RU2383536C2 - Производное триазола - Google Patents
Производное триазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2383536C2 RU2383536C2 RU2007107940/04A RU2007107940A RU2383536C2 RU 2383536 C2 RU2383536 C2 RU 2383536C2 RU 2007107940/04 A RU2007107940/04 A RU 2007107940/04A RU 2007107940 A RU2007107940 A RU 2007107940A RU 2383536 C2 RU2383536 C2 RU 2383536C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- phenyl
- formula
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 207
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 101000693265 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 353
- -1 benzyloxy, phenoxy Chemical group 0.000 claims description 235
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 175
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 159
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 148
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 44
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 18
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 16
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000006393 methylpyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 7
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 6
- XOUZRQVBWYXFSY-SECBINFHSA-N 4-chloro-n-[(1r)-1-(4-ethyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(S(C)(=O)=O)N(CC)C([C@@H](C)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 XOUZRQVBWYXFSY-SECBINFHSA-N 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FXAKPKDIBAKLEF-RXMQYKEDSA-N (1r)-1-(4-ethyl-5-methoxy-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamine Chemical compound CCN1C(OC)=NN=C1[C@@H](C)N FXAKPKDIBAKLEF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVYXNVRDTGRPKZ-NUBCRITNSA-N (1r)-1-(4-ethyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl)ethanamine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCN1C([C@@H](C)N)=NN=C1S(C)(=O)=O BVYXNVRDTGRPKZ-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-5-bromopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methoxy]propane-1,3-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2COC(CO)CO QTMAZYGAVHCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 2
- FHEPGIJFXQJCRZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(1-hydrazinyl-1-oxopentan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound CCCC(C(=O)NN)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FHEPGIJFXQJCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBKPVJCAESVGNR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[1-(4-methyl-5-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazol-3-yl)butyl]benzenesulfonamide Chemical compound N=1N=C(S)N(C)C=1C(CCC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZBKPVJCAESVGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 4-deoxypyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C)=C1O KKOWAYISKWGDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCC*C[C@](CCC1)CCC([C@]2CCC([C@@](C3)C4[C@@]3C4C*CC)[C@@]3C[C@](C)[C@](C)C3)[C@@]1C2=C1[C@@](C2)[C@]2CCC1 Chemical compound CCC*C[C@](CCC1)CCC([C@]2CCC([C@@](C3)C4[C@@]3C4C*CC)[C@@]3C[C@](C)[C@](C)C3)[C@@]1C2=C1[C@@](C2)[C@]2CCC1 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDXQFRQDYEVEH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]pentanoate Chemical compound CCCC(C(=O)OC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VNDXQFRQDYEVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUGWUBDOHQDBR-SNVBAGLBSA-N n-[(1r)-1-(4-ethyl-5-methoxy-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCN1C(OC)=NN=C1[C@@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VWUGWUBDOHQDBR-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHUXWBHKLPPVJC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylamino]pentanoylamino]-3-methylthiourea Chemical compound CNC(=S)NNC(=O)C(CCC)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FHUXWBHKLPPVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- JUTPAHUGTFTXCM-LLVKDONJSA-N 4-chloro-n-[(1r)-1-(4-ethyl-5-propoxy-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]benzenesulfonamide Chemical compound CCN1C(OCCC)=NN=C1[C@@H](C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JUTPAHUGTFTXCM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCYFQLHLFRVKW-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1h-1,2,4-triazole-5-thione Chemical compound CCN1C=NNC1=S VYCYFQLHLFRVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006189 4-phenyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000653759 Homo sapiens Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical class CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 102100029802 Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- AKJPEFRJFMRHBP-RXMQYKEDSA-N [(1R)-1-(4-ethyl-5-methylsulfonyl-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]carbamic acid Chemical compound CCN1C([C@@H](C)NC(O)=O)=NN=C1S(C)(=O)=O AKJPEFRJFMRHBP-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037516 chromosome inversion disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GJDICGOCZGRDFM-ZCFIWIBFSA-N methyl (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C GJDICGOCZGRDFM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GDRLYSDRPJBHCV-CQSZACIVSA-N n-[(1r)-1-(5-benzylsulfanyl-4-ethyl-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound N=1N=C([C@@H](C)NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)N(CC)C=1SCC1=CC=CC=C1 GDRLYSDRPJBHCV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N nitric acid;sulfuric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.OS(O)(=O)=O ZODDGFAZWTZOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000024122 regulation of cell motility Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIIKWXIXOJVPB-MRVPVSSYSA-N tert-butyl n-[(1r)-1-(4-ethyl-5-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)ethyl]carbamate Chemical compound CCN1C(SC)=NN=C1[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C HTIIKWXIXOJVPB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001479 tosylchloramide sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Описываются новые производные триазола общей формулы (I) ! ! где значения радикалов приведены в формуле изобретения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и способ лечения аутоиммунных заболеваний. Соединения общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают эффектом ингибирования связывания S1P и его рецептора Edg-1 (S1P1) и являются пригодными в качестве фармацевтического продукта. 7 н. и 36 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к новым производным триазола, обладающим эффектом ингибирования связывания сфингозин-1-фосфата, осуществляющего различные физиологические функции, и Edg-1 (эндотелиального рецептора гена дифференциации типа-1, S1P1), который является одним из его рецепторов, и фармацевтическим продуктам, содержащим их в качестве активных ингредиентов.
Уровень техники
Сфингозин-1-фосфат (в последующем называемый S1P) представляет собой физиологически активный липид, который продуцируется в клетках при метаболизме сфинголипидов, представителем которых является сфингомиелин. Известно, что S1P обладает широким рядом активностей, включая индуцирующее действие на клеточную дифференциацию, стимулирующее действие на рост клеток, регуляцию клеточной подвижности и антиапоптозное действие, и проявляет физиологическое действие, такое как ангиогенез, индукция брадикардии, активация воспалительных клеток и активация тромбоцитов (непатентный документ 1).
Сообщается о 5 подтипах, Edg-1 (S1P1), Edg-3 (S1P3), Edg-5 (S1P2), Edg-6 (S1P4) и Edg-8 (S1P5), в качестве рецепторов S1P (непатентный документ 2).
Один из них, Edg-1 (S1P1), экспрессируется в больших количествах в иммунных клетках, таких как Т-клетки и дендриты, и сосудистых эндотелиальных клетках, и предполагается, что он вносит свой активный вклад в связанную с S1P миграцию Т-клеток (непатентный документ 3), миграцию тучных клеток (непатентный документ 4), эмиграцию Т-клеток и В-клеток из органов лимфатической системы (непатентный документ 5) и ангиогенез (непатентный документ 6), и вовлечен в аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, синдром раздражаемого кишечника, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, и заболевания, такие как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, реакция отторжения после трансплантации органа, злокачественное заболевание, ретинопатия, псориаз, остеоартроз и возрастная дегенерация желтого пятна сетчатки.
Таким образом, лиганды Edg-1 (S1P1) рассматриваются в качестве эффективных для лечения или профилактики данных заболеваний.
До сих пор сообщалось, что некоторые типы производных тиофена (непатентный документ 7), производные сложных фосфатных эфиров (патентный документ 1, патентный документ 2, непатентный документ 8) и производные тиазолидина (патентный документ 3) являются лигандами Edg-1 (S1P1). Однако не известны ингибиторы, имеющие структуру, близкую к структуре соединения по настоящему изобретению.
Соединения, аналогичные по структуре соединению по настоящему изобретению, поставляются на рынок в качестве реагентов компанией Bionet, но их фармацевтические применения являются полностью неизвестными.
Патентный документ 1: WO 02/18395.
Патентный документ 2: публикация не проходившей экспертизу заявки на патент Японии No. 2003-137894.
Патентный документ 3: публикация не проходившей экспертизу заявки на патент Японии No. 2002-332278.
Непатентный документ 1: J. Biol. Chem., 2004, 279: 20555, FASEB J. 2002, 16: 625, Proceedings of Japanese Society of Immunology 2003, 33: 2-J-W30-20-P.
Непатентный документ 2: Pharmacol. Res. 2003, 47: 401.
Непатентный документ 3: FASEB J. 2002, 16: 1874.
Непатентный документ 4: J. Exp. Med. 2004, 199: 959.
Непатентный документ 5: Nature 2004, 427: 355.
Непатентный документ 6: J. Clin. Inves. 2000, 106: 951, Biochim. Biophys. Acta 2002, 1582: 222.
Непатентный документ 7: J. Biol. Chem. 2004, 279: 13839.
Непатентный документ 8: Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13: 3401.
Подробное описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, которое обладает свойством ингибировать связывание S1P и его рецептора Edg-1 (S1P1) и является полезным в качестве фармацевтического продукта.
Средства решения проблем
Авторы изобретения провели тщательное исследование с попыткой изыскать соединения-лиганды для Edg-1 (S1P1). В результате было обнаружено, что с помощью некоторых типов производных триазола или их фармацевтически приемлемых солей можно достичь данной цели. Установление данного факта привело к осуществлению настоящего изобретения.
То есть настоящее изобретение представляет собой соединение, имеющее формулу (I), приведенную ниже, или его фармацевтически приемлемую соль
{где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, карбометокси(фенил)метилом, дифенилметилом, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом,
группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил,
или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или фенил],
алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилокси, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющую формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, замещенный бензил, фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3- до 6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», фенил, замещенный фенил, нафтил, нафтил, замещенный диметиламино, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу,
за исключением [соединения, где А представляет атом кислорода и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы и R3 и R4 каждый одновременно является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы и R2 является фенилом], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил и R1 представляет 3-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 4-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 2-хлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 2-метил-2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет метоксикарбонилметил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 4-трифторметилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил и R1 представляет 4-бромбензил] и [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил и R1 представляет 4-метилбензил]}.
Другой аспект настоящего изобретения представляет фармацевтический продукт, содержащий соединение, имеющее формулу (I), представленную ниже, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
{где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, карбометокси(фенил)метилом, дифенилметилом, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил,
или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода или фенил],
алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилокси, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино,
группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, замещенный бензил, фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3- до 6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила, замещенного фенила, циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила, гетероциклической группы и замещенной гетероциклической группы», фенил, замещенный фенил, нафтил, нафтил, замещенный диметиламино, гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу}.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где фрагмент, соответствующий Y, представляет атом водорода, А представляет атом кислорода и R5 является атомом водорода, и оно является промежуточным соединением, пригодным для получения соединения формулы (I).
В настоящем изобретении алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-16 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил и н-гексадецил.
Алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил и н-гексил.
Алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил.
Алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, относится к алкенилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода. Его примерами являются винил, аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метилаллил, 2-метилпропенил, 2-пентенил и 3-метилбут-2-енил.
Алкенил, содержащий 3-5 атомов углерода, относится к алкенилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 3-5 атомов углерода. Его примерами являются аллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1,3-бутадиенил, 2-метилаллил, 2-метилпропенил и 4-пентенил.
Алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, относится к алкинилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 2-8 атомов углерода. Его примерами являются этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 1-метилпроп-2-инил, 2-пентинил и 4-пентинил.
Циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, относится к циклоалкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, относится к циклоалкилу, содержащему 3-6 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Атом галогена относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.
Алкилтио, содержащий 1-6 атомов углерода, относится к алкилтио с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Его примерами являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, пентилтио, гексилтио и аллилтио.
Алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, относится к алкокси с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-6 атомов углерода. Его примерами являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, вторичный бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и аллилокси.
Циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, относится к циклоалкилу, содержащему 3-8 атомов углерода, и его примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Трициклоалкил, содержащий 7-10 атомов углерода, относится к трициклоалкилу, содержащему 7-10 атомов углерода, и он включает, например, адамантил.
Циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, включает, например, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил и инданил.
Замещенный бензил относится к бензилу, замещенному (1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксила). Его примерами являются 4-фенилбензил, 3,4-дихлорбензил, 4-метилбензил и 4-метоксибензил.
В качестве 3-6-членного насыщенного углеводородного кольца можно назвать циклопропан, циклобутан, циклопентан и циклогексан.
Алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, относится к алкилу с нормальной или разветвленной цепью, содержащей 1-10 атомов углерода. Его примерами являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, вторичный бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, н-гептил и н-децил.
Замещенный фенил относится к фенилу, замещенному 1-5 группами, выбранными, например, из фенила, метокси, фенила, замещенного ацетилом, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, гидроксила, алкокси, содержащего 1-6 атомов углерода, цианоэтокси, фенокси, фенокси, замещенного метокси, пиридинилокси, ацетила, бензоила, пиридинкарбонила, метоксикарбонила, метоксикарбонилэтила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро, ацетамидо, сульфамоила, метансульфонила, бензолсульфонила, пирролидинсульфонила, морфолинсульфонила, метилуреидо, бутилуреидо, метоксиэтилуреидо, триметилуреидо, морфолинкарбониламино и пиридинилэтоксикарбониламино.
Гетероциклическая группа относится к насыщенной или ненасыщенной моноциклической или полициклической гетероциклической группе, содержащей 1-6 гетероатомов, таких как атом кислорода, атом серы и атом азота. Ее примерами являются имидазолил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, фурил, тиенил, пирролил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолил, изохинолил, бензофуранил, бензотиенил, дигидробензофуранил, кумаринил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[1,3]диоксолил, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил и фталимидо.
Замещенная гетероциклическая группа относится к вышеуказанной гетероциклической группе, замещенной 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонила, бензолсульфонила и оксазолила.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли щелочного металла, щелочно-земельного металла, аммония, алкиламмония или тому подобное, или соли минеральной кислоты или органической кислоты. Ее примерами являются соль натрия, соль калия, соль кальция, соль аммония, соль алюминия, соль триэтиламмония, ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептонат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малеат, аспартат, глутамат, адипат, соль цистеина, соль N-ацетилцистеина, гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидройодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль акрилового полимера и соль кабоксивинилового полимера.
Соединение по настоящему изобретению может находиться в виде стереоизомера, такого как оптический изомер, диастереоизомер или геометрический изомер. Все указанные стереоизомеры и их смеси входят в соединения по настоящему изобретению.
Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать, например, способами, представленными ниже.
1) Соединение, имеющее следующую формулу (а)
где R3 и R4 имеют значения, определенные выше, подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу R'OH (где R' представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода), в присутствии реагента, такого как триметилсилилхлорид. Затем продукт подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (b)
где R6 имеет значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания с получением соединения, имеющего следующую формулу (с)
где R3, R4, R6 и R' имеют значения, определенные выше.
2) Соединение, имеющее формулу (с), подвергают взаимодействию с гидразином в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (d)
где R3, R4 и R6 имеют значения, определенные выше.
3) Полученное соединение (d) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (е)
R2-N=C=S (e),
где R2 имеет значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (f)
где R2, R3, R4 и R6 имеют значения, определенные выше.
4) Полученное соединение (f) подвергают циклизации с помощью основания в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (g)
где R2, R3, R4 и R6 имеют значения, определенные выше.
5) Полученное соединение (g) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (h)
R18-L (h),
где R18 имеет аналогичное значение, как приведено для вышеуказанного R1, за исключением атома водорода, и L представляет уходящую группу, которая, например, представляет атом галогена, такой как атом хлора, атом брома или атом йода, или алкилсульфонилоксигруппу или арилсульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилоксигруппу или п-толуолсульфонилоксигруппу,
в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания, посредством чего можно получить соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (i)
где R18, R2, R3, R4 и R6 имеют значения, определенные выше.
6) Также соединение по настоящему изобретению, имеющее вышеуказанную формулу (i), подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (j)
R51-L (j)
где R51 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и L имеет значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания, посредством чего можно синтезировать другое соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (k)
где R18, R2, R3, R4, R51 и R6 имеют значения, определенные выше.
7) Далее соединение, имеющее формулу (i) или (k), подвергают взаимодействию с окислителем в растворителе, посредством чего можно синтезировать еще одно соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (l)
где R18, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше.
8) Затем соединение, имеющее вышеуказанную формулу (l), подвергают взаимодействию с соединением, имеющим формулу (m)
где А1 представляет атом серы или атом кислорода и
R18 имеет значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания, посредством чего можно синтезировать еще одно соединение по настоящему изобретению, имеющее следующую формулу (n)
где А1, R18, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, определенные выше.
Альтернативно соединение по настоящему изобретению можно синтезировать способом, представленным ниже.
(2-1) Соединение, имеющее следующую формулу (о)
где R” представляет защитную группу для аминогруппы, такую как трет-бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, и R3, R4 и R' имеют значения, определенные выше,
подвергают взаимодействию с гидразином в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (р)
где R3, R4 и R” имеют значения, определенные выше.
(2-2) Полученное соединение формулы (р) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (е)
где R2 имеет значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего следующую формулу (q)
где R2, R3, R4 и R” имеют значения, определенные выше.
(2-3) Полученное соединение формулы (q) подвергают циклизации в растворителе или в условиях без растворителя с получением соединения, имеющего формулу (r)
где R2, R3, R4 и R” имеют значения, определенные выше.
(2-4) Полученное соединение формулы (r) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (h)
где R18 и L имеют значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания с получением соединения, имеющего следующую формулу (s)
где R18, R2, R3, R4 и R” имеют значения, определенные выше.
(2-5) Полученное соединение формулы (s) подвергают взаимодействию с окислителем в растворителе с получением соединения, имеющего формулу (t)
где R18, R2, R3, R4 и R” имеют значения, определенные выше.
(2-6) Полученное соединение формулы (t) подвергают снятию защиты с аминогруппы в обычных условиях, таких как взаимодействие с кислотой, в растворителе с получением соединения, имеющего следующую формулу (u)
где R18, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше,
или соли соединения.
(2-7) Полученное соединение формулы (u) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (m)
где А1 и R18 имеют значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя в присутствии основания с получением соли там, где это подходит, с получением тем самым соединения, имеющего следующую формулу (v)
где А1, R18, Х, R2, R3 и R4 имеют значения, определенные выше,
или его фармацевтически приемлемой соли.
(2-8) Полученное соединение формулы (v) подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (b)
где R6 имеет значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя в присутствии основания с получением тем самым соединения по настоящему изобретению, имеющего следующую формулу (w)
где А1, R18, R2, R3, R4 и R6 имеют значения, определенные выше.
(2-9) Полученное соединение по настоящему изобретению, имеющее формулу (w), подвергают взаимодействию с соединением, имеющим следующую формулу (j)
где R51 и L имеют значения, определенные выше,
в растворителе или в условиях без растворителя, в присутствии основания с получением тем самым соединения по настоящему изобретению, имеющего следующую формулу (х)
где А1, R18, R2, R3, R4, R51 и R6 имеют значения, определенные выше.
Примерами основания, используемого в вышеприведенных реакциях, являются соли щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, димсилнатрий, гидрид натрия, амид натрия и трет-бутилат калия, амины, такие как триэтиламин, диизопропиламин, пирролидин и пиперидин, ацетат натрия и ацетат калия.
Примерами кислоты являются неорганические кислоты (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота и азотная кислота) и органические кислоты (например, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и метансульфоновая кислота).
В качестве окислителя можно использовать, например, органические перкислоты, такие как м-перхлорбензойная кислота, моноперфталат магния гексагидрат, перуксусная кислота и пермуравьиная кислота, неорганические и органические пероксиды, такие как пероксид водорода, аддукт мочевины с пероксидом водорода/фталевый ангидрид, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумена, периодат натрия, оксон (зарегистрированная торговая марка), N-бромсукцинимид, N-хлорсукцинимид, хлорамин-Т, трет-бутилгипохлорит, йодбензолдиацетат и комплексное соединение бром-1,4-диазабицикло[2,2,2,]октана.
В качестве реакционного растворителя можно использовать, например, воду, спирты, такие как метанол, этанол, изопропиловый спирт и трет-бутиловый спирт, простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран, и инертные растворители для реакций, такие как диметилформамид, N,N'-диметилацетамид, N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU), гексаметилфосфорамид (НМРА), диметилсульфоксид, пиридин, метиленхлорид, хлороформ, ацетон, уксусная кислота и бензол.
Реакцию можно проводить при атмосферном давлении, под давлением, при микроволновом облучении и т.д. при соответствующей температуре, выбранной в пределах от -78°С до температуры кипения растворителя для реакции.
Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве фармацевтического продукта, то, как правило, к соединению по настоящему изобретению добавляют носители, наполнители, регуляторы рН, солюбилизаторы и т.д., полученные смеси формуют в таблетки, гранулы, пилюли, капсулы, порошки, жидкости и растворы, суспензии, инъекционные препараты и т.д. с использованием обычных способов приготовления фармацевтических препаратов, и полученные препараты можно вводить перорально или в виде инъекционных средств или средств для местного применения.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить взрослому пациенту в ежедневной дозе от 1 до 1000 мг однократно или в нескольких разделенных дозах. Данную дозу можно увеличить или уменьшить соответственно в зависимости от типа заболевания, возраста, массы тела, проявления симптомов у пациента и т.д.
Эффекты изобретения
Было установлено, что соединение по настоящему изобретению является эффективным лигандом Edg-1 (S1P1), как показано в экспериментальных примерах, описанных ниже.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет дополнительно описано последующими примерами и экспериментальными примерами.
Пример 1
4-Хлор-N-[1-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бутил]бензолсульфонамид (соединение 128)
1) Триметилхлорсилан (12,4 мл) добавляли при комнатной температуре к суспензии DL-норвалина (2,157 г) в метаноле (37 мл), смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное светло-желтое твердое вещество растворяли в хлороформе (37 мл) и добавляли триэтиламин (10,3 мл) и 4-хлорбензолсульфонилхлорид (3,886 г) при 0°С с последующим перемешиванием смеси в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь добавляли к водному раствору (120 мл) хлористоводородной кислоты (2 моль/л) и смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) с последующим промыванием экстракта насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл×2). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метилового эфира 2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}пентановой кислоты (4,592 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,20-1,80 (м, 4H), 3,52 (с, 3H), 3,87-3,98 (м, 1H), 5,11 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,9 Гц, 2H).
2) К раствору метилового эфира 2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}пентановой кислоты (4,590 г), полученного в примере 1-(1), в метаноле (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (21,8 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Из реакционной смеси выпаривали растворитель при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл×2).
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 4-хлор-N-[1-(гидразинокарбонил)бутил]бензолсульфонамида (4,368 г). Т.пл. 120,0-120,5°С.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,74 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,98-1,52 (м, 4H), 3,63 (т, J=7,2 Гц, 1H), 3,94-4,10 (м, 2H), 7,63 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 9,10 (с, 1H).
3) Метилизотиоцианат (683 мг) добавляли при комнатной температуре к раствору 4-хлор-N-[1-(гидразинокарбонил)бутил]бензолсульфонамида (2,596 г), полученного в примере 1-(2), в этаноле (85 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем перемешивали в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Растворитель выпаривали из реакционной смеси с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали хлороформом (100 мл) и затем сушили с получением карботиоамида 2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}пентаноил)-N-метилгидразина (2,868 г). Т.пл. 191,0-195,0°С.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,71 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,00-1,64 (м, 4H), 2,88 (д, J=4,2 Гц, 3H), 3,56-3,75 (м, 1H), 7,26-7,46 (м, 1H), 7,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,29 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).
4) Водный раствор (8,5 мл) гидроксида натрия (1 моль/л) добавляли при комнатной температуре к раствору карботиоамида 2-(2-{[(4-хлорфенил)сульфонил]амино}пентаноил)-N-метилгидразина (2,157 г), полученного в примере 1-(3), в смеси метанола (9,5 мл) и диоксана (19 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем перемешивали в течение 30 мин при 85°С. Растворитель выпаривали из реакционной смеси и к остатку добавляли водный раствор хлористоводородной кислоты (0,5 моль/л). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором (100 мл) хлорида натрия.
Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением соединения 128 (2,177 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,20-1,95 (м, 4H), 3,58 (с, 3H), 4,44-4,57 (м, 1H), 6,59-6,76 (м, 1H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 11,41 (с, 1H).
Пример 2
N-{1-[(5-Аллилтио)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]бутил}-4-хлорбензолсульфонамид (соединение 125)
Диизопропиламин (0,407 мл) и аллилбромид (0,218 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору 4-хлор-N-[1-(5-меркапто-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)бутил]бензолсульфонамида (соединение 128) (698 мг), полученного в примере 1-(4), в тетрагидрофуране (9,7 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали из реакционной смеси при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (100 мл) и раствор последовательно промывали водным раствором (50 мл) хлористоводородной кислоты (1 моль/л) и насыщенным водным раствором (100 мл) хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси растворителей из гексана (20 мл) и этилацетата (15 мл) для очистки с получением соединения 125 (590 мг). Т.пл. 161,5-162,0°С.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,15-1,35 (м, 2H), 1,65-1,96 (м, 2H), 3,39 (с, 3H), 3,73-3,80 (м, 2H), 4,37-4,49 (м, 1H), 5,07-5,27 (м, 2H), 5,85-6,01 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,9 Гц, 2H).
Пример 3
N-{(1R)-1-[5-(Бензилтио)-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}-4-хлорбензолсульфонамид (соединение 5)
Мезилхлорид (25,8 мг) и триэтиламин (0,055 мл) добавляли к раствору бензилового спирта (16,2 мг) в хлороформе (0,9 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле NH-типа (Chromatorex, Fuji Silysia Chemical Ltd.) с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя с получением бензилового эфира метансульфоновой кислоты. К раствору бензилового эфира метансульфоновой кислоты в тетрагидрофуране (0,9 мл) добавляли 4-хлор-N-[(1R)-1-(4-этил-5-меркапто-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил]бензолсульфонамид (соединение 90) (17,3 мг), полученный по методике, аналогичной применяемой в примере 1 с использованием соответствующих исходных веществ, и трет-бутилат калия (8,4 мг) с последующим перемешиванием смеси в течение 20 ч при 40°С. Добавляли PSA (амин на полимерной подложке) (0,15 мл) в реакционную смесь и полученную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь элюировали смесью этилацетат-тетрагидрофуран и растворители выпаривали. Полученный остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле NH-типа с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя и элюат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением соединения 5 (2,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,10 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,62-3,96 (м, 2H), 4,36 (с, 2H), 4,55-4,78 (м, 1H), 7,15-7,47 (м, 5H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,52 (д, J=8,6 Гц, 1H).
Пример 4
4-Хлор-N-{(1R)-1-[4-этил-5-(метилсульфинил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамид (соединение 180, соединение 181)
К раствору 4-хлор-N-{(1R)-1-[4-этил-5-(метилтио)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамида (соединение 1) (329 мг), полученного по методике, аналогичной применяемой в примерах 1 и 2 с использованием соответствующих исходных веществ, в хлороформе (18 мл) добавляли м-перхлорбензойную кислоту (157 мг) при охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси ацетон-этилацетат. Элюат дважды разделяли препаративной ТСХ (Merck, аналитическая пластинка для ТСХ, 20×20 см, пластинки Silicagel 60F254×4) с использованием этилацетата в качестве растворителя. Затем разделившиеся соединения элюировали с использованием смеси 5% метанол/хлороформ с получением соединения 180 (14 мг) с низкой полярностью и соединения 181 (21 мг) с высокой полярностью (соединение 180 и соединение 181: диастереоизомеры).
Соединение 180 с низкой полярностью: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,26 (с, 3H), 4,18-4,46 (м, 2H), 4,63-4,78 (м, 1H), 5,95 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H).
Соединение 181 с высокой полярностью: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,24 (с, 3H), 4,18-4,49 (м, 2H), 4,63-4,80 (м, 1H), 6,00 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 5
4-Хлор-N-{(1R)-1-[4-этил-5-(метилсульфонил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамид (соединение 182)
К раствору 4-хлор-N-{(1R)-1-[4-этил-5-(метилтио)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамида (соединение 1) (520 мг), полученного по методике, аналогичной применяемой в примерах 1 и 2 с использованием соответствующих исходных веществ, в хлороформе (30 мл) добавляли м-перхлорбензойную кислоту (746 мг) при охлаждении на льду с последующим перемешиванием смеси в течение 1 ч при 0°С. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и полученную смесь экстрагировали хлороформом (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей этилацетат-хлороформ с получением соединения 182 (481 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,54-1,60 (м, 3H), 3,49 (с, 3H), 4,25-4,40 (м, 2H), 4,65-4,78 (м, 1H), 5,44 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,9 Гц, 2H).
Пример 6
N-{(1R)-1-[5-(Аллилтио)-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}-4-хлор-N-метилбензолсульфонамид (соединение 99)
К раствору N-{(1R)-1-[5-(аллилтио)-4-этил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}-4-хлорбензолсульфонамида (соединение 3) (200 мг), полученного по методике, аналогично применяемой в примерах 1 и 2 с использованием соответствующих исходных веществ, в диметилформамиде (2 мл) добавляли карбонат калия (120 мг) и метилйодид (0,040 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием смеси в течение 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли этилацетат и полученную смесь последовательно промывали водным раствором хлористоводородной кислоты 1 моль/л и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей этилацетат-гексан. Затем элюат перекристаллизовывали с использованием смеси растворителей этилацетат-гексан для очистки с получением соединения 98 (112 мг). Т.пл. 142,0-143,0°С.
1H ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,56 (с, 3H), 3,82 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,90-4,25 (м, 2H), 5,04-5,27 (м, 2H), 5,43 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 5,82-6,06 (м, 1H), 7,74 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,8 Гц, 2H).
Пример 7
4-Хлор-N-[(1R)-1-(4-этил-5-пропокси-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)этил]бензолсульфонамид (соединение 183)
Гидрид натрия (12 мг) добавляли при охлаждении на льду к раствору 4-хлор-N-{(1R)-1-[4-этил-5-(метилсульфонил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил]этил}бензолсульфонамида (соединения 182) (47 мг), полученного в примере 5, в диметилформамиде (1,2 мл) и н-пропанолу (0,027 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 2 ч при 100°С. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее добавляли к насыщенному водному раствору хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл×2) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей метанол-хлороформ с получением соединения 183 (35 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,02 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,75-1,91 (м, 2H), 3,68-3,80 (м, 2H), 4,37 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,45-4,58 (м, 1H), 5,60 (ушир.с, 1H), 7,45 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,6 Гц, 2H).
Пример 8
(1R)-1-(4-Этил-5-метокси-4Н-[1,2,4] триазол-3-ил)этиламин (соединение 519)
1) Моногидрат гидразин (30 мл) добавляли к раствору метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-D-аланина (41,8 г) в метаноле (180 мл) и смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и полученные неочищенные кристаллы промывали смесью растворителей гексан-эилацетат (1:1, 300 мл). Затем промытые кристаллы сушили с получением трет-бутилового эфира (R)-(1-гидразинокарбонил-2-этил)карбаминовой кислоты в виде бесцветного порошка (32,6 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,14 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,37 (с, 9H), 3,30-4,09 (м, 3H), 6,70-6,90 (м, 1H), 8,96 (ушир.с, 1H).
2) Этилизотиоцианат (14,6 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира (R)-(1-гидразинокарбонил-2-этил)карбаминовой кислоты (30,8 г), полученного в примере 8-(1), в EtOH (152 мл) и смесь нагревали в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения смеси до комнатной температуры выпавшие кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей этилацетат-хлороформ, с получением (R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)пропионил)-N-этилгидразинкарботиоамида в виде бесцветного аморфного вещества (43,2 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 0,98-1,28 (м, 6H), 1,40 (с, 9H), 3,25-3,65 (м, 2H), 3,77-3,95 (м, 1H), 7,20-7,39 (м, 1H), 7,45-7,60 (м, 1H), 9,25 (с, 1H), 10,00 (с, 1H).
3) Водный раствор (218 мл) гидроксида натрия (1 моль/л) добавляли к раствору (R)-2-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)пропионил)-N-этилгидразинкарботиоамида (42,1 г), полученного в примере 8-(2), в смеси растворителей метанола (120 мл) и диоксана (240 мл) с последующим нагреванием смеси в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали и добавляли водный раствор (100 мл) хлористоводородной кислоты (2 моль/л). Смесь экстрагировали смесью растворителей этилацетат-CHCl3-MeOH (10:10:1, 500 мл) и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток промывали смесью растворителей гексан-этилацетат (1:1, 300 мл) с последующей сушкой с получением трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-этил-5-меркапто-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (29,22 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,30-1,50 (м, 3H), 1,39 (с, 9H), 3,82-4,05 (м, 2H), 4,72-4,88 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 13,60 (ушир.с, 1H).
4) Диизопропиламин (17,4 мл) и йодометан (7,7 мл) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-этил-5-меркапто-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (28,12 г), полученного в примере 8-(3), в тетрагидрофуране (200 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем выпавшие кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученные неочищенные кристаллы промывали смесью растворителей гексан-этилацетат (3:1, 200 мл) с последующей сушкой с получением трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-этил-5-метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты в виде белого порошка (29,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,38 (с, 9H), 1,45 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,62 (с, 3H), 3,80-4,00 (м, 2H), 4,85-4,92 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,5 Гц, 1H).
5) К раствору трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-этил-5-метилсульфанил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (21,0 г), полученного в примере 8-(4), в хлороформе (293 мл) добавляли м-перхлорбензойную кислоту (43,0 г) четырьмя порциями при охлаждении на льду. Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 1 ч при 40°С. К реакционной смеси добавляли Na2S2O3 (12,9 г) и водный раствор (300 мл) гидроксида натрия (1 моль/л). Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием смеси растворителей гексан-этилацетат. Затем очищенное вещество перекристаллизовывали с использованием смеси гексан-хлороформ с получением трет-бутилового эфира [(R)-1-(4-этил-5-метансульфонил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты в виде белого порошка (17,2 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (с, 9H), 1,49 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,67 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,53 (с, 3H), 4,25-4,59 (м, 2H), 4,92-5,20 (м, 2H).
6) Трифторуксусную кислоту (121 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру [(R)-1-(4-этил-5-метансульфонил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]карбаминовой кислоты (100,0 г), полученному в примере 8-(5), и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-1-(4-этил-5-метансульфонил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этиламина трифторацетата в виде белого порошка (103,8 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,59 (т, J=6,8 Гц, 3H), 3,65 (с, 3H), 4,21-4,50 (м, 2H), 4,72-4,90 (м, 1H), 8,69 (ушир.с, 3H).
7) NaOMe (18 мл, 2,0 н. раствор в МеОН) добавляли к трифторацетату (R)-1-(4-этил-5-метансульфонил-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этиламина (3,0 г), полученному в примере 8-(6), и смесь нагревали в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли Et2O (100 мл). После охлаждения смеси до 0°С выпавшие кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищенный продукт очищали хроматографией на NH-силикагеле с использованием смеси растворителей Et2O-МеОН с получением указанного в заголовке соединения (соединение 519) в виде бесцветного маслянистого вещества (1,55 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,54 (т, J=6,7 Гц, 3H), 3,78-3,95 (м, 2H), 4,02-4,20 (м, 1H), 4,13 (с, 3H).
Пример 9
[(1R)-1-(4-Этил-5-метокси-4Н-[1,2,4]триазол-3-ил)этил]бензолсульфонамид (соединение 376)
Раствор бензолсульфонилхлорида (31 мг) в тетрагидрофуране (0,9 мл) добавляли при комнатной температуре к соединению (20 мг), полученному в примере 8-(7). Затем добавляли триэтиламин (0,040 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали колоночной хроматографии на силикагеле NH-типа с использованием тетрагидрофурана в качестве растворителя и затем элюат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (36,5 мг).
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,79 (кв, J=7,1 Гц, 3H), 4,09 (с, 3H), 4,40-4,67 (м, 1H), 6,20-6,60 (м, 1H), 7,40-7,62 (м, 3H), 7,80-7,98 (м, 2Н).
Пример 10
Используемые способы, аналогично используемым в примерах 1-9, получали соли там, где это подходит, с получением соединений, представленных в таблице ниже. Как и соединения 89, 104, 136 и 137, использовали соединения производства Bionet.
Соединения, полученные в вышеописанных примерах 1-9, также представлены в таблице наряду с другими соединениями.
Пример испытания 1 (тест связывания с клеточной системой)
С использованием линии клеток НЕК-293 с перенесенным человеческим геном Edg-1 (S1P1) (проявляющей связывание Kd=6,4±2,1 нМ, Вмакс=160±94 фмоль/105 клеток с [3H]-S1P), которую получали с использованием метода, описанного в литературе (Science 1998, 279-1552), исследовали ингибирующее в отношении связывания Edg-1 (S1P1) действие соединения по настоящему изобретению согласно методу, описанному в литературе. Клетки (1×105 клеток/лунка), полученные как описано выше, высевали в 96-луночные планшеты, покрытые поли-L-лизином (Corning Incorporated) и затем инкубировали в термостате в атмосфере 5% двуокиси углерода в течение 12 ч при 37°С с использованием среды МЕМ (Invitrogen Corporation), содержащей 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1% раствора заменимых аминокислот МЕМ и 10% FCS. Культивированные клетки дважды промывали буфером (20 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 15 мМ NaF, 2 мМ дезоксипиридоксина, 4 мг/мл не содержащего жирных кислот BSA) и затем обрабатывали 100 мкл буфера, содержащего [3H]-S1P (производства ARC, конечная концентрация 10 нМ), и раствором тестируемого соединения в ДМСО (конечная концентрация соединения 10-5М, конечная концентрация ДМСО 0,1%) в течение 1 ч при 4°С. После отмывки клеток дважды буфером их солюбилизировали 100 мкл реагента Opti Phase Supermix (производства Perkin-Elmer) и определяли радиоактивность с помощью счетчика Micro Beta (производства Perkin-Elmer). На основе данных по радиоактивности рассчитывали количество (А) связанного [3H]-S1P при добавлении соединения.
Тот же тест проводили при отсутствии тестируемого соединения и рассчитывали количество (В) связанного [3H]-S1P. Кроме того, тот же тест проводили при отсутствии тестируемого соединения с использованием клеток НЕК-293, в которые ген Edg-1 (S1P1) не был перенесен, и рассчитывали фоновое количество (С) связанного
[3H]-S1P.
Коэффициент ингибирования связывания Edg-1 (S1P1) под действием соединения, рассчитанный по следующему уравнению, представлен в таблице.
Коэффициент ингибирования (%)=[1-(А-С)/(В-С)]×100.
Пример испытания 2 (тест связывания с мембранной системой)
С использованием мембранной фракции линии клеток НЕК-293, с перенесенным человеческим геном Edg-1 (S1P1) исследовали ингибирующее в отношении связывания Edg-1 (S1P1) действие соединения по настоящему изобретению согласно методу, описанному в литературе (Science 2002, 296-346) (проявляющего связывание Kd=0,15 нМ, Вмакс=2,5 фмоль/мкг с [33Р]-S1P). Мембранную фракцию получали обработкой клеток солюбилизирующим буфером (1 мМ Трис-HCl, рН 7,2) в течение 10 мин на льду, центрифугированием системы (1000×g, 5 мин) для удаления нерастворимых фракций и затем центрифугированием системы (40000×g, 30 мин, 4°С). Полученную мембранную фракцию растворяли в буфере для связывания (20 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 100 мМ NaCl, 15 мМ NaF, 2 мМ дезоксипиридоксина, 4 мг/мл не содержащего жирных кислот BSA) и затем добавляли [33Р]-S1P (производства ARC, конечная концентрация 0,1 нМ) и раствор тестируемого соединения в ДМСО (конечная концентрация соединения 10-5М, конечная концентрация ДМСО 0,1%) с последующим перемешиванием смеси и обработкой в течение 1 ч при 30°С. С использованием коллектора клеток мембранную фракцию собирали на унифильтр-96GF/фильтр С (производства Perkin-Elmer). Затем фильтр с мембранной фракцией промывали 4 раза буфером для связывания и фильтр сушили. На фильтр наносили 25 мкл сцинтилляционной жидкости Microscint (производства Perkin-Elmer) и определяли радиоактивность аналитической системы с помощью счетчика Top Count NXT (Packard). На основе данных по радиоактивности рассчитывали количество (А) связанного с мембранной фракцией [33Р]-S1P при добавлении соединения.
Аналогичные методики применяли при отсутствии тестируемого соединения и рассчитывали количество (В) связанного [33Р]-S1P. Кроме того, аналогичные методики применяли при отсутствии тестируемого соединения с использованием клеток НЕК-293, в которые ген Edg-1 (S1P1) не был перенесен, и рассчитывали фоновое количество (С) связанного [33Р]-S1P.
Коэффициент ингибирования связывания Edg-1 (S1P1) под действием соединения, рассчитанный по следующему уравнению, представлен в таблице.
Коэффициент ингибирования (%)=[1-(А-С)/(В-С)]×100.
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению представляет собой эффективный лиганд EDG-1(S1P1). Следовательно, оно пригодно в качестве средства для лечения или профилактики аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, синдром Шегрена, рассеянный склероз и системная красная волчанка, и заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма, атопический дерматит, реакция отторжения после трансплантации органа, злокачественное заболевание, ретинопатия, псориаз, остеоартроз и возрастная дегенерация желтого пятна сетчатки.
Таблица 1-1
Таблица 1-2
Таблица 1-3
Таблица 1-4
Таблица 1-5
Таблица 1-6
Таблица 1-7
Таблица 1-8
Таблица 1-9
Таблица 1-10
Таблица 1-11
Таблица 1-12
Таблица 1-13
Таблица 1-14
Таблица 1-15
Таблица 1-16
Таблица 1-17
Таблица 1-18
Таблица 1-19
Таблица 1-20
Таблица 1-21
Таблица 1-22
Таблица 1-23
Таблица 1-24
Таблица 1-25
Таблица 1-26
Таблица 1-27
Таблица 1-28
Таблица 1-29
Таблица 1-30
Таблица 1-31
Таблица 1-32
Таблица 1-33
Таблица 1-34
Таблица 1-35
Таблица 1-36
Таблица 1-37
Таблица 1-38
Таблица 1-39
Таблица 1-40
Таблица 1-41
Таблица 1-42
Таблица 1-43
Таблица 1-44
Таблица 1-45
Таблица 1-46
Таблица 1-47
Таблица 1-48
Таблица 1-49
Таблица 1-50
Таблица 1-51
Таблица 1-52
Таблица 1-53
Таблица 1-54
Таблица 1-55
Таблица 1-56
Таблица 1-57
Таблица 1-58
Таблица 1-59
Таблица 1-60
Таблица 1-61
Таблица 1-62
Таблица 1-63
Таблица 1-64
Таблица 1-65
Таблица 1-66
Таблица 1-67
Таблица 1-68
Таблица 1-69
Таблица 1-70
Таблица 1-71
Таблица 1-72
Таблица 1-73
Таблица 1-74
Таблица 1-75
Таблица 1-76
Таблица 1-77
Таблица 1-78
Таблица 1-79
Таблица 1-80
Таблица 1-81
Таблица 1-82
Таблица 1-83
Таблица 1-84
Таблица 1-85
Таблица 1-86
Таблица 1-87
Таблица 1-88
Таблица 1-89
Таблица 1-90
Таблица 1-91
Таблица 1-92
Таблица 1-93
Таблица 1-94
Таблица 1-95
Claims (43)
1. Соединение, имеющее следующую формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил
или группу, имеющую формулу
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы,
за исключением [соединения, где А представляет атом кислорода, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R3 и R4 каждый одновременно является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R2 является фенилом], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом,
R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-хлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-метил-2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метоксикарбонилметил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трифторметилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-бромбензил] и [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-метилбензил].
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил
или группу, имеющую формулу
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы,
за исключением [соединения, где А представляет атом кислорода, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R3 и R4 каждый одновременно является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R2 является фенилом], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом,
R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-хлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-метил-2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метоксикарбонилметил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трифторметилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-бромбензил] и [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-метилбензил].
2. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных связыванием S1P и Edg-1, содержащая соединение, имеющее следующую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1 -6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил; бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы; фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы.
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1 -6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил; бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы; фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом» или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, где заболевание представляет собой аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, синдром Шегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, или ревматоидный артрит, астму, атопический дерматит, реакцию отторжения после трансплантации органа, злокачественное заболевание, ретинопатию, псориаз, остеоартроз и возрастную дегенерацию желтого пятна сетчатки.
4. Соединение, имеющее следующую формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтиогруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, 1-имидазолилом, 3-индолилом, 2-пиридилом, 4-пиридилом, 2-оксетанилом, 3-оксоранилом, 3-метилпиперидинилом, 4-метилпиперидинилом, 4-бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу -CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, 4-метилпиперидинил или группу формулы
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил; бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы; фенетил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы,
за исключением [соединения, где А представляет атом кислорода, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R3 и R4 каждый одновременно является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R2 является фенилом], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом,
R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-хлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-метил-2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метоксикарбонилметил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трифторметилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-бромбензил] и [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-метилбензил].
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтиогруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, 1-имидазолилом, 3-индолилом, 2-пиридилом, 4-пиридилом, 2-оксетанилом, 3-оксоранилом, 3-метилпиперидинилом, 4-метилпиперидинилом, 4-бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу -CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, 4-метилпиперидинил или группу формулы
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил; бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы; фенетил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы,
за исключением [соединения, где А представляет атом кислорода, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R1 является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R3 и R4 каждый одновременно является атомом водорода], [соединения, где А представляет атом серы, и R2 является фенилом], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом,
R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-метоксибензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трет-бутилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-хлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является метилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3-фторбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-метил-2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 2-пропенил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет метоксикарбонилметил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-трифторметилбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 3,4-дихлорбензил], [соединения, где А представляет атом серы, R2 является метилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-хлорфенил, и R1 представляет 4-бромбензил] и [соединения, где А представляет атом серы, R2 является этилом, R3 и R5 каждый представляет атом водорода, R4 является бензилом, R6 представляет 4-фторфенил, и R1 представляет 4-метилбензил].
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.4, где в формуле (I) R5 представляет атом водорода.
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где в формуле (I) А представляет атом кислорода.
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где в формуле (I) R2 представляет алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или «алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, который замещен метоксигруппой или морфолиногруппой».
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.6, где в формуле (I) R3 представляет атом водорода.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где в формуле (I)
R4 представляет метил, этил, бензил или бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы.
R4 представляет метил, этил, бензил или бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где в формуле (I)
R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.11, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где в формуле (I)
R1 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 3-5 атомов углерода,
2-пропинил, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен циклоалкилом, содержащим 3-6 атомов углерода, трифторметилом, фенилом, гидроксилом, метокси, диметиламино или морфолиногруппой».
R1 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 3-5 атомов углерода,
2-пропинил, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен циклоалкилом, содержащим 3-6 атомов углерода, трифторметилом, фенилом, гидроксилом, метокси, диметиламино или морфолиногруппой».
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где в формуле (I)
R1 представляет метил, этил, пропил, изопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил или
3-метоксипропил.
R1 представляет метил, этил, пропил, изопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил или
3-метоксипропил.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.14, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.15, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
17. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где в формуле (I)
R6 представляет фенил, «фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-4 атомов углерода, трифторметила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, трифторметокси, дифторметокси, ацетила, нитро и циано», 2-нафтил, 2-бензотиенил, 2-бензофуранил, 2-тиенил, замещенный 1 или 2 атомами галогена, или бензо[1,2,5]тиадиазолил.
R6 представляет фенил, «фенил, замещенный 1-3 группами, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-4 атомов углерода, трифторметила, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, трифторметокси, дифторметокси, ацетила, нитро и циано», 2-нафтил, 2-бензотиенил, 2-бензофуранил, 2-тиенил, замещенный 1 или 2 атомами галогена, или бензо[1,2,5]тиадиазолил.
18. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.9, где в формуле (I)
R6 представляет фенил, «фенил, замещенный
1-2 группами, выбранными из атома галогена, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси», 2-нафтил, 2-бензотиенил или 2-бензофуранил.
R6 представляет фенил, «фенил, замещенный
1-2 группами, выбранными из атома галогена, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси», 2-нафтил, 2-бензотиенил или 2-бензофуранил.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.18, где в формуле (I) R1 представляет метил, этил, пропил, изопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил или 3-метоксипропил.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.19, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.20, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
22. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.5, где в формуле (I) А представляет атом серы, и R3 представляет атом водорода.
23. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
24. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
25. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.24, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
26. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где в формуле (I) R1 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 3-5 атомов углерода, 2-пропинил, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен циклоалкилом, содержащим 3-6 атомов углерода, трифторметилом, фенилом, гидроксилом, метокси, диметиламино или морфолиногруппой».
27. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где в формуле (I) R1 представляет метил, этил, пропил, изопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил или 3-метоксипропил.
28. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.27, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
29. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.28, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
30. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где в формуле (I) R6 представляет фенил, «фенил, замещенный 1-2 группами, выбранными из атома галогена, метила, трифторметила, метокси и трифторметокси», 2-нафтил, 2-бензотиенил или 2-бензофуранил.
31. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.22, где в формуле (I) R1 представляет метил, этил, пропил, изопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил или
3-метоксипропил.
3-метоксипропил.
32. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.31, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
33. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.32, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
34. Соединение, имеющее следующую формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль
где А представляет атом кислорода,
R1 представляет алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтиогруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, 1-имидазолилом, 3-индолилом, 2-пиридилом, 4-пиридилом, 2-оксетанилом, 3-оксоранилом, 3-метилпиперидинилом, 4-метилпиперидинилом, 4-бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, 4-метилпиперидинил или группу формулы
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или
алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы, фенетил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом, или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода, и
Y представляет атом водорода.
где А представляет атом кислорода,
R1 представляет алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтиогруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, 1-имидазолилом, 3-индолилом, 2-пиридилом, 4-пиридилом, 2-оксетанилом, 3-оксоранилом, 3-метилпиперидинилом, 4-метилпиперидинилом, 4-бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, 4-метилпиперидинил или группу формулы
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или
алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы, фенетил, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом, или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода, и
Y представляет атом водорода.
35. Соединение, имеющее следующую формулу (I), или его фармацевтически приемлемая соль
где А представляет атом кислорода,
R1 представляет алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо, циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтиогруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, 1-имидазолилом, 3-индолилом, 2-пиридилом, 4-пиридилом, 2-оксетанилом, 3-оксоранилом, 3-метилпиперидинилом, 4-метилпиперидинилом, 4-бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, 4-метилпиперидинил или группу формулы
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или «алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, который замещен метоксигруппой или морфолино»,
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом», или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода, и
Y представляет атом водорода.
где А представляет атом кислорода,
R1 представляет алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, фенилом, замещенным 1-2 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо, циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтиогруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, 1-имидазолилом, 3-индолилом, 2-пиридилом, 4-пиридилом, 2-оксетанилом, 3-оксоранилом, 3-метилпиперидинилом, 4-метилпиперидинилом, 4-бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, 4-метилпиперидинил или группу формулы
R2 представляет алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или «алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, который замещен метоксигруппой или морфолино»,
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом», или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода, и
Y представляет атом водорода.
36. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.35, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
37. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.34, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила» и R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
38. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.34, где в формуле (I) R1 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкенил, содержащий 3-5 атомов углерода, 2-пропинил, циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен циклоалкилом, содержащим 3-6 атомов углерода, трифторметилом, фенилом, гидроксилом, метокси, диметиламино или морфолиногруппой».
39. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.34, где в формуле (I) R1 представляет метил, этил, пропил, изопропил, циклобутил, циклопентил, циклопропилметил или 3-метоксипропил.
40. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.39, где в формуле (I) R4 представляет метил, бензил или «бензил, моно- и дизамещенный заместителем, выбранным из атома галогена и метила».
41. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.40, где в формуле (I) R2 представляет метил, этил, изопропил или циклопропил.
42. Способ лечения аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, синдром Шегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, или ревматоидного артрита, астмы, атопического дерматита, реакции отторжения после трансплантации органа, злокачественного заболевания, ретинопатии, псориаза, остеоартроза и возрастной дегенерации желтого пятна сетчатки, соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо, циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом», или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы.
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо, циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом», или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо, R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы.
43. Применение следующего соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для лечения аутоиммунного заболевания, такого как болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника, синдром Шегрена, рассеянный склероз или системная красная волчанка, или ревматоидного артрита, астмы, атопического дерматита, реакции отторжения после трансплантации органа, злокачественного заболевания, ретинопатии, псориаза, остеоартроза и возрастной дегенерации желтого пятна сетчатки,
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
;
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом», или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы.
где А представляет атом серы, атом кислорода, группу, имеющую формулу -SO-, или группу, имеющую формулу -SO2-,
R1 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-16 атомов углерода, алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенильными группами, «фенилом, замещенным 1-5 группами, выбранными из фенила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, метоксикарбонила, алкилтио, содержащего 1-6 атомов углерода, диметиламино, нитро и ацетамидо», циклоалкилом, содержащим 3-8 атомов углерода, гидроксилом, алкилтио, содержащим 1-6 атомов углерода, алкокси, содержащим 1-6 атомов углерода, бензилокси, фенокси, трифторметилом, дифторметилом, бензолсульфонилом, нафтилом, трициклоалкилом, содержащим 7-10 атомов углерода, 1-фенилэтилом, имидазолилом, индолилом, пиридилом, оксетанилом, оксоранилом, метилпиперидинилом, бензилпиперидинилом, морфолино, 2-оксопирролидин-1-илом, 2-оксоимидазолидин-1-илом, группой, имеющей формулу
-CO2R11,
где R11 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
группой, имеющей формулу
где R12 и R13 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, группой, имеющей формулу
где R14 и R15 каждый представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, фенил или 4-пиридилкарбонил, или группой, имеющей формулу
-COR16,
где R16 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, или фенил], алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом или бензилоксигруппой, алкинил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен фенилом, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, конденсированный с бензольным кольцом, оксоранил, метилпиперидинил или группу, имеющую формулу
R2 представляет алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, фенил или [алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен фенилом, алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, морфолино, пиперидино, группой, имеющей формулу
где R21 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
или группой, имеющей формулу
где R22 и R23 каждый представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода],
R3 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода,
R4 представляет атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, бензил, «бензил, замещенный 1-2 группами, выбранными из фенила, атома галогена, метила, метокси, трифторметила или гидроксигруппы», фенетил, «алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, который замещен алкоксигруппой, содержащей 1-6 атомов углерода, атомом галогена или гидроксилом», или фенил, или
R3 и R4 вместе образуют 3-6-членное насыщенное углеводородное кольцо,
R5 представляет атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, и
Y представляет группу, имеющую формулу
где R6 представляет алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, «алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, который замещен 1-5 группами, выбранными из фенила; фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из нитрогруппы, атома галогена и трифторметильной группы; циклоалкила, содержащего 3-8 атомов углерода, атома галогена, нафтила и пиридила», «алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, который замещен 1-5 фенильными группами», фенил, «фенил, замещенный 1-5 группами, выбранными из фенила, фенила, замещенного метоксигруппой или ацетильной группой, оксазолила, пиразолила, метилпиримидинила, циано, атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, трифторметила, трифторметоксигруппы, дифторметоксигруппы, гидроксигруппы, алкоксигруппы, содержащей 1-6 атомов углерода, цианоэтоксигруппы, феноксигруппы, феноксигруппы, замещенной метоксигруппой, пиридинилоксигруппы, ацетильной группы, пиридинкарбонильной группы, метоксикарбонильной группы, метоксикарбонилэтила, нитрогруппы, ацетамидогруппы, сульфамоильной группы, метансульфонильной группы, пирролидинсульфонильной группы, морфолинсульфонильной группы, метилуреидогруппы, бутилуреидогруппы, метоксиэтилуреидогруппы, триметилуреидогруппы, морфолинкарбониламиногруппы и пиридинилэтоксикарбониламиногруппы», нафтил, нафтил, замещенный диметиламиногруппой, гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, или гетероциклическую группу, выбранную из имидазолила, пиразолила, тиазолила, изоксазолила, фурила, тиенила, пиридила, хинолила, изохинолила, бензофуранила, бензотиенила, дигидробензофуранила, кумаринила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила, 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепинила, бензо[1,3]диоксолила, 2-оксо-2,3-дигидробензоксазолила, бензо[1,2,5]тиадиазолила, 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинила и фталимидогруппы, замещенную 1-5 заместителями, выбранными из атома галогена, алкила, содержащего 1-6 атомов углерода, метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, бензолсульфонильной группы и оксазолильной группы.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004228394 | 2004-08-04 | ||
| JP2004-228394 | 2004-08-04 | ||
| JP2005121769 | 2005-04-20 | ||
| JP2005-121769 | 2005-04-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007107940A RU2007107940A (ru) | 2008-09-10 |
| RU2383536C2 true RU2383536C2 (ru) | 2010-03-10 |
Family
ID=35787227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007107940/04A RU2383536C2 (ru) | 2004-08-04 | 2005-08-04 | Производное триазола |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8022225B2 (ru) |
| EP (1) | EP1798226A4 (ru) |
| JP (1) | JP4993407B2 (ru) |
| CN (1) | CN1993333B (ru) |
| HK (1) | HK1107977A1 (ru) |
| RU (1) | RU2383536C2 (ru) |
| WO (1) | WO2006013948A1 (ru) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1798226A4 (en) | 2004-08-04 | 2009-06-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | TRAIZOL DERIVATIVE |
| WO2006030805A1 (ja) | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Astellas Pharma Inc. | トリアゾール誘導体またはその塩 |
| US7829589B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-09 | Elixir Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide compounds and uses thereof |
| TW200736234A (en) * | 2006-01-17 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1988083B1 (en) * | 2006-02-03 | 2014-04-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative |
| JP5218737B2 (ja) * | 2006-02-06 | 2013-06-26 | 大正製薬株式会社 | スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質 |
| EP1995243A4 (en) * | 2006-03-16 | 2009-07-22 | Astellas Pharma Inc | DERIVATIVE OF TRIAZOLE OR SALT |
| WO2007122401A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Imidazole derivatives for use as edg-1 antagonists |
| EP2013184A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-14 | AstraZeneca AB | Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators |
| TW200827340A (en) * | 2006-11-10 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2008059238A1 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Astrazeneca Ab | Benzenesulfonamide compounds as edg-1 antagonists useful in the treatment of cancer |
| PL2177512T3 (pl) * | 2007-08-01 | 2012-09-28 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Inhibitor wiązania S1P1 |
| WO2009108633A2 (en) * | 2008-02-25 | 2009-09-03 | Expression Drug Designs, Llc. | Sphingosine 1-phosphate antagonism |
| US8212010B2 (en) | 2008-02-25 | 2012-07-03 | Expression Drug Designs, Llc | Sphingosine 1-phosphate antagonism |
| SI2298747T1 (sl) | 2008-07-03 | 2017-08-31 | Astellas Pharma Inc. | Derivat triazola ali njegova sol |
| KR20220084423A (ko) | 2008-07-23 | 2022-06-21 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체 |
| SI2342205T1 (sl) | 2008-08-27 | 2016-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj |
| SG10201906876PA (en) | 2010-01-27 | 2019-09-27 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| SG10201501575VA (en) | 2010-03-03 | 2015-04-29 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof |
| KR20130048218A (ko) | 2010-04-06 | 2013-05-09 | 헬리아에 디벨롭먼트, 엘엘씨 | 조류의 탈수 및 그것으로부터의 물을 재사용하기 위한 방법 및 시스템 |
| CN108902893B (zh) | 2013-02-08 | 2022-02-25 | 通用磨坊公司 | 低钠食品 |
| CN103275013A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-09-04 | 云南大学 | 一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂及其制备方法 |
| CN116850181A (zh) | 2015-01-06 | 2023-10-10 | 艾尼纳制药公司 | 治疗与s1p1受体有关的病症的方法 |
| ES2929526T3 (es) | 2015-06-22 | 2022-11-29 | Arena Pharm Inc | Sal cristalina de L-arginina del ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para su uso en trastornos asociados al receptor S1P1 |
| EP3210469A1 (de) | 2016-02-23 | 2017-08-30 | Bayer Cropscience AG | Verwendung von substituierten thio-1,2,4-triazolen zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen |
| US10889555B2 (en) * | 2016-05-31 | 2021-01-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonamide compound or salt thereof |
| DK3466934T3 (da) * | 2016-05-31 | 2024-04-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Sulfonamidforbindelser eller salt deraf som ribonukleotidreductase-inhibitorer til behandling af kræft |
| MA47504A (fr) | 2017-02-16 | 2019-12-25 | Arena Pharm Inc | Composés et méthodes de traitement de l'angiocholite biliaire primitive |
| CA3053416A1 (en) | 2017-02-16 | 2018-08-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations |
| SG11202006255UA (en) | 2018-02-02 | 2020-07-29 | Univ Kyoto | Medicine for preventing or treating ophthalmic disease associated with enhanced intraocular neovascularization and/or intraocular vascular permeability |
| KR20210074291A (ko) | 2018-09-06 | 2021-06-21 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 자가면역 및 염증성 장애의 치료에 유용한 화합물 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05194412A (ja) | 1991-12-28 | 1993-08-03 | Advance Co Ltd | ジアゾリン化合物 |
| GB9202791D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
| WO1996010019A1 (fr) | 1994-09-26 | 1996-04-04 | Shionogi & Co., Ltd. | Derive imidazole |
| EP1276729B1 (en) | 2000-04-06 | 2008-07-09 | AstraZeneca AB | New neurokinin antagonists for use as medicaments |
| JP2004507552A (ja) | 2000-08-31 | 2004-03-11 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 免疫調節剤としてのリン酸誘導体 |
| JP2002212070A (ja) * | 2001-01-24 | 2002-07-31 | Ono Pharmaceut Co Ltd | アスパラギン酸誘導体を有効成分として含有するスフィンゴシン−１−リン酸拮抗剤 |
| JP2002332278A (ja) | 2001-05-08 | 2002-11-22 | Human Science Shinko Zaidan | Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体 |
| GB0113524D0 (en) | 2001-06-04 | 2001-07-25 | Hoffmann La Roche | Pyrazole derivatives |
| DE10130397A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-09 | Bayer Cropscience Gmbh | Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| JP4035759B2 (ja) | 2001-11-06 | 2008-01-23 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | アミノアルコールリン酸化合物、製造方法、及びその利用方法 |
| US7309721B2 (en) * | 2002-03-01 | 2007-12-18 | Merck + Co., Inc. | Aminoalkylphosphonates and related compounds as Edg receptor agonists |
| JP2005531508A (ja) | 2002-03-01 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｅｄｇ受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物 |
| EP1944026B1 (en) | 2002-05-16 | 2013-06-26 | Novartis AG | Use of EDG receptor binding agents in cancer |
| WO2003105771A2 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-24 | Merck & Co., Inc. | 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists |
| AU2003257170B2 (en) * | 2002-08-09 | 2008-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP1539674A1 (en) * | 2002-09-13 | 2005-06-15 | Novartis AG | Amino-propanol derivatives |
| TW200423930A (en) | 2003-02-18 | 2004-11-16 | Hoffmann La Roche | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| US7425631B2 (en) | 2003-04-10 | 2008-09-16 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
| EP1615637A1 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical use of substituted 1,2,4-triazoles |
| US20060252741A1 (en) | 2003-05-15 | 2006-11-09 | Colandrea Vincent J | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists |
| WO2005123677A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents |
| EP1798226A4 (en) | 2004-08-04 | 2009-06-17 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | TRAIZOL DERIVATIVE |
| BRPI0500778B1 (pt) | 2005-02-03 | 2014-07-29 | Krupinite Corp Ltd | Beneficiamento químico de matéria-prima contendo Tântalo-Nióbio |
| EA012526B1 (ru) | 2005-03-16 | 2009-10-30 | Басф Акциенгезельшафт | Бифенил-n-(4-пиридил)метилсульфонамиды |
| TW200736234A (en) | 2006-01-17 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1988083B1 (en) | 2006-02-03 | 2014-04-02 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazole derivative |
| JP5218737B2 (ja) | 2006-02-06 | 2013-06-26 | 大正製薬株式会社 | スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質 |
| WO2007112322A2 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Allergan, Inc. | Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor agonist and/or antagonist biological activity |
| WO2007122401A1 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Astrazeneca Ab | Imidazole derivatives for use as edg-1 antagonists |
| EP2013184A1 (en) | 2006-04-21 | 2009-01-14 | AstraZeneca AB | Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators |
-
2005
- 2005-08-04 EP EP05768756A patent/EP1798226A4/en not_active Withdrawn
- 2005-08-04 RU RU2007107940/04A patent/RU2383536C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 JP JP2006531560A patent/JP4993407B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-04 US US11/659,103 patent/US8022225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-08-04 WO PCT/JP2005/014351 patent/WO2006013948A1/ja active Application Filing
- 2005-08-04 CN CN2005800264032A patent/CN1993333B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-12-12 HK HK07113536.7A patent/HK1107977A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007107940A (ru) | 2008-09-10 |
| US8022225B2 (en) | 2011-09-20 |
| US20090131438A1 (en) | 2009-05-21 |
| WO2006013948A1 (ja) | 2006-02-09 |
| JP4993407B2 (ja) | 2012-08-08 |
| JPWO2006013948A1 (ja) | 2008-05-01 |
| EP1798226A4 (en) | 2009-06-17 |
| CN1993333A (zh) | 2007-07-04 |
| EP1798226A1 (en) | 2007-06-20 |
| CN1993333B (zh) | 2012-08-01 |
| HK1107977A1 (en) | 2008-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2383536C2 (ru) | Производное триазола | |
| JP5035752B2 (ja) | トリアゾール誘導体 | |
| KR102187608B1 (ko) | Ssao 억제제 | |
| EP2760845B1 (en) | Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer | |
| EP3390384B1 (en) | Quinoline-3-carboxamides as h-pgds inhibitors | |
| EP3889154A1 (en) | Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof | |
| EP3328843B1 (en) | 1,3,4-oxadiazole sulfonamide derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP3243826B1 (en) | Imidazothiadiazole and imidazopyrazine derivatives as protease activated receptor 4 (par4) inhibitors for treating platelet aggregation | |
| EP2687507B1 (en) | Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound | |
| JP6027095B2 (ja) | 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法 | |
| EP3160952B1 (en) | Histone demethylase inhibitors | |
| CA3164134A1 (en) | Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels | |
| EP2388258A1 (de) | Neue Vanilloidrezeptor-Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
| EP3390396B1 (en) | Isoindole compounds | |
| CA2694377A1 (fr) | Derives d'imidazolones, procede de preparation et applications biologiques | |
| EP2017263A1 (en) | Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative | |
| TW200932727A (en) | New acetyl coenzyme a carboxylase (ACC) inhibitors and uses in treatments of obesity and diabetes mellitus | |
| CA2753135A1 (fr) | Derives de pyrazolo[1,5-.alpha.]-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP3194403A1 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives as nr2b nmda receptor antagonists | |
| EP3426246B1 (en) | Thiazolidinone compounds and use thereof | |
| JP4791968B2 (ja) | アミドメチル置換２−（４−スルホニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２ｈ−クロメン−６−イル誘導体、該誘導体を製造するための方法及び中間生成物並びにこれらの化合物を含有する医薬品 | |
| EP1242389B1 (fr) | Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| RU2468009C2 (ru) | Ингибитор связывания s1p1 | |
| JP2006527266A (ja) | Ｃ型肝炎ウイルスの抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150805 |