의 결과, 본 발명 화합물은 11β-HSD1 저해 작용을 갖는다는 것이 확인되었다. 이로부터 11β-HSD1이 관여하는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장, 인지 기능의 저하 등의 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성 등의 예방ㆍ치료약 등의 질환의 치료제로서 유용하다는 것이 분명하다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서 중, "저급 알킬", "저급 알케닐", "저급 알킬리덴" 및 "저급 알킬렌"이란 단어는, 특별히 언급하지 않는 한 각각 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지상일 수도 있는 탄화수소쇄를 의미한다.
따라서, "저급 알킬"이란 C1-6의 알킬을 의미하고, 구체적으로 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 또는 이소프로필 또는 tert-부틸 등의 이들 구조 이성체이고, 바람직하게는 C1-5알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸이다.
"저급 알케닐"이란 C2-6의 알케닐을 의미하고, 이중 결합을 복수개 가질 수도 있다. 구체적으로 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C2-3알케닐이고, 보다 바람직하게는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 3-프로페닐이다.
"저급 알킬리덴"이란, 저급 알킬의 결합손을 갖는 탄소 원자로부터 수소를 1개 제거하여 이루어지는 유리 원자가가 이중 결합이 되는 기를 의미한다. 구체적으로는 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 등이다. 바람직하게는, C1-3의 알킬리덴이고, 보다 바람직하게는 메틸리덴이다.
"알킬렌"이란, 알킬의 임의의 위치의 수소를 1개 제거하여 이루어지는 2가기를 의미한다. "저급 알킬렌"이란, C1-6의 알킬렌을 의미한다. 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등이다. 바람직하게는, C1-3의 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 프로필렌이다.
"시클로알킬"이란, C3-10의 비방향족의 탄화수소환을 의미하고, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 또한, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있다. 구체적으로 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 시클로헥세닐, 시클로부테닐, 아다만틸, 노르보르닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C3-6의 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
A와 B가 일체가 되어 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 형성하는 "시클로알킬환"이란, 동일한 탄소 원자에서 A 및 B와 결합하고 있는 C3-10의 비방향족 탄화수소환의 2가기를 의미하고, 가교환이나 스피로환을 형성할 수도 있다. 또한, 부분적으로 불포화 결합을 가질 수도 있다. 구체적으로 예를 들면 시클로프로필환(시클로프로판-1,1-디일), 시클로부틸환(시클로부탄-1,1-디일), 시클로펜틸환(시클로펜탄-1,1-디일), 시클로헥산환(시클로헥산-1,1-디일), 시클로부테닐환(시클로부타-2-엔-1,1-디일) 등을 들 수 있고, 바람직하게는 C3-5의 시클로알킬환이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필환, 시클로부틸환, 시클로부테닐환이다.
"할로겐"이란 할로겐 원자를 의미하고, 구체적으로 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드 등을 들 수 있고, 바람직하게는 플루오로, 클로로이다.
"할로게노 저급 알킬"이란, 상기 "저급 알킬" 중 1개 이상의 임의의 수소 원자가 동일하거나 서로 상이하고, 상기 "할로겐"으로 치환된 기를 의미한다. 구체적으로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 트리플루오로메틸이다.
"아릴"이란, 단환 내지 3환의 C6-14의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 구체적으로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐이다.
"헤테로환"기란, i) O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원(바람직하게는 5 내지 7원) 헤테로환, ii) 해당 단환 헤테로환과 단환 헤테로환, 벤젠환, C5-8시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 환이 축환하여 형성되는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이환식 8 내지 14원(바람직하게는 9 내지 11원) 헤테로환 및 삼환식 11 내지 20원(바람직하게는 12 내지 15원) 헤테로환을 포함하는 환기를 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수도 있다. "헤테로환"기로서 바람직하게는 아지리디닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 신노닐, 프탈라질, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 카르바졸릴, 퀴누클리디닐이고, 보다 바람직하게는 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로이소인돌릴이다.
"포화 헤테로환"기란, 상기 "헤테로환"기 중 포화된 헤테로환기이고, 예를 들면 아지리디닐, 아제티딜, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 옥실라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 호모모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐이고, 보다 바람직하게는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐이다.
"방향족 헤테로환"이란, 상기 "헤테로환"기 중 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 단환 3 내지 8원, 바람직하게는 5 내지 7원의 단환 방향족 헤테로환, 및 상기 방향족 헤테로환끼리 또는 상기 방향족 헤테로환이 벤젠환과 축환된 이환식 또는 삼환식 헤테로환을 의미한다. 환 원자인 S 또는 N이 산화되어 옥시드를 형성할 수도 있다. 예를 들면, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 퀴놀릴이고, 보다 바람직하게는 피리딜, 티에닐이다.
"치환될 수도 있는" 이란, "치환되어 있지 않거나" 또는 "동일하거나 상이한 1 내지 5개의 치환기로 치환된" 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 "치환될 수도 있는"이 허용되는 치환기로서는, 각각의 기의 치환기로서 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 치환기이면 어떠한 것이어도 상관없다.
R1에 있어서의 치환될 수도 있는 "헤테로환기"에서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 하기 G1군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 시아노, -O-저급 알킬 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 특히 바람직하게는 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
G1군: 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 할로게노 저급 알킬, 시아노, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, 저급 알킬렌-OR0, 저급 알킬렌-O-저급 알킬렌-시클로알킬, -C(O)R0, -CO2R0 및 옥소.
R4에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 "시클로알킬", "아릴" 및 "방향족 헤테로환기"에서 허용되는 치환기로서 바람직하게는 할로겐 및 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로겐을 들 수 있다.
A 및 B가 일체가 되어 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 일체가 되어 형성하는 치환될 수도 있는 "시클로알킬환"에서 허용되는 치환기로서 바람직하게는, 할로겐 및 -OH로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있다.
R2에 있어서의 치환될 수도 있는 "아릴" 및 "방향족 헤테로환기"에서 허용되는 치환기로서 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, -OR0 및 -O-할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로겐을 들 수 있다.
R2에 있어서의 치환될 수도 있는 "시클로알킬"에서 허용되는 치환기로서 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬 및 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 할로겐을 들 수 있다.
R3에 있어서의 각각 치환될 수도 있는 "시클로알킬" 및 "포화 헤테로환기"에서 허용되는 치환기로서 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, -OR0, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2R0, 저급 알킬리덴 및 옥소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 저급 알킬을 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 양태를 이하에 나타낸다.
R1로서 바람직하게는 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기이고, 보다 바람직하게는 각각 치환될 수도 있는 피리딜, 티에닐, 피롤릴, 퀴놀릴, 티아졸릴, 피리미딜 또는 피라질이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있는 피리딜 또는 티에닐이고, 특히 바람직하게는 저급 알킬, 할로겐 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환될 수도 있는 티에닐이다.
A 및 B로서 바람직하게는 메틸이다.
또는 A와 B가 일체가 되어 이들이 결합하는 탄소 원자와 함께 형성하는 환으로서 바람직하게는, 각각 치환될 수도 있는 시클로부틸환 또는 시클로부테닐환이고, 보다 바람직하게는 각각 할로겐 또는 -OH로 치환될 수도 있는 시클로부틸환 또는 시클로부테닐환이고, 더욱 바람직하게는 할로겐 또는 -OH로 치환될 수도 있는 시클로부틸환이다.
R2로서 바람직하게는 저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴) 또는 저급 알킬렌-방향족 헤테로환기이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 시클로프로필, -(CH2)2-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐) 또는 -(CH2)2-피리딜이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필 또는 -(CH2)2-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필이다.
R3으로서 바람직하게는 저급 알킬, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬이고, 보다 바람직하게는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬로 치환될 수도 있는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 특히 바람직하게는 메틸로 치환될 수도 있는 시클로프로필 또는 시클로부틸이고, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다.
또한, 상기한 바람직한 기의 조합을 포함하는 화합물이 보다 바람직하다.
또한, 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물에 있어서의 별도의 바람직한 화합물을 이하에 나타낸다.
(1) R3이 저급 알킬, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화학식 I로 표시되는 화합물.
(2) 상기 (1)에 있어서, A 및 B가 모두 메틸, 또는 A 및 B가 일체가 되어 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 형성하는 환이 각각 치환될 수도 있는 시클로부틸환 또는 시클로부테닐환인 화합물.
(3) 상기 (2)에 있어서, R1이 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기인 화합물.
(4) 상기 (3)에 있어서, R2가 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)인 화합물.
(5) 상기 (4)에 있어서, R3이 저급 알킬로 각각 치환될 수도 있는 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
(6) 상기 (5)에 있어서, A 및 B가 모두 메틸인 화합물.
(7) 상기 (6)에 있어서, R1이 할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있는 피리딜 또는 티에닐인 화합물.
(8) 상기 (7)에 있어서, R2가 시클로프로필 또는 -(CH2)2-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
(9) 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸,
2-(1-{5-시클로프로필-4-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에틸)피리딘,
3,4-디시클로프로필-5-{1-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸 및
3,4-디시클로프로필-5-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1-메틸에틸}-4H-1,2,4-트리아졸
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체는 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염이 제약학적으로 허용되는 염인 한 본 발명 화합물에 포함된다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기염이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 금속을 포함하는 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 부가염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물에는, 치환기의 종류에 따라 부제 탄소 원자를 포함하는 경우가 있으며, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 광학 이성체의 혼합물이나 단리된 것을 모두 포함한다. 또한, 본 발명 화합물은 호변 이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명에는 이들 이성체가 분리된 것 또는 혼합물이 포함된다. 또한, 라벨체, 즉 본 발명 화합물 중 1개 이상의 원자를 방사성 동위 원소 또는 비방사성 동위 원소로 치환한 화합물도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명 화합물의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형을 갖는 물질도 포함된다. 또한, 당연히 본 발명 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물로 한정되지 않으며, 화학식 I로 표시되는 유도체 및 그의 제약학적으로 허용되는 염을 모두 포함하는 것이다.
또한, 본 발명 화합물에는, 생체 내에서 대사되어 본 발명 화합물로 변환되는 화합물, 소위 프로드러그도 모두 포함된다. 본 발명 화합물의 프로드러그를 형성하는 기로서는, 문헌 ["Progress in Medicine", 라이프 사이언스ㆍ메디카사, 1985년, 5권, p.2157-2161]에 기재되어 있는 기나, 문헌 [히로가와 서점 1990년 편찬 "의약품의 개발" 제7권 분자 설계 p.163-198페이지]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
(제조법)
본 발명 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하여, 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이하 대표적인 제조법을 예시한다. 또한, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 용이하게 해당 관능기로 전화가능한 기로 치환하는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 그 후, 필요에 따라 보호기를 제거하여, 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 관능기로서는, 예를 들면 수산기나 카르복실기, 아미노기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기로서는, 예를 들면 문헌 [Greene 및 Wuts 저, "Protective Groups in Organic Synthesis", (미국), 제3판, John Wiley & Sons사, 1999년]에 기재된 보호기를 들 수 있으며, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 사용할 수 있다.
(제1 제조 방법)
Figure 112008071712112-PCT00013
(식 중, L1은 이탈기를 나타냄)
본 제조 방법은, 화합물 (II)와 화합물 (III)의 환화 반응에 의해 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 여기서, L1의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 메톡시, 메틸술파닐 등을 들 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 디글라임 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등의 알코올류 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸이미다졸리디논, 디메틸아세트아미드, DMSO 등의 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중, 실온하 또는 가열 조건하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제2 제조 방법)
Figure 112008071712112-PCT00014
본 제조 방법은, 화합물 (IV)로부터 알킬화 반응에 의해 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 본 공정의 알킬화 반응은 염기로서 수소화나트륨, 수소화칼륨, 부틸리튬, 리튬디이소프로필아미드 등을, 구전자 시약으로서 대응하는 알킬할라이드, 디할로겐화알칸 등을 사용할 수 있다. 반응은 에테르류 또는 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중, 냉각하, 실온하 또는 가열 조건하에 행할 수 있다.
화합물에 따라서는, 테트라-n-부틸암모늄요오다이드 등의 상간 이동 촉매 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제3 제조 방법)
Figure 112008071712112-PCT00015
(식 중, L2는 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 활성화된 카르복실산 유도체인 화합물 (V)와 화합물 (VI)의 환화 반응에 의해 본 발명 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 여기서, L2의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로, 아실옥시 등을 들 수 있다. 반응은 에테르류, 알코올류 또는 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중, 실온하 또는 가열 조건하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는, 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제4 제조 방법)
Figure 112008071712112-PCT00016
본 제조 방법은, 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)을 반응시켜 본 발명 화합물 (I)을 얻는 방법이다.
반응은, 화합물 (VII)과 화합물 (VIII)을 등량 또는 1개를 과잉량 사용하여, 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산 등, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매하, 실온하 내지 가열하, 바람직하게는 가열하에 행할 수 있다. 화합물에 따라서는, 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산, 황산, 염산 등의 무기산 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다. 또한, 마이크로파를 사용하여 반응을 행하는 것이 유리한 경우가 있다.
(제5 제조 방법)
Figure 112008071712112-PCT00017
(식 중, R40은 C1-7알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알킬렌-아릴 또는 저급 알킬렌-방향족 헤테로환기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (IX)를 환원적 알킬화하여 본 발명 화합물 (I-a)를 얻는 방법이다.
환원적 알킬화 반응은, 화합물 (IX)와 R40에 대응하는 알데히드 또는 케톤을 등량 또는 1개를 과잉량 사용하여, 환원제의 존재하에 알코올류, 에테르류 등 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열 환류하에 행할 수 있다. 환원제로서는 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 몰레큘러 시브 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는, 중간체로서 반응계 내에 생성되는 이민체를 안정적으로 단리할 수 있는 경우, 해당 이민체를 얻은 후, 별도로 환원 반응을 행할 수도 있다.
(제6 제조 방법)
Figure 112008071712112-PCT00018
(식 중, L3은 이탈기를, R41은 저급 알킬, 아릴 또는 방향족 헤테로환기를 나타내고, 이하 동일함)
본 제조 방법은, 화합물 (IX)와 화합물 (X)을 반응시켜 본 발명 화합물 (I-b)를 얻는 방법이다. 여기서, L3의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로 등을 들 수 있다.
반응은, 화합물 (IX)와 화합물 (X)을 등량 또는 1개를 과잉량 사용하여, 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 비양성자성 극성 용매 등의 반응에 불활성인 용매 중, 냉각하 내지 가열하에 반응을 행할 수 있다. 화합물에 따라서는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
또한, 화학식 I로 표시되는 몇 개의 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명 화합물로부터 공지된 알킬화, 아실화, 치환 반응, 산화, 환원, 가수분해 등, 당업자가 통상적으로 이용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료는, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 참고예에 기재된 방법, 공지된 방법 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112008071712112-PCT00019
(식 중, L4는 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)
화합물 (VII)은, 화합물 (II)와 화합물 (XI)의 환화 반응에 의해 제조할 수 있다. 여기서, L4의 이탈기로서는, 예를 들면 클로로, 브로모, 플루오로, 히드록시 등을 들 수 있다.
반응은 할로겐화 탄화수소류 등의 비양성자성 극성 용매 등의 용매 중, (II)와 (XI)을 실온하 또는 가열 조건하에 축합시키고, 얻어진 디아실체를 옥시염화인, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등의 탈수제를 작용함으로써 제조할 수 있다. 화합물에 따라서는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 반응시키는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
(원료 합성 2)
Figure 112008071712112-PCT00020
(식 중, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 의미하고, 이하 동일함)
화합물 (IX)는, 화합물 (XIII)을 탈보호함으로써 제조할 수 있다.
Boc기의 탈보호는, 당업자가 통상적으로 이용하는 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis"]에 기재된 방법에 의해 행할 수 있다.
화합물 (XIII)은, 화합물 (XII)와 화합물 (III)으로부터 제1 제조 방법과 동일하게 하여 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명 화합물은 유리된 상태로, 또는 통상법에 의한 조염 처리를 실시하여, 그의 염으로서 단리ㆍ정제된다. 단리ㆍ정제는, 추출, 농축, 증류 제거, 증류, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상적인 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 통상법에 의해 단리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물은, 예를 들면 타르타르산 등의 일반적인 광학 활성산과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등의 일반적인 라세미 분할법에 의해, 광학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오 혼합물은, 예를 들면 분별 결정화 또는 각종 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 사용함으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물이나 이들의 제약학적으로 허용되는 염 중 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상적으로 사용되는 제제용의 담체나 부형제, 기타 첨가제를 사용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 접착제 등으로 제조되며, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명 화합물의 인간에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상적으로 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중 당 약 0.0001 내지 50 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001 내지 10 ㎎/㎏이 적당하고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1 ㎎/㎏이 적당하고, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우, 1일의 투여량은 체중 당 약 0.0001 내지 1 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.0001 내지 0.1 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어 투여한다. 투여량은 다양한 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 효과가 얻어지는 경우도 있다.
본 발명에 따른 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 이상의 활성 물질이 1종 이상의 불활성인 희석제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타 규산 알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 섬유소 글리콜산칼슘 등의 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제 등을 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 자당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성의 필름으로 피복할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수, 에탄올(EtOH)을 포함한다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 함유한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수성의 용액제, 현탁제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유 등의 식물유, EtOH 등의 알코올류, 폴리소르베이트 80 등이 있다. 이러한 조성물은, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제, 용해 보조제 등의 보조제를 추가로 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다. 또한, 실시예에 있어서 사용되는 원료 화합물에는 신규 물질도 포함되어 있으며, 이러한 원료 화합물의 제조법을 참고예로서 설명한다.
또한, 실시예 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다(이하 동일).
Rf: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, No: 화합물 번호, Structure: 구조식, Data: 물리학적 데이터(EI: EI-MS(Pos); ESP: ESI-MS(Pos); ESN: ESI-MS(Neg); FP: FAB-MS(Pos); FN: FAB-MS(Neg); CI: CI-MS(Pos); NMR1: DMSO-d6 중의 1H-NMR에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm); NMR2: CDCl3 중의 1H-NMR에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm); Sal: 염(기재되어 있지 않은 것은 프리체를 나타내고, 염 앞의 숫자는 성분비를 나타내며, 예를 들면 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 이염산염인 것을 나타냄)), Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, cPr: 시클로프로필, iBu: 이소부틸, tBu: tert-부틸, cBu: 시클로부틸, iPen: 이소펜틸, cPen: 시클로펜틸, cHex: 시클로헥실, Ph: 페닐, Bn: 벤질, Bz: 벤조일, MOM: 메톡시메틸, Boc: tert-부톡시카르보닐, HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸, WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드. 치환기 앞의 숫자는 치환 위치를 나타내고, 따라서 예를 들면 4-Cl-5-F는 4-클로로-5-플루오로를 나타냄), Syn: 제조 방법(숫자는, 그 번호를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄), RSyn: 제조 방법(그 번호를 제조예 번호로서 갖는 제조예 화합물과 마찬가지로, 대응하는 원료를 사용하여 제조한 것을 나타냄).
제조예 1
3-클로로-2-티오펜-카르복실산과 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸을 THF 중 빙냉하에 반응시킨 후, 이 혼합액에 수소화붕소나트륨과 물을 첨가하고, 실온에서 반응시킴으로써 (3-클로로-2-티에닐)메탄올을 얻었다.
제조예 2
(3-클로로-2-티에닐)메탄올과 염화티오닐을 디클로로메탄 중 촉매량의 피리딘을 첨가하여 실온에서 반응시켜, 3-클로로-2-(클로로메틸)-티오펜을 얻었다. 3-클로로-2-(클로로메틸)-티오펜을 DMSO 중에서 시안화나트륨과 반응시켜, (3-클로로-2-티에닐)아세토니트릴을 얻었다.
제조예 3
수소화나트륨의 DMF 용액에 (3-클로로-2-티에닐)아세토니트릴 및 요오드화메틸의 DMF 용액을 첨가하고, 실온에서 반응시킴으로써 2-(3-클로로-2-티에닐)-2-메틸-프로판니트릴을 얻었다.
제조예 4
2-(3-클로로-2-티에닐)-2-메틸프로판니트릴 및 수산화칼륨을 에틸렌글리콜 중 가열하에 반응시킴으로써, 2-(3-클로로-2-티에닐)-2-메틸프로판카르복실산을 얻 었다.
제조예 5
2-(3-클로로-2-티에닐)-2-메틸프로판카르복실산을 히드라진 1수화물, HOBtㆍ1수화물 및 WSCㆍ1염산염과 디클로로메탄 중 실온에서 반응시킴으로써, 2-(3-클로로-2-티에닐)-2-메틸프로파노히드라지드를 얻었다.
제조예 6
에틸 2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노에이트 및 히드라진 1수화물을 에탄올 중 가열하에 반응시킴으로써, 2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노히드라지드를 얻었다.
제조예 7
에틸피리딘-4-일아세테이트 및 메타클로로벤조산 과산화물을 디클로로메탄, 포화 탄산수 중 실온에서 반응시킴으로써, 에틸(1-옥시드피리딘-4-일)아세테이트를 얻었다.
제조예 8
1,3-디브로모-2-프로판올, 디메톡시메탄 및 3불화 붕소디에틸에테르 착체를 디클로로메탄 중 실온에서 반응시킴으로써, 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)프로판을 얻었다.
제조예 9
수소화나트륨의 DMF 용액에 티오펜-2-아세토니트릴 및 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)프로판을 첨가하고, 실온에서 반응시킴으로써 3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄카르보니트릴을 얻었다.
제조예 10
수소화나트륨의 DMF 용액에 에틸(1-옥시드피리딘-4-일)아세테이트, 요오드 메탄의 DMF 용액을 첨가하고, 빙냉하에 반응시킴으로써 에틸 2-메틸-2-(1-옥시드피리딘-4-일)프로파노에이트를 얻었다.
제조예 11
에틸 2-메틸-2-(1-옥시드피리딘-4-일)프로파노에이트 및 10 ％ 팔라듐 탄소를 아세트산-아세트산에틸 용액 중 3기압의 수소 가압하에 반응시킴으로써, 에틸 2-메틸-2-피리딘-4-일프로파노에이트를 얻었다.
제조예 12
3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄카르보니트릴 및 수산화칼륨을 에틸렌글리콜 중 가열하에 반응시킴으로써, 3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄카르복실산을 얻었다.
제조예 13, 14
N-시클로프로필시클로프로판카르복사미드 및 메틸트리플루오로메탄술폰산의 혼합물을 60 ℃에서 가열한 후, 톨루엔, 트리에틸아민 및 3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄카르보히드라지드를 첨가하고, 60 ℃, 추가로 110 ℃로 가열하여 반응시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 3,4-디시클로프로필-5-[시스-3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸(제조예 13) 및 3,4-디시클로프로필-5-[트랜스-3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸(제조예 14)을 얻었다.
제조예 15
3,4-디시클로프로필-5-[시스-3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸과 N-클로로숙신산이미드를 아세트산 중 80 ℃에서 반응시킴으로써, 3-[시스-1-(5-클로로-2-티에닐)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.
제조예 16
3,4-디시클로프로필-5-[시스-3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸과 N-브로모숙신산이미드를 아세트산 중 실온에서 반응시킴으로써, 3-[시스-1-(5-브로모-2-티에닐)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.
제조예 17
N-(2-메틸-2-피리딘-2-일프로파노일)시클로프로판카르보히드라지드와 염화포스포릴을 가열함으로써, 2-[1-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸에틸]피리딘을 얻었다.
제조예 18
염화피발로일과 시클로프로판아민을 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에 디클로로메탄 중에서 실온에서 반응시켜, N-시클로프로필-2,2-디메틸프로판아미드를 얻었다.
제조예 19
N-시클로프로필-2,2-디메틸프로판아미드 및 메틸트리플루오로메탄술폰산의 혼합물을 60 ℃에서 가열한 후, 톨루엔, 트리에틸아민 및 3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄카르보히드라지드를 첨가하고, 60 ℃, 추가로 110 ℃로 가열하여 반응시켜, 3-tert-부틸-4-시클로프로필-5-[3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.
제조예 20
3-tert-부틸-4-시클로프로필-5-[3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 THF 중 6 M 염산수와 실온에서 반응시킴으로써, 3-(5-tert-부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올을 얻었다.
3-(5-tert-부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부탄올을 디클로로메탄 중 피리딘, 염화벤조일과 실온에서 반응시킴으로써, 트랜스-3-(5-tert-부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(2-티에닐)시클로부틸벤조에이트를 얻었다.
제조예 21
N,2-디메틸프로판아미드 및 메틸트리플루오로메탄술폰산의 혼합물을 60 ℃에서 가열한 후, 톨루엔 및 2-메틸-2-피리딘-2-일프로파노히드라지드를 첨가하여 60 ℃로 가열하고, 추가로 트리에틸아민을 첨가하여 60 ℃로 가열하여 반응시켜, 2-[1-(5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸에틸]피리딘을 얻었다.
제조예 22
아닐린, 2-브로모이소부티르산에틸 및 탄산칼륨을 DMF 중에서 90 ℃에서 반응시킴으로써, 에틸 2-아닐리노-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
제조예 23
1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실산을 DMF 중 탄산칼륨 및 요오드메탄과 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실레이트를 얻었다.
제조예 24
메틸 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르복실레이트 및 히드라진 1수화물을 메탄올 중 가열하에 반응시킴으로써, 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르보히드라지드를 얻었다.
제조예 25
N-시클로프로필시클로프로판카르복사미드 및 메틸트리플루오로메탄술폰산의 혼합물을 60 ℃에서 가열한 후, 톨루엔, 트리에틸아민 및 1-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄카르보히드라지드를 첨가하고, 60 ℃, 추가로 100 ℃로 가열하여 반응시켜, tert-부틸[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸]카르바메이트를 얻었다.
제조예 26
tert-부틸[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부틸]카르바메이트를 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액과 에탄올 중 가열함으로써, 1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄아민을 얻었다.
제조예 27
(6-클로로피리딘-2-일)아세토니트릴을 메탄올의 염화수소 포화 용액 중에서 질소 기류, 가열 환류 조건하에 반응시킴으로써, 메틸(6-클로로피리딘-2-일)아세테이트를 얻었다.
제조예 28
메틸(6-클로로피리딘-2-일)아세테이트를 DMF 중 수소화나트륨 및 요오드메탄과 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 2-(6-클로로피리딘-2-일)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
제조예 29
메틸 2-메틸-2-피리딘-2-일프로파노에이트 및 히드라진 1수화물을 에탄올 중 가열하에 반응시킴으로써, 2-메틸-2-피리딘-2-일프로파노히드라지드를 얻었다.
제조예 30
2-메틸-2-피리딘-2-일프로파노히드라지드와 염화시클로프로파노일을 트리에틸아민 존재하에 디클로로메탄 중 실온에서 반응시킴으로써, N-(2-메틸-2-피리딘-2-일프로파노일)시클로프로판카르보히드라지드를 얻었다.
제조예 31
2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노히드라지드를 디클로로메탄 중 염화시클로프로파노일 및 트리에틸아민과 실온에서 반응시킴으로써, N'-[2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노일]시클로프로판카르보히드라지드를 얻었다.
제조예 32
N'-[2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노일]시클로프로판카르보히드라지드를 디클로로메탄 중 피리딘 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 실온에서 반응시킴으로써, 2-시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-1,3,4-옥사디아졸을 얻었다.
제조예 33
5-플루오로티오펜-2-카르복실산을 THF 중 수소화리튬알루미늄과 가열 환류하에 반응시킴으로써, (5-플루오로-2-티에닐)메탄올을 얻었다.
제조예 34
3-티에닐아세토니트릴을 DMF 중 수소화나트륨 및 1,3-디브로모-2-(메톡시메톡시)프로판과 반응시킴으로써, 3-(메톡시메톡시)-1-(3-티에닐)시클로부탄카르보니트릴을 얻었다.
얻어진 3-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부탄카르보니트릴을 에틸렌글리콜 중 수산화칼륨과 190 ℃에서 반응시킴으로써, 3-(메톡시메톡시)-1-(3-티에닐)시클로부탄카르복실산을 얻었다.
제조예 35
3,4-디시클로프로필-5-[시스-3-(메톡시메톡시)-1-(3-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 THF 중 6 M 염산 수용액과 실온에서 반응시킴으로써, 시스-3-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(3-티에닐)시클로부탄올을 얻었다.
제조예 36
디시클로헥실아민의 THF 용액, 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액으로부터 얻어지는 리튬아미드, 시클로부탄카르복실산에틸의 톨루엔 용액, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 2-브로모피리딘 및 10 ％ tert-부틸포스핀/헥산 용액의 혼합물을 실온에서 반응시킴으로써, 에틸 1-피리딘-2일-시클로부탄카르복실레이트를 얻었다.
제조예 37
에틸 2-메틸-(2-티에닐)프로파노에이트를 아세트산-클로로포름 혼합 용액 중 N-요오드숙신산이미드와 실온에서 반응시킴으로써, 에틸 2-(5-요오드-2-티에닐)-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
제조예 38
에틸 2-(5-요오드-2-티에닐)-2-메틸프로파노에이트를 DMF 중 메틸디플루오로(플루오로술포닐)아세테이트 및 요오드화구리와 95 ℃에서 가열 교반함으로써, 에틸 2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로파노에이트를 얻었다.
제조예 39
에틸 2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로파노에이트의 에탄올 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 반응시킴으로써 2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판카르복실산을 얻었다.
제조예 40
2-메틸-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]프로판카르복실산의 THF 용액에 n-부틸리튬의 n-헥산 용액을 첨가하고, N-플루오로벤젠술폰이미드와 반응시킴으로써, 2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-2-메틸프로판카르복실산을 얻었다.
제조예 41
2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-2-메틸-프로판카르복실산을 DMF 중 탄산칼륨, 요오드화메틸과 실온에서 반응시킴으로써, 메틸 2-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-2-메틸프로파노에이트를 얻었다.
제조예 42
시클로프로필아세트산을 시클로프로필아민, HOBtㆍ1수화물 및 WSCㆍ1염산염과 디클로로메탄 중 실온에서 반응시킴으로써, N,2-디시클로프로필아세트아미드를 얻었다.
제조예 43
3-시클로부틸-4-시클로프로필-5-[트랜스-(메톡시메톡시)-1-(2-티에닐)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 아세트산 중 N-요오드숙신산이미드와 실온에서 반응시킴으로써, 3-시클로부틸-4-시클로프로필-5-[트랜스-1-(5-요오드-2-티에닐)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 얻었다.
얻어진 3-시클로부틸-4-시클로프로필-5-[트랜스-1-(5-요오드-2-티에닐)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 피리딘 중 시안화구리와 가열 환류하에 반응시킴으로써, 5-[트랜스-1-(5-시클로부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-티오펜-2-카르보니트릴을 얻었다.
상기 제조예 1 내지 43의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 2 내지 21에 나타낸 참고예 44 내지 163을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 2 내지 21에 제조예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
실시예 1
N-시클로프로필시클로프로판카르복사미드(1.67 g)에 트리플루오로메탄술폰산 메틸(1.61 ㎖)을 첨가하고, 60 ℃에서 30분간 가열하였다. 얻어진 혼합물에 톨루엔(25 ㎖), 트리에틸아민(3.97 ㎖) 및 2-메틸-2-(2-티에닐)프로파노히드라지드(1.64 g)를 첨가하고, 60 ℃에서 10 시간, 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름(100 ㎖)에 희석하고, 포화 탄산수(100 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차적으로 세정하고, 유기층을 건조한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하여, 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(무색 고체)을 813 ㎎ 얻었다.
실시예 2
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1.0 g)을 아세트산(25 ㎖)에 용해하고, N-클로로숙신산이미드(513 ㎎)를 첨가하여 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하여 포화 탄산수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 3-[1-(5-클로로-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(백색 고체)을 968 ㎎ 얻었다.
실시예 3
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(1.0 g)을 아세트산(25 ㎖)에 용해하고, N-브로모숙신산이미드(684 ㎎)를 첨가하여 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희 석하여 포화 탄산수, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후, 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(백색 고체)을 1.13 g 얻었다.
실시예 4
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(331 ㎎)을 아세트산(5 ㎖)에 용해하고, N-요오드숙신산이미드(286 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 클로로포름으로 희석하여 포화 탄산수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 3-[1-(5-요오드-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(백색 고체)을 437 ㎎ 얻었다. 3-[1-(5-요오드-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(437 ㎎)을 피리딘(10 ㎖)에 용해하고, 시안화구리(196 ㎎)를 첨가하여 115 ℃에서 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 톨루엔으로 재결정함으로써 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-카르보니트릴(담황색 결정)을 170 ㎎ 얻었다.
실시예 5
2-[1-(5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸에틸]피리딘(300 ㎎)을 아세트산(3 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로필아민(0.9 ㎖)을 0 ℃에서 천천히 첨가 하였다. 마이크로파(microwave)로 175 ℃에서 40분간 반응시킨 후, 1 M 수산화나트륨 수용액으로 중화, 클로로포름으로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올/아세트산에틸=10 ％, 그 후 메탄올/클로로포름=10 ％)로 정제함으로써 2-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]피리딘을 담황색 유상 물질로서 얻었다. 2-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]피리딘의 아세트산에틸(2.7 ㎖) 용액에 4 M 염화수소-디옥산 (0.24 ㎖)을 0 ℃에서 참가하여 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 여과 분리, 아세트산에틸 (2 ㎖)로 세정, 감압 건조시킴으로써 2-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]피리딘 일염산염을 백색 결정으로서 224 ㎎ 얻었다.
실시예 6
2-클로로-6-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]피리딘(135 ㎎)의 메탄올(2.7 ㎖) 용액에 나트륨메톡시드(240 ㎎)를 첨가하고, 마이크로파(microwave) 반응 장치(바이오티지(Biotage)사)로 120 ℃에서 7 시간 동안 반응시켰다. 포화 탄산수를 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정, 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사(88 ㎎)의 아세트산에틸(0.88 ㎖) 용액에 4 M 염화수소-디옥산(0.074 ㎖)을 0 ℃에서 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 석출된 결정을 여과 분리, 아세트산에틸로 세정함으로써, 2-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-6-메톡시피리 딘 일염산염을 백색 결정으로서 99 ㎎ 얻었다.
실시예 7
2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-아민(1.02 g), 2,5-디메톡시테트라히드로푸란(0.78 g), 클로로포름(5 ㎖) 및 아세트산(5 ㎖)의 혼합물을 마이크로파(microwave) 반응 장치(바이오티지사)로 100 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 1.08 g 얻었다.
실시예 8
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(200 ㎎) 및 THF(10 ㎖)의 혼합물에 0 ℃에서 N-브로모숙신산이미드(139 ㎎)를 첨가하고, 0 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응액에 아황산나트륨(200 ㎎)을 첨가하여 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산으로부터 재결정을 행하여, 3-[1-(3-브로모-1H-피롤-1-일)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸을 무색 고체로서 21 ㎎ 얻었다.
실시예 9
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(864 ㎎) 및 THF(40 ㎖)의 혼합물에 실온에서 N-클로로숙신산이미드(473 ㎎)를 첨가하 고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 고형물을 헥산으로 세정하여, 3-[1-(2-클로로-1H-피롤-1-일)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸을 무색 고체로서 398 ㎎ 얻었다.
실시예 10
2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-아민(300 ㎎), 37 ％ 포르말린(0.59 ㎖), 아세토니트릴(20 ㎖)의 혼합 용액에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.54 g)을 첨가하고, 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름과 1 M 수산화나트륨 수용액, 물을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이 생성물의 에테르 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 30분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N,N-디메틸프로판-2-아민 염산염을 무색 고체로서 316 ㎎ 얻었다.
실시예 11
2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-아민(600 ㎎), 클로로포름(20 ㎖), 아세톤(2.14 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.92 g)의 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 클로로포름, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여, 생성물(360 ㎎)을 얻었다. 이 생성물의 에테르(24 ㎖) 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸(0.36 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-이소프로필프로판-2-아민 염산염을 무색 고체로서 331 ㎎ 얻었다.
실시예 12
2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-이소프로필프로판-2-아민 염산염을 분액 조작에 의해 유리된 아민으로 한 후, 37 ％ 포르말린(0.26 ㎖), 아세토니트릴(15 ㎖) 및 트리아세톡시수소화붕소나트륨(0.67 g)을 첨가하고, 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름과 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하였다. 이 생성물의 에테르(17 ㎖) 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸(0.24 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-이소프로필-N-메틸프로판-2-아민 염산염을 무색 고체로서 248 ㎎ 얻었다.
실시예 13
2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-아민(300 ㎎)의 디클로로메탄(6 ㎖) 용액에 피리딘(0.59 ㎖), 2-티오펜술포닐클로라이드(398 ㎎)를 첨가하여 실온에서 3일간 교반한 후, 0 ℃에서 N,N-디메틸프로판디아민(0.14 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 아세트산에틸로 희석하여 0.1 M 염산수, 포화 탄산수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-술폰아미드를 고체로서 275 ㎎ 얻었다.
실시예 14
헥산으로 세정한 수소화나트륨(31 ㎎)을 DMF(5.5 ㎖)로 현탁하고, N-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-술폰아미드(275 ㎎)의 DMF 용액(22 ㎖) 및 요오드메탄(0.049 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2일간 교반한 후, 아세트산에틸 및 0.5 M 염산수를 첨가하여 유기층을 포화 탄산수, 포화 식염수로 순차적으로 세정하고, 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-N-메틸티오펜-2-술폰아미드를 백색 고체로서 104 ㎎ 얻었다.
실시예 15
3-[시스-1-(5-클로로-2-티에닐)-3-(메톡시메톡시)시클로부틸]-5-시클로부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(348 ㎎)을 THF(4 ㎖)에 용해하고, 6 M 염산 수용액(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 1 M 수산화나트륨 수용액 (12 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(10 mlx3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 감압 농축하고, 얻어진 고체를 헥산-아세트산에틸(1:1) 용액으로 세정하여, 시스-3-(5-클로로-2-티에닐)-3-(5-시클로부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄올을 백색 고체로서 242 ㎎ 얻었다.
실시예 16, 17
트랜스-3-(5-클로로-2-티에닐)-3-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로부탄올(700 ㎎)을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 피리딘(0.51 ㎖) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(420 ㎕)을 첨가하고, 빙냉하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄 (30 ㎖)으로 희석하고, 포화 황산구리 수용액(30 mx2), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하고, 트리스(디메틸아미노)황(트리메틸실릴)디플루오라이드(861 ㎎)를 첨가하여, 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수(40 ㎖)에 희석하고, 클로로포름(20 mlx2)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 고체를 각각 디에틸에테르로 세정하여, 백색 고체로서 3-[시스-1-(5-클로로-2-티에닐)-3-플루오로시클로부틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸 423 ㎎(실시예 16) 및 3-[1-(5-클로로-2-티에닐)시클로부틸-2-엔-1-일]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸 80 ㎎(실시예 17)을 얻었다.
실시예 18
트랜스-3-(5-tert-부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-클로로-2-티에닐)시클로부틸벤조에이트(785 ㎎)를 메탄올(20 ㎖)에 용해하고, 1.0 M 나트륨메톡시드-메탄올 용액(0.86 ㎖)을 첨가하여 40 ℃에서 15 시간 동안 교반하였 다. 반응액에 암버리스트(등록 상표) A-26을 첨가하고, 수지를 여과 분별하여 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=50:1)로 정제함으로써, 트랜스-3-(5-tert-부틸-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-(5-클로로-2-티에닐)시클로부탄올을 백색 고체로서 440 ㎎ 얻었다.
실시예 19
3-[1-(4-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(300 ㎎), 시안화아연(100 ㎎), 아연 분말(33 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(94 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(82 ㎎) 및 N,N-디메틸아세트아미드(3 ㎖)의 혼합물을 80 ℃에서 80 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 클로로포름 및 암모니아수 용액을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 건조한 후, 농축, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸-클로로포름=30:70 내지 70:30)로 정제하고, 얻어진 고체를 에테르로 세정함으로써, 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-3-카르보니트릴을 백색 고체로서 40 ㎎ 얻었다.
실시예 20
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(210 ㎎) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물에 실온에서 N-클로로숙신산이미드(230 ㎎)를 첨가하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=200:1)로 정제하고, 얻어진 잔사의 에테르 용액 에 4 M 염화수소-디옥산을 첨가하여 30분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출 하여, 3,4-디시클로프로필-5-[1-(2,5-디클로로-1H-피롤-1-일)-1-메틸에틸]-4H-1,2,4-트리아졸 염산염을 무색 고체로서 47 ㎎ 얻었다.
실시예 21
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(500 ㎎) 및 THF(20 ㎖)의 혼합물에 실온에서 N-클로로숙신산이미드(820 ㎎)를 첨가하고, 60 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=200:1)로 정제하고, 얻어진 잔사의 에테르 용액에 4 M 염화수소-디옥산을 첨가하여 20분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출 하여, 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2,3,5-트리클로로-1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸 염산염을 무색 고체로서 18 ㎎ 얻었다.
실시예 22
질소 분위기하에 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(1.0 g)의 n-프로판올 용액(20 ㎖)에 트리에틸아민(0.59 ㎖), 칼륨트리플루오로(비닐)보레이트(456 ㎎) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착체(116 ㎎)를 첨가하고, 110 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(클로로포름-메탄올=100:0 내지 95:5)하고, 디이소프로필에테르로 세정함으로써 담황색 고체의 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(5-비닐-2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(591 ㎎)을 얻었다.
실시예 23
질소 분위기하에 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(2.82 g)의 THF 용액(30 ㎖)에 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2.4 ㎖)을 첨가하고, -78 ℃에서 n-부틸리튬-n-헥산 용액(1.6 M, 7.5 ㎖)을 적하하여 그대로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 DMF(1.86 ㎖)의 THF 용액을 적하하고, 그대로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 넣고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고(클로로포름-메탄올=100:0 내지 95:5), 디이소프로필에테르로 세정하여, 무색 고체의 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-카르바알데히드(1.61 g)를 얻었다.
실시예 24
3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-5-(3-메틸렌시클로부틸)-4H-1,2,4-트리아졸(101 ㎎)을 디클로로메탄(20 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 오존 발생 장치를 사용하여 오존을 5분간 취입하였다. 반응 용액이 담청색으로 변화된 후 산소를 5분간, 질소를 10분간 취입하고, 디메틸술피드(60 ㎕)를 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래 피(메탄올-클로로포름=2:98)로 정제하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 담황색 고체로서 3-{5-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로부타논(43.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 25
술파트리플루오라이드디메톡시에틸아미노 착체(175 ㎕)를 디클로로메탄(10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 3-{5-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로부타논(150.5 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수에 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올, 99:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸(3 ㎖)로 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(0.1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-4H-1,2,4-트리아졸(43.5 ㎎)을 얻었다.
실시예 26
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(5-비닐-2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(278 ㎎)의 에탄올 용액(5 ㎖)에 질소 분위기하에 10 ％ 팔라듐-탄소 분말(30 ㎎)을 첨가하고, 수소 분위기하에 격하게 4 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 이소프로필에테르로 재결정하여, 담황색 결정의 3,4-디시클로프로필-5-[1-(5-에틸-2-티에 닐)-1-메틸에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(207 ㎎)을 얻었다.
실시예 27
DMF(0.13 ㎖)의 디클로로에탄 용액(10 ㎖)에 0 ℃에서 염화티오닐(0.125 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 15분간 교반한 후, 0 ℃에서 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(400 ㎎)의 디클로로에탄 용액(5 ㎖)을 첨가하고, 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물을 반응액을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하고, 디에틸에테르 중에서 분말화함으로써, 무색 고체의 1-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-2-카르바알데히드(225 ㎎)를 얻었다.
실시예 28
1-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-2-카르바알데히드(220 ㎎)의 트리플루오로아세트산(4 ㎖) 용액에 트리에틸실란(0.37 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물의 혼합물에 반응액을 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하고, 디에틸에테르 중에서 분말화함으로써, 무색 고체의 {1-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-2-일}메탄올(38 ㎎)을 얻었다.
실시예 29
1-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-2-카르바알데히드(200 ㎎), 디에틸렌글리콜(10 ㎖) 및 히드라진일수화물(0.1 ㎖)의 혼합물을 130 ℃에서 1 시간 30분간 교반한 후, 수산화칼륨(118 ㎎)을 첨가하고, 170 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 클로로포름, 물에 반응 용액을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하고, n-헥산으로 분말화, 세정함으로써, 무색 고체의 3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(2-메틸-1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(80 ㎎)을 얻었다.
실시예 30
1-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-2-카르바알데히드(900 ㎎), 히드록시아민염산염(242 ㎎), 탄산칼륨(481 ㎎) 및 DMF(20 ㎖)의 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 아세트산 무수물(1.31 ㎖)을 첨가하고, 120 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물의 혼합물에 반응액을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하고, n-헥산으로 분말화, 세정함으로써, 담황색 고체의 1-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-2-카르보니트릴(476 ㎎)을 얻었다.
실시예 31 및 32
5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-카르바알데히드(250 ㎎)의 디클로로메탄 용액에 빙냉하에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민을 첨가하고, 그대로 실온에서 25 시간 동안 교반하고, 디클로로에탄(5 ㎖)을 첨가하여 80 ℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(클로로포름-메탄올=100:0 내지 95:5)하고, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 얻어진 고체(189 ㎎)를 메탄올(5 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 수소화붕소나트륨(20 ㎎)을 첨가하여 0 ℃에서 45분간 교반하였다. 반응 종료를 확인한 후, 1 M 염산수(5 ㎖)를 첨가하고, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 1 M 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제(클로로포름-메탄올=100:0 내지 95:5)하여, 저극성과 고극성의 생성물을 얻었다. 각각의 생성물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 저극성의 생성물로부터 3,4-디시클로프로필-5-{1-[5-(디플루오로메틸)-2-티에닐]-1-메틸에틸}-4H-1,2,4-트리아졸(87 ㎎)(실시예 31)을, 고극성의 생성물로부터 {5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)- 1-메틸에틸]-2-티에닐}메탄올(23 ㎎)(실시예 32)을 얻었다.
실시예 33
1-[1-(5-시클로헵틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-3-카르바알데히드(370 ㎎) 및 메탄올(5 ㎖)의 혼합 용액에 수소화붕소나트륨(45 ㎎)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1 M 염산수(2 ㎖)를 첨가하여 10분간 교반한 후, 1 M 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)과 클로로포름, 물을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=50:1)로 정제하여, 유상의 생성물을 얻었다. 이 생성물의 아세트산에틸 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하고, 30분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 고체의 1-[1-(5-시클로헵틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-3-일}메탄올 염산염(301 ㎎)을 얻었다.
실시예 34
{1-[1-(5-시클로헵틸-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-피롤-3-일}메탄올 염산염(100 ㎎), 수소화나트륨(27 ㎎) 및 DMF(6.7 ㎖)의 혼합물에 요오드메탄(16 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 클로로포름과 물의 혼합물 중에 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=50:1)로 정제하여, 유상의 생성물(60 ㎎)을 얻었다. 이 생성물의 아세트산에틸 용액에 4 M 염화수소-아세트산에틸을 첨가하여 30분간 교반한 후, 석출된 고체를 여과 취출하여, 무색 고체의 3-시클로헵틸-5-{1-[3-(메톡시메틸)-1H-피롤-1-일]-1-메틸에틸}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 염산염(37 ㎎)을 얻었다.
실시예 35
3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-5-시클로프로필-4-(2-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸(88 ㎎) 및 시안화구리(I)(95 ㎎)를 N-메틸피롤리돈(0.5 ㎖)에 현탁하고, 마이크로파 반응 장치(바이오타지)로 200 ℃에서 60분간 교반하였다. 반응액을 실온에 냉각하고, 물 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=98:2)로 정제하고, 얻어진 유상물을 재차 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 유상물을 얻었다. 얻어진 유상물을 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(1 ㎖)을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체의 5-{1-[시클로프로필-4-(2-페닐에틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일-1-메틸에틸}티오펜-2-카르보니트릴 염산염(15 ㎎)을 얻었다.
실시예 36
2-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-아민(300 ㎎), 3-브로모프탈산 무수물(363 ㎎), 클로로포름(3 ㎖), 아세트산(3 ㎖)의 혼합물을 마이 크로파 반응 장치(바이오타지)로 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름, 1 M 수산화나트륨 수용액 및 물을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하여 생성물을 얻었다. 이 생성물을 헥산으로 세정하여, 무색 고체의 5-브로모-2-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(362 ㎎)을 얻었다.
실시예 37
3,4-디시클로프로필-5-{1-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(231 ㎎)을 THF(5 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 1.42 M tert-부틸리튬-n-펜탄 용액(0.57 ㎖)을 첨가하여 -78 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 용액에 DMF(80 ㎕)를 첨가하고, 자연스럽게 실온까지 승온시켜 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 잔사를 분취 HPLC(칼럼명: Mightysil RP-18 GP 250-20(5 ㎜); 용출액: 0.08 ％ 포름산-아세토니트릴-물=0.08:50:50)로 정제한 후, 포화 탄산수에 희석하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하여, 무색 시럽으로서 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카르바알데히드(40.9 ㎎)를 얻었다.
5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카르바알데히드(40.9 ㎎)를 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 히드록 시아민염산염(31.5 ㎎) 및 트리에틸아민(62 ㎕)을 첨가하고, 가열 환류하에 15 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축하고, 포화 탄산수에 희석하여 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄(3 ㎖)에 용해하고, -78 ℃에서 트리에틸아민(62 ㎕) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물(36 ㎕)을 첨가하고, 자연스럽게 실온까지 승온시켜 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수에 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후, 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=98:2)로 정제하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 희석하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(0.2 ㎖)을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-2-(트리플루오로메틸)티오펜-3-카르보니트릴 염산염(35.4 ㎎)을 얻었다.
실시예 38
2-(5-클로로-2-티에닐)-N-시클로프로필-2-메틸프로판아미드(1.33 g)를 클로로포름(20 ㎖)에 용해하고, 염화티오닐(2.00 ㎖) 및 DMF(50 ㎕)를 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 톨루엔 공비하였다. 잔사를 톨루엔(20 ㎖)에 용해하고, 1-히드록시시클로프로판카르보히드라지드(575 ㎎)를 첨가하여 80 ℃에서 밤새 교반하고, DMF(3 ㎖)를 첨가하여 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산에틸로 희석하여 물, 1 M 수산화나트륨 수용액, 시트르산수, 포화 식염수로 순차적으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 디이소프로필에테르로 세정하여, 1-{5-[1-(5-클로로-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로프로판올(532 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 39
1-{5-[1-(5-클로로-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}시클로프로판올(495 ㎎)을 디클로로에탄(10 ㎖)에 용해하고, 빙냉하에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민(0.845 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 용액에 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-아세트산에틸=2:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정하여, 백색 고체로서 3-[1-(5-클로로-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-5-(1-플루오로시클로프로필)-4H-1,2,4-트리아졸 (42 ㎎)을 얻었다.
실시예 40
3-[1-(4-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(1.00 g), 트리플루오로아세트산나트륨염(3.86 g) 및 요오드화구리(I)(2.70 g)를 1-메틸-2-피롤리돈(40 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기하에 180 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유상물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 얻어진 고체 를 헥산으로 세정하고, 헥산-아세트산에틸로 재결정하여, 백색 고체로서 3,4-디시클로프로필-5-{1-메틸-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(130 ㎎)을 얻었다.
실시예 41
N-시클로프로필-2-메틸-2-(2-티에닐)프로판아미드(2 g)의 클로로포름 용액(30 ㎖)에 실온에서 염화티오닐(3.5 ㎖), DMF(74 ㎕)를 첨가하고, 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증류 제거한 후, 잔사에 톨루엔(40 ㎖) 및 포름산히드라지드(630 ㎎)를 첨가하였다. 반응액을 70 ℃에서 20 시간 동안 교반한 후, 클로로포름과 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하여 생성물을 얻었다. 이 생성물을 헥산으로 세정하여, 무색 고체의 4-시클로프로필-3-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸을 565 ㎎ 얻었다.
실시예 42
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(3-티에닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(100 ㎎)의 THF 용액에 1.42 M tert-부틸리튬-n-펜탄 용액(0.31 ㎖)을 -70 ℃에서 적하하고, 동일한 온도에서 30분간 교반한 후, DMF(42 ㎕)를 첨가하여 서서히 실온까지 승온시켰다. 반응액을 빙욕에서 냉각하고, 물을 첨가하여 반응을 정지하고, 디에틸에테르를 첨가하여 분액 조작을 행하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압 농축하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피로 정제하여, 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-티오펜-2-카르바알데히드(33 ㎎)를 얻었다.
5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]-티오펜-2-카르바알데히드(33 ㎎)의 디클로로에탄 용액에 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)-N-(트리플루오로-λ4-술파닐)에탄아민(0.1 ㎖)을 첨가하고, 60 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 빙냉한 포화 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 박층 크로마토그래피로 정제(클로로포름-메탄올=95:5)하고, 얻어진 고체(11 ㎎)를 아세트산에틸(0.2 ㎖)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(10 ㎕) 및 디이소프로필에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과 취출하여 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 무색 고체의 3,4-디시클로프로필-5-{1-[5-(디플루오로메틸)-3-티에닐]-1-메틸에틸}-4H-1,2,4-트리아졸 염산염을 4.9 ㎎ 얻었다.
실시예 43
3-브로모-5-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸(60 ㎎) 및 나트륨에톡시드(52 ㎎)를 에탄올(2 ㎖)에 용해하고, 마이크로파 반응 장치(바이오티지사 제조)로 150 ℃에서 30분간(내압 7 bar) 반응하였다. 반응 용액을 에탄올(10 ㎖)에 희석하고, 암버리스트(등록 상표) A-26으로 중화하여 여과 분별하였다. 여과액을 감압 농축하고, 잔사를 클로로포름으로 희석하여 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물로 건조한 후 감압 농축하고, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=19:1)로 정제하여, 백색 고체로서 4H-1,2,4-트리아졸, 3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4-시클로프로필-5-에톡시-(30.6 ㎎)를 얻었다.
실시예 44
3,4-디시클로프로필-5-[1-메틸-1-(1H-피롤-1-일)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸(600 ㎎), DMF(10 ㎖), 탄산칼륨(1.21 g) 및 1,2-비스(브로모메틸)벤젠(768 ㎎)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간, 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응액에 클로로포름과 물을 첨가하여 분액 조작을 행하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올=100:1)로 정제하여 생성물을 얻었다. 얻어진 생성물을 헥산으로 세정하여, 2-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]이소인돌린-1-온(205 ㎎)을 얻었다.
실시예 45
3-{3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}프로판산에틸 염산염 (150 ㎎)을 에탄올(3 ㎖)에 현탁하고, 1 M 수산화나트륨(0.84 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 1 M 염산수로 중화하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에 테르로 세정하고, 아세트산에틸에 현탁하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(2 ㎖)을 첨가하여 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸, 디에틸에테르로 순차적으로 세정하여, 백색 고체의 3-{3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-5-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}프로판산 염산염 (60 ㎎)을 얻었다.
실시예 46
5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-카르바알데히드(200 ㎎)의 tert-부탄올-물(2:1, 7.5 ㎖) 혼합 용액에 2-메틸-2-부텐(282 ㎕), 인산이수소나트륨(103 ㎎), 아염소산나트륨(98 ㎎)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2일간 교반하였다. 또한, 2-메틸-2-부텐(141 ㎕), 인산이수소나트륨(56 ㎎), 아염소산나트륨(60 ㎎)을 첨가하고, 1일간 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 1 M 염산수 및 염화나트륨을 첨가하여 pH=5로 하고, 클로로포름으로 추출하였다. 수층으로부터 카르복실산이 없어질 때까지 4회 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨수로 세정하고, 황산마그네슘 무수물로 건조한 후 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정한 후 아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸(250 ㎕)을 첨가하여 석출된 결정을 여과 취출, 아세트산에틸로 세정함으로써, 무색 결정의 5-[1-(4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-1-메틸에틸]티오펜-2-카르복실산 염산염(186 ㎎)을 얻었다.
실시예 47
tert-부틸 4-(4-메틸-5-{1-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실산(402 ㎎)을 에탄올(10 ㎖)에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액(1.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 또한, 60 ℃에서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정하여, 백색 고체로서 4-(4-메틸-5-{1-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘 이염산염(377.5 ㎎)을 얻었다.
상기 실시예 1 내지 47의 방법과 동일하게 하여, 후술하는 표 22 내지 59에 나타낸 실시예 48 내지 284를 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 표 22 내지 74에 실시예 화합물의 구조 및 물리 화학적 데이터를 나타낸다.
또한, 후술하는 표 75 내지 82에 본 발명의 별도의 화합물 구조를 나타낸다. 이들은, 상기한 제조법이나 실시예에 기재된 방법 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들 변법을 이용함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
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본 발명 화합물은 우수한 11β-HSD1의 저해 작용을 갖기 때문에, 11β-HSD1이 관여하는 고혈당, 인슐린 저항성, 비만, 고지혈증, 고혈압, 골다공증, 녹내장, 인지 기능의 저하 등의 질환, 특히 당뇨병, 인슐린 저항성 등의 예방ㆍ치료약으로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 화학식 I로 표시되는 트리아졸 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008071712112-PCT00102
    [식 중,
    R1은 헤테로환기 또는 -N(R0)-R4를 나타내되,
    단, R1에 있어서의 헤테로환기는 치환될 수도 있고,
    R0은 -H 또는 저급 알킬을 나타내고,
    R4는 C1-7알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알킬렌-아릴, 저급 알킬렌-방향족 헤테로환기, -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2-아릴 또는 -S(O)2-방향족 헤테로환기를 나타내되,
    단, R4에 있어서의 시클로알킬, 아릴 및 방향족 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
    A 및 B는 동일하거나 서로 상이하고, 저급 알킬을 나타내거나, 또는 A와 B가 일체가 되어 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 치환될 수도 있는 시클로알킬 환을 형성할 수도 있고,
    R2는 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴, 저급 알킬렌-CO2R0, 저급 알킬렌-시클로알킬, 저급 알킬렌-아릴 또는 저급 알킬렌-방향족 헤테로환기를 나타내되,
    단, R2에 있어서의 시클로알킬, 아릴 및 방향족 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있고,
    R3은 -H, 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -OR0, -CO2R0, 시클로알킬, 저급 알킬렌-시클로알킬 또는 포화 헤테로환기를 나타내되,
    단, R3에 있어서의 시클로알킬 및 포화 헤테로환기는 각각 치환될 수도 있되,
    단,
    N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-N-메틸-1-(5-메틸-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)시클로헥스-2-엔-1-아민 및
    (5-클로로-2-{3-[1-(디메틸아미노)시클로프로필]-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일}페닐)(2-클로로페닐)메타논을 제외함]
  2. 제1항에 있어서, R3이 저급 알킬, 또는 치환될 수도 있는 시클로알킬인 화합 물.
  3. 제2항에 있어서, A 및 B가 모두 메틸, 또는 A 및 B가 일체가 되어 이들이 결합하고 있는 탄소 원자와 함께 형성하는 환이 각각 치환될 수도 있는 시클로부틸환 또는 시클로부테닐환인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1이 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 저급 알킬, 시클로알킬 또는 저급 알킬렌-(치환될 수도 있는 아릴)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R3이 저급 알킬로 각각 치환될 수도 있는 시클로프로필 또는 시클로부틸인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, A 및 B가 모두 메틸인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1이 할로겐, 저급 알킬 및 할로게노 저급 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 각각 치환될 수도 있는 피리딜 또는 티에닐인 화합 물.
  9. 제8항에 있어서, R2가 시클로프로필 또는 -(CH2)2-(할로겐으로 치환될 수도 있는 페닐)인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    3-[1-(5-브로모-2-티에닐)-1-메틸에틸]-4,5-디시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸,
    2-(1-{5-시클로프로필-4-[2-(2,6-디플루오로페닐)에틸]-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}-1-메틸에틸)피리딘,
    3,4-디시클로프로필-5-{1-메틸-1-[5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]에틸}-4H-1,2,4-트리아졸, 및
    3,4-디시클로프로필-5-{1-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]-1-메틸에틸}-4H-1,2,4-트리아졸
    로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제인 의약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 인슐린 저항성 개선약인 의약 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 당뇨병의 예방 또는 치료약인 의약 조성물.
  15. 11β-히드록시스테로이드디히드로게나아제ㆍ타입 1 저해제, 인슐린 저항성 개선약, 당뇨병의 예방 또는 치료약의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  16. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 예방 또는 치료 방법.
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