CN102821761A - 用于治疗疼痛和炎症的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺 - Google Patents

Abstract

用于治疗或预防疼痛，包括急性和慢性疼痛（例如，伤害性疼痛、神经性疼痛、头痛、偏头痛）的化合物，其表示为通式I：

其中：虚线代表单键或双键；并且R₅和R_5′独立地是-H、-OH或-OR₆，其中R₆是直链的或支链的C₁-C₄烷基；X是-CH₂O-；Z是-CH₂CH₂O-CH(CH₃)CH₂O-或-CH₂CH(CH₃)O-；m是1；并且n是1-5的整数。本发明的化合物也可以有效用于降低炎症并且可以单独使用或与其他镇痛药联用。

Description

用于治疗疼痛和炎症的N-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺

技术领域

本发明涉及疼痛的治疗或预防并且提供治疗或预防疼痛的方法以及某些化合物在制备用于治疗或预防人类和非人类的动物的疼痛的药物中的用途。

背景技术

疼痛是对各种刺激条件的多层面的或多维的，经验的应答。疼痛由国际疼痛研究学会（IASP）定义为“与急性或潜在的组织损伤相关的，或者根据这些损伤所描述的不愉快的感官和情绪体验”。

动物的疼痛常常是伤害感受（即，由伤害感受器的刺激造成的神经系统活动）的结果。神经性疼痛与伤害性疼痛的区别在于它涉及导致疼痛感觉的神经损伤。在某种疼痛中，所述疼痛产生自大脑中某些形式的损害。疼痛偶尔可以是精神性的，即，由精神疾病造成的。

疼痛可能是急性的或慢性的。急性疼痛通常由软组织损伤、感染和/或炎症以及其他原因造成。急性疼痛作为身体受伤或失灵之后的警报。慢性疼痛可以不具有明显的原因或者可以由发展中的疾病或不平衡造成。慢性疼痛定义为疼痛疾病；其起源、持续时间、强度和具体症状可以变化。

根据来源和有关伤害感受器，能够将生理学疼痛的体验分组。皮肤疼痛由皮肤或表皮组织的损伤造成。皮肤伤害感受器恰好在皮肤以下终止，并且由于高浓度的神经末梢，产生了定义明确的、定位的短时期疼痛。产生皮肤疼痛的伤害实例包括纸张割伤（paper cut）、轻微割伤、轻微（一度）烧伤和撕裂伤。躯体疼痛源自韧带、肌腱、骨骼、血管和神经。其采用躯体伤害感受器检测。这些区域中疼痛感受器的不足产生持续时间长于皮肤疼痛的钝性的、定位性差的疼痛；实例包括扭伤和骨折。肌筋膜疼痛通常由肌肉、肌腱和筋膜中的触发点造成并且可以是局部的或牵涉的。内脏疼痛源自机体的内脏或器官。内脏伤害感受器位于机体器官和内腔中。这些区域中疼痛感受器的甚至更大的不足产生疼痛，所述疼痛通常是更加疼痛的并且持续时间长于躯体疼痛。内脏疼痛极其难以定位，并且对于内脏组织的几种伤害显示为“牵涉的”疼痛，其中感觉定位于与伤害位点完全无关的区域。幻肢疼痛（牵涉痛的一种）是来自已经丧失的肢体或者对于不再接受身体信号的人而言的疼痛感。神经疼痛可以由于神经组织自身的伤害或疾病而发生。这能够破坏感觉神经向丘脑传递正确信息的能力，并且因此大脑翻译疼痛刺激，即使并没有关于疼痛的明显的未知生理原因。

通常，同时采用用于消除起因的药物或适当技术和用于控制疼痛感的药物或适当技术（一般是镇痛药）来治疗急性疼痛。

镇痛药分为三类：阿片类（麻醉性）镇痛药、非阿片类镇痛药和辅助镇痛药。阿片类镇痛药是化学上与吗啡相关的强力镇痛药。然而，阿片类具有许多副作用，或许更有可能在人群中出现某些障碍：肾脏衰竭、肝脏障碍、慢性阻塞性肺病（COPD）、痴呆症或另外的大脑障碍。当启用阿片类时，常见嗜睡、便秘、恶心、呕吐和瘙痒。除吗啡以外，在撰写时已知的阿片类镇痛药包括可待因、芬太尼、氢可酮、二氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、氧可酮、氧吗啡酮、喷他佐辛和丙氧芬。

在撰写时也可获得各种非阿片类镇痛药。它们通常对轻度至中度疼痛有效。大多数非阿片类镇痛药被归类为非甾体抗炎药（NSAID）。不是NSAID的镇痛药的实例是对乙酰氨基酚，其通常被称为扑热息痛。对乙酰氨基酚基本上不具有抗炎性质。

NSAID用于治疗轻度至中度疼痛并且可以与阿片类联用来治疗中度至重度疼痛。NSAID不但缓解疼痛，而且它们还降低通常伴随着疼痛并且使疼痛恶化的炎症。尽管被广泛使用，NSAID也可能具有副作用，有时是严重的副作用，包括消化道问题、出血问题、与保留的液体（retaining fluid）有关的问题以及心脏和血管障碍的增加的风险。现在的NSAID包括阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生、COX-2抑制剂如塞来昔布、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酯、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯灭酸、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、奥沙普秦、吡罗昔康、苏灵大和托美丁。

辅助镇痛药包括抗抑郁药，例如，丙咪嗪、阿米替林、安非他酮、地昔帕明、氟西汀和文拉法辛；抗痉挛药（如卡巴咪嗪、加巴喷丁和普加巴林）以及口服的和局部的局麻药。

在慢性疼痛的治疗中，通常使用由世界卫生组织开发的“三阶梯止痛法（Three-Step Analgesic Ladder）”。对于轻度疼痛，可以采用对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID。对于轻度至中度疼痛，采用弱阿片类如可待因和二氢可待因与对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID的组合。在中度至重度疼痛的情况下，可以施用强阿片类如吗啡、二乙酰吗啡、或芬太尼、二氢吗啡酮、美沙酮、氧可酮或非那佐辛与对乙酰氨基酚、阿司匹林或其他的NSAID的组合。

发明内容

本发明的目的在于提供用于治疗或预防疼痛的可选择的化合物。特别地，本发明的目的在于提供用于治疗或预防疼痛并降低炎症的可选择的NSAID。令人渴望地，本发明的化合物应该对中枢神经系统不具有或基本上不具有不良作用。

本发明的另一个目的在于提供用于治疗或预防疼痛的可选择的方法。

因此，根据本发明的一个方面，提供了用于治疗或预防疼痛的化合物，所述化合物可以表示为下列通式I：

其中：

虚线代表单键或双键；并且R₅和R₅′独立地是-H、-OH或-OR₆，其中R₆是直链的或支链的C₁-C₄烷基；

X是-CH₂O-，

Z是-CH₂CH₂O-、-CH(CH₃)CH₂O-或-CH₂CH(CH₃)O-；m是1；并且n是1-5的整数，优选地n是1或2。

适宜地，所述化合物可以是如上述式I表示的化合物的S-对映异构体。本发明还包含式I的化合物各自的药学上可接受的盐、前药、代谢物和水合物的用途。

本发明的化合物可用于治疗或预防急性或慢性疼痛。例如，所述化合物可用于治疗伤害性疼痛，例如，皮肤疼痛、躯体疼痛、肌筋膜疼痛、内脏疼痛、幻肢疼痛或神经疼痛。本发明的化合物还可用于治疗头痛或偏头痛。所述化合物可以单独使用或与对乙酰氨基酚或另外的NSAID联用来治疗轻度慢性疼痛或者连同弱或强阿片类一起使用来治疗中度或重度疼痛。

本发明的化合物还可用于治疗或预防神经疼痛并且可以连同一种或多种抗抑郁药或抗癫痫药物，例如，加巴喷丁或普加巴林一起使用。

因此，根据本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗或预防人类或非人类的动物患者的疼痛的方法，所述方法包含向有其需要的所述患者施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物。

对于人类患者而言，所述一种或多种化合物可以适宜地以日剂量1.0mg至15g施用，所述化合物以如下更详述的纯净的、基本上纯净的或部分纯净的形式存在。所述化合物可以在执业医师的监督下以足够实现有效的疼痛管理的量来施用。在某些实施方案中，所述一种或多种化合物的日剂量可以被滴定来检测所述有效量。所述日剂量可以包含大约5.0mg至1g，典型地大约5mg至500mg。在某些实施方案中，所述剂量可以包含每天10mg至100mg的所述一种或多种化合物。所述化合物可以按照每天一至四次的方案来施用。

所述一种或多种化合物可以非肠道、透皮、肌肉内、静脉内、皮内、鼻内、皮下、腹腔内、心室内或直肠内施用。优选地，所述一种或多种化合物为口服施用。

任选地，本发明的一种或多种化合物可以与至少一种阿片类镇痛药、抗抑郁药或抗癫痫药物同时、相继或分别施用。可选择地，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种其他的NSAID或对乙酰氨基酚同时、相继或分别施用。

在本发明的其他另一个方面中，提供了本发明的一种或多种化合物在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。所述药物可以被制备用于与对乙酰氨基酚、另外的NSAID、阿片类、抗癫痫药或抗抑郁药中的一种或多种共同施用。

有利地，人们发现本发明的化合物可有效用于降低或预防炎症。人们还发现，本发明的化合物对中枢神经系统不具有或基本上不具有（即，在可接受的限度之内）有害作用。

如上所述，n可以是1至5，优选1至2。

在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物可以表示为下列通式II：

其中n、Z、R₅和R₅′如上所定义。

Z可以是-CH₂CH(CH₃)O-。

Z可以是-CH(CH₃)CH₂O-。

在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物因此可以表示为下列通式III：

其中n、R₅和R₅′如上所定义。

R₅可以是H。可选择地，R₅可以是OH。

R₅′可以是H。可选择地，R₅′可以是OH。

适宜地，n可以是1-5的整数，优选1-3的整数，更优选1-2的整数。例如，n可以是1、2、3、4或5。有利地，n可以是1-2，例如，1。

可选择地，本发明的化合物可以是下列通式IV、V、VI和VII表示的化合物的S-对映异构体：

其中R是具有n个单元的聚亚烷基二醇聚合物，其中n如上所定义，特别地n=1-5。

适宜地，所述聚亚烷基二醇聚合物可以是聚亚异丙基二醇。

在优选的方面中，本发明的化合物是式VII的化合物，更优选具有下列式中的一种的化合物。

化合物1（NRD 71）    化合物2（NRD 135）

化合物3（NRD 175）

旨在结构的所有手性的、非对映异构的、外消旋的和几何异构的异构形式，除非具体地指出特定的立体化学或异构形式。例如，对于化合物2而言，旨在下列异构形式：

例如，化合物1的某些异构形式如下所示：

化合物1的异构形式还包括如下所示的几何异构体，包括所有的R和S排列。

例如，化合物3（NRD 175）的某些异构形式如下所示：

用于获得并纯化本发明的化合物的适宜的合成法在下文中详细公开。然而，使用任何其他可行的合成法可以制备所述化合物，对于本领域技术人员而言，这应该是显而易见的。

本发明的化合物可以合成为聚亚烷基二醇（PAG）轭合物。可用于所述轭合的聚合物包括聚(亚乙基二醇)（PEG），也被称为聚(环氧乙烷)（PEO）和聚亚丙基二醇（包括聚亚异丙基二醇）。

聚亚烷基二醇（PAG），如PEG，是在每个末端采用羟基基团终止的直链聚合物：

HO-CH₂CH₂O-(CH₂CH₂O)_p-CH₂CH₂-OH。

上述聚合物，α,ω-二羟基聚(亚乙基二醇)，还可能表示为HO-PEG-OH，其中可以理解的是，所述-PEG-符号表示下列结构单元：

-CH₂CH₂O-(CH₂CH₂O)_p-CH₂CH₂-

其中p可以在0至大约48的范围内变化。PEG可以用作甲氧基-PEG-OH，或mPEG，其中一个末端是相对惰性的甲氧基基团，而另一个末端是羟基基团，所述羟基基团经受预先的化学修饰。此外，在化学上与PEG密切相关的不同环氧亚烷（例如，环氧乙烷和环氧丙烷）的随机或嵌段共聚物可以取代PEG。

所述PAG聚合物可以是直链的或支链的。

可以理解的是，本发明的化合物包含PAG部分，所述PAG部分可以包括聚合物的混合物，所述混合物具有不同数目的单体单位。PAG轭合的化合物的合成可以在轭合物的每个聚合物中产生具有泊松分布数目的单体单位的分子群。因此，被描述为具有n=2单体单位的聚合物的根据本发明的化合物不但是指在那个群体中被描述为具有n=2单体单位的实际聚合物，而且是指分布峰为2或接近于2的分子群。能够测定在给定的群中单体单位的分布，例如，通过核磁共振（NMR）或者通过质谱（MS）。

在本发明的其他另一个方面中，提供了用于治疗或预防疼痛的药物组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种本发明的化合物。所述组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述组合物还可以包含对乙酰氨基酚、一种或多种其他的NSAID、一种或多种弱或强阿片类、抗抑郁药或抗癫痫药。

本发明的药物组合物可以包含以纯净的、基本上纯净的或部分纯净的形式存在的一种或多种本发明的化合物。在某些实施方案中，所述基本上纯净的形式可以包含至少95重量%的所述一种或多种化合物，例如，96重量%、97重量%、98重量%或多于99重量%的所述化合物。

所述化合物的所述基本上或部分纯净的形式可以进一步包含一部分游离聚亚烷基二醇，例如，聚乙二醇（PEG）或聚丙二醇（PPG）。所述聚亚烷基二醇本身可以是生物学上有活性的。游离聚亚烷基二醇的链长度可以在1-50的范围内变化，优选1-25，更优选1-5或1或2。在某些实施方案中，所述聚亚烷基二醇可以具有1、2、3、4或5个单体单位的链长度。所述游离聚亚烷基二醇可以包含不同链长度的混合物。因此，对于所述一种或多种化合物的基本上纯净的形式而言，所述形式可以包含至多5重量%的游离聚亚烷基二醇，例如，至多4重量%、3重量%、2重量%或少于1重量%，在所述形式中，所述一种或多种化合物和所述游离聚亚烷基二醇的总量为100重量%。

所述一种或多种化合物的所述部分纯净的形式可以包含大约5-60重量%的一种或多种根据本发明的化合物和大约95-40重量%的游离聚亚烷基二醇，总量为100重量%。典型地，所述部分纯净的形式可以包含大约45-55重量%的所述一种或多种化合物和大约55-45重量%的所述一种或多种聚亚烷基二醇。可选择地，所述形式可以包含大约80-95重量%的所述一种或多种化合物和大约20-5重量%的所述聚亚烷基二醇。

适宜地，本发明的组合物可以被配制成单位剂型。每一个单位剂型可以包含一种或多种本发明的化合物的日剂量的全部或预先确定的部分，例如，日剂量的二分之一或四分之一。

因此，组合物可以被配制成片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、无菌的非肠道溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置、栓剂、霜剂或凝胶剂。所述组合物可以适用于口服、肠内、非肠道、囊内、鼻内、舌下、直肠或局部施用，或者用于通过吸入或吹入施用。特别优选地是口服组合物如片剂、丸剂、胶囊剂或威化。

为了制备固体剂型如片剂，可以将所述一种或多种化合物与一种或多种药物赋形剂（例如，常规的压片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶）或其他的药物稀释剂（例如，水）混合来形成固体预制剂组合物，所述固体预制剂组合物含有所述一种或多种化合物的基本上均匀的混合物，以便所述一种或多种化合物均匀地分散在组合物中，以致于所述组合物可以轻易地细分成均等有效的单位剂型如片剂、丸剂和胶囊剂。

然后将所述固体预制剂组合物细分成如上所述的单位剂型，每一个单位剂型可以含有从0.1至大约500mg的一种或多种化合物。优选的单位剂型含有从1至500mg（例如，1、5、10、25、50、100、300或500mg）的化合物。

当被配制成片剂或丸剂时，所述片剂或丸剂可以被包衣或者被混合来提供剂型，所述剂型给予延长作用的优势。例如，所述片剂或丸剂能够包含内剂（innerdosage）和外剂（outer dosage）成分，后者以包层的形式包裹前者。这两种成分可以通过肠溶衣分隔，所述肠溶衣用于抵抗在胃中的崩解并允许内部成分完好无损地进入十二指肠或者延迟释放。用于所述肠溶衣或包衣的各种材料是已知的，所述材料包括多种聚酸和聚酸混合物连同如虫漆、鲸蜡醇和纤维素乙酸酯的材料。

可选择地，本发明的药物组合物可以被配制成用于口服或注射施用的液体剂型；例如水溶液剂、适宜地矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂或采用食用油（例如，棉籽油、芝麻油、椰油或花生油）矫味的乳剂，以及酏剂或类似的药物载体。用于水性混悬剂的适宜的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶，例如，黄耆胶、阿拉伯胶、藻朊酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮或明胶。

附图说明

下面是关于随附的本发明的实施方案的附图仅作为实例的说明。

在附图中：

图1a提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图1b提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图1c提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（器官重量对比制剂）的图表；

图1d提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比制剂）的图表；

图2a提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图2b提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图3a和3b提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图3c提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图4a提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图4b提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图5a提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图5b提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图6a、6b和3c提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图6d和6e提供了显示出施用本发明的化合物2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图7a和7b提供了显示出施用本发明的化合物1之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图7c和7d提供了显示出施用本发明的化合物1之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图8a提供了显示出施用本发明的化合物3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图8b提供了显示出施用本发明的化合物3之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图9a和9b提供了显示出施用本发明的化合物1或2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图9c、9d、9e提供了显示出施用本发明的化合物1或2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图10a和10b提供了显示出施用本发明的化合物1或2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（反应时间对比处理之后的时间）的图表；

图10c提供了显示出施用本发明的化合物1或2之后使用Balb/c小鼠的热板测试结果（总时间对比制剂）的图表；

图11提供了显示出施用本发明的化合物2或3之后SD大鼠水肿测试结果（增加的体积对比制剂）的图表；

图12a-12e提供了显示出施用本发明的化合物1或2之后Balb/c小鼠福尔马林测试结果（反应对比制剂）的图表。

具体实施方式

聚亚烷基二醇化合物的合成

通常，通过制备适当的醇化合物，然后将所述醇与所需长度的聚亚烷基二醇（PAG）聚合物（例如，聚乙二醇（PEG）或聚丙二醇（PPG））轭合来合成聚亚烷基二醇化合物。

合成1：化合物1(苯基丙氨醇)

将1.2g，32mM LiAlH₄加入到50ml干燥乙醚中的2.3g，10mM苯基丙氨酸乙酯盐酸盐中。于室温搅拌2小时之后，加入水和KOH并采用乙酸乙酯萃取反应产物。蒸发之后，得到0.8g化合物1，浅黄色油。

分子量：151.21

将化合物1静置结晶。Mp-70。

NMR CDCl₃ 7.30(5H,m),3.64(1H,dd,J=10.5,3.8Hz)3.40(1H,dd,J=10.5,7.2Hz)3.12(1H,m),2.81(1H,dd,J=13.2,5.2Hz),2.52(1H,dd,J=13.2,8.6Hz)

NMR丙酮d₆ 7.30(5H,m),3.76(1H,dt)3.60(1H,m)3.30(1H,t),2.85(2H,m)。Helv.Chim.Acta,31,1617(1948).Biels.-E3,Vol.13,p 1757。

合成2：化合物2(酪氨醇)

分子量：167.21

向50ml干燥乙醚中的3g，12mM L-酪氨酸乙酯盐酸盐中加入1.2g，32mMLiAlH₄。于室温搅拌3小时之后，加入水和KOH并采用乙酸乙酯萃取反应。蒸发得到1.1g淡黄色油，收率54%，将其静置结晶。mp-85。

NMR CDCl₃ 7.20(4H,AB q,J=8.6Hz),3.50(2H,m)3.20(1H,m),2.81(2H,m)。

NMR酪氨酸乙酯游离碱CDCl₃ 7.0,6.56(4H,AB q,J=8.8Hz),4.20(2H,q,J=7,0Hz),3.70,3.0,2.80(3H,12条线ABXm),1.28.(3H,t,J=7.0Hz).JACS 71,305(1949).Biels.–E3,Vol.13,p 2263。

合成3：化合物3将30ml环己烷中的0.66g 4-羟基氢化肉桂酸和4ml亚硫酰氯回流2小时。蒸发之后，得到白色固体，向其中加入30ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺中的0.65g化合物1（4.3mM）的油。于室温搅拌2小时之后，加入水和KOH以便中和pH。采用二氯甲烷萃取反应产物。蒸发得到0.8g化合物3，淡黄色粘性油。将该化合物的一部分磨碎并采用乙醇重结晶以得到白色固体。Mp-149。

NMR CDCl3 7.30-6.9(9H,m),3.50(2H,m)3.30(2H,t,J=7.2Hz)2.90(3H,m),2.60(2H,t,J=7.2Hz)。

分子量：299.36

合成4：化合物4

分子量：283.36

将30ml环己烷中的0.75g，5mM氢化肉桂酸和4ml亚硫酰氯回流2小时。蒸发得到白色固体，向其中加入30ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中的0.83g，5.5mM苯基丙氨醇。于室温搅拌3小时之后，加入水和KOH以中和pH并采用二氯甲烷萃取反应。蒸发得到0.57g黄色粘性油，收率40%。

NMR CDCl₃ 7.40-7.10(10H,m),3.60(2H,m)3.35(2H,t,J=7.2Hz)2.95(3H,m),2.50(2H,t,J=7.2Hz)。

合成5：化合物5

分子量：315.36

将30ml环己烷中的0.66g，4mM 4-羟基氢化肉桂酸和4ml亚硫酰氯回流3小时。蒸发得到淡黄色固体，向其中加入30ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中的0.72g，4.3mM酪氨醇。于室温搅拌3小时之后，加入水和KOH以中和pH并采用二氯甲烷萃取反应。蒸发得到0.53g淡黄色粘性油，收率42%。

NMR CDCl₃ 7.30,7.20(8H,2ABq,J=8.6Hz),3.40(2H,m)3.30(2H,t,J=7.2Hz)2.90(3H,m),2.60(2H,t,J=7.2Hz)。

合成6：化合物6

分子量：299.36

将30ml环己烷中的0.45g，3mM氢化肉桂酸和3ml亚硫酰氯回流2小时。蒸发得到淡黄色固体，向其中加入30ml二氯甲烷和0.4ml三乙胺中的0.58g，3.5mM酪氨醇。于室温搅拌2.5小时之后，加入水和KOH以获得中性的pH并采用二氯甲烷萃取反应。蒸发得到0.57g淡黄色粘性油，收率63%。

NMR CDCl₃ 7.40-7.10(9H,m),3.60(2H,m)3.35(2H,t,J=7.2Hz)2.95(3H,m),2.50(2H,t,J=7.2Hz)。

由苯基丙氨醇合成的化合物

这些化合物包括由结构式VIII表示的那些：

该化合物也能够表示为式A，其中R是聚丙二醇聚合物并且n是聚合物中聚丙烯单体的总数。

式A

合成7：化合物7

R=PPG（聚丙二醇）；n=2。

将0.3g化合物3（1mM）、0.8g，3mM三苯基膦和0.55g，3.2mM重氮基羧酸乙酯加入到60ml二氯甲烷中的1g聚(丙二醇)（平均分子量424，n=7）中。于室温搅拌4小时之后，蒸发和色谱法得到0.55g粘性油，收率73%。NMR CDCl₃7.30-6.9(9H,m),4.1-3.0(m),2.60(2H,t,J=7.2Hz),1.2-1.1(m)。将0.1g，0.33mmol该产物、碳酸钾（0.069g，0.5mmol，稀疏压碎的）和THF（3mL，经由KOH小球干燥的）加入到配有磁力搅拌器和CaCl₂干燥管的圆底烧瓶中。将混合物在冰盐浴（-10℃）上冷却并滴加二碳酸二叔丁酯（0.066g，0.30mmol）在2mL THF（干燥的）中的预冷却溶液。于冰点将混合物搅拌1小时，然后于室温搅拌2天。然后将反应混合物蒸发，加入水（5mL）并采用两部分的10mL乙酸乙酯萃取产物。将合并的萃取物经由无水硫酸镁干燥、滤纸过滤并除去溶剂。采用少量的正己烷磨碎油状残留物并通过真空过滤回收形成的固体。可选择地，能够将所述油状残留物溶解于乙酸乙酯和己烷的1:1混合物中并将产物重结晶。

合成8：化合物8

R=PPG；n=1。

使用如上面合成7中所描述的用于化合物7的相同步骤制备化合物8，以PPG，n=1代替PPG，n=2。

由化合物4合成的化合物

式B

合成9：化合物9

R=PPG；n=2。

如上面合成7所描述，由0.22g化合物4制备化合物9。

合成10：化合物10

R=PPG；n=1。

如上面合成7，由0.2g化合物4制备化合物10。

由化合物5（酪氨醇）合成的化合物

式D

合成11：化合物11

R=PPG；n=2。

如上面合成7所描述，由化合物5制备化合物11。

合成12：化合物12

R=PPG；n=1

如上面合成8所描述，由化合物5制备化合物12。

由化合物6合成的化合物

式E

合成13：化合物13

R=PPG；n=2。

PPG的甲磺酰化

将106mg PPG₄₂₅（0.25mmol）与90摩尔%甲磺酰氯（26mg，2滴）和0.4mmol吡啶（31.6mg，2滴）反应以得到单甲磺酰化的PPG（A）。在合并PPG、甲磺酰氯和吡啶之后，在搅拌的同时于0℃进行甲磺酰化反应30分钟，然后于室温继续反应另外的60分钟。在混合的过程中，反应混合物由无色变成乳白色。然后将混合物溶解于5mL二氯甲烷中并采用1M HCl溶液洗涤有机相两次，然后采用1MNaOH溶液洗涤两次并采用水洗涤一次。将有机相经由无水硫酸镁干燥、过滤并除去溶剂。

钠活化

将0.1g上述产物（0.25mmol）溶解于5mL无水乙醇中，然后与无水乙醇中的等摩尔量的乙醇钠（通过0.25mg钠原子与过量的无水乙醇反应来预先制备）反应。将合并溶液的乙醇蒸发至完全干燥以得到钠盐（B）。

A和B反应

将A溶解于5mL氢氧化钾-干燥乙腈中并将溶液加入到含有磁力搅拌器的圆底烧瓶中。将5mL B的干燥乙腈溶液加入到烧瓶中，然后是催化量（几无晶体）的碘化钾。将调整于其上的回流冷凝管和气体鼓泡器连接至反应容器上并将反应混合物在氮气下（在搅拌的同时）回流24小时。然后将反应混合物用滤纸过滤并除去溶剂。将残留物溶解于2mL乙酸乙酯中，然后通过硅胶柱，使用乙酸乙酯洗脱。于R_f=0.55处的TLC（采用乙酸乙酯洗脱）UV吸收斑点证明含有所需的产物3（含有不同的PPG亚单位长度的分子混合物），然而，也含有一些未反应的PPG。其他馏分含有未反应的甲磺酰化的PPG和双甲磺酰化的PPG。

合成14：化合物14

R=PPG；n=1

使用如上面合成13中所描述的用于化合物6的相同步骤制备化合物14，以PPG，n=1代替PPG，n=2。

实施例

使用下列化合物，进行如下所述的实验来证明本发明的化合物在治疗疼痛中的实用性。

化合物1（NRD 71）        化合物2（NRD 135）

化合物3（NRD 175）

实施例1

化合物2和化合物3的抗伤害性疼痛（antinociceptive）作用

该研究目的在于，当亚慢性施用时，评价小鼠热板测试中测试项目的抗伤害性疼痛活性。在放置于加热的表面（热板）上之后，测量舔爪或跳跃的应答时间流逝，用于测定小鼠中潜在的抗伤害性疼痛作用。

总共使用42只Balb/c小鼠（12周龄）。在研究初始时，小鼠大约为25g，雄性。组中重量的最小值和最大值在组平均重量±10%的范围之内。

与

（Perigo）相比，测试化合物2和3。使用DMSO溶液。测试六组小鼠（每一组具有n=7或n＝8只小鼠），最后一组接受

根据下表制备的制剂用于向小鼠组施用。

所有的组每天口服接受药物共计16天。于第1、8和15天进行热板实验。

检查下列参数：体重（第1、8、15天）；于第16天的开场行为（open field）包括移动的距离、速率、不动性、站立、在中心的时间和其他参数。在最终实验之后（即，第16天的开场行为），在最终给药后24小时，通过断头处死动物并收集血液。解剖下列器官：肝脏（胆囊）、脾脏、肺脏、大脑、心脏和肾脏，用于毒性检查（4%甲醛）。

于52℃的温度下，保持热板恒温。给药前一小时，在热板上测试小鼠。于0时，将待测化合物施用于小鼠，并于不同的时间重复测量小鼠对于热板的应答：60、120、180、240、300和360分钟。

结果表示为：最大应答的δ值[基线对比最大应答]；随时间的绝对测量；和累计时间。

图1a和1b提供了显示出于第1、8和15天的化合物2和3与

比较的图表结果。

图1c显示出测试实施之后的内脏器官重量数据。

额外的数据显示出，与对照组相比，组合物2-5显著增加了反应时间。所述数据的例子在图1d中提供。

这些数据显示出作为镇痛药的化合物2和3是有效的。

实施例2

使用化合物2的痛敏肽（Nociceptin）活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，9周龄，未试验过的）分成5组（每组8只小鼠）并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于：-60、0、120、240、360、420和480分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图2a和2b提供了这些测试的数据。

实施例3

使用化合物2的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，9周龄，未试验过的）分成5组（每组8只小鼠）并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图3a、3b和3c提供了该测试的数据。

实施例4

使用化合物2的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，13周龄，试验过的）分成5组（每组8只小鼠）并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于处理之后的：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图4a和4b提供了该测试的数据。

实施例5

使用化合物2和3的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，15周龄，试验过的）分成5组（每组8只小鼠）并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于处理之后的：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图5a和5b提供了该实验的数据。

实施例6

使用化合物2的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，9周龄，试验过的）分成5组（每组8只小鼠）并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于处理之后的：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟，以及24小时时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图6a-e提供了该测试的数据。

实施例7

使用化合物1的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，12周龄，未试验过的）分成5组（每组8只小鼠）并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟，以及24小时时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图7a-d提供了该实验的数据。

实施例8

使用化合物3的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将37只雄性小鼠（Balb/c，16周龄，试验过的）分成5组并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于处理之后的：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图8a和8b提供了该实验的数据。

实施例9

使用化合物1和2的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，13周龄，试验过的）分成5组并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于处理之后的：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图9a-e提供了该实验的数据。

实施例10

使用化合物1和2的痛敏肽活性

使用实施例1概述的步骤，将40只雄性小鼠（Balb/c，13周龄，试验过的）分成5组并且每天采用如下表所示的制剂处理（0分钟，口服）。

在热板上于处理之后的：-60、0、60、120、180、240、300和360分钟时测定动物。热板平均温度为52±1度。

图10a、10b和10c提供了该实验的数据。

实施例11

水肿测试

将雄性SD大鼠（9周龄，未试验过的）分成5组（每组6只小鼠）并且采用如下表所示的制剂处理（-120分钟，口服）。

图11提供了该测试的数据。

实施例12

福尔马林测试

福尔马林测试。所使用的方法类似于由Hunscaar和Hole (1987)“The formalintest in mice:dissociation between inflammatory and non-inflammatory pain,”Pain 30,pp.103-104所描述的那种方法。

每一组使用五只动物，并且在口服施用轭合物之后的二至三个小时，将40μl或20μl（分别为大鼠或小鼠）的1%福尔马林（在0.9%盐水中）溶液经皮下注射入后爪的背表面。福尔马林诱导了被注射的爪的典型的退缩行为，所述行为可以计算。使动物返回玻璃室，并测量动物花费在舔舐或咬啮所述被注射的爪上的总时间。福尔马林诱导的疼痛行为是双向的。在下列两个时期内测定舔爪的持续时间：注射福尔马林之后的0-5分钟（第一-神经原性阶段）和20-30分钟（第二-炎症性阶段）。

a部分.将雄性小鼠（Balb/c小鼠，27周龄，试验过的）分成4组（每组5只小鼠）并且分别采用下列制剂处理（0分钟，腹腔注射）：

b部分.将雄性小鼠（Balb/c小鼠，27周龄，试验过的）分成4组（每组5只小鼠）并且分别采用下列制剂处理（0分钟，腹腔注射）：

表1a.a部分的数据。

在右后爪中的1%福尔马林（50μl）的足底途径（处理之后3小时）

表1b.b部分的数据。

在右后爪中的1%福尔马林（50μl）的足底途径（处理之后4小时）

这些测试的结果分别标绘在图12a和12b中。图12c、12d和12e提供了基于测量时间的进一步的数据。这些数据进一步证实了化合物2的抗炎属性。

Claims (24)

1.一种用于治疗或预防疼痛的化合物，所述化合物表示为式I：

其中：

虚线代表单键或双键；并且R₅和R₅′独立地是-H、-OH或-OR₆，其中R₆是直链的或支链的C₁-C₄烷基；X是-CH₂O-；Z是-CH₂CH₂O-、-CH(CH₃)CH₂O-或-CH₂CH(CH₃)O-；m是1；并且n是1-5的整数；或其药学上可接受的盐、前药、代谢物或水合物。

2.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗急性或慢性疼痛。

3.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗伤害性疼痛或神经性疼痛。

4.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物表示为式II：

其中n、Z、R₅和R₅′如权利要求1所定义。

5.如上述权利要求中任意项所述的化合物，其中Z是-CH₂CH(CH₃)O-。

6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物表示为式III：

其中n、R₅和R₅′如权利要求1所定义。

7.如上述权利要求中任意项所述的化合物，其中R₅是H或OH。

8.如上述权利要求中任意项所述的化合物，其中R₅′是H或OH。

9.如上述权利要求中任意项所述的化合物，其中n是1-5的整数，优选1-2的整数。

10.如权利要求1所述的化合物，所述化合物表示为式IV、V、VI或VII：

其中R是具有n个单元的聚亚烷基二醇聚合物，其中n是1-5的整数，优选1-2的整数。

11.一种用于治疗或预防疼痛的药物组合物，所述组合物包含药学上有效量的一种或多种如权利要求1-10中任意项所述的化合物，任选地连同一种或多种药学上可接受的赋形剂。

12.如权利要求11所述的药物组合物，所述组合物包含以基本上纯净的形式存在的所述一种或多种化合物，所述基本上纯净的形式由至少95重量%的所述一种或多种化合物和至多5重量%的游离聚亚烷基二醇组成，在所述形式中，所述一种或多种化合物和所述游离聚亚烷基二醇的总量为100重量%。

13.如权利要求11所述的药物组合物，所述组合物包含以部分纯净的形式存在的所述一种或多种化合物，所述部分纯净的形式由大约5-60重量%的一种或多种化合物和大约95-40重量%的游离聚亚烷基二醇组成，总量为100重量%。

14.如权利要求11-13中任意项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成单位剂型。

15.如权利要求11-14中任意项所述的药物组合物，其被配制用于口服施用。

16.如权利要求11-15中任意项所述的药物组合物，其中所述组合物被配制成包含从0.1至大约500mg所述一种或多种化合物的单位剂型。

17.如权利要求11-16中任意项所述的药物组合物，所述组合物包含多种如权利要求1-10中任意项所述的化合物，所述化合物具有各自不同的n值。

18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述多种化合物的n的中值在n=1-2的范围内。

19.一种用于治疗或预防有其需要的人类或非人类的动物患者的疼痛的方法，所述方法包含向所述患者施用治疗有效量的至少一种如权利要求1-10中任意项所述的化合物或如权利要求11-18中任意项所述的药物组合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中所述一种或多种化合物以日剂量1.0mg至15g施用。

21.如权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述一种或多种化合物为口服施用。

22.一种或多种如权利要求1-10中任意项所述的化合物在制备用于治疗或预防疼痛的药物中的用途。

23.一种用于治疗或预防炎症的如权利要求1-10中任意项所述的化合物。

24.一种用于治疗或预防疼痛的基本上如实施例中所描述的化合物。

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