RU2550080C1 - Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью - Google Patents

Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2550080C1
RU2550080C1 RU2014102573/04A RU2014102573A RU2550080C1 RU 2550080 C1 RU2550080 C1 RU 2550080C1 RU 2014102573/04 A RU2014102573/04 A RU 2014102573/04A RU 2014102573 A RU2014102573 A RU 2014102573A RU 2550080 C1 RU2550080 C1 RU 2550080C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
activity
acetal
methyl
dioxepino
Prior art date
Application number
RU2014102573/04A
Other languages
English (en)
Inventor
Юрий Григорьевич Штырлин
Алексей Сергеевич Петухов
Алексей Дмитриевич Стрельник
Владимир Васильевич Зобов
Марсель Радыикович Гарипов
Константин Александрович Петров
Александра Дмитриевна Никиташина
Любовь Петровна Сысоева
Евгений Евгеньевич Никольский
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ) filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Казанский (Приволжский) Федеральный Университет" (ФГАОУ ВПО КФУ)
Priority to RU2014102573/04A priority Critical patent/RU2550080C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2550080C1 publication Critical patent/RU2550080C1/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антихолинэстеразной активностью, и представляет собой продукты модификации ацеталей пиридоксина, а именно 1,5-дигидро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромиды общей формулы I, где R1 - атом водорода или метил,R2 выбраны из группы: метил, этил, пропил, изо-пропил, трет-бутил, гептил, октил или (1-метилдецил).Соединения формулы (I) обладают высокой антихолинэстеразной активностью и могут найти применение в медицине и ветеринарии. 2 табл., 11 пр.

Description

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антихолинэстеразной активностью, и представляет собой продукты модификации ацеталей пиридоксина.
Антихолинэстеразные средства являются едва ли не самой обширной группой среди биологически активных веществ. На основе ингибиторов холинэстераз создано большое количество лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний нервной системы, включая болезнь Альцгеймера [Braida, D. Eptastigmine: Ten Years of Pharmacology, Toxicology, Pharmacokinetic, and Clinical Studies [Текст] / D. Braida, M. Sala // CNS Drug Rev. - 2001. - V.7, N.4. - P.369-386; Millard, С.В. Anticholinesterases: Medical Applications of Neurochemical Principles [Текст] / C.B. Millard, C.A. Broomfield // J. Neurochem. - 1995. - V.64, N.5. - P.1909-1918]. Изучение различных классов соединений на протяжении длительного времени привело к созданию эффективных препаратов антихолинэстеразного действия, в частности широко известных и хорошо себя зарекомендовавших производных 3-гидроксипиридина - структурных аналогов объекта настоящего изобретения.
Figure 00000001
Figure 00000002
Пиридостигмин [Pat. CH 246834. Verfahren zur Darstellung des N,N-Dimethyl-carbaminsaureesters des 3-Оху-1-methyl-pyridiniumbromids [Текст] / Aktiengesellschaft F Hoffmann; Hoffmann La Roche. - Опубл. - 31.01.1947.] и дистигмин [Pat. US 2789981, IPC C07C 271/06. Bis-carbamic acid ester compounds, and a process of making same [Текст] / Otto Schmid; Chemie Linz AG. - Опубл. - 23.04.1957] обладают высокой антихолинэстеразной активностью, и находят широкое применение в практике, в частности пиридостигмин применяется при миастении, двигательных нарушениях после травм, параличей, в восстановительном периоде после перенесенного полиомиелита, энцефалита и т.п.
Важно отметить, что данные вещества обладают значительными недостатками: высокая токсичность, наличие серьезных побочных эффектов. Так, применение пиридостигмина оказывает разрушительное действие на ЦНС и приводит к беспокойству, снижению внимания, ухудшению памяти [Abdullah, L. Proteomic CNS Profile of Delayed Cognitive Impairment in Mice Exposed to Gulf War Agents [Текст] / G. Crynen, J. Reed, A. Bishop, J. Phillips, S. Ferguson, B. Mouzon, M. Mullan, V. Mathura, M. Mullan, G. Ait-Ghezala, F. Crawford // Neuromol Med. - 2011. - V.13, N.4. - P.275-288; Lamproglou, I. Repeated stress in combination with pyridostigmine Part I: Long-term behavioural consequences [Текст] / I. Lamproglou, L. Barbier, M. Diserbo, F. Fauvelle, W. Fauquette, С Amourette, // Behavioural Brain Research. - 2009. - V.197, N.2. - P.301-310].
Задача заявленного технического решения состоит в создании биологически активного вещества с высокой антихолинэстеразной активностью и относительно низкой токсичностью.
Поставленная задача решается путем синтеза 1,5-дигидро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромидов общей формулы (I):
Figure 00000003
где R1 - атом водорода или метил,
R2 выбраны из группы: атом водорода, метил, этил, пропил, изо-пропил, трет-бутил, гептил, октил или (1-метилдецил).
Создание ингибитора холинэстеразы на основе природного соединения (витамин В6) позволяет значительно снизить токсичность.
Заявляемые вещества общей формулы (I) могут применяться в виде солей с анионами брома, хлора, йода или другими фармакологически приемлемыми анионами.
Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».
Заявляемые вещества проявили высокую антихолинэстеразную активность и могут найти применение в медицине.
Заявителем не выявлены источники, в которых содержались бы сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый технический результат. Указанное новое свойство объекта обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «изобретательский уровень».
Предлагаемые в данном изобретении соединения формулы (I) получали согласно нижеприведенной схеме:
Figure 00000004
Ацетали пиридоксина были получены по описанным в литературе методикам [Пат. РФ 2480471, МПК A61K 31/4375. Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина [Текст] / Штырлин Ю.Г., Петухов А.С., Стрельник А.Д., Никитина Е.В., Гарипов М.Р.; ВГАОУ ВПО К(П)ФУ. - Опубл. - 27.04.2013].
Реакция карбамоилирования по ароматическому атому кислорода проводилась нагреванием натриевой соли ацеталя пиридоксина и карбамоилхлорида в ДМФА. Алкилирование выделенных из реакционной смеси без дополнительной очистки продуктов проводили бромистым метилом в ацетонитриле или бензоле при 60°C Характеристики новых соединений приведены в примерах конкретного выполнения.
Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения
Пример 1. Синтез 1,5-дигидро-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси -[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридиний бромида (Ia).
К 0,005 молям ацеталя пиридоксина добавили раствор 0,005 молей гидроксида натрия в этаноле и выпарили досуха. Сухой остаток растворили в 15 мл диметилформамида и при перемешивании добавили 0,005 молей диметилкарбамоила хлористого. Реакционную массу нагревали на водяной бане два с половиной часа, затем растворитель отогнали в вакууме и обработали 0,015 моль метила бромистого в 50 мл ацетонитрила при нагревании до 60°C в течение 6 часов. Продукт высадили из реакционной массы эфиром и после фильтрования перекристаллизовали из этилового спирта. Выход реакции 80%.
Т.пл. с разл. 193-195°C, ЯМР 1H (200 МГц, ДМСО-d6): δ 2.60 (с, СН3, 3Н); 2.97 (с, СН3, 3Н); 3.16 (с, СН3, 3Н); 4.26 (с, СН3, 3Н); 4.98 (с, СН2, 2Н); 5.01 (с, 2СН2, 4Н); 9.03 (с, СН, 1Н). Найдено, %: С 44.86; Н 5.63; N 8.86; Br 23.01. C13H19N2O4Br. Вычислено, %: С 44.97; Н 5.52; N 8.07; Br 24.78.
Пример 2. Синтез 1,5-дигидро-3,7,8-триметил-9-диметилкарбамоил-окси-[1,3] диоксепино-[5,6-с]-пиридиний бромида (Iб).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia), используя ацеталь (IIб) вместо ацеталя (IIа). Выход реакции 80%. Т.пл. с разл. 194°C, ЯМР 1H (200 МГц, ДМСО-d6): δ 1.32 (д, 3JHH=5.2 Гц, СН3, 3Н); 2.58 (с, СН3, 3Н); 2.96 (с, СН3, 3Н); 3.15 (с, СН3, 3H); 4.25 (с, CH3, 3H); 4.91,5.04 (АВ, 2JHH=-16.5 Гц, СН2); 4.93, 5.05 (АВ, 2JHH=-14.9 Гц, СН2); 5.27 (к, 3JHH=5.2 Гц, 1H); 8.97 (с, СН, 1H). Найдено, %: С 46.89; Н 6.05; N 7.90; Br 24.12. C14H21N2O4Br. Вычислено, %: С 46.55; Н 5.86; N 7.75; Br 22.12.
Пример 3. Синтез 1,5-дигидро-3,3,7,8-тетраметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридиний бромида (Iв).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIв) вместо ацеталя (IIа). Выход реакции 75%. Т.пл. с разл. 220-224°C, ЯМР 1Н (200 МГц, ДМСО-d6): δ 1.45 (с, 2СН3, 6H); 2.57 (с, CH3, 3H); 2.96 (c, CH3, 3H); 3.14 (c, CH3, 3H); 4.25 (с, CH2, 2H); 4.94 (с, 2CH2, 4H); 8.95 (с, CH, 1H). Найдено, %: C 47.60; Н 6.75; N 7.30; Br 24.00. C15H23N2O4Br. Вычислено, %: C 48.01; H 6.17; N 7.46; Br 21.29.
Пример 4. Синтез 1,5-дигидро-3-этил-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромида (Iг).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Ia), используя ацеталь (IIг) вместо ацеталя (IIa). Выход реакции 60%. Т.пл. с разл. 173-175°C, ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6): δ 0.89 (m, 3JHH=7.2 Гц, СН3, 3 Н); 1.65 (м, СН2, 2H); 2.59(с, СН3, 3H); 2.96 (с, СН3, 3H); 3.14 (с, СН3, 3H); 4.26 (с, СН3, 3H); 4.91, 5.03 (АВ, 2JHH=-16.8 Гц, СН2); 4.94, 5.05 (АВ, 2JHH=-15.3 Гц, СН2); 5.00 (т, 3JHH=5.8 Гц, СН, 1 Н); 9.04 (с, СН, 1H). Найдено, %: С 48.32; H 5.99; N 7.78. C15H23N2O4Br. Вычислено, %: С 48.01; Н 6.18; N 7.47.
Пример 5. Синтез 1,5-дигидро-3-пропил-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-c] пиридиний бромида (Iд).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIд) вместо ацеталя (IIa). Выход реакции 65%. Т.пл. с разл. 190-195°C, ЯМР 1Н. (300 МГц, ДМСО-d6): δ 0.91 (m, 3JHH=7.4 Гц, СН3., 3H); 1.36 (м, СН2., 2 Н); 1.62 (м, СН2., 2H); 2.58 (с, СН3., 3Н); 2.96 (с, СН3., 3Н); 3.15 (с, СН3., 3Н); 4.25 (с, СН3., 3Н); 4.92 5.04 (АВ, 2J=16.8 Гц, СН2., 2Н); 4.94 5.05 (АВ, 2J=15, СН2., 2Н); 5.08 (т 3J=5.7 Гц, СН., 1H) 8.99 (с, СН., 1H) δ 8,94 (с, ОН., 1H). Найдено, %: С 49.11; Н 6.13; N 7.58. C16H25N2O4Br. Вычислено, %: С 49.37; Н 6.47; N 7.20.
Пример 6. Синтез 1,5-дигидро-3-изопропил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридиний бромида (Iе).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIе) вместо ацеталя (IIа). Выход реакции 55%. Т.пл. с разл. 200-205°C, ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6): δ 0.93 (д, 3JHH=7,7 Гц, 2СН3, 6H); 1.36 (м, Н, 1H); 2.58 (с, СН3, 3H); 2.96 (с, СН3, 3H); 3.15 (с, СН3, 3H); 4.25 (с, СН3, 3H); 4.90 (д, 3JHH=7,7 Гц, С-Н, 1Н); 4.92-5.13 (АВ, уш., 2СН2, 4Н); 8.97 (с, СН, 1Н). Найдено, %: С 49.82; Н 6.37; N 7.12; Br 23.61. C16H25N2O4Br. Вычислено, %: С 49.36; Н 6.47; N 7.19; Br 20.52.
Пример 7. Синтез 1,5-дигидро-3-трет-бутил-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино-[5,6-с]-пиридиний бромида (Iж).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIж) вместо ацеталя (IIa). Выход реакции 45%. Т.пл. с разл. 200°C, ЯМР 1H (200 МГц, ДМСО-d6): δ 0.89 (с, 3СН3, 9H); 2.60 (с, СН3, 3H); 2.96 (с, СН3, 3H); 3.16 (с, СН3, 3H); 4.25 (с, СН3, 3Н); 4.73(с, Н, 1Н); 5.08(с, 2СН2, 4Н); 9.07 (с, СН, 1Н). Найдено, %: С 49.73; Н 6.75; N 6.48. C17H27N2O4Br. Вычислено, %: С 50.63; Н 6.75; N 6.95.
Пример 8. Синтез 1,5-дигидро-3-гептил-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромида (Iз).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIз) вместо ацеталя (IIа). Выход реакции 50%. Т.пл. с разл. 226°C, ЯМР 1H (300 МГц, ДМСО-d6): δ 0.86 (уш.с, СН3, 3Н); 1.27 (уш.с, 5СН2, 10Н); 1.63 (м, СН2, 2Н); 2.57 (с, СН3, 3Н); 2.96 (с, СН3, 3Н); 3.15 (с, СН3, 3Н); 4.80 5.25 (уш.м, СН, 2 СН2, 5Н); 8.94 (с, СН, 1Н). Найдено, %: С 53.54; Н 7.24; N 6.56. C20H33N2O4Br. Вычислено, %: С 53.93; Н 7.47; N 6.29.
Пример 9. Синтез 1,5-дигидро-3-октил-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромида (Iи).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIи) вместо ацеталя (IIа). Выход реакции 50%. ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6): δ 0.86 (т, 3JHH=6,7 Гц, СН3, 3Н); 1.26 (уш.с, 6СН2, 12Н); 1.63 (м, СН2, 2Н); 2.58 (с, СН3, 3H); 2.96 (с, СН3, 3H); 3.15 (с, СН3, 3H); 4.25 (с, СН3, 3H); 4.90 5.03 (АВ, 2J=-16.2 Гц., СН2, 2H); 4.92 5.04 (АВ, 2J=-16.5 Гц., СН2, 2H); 5.07 (т, 3JHH=5.6 Гц, СН, 1Н); 8.97 (с, СН, 1H). Найдено, %: C 54.20; H 7.79; N 5.19. C21H35N2O4Br. Вычислено, %: C 54.9; H 7.68; N 6.10.
Пример 10. Синтез 1,5-дигидро-3-(1 метилдецил)-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромида (Iк).
Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIк) вместо ацеталя (IIа). Выход реакции 50%. ЯМР 1Н (300 МГц, ДМСО-d6): δ 0.86 (м, 2 СН3, 6Н); 1.25 (уш.с, 8СН2, 15H); 1.47 (м, СН2, 1Н); 1.77 (м, СН2, 2Н); 2.58 (с, СН3, 3Н); 2.96 (с, СН3, 3Н); 3.15 (с, СН3, 3Н); 4.24 (с, СН3, 3Н); 4.77 (д, 3JHH=6.6 Гц, СН, 1H); 4.93 5.05 (АВ, 2J=-16.5 Гц., СН2, 2H); 4.96 5.03 (АВ, 2J=-14.7 Гц., СН2, 2H); 8.94 (с, СН, 1H).
Пример 11. Исследование антихолинэстеразной активности заявленных соединений.
Регистрацию ферментативной реакции осуществляли согласно методу Элмана [Ellman G.L., Courtney K.D., Andres V. Jr., Feather-Stone R.M. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity. Biochem Pharmacol 1961, №7, C.88-95]. Анализ зависимости активности холинэстеразы от концентрации ингибитора проводили уравнением Хилла (Hill) с вычислением среднеэффективной концентрации - IC50. Ацетилхолинэстераза и бутирилхолинэстераза человека были куплены в Sigma-Aldrich. Результаты ингибиторной активности заявляемых соединений приведены в таблице 1, которые свидетельствуют о том, что все соединения проявляли антихолинэстеразную активность, сопоставимую с активностью пиридостигмина.
Figure 00000005
Пример 12. Исследование антихолинэстеразной активности заявленных соединений in vivo.
Первичную токсикологическую оценку соединений (в рамках поточного скрининга) при внутрибрюшинном способе (в/б) введения в виде водных растворов проводили в острых опытах на мышах обоего пола массой 19,0±2,0 г. Затем в течение последующих 72 часов проводилось наблюдение за состоянием мышей, регистрировались симптомы интоксикации. Критерием токсичности служил расчетный показатель ЛД50 - доза, при которой у 50% животных наблюдались смертельные исходы (таблица 2). Для установления ЛД50 каждое соединение вводили 4 группам мышей (по 6 особей на каждую дозу; n=24) [Методика определения ЛД50 - Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Изд. 2-е переработанное и дополненное. - М.: ЗАО ИИА Ремедиум, 2005. - 829 с.].
В качестве показателей целевой эффективности (ЭД50) соединений в отношении функций мионеврального аппарата (миорелаксантная активность) соединений были избраны среднеэффективные дозы (ЭД50) в тесте «бег на третбане» (третбан Nihon Kohden sts-7500a/cc-730da, Япония) при скоростях протяжки ленты 1 км/ч для мышей (угол наклона 0°). Исследуемые соединения и вещества сравнения в виде водных растворов вводили внутрибрюшинно (мыши) за 5 мин до начала выполнения физической нагрузки. Контрольным мышам вводился физиологический раствор. Критерием эффективности соединений была неспособность 50% животных выполнять физическую нагрузку на третбане в течение 30 мин. Для установления ЭД50 (таблица 2) каждое соединение вводили 4 группам предварительно тренированных животных (по 8 особей на каждую дозу; n=32). [Методика определения ЭД50 - Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев С.С., Смирнов А.В. Фармакологическая коррекция утомления. - М.: Медицина, 1984. - 208 с.].
Figure 00000006
К очевидному достоинству полученных соединений следует отнести значительно меньшую их острую токсичность по сравнению с калимином и прозерином.
Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Claims (1)

  1. Производные ацеталей пиридоксина, а именно 1,5-дигидро-3-R1-3-R2-7,8-диметил-9-диметилкарбамоилокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридиний бромиды общей формулы I, обладающие антихолинэстеразной активностью:
    Figure 00000007
    I,
    где R1 - атом водорода или метил,
    R2 выбраны из группы: метил, этил, пропил, изо-пропил, трет-бутил, гептил, октил или (1-метилдецил).
RU2014102573/04A 2014-01-27 2014-01-27 Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью RU2550080C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014102573/04A RU2550080C1 (ru) 2014-01-27 2014-01-27 Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014102573/04A RU2550080C1 (ru) 2014-01-27 2014-01-27 Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2550080C1 true RU2550080C1 (ru) 2015-05-10

Family

ID=53293825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014102573/04A RU2550080C1 (ru) 2014-01-27 2014-01-27 Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2550080C1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639879C1 (ru) * 2017-06-06 2017-12-25 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Производные пиридоксина и ацетона с противоопухолевой активностью

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002085911A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 1,4-DIOXINO[2,3-b]PYRIDINE
SU1095611A1 (ru) * 1982-09-10 2007-06-27 Краснодарский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт Хлорид 5-хлорметил-2-этил-8-метил-4Н-м-диоксино-(4,5-с)-пиридиния, обладающий антимикробной активностью

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1095611A1 (ru) * 1982-09-10 2007-06-27 Краснодарский ордена Трудового Красного Знамени политехнический институт Хлорид 5-хлорметил-2-этил-8-метил-4Н-м-диоксино-(4,5-с)-пиридиния, обладающий антимикробной активностью
WO2002085911A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Wyeth ANTIDEPRESSANT AZAHETEROCYCLYLMETHYL DERIVATIVES OF 1,4-DIOXINO[2,3-b]PYRIDINE

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ayurov R.Kh. et al, Uchenye Zapiski KaZanskogo Universiteta,Seriaya Estestvennye Nauki, Interaction of pirodaxin derivative, 2012,v.154(2),p.234-246. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2639879C1 (ru) * 2017-06-06 2017-12-25 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (ФГАОУ ВО КФУ) Производные пиридоксина и ацетона с противоопухолевой активностью

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7036792B2 (ja) スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
UA121271C2 (uk) Заміщені 3-азабіцикло[3.1.0]гексани як інгібітори кетогексокінази
US10738014B2 (en) 2-substituted amino-naphth (1,2-d) imidazol-5-one compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN108033964B (zh) 一种吡啶基咪唑并苯并二氮杂卓丙酸酯化合物及其合成和应用
CN107793424B (zh) 小白菊内酯衍生物，其药物组合物及其用途
CA3150465A1 (en) Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
CN107835800B (zh) 环状化合物
RU2550080C1 (ru) Производные пиридоксина с антихолинэстеразной активностью
KR20170005095A (ko) Hsp70 조정물질 및 이의 제조 및 이용 방법
JP6212831B2 (ja) ゲムシタビン誘導体、該誘導体を含む組成物及び該誘導体の製薬用途
RU2611623C2 (ru) Производное 4-фенилпирролидинона-2, содержащая его композиция с ноотропной активностью, способ их получения и способ лечения или профилактики нарушений нервной системы
EP3059232B1 (en) Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction
Sun et al. Design, synthesis of 8-alkoxy-5, 6-dihydro-[1, 2, 4] triazino [4, 3-a] quinolin-1-ones with anticonvulsant activity
CN114907354B (zh) 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途
JP2006522012A (ja) ベンゾキサゾシンおよびそのモノアミン再吸収阻害剤としての用途
CN102675237A (zh) 2，4-二苯基噁唑啉类新化合物、合成方法及其杀螨活性
US11795174B2 (en) Anti-pain compound and preparation method thereof
EP3525795B1 (en) Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
US20160102095A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
AU2011274194B2 (en) Phenyl nitrone compounds containing stilbene segment and use thereof
CN107556315B (zh) 含四元环的咪唑衍生物
RU2634731C1 (ru) Комплексное соединение 5-гидрокси-1,3,6-триметилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антидотную активность, и способ его получения
RU2791108C2 (ru) Противоболевое соединение и способ его получения
RU2823231C1 (ru) Соединение-антагонист PD-L1
RU2534987C1 (ru) Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием