JP2003519149A - 痛みの処置のための化合物および方法 - Google Patents

痛みの処置のための化合物および方法

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Abstract

(57)【要約】 化合物、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン、その製薬上受容可能な塩、この化合物の痛みを改善する有効量での投与からなる痛みを処置する方法、およびこの化合物を含有する医薬組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、痛みまたは侵害受容（nociception）の治療または予防に関する。
【０００２】
【関連技術】
痛みは、接触、圧力、暑さおよび寒さの感覚とは異なる感覚体験である。この
痛みは、鋭い、鈍い、うずく、キリキリとうずく、身を切るようまたは燃えるよ
う、のような用語でしばしば患者によって説明され、そして痛みとはその本来の
感覚およびその感覚に対する反応の両方を含むと一般に考えられている。この感
覚の範囲、ならびに異なる個体による痛みの認識の違いは、痛みの正確な定義を
難しくしているが、しかし多くの個体が、重篤でかつ持続する痛みに苦しんでい
る。
【０００３】 神経組織への損傷により引き起こされる痛みは、しばしば神経性過敏または痛
覚過敏として現われ、「神経障害性の」痛みと呼ばれる。痛みはまた、侵害受容
器の刺激により「引き起こされ」、そしてインタクトな神経経路により伝達され
得、このような痛みは、「侵害受容の」痛みと呼ばれる。
【０００４】 痛みが認識されるようになる刺激のレベルは、「痛覚閾値」と言われる。鎮痛
剤は、意識を失わせることなくこの痛覚閾値を上げることにより痛みを和らげる
薬学的薬剤である。鎮痛薬物の投与後には、より大きい強度またはより長い持続
時間をもつ刺激が痛みを経験する前に必要とされる。痛覚過敏に苦しむ個体にお
いて、鎮痛薬物は抗痛覚過敏効果を有し得る。鎮痛薬と比較して、局所的な麻酔
剤のような薬剤は、末梢神経繊維における伝達をブロックし、それにより痛みの
認識をブロックする。一方、一般的な麻酔剤は、意識の損失を生じさせることに
より痛みの認識を低減させる。
【０００５】 タキキニンアンタゴニストは、動物において抗侵害受容を誘導することが報告
されており、これは、ヒトにおける痛覚脱失に類似していると考えられる（Magg
iら, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93)。特に非ペプチドＮＫ−１レセ
プターアンタゴニストにおいて、このような痛覚脱失を生じさせることが示され
ている。例えば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストＲＰ ６７,５８０は、モル
ヒネの痛覚脱失に匹敵する効能を有する痛覚脱失を生じた（Garretら，Proc. Na
tl. Acad. Sci. USA (1993) 88, 10208-10212)。
【０００６】 オピオイド鎮痛剤は、モルヒネ様作用を有する鎮痛剤の確立された分類に属す
る。合成および半合成オピオイド鎮痛剤は、５つの化学的分類：フェナントレン
；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；およびベンゾ
モルファン、の誘導体である。薬理学的に、これらの化合物は多様な活性を有し
、従って、オピオイドレセプターに対する強いアゴニストもあれば（例えば、モ
ルヒネ）；適度ないし穏やかなアゴニストであったり（例えば、コデイン）；さ
らに、アゴニスト−アンタゴニスト混合活性を示すものもあれば（例えば、ナル
ブフィン）、そしてさらに不完全なアゴニストもある（例えば、ナロルフィン）
。ナロルフィンのようなオピオイド系不完全アゴニスト（モルヒネのＮ−アルキ
ルアナログ）は、モルヒネの鎮痛効果と拮抗するが、それを単独で与えた場合、
ナロルフィン自身が強力な鎮痛剤となり得る。
【０００７】 全てのオピオイド鎮痛剤のうち、モルヒネは相変わらず最も広く使用されてい
るが、その処置特性に加えて、呼吸抑制、胃腸の運動の低下（便秘を生じる）、
悪心および嘔吐を含む多数の欠点を有する。耐性および身体的依存性はまた、オ
ピオイド化合物の臨床的使用を制限する。
【０００８】 アスピリンおよび他のサリチラート化合物は、リウマチ様疾患および関節炎に
おける炎症プロセスの増幅を妨げる処置にしばしば使用され、そして一時的に痛
みを和らげる。これらの目的に使用される他の薬物化合物としては、イブプロフ
ェンおよびナプロキセンのようなフェニルプロピオン酸誘導体、スリンダク、フ
ェニルブタゾン、コルチコステロイド、抗マラリア薬（例えば、クロロキンおよ
び硫酸ヒドロキシクロロキン）、ならびにフェネメート（fenemate）が挙げられ
る（J. Hosp. Pharm., 36: 622 (May 1979))。しかし、これらの化合物は、神経
障害性の痛みに対して効果がない。
【０００９】 痛みに対する利用可能な治療は、欠点もまた有する。いくつかの治療剤は、効
果が患者により感じられる前に、長期の使用を必要とする。他に存在する薬物は
、特定の患者において重篤な副作用を有し、そして患者は、任意の副作用の恐れ
が過度にないことを保証するために注意深くモニターされなければならない。存
在するほとんどの薬物は、痛みの一時的な緩和を提供するだけで、毎日または毎
週単位で一貫して服用しなければならない。疾患の進行につれて、痛みを軽減す
るために必要とされる医薬品の量はしばしば増加し、従って有害な副作用の潜在
力も増加する。
【００１０】 ＮＭＤＡレセプターはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の結合に
より規定され、いくつかの異なる同定された結合ドメインを有するレセプター／
イオンチャネル複合体を含む。ＮＭＤＡ自体は、グルタメート結合部位に結合す
るグルタメート（Ｇｌｕ）に構造的に類似の分子であり、そして非常に選択的で
あり、そしてＮＭＤＡレセプターを活性化する効果がある（Watkins (1987); Ol
ney (1989))。
【００１１】 多くの化合物は、ＮＭＤＡ／Ｇｌｕ結合部位（例えば、ＣＰＰ、ＤＣＰＰ−エ
ン、ＣＧＰ ４０１１６、ＣＧＰ ３７８４９、ＣＧＳ １９７５５、ＮＰＣ １２
６２６、ＮＰＣ １７７４２、Ｄ−ＡＰ５、Ｄ ＡＰ７、ＣＧＰ ３９５５１、Ｃ
ＧＰ−４３４８７、ＭＤＬ−１００,４５２、ＬＹ−２７４６１４、ＬＹ−２３
３５３６、およびＬＹ２３３０５３）に結合することが公知である。非競合的な
ＮＭＤＡアンタゴニストと呼ばれる他の化合物は、ＮＭＤＡレセプター複合体中
の他の部位に結合する（例は、フェンシクリジン、ディゾシルピン（dizocilpin
e）、ケタミン、チレタミン（tiletamine）、ＣＮＳ １１０２、デキストロメト
ルファン、メマンチン（memantine）、キヌレン酸、ＣＮＱＸ、ＤＮＱＸ、６,７
−ＤＣＱＸ、６,７−ＤＣＨＱＣ、Ｒ(＋)−ＨＡ−９６６、７−クロロ−キヌレ
ン酸、５,７−ＤＣＫＡ、５−ヨード−７−クロロ−キヌレン酸、ＭＤＬ−２８,
４６９、ＭＤＬ−１００,７４８、ＭＤＬ−２９,９５１、Ｌ−６８９,５６０、
Ｌ−６８７,４１４、ＡＣＰＣ、ＡＣＰＣＭ、ＡＣＰＣＥ、アルカイン（arcaine
）、ジエチレントリアミン、１,１０−ジアミノデカン、１,１２−ジアミノドデ
カン、イフェンプロジル、およびＳＬ ８２.０７１５）である。これらの化合物
は、Rogawski（1992）およびMassieuら（1993）、および本明細書中に引用され
る論文により広範にわたり調べられている。
【００１２】 その生理学的機能に加え、グルタメート（Ｇｌｕ）は神経毒であり得る。Ｇｌ
ｕの神経毒性は、「興奮毒性」と呼ばれる。なぜなら、その有益な作用のような
Ｇｌｕの神経毒作用は、興奮プロセスにより仲介されるからである（Olney (199
0); Choi (1992))。通常、Ｇｌｕがシナプスレセプターで放出される場合、一時
的にレセプターに結合するだけで、次いで迅速に、それを細胞に戻すよう輸送す
るプロセスによりレセプターから除去される。特定の異常な条件下（発作、癲癇
およびＣＮＳ外傷を含む）では、Ｇｌｕの取り込みができずにＧｌｕがレセプタ
ーに蓄積して、電気化学的活性の持続的な興奮を生じ、Ｇｌｕレセプターを有す
るニューロンの死を導く。ＣＮＳにおける多くのニューロンは、ＣＮＳにおける
多くのニューロンは、Ｇｌｕレセプターを有し、その結果、興奮毒は、甚大なＣ
ＮＳ損傷を引き起こし得る。
【００１３】 急速な細胞毒傷害は、 虚血性事象、低酸素事象、脳または脊髄への外傷、ド
ウモイ酸のような興奮毒性毒物に関わる食物毒の特定の型、および持続性の癲癇
発作活性（癲癇重積症）から生じ得る発作を仲介するニューロン変性の結果とし
て生じ得る。大半の事象は、１つのレセプターサブタイプとしてのＮＭＤＡレセ
プターを通じてＧｌｕが相当量のＣＮＳ損傷を媒介することを示唆しており、Ｎ
ＭＤＡアンタゴニストは、これらの急速なＣＮＳ損傷シンドロームにおける細胞
毒性変性に対してＣＮＳニューロンを保護するのに有効であることは十分に立証
されている（Choi (1988); Olney (1990))。
【００１４】 急な発作により引き起こされるニューロン損傷に加え、Ｇｌｕレセプターの過
剰な活性化はまた、より緩やかな神経変性プロセスを促進し、種々の慢性的な神
経変性疾患（アルツハイマー疾患、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、パーキン
ソン疾患およびハンチントン病を含む）における細胞死を導き得る（Olney (199
0))。ＮＭＤＡアンタゴニストは、このような慢性疾患の薬物療法管理に有用で
あることを立証し得ると一般的に考えられている。
【００１５】 １９８０年に、ＰＣＰ（「エンジェルダスト」としても公知）が、ＮＭＤＡ
Ｇｌｕレセプターのイオンチャネル内の「ＰＣＰ認識部位」で作用することが発
見された。ＰＣＰは、ＮＭＤＡイオンチャネルを通してイオンの流れをブロック
する非競合的アンタゴニストとして作用する。つい最近、非競合的ＮＭＤＡアン
タゴニストとしてＰＣＰ部位で作用する薬物が、おそらく精神異常のような状態
を引き起こす副作用を有するだろうことが明らかとなった。さらに現在、特定の
競合的および非競合的ＮＭＤＡアンタゴニストは、ラットの脳において類似の病
理形態学的効果を引き起こし得ることを認めた（Olneyら、(1991)；Hargreaves
ら、(1993))。このような化合物はまた、ヒトにおいて精神異常作用を有する（K
ristensenら、（1992）；Herring（1994）；Grotta（1994))。
【００１６】 ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン結合部位は、ＧｌｕおよびＰＣＰ結合部
位とは区別し得る。また、ＮＭＤＡレセプターは、このレセプターのグリシン結
合部位の示差的特性により特徴付けられるいくつかのサブタイプとして存在する
ことが最近発見されている。ＮＭＤＡレセプターグリシン部位で結合し、発作お
よび神経変性状態の処置に有用である多くの化合物は、米国特許第５,６０４,２
２７号；同第５,７３３,９１０号；同第５,５９９,８１４号；同第５,５９３,１
３３；同第５,７４４,４７１号；同第５,８３７,７０５号および同第６,１０３,
７２１号に記載されている。
【００１７】
【発明の要旨】 今や、ＮＭＤＡレセプターグリシン部位に結合する特性を示す特定の化合物が
、痛みの改善および特に神経障害性の痛みの改善のための有用であることが発見
された。 従って、１つの局面において、本発明は、化合物、構造式Ｉで表される７−ク
ロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１,２,５,
１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオンを提供
する。
【化１】
【００１８】 別の局面において、本発明は、構造式Ｉで表される化合物を使用する、痛みの
処置方法を提供し、上記方法は、上記化合物を痛みを改善する有効量で投与する
ことを包含する。 別の実施態様において、上記方法は、活性成分として構造式Ｉで表される化合
物を１つ以上の薬学的に受容可能な添加剤と共に含有する薬学的組成物の形態で
、構造式Ｉで表される化合物を痛みを改善する有効量で投与を含む。 さらなる実施態様において、本方法は、ヒトのような温血動物のＮＭＤＡレセ
プターグリシン部位に本発明の化合物を結合し、その結果有利にＮＭＤＡレセプ
ターの活性を阻害することを含む。
【００１９】 本発明の別の局面は、構造式Ｉで表される化合物を製造する方法である。 本発明のなお他の局面は、構造式Ｉで表される化合物を含有する薬学的組成物
であり、そして医薬品および薬学的組成物の調製のための構造式Ｉで表される化
合物の使用である。
【００２０】
【発明の詳述】
本発明は、化合物、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メ
チルフェニル）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリ
ン−１,１０−ジオン、その薬学的に受容可能な塩、この化合物およびその塩の
製造方法、化合物またはその塩を含有する薬学的組成物ならびに化合物、その塩
および薬学的組成物を使用する方法を提供する。
【００２１】 本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、メタンスルホン酸塩
、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、マレイン酸塩ならびにリン酸および硫酸を用いて形成される塩
のような酸付加塩が挙げられる。他の実施態様において、適切な塩は塩基性塩で
あり、例えばナトリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属（例えばカ
ルシウムまたはマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、またはリジンのような
アミノ酸）である。
【００２２】 ヒトであり得る哺乳動物における痛みの、予防的処置を含み得る治療的処置の
ための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用するために、この
化合物は、薬学的組成物として標準的な薬学的手順に従って製剤化され得る。 本発明の化合物を含む適切な薬学的組成物は、従来の方法、例えば、経口、局
所的、非経口、口腔、鼻腔、膣または直腸投与によりあるいは吸入により投与さ
れ得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該分野で公知の手段によ
り、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリー
ム、軟膏、ジェル、鼻内噴霧、座剤、吸入のための細粒またはエアロゾル、およ
び非経口的（静脈内、筋肉内または注入を含む）使用のための滅菌水溶液もしく
は油性溶液もしくは懸濁液または滅菌乳濁液の形態に製剤化され得る。投与の好
ましい経路は、錠剤またはカプセルによる経口である。
【００２３】 本発明の化合物に加え、本発明の薬学的組成物はまた、１つ以上のほかの薬理
学的に活性な薬剤を含み得、またはこのような薬学的組成物は、１つ以上の他の
薬理学的に活性な薬剤と共に、同時または順番に、共投与され得る。 本発明の薬理学的組成物は、通常、痛みを改善するのに有効な日用量が患者に
受け入れられるように投与される。この日用量は、必要であれば分割用量で与え
られ、摂取される化合物の正確な量および投与経路は処置される患者の体重、年
齢および性別ならびに処置される特定の疾患状態に、当該分野で公知の原理に従
って依存する。１日１回投与が望ましい。
【００２４】 本発明のさらなる実施態様は、本明細書中に規定されるような構造式Ｉの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩を賦形剤またはキャリアのような薬学的に受
容可能な添加剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。 本発明のなおさらなる実施態様は、ヒトのような温血動物におけるＮＭＤＡレ
セプターグリシン部位に結合するのに有用な医薬品の製造における、構造式Ｉの
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００２５】 本発明のなお別の実施態様は、痛みに対する処置で必要とする本発明の化合物
をヒトのような温血動物のＮＭＤＡレセプターグリシン部位に結合させる方法を
提供し、この方法は、有効量で構造式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な
塩を上記動物に投与する工程を包含する。 本明細書中に記載された方法、プロセスおよび実施例における一般事項は次の
ようである。
【００２６】 濃縮は減圧下において回転式蒸発によって行われた。 操作は、環境温度すなわち１８〜２６℃において、窒素雰囲気中で行われた。 カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、別途の異なる説明をしない限
り、Merck Kieselgelシリカ（Art. 9385）を用いて行った。 収率は、例示として記載したものであって、必ずしも得られた最高のものとは
限らない。
【００２７】 式Ｉの最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲおよびマススペクトル法によって
確認された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、別途の異なる説明をしない限り、
ＤＭＳＯ−ｄ6中で、Varian Gemini 2000スペクトロメータを用いてフィールド
強度３００MHzで操作して測定され、化学シフトは、内部標準（δスケール）と
してテトラメチルシランからのppmダウンフィールドにおいて報告され、ピーク
の多重度（multiplicy）は従って：Ｓ、シングレット；ｂｓ、ブロードシングレ
ット；ｄ、ダブレット；ＡＢまたはｄｄ、ダブッレットのダブレット；ｔ、トリ
プレット、ｄｔ、トリプレットのダブル、ｍ、マルチプレット；ｂｍ、ブロード
マルチプレットととして示され、ファスト−アトム ボンバードメント（fast-at
om bombardment, FAB）マススペクトルのデータは、Platformスペクトロメータ
（Micormass供給）をエレクトロスプレー中で運転して得た。必要に応じ、正の
イオンデータまたは負のイオンデータのどちらかを集め、ここでは、(Ｍ＋Ｈ)+
が引用されている。 中間体は一般に、完全には特徴つけされておらず、純度は一般的にマススペク
トル（ＭＳ）またはＮＭＲ分析で確認された。
【００２８】 略号等の意味を以下に示す。 ＣＤＣｌ3；重水素化されたクロロホルム ＣＭＣ；１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メタ（metho）−ｐ−トルエンスルホン酸塩 ＤＣＭ；ジクロロメタン ＤＣＵ；ジシクロヘキシル尿素 ＤＨＣ；１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＡＰ；４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド ｍ／ｓ；マススペクトロスコピー ＮＭＰ；Ｎ−メチルピロリジノン ＮＭＲ；核磁気共鳴 ｐ.ｏ.；per os ＴＨＦ；テトラヒドロフラン t.i.d.；１日３回 ここに記載した、実施例および試験例は説明のために記載されたものであり、
発明を限定する趣旨ではない。
【００２９】
【実施例】
実施例１ 本発明の化合物、７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メチ
ルフェニル）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
−１,１０−ジオンは以下の操作法で調製される。 塩酸２−クロロ−４−メチルフェニルヒドラジン 水６４mLと１２Ｎ ＨＣｌ６０mL中の２−クロロ−４−メチルアニリン（１０.
１mL、１１.６３ｇ、８２.１ミリモル）の懸濁液を−５℃（内部温度）に冷却し
、機械攪拌器で攪拌した。水５６mL中の亜硝酸ナトリウム（８.２６ｇ、１１９.
７ミリモル）の溶液を３０分間かけて添加した。溶液はより透明になったが、固
体が残存した。混合物を２０分間−５℃で攪拌し、次に−１０℃に冷却した。１
２Ｎ ＨＣｌ ３６mL中の塩化スズ（II）水和物（５３.６０ｇ、２３７.６ミリモ
ル）の溶液を内部温度を−５から−１０℃に維持しながら３０分かけて滴加した
。得られた桃色味を帯びた茶色の混合物をを２時間−５から−１０℃で攪拌し、
次に予備冷却されたフリットガラス漏斗を通して濾過した。収集した固体を冷エ
ーテル中１％エタノール（１００mL）、次いで冷エーテル（５００mL）で洗浄し
、３０分間風乾した。真空下に乾燥後、所望の生成物は極めて淡色の黄色結晶固
体として得られた（７.７６ｇ、４９％）。 1H NMR δ (300 MHz, CDCl3) δ 10.09 (bs, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, 1
H, Jm = 1.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, Jo = 8.4 Hz, Jm = 1.2 Hz), 7.02 (d, 1H, J o = 8.4 Hz), 2.24 (s, 3H) ; MS (CI) m/z 157/159.
【００３０】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］カル
ボキサミド ＮａＨＣＯ3飽和水溶液９５mL中の塩酸２−クロロ−４−メチルフェニルヒド
ラジン（７.７４ｇ、４０.０９ミリモル）の懸濁液を１０分間攪拌し、次に固体
Ｋ2ＣＯ3（９.４５ｇ、６８.３７ミリモル）で処理した。得られた微細な明黄色
懸濁液を１０分間攪拌した。ＴＨＦ １９５mL中のジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト（１２.９７ｇ、４６.１２ミリモル）を５分間かけて添加し、得られた２層の
混合物を３時間激しく攪拌した。反応混合物を分配し、水層をエーテル（５×２
５mL）で抽出した。合わせた有機層を蒸留水（２×７５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 上に乾燥し、減圧下に濃縮した。真空下に乾燥し、明橙色油状物を得た（１４.
０７ｇ）。物質を溶離剤として１０：９０エーテル：ヘキサンを使用したシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより生成物を精製した。明黄色油状物
として得られた生成物を放置して固体化した（９.９２ｇ、９６％）。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (d, 1H, Jm = 1.2 Hz), 6.97 (d, 1H, Jo = 8.1 Hz), 6.64 (d, 1H, Jo = 8.1 Hz), 2.18 (
s, 3H), 1.41 (s, 9H) ; MS (CI) m/z 279/281.
【００３１】 ジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２,３−ジカルボキシレート ｔ−ブタノール（２２mL）中のメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート（
２.５０ｇ、１３.５ミリモル）とジメチルアセチレンジカルボキシレート（２.
０５ｇ、１４.４ミリモル）の攪拌混合液を窒素環境下に７時間還流した。追加
のジメチルアセチレンジカルボキシレート（１.１６ｇ、８.１３ミリモル）を添
加した後、さらに２.５時間還流し、反応混合物を室温に戻し、カリウムｔ−ブ
トキシド（１.５６ｇ、１３.９ミリモル）を１回に添加した。沈殿が形成し、得
られた混合物を１.５時間還流した。混合物を室温に冷却し、濾過し固体を分離
し、ｔ−ブタノールとエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性
化し、沈殿を形成させた。得られた混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽
出物を塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し濃縮して緑色固体を得
た。メタノールからこの物質を再結晶化し、オフホワイトの固体として標題化合
物（１.１５ｇ、４７％）を得た。 mp 232-233 ℃ ; MS (Cl) : 296 (M+H). C13H10ClNO5についての分析: 計算値
: C, 52.81 ; H, 3.41 ; N, 4.74 ; 実測値 : C, 52.75 ; H, 3.47 ; N, 4.69.
【００３２】 ３−カルボメトキシ-７-クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸 水（２０mL）中のジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２,３−ジ
カルボキシレート（１.０ｇ、３.３８ミリモル）の攪拌懸濁液に水酸化ナトリウ
ム（０.２７ｇ、６.７５ミリモル）の水溶液を添加した。添加後、懸濁液は溶解
した。反応混合物を１時間６０℃に加温した。この後、反応混合物を室温に冷却
し、濃塩酸で酸性化した。次に生成物をジエチルエーテルと酢酸エチル中に抽出
した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、固体とし
て標題化合物を得た（９００mg）。この物質を酢酸エチル／ヘキサン共溶媒系を
使用して再結晶化により精製し、白色固体として標題化合物（５７１mg、６０％
）を得た。 mp 296 ℃ (dec) ; MS (CI) = 238 (M+H). C12H8NO5Clについての分析. 0.45
CH3CO2CH2CH3. 0.10 H2O : 計算値: C, 51.30 ; H, 3.68 ; N 4.34, 実測値 : C
, 51.28 ; H, 3.62 ; N 3.97 1H NMR 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【００３３】 ３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−クロロ−４−ヒドロキ
シキノリン ＴＨＦ（２０mL）中の３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノ
リン−２−カルボン酸（２.２５ｇ、８.０ミリモル）の懸濁液にＮ2雰囲気下に
周囲温度でジシクロヘキシルカルボジイミド（１.６５ｇ、８.０ミリモル）とピ
ロリジン（０.５９６ｇ、８.４ミリモル）を添加した。反応混合物を１５時間室
温で攪拌し、この後副生成物の尿素を濾過により除去した。所望の生成物をクロ
ロホルム中の５％メタノールを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製し、褐色固体として標題化合物（２.５２ｇ、９４.３％）を得た。 mp = 215 ℃ ; MS (CI) : 335 (M+H). 300 MHz 1H NMR (DMSO-d6) : 8.12 (d,
J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 H
z), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 4H
).
【００３４】 ７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−
３−カルボン酸 脱イオン水（４０mL）中の３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−
７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン（２.５２ｇ、７.５ミリモル）の懸濁液に
水酸化カリウム（８８２mg、１５.７５ミリモル）の水溶液（２０mL）を滴加し
た。添加完了後、反応混合物を６０℃に加温した。３時間後、反応混合物を濾過
し、少量の不溶性物質を除去した。次に濾液をｐＨ＝１に酸性化し、白色沈殿を
得た。固体を真空濾過により単離し、水で洗浄し、１６時間真空下に３０℃で乾
燥した。白色固体として標題化合物（１.５ｇ、６４％）を得た。 mp = 225-8 ℃ ; MS (CI) : 321 (M+H). 300 MHz 1H NMR (DMSO-d6) : 8.28 (
d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 3.52-3.57 (m, 2
H), 3.17-3.19 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H).
【００３５】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−
（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（２−クロロ−４
−メチルフェニル）カルボキサミド 無水ＴＨＦ（３００mL）中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸（１４.５７ｇ、４５.４３ミリモル
）の攪拌懸濁液に窒素下に１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート（ＣＭＣ、３４.８９ｇ、８２.
３７ミリモル）を添加した。白色懸濁液が即座に明黄色になった。（ｔ−ブトキ
シ）−Ｎ−［（２−クロロ−４−メチルフェニル）アミノ］カルボキサミド（１
３.８９ｇ、５４.１０ミリモル）を固体として添加し、次いで無水ＴＨＦ ５０m
Lを添加した。明黄色反応混合物を２２時間室温で攪拌した。再度ＣＭＣ（１６.
７７ｇ、３９.５９ミリモル）を反応混合物に添加した。室温で２.５時間後、反
応混合物を５.５時間６０℃で加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濾過し、
収集した固体をＴＨＦで洗浄した。濾液と洗浄液を濃縮し、真空下に乾燥し、明
黄色泡状物を得た。物質を塩化メチレン（４００mL）に溶解し、蒸留水（２×１
５０mL）で洗浄し、１０％ＮａＨＣＯ3（２×５００mL）で抽出した。有機層を
Ｎａ2ＳＯ4上に乾燥し、濃縮し、真空下に乾燥し、明褐色泡状物を得た。物質を
溶離剤としてクロロホルム：メタノール９５：５から８５：１５の勾配を使用し
たシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として
所望の生成物１５.４２ｇ（６１％）を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ 13.03 (bs, 1H), 9.19 (bs, 1H), 8.25 (d,
1H, Jo = 8.7 Hz), 7.68 (d, 1H, Jm = 1.8 Hz), 7.54 (dd, 1H, Jo = 8.7 Hz,
Jm = 1.8 Hz), 7.50 (d, 1H, Jm = 1.8 Hz), 7.45 (d, 1H, Jo = 7.8 Hz), 6.81
(d, 1H, Jo = 7.8 Hz), 3.47 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.40 (s
, 9H) ; MS (-CI) m/z 559/561.
【００３６】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１
,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオ
ン 無水ＴＨＦ ９００mL中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−
クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）
］−Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）カルボキサミド（２１.１６ｇ、
３７.８２ミリモル）の攪拌懸濁液に窒素下にゆっくりメタンスルホン酸（１２
０.０mL、１８４.９ミリモル）を添加した。得られた暗黄色溶液を１８時間室温
で攪拌した。溶液を水７Ｌ中に注入し、３時間攪拌し、濾過し、明黄色固体を得
た。固体をメタノール中に超音波処理し、濾過により単離し、４０℃で真空下（
３０mm）に乾燥し、白色固体として生成物を得た（１２.９３ｇ、８８％）。 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) δ 12.90 (bs, 1H), 12.10 (bs, 1H), 8.16 (d,
1H, Jo = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, Jm = 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, Jo = 8.7 Hz,
Jm = 1.8 Hz), 7.47 (d, 1H, Jm = 1.2 Hz), 7.42 (d, 1H, Jo = 8.1 Hz), 7.29
(dd, 1H, Jo = 8.1 Hz, Jm = 1.2 Hz), 2.38 (s, 3H) ; MS (CI) m/z 388/390/
392. C18H11Cl2N3O3に対する計算値: C, 55.69 ; H, 2.86 ; N, 10.82. 実測値
C, 55.78 ; H, 2.89 ; N, 10.79.
【００３７】 実施例２ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−１,
２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン
コリン塩 メタノール（５０mL）中の７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−
４−メチルフェニル）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］
キノリン−１,１０−ジオン（７５３mg、１.９４ミリモル）の懸濁液を水酸化コ
リン（メタノール中の４５％溶液５５０mL、１.９４ミリモル）で処理した。ほ
とんどの固体は即座に溶解し、混合物を１０分間超音波処理し、残存物を溶解し
た。溶液を０.２ミクロンのナイロンシリンジフィルターを通して濾過した。溶
液をロータリーエバポレーターで黄色固体１.０１ｇ（＞１００％）に減量した
。固体を還流エタノール（２５mL）から再結晶化し、溶液をゆっくり攪拌するこ
となく結晶化させた。約２時間後、結晶を真空濾過により収集した。黄色固体を
風乾し、得られた標題化合物（６９６mg、７３％）を還流エタノール（２０mL）
から再結晶化した。固体が１６時間かけて形成し、フラスコから穏やかに掻き取
り、真空濾過により収集し、エタノール（２×３mL）で洗浄し、得られた標題化
合物５００mgを３日間３０℃で１００ミリトルで乾燥し、標題化合物４８０mgを
得た（５０％）。 mp239.5-240.5℃ (分解) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 8.12-8.09 (2H, m) ;
7.34-7.17 (4H, m) ; 3.86-3.80 (2H, m) ; 3.39 (2H, t, J = 5.25 Hz) ; 3.09
(9H, s) ; 2.35 (3H, s) ; C18H10N3O3Cl2・l.0 C5H14NO・0.6 H2Oに対する計
算値: C, 55.01 ; H, 5.06 ; N, 11.16 ; 実測値, C, 55.04, 54.75 ; H, 4.86,
4.86 ; N, 11.05, 11.07.
【００３８】 生物学的機能試験 試験Ａ：[3Ｈ]−ＭＤＬ１０５,５１９の結合の抑制 ラット脳膜：本実験で用いられたラット脳膜は、Analytical Biological Serv
ices Inc.より入手し、実質的にはB. M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Th
er. 250, 162 (1989)の方法に従って調製した。手短に述べると、雄性ＳＤ（Spr
ague Dawley）ラットから採取した大脳皮質と海馬を含む新鮮な脳組織を０.３２
Ｍスクロース中でホモジナイズし、細胞膜をそれ以外の細胞構成物から分離する
ため低速で遠心分離した。膜は、その後脱イオン水で３回洗浄し、０.０４％の
トリトンＸ−１００で処理した。最後に、膜はｐＨ ７.４の５０mM Trisクエン
酸緩衝液中で６回洗浄し、使用するまで−８０℃で保存した。
【００３９】 ［3Ｈ］−ＭＤＬ１０５,５１９（７２Ci／mmol）はAmershamより購入した。冷
ＭＤＬ１０５,５１９はSigma／ＲＢＩより購入した。結合アッセイは実質的には
以下に示すようにB. M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 62 (19
96)のプロトコルにしたがって行った。実験実施日に、脳膜を室温で解凍しｐＨ
７.４の５０mM tris酢酸塩緩衝液（“ＴＡＢ”）中で懸濁した。７５μg／mlの
タンパク質（BioRadの色素を用いて）を競合結合に用いた。実験は、９６穴プレ
ートを用いて行った。膜は様々な濃度の化合物２０μＬと１.２Ｍ ［3Ｈ］−Ｍ
ＤＬ１０５,５１９と共に、総容量２５０μＬ中、室温で３０分間インキュベー
トした。未標識のＭＤＬ１０５,５１９を１００μＭ用いて非特異的結合を調べ
た。未標識のＭＤＬ１０５,５１９と化合物はＤＭＳＯ中に１２.５mM保存液とし
て溶解した。それぞれのウェルにおけるＤＭＳＯの終濃度は１％以下に保たれ、
この濃度は結合結果には変化を与えないことがわかった。インキュベーションの
後、未結合の［3Ｈ］−ＭＤＬ１０５,５１９をPackardハーベスターを用いてＧ
Ｆ／Ｂ Unifilterプレート上へ濾過することによって除去した。フィルターは氷
上冷却してあるＴＡＢ（総量１.２mL緩衝液）により４回洗浄した。プレートは
室温において一夜乾燥し、ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴＯを各ウェルに４５μＬ加えた
後、Packard TopCountを用いて結合放射能を測定した。化合物の力価はKi値で表
示し、結果はMicrosoft Excel spreadsheetとGraphPad Prizmソフトウェアを用
いて計算した。
【００４０】 ヒト脳膜：ヒト脳膜はAnalytical Biological Services Inc.より入手し、ア
ッセイはラット脳膜の場合について上述した通り行った。 試験Ｂ ホルマリン試験 ホルマリン試験は、ラットにおいてホルマリン誘発の侵害受容性の挙動に対す
る経口投与された化合物の抑制作用を評価するものである（D. Dubuisson, et a
l., Pain 4, 161-174 (1997); H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology
104, 35-44 (1991); T. J. Coderre, et al., Pain 54, 43-50 (1993))。この試
験では、ホルマリン誘発の挙動の二つの個別の相を検出する。足に注射された侵
害性薬品（ホルマリン）に対する急性の侵害受容により引き起こされる第一相応
答は０から５分の間に起こる。注射後５から１５分の静止状態の期間が後続する
。静止状態の期間の後、後角内の中枢神経の感作により引き起こされる第二相応
答が１５分後から起こり６０分まで継続する。中枢神経の感作は、侵害性の求心
性神経入力を増大し、脳に伝達されるより強い痛みの連続を引き起こす。第二相
応答の抑制は薬品の作用の脊髄性の機能を示す。
【００４１】 ホルマリン試験の手順は以下に示す通りである：プレキシガラスチャンバ内に
雄性ラットを置き、ベースライン活性を調べるため３０から４５分間観察する。
複数の群の供試動物には溶媒かあるいは被験化合物の異なる用量を前投与する。
供試動物に投与した３時間後、ホルマリンを後肢（背部皮下）に滅菌１％ホルマ
リン０.０５mLとして注射する。第一相（０から５分）と第二相（２０から３５
分）の間の足の縮み（応答）の回数を数え記録する。縮み応答は生理食塩水の対
照群の平均値と比較し、％抑制として計算する。ＥＤ50は、侵害受容性反応の５
０％抑制が生じた場合の投与量を表す。
【００４２】 侵害受容性応答の％抑制 ＝１００ｘ溶媒群反応数−被験化合物群反応数）／溶媒群反応数 化合物の作用の有意差を調べるために、スチューデントｔ検定を統計分析に用
いた。
【００４３】 試験Ｃ：神経障害性疼痛モデル（慢性絞扼性神経損傷） 慢性絞扼性神経損傷（“ＣＣＩ"）モデルは、外傷や圧迫により直接的にある
いは感染症、ガン、代謝状態、毒素、栄養失調、免疫機能障害、そして筋骨格の
変化のような広範囲にわたる疾患によって間接的に引き起こされる神経損傷に関
連した神経障害性疼痛に対するモデルである。このモデルにおいては、片側性末
梢性痛覚過敏を神経結合によりラットにおいて生じさせる（G. J. Bennett, et
al., Pain 33, 87-107 (1998))。
【００４４】 手順としては、ＳＤラット（２５０〜３５０ｇ）を、ペントバルビタールナト
リウムで麻酔し、大腿二頭を通る平滑切開により中央大腿のレベルにおいて総坐
骨神経を露出させる。坐骨三分枝近位の神経部分（約７mm）を組織から遊離させ
、四箇所でクロムの腸縫合糸により結紮する。縫合糸はおよそ１mmの結紮糸間隔
で結ぶ。切開は重層して閉鎖し、供試動物を回復させる。熱的な痛覚過敏は足屈
筋試験（K. Hargreaves, et al., Pain 32, 77-78 (1988)）を用いて測定する。
この試験を行うために、供試動物はガラス製高床に慣れさせる。放射熱源は、ガ
ラスの床を通して皮膚への損傷を避けるために２０秒の中断を入れつつ中央足底
の後肢（坐骨の神経領域）に当てる。両後肢における屈筋反射に対する潜伏時間
を記録する。
【００４５】 結紮した神経を有する損傷足は、損傷していないあるいは偽手術を施した足よ
りも短い足屈筋の潜伏時間を示す。被験化合物に対する応答は、化合物の作用の
発生と継続時間を測定するため経口投与の後、種々の時点において評価する。用
量応答試験は溶媒あるいは被験化合物を一日３回経口投与したＣＣＩラットの複
数の群において行ない、５日間に亘り溶媒または被験化合物を用いる。足屈筋の
潜伏時間は毎日の初回投与前１０分と投与後２あるいは３時間後測定を行う。化
合物の力価は統計学的に有意な痛覚過敏の％抑制をもたらすmg／Kg／日単位の最
小有効用量（ＭＥＤ）として表示し、その際抗痛覚過敏作用は以下の通り計算す
る。 ％抗痛覚過敏＝［(溶媒群平均−被験化合物群平均)／溶媒群平均］ｘ１００ データ分析は、多重平均比較（ダネット検定）により行った。
【００４６】 表１に本発明の特定の化合物に関する試験Ａ、Ｂ、Ｃの結果を示す。
【表１】
【００４７】 ホルマリン疼痛モデルにおいて、疼痛刺激に対する感受性の５０％低下をもた
らした本発明の化合物の有効用量は約１００mg／kgであり、これは同じ結果を得
るために必要としたガバペンチン（gabapentin）の用量に匹敵するものであった
。しかしながら、神経障害性疼痛のＣＣＩモデルにおいては本発明の化合物の最
小有効用量は６５％抗痛覚過敏を達成するためには２mg／kg／日未満であった。
一方、約４６％の抗痛覚過敏を達成するためには９０mg／kg／日のガバペンチン
が必要である。
【００４８】 硬膜下注射により投与した場合、本発明の化合物はＮＭＤＡ誘発挙動／発作の
発症を抑制し、そのＥＤ50は１１０nmolであった。 本発明の化合物はまた８０より多い非ＮＭＤＡ受容体のパネルに対する結合を
試験した。化合物はＮＭＤＡ受容体以外の何れの被験受容体とも有意な相互作用
を示さなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メガン・マーフィ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 レベッカ・アン・アーバネク アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 ウェンフアー・シアウ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 AA18 BB10 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ04 JJ05 KK01 LL02 LL04 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 GA14 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA08 ZC41

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２−クロロ−４−メチ
    ルフェニル）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
    −１,１０−ジオンまたはその製薬上受容可能な塩。
  2. 【請求項２】 製薬上受容可能な塩がコリン塩である、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物の痛みを改善する有効量での投与か
    らなる、痛みを治療する方法。
  4. 【請求項４】 活性成分として請求項１に記載の化合物を１つ以上の製薬上
    受容可能な添加剤と共に含有する医薬組成物。
  5. 【請求項５】 請求項２に記載の化合物の痛みを改善する有効量での投与か
    らなる、痛みを治療する方法。
  6. 【請求項６】 活性成分として請求項２に記載の化合物を１つ以上の製薬上
    受容可能な添加剤と共に含有する医薬組成物。
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