CN1993333B - 三唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

下式(I)表示的化合物或其可药用盐具有S1P和其受体Edg-1(S1P1)的结合阻碍作用，作为药品是有用的。
Figure D05826403220070207A000011
{式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-或式-SO2-，R1表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基等，R2表示碳原子数1-6个的烷基、碳原子数3-8个的环烷基等，R3表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基，R4表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基等，R5表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，R6表示碳原子数1-6个的烷基、苯基或取代苯基}。

Description

三唑衍生物
技术领域
本发明涉及对于有各种生理作用的鞘氨醇-1-磷酸与其受体之一Edg-1(Endothelial differentiation gene receptor-1，S1P1)的结合具有阻碍作用的新型三唑衍生物、以及含有其作为有效成分的药物。
背景技术
鞘氨醇-1-磷酸(以下称为“S1P”)是以鞘磷脂为代表的鞘脂类在细胞内代谢而生成的生理活性脂质，已知其具有诱导细胞分化作用、促进细胞增殖作用、控制细胞运动性、抑制细胞程序死亡(apoptosis)作用等多种作用，显示血管新生、心动过缓的诱发、炎症性细胞的活化、血小板的活化等生理作用(非专利文献1)。
作为S1P的受体，报道有Edg-1(S1P1)、Edg-3(S1P3)、Edg-5(S1P2)、Edg-6(S1P4)、Edg-8(S1P5)5个亚型(非专利文献2)。
其中之一的Edg-1(S1P1)在T细胞、树状细胞等免疫细胞以及血管内皮中大量表达，与S1P引起的T细胞游走(非专利文献3)、肥大细胞游走(非专利文献4)、T细胞和B细胞由淋巴器官中移出(非专利文献5)、血管新生(非专利文献6)等密切相关，从而教导与克罗恩氏病、过敏性大肠炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌症、网膜病、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病有关联。
因此，认为Edg-1(S1P1)配体对于这些疾病的治疗或预防是有效的。
已往，作为Edg-1(S1P1)配体，报道了某种噻吩衍生物(非专利文献7)、磷酸酯衍生物(专利文献1、专利文献2、非专利文献8)以及噻唑烷衍生物(专利文献3)，但尚不知道具有与本发明化合物类似结构的阻碍物质。
另外，本发明化合物中，结构类似的化合物由Bionet公司作为试剂销售，但是对于其医药用途完全未知。
专利文献1：WO 02/18395
专利文献2：特开2003-137894
专利文献3：特开2002-332278
非专利文献1：J Biol Chem.2004，279：20555，FASEB J 2002，16：625，日本免疫学会总会·学术集会记录2003，33：2-J-W30-20-P
非专利文献2：Pharmacol Res 2003，47：401
非专利文献3：FASEB J 2002，16：1874
非专利文献4：J Exp Med 2004，199：959
非专利文献5：Nature 2004，427：355
非专利文献6：J Clin Invest 2000，106：951，Biocchim Biophys Acta2002，1582：222
非专利文献7：J Biol Chem 2004，279：13839
非专利文献8：Bioorg Med Chem Lett 2003，13：3401
发明公开
本发明的目的在于提供具有阻碍S1P与其受体Edg-1(S1P1)结合的作用、作为医药品有用的化合物。
本发明人为了找出Edg-1(S1P1)的配体化合物，进行了悉心研究，结果发现某种三唑衍生物或其可药用盐可以实现该目的，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及式(I)表示的化合物或其可药用盐。
[化1]
Figure A20058002640300171
{式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基团、或者式-SO2-表示的基团，
R1表示氢原子、碳原子数1-16个的烷基、碳原子数2-8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、[被苯基、“选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5个基团取代的苯基”、碳原子数3-8个的环烷基、羟基、碳原子数1-6个的烷硫基、碳原子数1-6个的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7-10个的三环烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧杂环丁烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、苯甲基哌啶基、吗啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)表示的基团、下式表示的基团、
[化2]
(式中，R12、R13分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)
下式表示的基团、
[化3]
(式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)
式-COR16(式中，R16表示碳原子数1-6个的烷基或者苯基。)表示的基团取代的碳原子数1-6个的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2-8个的烯基、被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、碳原子数3-8个的环烷基、苯环缩合得到的碳原子数3-8个的环烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、或者下式表示的基团；
[化4]
R2表示碳原子数1-6个的烷基、碳原子数3-8个的环烷基、苯基、[被苯基、碳原子数1-6个的烷氧基、吗啉基、哌啶子基、下式表示的基团、
[化5]
(式中，R21表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)
或者下式表示的基团
[化6]
Figure A20058002640300193
(式中，R22、R23分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)
取代的碳原子数1-6个的烷基]；
R3表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
R4表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子数1-6个的烷氧基、卤素原子或羟基取代的碳原子数1-6个的烷基”或苯基，或者，R3和R4成为一体形成3-6员饱和烃环；
R5表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
Y表示下式表示的基团，
[化7]
(式中，R6表示碳原子数1-10个的烷基、碳原子数2-8个的烯基、“被选自苯基、取代苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基、杂环基团和取代杂环基团中的1-5个基团取代的碳原子数1-10个的烷基”、“被选自苯基、取代苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基、杂环基团和取代杂环基团中的1-5个基团取代的碳原子数2-8个的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、杂环基团或者取代杂环基团。)
其中，[A为氧原子、R1为氢原子的化合物]、[A为硫原子、R1为氢原子的化合物]、[A为硫原子、R3和R4同时为氢原子的化合物]、[A为硫原子、R2为苯基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-甲氧基苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为2-丙烯基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-甲氧基苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-氯苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-甲基-2-丙烯基的化合物]、[A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物]、[A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲氧基羰基甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-三氟甲基苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-溴苯甲基的化合物]、[A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-甲基苯甲基的化合物]除外。}
另外，本发明还涉及以式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物。
[化8]
{式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基团、或者式-SO2-表示的基团，
R1表示氢原子、碳原子数1-16个的烷基、碳原子数2-8个的烯基、碳原子数2-8个的炔基、[被苯基、“选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5个基团取代的苯基”、碳原子数3-8个的环烷基、羟基、碳原子数1-6个的烷硫基、碳原子数1-6个的烷氧基、苯甲氧基、苯氧基、三氟甲基、二氟甲基、苯磺酰基、萘基、碳原子数7-10个的三环烷基、甲氧甲酰基(苯基)甲基、二苯基甲基、1-苯基乙基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、氧杂环丁烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、苯甲基哌啶基、吗啉基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代咪唑烷-1-基、式-CO2R11(式中，R11表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)表示的基团、下式表示的基团、
[化9]
(式中，R12、R13分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)
下式表示的基团、
[化10]
(式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基。)
式-COR16(式中，R16表示碳原子数1-6个的烷基或者苯基。)表示的基团取代的碳原子数1-6个的烷基]、被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2-8个的烯基、被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、碳原子数3-8个的环烷基、苯环缩合得到的碳原子数3-8个的环烷基、oxoranyl、甲基哌啶基、或者下式表示的基团；
[化11]
Figure A20058002640300223
R2表示碳原子数1-6个的烷基、碳原子数3-8个的环烷基、苯基、[被苯基、碳原子数1-6个的烷氧基、吗啉基、哌啶子基、下式表示的基团、
[化12]
Figure A20058002640300231
(式中，R21表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)
或者下式表示的基团
[化13]
Figure A20058002640300232
(式中，R22、R23分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基。)
取代的碳原子数1-6个的烷基]；
R3表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
R4表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯甲基、取代苯甲基、苯乙基、“被碳原子数1-6个的烷氧基、卤素原子或羟基取代的碳原子数1-6个的烷基”或苯基，或者，R3和R4成为一体形成3-6员饱和烃环；
R5表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
Y表示下式表示的基团，
[化14]
Figure A20058002640300233
(式中，R6表示碳原子数1-10个的烷基、碳原子数2-8个的烯基、“被选自苯基、取代苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基、杂环基团和取代杂环基团中的1-5个基团取代的碳原子数1-10个的烷基”、“被选自苯基、取代苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基、杂环基团和取代杂环基团中的1-5个基团取代的碳原子数2-8个的烯基”、苯基、取代苯基、萘基、二甲基氨基取代的萘基、杂环基团或者取代杂环基团。)}
另外，本发明还涉及权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，在式(I)中，相当于Y的部分为氢原子、A为氧原子、R5为氢原子，其是用于制备式(I)化合物的有用的中间体。
在本发明中，碳原子数1-16个的烷基是指具有1-16个碳原子的直链状、支链状的烷基，可以例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十六烷基等。
碳原子数1-6个的烷基是指具有1-6个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基等。
碳原子数1-4个的烷基是指具有1-4个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。
碳原子数2-8个的烯基是指具有2-8个碳原子的直链状或支链状的烯基，可以例举乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、2-戊烯基、3-甲基-丁-2-烯基等。
碳原子数3-5个的烯基是指具有3-5个碳原子的直链状或支链状的烯基，可以例举烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、2-甲基烯丙基、2-甲基-丙烯基、4-戊烯基等。
碳原子数2-8个的炔基是指具有2-8个碳原子的直链状或支链状的炔基，可以例举乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-丙-2-炔基、2-戊炔基、4-戊炔基等。
碳原子数3-8个的环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
碳原子数3-6个的环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
碳原子数1-6个的烷硫基是指具有1-6个碳原子的直链状或支链状的烷硫基，可以例举例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基、己硫基、烯丙硫基等。
碳原子数1-6个的烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链状或支链状的烷氧基，可以例举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、烯丙氧基等。
碳原子数3-8个的环烷基是指具有3-8个碳原子的环烷基，可以例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
碳原子数7-10个的三环烷基是指具有7-10个碳原子的三环烷基，可以例举例如金刚烷基等。
苯环缩合得到的碳原子数3-8个的环烷基可以例举例如1，2，3，4-四氢萘基、茚满基等。
取代苯甲基是指被(选自苯基、卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羟基中的1-2个基团)取代的苯甲基，可以例举例如4-苯基苯甲基、3，4-二氯苯甲基、4-甲基苯甲基、4-甲氧基苯甲基等。
3-6员饱和烃环可以例举例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。
碳原子数1-10个的烷基是指具有1-10个碳原子的直链状或支链状的烷基，可以例举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、正己基、正癸基等。
取代苯基是指被选自苯基、甲氧基、乙酰基取代的苯基、唑基、吡唑基、甲基嘧啶基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、羟基、碳原子数1-6个的烷氧基、氰基乙氧基、苯氧基、甲氧基取代的苯氧基、吡啶氧基、乙酰基、苯甲酰基、吡啶羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基乙基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基、乙酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、苯磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉磺酰基、甲基脲基、丁基脲基、甲氧基乙基脲基、三甲基脲基、吗啉羰基氨基、吡啶基乙氧基羰基氨基等中的1-5个基团取代的苯基。
杂环基团是指含有1-6个氧原子、硫原子、氮原子等杂原子的饱和或不饱和单环式或多环式杂环基团，例如可以例举咪唑基、吡唑基、噻唑基、
Figure 10003_1
唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基(dioxinyl)、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]ジオキセピニル基(dioxepinyl)、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure 10003_4
唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、邻苯二甲酰亚胺基等。
取代杂环基团是上述杂环基团被选自卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、甲氧基羰基、苯磺酰基、
Figure 10003_6
唑基等中的1-5个取代得到的基团。
另外，可药用盐是指与碱金属类、碱土金属类、铵、烷基铵等形成的盐、与无机酸或有机酸形成的盐。它们例如可以举出钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、铝盐、三乙基铵盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、乳糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、己二酸盐、与半胱氨酸形成的盐、与N-乙酰基半胱氨酸形成的盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、与丙烯酸聚合物形成的盐、与羧基乙烯基聚合物形成的盐。
本发明的化合物有时存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体，本发明的化合物也包括所有这些立体异构体及其混合物。
本发明的化合物例如可以采用下面示例的方法进行合成。
(1)使下述式(a)表示的化合物与式R’OH(式中，R’表示碳原子数1-6个的烷基)表示的化合物例如在三甲基甲硅烷基氯化物等试剂的存在下进行反应，然后，使之与下述式(b)表示的化合物在碱的存在下在溶剂中或者在无溶剂的条件下进行反应，从而得到下述式(c)表示的化合物。
[化15]
Figure A20058002640300271
(式中，R3，R4与上述含义相同。)
[化16]
Figure A20058002640300272
(式中，R6与上述含义相同。)
[化17]
Figure A20058002640300273
(式中，R3，R4，R6，R’与上述含义相同。)
(2)使式(c)表示的化合物在溶剂中或者没有溶剂的条件下与肼反应，得到下述式(d)表示的化合物。
[化18]
(式中，R3，R4，R6与上述含义相同。)
(3)使得到的(d)化合物与下述式(e)表示的化合物在溶剂中或者在没有溶剂的条件下进行反应，得到下述式(f)表示的化合物。
                R2-N＝C＝S          (e)
(式中，R2与上述含义相同。)
[化19]
(式中，R2，R3，R4，R6与上述含义相同。)
(4)用碱使得到的(f)化合物在溶剂中或者在没有溶剂的条件下环化，得到下述式(g)表示的化合物。
[化20]
Figure A20058002640300282
(式中，R2，R3，R4，R6与上述含义相同。)
(5)使得到的(g)化合物和下述式(h)表示的化合物在碱存在下，在溶剂中或者在没有溶剂的条件下进行反应，可以合成下述式(i)表示的本发明化合物。
                R18-L         (h)
(式中，R18与上述R1含义相同，但氢原子除外，L表示离去基团。其中，离去基团可以例举例如氯原子、溴原子、碘原子等卤素原子，甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基等。)
[化21]
Figure A20058002640300283
(式中，R18，R2，R3，R4，R6与上述含义相同。)
(6)另外，使上述式(i)表示的本发明化合物与下述式(j)表示的化合物在碱的存在下，在溶剂中或者在没有溶剂的条件下进行反应，可以合成下述式(k)表示的其它本发明化合物。
                    R51-L          (j)
(式中，R51表示碳原子数1-6个的烷基，L与上述含义相同。)
[化22]
Figure A20058002640300291
(式中，R18，R2，R3，R4，R51，R6与上述含义相同。)
(7)而且，在溶剂中，使上述式(i)或上述式(k)表示的化合物与氧化剂反应，可以合成下述式(l)表示的其它本发明化合物。
[化23]
(式中，R18，R2，R3，R4，R5，R6与上述含义相同。)
(8)接着，在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使上述式(l)表示的化合物与式(m)表示的化合物在碱的存在下进行反应，可以合成下述式(n)表示的其它本发明化合物。
                R18-A1-H          (m)
(式中，A1表示硫原子或氧原子，R18与上述含义相同)
[化24]
Figure A20058002640300293
(式中，A1，R18，R2，R3，R4，R5，R6与上述含义相同。)
另外，本发明的化合物也可以采用下述示例的方法进行合成。
(2-1)在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使下述式(o)表示的化合物与肼进行反应，得到下述式(p)表示的化合物。
[化25]
Figure A20058002640300301
(式中，R”表示叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等氨基保护基，R3，R4，R’与上述含义相同。)
[化26]
Figure A20058002640300302
(式中，R3，R4，R”与上述含义相同。)
(2-2)在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使得到的式(p)的化合物与下述式(e)表示的化合物反应，得到下述式(q)表示的化合物。
                    R2-N＝C＝S    (e)
(式中，R2与上述含义相同。)
[化27]
Figure A20058002640300303
(式中，R2，R3，R4，R”与上述含义相同。)
(2-3)在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，用碱使得到的式(q)的化合物环化，得到下述式(r)表示的化合物。
[化28]
(式中，R2，R3，R4，R”与上述含义相同。)
(2-4)在碱存在下，在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使得到的式(r)的化合物与下述式(h)表示的化合物反应，得到下述式(s)表示的化合物。
                    R18-L          (h)
(式中，R18，L与上述含义相同。)
[化29]
(式中，R18，R2，R3，R4，R”与上述含义相同。)
(2-5)使得到的式(s)表示的化合物在溶剂中与氧化剂反应，得到下述式(t)表示的化合物。
[化30]
(式中，R18，R2，R3，R4，R”与上述含义相同。)
(2-6)在溶剂中，在使之与酸反应等常用的条件下，对得到的式(t)表示的化合物进行氨基的脱保护，得到下述式(u)表示的化合物或其化合物的盐。
[化31]
Figure A20058002640300321
(式中，R18，R2，R3，R4与上述含义相同。)
(2-7)在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使得到的式(u)表示的化合物与式(m)表示的化合物在碱的存在下进行反应，适当成盐，得到下述式(v)表示的化合物或其可药用盐。
                  R18-A1-H    (m)
(式中，A1，R18与上述含义相同。)
[化32]
(式中，A1，R18，X，R2，R3，R4与上述含义相同。)
(2-8)在碱的存在下，在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使得到的式(v)表示的化合物与式(b)表示的化合物反应，可以得到下述式(w)表示的本发明化合物。
[化33]
Figure A20058002640300323
(式中，R6与上述含义相同。)
[化34]
Figure A20058002640300324
(式中，A1，R18，R2，R3，R4，R6与上述含义相同。)
(2-9)在碱存在下，在溶剂中或者在没有溶剂的条件下，使得到的式(w)表示的本发明化合物与下述式(j)表示的化合物进行反应，可以得到下述式(k)表示的其它本发明化合物。
                   R51-L           (j)
(式中，R51，L与上述含义相同。)
[化35]
Figure A20058002640300331
(式中，A1，R18，R2，R3，R4，R51，R6与上述含义相同。)
其中，作为上述反应中使用碱时的碱，可以例举例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、ジムシルナトリウム(dimsyl sodium)、氢化钠、氨基钠、叔丁基钾等碱金属盐类，三乙胺、二异丙基胺、吡咯烷、哌啶等胺类，乙酸钠、乙酸钾等。
作为酸，可以例举无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸等)以及有机酸(例如三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等)。
作为氧化剂，可以使用例如间氯过苯甲酸、一过邻苯二甲酸镁盐6水合物、过乙酸、过甲酸等有机过酸、过氧化氢、脲过氧化氢加成物/邻苯二甲酸酐、叔丁基过氧化氢、氢过氧化枯烯等无机和有机过氧化物、过碘酸钠、Oxone(オキソン，注册商标)、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、氯胺-T、次氯酸叔丁基酯、碘苯二乙酸酯、溴-1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷加成络合物等。
作为反应溶剂，可以使用例如水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类、二氧六环、四氢呋喃等醚类、二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基乙酰胺、N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、六甲基磷酰胺(HMPA)、二甲基亚砜、吡啶、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸、苯等反应惰性的溶剂。
另外，可以在-78℃至用于反应的溶剂的沸点的范围内选择适当的温度，在常压下、加压下、微波照射下等进行反应。
将本发明的化合物作为药物使用时，可以在本发明化合物中添加常用的赋形剂、增量剂、pH调节剂、溶解剂等，采用常用的制剂技术，制成片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体制剂、悬浊剂、注射剂等，作为口服或注射剂、涂布剂给药。本发明的化合物，对于成人患者可以1日给药1-1000mg，分1次-数次给药。该给药量可以根据疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等适当增减。
发明效果
如后述试验例所示，本发明的化合物是强Edg-1(S1P1)配体。
发明的最佳实施方式
下面，通过实施例和试验例进一步详细说明本发明。
实施例1
4-氯-N-[1-( 5-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺(化合物128)
[化36]
Figure A20058002640300341
(1)室温下，在DL-正缬氨酸(2.157g)的甲醇(37ml)悬浊液中添加三甲基氯硅烷(12.4ml)，在室温下搅拌2天后，加热回流3小时。
将反应液冷却至室温后，在减压条件下，蒸馏除去溶剂，将得到的淡黄色固体溶解在氯仿(37ml)中，在0℃下加入三乙胺(10.3ml)和4-氯苯磺酰氯(3.886g)，在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到2mol/l的盐酸水溶液(120ml)中，用乙酸乙酯(200ml)萃取，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状物质2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酸甲酯(4.592g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20-1.80(m，4H)，3.52(s，3H)，3.87-3.98(m，1H)，5.11(d，J＝9.5Hz，1H)，7.47(d，J＝8.9Hz，2H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)
(2)在室温下，在实施例1-(1)得到的2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酸甲酯(4.590g)的甲醇(50ml)溶液中加入肼1水合物(21.8ml)，室温下搅拌14小时。在减压条件下，由反应液蒸馏除去溶剂，加入水(150ml)，用乙酸乙酯(200ml)萃取，用饱和食盐水(100ml×2)洗涤。
用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到4-氯-N-[1-(肼基羰基)丁基]苯磺酰胺(4.368g)。
熔点：120.0-120.5℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，0.98 1.52(m，4H)，3.63(t，J＝7.2Hz，1H)，3.94 4.10(m，2H)，7.63(d，J＝8.9Hz，2H)，7.75(d，J＝8.9Hz，2H)，8.08(s，1H)，9.10(s，1H)
(3)在室温下，向实施例1-(2)得到的4-氯-N-[1-(肼基羰基)丁基]苯磺酰胺(2.596g)的乙醇(85ml)溶液中加入异硫氰酸甲酯(683mg)，搅拌30分钟后，在回流条件下搅拌2小时。由反应液蒸馏除去溶剂，将得到的固体用氯仿(100ml)洗涤后，干燥，得到2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酰基)-N-甲基肼硫代酰胺(carbothioamide)(2.868g)。
熔点：191.0-195.0℃
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.71(t，J＝7.3Hz，3H)，1.00 1.64(m，4H)，2.88(d，J＝4.2Hz，3H)，3.56 3.75(m，1H)，7.26 7.46(m，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，9.29(s，1H)，10.00(s，1H)
(4)在室温下，向实施例1-(3)得到的2-(2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊酰基)-N-甲基肼硫代酰胺(2.157g)的甲醇(9.5ml)和二氧六环(19ml)的混和溶液中加入1mol/l的氢氧化钠水溶液(8.5ml)，搅拌30分钟后，在85℃下搅拌30分钟。由反应液蒸馏除去溶剂，加入0.5mol/l的盐酸水溶液(20ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取，用饱和食盐水(100ml)洗涤。
用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物128(2.177g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.20 1.95(m，4H)，3.58(s，3H)，4.44 4.57(m，1H)，6.59 6.76(m，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，11.41(s，1H)
实施例2
N-{1-[(5-烯丙硫基)-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基]丁基}-4-氯苯磺酰胺(化合物125)
[化37]
室温下，在实施例1-(4)得到的4-氯-N-[1-(5-巯基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)丁基]苯磺酰胺(化合物128)(698mg)的四氢呋喃(9.7ml)溶液中加入二异丙基胺(0.407ml)和烯丙基溴(0.218ml)，室温下搅拌过夜。在减压条件下，由反应液蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用1mol/l的盐酸水溶液(50ml)、饱和食盐水(100ml)依次洗涤.用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，用己烷(20ml)和乙酸乙酯(15ml)的混和溶剂重结晶，进行精制，得到化合物125(590mg)。
熔点：161.5-162.0℃
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15 1.35(m，2H)，1.65 1.96(m，2H)，3.39(s，3H)，3.73 3.80(m，2H)，4.37 4.49(m，1H)，5.075.27(m，2H)，5.85 6.01(m，2H)，7.40(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.9Hz，2H)
实施例3
N-{(1R)-1-[5-(苯甲硫基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-4-氯-苯磺酰胺(化合物5)
[化38]
Figure A20058002640300371
在苯甲醇(16.2mg)的氯仿(0.9ml)溶液中加入甲磺酰氯(25.8mg)和三乙胺(0.055ml)，在室温下搅拌3小时。将四氢呋喃用作溶剂，用NH型的硅胶(富士シリシア(Fuji Silysia)化学株式会社制Chromatorex)柱色谱法洗脱反应液，得到甲磺酸苯甲酯。向该甲磺酸苯甲酯的四氢呋喃(0.9ml)溶液中加入使用相应的原料进行与实施例1同样的操作而得到的4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-巯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(化合物90)(17.3mg)和叔丁醇钾(8.4mg)，在40℃下搅拌20小时。向反应液中加入PSA(polymer supported amine)(0.15ml)，在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯和四氢呋喃洗脱反应混合物，蒸馏除去溶剂。将四氢呋喃用作溶剂，用NH型的硅胶柱色谱法洗脱得到的残渣后，用硅胶柱色谱法精制，得到化合物5(2.3mg)。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H)，3.62 3.96(m，2H)，4.36(s，2H)，4.55 4.78(m，1H)，7.15 7.47(m，5H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，8.52(d，J＝8.6Hz，1H)
实施例4
4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基亚磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物180，化合物181)
[化39]
冰冷条件下，向使用相应的原料进行与实施例1、2同样的操作而得到的4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物1)(329mg)的氯仿(18ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(157mg)，在0℃下搅拌30分钟后，在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤反应液。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。使用丙酮和乙酸乙酯的混和溶剂，用硅胶闪式柱色谱法洗脱得到的残渣后，用乙酸乙酯做溶剂，用分离用TLC(Merck，analytical TLC plate，20×20cm，Silicagel 60 F254×4plates)展开2次后，使用5％甲醇/氯仿混和溶液洗脱，得到低极性的化合物180(14mg)和高极性的化合物181(21mg)(化合物180和化合物181是非对映异构体)。
低极性的化合物180
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，3.26(s，3H)，4.18 4.46(m，2H)，4.63 4.78(m，1H)，5.95(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)
高极性的化合物181
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.47(t，J＝7.3Hz，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)，3.24(s，3H)，4.18 4.49(m，2H)，4.63 4.80(m，1H)，6.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)
实施例5
4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物182)
[化40]
Figure A20058002640300391
冰冷条件下，向使用相应的原料进行与实施例1、2同样的操作而得到的4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲硫基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物1)(520mg)的氯仿(30ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(746mg)，在0℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，用氯仿(50ml)萃取。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。使用乙酸乙酯和氯仿的混和溶剂，用硅胶闪式柱色谱法精制得到的残渣，得到化合物182(481mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.46(t，J＝7.3Hz，3H)，1.54 1.60(m，3H)，3.49(s，3H)，4.25 4.40(m，2H)，4.65 4.78(m，1H)，5.44(d，J＝9.8Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)
实施例6
N-{(1R)-1-[5-(烯丙基硫基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-4-氯-N-甲基苯磺酰胺(化合物99)
[化41]
室温下，向使用相应的原料进行与实施例1、2同样的操作而得到的N-{(1R)-1-[5-(烯丙基硫基)-4-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}-4-氯苯磺酰胺(化合物3)(200mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碳酸钾(120mg)和碘代甲烷(0.040ml)，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯，用1mol/l的盐酸水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。使用乙酸乙酯和己烷的混和溶剂，用硅胶闪式柱色谱法洗脱得到的残渣后，用乙酸乙酯和己烷的混和溶剂重结晶，进行精制，得到化合物98(112mg)。
熔点：142.0-143.0℃
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm：1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.56(s，3H)，3.82(d，J＝7.1Hz，2H)，3.90 4.25(m，2H)，5.04 5.27(m，2H)，5.43(q，J＝6.8Hz，1H)，5.82 6.06(m，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)
实施例7
4-氯-N-[(1R)-1-(4-乙基-5-丙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(化合物183)
[化42]
Figure A20058002640300411
在冰冷条件下，向实施例5得到的4-氯-N-{(1R)-1-[4-乙基-5-(甲基磺酰基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]乙基}苯磺酰胺(化合物182)(47mg)和正丙醇(0.027ml)的二甲基甲酰胺(1.2ml)溶液中加入氢化钠(12mg)，室温下搅拌30分钟后，100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入到饱和氯化铵水溶液(5ml)中，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取，用饱和食盐水(20ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂。使用甲醇和氯仿的混和溶剂，用硅胶闪式柱色谱法精制得到的残渣，得到化合物183(35mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.02(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75 1.91(m，2H)，3.68 3.80(m，2H)，4.37(t，J＝6.5Hz，2H)，4.45 4.58(m，1H)，5.60(bs，1H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)
实施例8
(1R)-1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-[1，2，4]-三唑-3-基)乙胺(化合物519)
[化43]
Figure A20058002640300421
(1)在N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸甲酯(41.8g)的甲醇(180ml)溶液中加入肼1水合物(30ml)，室温下搅拌12小时。浓缩反应液，用己烷-乙酸乙酯(1∶1，300ml)的混和溶剂洗涤得到的粗结晶后，干燥，得到无色粉末状的(R)-(1-肼基羰基-2-乙基)氨基甲酸叔丁酯(32.6g)。
1H NMR(300MHz，DMDO-d6)δppm：1.14(d，J＝7.2Hz，3H)，1.37(s，9H)，3.30-4.09(m，3H)，6.70-6.90(m，1H)，8.96(brs，1H)
(2)在实施例8-(1)得到的(R)-(1-肼基羰基-2-乙基)氨基甲酸叔丁酯(30.8g)的EtOH(152ml)溶液中加入异硫氰酸乙酯(14.6ml)，加热回流2小时。冷却至室温后，过滤析出的晶体，浓缩滤液，使用乙酸乙酯和氯仿的混和溶剂，用硅胶色谱法精制得到的残渣，得到无色无定形的(R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-N-乙基肼硫代酰胺(43.2g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：0.98-1.28(m，6H)，1.40(s，9H)，3.25-3.65(m，2H)，3.77-3.95(m，1H)，7.20-7.39(m，1H)，7.45-7.60(m，1H)，9.25(s，1H)，10.00(s，1H)
(3)向实施例8-(2)得到的(R)-2-(N-(叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)-N-乙基肼硫代酰胺(42.1g)的甲醇(120ml)和二氧六环(240ml)的混和溶液中加入1mol/l的氢氧化钠水溶液(218ml)，加热回流3小时。浓缩反应液，加入2mol/l的盐酸水溶液(100ml)，用乙酸乙酯-CHCl3-MeOH(10∶10∶1，500ml)的混和溶液萃取，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用己烷-乙酸乙酯(1∶1，300ml)的混和溶剂洗涤后，干燥，得到白色固体状的[(R)-1-(4-乙基-5-巯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(29.22g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.30-1.50(m，3H)，1.39(s，9H)，3.82-4.05(m，2H)，4.72-4.88(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，13.60(brs，1H)
(4)向实施例8-(3)得到的[(R)-1-(4-乙基-5-巯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(28.12g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入二异丙基胺(17.4ml)和碘代甲烷(7.7ml)，室温下搅拌1小时后，过滤析出的晶体，浓缩滤液，将得到的粗结晶用己烷-乙酸乙酯(3∶1，200ml)的混和溶剂洗涤后，干燥，得到白色粉末状的[(R)-1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(29.5g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.21(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.62(s，3H)，3.80-4.00(m，2H)，4.85-4.92(m，1H)，7.52(d，J-8.5Hz，1H)
(5)在冰冷条件下，向实施例8-(4)得到的[(R)-1-(4-乙基-5-甲基硫烷基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(21.0g)的氯仿(293ml)溶液中，分4次加入间氯过苯甲酸(43.0g)，室温下搅拌3小时后，40℃下搅拌1小时。向反应液中加入Na2S2O3(12.9g)和1mol/l的氢氧化钠水溶液(300ml)，分离有机层，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，减压蒸馏除去溶剂，使用己烷和乙酸乙酯的混和溶剂，将得到的残渣用硅胶闪式柱色谱法精制后，使用己烷和氯仿重结晶，得到白色粉末状的[(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(17.2g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.44(s，9H)，1.49(t，J＝7.1Hz，3H)，1.67(t，J＝6.8Hz，3H)，3.53(s，3H)，4.25-4.59(m，2H)，4.92-5.20(m，2H)
(6)向实施例8-(5)得到的[(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(100.0g)中加入三氟乙酸(121ml)，室温下搅拌2小时。减压条件下浓缩反应液，得到白色粉末状的(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙胺·三氟乙酸盐(103.8g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm：1.37(t，J＝7.2Hz，3H)，1.59(t，J＝6.8Hz，3H)，3.65(s，3H)，4.21-4.50(m，2H)，4.72-4.90(m，1H)，8.69(brs，3H)
(7)向实施例8-(6)得到的(R)-1-(4-乙基-5-甲磺酰基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙胺·三氟乙酸盐(3.0g)中加入NaOMe(18ml，2.0N，MeOH溶液)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，加入Et2O(100ml)，冷却至0℃后，过滤析出的晶体。浓缩滤液，使用Et2O和MeOH的混和溶剂，将得到的粗产物用NH硅胶色谱法进行精制，得到无色油状的标题化合物(化合物519)(1.55g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.54(t，J＝6.7Hz，3H)，3.78-3.95(m，2H)，4.02-4.20(m，1H)，4.13(s，3H)
实施例9
[(1R)-1-(4-乙基-5-甲氧基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)乙基]苯磺酰胺(化合物376)
[化44]
室温下，向实施例8-(7)得到的化合物(20mg)中加入苯磺酰氯(31mg)的四氢呋喃(0.9ml)溶液，接着加入三乙胺(0.040ml)，室温下搅拌3小时。使用四氢呋喃做溶剂，用NH型的硅胶柱色谱法洗脱反应液后，浓缩，得到标题化合物(36.5mg)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δppm：1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，3.79(q，J＝7.1Hz，3H)，4.09(s，3H)，4.40-4.67(m，1H)，6.20-6.60(m，1H)，7.40-7.62(m，3H)，7.80-7.98(m，2H)
实施例10
采用与实施例1-9所用方法相同的方法，适当成盐，得到表中所示的化合物。另外，化合物89、104、136、137使用由Bionet公司购买的产品。
另外，上述实施例1-9得到的化合物也与其他化合物一起列于表1中。
试验例1(细胞系结合试验)
使用基于文献(Science，1998，279：1552)记载的方法得到的人Edg-1(S1P1)基因导入HEK-293细胞株(对[3H]-S1P，显示Kd＝6.4±2.1nM，Bmax＝160±94fmol/105cell的结合)，按照文献记载的方法研究本发明化合物的Edg-1(S1P1)结合阻碍作用。将上述得到的细胞(1×105cells/well)接种于涂覆了聚L-赖氨酸的96孔板(Corning公司制)后，使用含有100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素、1％MEM非必需氨基酸溶液、10％FCS的MEM培养基(Invitrogen公司制)，在5％二氧化碳温育箱中于37℃下温育12小时。将培养后的细胞用缓冲液(20mM Tris-HCl、pH7.4、100mMNaCl、15mM NaF、2mM脱氧吡哆醇、4mg/mL脂肪酸游离BSA)洗涤2次后，用添加了[3H]-S1P(ARC制，终浓度10nM)和被测化合物的DMSO溶液(化合物终浓度10-5M，DMSO终浓度0.1％)的缓冲液100μL在4℃下处理1小时。用缓冲液洗涤细胞2次后，用OptiPhase Supermix(Perkin-Elmer公司制)100μL增溶，使用Micro Beta(Perkin-Elmer公司制)测定放射活性，由此计算添加化合物时的[3H]-S1P的结合量(A)。
在被测化合物不存在的条件下，进行同样的操作，计算[3H]-S1P结合量(B).另外，使用未导入Edg-1(S1P1)基因的HEK-293细胞，在被测化合物不存在的条件下，进行同样的操作，计算[3H]S1P空白结合量(C)。
通过下式计算得到的化合物的Edg-1(S1P1)结合抑制率如表1所示。
抑制率(％)＝[1-(A-C)/(B-C)]×100
试验例2(膜系结合试验)
使用人Edg-1(S1P1)基因导入HEK-293细胞株膜级分，按照文献记载(Science.2002，296：346)的方法，研究本发明化合物的Edg-1(S1P1)结合阻碍作用(对[33P]-S1P，显示Kd＝0.15nM，Bmax＝2.5fmol/μg的结合)。将膜级分用增溶缓冲液(1mM Tris/HCl，pH7.2)在冰上处理10分钟，以1000×g离心5分钟，除去不溶解级分后，以40000×g，30分钟，4℃下得到膜级分。将得到的膜级分溶解在结合缓冲液(20mM Tris-HCl、pH7.4、100mM NaCl、15mM NaF、2mM脱氧吡哆醇、4mg/mL脂肪酸游离BSA)中后，添加[33P]-S1P(ARC制，终浓度0.1nM)和被测化合物的DMSO溶液(化合物终浓度10-5M，DMSO终浓度0.1％)，搅拌后，在30℃下处理1小时。使用收集器(harvester)，将膜级分回收于unifilter-96 GF/C过滤器(Perkin-Elmer公司制)上，用结合缓冲液洗涤4次后，干燥过滤器。加入25μL的Microscint 0(Perkin-Elmer公司制)，使用Top Count NXT(Packard公司制)，测定放射活性，由此计算添加化合物时在膜级分上的[33P]-S1P的结合量(A)。
在被测化合物不存在的条件下，进行同样的操作，计算[33P]-S1P结合量(B)。另外，使用未导入Edg-1(S1P1)基因的HEK-293细胞，在被测化合物不存在的条件下，进行同样的操作，计算[33P]-S1P空白结合量(C)。
通过下式计算得到的化合物的Edg-1(S1P1)结合抑制率如表1所示。
抑制率(％)＝[1-(A-C)/(B-C)]×100
[表1-1]
Figure G05826403220070207D000331
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
Figure G05826403220070207D000361
[表1-5]
[表1-6]
Figure G05826403220070207D000381
[表1-7]
Figure G05826403220070207D000391
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
Figure G05826403220070207D000431
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
Figure G05826403220070207D000491
[表1-18]
Figure G05826403220070207D000501
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
[表1-24]
[表1-25]
[表1-26]
[表1-27]
Figure G05826403220070207D000591
[表1-28]
Figure G05826403220070207D000601
[表1-29]
[表1-30]
[表1-31]
Figure G05826403220070207D000631
[表1-32]
Figure G05826403220070207D000641
[表1-33]
Figure G05826403220070207D000651
[表1-34]
Figure G05826403220070207D000661
[表1-35]
[表1-36]
Figure G05826403220070207D000681
[表1-37]
Figure G05826403220070207D000691
[表1-38]
Figure G05826403220070207D000701
[表1-39]
[表1-40]
Figure G05826403220070207D000721
[表1-41]
[表1-42]
Figure G05826403220070207D000741
[表1-43]
[表1-44]
Figure G05826403220070207D000761
[表1-45]
Figure G05826403220070207D000771
[表1-46]
[表1-47]
Figure G05826403220070207D000791
[表1-48]
[表1-49]
[表1-50]
[表1-51]
[表1-52]
[表1-53]
Figure G05826403220070207D000851
[表1-54]
[表1-55]
[表1-56]
[表1-57]
[表1-58]
Figure G05826403220070207D000901
[表1-59]
Figure G05826403220070207D000911
[表1-60]
Figure G05826403220070207D000921
[表1-61]
[表1-62]
[表1-63]
Figure G05826403220070207D000951
[表1-64]
[表1-65]
Figure G05826403220070207D000971
[表1-66]
Figure G05826403220070207D000981
[表1-67]
Figure G05826403220070207D000991
[表1-68]
Figure G05826403220070207D001001
[表1-69]
Figure G05826403220070207D001011
[表1-70]
[表1-71]
[表1-72]
Figure G05826403220070207D001041
[表1-73]
[表1-74]
[表1-75]
Figure G05826403220070207D001071
[表1-76]
[表1-77]
Figure G05826403220070207D001091
[表1-78]
Figure G05826403220070207D001101
[表1-79]
[表1-80]
Figure G05826403220070207D001121
[表1-81]
[表1-82]
Figure G05826403220070207D001141
[表1-83]
[表1-84]
[表1-85]
Figure G05826403220070207D001171
[表1-86]
Figure G05826403220070207D001181
[表1-87]
Figure G05826403220070207D001191
[表1-88]
Figure G05826403220070207D001201
[表1-89]
[表1-90]
Figure G05826403220070207D001221
[表1-91]
Figure G05826403220070207D001231
[表1-92]
Figure G05826403220070207D001241
[表1-93]
[表1-94]
Figure G05826403220070207D001261
[表1-95]
Figure G05826403220070207D001271
工业实用性
本发明的化合物是优良的Edg-1(S1P1)配体，因此作为克罗恩氏病、过敏性大肠炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症、全身性红斑狼疮等自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌症、网膜病、银屑病、变形性关节病、老年性黄斑变性等疾病的治疗剂、预防剂是有用的。

Claims (45)

1.式(I)表示的化合物或其可药用盐，
[化1]
式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基团、或者式-SO2-表示的基团，
R1表示
氢原子、
碳原子数1-16个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
碳原子数2-8个的炔基、
被(1)苯基、(2)选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5个基团取代的苯基、(3)碳原子数3-8个的环烷基、(4)羟基、(5)碳原子数1-6个的烷硫基、(6)碳原子数1-6个的烷氧基、(7)苯甲氧基、(8)苯氧基、(9)三氟甲基、(10)二氟甲基、(11)苯磺酰基、(12)萘基、(13)碳原子数7-10个的三环烷基、(14)1-苯基乙基、(15)咪唑基、(16)吲哚基、(17)吡啶基、(18)氧杂环丁烷基、(19)四氢呋喃基、(20)甲基哌啶基、(21)苯甲基哌啶基、(22)吗啉基、(23)2-氧代吡咯烷-1-基、(24)2-氧代咪唑烷-1-基、(25)式-CO2R11表示的基团，式中，R11表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基、(26)下式表示的基团、
[化2]
式中，R12、R13分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基、(27)下式表示的基团、
[化3]
Figure FSB00000765762700021
式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基、
(28)式-COR16表示的基团，式中，R16表示碳原子数1-6个的烷基或者苯基
取代的碳原子数1-6个的烷基、
被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2-8个的烯基、
被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、
碳原子数3-8个的环烷基、
与苯环稠合的碳原子数3-8个的环烷基、
四氢呋喃基、
甲基哌啶基、
或者下式表示的基团；
[化4]
Figure FSB00000765762700022
R2表示
碳原子数1-6个的烷基、
碳原子数3-8个的环烷基、
被碳原子数1-6个的烷氧基或吗啉基取代的碳原子数1-6个的烷基；
R3表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
R4表示
氢原子、
碳原子数1-6个的烷基、
苯甲基、
被选自苯基、卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羟基中的1-2个基团取代的苯甲基、
苯乙基、
被碳原子数1-6个的烷氧基、卤素原子或羟基取代的碳原子数1-6个的烷基、
或苯基；
R5表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
Y表示下式表示的基团，
[化7]
式中，R6表示
碳原子数1-10个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
被选自苯基、选自硝基、卤素原子、三氟甲基的1-5个基团取代的苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基和吡啶基中的1-5个基团取代的碳原子数1-10个的烷基、
被1-5个苯基取代的碳原子数2-8个的烯基、
苯基、
被选自苯基、“乙酰基取代的苯基”、唑基、吡唑基、甲基嘧啶基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、羟基、碳原子数1-6个的烷氧基、氰基乙氧基、苯氧基、甲氧基取代的苯氧基、吡啶氧基、乙酰基、吡啶羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基乙基、硝基、乙酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉磺酰基、甲基脲基、丁基脲基、甲氧基乙基脲基、三甲基脲基、吗啉羰基氨基、吡啶基乙氧基羰基氨基中的1-5个基团取代的苯基、
萘基、
二甲基氨基取代的萘基、
选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepinyl、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、邻苯二甲酰亚胺基的杂环基团
或者被选自卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、甲氧基羰基、苯磺酰基、
Figure FSB00000765762700045
唑基中的1-5个基团取代的、选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00000765762700047
英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepinyl、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure FSB00000765762700048
唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、邻苯二甲酰亚胺基的杂环基团；
其中，A为氧原子、R1为氢原子的化合物、
A为硫原子、R1为氢原子的化合物、
A为硫原子、R3和R4同时为氢原子的化合物、
A为硫原子、R2为苯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-甲氧基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-甲氧基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-甲基-2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲氧基羰基甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-三氟甲基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-溴苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-甲基苯甲基的化合物除外。
2.以式(I)表示的化合物或其可药用盐作为有效成分的药物组合物，
[化8]
式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基团、或者式-SO2-表示的基团，
R1表示
氢原子、
碳原子数1-16个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
碳原子数2-8个的炔基、
被(1)苯基、(2)“选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-5个基团取代的苯基”、(3)碳原子数3-8个的环烷基、(4)羟基、(5)碳原子数1-6个的烷硫基、(6)碳原子数1-6个的烷氧基、(7)苯甲氧基、(8)苯氧基、(9)三氟甲基、(10)二氟甲基、(11)苯磺酰基、(12)萘基、(13)碳原子数7-10个的三环烷基、(14)1-苯基乙基、(15)咪唑基、(16)吲哚基、(17)吡啶基、(18)氧杂环丁烷基、(19)四氢呋喃基、(20)甲基哌啶基、(21)苯甲基哌啶基、(22)吗啉基、(23)2-氧代吡咯烷-1-基、(24)2-氧代咪唑烷-1-基、(25)式-CO2R11表示的基团、式中，R11表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，(26)下式表示的基团、
[化9]
Figure FSB00000765762700062
式中，R12、R13分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，
(27)下式表示的基团、
[化10]
式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基，
(28)式-COR16表示的基团、式中，R16表示碳原子数1-6个的烷基或者苯基，
取代的碳原子数1-6个的烷基、
被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2-8个的烯基、
被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、
碳原子数3-8个的环烷基、
与苯环稠合的碳原子数3-8个的环烷基、
四氢呋喃基、
甲基哌啶基、
或者下式表示的基团；
[化11]
Figure FSB00000765762700072
R2表示
碳原子数1-6个的烷基、
碳原子数3-8个的环烷基、
被碳原子数1-6个的烷氧基或吗啉基取代的碳原子数1-6个的烷基；
R3表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
R4表示
氢原子、
碳原子数1-6个的烷基、
苯甲基、
被选自苯基、卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羟基中的1-2个基团取代的苯甲基、
苯乙基、
被碳原子数1-6个的烷氧基、卤素原子或羟基取代的碳原子数1-6个的烷基、
或苯基；
R5表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
Y表示下式表示的基团，
[化14]
Figure FSB00000765762700081
式中，R6表示
碳原子数1-10个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
被选自苯基、选自硝基、卤素原子、三氟甲基的1-5个基团取代的苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基和吡啶基中的1-5个基团取代的碳原子数1-10个的烷基、
被1-5个苯基取代的碳原子数2-8个的烯基、
苯基、
被选自苯基、“乙酰基取代的苯基”、
Figure FSB00000765762700082
唑基、吡唑基、甲基嘧啶基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、羟基、碳原子数1-6个的烷氧基、氰基乙氧基、苯氧基、甲氧基取代的苯氧基、吡啶氧基、乙酰基、吡啶羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基乙基、硝基、乙酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉磺酰基、甲基脲基、丁基脲基、甲氧基乙基脲基、三甲基脲基、吗啉羰基氨基、吡啶基乙氧基羰基氨基中的1-5个基团取代的苯基、
萘基、
二甲基氨基取代的萘基、
选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异
Figure FSB00000765762700083
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00000765762700084
英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepinyl、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、邻苯二甲酰亚胺基的杂环基团、或者
被选自卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、甲氧基羰基、苯磺酰基、
Figure FSB00000765762700092
唑基中的1-5个基团取代的、选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异
Figure FSB00000765762700093
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepinyl、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure FSB00000765762700095
唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、邻苯二甲酰亚胺基的杂环基团，
其中，A为氧原子、R1为氢原子的化合物、
N-{1-[5-(4-叔丁基-苯甲基硫烷基)-4-乙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙基}-4-氯-苯磺酰胺、以及
N-{5-(4-叔丁基-苯甲基硫烷基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基}-4-甲基-苯磺酰胺除外。
3.权利要求2所述的药物，其中，
A为硫原子、R1为氢原子的化合物、
A为硫原子、R3和R4同时为氢原子的化合物、
A为硫原子、R2为苯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-甲氧基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-甲氧基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-甲基-2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲氧基羰基甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-三氟甲基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-溴苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-甲基苯甲基的化合物除外。
4.权利要求2所述通式(I)化合物在制备S1P和Edg-1结合引起的疾病的治疗剂或预防剂中的用途。
5.下式(I)表示的化合物或其可药用盐，
[化15]
Figure FSB00000765762700101
式中，A表示硫原子、氧原子、式-SO-表示的基团、或者式-SO2-表示的基团，
R1表示
氢原子、
碳原子数1-16个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
碳原子数2-8个的炔基、
被(1)苯基、(2)“选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-2个基团取代的苯基”、(3)碳原子数3-8个的环烷基、(4)羟基、(5)碳原子数1-6个的烷硫基、(6)碳原子数1-6个的烷氧基、(7)苯甲氧基、(8)苯氧基、(9)三氟甲基、(10)二氟甲基、(11)苯磺酰基、(12)萘基、(13)碳原子数7-10个的三环烷基、(14)1-苯基乙基、(15)1-咪唑基、(16)3-吲哚基、(17)2-吡啶基、(18)4-吡啶基、(19)2-氧杂环丁烷基、(20)3-四氢呋喃基、(21)3-甲基哌啶基、(22)4-甲基哌啶基、(23)4-苯甲基哌啶基、(24)吗啉基、(25)2-氧代吡咯烷-1-基、(26)2-氧代咪唑烷-1-基、(27)式-CO2R11表示的基团、式中，R11表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，(28)下式表示的基团、
[化16]
Figure FSB00000765762700111
式中，R12、R13分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，
(29)下式表示的基团、
[化17]
式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基，
(30)式-COR16表示的基团、式中，R16表示碳原子数1-6个的烷基或者苯基，
取代的碳原子数1-6个的烷基、
被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2-8个的烯基、
被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、
碳原子数3-8个的环烷基、
与苯环稠合的碳原子数3-8个的环烷基、
四氢呋喃基、
4-甲基哌啶基、或者
下式表示的基团；
[化18]
R2表示
碳原子数1-6个的烷基、
碳原子数3-8个的环烷基、
被碳原子数1-6个的烷氧基或吗啉基取代的碳原子数1-6个的烷基；
R3表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
R4表示
氢原子、
碳原子数1-6个的烷基、
苯甲基、
被选自苯基、卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羟基中的1-2个基团取代的苯甲基、
苯乙基、
被碳原子数1-6个的烷氧基、卤素原子或羟基取代的碳原子数1-6个的烷基、或
苯基；
R5表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基；
Y表示下式表示的基团，
[化21]
Figure FSB00000765762700131
式中，R6表示
碳原子数1-10个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
被选自苯基、选自硝基、卤素原子、三氟甲基的1-5个基团取代的苯基、碳原子数3-8个的环烷基、卤素原子、萘基、和吡啶基中的1-5个基团取代的碳原子数1-10个的烷基、
被1-5个苯基取代的碳原子数2-8个的烯基、
苯基、
被选自苯基、“乙酰基取代的苯基”、
Figure FSB00000765762700132
唑基、吡唑基、甲基嘧啶基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、羟基、碳原子数1-6个的烷氧基、氰基乙氧基、苯氧基、甲氧基取代的苯氧基、吡啶氧基、乙酰基、吡啶羰基、甲氧基羰基、甲氧基羰基乙基、硝基、乙酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰基、吡咯烷磺酰基、吗啉磺酰基、甲基脲基、丁基脲基、甲氧基乙基脲基、三甲基脲基、吗啉羰基氨基、吡啶基乙氧基羰基氨基中的1-5个基团取代的苯基、
萘基、
二甲基氨基取代的萘基、
选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异
Figure FSB00000765762700133
唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepinyl、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-氧代-2，3-二氢苯并
Figure FSB00000765762700135
唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FSB00000765762700141
嗪基、邻苯二甲酰亚胺基的杂环基团、或者
被选自卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、甲氧基羰基、苯磺酰基、
Figure FSB00000765762700142
唑基中的1-5个基团取代的、选自咪唑基、吡唑基、噻唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、香豆素基、2，3-二氢苯并[1，4]二
Figure FSB00000765762700144
英基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]dioxepinyl、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、苯并[1，2，5]噻二唑基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]
Figure FSB00000765762700146
嗪基、邻苯二甲酰亚胺基的杂环基团，
其中，
A为氧原子、R1为氢原子的化合物、
A为硫原子、R1为氢原子的化合物、
A为硫原子、R3和R4同时为氢原子的化合物、
A为硫原子、R2为苯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-甲氧基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-甲氧基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-叔丁基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为甲基、R6为4-氯苯基、R1为3-氟苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-甲基-2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为2-丙烯基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为甲氧基羰基甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-三氟甲基苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为3，4-二氯苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为甲基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氯苯基、R1为4-溴苯甲基的化合物、
A为硫原子、R2为乙基、R3和R5为氢原子、R4为苯甲基、R6为4-氟苯基、R1为4-甲基苯甲基的化合物除外。
6.权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R5是氢原子。
7.权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，A为氧原子。
8.权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为碳原子数1-4个的烷基、碳原子数3-6个的环烷基、或者“被甲氧基或吗啉基取代的碳原子数1-4个的烷基”。
9.权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
10.权利要求7所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R3为氢原子。
11.权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、乙基、苯甲基、或被选自苯基、卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羟基中的1-2个基团取代的苯甲基。
12.权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、苯甲基、或者“被选自卤素原子和甲基中的取代基1个或2个取代的苯甲基”。
13.权利要求12所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
14.权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R1为碳原子数1-6个的烷基、碳原子数3-5个的烯基、2-丙炔基、碳原子数3-6个的环烷基、或者“被碳原子数3-6个的环烷基、三氟甲基、苯基、羟基、甲氧基、二甲基氨基或吗啉基取代的碳原子数1-6个的烷基”。
15.权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或3-甲氧基丙基。
16.权利要求15所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、苯甲基、“被选自卤素原子和甲基中的取代基1个或2个取代的苯甲基”。
17.权利要求16所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
18.权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中，R6为苯基、“被选自卤素原子、碳原子数1-4个的烷基、三氟甲基、碳原子数1-6个的烷氧基、乙酰基、硝基和氰基中的1-3个基团取代的苯基”、2-萘基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基、被1个或2个卤素原子取代的2-噻吩基、或者苯并[1，2，5]噻二唑基。
19.权利要求10所述的化合物或其可药用盐，其中，R6为苯基、“被选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基中的1个或2个基团取代的苯基”、2-萘基、2-苯并噻吩基、2-苯并呋喃基。
20.权利要求19所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或3-甲氧基丙基。
21.权利要求20所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、苯甲基、“被选自卤素原子和甲基中的取代基1个或2个取代的苯甲基”。
22.权利要求21所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
23.权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，A为硫原子，R3为氢原子。
24.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
25.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、苯甲基、“被选自卤素原子和甲基中的取代基1个或2个取代的苯甲基”。
26.权利要求25所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
27.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R1为碳原子数1-6个的烷基、碳原子数3-5个的烯基、2-丙炔基、碳原子数3-6个的环烷基、或者“被碳原子数3-6个的环烷基、三氟甲基、苯基、羟基、甲氧基、二甲基氨基或吗啉基取代的碳原子数1-6个的烷基”。
28.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或3-甲氧基丙基。
29.权利要求28所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、苯甲基、“被选自卤素原子和甲基中的取代基1个或2个取代的苯甲基”。
30.权利要求29所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
31.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中，R6为苯基、“被选自卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基中的1或2个基团取代的苯基”、2-萘基、2-苯并噻吩基或2-苯并呋喃基。
32.权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或3-甲氧基丙基。
33.权利要求32所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R4为甲基、苯甲基、“被选自卤素原子和甲基中的取代基1个或2个取代的苯甲基”。
34.权利要求33所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，R2为甲基、乙基、异丙基或环丙基。
35.下式(I)表示的化合物或其可药用盐，
[化15]
式中，A表示氧原子，
R1表示
碳原子数1-16个的烷基、
碳原子数2-8个的烯基、
碳原子数2-8个的炔基、
被(1)苯基、(2)“选自苯基、氰基、卤素原子、碳原子数1-6个的烷基、三氟甲基、甲氧基羰基、碳原子数1-6个的烷硫基、二甲基氨基、硝基和乙酰胺基中的1-2个基团取代的苯基”、(3)碳原子数3-8个的环烷基、(4)羟基、(5)碳原子数1-6个的烷硫基、(6)碳原子数1-6个的烷氧基、(7)苯甲氧基、(8)苯氧基、(9)三氟甲基、(10)二氟甲基、(11)苯磺酰基、(12)萘基、(13)碳原子数7-10个的三环烷基、(14)1-苯基乙基、(15)1-咪唑基、(16)3-吲哚基、(17)2-吡啶基、(18)4-吡啶基、(19)2-氧杂环丁烷基、(20)3-四氢呋喃基、(21)3-甲基哌啶基、(22)4-甲基哌啶基、(23)4-苯甲基哌啶基、(24)吗啉基、(25)2-氧代吡咯烷-1-基、(26)2-氧代咪唑烷-1-基、(27)式-CO2R11表示的基团、式中，R11表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，(28)下式表示的基团、
[化16]
Figure FSB00000765762700191
式中，R12、R13分别表示氢原子或者碳原子数1-6个的烷基，
(29)下式表示的基团、
[化17]
Figure FSB00000765762700192
式中，R14、R15分别表示氢原子、碳原子数1-6个的烷基、苯基或者4-吡啶基羰基，
(30)式-COR16表示的基团、式中，R16表示碳原子数1-6个的烷基或者苯基，
取代的碳原子数1-6个的烷基、
被苯基或苯甲氧基取代的碳原子数2-8个的烯基、
被苯基取代的碳原子数2-8个的炔基、
碳原子数3-8个的环烷基、
与苯环稠合的碳原子数3-8个的环烷基、
四氢呋喃基、
4-甲基哌啶基、或者
下式表示的基团；
[化18]
Figure FSB00000765762700193
R2表示
碳原子数1-6个的烷基、
碳原子数3-8个的环烷基、
被碳原子数1-6个的烷氧基或吗啉基取代的碳原子数1-6个的烷基；
R3表示氢原子；
R4表示
氢原子、
碳原子数1-6个的烷基、
苯甲基、
被选自苯基、卤素原子、甲基、甲氧基、三氟甲基或羟基中的1-2个基团取代的苯甲基、
苯乙基、
被碳原子数1-6个的烷氧基、卤素原子或羟基取代的碳原子数1-6个的烷基、或
苯基；
R5表示氢原子；
Y表示下式表示的基团，
[化21]
Figure FSB00000765762700201
式中，R6表示被1-3个三氟甲氧基取代的苯基。
36.权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子，R3为氢原子，R5为氢原子，A为氧原子。
37.权利要求8所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
38.权利要求9所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
39.权利要求13所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
40.权利要求14所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
41.权利要求15所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
42.权利要求16所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
43.权利要求17所述的化合物或其可药用盐，其中式(I)中，Y由[化21]表示的基团替换为氢原子。
44.权利要求2所述式(I)化合物在制备Edg-1(S1P1)介导的自身免疫疾病、风湿性关节炎、哮喘、特应性皮炎、脏器移植后的排斥反应、癌症、网膜病、银屑病、变形性关节病或老年性黄斑变性的治疗剂中的用途。
45.权利要求2所述式(I)化合物在制备Edg-1(S1P1)介导的克罗恩氏病、过敏性大肠炎、斯耶格伦氏综合征、多发性硬化症、全身性红斑狼疮的治疗剂中的用途。
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