RU2558148C1 - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения - Google Patents
4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2558148C1 RU2558148C1 RU2014128155/04A RU2014128155A RU2558148C1 RU 2558148 C1 RU2558148 C1 RU 2558148C1 RU 2014128155/04 A RU2014128155/04 A RU 2014128155/04A RU 2014128155 A RU2014128155 A RU 2014128155A RU 2558148 C1 RU2558148 C1 RU 2558148C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexaazatetracyclo
- tetraacetyl
- pyrrole
- dihydro
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану. Изобретение также относится к способу его получения, заключающемуся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты. Технический результат: получено новое соединение, обладающее анальгетической активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану, обладающему анальгетической способностью:
Многие острые и хронические заболевания, травмы и медицинские вмешательства сопряжены с болью, требующей применения анальгетических средств. Боль подразделяют на острую и хроническую. Выбор средств обезболивания определяется рядом факторов, к основным из которых относятся этиология, интенсивность, тип боли, индивидуальные особенности. Интенсивность боли определяет выбор средства обезболивания соответствующего анальгетического потенциала. Неопиодные анальгетики, являющиеся ненаркотическими препаратами и отпускающиеся без рецепта, используются для лечения острой боли и хронических болевых синдромов слабой интенсивности [1, 2]. Неопиоидные анальгетики включают препараты пяти фармакологических групп: НПВП, селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), производные пиразолона, производные параацетаминофенола и флупиртина.
Одним из наиболее часто используемых и наиболее близким по техническому результату к предлагаемому средству является диклофенак натрия (Diclofenac Na), который выбран в качестве препарата сравнения [1, 2].
Существуют противопоказания и ограничения к назначению большинства анальгетиков [1-4].
Нами впервые выявлена выраженная анальгетическая активность 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW), относящегося к 4 классу опасности - «нетоксичные средства».
Задачей, решаемой настоящим изобретением, является расширение арсенала анальгетических средств с помощью впервые синтезированного вещества.
Поставленная задача достигается применением впервые синтезированного вещества 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW) в качестве анальгетического средства.
Согласно компьютерному моделированию и скрининговым исследованиям производные 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана проявляют разнообразную биологическую активность [5, 6].
DKTAiW представляет собой каркасный полиамид - производное 2,4,6,8,10,12-гексаазаизовюрцитана. Вещество получено впервые ацилированием промышленно доступного 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты.
Процесс проводили в среде ацетонитрила при температуре кипения реакционной массы.
Строение DKTAiW полностью подтверждено физико-химическими методами исследования.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является вещество, способ его получения и выявление анальгетического действия нового нетоксичного анальгетического средства.
Предлагаемое в качестве изобретения анальгетическое средство DKTAiW синтезировано в ФГБУ «Институт проблем химико-энергетических технологий» СО РАН (Бийск). Прототип на вещество и способ его получения отсутствует.
В ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН при проведении экспериментальных исследований выявлена выраженная анальгетическая активность данного средства.
Новое свойство предлагаемого в качестве изобретения средства явным образом не вытекает из уровня техники в данной области и неочевидно для специалиста. Предлагаемое изобретение может быть использовано в медицине. Идентичной совокупности признаков не обнаружено при исследовании уровня техники по патентной и научно-медицинской литературе.
Исходя из вышеизложенного, следует считать заявляемое техническое решение соответствующим критериям: «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».
Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примером конкретного выполнения способа получения заявленного средства.
Пример 1.
Получение 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW)
27,4 г (0,1 моля) хлорангидрида 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты растворили при температуре 40°C в 300 мл сухого ацетонитрила и перенесли в колбу с мешалкой и обратным холодильником. Затем добавили 7,73 г (0,023 моля) 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана. Суспензию кипятили при перемешивании в течение 8 часов и охладили до комнатной температуры. Выпавший продукт отфильтровали, промыли 2×50 мл ацетонитрила. Осадок сушили на воздухе. Получили 17,3 г (DKTAiW)-сырца.
Фильтрат упарили до объема 100 мл, разбавили 100 мл диэтилового эфира и оставили на ночь. Выпавший осадок отфильтровали, промыли небольшим количеством эфира и получили дополнительно 0,4 г (DKTAiW)-сырца.
Полученный продукт ацилирования (17,7 г) растворили при нагревании в 150 мл Ν,Ν-диметилформамида, охладили и при перемешивании медленно добавили 200 мл этанола. Выпавший продукт отфильтровали, промыли 3×50 мл этанола. Сушили на воздухе. Получили 16,0 г бесцветного кристаллического продукта с содержанием основного вещества 98,5% (методом ВЭЖХ) и температурой плавления 330-332°C. Выход (DKTAiW) составил 85,8% от теоретического. По данным хроматографического анализа с МС-детектором (химическая ионизация) молекулярная масса продукта составляет 810.310±0.005 (расчетная молекулярная масса 810,85).
C44H42N8O8. Найдено (%): C 64.83; H 5.25; N 13.52. Вычислено (%): C 65.17; H 5.22; N 13.82; O 15.79.
ИК-спектр: 3029; 2976; 1670; 1625; 1613; 1574; 1526; 1432; 1404; 1358; 1273; 1167; 1048; 974; 950; 905; 892; 797; 758; 724; 700; 625; 579 см-1.
Спектр ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.) 7.78-7.68 (м); 7.64-7.56 (м); 7.56-7.46 (м); 7.45-7.32 (м); 7.23-6.82 (м); 6.82-6.76 (м); 6.76-6.67 (м); 6.67-6.6 (м); 6.34-6.33 (д); 6.2-6.1 (м); 6.1-6.0 (м); 5.94-5.85 (м); 5.5-5.49 (д); 4.9-4.75 (м); 4.25-4.5 (м); 4.5-4.22 (м); 4.2-4.11 (м); 3.03-2.88 (м); 2.89 (с); 2.82-2.71 (м); 2.73 (с); 2.2-1.87 (м).
Спектр ЯМР 13C (DMSO, δ, м.д.) 183.7, 184,5 (C=O); 172.7, 171.9, 171.2 (C=O); 168.0, 167.8 (C=O); 144.9, 144.2, 143.0 (C=O); 138,9, 138.6 (Car); 132.0, 131.9 (CHar; 128,9, 128.8, 128.7 (CHar); 126.9, 126.6 (Cpir); 125.0, 124.6 (CHpir); 104.0, 102.7 (CHpir); 72.1, 67.0, 65.3, 64.2 (CH); 48.2,47.6 (CH2); 33.7, 31.8 (CH2); 22.4, 21.3 (CH3).
Для лучшего понимания изобретения приводим пример результатов исследования анальгетической активности заявляемого средства в сравнении с действием диклофенака натрия.
Пример 2
Исследование анальгетической активности 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW) в сравнении с референс препаратом диклофенаком натрия
Эксперименты были выполнены на 52 аутбредных мышах CD-1 обоего пола (7-8 недель, масса 20 г) первой категории конвенциональных, полученных из питомника отдела экспериментального биомедицинского моделирования НИИ фармакологии СО РАМН (сертификат от 07.10.2012 г., ветеринарное удостоверение с. 270 №0007293 от 28.11.2013). Содержание животных и дизайн экспериментов были одобрены Этическим комитетом ФГБУ «НИИ фармакологии имени Е.Д. Гольдберга» СО РАМН и соответствовали правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных (Страсбург, 1986); Приказу МЗ РФ №708 H от 28 августа 2010 г.; Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств (2012) [2, 7].
Тест «уксусные корчи» (Abdominal constriction test) направлен на исследование острой висцеральной и соматически глубокой боли. Специфическую болевую реакцию - «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) - вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты (ГОСТ 61-75) мышам в дозе 0,1 мл/10 г массы тела [2, 8]. Анальгезирующий эффект оценивали по способности потенциального лекарственного средства (в течение 15 мин после инъекции) уменьшать (в %) количество «корчей» по сравнению с контрольной группой животных (критерий эффективности - снижение болевой реакции не менее чем на 50%) и латентному времени наступления болевой реакции. Эвтаназию животных по окончании экспериментов осуществляли кранио-цервикальной дислокацией.
Определение острой токсичности 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW)
При определении острой токсичности DKTAiW вводили 6 аутбредным мышам-самкам и 6 аутбредным мышам-самцам CD1 однократно внутрижелудочно в максимальной дозе 5000 мг/кг в 0,5 мл растворителя (0,5 мл димексида и 5,5 мл дистиллированной воды). В течение 2 недель гибели животных не наблюдалось, мыши не имели отклонений в состоянии здоровья и поведении, поэтому исследуемое вещество DKTAiW отнесено к 4 классу опасности - «нетоксичные средства» в соответствии с ГОСТ 12.1007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» и «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств, 2012». В связи с невозможностью определения LD50 для скрининговой оценки влияния тестируемого вещества на развитие болевой реакции DKTAiW вводили мышам через зонд в дозе 50 и 100 мг/кг. Используемая суточная доза диклофенака натрия для мышей (10 мг/кг) соответствовала среднесуточной дозе для человека (согласно инструкции для применения диклофенака натрия). Каждому животному внутри группы присваивали индивидуальный номер от 1 до 10, помечаемый с помощью меток фукорцином. Мышей распределяли на группы рандомизированно, используя в качестве критерия массу тела, так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения в пределах одного пола более чем на ±10%. Данные (вес и номер) отобранных животных ранжировали в порядке убывания веса, используя для этого компьютерную программу Excel, имеющую команду SORT.
В экспериментах использовали следующие группы аутбредных мышей-самок CD1:
1. Животным вводили растворитель в совокупном объеме 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10);
2. Животным вводили диклофенак в дозе 10 мг/кг в объеме растворителя 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10);
3. Животным вводили DKTAiW в дозе 50 мг/кг в объеме растворителя 0,5 мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10);
4. Животным вводили DKTAiW в дозе 100 мг/кг в объеме 0,5 растворителя мл/мышь ежедневно внутрижелудочно через зонд в течение четырех дней, в последний день введение осуществляли за 1 ч до инъекции 0,75% р-ра уксусной кислоты (n=10).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики. Межгрупповые различия оценивали с помощью непараметрического критерия Манна-Уитни (U-теста). Различия определялись при 0,05% уровне достоверности [9].
Количество уксусных «корчей» 27,40±3,13 и латентное время их наступления 276±15 сек свидетельствуют о развитии полноценной болевой реакции у нелеченых животных (табл. 1). Превентивное введение мышам диклофенака привело к снижению уровня болевой реакции на 33,6%, поскольку количество «корчей» в этой группе статистически достоверно уменьшилось в 1,5 раза по сравнению с соответствующим показателем у животных контрольной группы. Время развития болевой реакции не отличалось от такового значения у нелеченых животных. Полученные результаты референс-контроля соответствуют данным литературы.
Применение DKTAiW в дозе 50 мг/кг способствовало снижению выраженности болевой реакции на 39,1% (P<0,01), при этом отмечалось статистически значимое уменьшение латентного времени наступления болевой реакции относительно аналогичного результата нелеченой группы (табл. 1).
В случае введения DKTAiW в дозе 100 мг/кг значение угнетения болевой реакции увеличилось до 57,7%. Следует отметить статистически значимое уменьшение количества уксусных «корчей» в 2,4 и 1,6 раза соответственно относительно аналогичных показателей у животных, получавших растворитель и диклофенак (табл. 1). Тестируемое вещество DKTAiW (100 мг/кг) обладало преимущественной активностью по сравнению с референс-препаратом диклофенаком натрия (57,7% против 33,6%).
Выявлена анальгетическая активность нового вещества 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW), сопоставимая с эффективностью диклофенака натрия в дозе 50 мг/кг и превосходящая ее в дозе 100 мг/кг на модели химического болевого раздражения брюшины у мышей.
Показано, что превентивное курсовое внутрижелудочное через зонд применение 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана (DKTAiW) в дозе 100 мг/кг способствовало снижению выраженности болевой реакции более чем на 50%, что позволяет считать его перспективным веществом для создания на его основе субстанции и дальнейшего изучения в качестве анальгетического средства [2].
Литература
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: 15-е изд. - М.: ОО «Издательство Новая Волна», 2008. - 1206 с.
2. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
3. Eddy N.B., Leimbach D. Synthetic analgesics: II. Dithienylbatelyn - and dithienylaminase // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - V. 107. - P. 385-393.
4. Lavich T.R., Cordeiro R.S., Silva P.M., Martins M.A. A novel hot-plate test sensitive to hyperalgesic stimuli and non-opioid analgesics // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2005. - V. 38. - N3. - P. 445-511.
5. Lin G., Tsai H.-J., Tsai Y.-H. Cage amines as the stopper inhibitors of cholinesterases // Biorg. Med. Chem. Lett., 2003, vol. 13, p. 2887-2890.
6. Толстикова Т.Г., Морозова E.A., Калашников А.И., Сысолятин С.В., Жукова Ю.И., Сурмачев В.H. Синтез и биологическая активность производных 2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана // Химия в интересах устойчивого развития - №4. - 2010. - С.511-516.
7. European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and other scientific purposes. - Strasburg: Council of Europe, 1986. - 51 p.
8. Cachik C, Dawson W., Ritchen E. Nonsteroid anti-inflammatory agents // J. Pharm. Pharmakol. - 1977. - №28. - P. 330-336.
9. Лакин Г.Φ. Биометрия. - M.: Высшая школа, 1980. - 293 с.
Claims (2)
1. 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан, обладающий анальгетической активностью.
2. Способ получения 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана по п.1, заключающийся в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбоновой кислоты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014128155/04A RU2558148C1 (ru) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014128155/04A RU2558148C1 (ru) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2558148C1 true RU2558148C1 (ru) | 2015-07-27 |
Family
ID=53762707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014128155/04A RU2558148C1 (ru) | 2014-07-09 | 2014-07-09 | 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2558148C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2736936C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2020-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2199540C2 (ru) * | 2001-04-26 | 2003-02-27 | Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Способ получения 2, 4, 6, 8, 10, 12-гексанитро-2, 4, 6, 8, 10, 12-гексаазатетрацикло [5, 5, 0, 03,11, 05,9]додекана |
-
2014
- 2014-07-09 RU RU2014128155/04A patent/RU2558148C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2199540C2 (ru) * | 2001-04-26 | 2003-02-27 | Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Способ получения 2, 4, 6, 8, 10, 12-гексанитро-2, 4, 6, 8, 10, 12-гексаазатетрацикло [5, 5, 0, 03,11, 05,9]додекана |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2736936C1 (ru) * | 2020-06-25 | 2020-11-23 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем химико-энергетических технологий Сибирского отделения Российской академии наук (ИПХЭТ СО РАН) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1544190A3 (ru) | Способ получени тиазоло [4,5-с] хинолина или его кислотно-аддитивных солей | |
| KR102605854B1 (ko) | 조현병의 치료방법 | |
| JP6933964B2 (ja) | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用方法 | |
| CN104193761A (zh) | 多环化合物及其使用方法 | |
| TW201114418A (en) | Compositions comprising tramadol and celecoxib in the treatment of pain | |
| RU2565766C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| WO2013070659A1 (en) | Modulators of opioid receptors and methods of use thereof | |
| RU2558148C1 (ru) | 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1н-пирроло[1,2-а]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| RU2611623C2 (ru) | Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы | |
| RU2661616C2 (ru) | БИС(µ-ТАРТРАТО)ДИ(µ-ГИДРОКСО)ГЕРМАНАТ(IV) ТРИЭТАНОЛАММОНИЯ, УВЕЛИЧИВАЮЩИЙ СТАТИЧЕСКУЮ И ДИНАМИЧЕСКУЮ РАБОТОСПОСОБНОСТЬ | |
| RU2769523C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенилкарбонил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12 гексаазаизовюрцитан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| CN102821761A (zh) | 用于治疗疼痛和炎症的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺 | |
| RU2786231C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-(2-этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,0 3,11, 0 5,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| PL97347B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych 2-fenylohydrazyno-tiazolin lub-tiazyn | |
| RU2736936C1 (ru) | 4,10-ди(этоксиацетил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,0 3,11,05,9] додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| RU2808905C1 (ru) | 4-(2-этоксиацетил)-2,6,8,10,12-пентаацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло [5,5,0,03,11,05,9]додекан в качетве анальгетического средства и способ его получения | |
| EP0187009A2 (en) | Compounds and compositions having anti-inflammatory and analgesic activity | |
| CN106265713B (zh) | 虫草素在制备抗抑郁症的药物中的用途及其制备而得的快速抗抑郁症药物 | |
| JPS61126026A (ja) | イソキノリンスルホン酸アミドを有効成分とする抗癌剤 | |
| CN105439889B (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| JPH03215479A (ja) | 神経保護剤としての５―フェニル―２―フランエステル、アミドおよびケトンの新規用途 | |
| CN104829496B (zh) | 双胍类化合物及其制备方法与应用 | |
| RU2550080C1 (ru) | Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью | |
| RU2475250C1 (ru) | Средство, обладающее ноотропным действием | |
| RU2714135C1 (ru) | Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью |