CN1188413C - 治疗疼痛的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物及其可药用的盐，其中所说的化合物为7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；还公开了一种治疗疼痛的方法，该方法包括使用改善疼痛有效量的化合物以及使用含有所述化合物的药物组合物。

Description

治疗疼痛的化合物
本发明的技术领域
本发明涉及疼痛或痛觉的治疗或预防。
相关现有技术
疼痛是一种不同于触觉、压力、热以及冷的知觉体验。它通常可以通过诸如欢快、迟钝、疼痛、刺痛、剧痛或烧灼感等定义来进行描述，一般被认为包括原始的感觉以及对该感觉的反应。这种感觉的范围及不同个体对疼痛的知觉上的差异是很难给出一个疼痛的精确定义的。但是，许多个体遭受着严重且持续的疼痛。
由于神经结构损伤而引起的疼痛通常表现为神经敏感过度或痛觉过敏，该种疼痛被定义为“神经性”疼痛。疼痛也可以由感受伤害的受体“引起”，然后经由完整的神经系统通道进行传递，该种疼痛被定义为“感受伤害的”疼痛。
疼痛变得显著的刺激水平被称为“疼痛阈值”。止痛剂是一种通过增加阈值而不是通过降低知觉来减轻疼痛的药学物质。在给予止痛剂药物后，需要更强的刺激强度或更长的刺激持续时间才能达到想要经受的疼痛。对于经受痛觉过敏的病人而言，止痛剂药物可能有抗痛觉过敏作用。与止痛剂相反，诸如局部麻醉剂之类的物质可以阻断疼痛在周边神经纤维中的传导，从而可以阻断对疼痛的意识。另一方面，全身性麻醉剂可以通过产生知觉丧失的作用而降低对疼痛的意识。
已经有报道，速激肽拮抗剂在动物身上可以诱发抗痛觉作用，该抗痛觉作用被认为与人的痛觉缺失相类似(Maggi等，J.Auton.Pharmacol.(1993)13，23-93)。特别地，已经表明非-肽NK-1受体拮抗剂可以产生该种痛觉缺失。例如，NK-1受体拮抗剂RP 67，580可产生能与吗啡相比的痛觉缺失(Garret等，Proc. Natl.Acad.Sci.USA(1993)88，10208-10212)。
类阿片止痛剂是公认的与吗啡有类似作用的止痛剂类别。合成和半合成的类阿片止痛剂是下面五类化合物的衍生物：菲；苯基庚胺；苯基哌啶；吗啡喃；以及苯并吗吩烷。这些化合物具有不同的药理学活性，因此其中的一些是类阿片受体的强效激动剂(如吗啡)；另一些是中等程度的温和激动剂(如可待因)；还有一些表现出混和的激动剂-拮抗剂活性(如纳布啡)；此外还有一些是部分激动剂(如纳洛芬)。虽然类阿片部分激动剂如纳洛芬(吗啡的N-烷基类似物)会表现出对抗吗啡的止痛作用的效果，但是当单独给药时，它本身可能就是一种强效的止痛剂。
在所有的类阿片止痛剂中，吗啡仍然是使用最为广泛的一种，但是，除了它的治疗性质之外，它还具有许多缺点，包括呼吸抑制、降低胃肠的运动性(导致便秘)、恶心以及呕吐。耐受性和身体依赖性也限制了类阿片化合物的临床应用。
在治疗中也经常使用阿司匹林和其它的水杨酸酯类化合物，主要用于阻止出现于类风湿疾病和关节炎中的炎症过程的扩大以及暂时缓解疼痛。用于此类目的的其它药物化合物包括苯丙酸衍生物，例如布洛芬和萘普生、舒林酸、苯基丁氮酮、皮质类固醇、抗疟药如氯喹和羟氯喹硫酸盐、以及fenemates(J.Hosp.Pharm.，36：622(1979年5月)。但是，这些化合物对于神经性疼痛无效。
可获得的疼痛的治疗也是有缺陷的。一些治疗药在对病人起效前需要长期使用。其它现有药物对某些病人有严重的副作用，对病人必须进行仔细的监控以确保所有的副作用都不会过度危险。多数的现有药物仅仅提供暂时缓解疼痛的作用，必须被连续几天或几周的使用。随着疾病的发展，缓解疼痛所需的治疗药物的量需要常常增加，因此也增加了不利的副反应发生的可能性。
NMDA受体被定义为N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)的结合物，该结合物包含具有不同的特定结合功能区的受体/离子通道复合体。NMDA本身的分子结构与结合在谷氨酸结合部位的谷氨酸(Glu)的分子结构类似，且有很高的选择性，可以有效的激活NMDA受体(Watkins(1987)；Olney(1989))。
已知有很多化合物可以结合在NMDA/Glu结合部位(例如CPP、DCPP-ene、CGP40116、CGP37849、CGS19755、NPC12626、NPC17742、D-AP5、DAP7、CGP 39551、CGP-43487、MDL-100，452、LY-274614、LY-233536、以及LY233053)。另外一些被称为非竞争性NMDA拮抗剂的化合物在NMDA受体复合物中结合在其它部位(例如苯环已哌啶、dizocilpine、氯胺酮、噻环乙胺、CNS 1102、右美沙芬、美金刚胺、犬尿喹啉酸、CNQX、DNQX、6，7-DCQX、6，7-DCHQC、R(+)-HA-966、7-氯-犬尿喹啉酸、5，7-DCKA、5-碘-7-氯-犬尿喹啉酸、MDL-28，469、MDL-100，748、MDL-29，951、L-689，560、L-687，414、ACPC、ACPCM、ACPCE、蚶碱、二乙撑三胺、1，10-二氨基癸烷、1，12-十二烷癸烷、艾芬地尔、以及SL82.0715)。这些化合物已经被Rogawski(1992)和Massieu等(1993)进行了广泛的评述，这些文章在这里被引用。
除了其药理功能之外，谷氨酸(Glu)也可能是一种神经毒剂。由于Glu毒害神经的作用，Glu神经中毒性被称为“兴奋毒素性(excitotoxicity)”，正如其有益的作用一样，该作用也是通过兴奋过程而间接起效的(Olney(1990)；Choi(1992))。通常，当Glu在突触受体处被释放时，它仅仅与受体短暂结合，然后通过将其转运到细胞内的过程被快速的从受体部位除去。在某些反常的情况下，Glu的吸收障碍和Glu在受体部位的积聚引起电化学活性的持续激动，这可能导致含有Glu受体的神经细胞的死亡，其中所说的反常情况包括中风、癫痫和CNS损伤。在CNS中的许多神经细胞都有Glu受体，所以兴奋毒素性可引起巨大数量的CNS损害。
急性兴奋毒素性损伤可能作为局部缺血、缺氧、脑或脊髓损伤、某种类型的食物中毒、以及由癫痫发作而引起的神经细胞变质的结果而发生，其中所说的某种类型的食物中毒涉及神经毒素毒物如软骨藻酸，其中所说的癫痫发作而引起的细胞变质可能是由于持续的癫痫发作活动(体质性癫痫(status epilepticus))而导致的。大量的证据表明NMDA受体是一个受体亚型，通过该亚型，Glu间接产生大量的CNS损伤，这些证据还很好的表明NMDA受体拮抗剂在这些急性CNS损伤综合症中可以有效的保护CNS神经细胞，使其免受神经毒素性变质(Choi(1988)；Olney(1990))。
除了由于急性损伤而造成的神经细胞损害外，Glu受体的过度活化也有助于产生更多的神经变性作用，该作用在各种慢性神经变性疾病中可导致细胞死亡，其中所说的慢性神经变性疾病包括阿尔茨海默氏疾病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、AIDS痴呆、帕金森氏疾病以及亨廷顿氏疾病(Olney(1990))。一般认为可以证明NMDA拮抗剂在该类慢性疾病的治疗处理中是有用的。
在二十世纪八十年代，发现PCP(也被称为“天使粉”)在NMDAGlu受体的离子通道内的“PCP识别部位”起作用。PCP作为一种非竞争性拮抗剂可以阻断离子通过NMDA离子通道进行流动。最近发现作为非竞争性NMDA拮抗剂，在PCP部位起作用的药物可能有类似拟精神病药的副作用。此外，现在认为某些竞争性和非竞争性NMDA拮抗剂在大鼠的脑中可以引起类似的病理形态学作用(Olney等，(1991)；Hargreaves等，(1993))。该类化合物对人也有拟精神病药的作用(Kristensen等，(1992)；Herding(1994)；Grotta(1994))。
NMDA受体复合物的甘氨酸结合部位不同于Glu和PCP的结合部位。最近还发现NMDA受体存在几种不同的亚型，这些不同的亚型由于受体的甘氨酸结合部位的性质不同而具有不同的特性。许多结合于NMDA受体甘氨酸部位的、可用于治疗中风和神经变性疾病的化合物以被公开于专利号为5,604,227；5,733,910；5,599,814；5,593,133；5,744,471；5,837,705和6,103,721的美国专利。
发明的概述
已经发现某些表现出可结合于NMDA受体甘氨酸部位性质的化合物可用于疼痛的改善，尤其是神经性疼痛的改善。
因此，一方面，本发明提供了一种结构如图I所示的化合物，7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪[4，5-b]喹啉-1，10-二酮；
另一方面，本发明提供了一种使用如结构式I所示的化合物治疗疼痛的方法，该方法包括使用改善疼痛有效量的化合物。
在另一个实施方案中，该方法包括以药物组合物的形式使用如结构式I所示的改善疼痛有效量的化合物，该药物组合物包含作为活性组分的如结构式I所示的化合物，同时还含有一种或多种可药用的添加剂。
在另一个实施方案中，该方法包括将本发明的化合物结合到温血动物如人类的NMDA受体甘氨酸部位上，以便可以有效的抑制NMDA受体的活性。
本发明的另一方面是一种用于制造结构式I所示的化合物的方法。
本发明的再一方面是包含如结构式I所示的化合物的药物组合物以及结构式I的化合物用于药物制剂和药物组合物的应用。
本发明的详细描述
本发明提供了一种化合物及其可药用的盐、制造该化合物及其盐的方法、包含该化合物或其盐的药物组合物以及使用该化合物、盐和药物组合物的方法，其中所说的化合物是7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪[4，5-b]喹啉-1，10-二酮。
本发明化合物适宜的可药用的盐包括其酸加成盐如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、枸橼酸盐、三(羟甲基)甲胺、马来酸盐以及与磷酸和硫酸形成的盐。在另一些实施方案中，适宜的盐还包括其碱盐如碱金属盐、碱土金属盐、有机胺盐，其中所说的碱金属如钠，碱土金属盐如钙或镁，有机胺如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、胆碱、N，N-二苄基乙基胺、氨基酸如赖氨酸。
在本发明的化合物或其可药用的盐用于治疗学处理的应用中，该化合物可以按标准的药学惯例被制备成药物组合物，其中所说的应用包括用于哺乳动物疼痛的预防性治疗，其中所说的哺乳动物可以是人。
包含本发明化合物的适宜药物组合物可以通过常规的方式给药，例如口服、局部给药、非胃肠道途径给药、口腔给药、鼻腔给药、阴道给药或直肠给药或通过吸入给药。为此，本发明的化合物可以通过现有技术中已知的方法被制备成各种形式，例如片剂、胶囊剂、水溶液或油溶液、混悬液、乳剂、霜剂、软膏剂、凝胶、鼻腔喷雾剂、栓剂、很细的粉末剂或吸入用气雾剂，对于非胃肠道途径给药而言(包括静脉内给药、肌肉给药或输液)，可以使用灭菌水或油溶液或混悬液或灭菌乳剂。优选的给药途径是以片剂或胶囊剂的形式口服给药。
除了本发明的化合物，本发明的药物组合物也可包含一种或多种其它的药学活性物质，或该药物组合物可以与一种或多种其它的药学活性物质同时或相继使用。
本发明的药物组合物通过有效的日剂量给药后可以改善疼痛的作用是患者所公认的。可以根据需要将日剂量在一天内分成几次给药，该化合物给药的准确数量和给药途径取决于被治疗病人的体重、年龄和性别，尤其是取决于用已知的现有技术进行治疗的疾病的进展情况。优选的剂量方案是一天给药一次。
本发明的另一个实施方案提供了一种包含如前所定义的本发明的化合物或其可药用的盐的药物组合物，该药物组合物包含可药用的添加剂如赋形剂或载体。
本发明的另一个实施方案提供了本发明的化合物或其可药用的盐在制造可结合于温血动物体内的NMDA受体甘氨酸部位的药物中的应用，其中所说的温血动物包括人类。
在本发明的再一个实施方案中，提供了一种将本发明的化合物结合于需要对疼痛进行治疗的温血动物如人体内的NMDA受体甘氨酸部位的方法，该方法包括给所说的动物服用有效量的如结构式I所示的化合物或其可药用的盐。
定义：
在方法、过程和实施例中的一般定义如下：
浓缩是在真空下通过旋转蒸发进行的；
操作是在常温下，即在18-26℃下和在氮气氛围下进行的；
柱色谱法(使用闪烁操作)除非特别说明，都是用MerckKieselgel硅胶(Art.9385)进行操作的；
产率仅仅作为举例而给出并不是可得到的最高产率；
分子式I的终产物的结构通常用NMR和质谱技术进行确定，除非特别说明，质子核磁其振光谱是使用Varian Gemini 2000分光仪在300MHz的强度场下进行操作，在MDSO-d6中测得的；以四甲基硅烷作为内标(8scale)所得的每百万低磁场的部分化学位移和峰的多重性如下：bs，宽的单峰；d，双重峰；AB或dd，双重峰组的双重峰；t，三重峰，dt，三重峰的双峰，m，多重峰；bm，宽的多重峰；快原子轰击(FAB)质谱数据是利用Platform分光仪(由Micromass提供)在电雾化条件下进行采集的，在允许的情况下，还可以收集到正离子数据或负离子数据，在该操作中，(M+H)+是化合价(quoted)；
一般不能对中间体进行完全的定性，纯度一般用质谱(MS)或NMR检验来进行评估。
当使用如下的缩写和定义时，该缩写和定义的含义如下：
CDCl3是氘代氯仿；
CMC是1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲-对-甲苯磺酸盐；
DCM是二氯甲烷；
DCU是二环己基脲；
DHC是1，3-二环己基碳二亚胺；
DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶；
DMF是N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO是二甲基亚砜；
m/s是质谱；
NMP是N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)；
NMR是核磁共振
p.o.是经腹腔注射给药；
THF是四氢呋喃，以及
t.i.d.是一天三次。
这里所描述的实施例和试验只是为了对本发明进行说明而并不是要对本发明进行限定。
实施例：
实施例1：
本发明的化合物7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪[4，5-b]喹啉-1，10-二酮可以通过如下的操作进行制备：
2-氯-4-甲基苯肼盐酸盐
将2-氯-4-甲基苯胺(10.1mL，11.63g，82.1mmol)在64mL水中的混悬液和60mL 12N HCl冷却到-5℃(内部温度)，用机械搅拌机进行搅拌。在30分钟内向其中加入亚硝酸钠(8.26g，119.7mmol)在56mL水中的溶液。溶液变得更澄清但是仍然留有一些固体。将混合物在-5℃下搅拌20分钟，然后将其冷却到-10℃。在30分钟内，将氯化锡(II)二水合物(53.60g，237.6mmol)在36mL12N HCl中的溶液加入其中，在操作的同时维持其内部温度为-5到-10℃。将所得的略带桃色-褐色的混合物在-5到-10℃下搅拌2小，然后用预先已进行冷却的垂熔玻璃漏斗进行过滤。将所收集的固体用冷的1％乙醇的乙醚液(10mL)洗涤，然后风干30分钟。在真空干燥后，所要得到的产物是一种特有的灰黄色晶体(7.76g，49％)。1H NMRδ(300MHz，CDCl3)δ10.09(bs，2H)，7.89(s，1H)，7.25(d，1H，Jm＝1.2Hz)，7.13(dd，1H，Jo＝8.4Hz，Jm＝1.2Hz)，7.02(d，1H，Jo＝8.4Hz)，2.24(s，3H)；MS(CI)c/m：157/159。
(三-丁氧基)-N-[(2-氯-4-甲苯基)氨基]酰胺
将2-氯-4-甲基苯肼盐酸盐(7.74g，40.09mmol)在95mL饱和NaHCO3水溶液中的混悬液搅拌10分钟，然后用固体K2CO3(9.45g，68.37mmol)进行处理。将所得的细小的淡黄色混悬液搅拌10分钟。将二-叔-丁基碳酸氢盐(12.97g，46.12mmol)在195mL THF中的溶液在5分钟内加入到上述混悬液中，将所得的两相混合物强力搅拌3小时。将反应混合物分离出来，水层用乙醚(5×25mL)进行萃取。合并有机层，将其用蒸馏水(2×75mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后减压浓缩。真空下干燥后得浅桔黄色油(14.07g)。在硅胶上用闪柱色谱法对该物质进行纯化，用10∶90的乙醚∶己烷作为洗脱剂。将所得到的浅黄色的油状物静置固化(9.92g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.88(s，1H)，7.15(s，1H)，7.09(d，1H，Jm＝1.2Hz)，6.97(d，1H，Jo＝8.1Hz)，6.64(d，1H，Jo＝8.1Hz)，2.18(s，3H)，1.41(s，9H)；MS(CI)m/z 279/281。
7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲基酯：
将2-氨基-氯苯甲酸甲酯(2.50g，13.5mmol)和乙炔二羧酸二甲酯(2.05g，14.4mmol)在三-丁醇(22ml)中的混合物在氮气氛围下搅拌回流7小时。向其中再加入一些二甲基乙炔二羧酸盐(1.16g，8.13mmol)，然后再回流2.5小时，将反应混合物冷却到室温，向一份中加入三-丁醇钾(1.56g，13.9mmol)。形成沉淀，然后将所得的混合物回流1.5小时。将混合物冷却到室温，过滤，将固体分离出来，将该固体用三-丁醇和乙醚洗涤。将该固体溶解于水中，用1N的硫酸酸化，形成沉淀。将所得的混合物用二氯甲烷萃取，将萃取液合并，用盐水和水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到绿色固体。将该物质重结晶得到黄白色固态的标题化合物(1.15g，47％)，mp232-233℃；MS(Cl)：296(M+H)。对C13H10ClNO5的解析：计算值：C，52.81；H，3.41；N，4.74；实测值：C，52.75；H，3.47；N，4.69。
3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸：
向7-氯-4-羟基喹啉-2，3-二羧酸二甲基酯(1.0g，3.38mmol)在水中(20mL)的混悬液中搅拌下加入氢氧化钠的水溶液(0.27g，6.75mmol)。加完之后，悬浮物被溶解。将反应混合物加热到60℃，放置1小时。然后将反应物冷却到室温，用浓盐酸酸化。然后将产物萃取到二乙醚和醋酸乙酯中。有机层用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到固态的标题化合物(900mg)。将该物质用醋酸乙酯/己烷潜溶剂体系进行重结晶即得到白色固态的标题化合物(571mg，60％)，mp296℃(dec)；MS(CI)＝238(M+H)。对C12H8NO5Cl的分析。0.45CH3CO2CH2CH3。0.10H2O：计算值：C，51.30；H，3.68；N 4.34，实测值：C，51.2；H，3.62；N 3.97，1HNMR8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，3.90(s，3H)。
3-甲氢羰基-2-吡啶烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉：
在N2氛围，室温条件下向3-甲氧羰基-7-氯-4-羟基喹啉-2-羧酸(2.25g，8.0mmol)在THF(20mL)的混悬液中加入二环己基碳二亚胺(1.65g，8.0mmol)和吡咯烷(0.596g，8.4mmol)。将反应物在室温下搅拌15小时，然后将副产物脲过滤除去。用闪柱色谱法，使用5％甲醇氯仿溶液对想要的产物进行纯化，得到棕褐色固态的标题化合物(2.52g，94.3％)，mp＝215℃；MS(CI)：335(M+H)。300MHz1HNMR(DMSO-d6)：8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.8，2.0Hz)，3.69 (s，3H)，3.40-3.49(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，1.80-1.96(m，4H).
7-氯-4-氧代-2-(吡咯烷基羰基)氢化喹啉-3-羧酸：
向3-甲氧羰基-2-吡咯烷基脲-7-氯-4-羟基喹啉(2.52g，7.5mmol)在去离子水(40mL)的混悬液中滴加氢氧化钾(882mg，15.75mmol)的水溶液(20mL)。完全加入之后，将反应物加热到60℃。3小时后，将反应物过滤以除去少量的不溶性物质。将滤液酸化，使pH＝1，产生白色沉淀。通过真空过滤将该固体分离出来，用水洗涤，在真空中，30℃的条件下干燥16小时。得到标题化合物的白色固体(1.5g，64％)，mp＝225-8℃，MS(CI)：321(M+H)。300MHz 1HNMR(DMSO-d6)：8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.7)，3.52-3.57(m，2H)，3.17-3.19(m，2H)，1.83-1.98(m，4H)。
N-[(三-丁氧基)羰基氨基][7-氯-4-氧代-2-(吡咯烷基羰 基)(3-氢醌基)]-N-(2-氯-4-甲苯基)甲酰胺.
氮气流下，向7-氯-4-氧-2-(吡咯烷基羰基)氢化喹啉-3-羧酸(14.57g，45.43mmol)在无水THF(300mL)的混悬液中加入1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺N-甲基-p-甲苯磺酸盐(CMC，34.89g，82.37mmol)。白色的混悬液立刻变成嫩黄色。将(三-丁氧基)-N[(2-氯-4-甲苯基)氨基]氨甲酰(13.89g，54.10mmol)以固态形式加入其中，然后再加入50mL无水THF。室温下将嫩黄色的反应混合物搅拌22小时。向反应混合物中加入第二份CMC(16.77g，39.59mmol)。室温下，2.5小时后将反应物加热到60℃，维持5.5小时。冷却到室温后将反应混合物过滤，将所收集的固体用THF洗涤。将滤液和洗涤液在真空中浓缩干燥，得到淡黄色的泡沫。将该物质溶解于二氯甲烷(400mL)中，用蒸馏水(2×150mL)洗涤，用10％NaHCO3(2×500mL)进行萃取。有机层用Na2SO4干燥，在真空中浓缩干燥得到亮棕褐色的泡沫。在硅胶上用闪柱层析法对该物质进行纯化，用95∶5到85∶15的氯仿∶甲醇作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到15.42g(61％)的目标化合物的白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ13.03(bs，1H)，9.19(bs，1H)，8.25(d，1H，Jo＝8.7Hz)，7.68(d，1H，Jm＝1.8Hz)，7.54(dd，1H，Jo＝8.7Hz，Jm＝1.8Hz)，7.50(d，1H，Jm＝1.8Hz)，7.45(d，1H，Jo＝7.8Hz)，6.81(d，1H，Jo＝7.8Hz)，3.47(m，4H)，2.34(s，3H)，1.90(m，4H)，1.40(s，9H)；MS(-CI)m/z559/561。
7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪[4，5b] 喹啉-1，10-二酮.
氮气流下，向N-[(三-丁氧基)羰基氨基][7-氯-4-氧2-(吡咯烷基羰基)(3-氢醌基)]-N-(2-氯-4-甲苯基)甲酰胺(21.16g，37.82mmol)在900mL无水THF的混悬液中缓慢加入甲磺酸(120.0mL，184.9mmol)。将得到的暗黄色溶液在室温下搅拌18小时。将该溶液倾倒入7L水中，搅拌3小时，然后过滤得到淡黄色固体。将该固体在甲醇中进行超声处理，过滤分离，40℃真空(30mm)下干燥，得到白色固体产物(12.93g，88％)。1H NMR(300MHz，DMSO，d6)δ12.90(bs，1H)，12.10(bs，1H)，8.16(d，1H，Jo＝8.7Hz)，8.07(d，1H，Jm＝1.8Hz)，7.47(dd，1H，Jo＝8.7Hz，Jm＝1.8Hz)，7.47(d，1H，Jm＝1.2Hz)，7.42(d，1H，Jo＝8-1Hz)，7.29(dd，1H，Jo＝8.1Hz，Jm＝1.2Hz)，2.38(s，3H)；MS(CI)m/z 388/390/392。C18H11C12N3O3的计算值：C，55.69；H，2.86；N，10.82。实测值：C，55.78；H，2.89；N，10.79。
实施例2：
7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪 [4，5-b]喹啉-1.10-二酮胆碱盐.
将7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲苯基)-1，2，5，10四氢哒嗪[4，5-b]喹啉-1，10-二酮(753mg，1.94mmol)在甲醇(50mL)中的混悬液用盐酸胆碱(550mL的45％的甲醇溶液，1.94mmol)进行处理。多数的固体立即溶解，然后将混合物超声10分钟溶解其余的固体。将溶液用0.2微米的尼龙注射过滤器过滤。通过旋转蒸发将溶液浓缩，得到1.01g(＞100％)黄色固体。该固体从回流的乙醇(25mL)中重结晶，不搅拌，使溶液缓慢的形成结晶。约2小时后，通过真空过滤收集固体。将固体风干得到(696mg，73％)的标题化合物，该化合物从回流的乙醇(20mL)重结晶。将固体放置16小时，然后将其从烧瓶上轻轻地刮下，通过真空过滤进行收集，然后用乙醇(2×3mL)洗涤，得到500mg的标题化合物，在30℃，100mTorr的条件下干燥3天，得到480mg的标题化合物(50％)。mp239.5-240.5℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ8.12-8.09(2H，m)；7.34-7.17(4H，m)；3.86-3.80(2H，m)；3.39 (2H，t，J＝5.25Hz)；3.09(9H，s)；2.35(3H，s)；C18H10N3O3C12·1.0C5H14NO·0.6H2O的计算值：C，55.01；H，5.06；N，11.16；实测值：C，55.04，54.75；H，4.86，4.86；N，11.05，11.07.
生物学功能试验
试验A：  [ 3 H]-NML105，519的结合抑制作用：
大鼠脑膜片：在实验中使用的大鼠脑膜片是从AnalyticalBiological Services公司获得的，基本是根据B.M.Baron等，J.Pharmacol.Exp.Ther.250，162(1989)的方法进行制备的。简要的说，将由Sprague Dawley雄性大鼠获得的包括大脑皮质和海马状突起的新鲜的脑组织用0.32M的蔗糖溶液制成匀浆，然后低速离心将脑膜与其它成分分离。然后将该膜用去离子水洗涤3次，再用0.04％Triton X-100进行处理。最后，将膜用50mM pH 7.4的三氨基甲烷(tris)枸橼酸盐缓冲液洗涤3次，然后在-80℃下冷冻直至使用时再取出。
[3H]MDL105，519(72Ci/mmol)购自Amersham。ColdMDL105，519购自Sigma/RBI。结合分析基本是用B.M.Baron等，J.Pharmacol.Exp.Ther.279，62(1996)的方案进行的，该方案如下所述。在进行实验的当天，将脑膜在室温下解冻，然后混悬于50mM pH 7.4的三氨基甲烷醋酸盐缓冲液(“TAB”)中。对于竞争性结合使用每毫升蛋白七十五微克(通过BioRad染色)。实验用96-孔板来完成。将膜用20μL的各种浓度的化合物和1.2nM的[3H]MDL105，519在总容积为250mL的溶液中在室温下培养30分钟。用100μM未标记的MDL105，519测定非特异结合。未标记的MDL105，519和化合物被溶解于12.5mM储备溶液的DMSO溶液中。最后保持各株中的DMSO浓度低于1％，该浓度并不会改变结合结果。在进行培养后，用Packard捕获器，通过过滤将游离的[3H]MDL105，519除去，留在GF/BUnifilter板上。将过滤器用冰冷的TAB(共1.2mL缓冲液)洗涤4次。将该板在室温下干燥过夜，在加入45μL每株的MICROSCINT O后用Packard TopCount测定结合放射性。用Ki表示化合物的效力，所得结果用Microsoft Excel电子数据表和GraphPad Prizm软件进行计算。
人脑膜片：人脑膜片得自Analytical Biological Services公司，用与在大鼠膜中所描述的方法相同的方法来进行分析。
试验B：  福尔马林试验：
福尔马林试验对口服给药的化合物对大鼠的福尔马林诱导的疼痛行为的抑制作用进行了评估(D.Dubuisson等，Pain 4，161-174(1977)；H.Wheeler-Aceto等，Psvchophannacology 104，35-44(1991)；T.J.Coderre，等，Pain 54，43-50(1993))。在试验中，对福尔马林诱导行为的两个不同阶段进行了检测。在第一阶段反应中，由于向脚爪注射有害的化学物质(福尔马林)而造成的剧痛发生于0到5分钟之间。在注射后5到15分钟有一段平静期。在平静期后是由于脊髓中的中枢神经细胞的敏感度增加而引起的第二阶段反应，该反应在15分钟后开始，可最多持续60分钟。中枢的敏化作用增加了有害的输入信号，该信号引起的强烈的疼痛干扰被传送到大脑。对第二步反应的抑制表明了药物作用的脊髓麻醉机制。
福尔马林试验的步骤如下：将雄性大鼠放置于树脂玻璃箱中观察30-45分钟。观察其基线活动。将多组动物用基质或不同剂量的试验化合物进行处理。在向动物后爪(在背面皮肤下)注射福尔马林前3小时给动物服药，所注射的福尔马林是0.05mL的1％灭菌福尔马林。对在第一阶段(0-5分钟)和第二阶段(20-35分钟)反应期间动物爪的畏缩(相应)数进行记分和记录。畏缩响应是通过与生理盐水对照组的平均得分相比计算而得到的抑制百分比。ED50是将疼痛响应的抑制减少50％的化合物剂量。
疼痛响应抑制％＝100×(基质组响应数-化合物组响应数)/(基质组响应数)
用学者的t检验进行统计学分析，来确定化合物作用的显著性。基于化合物抑制畏缩响应的能力而认为它们是有活性的。
试验C： 神经性疼痛模型(慢性收缩性损伤)
慢性收缩性损伤(“CCI”)试验模拟了与神经损伤相关的神经性疼痛，该损伤可以由外伤和压伤直接导致，或可以由一系列疾病而间接导致，其中所说的疾病如感染、癌症、代谢疾病、毒素、营养缺乏、免疫技能障碍、以及肌骨骼改变(musculoskeletal changes)。在该模型中，通过神经结扎造成大鼠单侧外周痛觉过敏(G.J.Bennett等，Pain 33，87-107(1988))。
在程序上，Sprague-Dawley大鼠(250-350g)被用戊巴比妥钠麻醉，在股二头肌中通过钝器解剖法使坐骨神经暴露在大腿中央。在靠近三叉坐骨神经的位置从组织中剥离出一段神经(约7mm)，用铬的肠缝合线在四个位置进行结扎。各结扎位置之间的间隔约为1mm。然后将表层缺口缝合，让动物进行恢复。用脚爪收缩试验测定热痛觉过敏(K.Hargreaves，等，Pain 32，77-88(1988))。为了进行试验，使动物在一块升高的玻璃板上进行适应。使放射热源通过玻璃板瞄准动物后爪的中央(坐骨神经区)，照射20秒后关掉热源以防止对皮肤造成损伤。记录后爪的收缩潜伏期。
与未损伤或未进行手术的脚爪相比，进行了神经结扎的损伤脚爪的脚爪收缩期较短。在口服给药后评估试验化合物的反应，测定化合物作用的起效和持续时间。剂量反应研究是用多组CCI大鼠每天三次用基质或试验化合物口服给药，连续给药5天。每天在给予第一个给药剂量前10分钟以及给药后2或3小时测定脚爪收缩潜伏期。将基质组与治疗组相比，用给药5天期间的痛觉过敏下降平均百分比来计算功效。化合物的效力表明用以mg/Kg/天为单位的最低有效剂量(MED)来表示，得到的痛觉下降百分比有统计学显著意义，其中的抗痛觉过敏的作用是用如下的方法计算的：
抗觉过敏％＝(基质组均值-化合物组均值)×100/(基质组均值)
用多组数据均值对照试验(Dunnett′s test)来进行数据分析。
表1表明了本发明化合物试验A、B、C的结果。
表1
    试验     结果
A：NMDA甘氨酸部位亲和力(3H-MDL-105519结合的抑制作用) 56nM(大鼠脑)50nM(人脑)
B：在福尔马林疼痛模型中功效 ED50-100mg/Kg
C：神经性疼痛的CCI模型，热痛觉过敏 MED＜2mg/Kg/，65％抗痛觉过敏
在福尔马林疼痛模型中，可造成对疼痛刺激的敏感性降低50％的本发明化合物的有效剂量约为100mg/Kg，该剂量与得到相同结果所需的加巴喷丁的剂量相差不多。但是，在神经性疼痛的CCI模型中，得到65％的抗痛觉过敏的本发明化合物的最小有效剂量少于2mg/Kg/天。与之相比，得到46％的抗痛觉过敏的所需的加巴喷丁的量约为90mg/Kg/天。
当通过鞘内注射给药时，本发明的化合物抑制了NMDA诱导的行为/发作的进一步发展，其ED50为110nmol。
还用本发明的化合物对多于80％的非NMDA受体进行了结合试验。与NMDA受体试验相比，在该试验中，化合物对任何试验的受体都未表现除明显的相互作用。

Claims (4)

1.7-氯-4-羟基-2-(2-氯-4-甲基苯基)-1，2，5，10-四氢哒嗪并[4，5b]喹啉-1，10-二酮或其可药用的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中所说的可药用的盐是胆碱盐。
3.权利要求1或2的化合物在制备治疗神经性疼痛的药物中的用途。
4.一种用于治疗神经性疼痛的药物组合物，它包括权利要求1或2所述的化合物作为活性成分，以及一种或多种可药用的添加剂。
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