JP2003519147A

JP2003519147A - 痛みの処置のための化合物および方法

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Publication number: JP2003519147A
Application number: JP2001549395A
Authority: JP
Inventors: メガン・マーフィ; レベッカ・アン・アーバネク; ウェンフアー・シアウ; ゲアリー・バンクス・スティールマン; ディーン・ゴードン・ブラウン; トマス・マイクル・ベア
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2003-06-17
Also published as: AU2566201A; EP1244664A1; WO2001047925A1

Abstract

(57)【要約】構造式(Ｉ)で表される化合物が開示される；ここでＲ¹、ＡおよびＤは明細書中で規定されるとおりである。また、構造式(Ｉ)で表される化合物の痛みを改善する有効量での投与を含む痛みを処置する方法および構造式(Ｉ)で表される化合物を痛みを改善する有効量で含有する医薬組成物も開示される。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、痛みまたは侵害受容（nociception）の治療または予防に関する。

【０００２】

【関連技術】

痛みは、接触、圧力、暑さおよび寒さの感覚とは異なる感覚体験である。この
痛みは、鋭い、鈍い、うずく、キリキリとうずく、身を切るようまたは燃えるよ
う、のような用語でしばしば患者によって説明され、そして痛みとはその本来の
感覚およびその感覚に対する反応の両方を含むと一般に考えられている。この感
覚の範囲、ならびに異なる個体による痛みの認識の違いは、痛みの正確な定義を
難しくしているが、しかし多くの個体が、重篤でかつ持続する痛みに苦しんでい
る。

【０００３】神経組織への損傷により引き起こされる痛みは、しばしば神経性過敏または痛
覚過敏として現われ、「神経障害性の」痛みと呼ばれる。痛みはまた、侵害受容
器の刺激により「引き起こされ」、そしてインタクトな神経経路により伝達され
得、このような痛みは、「侵害受容の」痛みと呼ばれる。

【０００４】痛みが認識されるようになる刺激のレベルは、「痛覚閾値」と言われる。鎮痛
剤は、意識を失わせることなくこの痛覚閾値を上げることにより痛みを和らげる
医薬である。鎮痛薬物の投与後には、より大きい強度またはより長い持続時間を
もつ刺激が痛みを経験する前に必要とされる。痛覚過敏に苦しむ個体において、
鎮痛薬物は抗痛覚過敏効果を有し得る。鎮痛薬と比較して、局所的な麻酔剤のよ
うな薬剤は、末梢神経繊維における伝達をブロックし、それにより痛みの認識を
ブロックする。一方、一般的な麻酔剤は、意識の損失を生じさせることにより痛
みの認識を低減させる。

【０００５】タキキニンアンタゴニストは、動物において抗侵害受容を誘導することが報告
されており、これは、ヒトにおける痛覚脱失に類似していると考えられる（Magg
iら, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93）。特に非ペプチドＮＫ−１レセ
プターアンタゴニストにおいて、このような痛覚脱失を生じさせることが示され
ている。例えば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストRP 67,580は、モルヒネの
痛覚脱失に匹敵する効能を有する痛覚脱失を生じた（Garretら, Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA (1993) 88, 10208-10212）。

【０００６】オピオイド鎮痛剤は、モルヒネ様作用を有する鎮痛剤の確立された分類に属す
る。合成および半合成オピオイド鎮痛剤は、５つの化学的分類：フェナントレン
；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；およびベンゾ
モルファン、の誘導体である。薬理学的に、これらの化合物は多様な活性を有し
、従って、オピオイドレセプターに対する強いアゴニストもあれば（例えば、モ
ルヒネ）；適度ないし穏やかなアゴニストであったり（例えば、コデイン）；さ
らに、アゴニスト−アンタゴニスト混合活性を示すものもあれば（例えば、ナル
ブフィン）、そしてさらに不完全なアゴニストもある（例えば、ナロルフィン）
。ナロルフィンのようなオピオイド系不完全アゴニスト（モルヒネのＮ−アルキ
ルアナログ）は、モルヒネの鎮痛効果と拮抗するが、それを単独で与えた場合、
ナロルフィン自身が強力な鎮痛剤となり得る。

【０００７】全てのオピオイド鎮痛剤のうち、モルヒネは相変わらず最も広く使用されてい
るが、その処置特性に加えて、呼吸抑制、胃腸の運動の低下（便秘を生じる）、
悪心および嘔吐を含む多数の欠点を有する。耐性および身体的依存性はまた、オ
ピオイド化合物の臨床的使用を制限する。

【０００８】アスピリンおよび他のサリチラート化合物は、リウマチ様疾患および関節炎に
おける炎症プロセスの増幅を妨げる処置にしばしば使用され、そして一時的に痛
みを和らげる。これらの目的に使用される他の薬物化合物としては、イブプロフ
ェンおよびナプロキセンのようなフェニルプロピオン酸誘導体、スリンダク、フ
ェニルブタゾン、コルチコステロイド、抗マラリア薬（例えば、クロロキンおよ
び硫酸ヒドロキシクロロキン）、ならびにフェネメート（fenemate）が挙げられ
る（J. Hosp. Pharm., 36: 622 (May 1979)）。しかし、これらの化合物は、神
経障害性の痛みに対して効果がない。

【０００９】痛みに対する利用可能な治療は、欠点もまた有する。いくつかの治療剤は、効
果が患者により感じられる前に、長期の使用を必要とする。他に存在する薬物は
、特定の患者において重篤な副作用を有し、そして患者は、任意の副作用の恐れ
が過度にないことを保証するために注意深くモニターされなければならない。存
在するほとんどの薬物は、痛みの一時的な緩和を提供するだけで、毎日または毎
週単位で一貫して服用しなければならない。疾患の進行につれて、痛みを軽減す
るために必要とされる医薬品の量はしばしば増加し、従って有害な副作用の潜在
力も増加する。

【００１０】ＮＭＤＡレセプターはＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）の結合に
より規定され、いくつかの異なる同定された結合ドメインを有するレセプター／
イオンチャネル複合体を含む。ＮＭＤＡ自体は、グルタメート結合部位に結合す
るグルタメート（Ｇｌｕ）に構造的に類似の分子であり、そして非常に選択的で
あり、そしてＮＭＤＡレセプターを活性化する効果がある(Watkins (1987); Oln
ey (1989))。

【００１１】多くの化合物は、ＮＭＤＡ／Ｇｌｕ結合部位（例えば、CPP, DCPP-エン, CGP
40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, D-AP5, D AP7, CGP 395
51, CGP-43487, MDL-100,452, LY-274614, LY-233536, およびLY233053）に結合
することが公知である。非競合的なＮＭＤＡアンタゴニストと呼ばれる他の化合
物は、ＮＭＤＡレセプター複合体中の他の部位に結合する（例は、フェンシクリ
ジン、ディゾシルピン（dizocilpine）、ケタミン、チレタミン（tiletamine）
、CNS 1102、デキストロメトルファン、メマンチン（memantine）、キヌレン酸
、CNQX、DNQX、6,7-DCQX、6,7-DCHQC、R(+)-HA-966、7-クロロ-キヌレン酸、5,7
-DCKA、5-ヨード-7-クロロ-キヌレン酸、MDL-28,469、MDL-100,748、MDL-29,951
、L-689,560、L-687,414、ACPC、ACPCM、ACPCE、アルカイン（arcaine）、ジエ
チレントリアミン、1,10-ジアミノデカン、1,12-ジアミノドデカン、イフェンプ
ロジル、およびSL 82.0715）である。これらの化合物は、Rogawski(1992) およ
びMassieuら(1993)、および本明細書中に引用される論文により広範にわたり調
べられている。

【００１２】その生理学的機能に加え、グルタメート(Glu)は神経毒であり得る。Ｇｌｕの
神経毒性は、「興奮毒性」と呼ばれる。なぜなら、その有益な作用のようなＧｌ
ｕの神経毒作用は、興奮プロセスにより仲介されるからである (Olney (1990);
Choi (1992))。通常、Ｇｌｕがシナプスレセプターで放出される場合、一時的に
レセプターに結合するだけで、次いで迅速に、それを細胞に戻すよう輸送するプ
ロセスによりレセプターから除去される。特定の異常な条件下（発作、癲癇およ
びＣＮＳ外傷を含む）では、Ｇｌｕの取り込みができずにＧｌｕがレセプターに
蓄積して、電気化学的活性の持続的な興奮を生じ、Ｇｌｕレセプターを有するニ
ューロンの死を導く。ＣＮＳにおける多くのニューロンは、ＣＮＳにおける多く
のニューロンは、Ｇｌｕレセプターを有し、その結果、興奮毒は、甚大なＣＮＳ
損傷を引き起こし得る。

【００１３】急速な細胞毒傷害は、虚血性事象、低酸素事象、脳または脊髄への外傷、ド
ウモイ酸のような興奮毒性毒物に関わる食物毒の特定の型、および持続性の癲癇
発作活性（癲癇重積症）から生じ得る発作を仲介するニューロン変性の結果とし
て生じ得る。大半の事象は、１つのレセプターサブタイプとしてのＮＭＤＡレセ
プターを通じてＧｌｕが相当量のＣＮＳ損傷を媒介することを示唆しており、Ｎ
ＭＤＡアンタゴニストは、これらの急速なＣＮＳ損傷シンドロームにおける細胞
毒性変性に対してＣＮＳニューロンを保護するのに有効であることは十分に立証
されている (Choi (1988); Olney (1990))。

【００１４】急な発作により引き起こされるニューロン損傷に加え、Ｇｌｕレセプターの過
剰な活性化はまた、より緩やかな神経変性プロセスを促進し、種々の慢性的な神
経変性疾患（アルツハイマー疾患、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、パーキン
ソン疾患およびハンチントン病を含む）における細胞死を導き得る（Olney (199
0))。ＮＭＤＡアンタゴニストは、このような慢性疾患の薬物療法管理に有用で
あることを立証し得ると一般的に考えられている。

【００１５】１９８０年に、ＰＣＰ（「エンジェルダスト」としても公知）が、ＮＭＤＡ
Ｇｌｕレセプターのイオンチャネル内の「ＰＣＰ認識部位」で作用することが発
見された。ＰＣＰは、ＮＭＤＡイオンチャネルを通してイオンの流れをブロック
する非競合的アンタゴニストとして作用する。つい最近、非競合的ＮＭＤＡアン
タゴニストとしてＰＣＰ部位で作用する薬物が、おそらく精神異常のような状態
を引き起こす副作用を有するだろうことが明らかとなった。さらに現在、特定の
競合的および非競合的ＮＭＤＡアンタゴニストは、ラットの脳において類似の病
理形態学的効果を引き起こし得ることを認めた（Olney ら, (1991) ; Hargreave
s ら, (1993))。このような化合物はまた、ヒトにおいて精神異常作用を有する
（Kristensen ら, (1992)；Herring (1994); Grotta (1994))。

【００１６】ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン結合部位は、ＧｌｕおよびＰＣＰ結合部
位とは区別し得る。また、ＮＭＤＡレセプターは、このレセプターのグリシン結
合部位の示差的特性により特徴付けられるいくつかのサブタイプとして存在する
ことが最近発見されている。ＮＭＤＡレセプターグリシン部位で結合し、発作お
よび神経変性状態の処置に有用である多くの化合物は、米国特許第5,604,227号;
同第5,733,910号; 同第5,599,814号; 同第5,593,133; 同第5,744,471号; 同第5
,837,705号および同第6,103,721号に記載されている。

【００１７】

【発明の要旨】

今や、ＮＭＤＡレセプターグリシン部位に結合する特性を示す特定の化合物が
、痛みの改善および特に神経障害性の痛みの改善のための有用であることが発見
された。

【００１８】第１の局面において、本発明は、痛みの処置に有用な、構造式Ｉで表される化
合物を提供し、

【化５】ここでＲ¹は、ハロであり；Ａは、ｎが１、２、３および４から選択される値で
ある（ＣＨ₂)_nであり；Ｄは、５−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ
誘導体であり、上記へテロアリール残基は、酸素、窒素および硫黄から選択され
る１または２個のヘテロ原子を有し、そしてそこにおいて１または２個の置換基
を有し、Ｄ残基における置換基は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ハロ−置換フェ
ニル、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-4アルコキシカルボニルから選択される。

【００１９】本発明の方法および組成物において有用である他の化合物は、構造式Ｉで表さ
れる化合物の薬学的に受容可能な塩およびこのような化合物の互変異体である。本発明の特定の実施態様は、ｎが、１および２から選択される値であり、そし
てＤ残基における置換基が、Ｃ_1-2アルキル、ハロ置換フェニル、ハロ、カルボ
キシおよびＣ_1-2アルコキシカルボニルから選択される、化合物である。

【００２０】本発明のより特定の実施態様は、構造式IIで表される化合物であり、

【化６】ここでＡおよびＤは、構造式Ｉの化合物について規定されるとおりである。

【００２１】本発明のさらに特定の実施態様は、ｎが、１および２から選択される値であり
、そしてＤ残基における置換基が、Ｃ_1-2アルキル、ハロ置換フェニル、ハロ、
カルボキシおよびＣ_1-2アルコキシカルボニルから選択される、構造式IIで表さ
れる化合物である。

【００２２】本発明のなおより特定の実施態様は、ｎは、１であり、そしてＤ残基における
置換基は、メチル、クロロ置換フェニル、ハロおよびメトキシカルボニルから選
択される、構造式IIで表される化合物である。本発明の最も特定の実施態様は、本明細書中に開示される例示的化合物である
。別の局面において、本発明は、上記で規定されるような構造式Ｉで表されるい
ずれかの化合物を痛みを改善する有効量で投与することからなる痛みの処置方法
を提供する。

【００２３】特定の実施態様において、上記方法は、構造式Ｉで表される化合物を痛みを改
善する有効量で投与することからなり、ここでｎは、１および２から選択される
値であり、そしてＤ残基における置換基が、Ｃ_1-2アルキル、ハロ置換フェニル
、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-2アルコキシカルボニルから選択される。

【００２４】より特定の実施態様において、本方法は、構造式Ｉで表される化合物を痛みを
改善する有効量で投与することからなり、ここでｎは、１であり、そしてＤ残基
における置換基は、メチル、クロロ置換フェニル、ハロおよびメトキシカルボニ
ルから選択される。

【００２５】さらにより特定の実施態様は、本方法が、上記で規定されるような構造式IIで
表される化合物を用いた処置を含むものである。本発明のさらにより特定の実施態様は、本明細書中に詳細に開示される例示的
化合物を用いた処置を包含する。本発明の別の局面は、構造式Ｉで表される化合物を製造する方法である。

【００２６】本発明のなお他の局面は、構造式Ｉで表される化合物を含む医薬組成物であり
；医薬品および医薬組成物の調製のための構造式Ｉで表される化合物の使用、な
らびにヒトのような温血動物のＮＭＤＡレセプターグリシン部位に本発明の化合
物を結合し、その結果有利にＮＭＤＡレセプターの活性を阻害することを含む方
法である。

【００２７】

【発明の詳述】

本発明の化合物は、一般的な記載の範囲内の化合物であり、そして特にあとで
例示される化合物である。本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、メタンスルホン酸塩
、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、マレイン酸塩ならびにリン酸および硫酸を用いて形成される塩
のような酸付加塩が挙げられる。他の実施態様において、適切な塩は塩基性塩で
あり、例えばナトリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属（例えばカ
ルシウムまたはマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、またはリジンのような
アミノ酸）である。

【００２８】本発明の別の局面は、本発明の化合物を製造するプロセスであり、このプロセ
スは以下の工程を包含する：ａ) 以下のスキームに示される手順の１つに従って、アルデヒドを反応させるこ
とにより、Ｂｏｃ保護されたヒドラジンを調製する工程：

【化７】

【００２９】ｂ) 以下のスキームのプロセスに従って上記Ｂｏｃ保護されたヒドラジンをカッ
プリングし、そしてこの生成物を環化して構造式Ｉで表される化合物を形成する
工程：

【化８】ここで：ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ
ドメタ(metho)−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり；「Ｒ／Ｈ／Ｄ」基は、構造式Ｉの「−Ａ−Ｄ」残基であり；そして上述の全プロセスにおいて：Ｒ¹は構造式Ｉについて規定されるとおりである。

【００３０】ヒトであり得る哺乳動物における痛みの、予防的処置を含み得る治療的処置の
ための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用するために、この
化合物は、医薬組成物として標準的な薬学的手順に従って製剤化され得る。

【００３１】本発明の化合物を含む適切な医薬組成物は、従来の方法、例えば、経口、局所
的、非経口、口腔、鼻腔、膣または直腸投与によりあるいは吸入により投与され
得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該分野で公知の手段により
、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリーム
、軟膏、ジェル、鼻内噴霧、坐剤、吸入のための細粒またはエアロゾル、および
非経口的（静脈内、筋肉内または注入を含む）使用のための滅菌水溶液もしくは
油性溶液もしくは懸濁液または滅菌乳濁液の形態に製剤化され得る。投与の好ま
しい経路は、錠剤またはカプセルによる経口である。

【００３２】本発明の化合物に加え、本発明の医薬組成物はまた、１つ以上のほかの薬理学
的に活性な薬剤を含み得、またはこのような医薬組成物は、１つ以上の他の薬理
学的に活性な薬剤と共に、同時または順番に、共投与され得る。本発明の薬理学的組成物は、通常、痛みを改善するのに有効な日用量が患者に
受け入れられるように投与される。この日用量は、必要であれば分割用量で与え
られ、摂取される化合物の正確な量および投与経路は処置される患者の体重、年
齢および性別ならびに処置される特定の疾患状態に、当該分野で公知の原理に従
って依存する。１日１回投与が望ましい。

【００３３】本発明のさらなる実施態様は、本明細書中に規定されるような構造式Ｉの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩を賦形剤またはキャリアのような薬学的に受
容可能な添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明のなおさらなる実施態様は、ヒトのような温血動物におけるＮＭＤＡレ
セプターグリシン部位に結合するのに有用な医薬品の製造における、構造式Ｉの
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。

【００３４】本発明のなお別の実施態様は、痛みに対する処置で必要とする本発明の化合物
をヒトのような温血動物のＮＭＤＡレセプターグリシン部位に結合させる方法を
提供し、この方法は、有効量の構造式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な
塩を上記動物に投与する工程を包含する。

【００３５】定義ここにおける用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両者を含む
が、それぞれのアルキル基について例えば“プロピル”と記載するときは、直鎖
のものを指す。ここにおける用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。ここにおける用語“アリール”は、不飽和炭素環またはそのベンズ誘導体を意
味する。特には、アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味する
。より特には、アリールは、フェニルを意味する。

【００３６】ここにおける用語“ヘテロアリール”または“ヘテロアリール環”は、別途の
さらなる特定をしない限り、完全に不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸
素および硫黄から選ばれた５個までの環構成ヘテロ原子を含有する、単環式、２
環式または３環式の５−１４員環であり、そこにおいて、−ＣＨ₂−基は場合に
より−Ｃ(Ｏ)−で置換されることができ、環を構成する窒素原子は場合により酸
化されてＮ−オキシドを形成することができる。そのようなヘテロアリールの例
としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリヂル−Ｎ−オ
キシド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソ
ピラジニル、ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンヅイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キサンテニ
ル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびシノリノリルが挙げ
られる。

【００３７】ここにおける用語“複素環基”または“複素環“は、別途の異なる特定をしな
い限り、完全に飽和された、窒素、酸素および硫黄から選ばれた５個までの環構
成ヘテロ原子を含有する、単環式または２環式の５−１４員環であり、そこにお
いて、−ＣＨ₂−基は場合により−Ｃ(Ｏ)−で置換されることができる。そのよ
うな複素環基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラ
ジニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。

【００３８】ここにおいて、任意の置換基が“１またそれ以上”の基から選択されるという
場合は、全ての置換基が特定化された基の１つからから選択されている化合物、
および置換基が特定化された基の２つ以上から選択されている化合物を包含する
ことを意味している。

【００３９】本明細書中に記載された方法、プロセスおよび実施例における一般事項は次の
ようである。濃縮は減圧下において回転式蒸発によって行われた。操作は、環境温度すなわち１８〜２６℃において、窒素雰囲気中で行われた。
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、別途の異なる説明をしない限り
、Merck Kieselgelシリカ(Art. 9385)を用いて行った。収率は、例示として記載したものであって、必ずしも得られた最高のものとは
限らない。

【００４０】式Ｉの最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲおよびマススペクトル法によって
確認された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、別途の異なる説明をしない限り、
DMSO-d₆中で、Varian Gemini 2000スペクトロメータを用いてフィールド強度３
００MHzで操作して測定され、化学シフトは、内部標準（δスケール）としてテ
トラメチルシランからのppmダウンフィールドにおいて報告され、ピークの多重
度(multiplicy)は従って：Ｓ、シングレット；ｂｓ、ブロードシングレット；ｄ
、ダブレット；ＡＢまたはｄｄ、ダブッレットのダブレット；t、トリプレット
、ｄｔ、トリプレットのダブル、ｍ、マルチプレット；ｂｍ、ブロードマルチプ
レットととして示され、ファスト−アトムボンバードメント(fast-atom bomba
rdment, FAB)マススペクトルのデータは、Platformスペクトロメータ(Micormass
供給)をエレクトロスプレー中で運転して得た。必要に応じ、正のイオンデータ
または負のイオンデータのどちらかを集め、ここでは、(Ｍ＋Ｈ)⁺が引用されて
いる。ＩＲデータは、Nicolet Avatar 360 FT-IRで測定した。

【００４１】中間体は一般に、完全には特徴つけされておらず、純度は一般的にマススペク
トル(ＭＳ)またはNMR分析で確認された。略号等の意味を以下に示す。 CDCl₃ 重水素化されたクロロホルム CMC １−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ
ドメタ(metho)−ｐ−トルエンスルホン酸塩 DCM ジクロロメタン DCU ジシクロヘキシル尿素 DHC １,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP ４−（ジメチルアミノ）ピリジン DMF Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド m／s マススペクトロスコピー NMP Ｎ−メチルピロリジノン NMR 核磁気共鳴 p.o. per os; THF テトラヒドロフラン t.i.d. １日３回ここに記載した、実施例および試験例は説明のために記載されたものであり、
発明を限定する趣旨ではない。

【００４２】

【実施例】

実施例１： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[3-(2,5-ジメチル)フラニルメチル]-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン 2,5-ジメチル-3-フランメタノールＴＨＦ(130mL)中のメチル２,５−ジメチル−３−フラノエート(2.0ｇ、13.0ミ
リモル)の０℃溶液にＮ₂下にリチウムアルミニウムハイドライド(THF中の1.0M溶
液39mL、38.9ミリモル)を滴加した。反応混合物を３.５時間０℃で攪拌し、その
時点で慎重にＮａ₂ＳＯ₄飽和水溶液でクエンチングし、室温に戻した。反応混合
物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液をさらに酢酸エチルで希釈し、層を分離
した。有機層をＮＨ₄Ｃｌ飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上に
乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、透明な液体として標題化合物を得た(1.54ｇ
、12.2ミリモル、94％)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 5.93 (s, 1H) ; 4.18 (s, 2H) ; 2.17 (s,
3H) ; 2.15 (s, 3H).

【００４３】 N′-(2,5-ジメチル-フラン-3-イルメチル)-ヒドラジンカルボン酸t-ブチルエス
テルＴＨＦ(60mL)中の２,５−ジメチル−３−フランメタノール(750mg、5.95ミリ
モル)の０℃溶液にＮ₂下に三臭化リン(169mL、1.78ミリモル)を添加した。０.５
時間後、水を添加し、溶液を室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し
、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上に乾燥した。
次に濾過し、濃縮し、得られた黄茶色油状物をさらに精製することなく次反応に
使用した。ＤＭＦ(30mL)中の２,５−ジメチル−３−ブロモメチルフラン(5.95ミリモル理
論値)の攪拌溶液にＫ₂ＣＯ₃(1.64ｇ、11.9ミリモル)とｔ−ブチルカルバゼート(
3.1ｇ、23.8ミリモル)を添加した。反応混合物を１時間６５℃に加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機層をＮＨ₄Ｃ
ｌ飽和水溶液、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上に乾燥した。混合物を濾過
し、濃縮し、１００℃３５ミリトルで真空下に蒸留し、過剰のＤＭＦとｔ−ブチ
ルカルバゼートを除去した。次に物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
ヘキサン−４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤とする)に付し、暗黄色油状物
として標題化合物を得た(670mg、2.79ミリモル、2工程で47％)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 8.11 (br s, 1H) ; 5.91 (s, 1H) ; 4.38 (
br s, 1H) ; 3.54 (s, 2H) ; 2.16 (s, 3H) ; 2.14 (s, 3H) ; 1.39 (s, 9H).

【００４４】 (t-ブトキシ)-N-[(2,4,6-トリメチルフェニル)アミノ]カルボキサミドＮａＨＣＯ₃飽和水溶液中の塩酸２,４,６−トリメチルフェニルヒドラジン(15
.02ｇ、80.46ミリモル)の懸濁液を１０分間攪拌し、次に固体Ｋ₂ＣＯ₃(18.97ｇ
、137.25ミリモル)で処理した。得られた微細な明黄色懸濁液を１０分間攪拌し
た。ＴＨＦ３７５mL中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル(25.03ｇ、89.00ミリモル)の溶
液を５分間かけて添加し、得られた２層の混合物を３時間激しく攪拌した。反応
混合物を、水に分配し、水層をジエチルエーテル(3×75mL)で抽出した。合わせ
た有機層を飽和ＮａＣｌ(2×100mL)と蒸留水(2×100mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上
に乾燥し、減圧下に濃縮した。真空下に乾燥し、得られた橙色油状物を放置によ
り結晶化した。物質をヘキサン中の５％ジエチルエーテルで一夜磨砕し、得られ
たベージュ色の固体を濾過により単離した(13.82ｇ)。固体をジエチルエーテル
／ヘキサンから再結晶し、クリーム色の固体として所望の生成物１１.８５ｇ(59
％)を得た。磨砕と結晶化からの濾液を合わせ、濃縮し、得られた物質１３.５０
ｇを溶離剤として２５：７５ジエチルエーテル：ヘキサンを使用したシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。追加の表題化合物４.６９ｇ(
23％)を得た。 ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) : δ 6.79 (s, 2H), 6.25 (bs, 1H), 5.65 (bs, 1H
), 2.34 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ; MS (CI) m/z 249.

【００４５】ジメチル7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-2,3-ジカルボキシレートｔ−ブタノール(22mL)中のメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート(2.50
ｇ、13.5ミリモル)とジメチルアセチレンジカルボキシレート(2.05ｇ、14.4ミリ
モル)の攪拌混合物を窒素雰囲気下に７時間還流した。追加のジメチルアセチレ
ンジカルボキシレート(1.16ｇ、8.13ミリモル)を添加し、さらに２.５時間還流
した後、反応混合物を室温に戻し、カリウムｔ−ブトキシド(1.56ｇ、13.9ミリ
モル)を１回に添加した。沈殿が形成し、得られた混合物を１.５時間還流した。
混合物を室温に冷却し、濾過し、固体を分離し、ｔ−ブタノールとジエチルエー
テルで洗浄した。固体を水に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性化し沈殿を形成させた。得
られた混合物をＤＣＭで抽出し、得られた抽出物を塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ ₄ 上に乾燥し、濾過し、濃縮して緑色固体を得た。この物質をメタノールから再
結晶し、オフホワイトの固体として標題化合物(1.15ｇ、47％)を得た。 mp 232-233 ℃ ; MS (Cl) : 296 (M+H). C₁₃H₁₀ClNO₅についての分析: 計算値
: C, 52.81 ; H, 3.41 ; N, 4.74 ; 実測値 : C, 52.75 ; H, 3.47 ; N, 4.69.

【００４６】 3-カルボメトキシ-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリン-2-カルボン酸水(20mL)中のジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２,３−ジカル
ボキシレート(1.0ｇ、3.38ミリモル)の攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム(0.27ｇ、
6.75ミリモル)の水溶液を添加した。添加後、懸濁液が溶解した。反応混合物を
１時間６０℃に加温した。この後、反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸で酸性化
した。次に生成物をジエチルエーテルと酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物を
ＭｇＳＯ₄上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して固体として標題化合物を得た(
900mg)。この物質を酢酸エチル／ヘキサン共溶媒系を使用した再結晶によって精
製し、白色固体として標題化合物(571mg、60％)を得た。 mp 296 ℃ (dec) ; MS (CI) = 238 (M+H). C1₂H₈NO₅Cl・0.45 CH₃CO₂CH₂CH₃・
0.10 H₂Oについての分析: 計算値: C, 51.30 ; H, 3.68 ; N 4.34, 実測値 : C,
51.28 ; H, 3.62 ; N 3.97 ¹H NMR 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).

【００４７】 3-カルボメトキシ-2-ピロリジノカルバミド-7-クロロ-4-ヒドロキシキノリンＴＨＦ(20mL)中の３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン
−２−カルボン酸(2.25ｇ、8.0ミリモル)の懸濁液にＮ₂雰囲気下に周囲温度でＤ
ＨＣ(1.65ｇ、8.0ミリモル)とピロリジン(0.596ｇ、8.4ミリモル)を添加した。
反応混合物を１５時間室温で攪拌し、その後副生成物の尿素を濾過により除去し
た。所望の生成物をクロロホルム中の５％メタノールを使用しフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製し、褐色固体として標題化合物(2.52ｇ、94.3％)
を得た。 mp = 215 ℃ ; MS (CI) : 335 (M+H). 300 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ 8.12
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.8, 2.
0 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.80-1.96 (m,
4H).

【００４８】 7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジニルカルボニル)ヒドロキノリン-3-カルボン酸脱イオン水(40mL)中の３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−
クロロ−４−ヒドロキシキノリン(2.52ｇ、7.5ミリモル)の懸濁液に水酸化カリ
ウム（882mg，15.75ミリモル）水溶液(20mL)を滴加した。添加完了後、反応混合
物を６０℃に加温した。３時間後、反応混合物を濾過し、少量の不溶性物質を除
去した。次に濾液をｐＨ＝１に酸性化し、白色沈殿を得た。固体を真空濾過によ
り単離し、水で洗浄し、１６時間真空下に３０℃で乾燥した。白色固体として標
題化合物(1.5ｇ、64％)を得た。 mp = 225-8 ℃ ; MS (CI) : 321 (M+H). 300 MHz ¹H NMR (DMSO-d₆) : δ 8.2
8 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 3.52-3.57 (m
, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H).

【００４９】 N′-[7-クロロ-4-オキソ-2-(ピロリジン-1-カルボニル)-1,4-ジヒドロキノリン-
3-カルボニル]-N′-(2,5-ジメチルフラン-3-イルメチル)-ヒドラジンカルボン酸
t-ブチルエステルＴＨＦ(10mL)中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）
ヒドロキノリン−３−カルボン酸(900mg、2.79ミリモル)の攪拌スラリーにＣＭ
Ｃ(2.36ｇ、5.58ミリモル)を添加した。このカナリア黄色混合物にＴＨＦ(20mL)
中のＮ′−(２,５−ジメチル−フラン−３−イルメチル)−ヒドラジンカルボン
酸ｔ−ブチルエステル(670mg、2.79ミリモル)とＮ′Ｎ−ジメチル−アミノピリ
ジン(51mg、420ミリモル)を添加した。得られた混合物を３.５時間Ｎ₂下に還流
し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルの小カラム(CH₂Cl₂-5％MeOH
／CH₂Cl₂)を通して濾過し、黄色固体として得られた標題化合物をさらに精製す
ることなく次反応に使用した。MS m/z 543.2(M+1)。

【００５０】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[3-(2,5-ジメチル)フラニルメチル]-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンＴＨＦ(60mL)中のＮ′−[７−クロロ−４−オキソ−２−(ピロリジン−１−カ
ルボニル)−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボニル]−Ｎ′−(２,５−ジメ
チルフラン−３−イルメチル)−ヒドラジンカルボン酸ｔ−ブチルエステル(2.79
ミリモル理論値)の攪拌溶液にメタンスルホン酸(7.25mL、112ミリモル)を滴加し
た。この溶液を一夜室温で攪拌し、その時点で水(約150mL)を添加して生成物の
沈殿を誘発した。物質を濾過し、得られた褐色粉末を一夜５００ミリトル下に３
０℃で乾燥し、褐色粉末として標題化合物を得た(680mg、1.82ミリモル、2工程
で68％)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.51 (br s, 1H) ; 11.88 (br s, 1H) ; 8
.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 7.42 (dd, J = 1.8,
8.7 Hz, 1H) ; 5.94 (s, 1H) ; 4.79 (s, 2H) ; 2.27 (s, 3H) ; 2.14 (s, 3H).
MS m/z 370. 0 (M-1)

【００５１】実施例２： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[2-(3-メチル)チエニルメチル]-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン (t-ブチル)-N-[1-アザ-2-(3-メチル(2-チエニル)ビニル]カルボキサミド３−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒド(5.03ｇ、39.86ミリモル)
と無水エタノール(75mL)の攪拌溶液に窒素下に濃ＨＣｌ３滴、次いでｔ−ブチ
ルカルバゼート(4.57ｇ、35.94ミリモル)を添加した。３０分後、反応混合物を
濾過し、エタノール(10mL)で洗浄した。生成物を真空下に３０℃で乾燥し、オフ
ホワイトの粉末として標題化合物を得た(6.92ｇ、収率80％)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.45 (s, 9H) ; 2.24 (s, 3H) ; 6.91 (d,
1H, J = 5.1 Hz) ; 7.46 (d, 1H, = 5.1 Hz) ; 8.25 (s, 1H) ; 10.70 (s, 1H).

【００５２】 (t-ブトキシ)-N-{[(3-メチル(2-チエニル))メチル]アミノ}カルボキサミド (ｔ−ブトキシ)−Ｎ−[１−アザ−２−(３−メチル(２−チエニル)ビニル]カ
ルボキサミド(2.60ｇ、10.82ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(40mL)の攪拌溶液に窒素下
にｐ−トルエン硫酸一水和物(2.09ｇ、10.99ミリモル)、次いでシアノボロハイ
ドライド(1.78ｇ、28.33ミリモル)を添加した。反応混合物を４時間室温で攪拌
し、次に２ＮＮａＯＨ(40mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(3×40mL)
で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(50mL)で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄上に乾燥
した。Ｎａ₂ＳＯ₄を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し、オフホワイトの固体を得た
(2.79ｇ)。この生成物をヘキサン：酢酸エチル(3：1)を溶離剤とするシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物として標題化合物を
得た(2.44ｇ、収率92％)。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 1.39 (s, 9H) ; 2.14 (s, 3H) ; 3.95 (d,
2H, J = 4.5 Hz) ; 4.69 (d, 1H, J = 3.9 Hz) ; 6.82 (d, 1H, J = 5.1 Hz) ;
7.29 (d, 1H, J = 5.l Hz) ; 8.26 (s, 1H).

【００５３】 (t-ブトキシ)-N-{[7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(ピロリジニルカルボニル)(3-キノ
リル)]-N-[(3-メチル(2-チエニル))メチル]カルボニルアミノ}カルボキサミド実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−(ピロリジニルカルボニル)ヒドロキ
ノリン−３−カルボン酸(3.56ｇ、11.10ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(80mL)の攪拌混
合物に窒素下にＣＭＣ(7.11ｇ、16.78ミリモル)を添加した。反応混合物をさら
に２０分間攪拌した後、(ｔ−ブトキシ)−Ｎ−{[(３−メチル(２−チエニル))メ
チル]アミノ}カルボキサミド(2.44ｇ、10.07ミリモル)とＴＨＦ(15mL)の溶液を
急速に添加した。混合物を７０℃に加熱し、一夜攪拌した。反応混合物を室温に
冷却し、濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ(30mL)で洗浄した。濾液と洗浄液を
合わせ、減圧下に濃縮し、黄色固体を得た(6.72ｇ)。生成物をＤＣＭ：メタノー
ル(95：5)を溶離剤とするシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、黄色粉末として所望の化合物(3.22ｇ、収率59％)を得た。

【００５４】 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[2-(3-メチル)チエニルメチル]-1,2,5,10-テトラヒド
ロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン (ｔ−ブトキシ)−Ｎ−{[７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−(ピロリジニルカ
ルボニル)(３−キノリル)]−Ｎ−[(３−メチル(２−チエニル))メチル]カルボニ
ルアミノ}カルボキサミド(3.68ｇ、6.77ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(150mL)の攪拌混
合物に窒素下にメタンスルホン酸(10mL、14.8ｇ、77.8ミリモル)を１回に添加し
た。混合物を一夜攪拌し、次に圧力下に濃縮した。残存物を水(80mL)で希釈し、
次に濾過し固体を分離した。収集した固体を水(30mL)、次いでメタノール(20mL)
、ジエチルエーテル(150mL)で洗浄し、次に真空下に５０℃でオフホワイトの粉
末として標題化合物(1.98ｇ、収率78％)を得た。 m. p. > 250 ℃ ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2.32 (s, 3H), 5.17 (s, 2
H) ; 6.84 (d, 1H, J = 5.1 Hz) ; 7.32 (d, 1H, J = 5.1 Hz) ; 7.43 (d, 1H,
J = 8.7 Hz) ; 8.02 (s, 1H) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 11.92 (br s, 1H)
; 12.62 (br s, 1H). C₁₇H₁₂ClN₃O₃S・0.05 CH₃SO₃H・O.05 H₂Oに対する計算値
: C, 54.62 ; H, 3.24 ; N, 11.24. 実測値 : C, 53.96 ; H, 3.27 ; N, 11.07.

【００５５】実施例３： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[(5-メチル(フラン-2-イル))メチル]-1,2,5,10-テト
ラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質として５−メチルフルフラルを使用し実施例２の方法により標題化合
物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.69 (br s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) ; 8.43
(d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1
H) ; 6.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ; 6.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 5.02 (s, 2H)
; 2.21 (s, 3H). C₁₇H_l2O₄N₃Cl・1.l H₂O に対する計算値: C, 54.08 ; H, 3.79
; N, 11.13. 実測値 : C, 53.99, 53.90 ; H, 3.69, 3.71 ; N, 11.05, 11.03.

【００５６】実施例４： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[(2-メチル(フラン-3-イル))メチル]-1,2,5,10-テト
ラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質としてメチル２−メチル−３−フロエートを使用し実施例１の方法に
より標題化合物を調製した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.53 (br s, 1H) ; 11.89 (br s, 1H) ; 8
.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.42 (m, 2H), 6.34
(d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 4.86 (s, 2H) ; 2.33 (s, 3H).

【００５７】実施例５： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)メチル]-1,2,5,1
0-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質として２,５−ジメチル−３−ブロモメチル−フランの代わりに４−(
クロロメチル)−３,５−ジメチルイソキサゾルを使用して実施例１の方法により
標題化合物を調製した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.47 (br s, 1H) ; 11.89 (br s, 1H) ; 8
.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.42 (d, J = 7.5 Hz
, 1H) ; 4.86 (s, 2H) ; 2.45 (s, 3H) ; 2.29 (s, 3H). C₁₇H₁₃O₄N₄Cl・1.0 H₂ O に対する計算値: C, 52.25 ; H, 3.87 ; N, 14.34. 実測値 : C, 52.00, 51.9
2 ; H, 3.91, 3.91 ; N, 13.97, 13.93.

【００５８】実施例６： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-{[5-(2-クロロフェニル)(2-フリル)]メチル}-1,2,5,1
0-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,2-ジオン出発物質として５−(２−クロロフェニル)−２−フルフラルを使用し、実施例
２の方法により標題化合物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.67 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.15 (d
, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.76 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz
, 1H) ; 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H ; 7.45-7.29 (m, 3H) ; 7.06 (d, J = 3.3 H
z, 1H) ; 6.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H) ; 5.18 (s, 2H). C₂₂H₁₃C₁₂N₃O₄に対する
計算値: C, 58.17 ; H, 2.89 ; N, 9.25 ; 実測値 : C, 57.90, 57.83 ; H, 3.0
5, 3.06 ; N, 9.11, 9.08.

【００５９】実施例７： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[(4,5-ジメチル(フラン-2-イル))メチル]-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質として４,５−ジメチル−２−フルフラルを使用し、実施例２の方法
により標題化合物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.60 (s, 1H) ; 11.87 (s, lH) ; 8.14 (d
, J = 8.7 Hz, lH) ; 8.02 (d, J = 1.8 Hz, lH) ; 7.42 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz
, lH) ; 6.12 (s, 1H) ; 4.97 (s, 2H) ; 2.12 (s, 3H) ; 1.85 (s, 3H). C₁₈H₁ ₄ ClN₃O₄・1.5 H₂Oに対する計算値: C, 54.21 ; H, 4.30 ; N, 10.54 ; 実測値 : C, 54.09, 54.49 ; H, 4.13, 4.16 ; N, 10.45, 10.49.

【００６０】実施例８： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(5-メトキシカルボニル(フラン-2-イル)メチル)-1,2,
5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質としてメチル−５−ホルミルフラン−カルボキシレートを使用し、実
施例２の方法により標題化合物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.75 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.14 (d
, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.13 (s, 1H) ; 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.26 (d, J
= 3.3, 1H) ; 6.57 (d, J = 3.3 Hz, 1H) ; 5.16 (s, 2H) ; 3.77 (s, 3H). C₁ ₈ H₁₂ClN₃O₆・0.05 CH₄SO₃に対する計算値: C, 53.32 ; H, 3.03 ; N, 10.34 ;
実測値 : C, 53.24, 53.24 ; H, 3.05, 3.04 ; N, 10.30, 10.29.

【００６１】実施例９： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(5-メチルチエン-2-イルメチル)-1,2,5,10-テトラヒ
ドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質として５−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを使用し、
実施例２の方法により標題化合物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.70 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) ; 8.14 (d
, J = 8.9 Hz, 1H) ; 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz
, 1H) ; 6.87 (d, J = 3.5 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 5.13 (s, 2
H) ; 2.37 (s, 3H).

【００６２】実施例１０： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(2-メチルベンズ[b]チエン-2-イルメチル)-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン出発物質として３−メチルベンゾチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを使
用し、実施例２の方法により標題化合物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 12.68 (s, 1H) ; 11.94 (s, 1H) ; 8.14 (d
, J = 8.7 Hz,1H) ; 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ;
7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 7.44-7.30 (m, 3H) ; 5.34 (s, 2H) ; 2.50 (s,
3H).

【００６３】実施例１１： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3-メチル-5-ブロモチエン-2-イルメチル)-1,2,5,10-
テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン３−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを臭素化することにより４
−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−カルボキシアルデヒドを得た(参照: Spi
nelli,D.; Consiglio,G.; Corrao,A. JCS Perkins II, 1972, 1866)。次にこの
中間体から実施例２の方法で標題化合物を合成した。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12.61 (br s, 1H) ; 11.90 (br s, 1H) ; 8.1
4 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, lH) ; 7.42 (d, J = 8.4 Hz, lH) ; 6.95 (
s, lH) ; 5.10 (s, 2H) ; 2.28 (s, 3H).

【００６４】実施例１２： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4-メチル-イミダゾル-3-イルメチル)-1,2,5,10-テト
ラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオンＤＣＭ(40mL)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−(ピロリジニルカ
ルボニル)ヒドロキノリン−３−カルボン酸(0.92ｇ、2.89ミリモル)を塩酸１−(
３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド(0.63ｇ、3.32ミリモ
ル)を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。この混合物にＤＣＭ(10mL)中の(ｔ
−ブトキシ)−Ｎ−[(４−メチル−イミダゾル−３−イルメチル)アミノ]カルボ
キサミド(0.68ｇ、3.03ミリモル、実施例２の(ｔ−ブトキシ)−Ｎ−｛［(３−メ
チル(２−チエニル))メチル]アミノ｝カルボキサミドと類似の方法で調製)とＤ
ＭＡＰ(0.02ｇ、0.01ミリモル)の溶液を急速に添加し、混合物を４時間還流した
。反応混合物を冷却し、ＤＣＭ(50mL)で希釈した。ＤＣＭを水(1×20mL)、重炭
酸ナトリウム(飽和水溶液、1×20mL)、塩化ナトリウム(飽和水溶液、1×20mL)で
抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、黄色泡状物(
1.3ｇ)として得られた標題化合物をさらに精製することなく次反応に使用した。
最終結晶化工程を実施例２で記述された工程と類似の方法で行なった。収率３％
。 ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) : δ 2.31 (CH₃SO₃H) ; 2.33 (s, 3H) ; 5.12 (s
, 2H) ; 7.45 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.02 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 H
z) ; 8.92 (s, 1H) ; 11.97 (br s, 1H) ; 14.13 (br s, 1H). MS (+CI) m/z 35
8/360.

【００６５】生物学的機能に関する試験試験Ａ [³H]-MDL105,519の結合の抑制ＮＭＤＡ受容体グリシン部位に対する化合物の結合は、受容体を有する脳膜に
対するトリチウム化されたMDL105,519の結合を抑制する被験化合物の能力を測定
することによって評価される。ラット脳膜：本実験で用いられたラット脳膜は、Analytical Biological Serv
ices Inc.より入手し、実質的にはB.M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. The
r. 250, 162 (1989)の方法に従って調製した。手短に述べると、雄性ＳＤ(Sprag
ue Dawley)ラットから採取した大脳皮質と海馬を含む新鮮な脳組織を０.３２Ｍ
スクロース中でホモジナイズし、細胞膜をそれ以外の細胞構成物から分離するた
め低速で遠心分離した。膜は、その後脱イオン水で３回洗浄し、０.０４％のト
リトンＸ−１００で処理した。最後に、膜はｐＨ７.４の５０mM Trisクエン酸バ
ッファー中で６回洗浄し、使用するまで−８０℃で保存した。

【００６６】 [³H]-MDL105,519 (72Ci／mmol)はAmershamより購入した。冷MDL105,519はSigm
a／RBIより購入した。結合アッセイは実質的には以下に示すようにB.M. Baron e
t al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 62 (1996)のプロトコルにしたがって行
った。実験実施日に、脳膜を室温で解凍しｐＨ７.４の５０mM tris酢酸塩緩衝液
（“TAB”）中で懸濁した。７５μg／mlのタンパク質（BioRadの色素を用いて）
を競合結合に用いた。実験は、９６穴プレートを用いて行った。膜は様々な濃度
の化合物２０μLと１.２Ｍ[³H]-MDL105,519と共に、総容量２５０μL中、室温で
３０分間インキュベートした。未標識のMDL105,519を１００μM用いて非特異的
結合を調べた。未標識のMDL105,519と化合物はＤＭＳＯ中に１２.５mM保存液と
して溶解した。それぞれのウェルにおけるＤＭＳＯの終濃度は１％以下に保たれ
、この濃度は結合結果には変化を与えないことがわかった。インキュベーション
の後、未結合の[³H]-MDL105,519をPackardハーベスターを用いてGF／B Unifilte
r プレート上へろ過することによって除去した。フィルターは氷上冷却してある
ＴＡＢ（総量1.2mL緩衝液）により４回洗浄した。プレートは室温において一夜
乾燥し、MICROSCINTOを各ウェルに４５μL加えた後、Packard TopCountを用いて
結合放射能を測定した。

【００６７】ヒト脳膜：ヒト脳膜はAnalytical Biological Services Inc.より入手し、ア
ッセイはラット脳膜の場合について上述した通り行った。データ分析：データはMicrosoft Excel spreadsheetとGraphPad Prizmソフト
ウェアを用いて分析を行い、化合物の力価はKi(nM)として表した。

【００６８】試験Ｂホルマリン試験ホルマリン試験は、ラットにおいてホルマリン誘発の侵害受容性の挙動を抑制
する化合物の能力を測定するアッセイである（D. Dubuisson, et al., Pain 4,
161-174 (1997); H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology 104, 35-44 (
1991); T.J. Coderre, et al., Pain 54, 43-50 (1993))。この試験では、ホル
マリン誘発の挙動の二つの個別の相が観察された。足に注射された侵害性薬品（
ホルマリン）に対する急性の侵害受容により引き起こされる第一相応答は０から
５分の間に起こる。注射後５から１５分の静止状態の期間が後続する。静止状態
の期間の後、後角内の中枢神経の感作により引き起こされる第二相応答が１５分
後から起こり６０分まで継続する。脊椎中における中枢神経の感作は、侵害性の
求心性神経入力を増大し、脳に伝達されるより強い痛みの連続を引き起こす。従
って、第二相応答の抑制は薬品の作用の中枢性の機能を示す。

【００６９】ホルマリン試験の手順は以下に示す通りである：プレキシガラスチャンバ内に
雄性ラットを置き、ベースライン活性を調べるため３０から４５分間観察する。
供試動物は溶媒かあるいは被験化合物の異なる用量を前投与し、そして溶媒ある
いは被験化合物を投与し、３時間後、後肢の背部皮下に滅菌１％ホルマリン０.
０５mLを注射する。第一相（0から5分）と第二相（20から35分）の間の足の縮み
（応答）の回数を数え記録する。縮み応答は生理食塩水の対照群の平均値と比較
し、％抑制として計算する。ＥＤ₅₀は、第一相あるいは第二相の反応において侵
害受容性反応の５０％抑制が生じた場合の投与量を表す。侵害受容性応答の％抑制は以下の通り計算できる。＝１００×（溶媒群反応数−被験化合物群反応数）／溶媒群反応数化合物の作用の有意差を調べるために、スチューデントｔ検定を統計分析に用
いた。

【００７０】試験Ｃ神経障害性疼痛モデル（慢性絞扼性神経損傷）化合物の抗痛覚過敏特性は、慢性絞扼性神経損傷（“CCI”）モデルにより試
験できる。この試験は、外傷や圧迫により直接的にあるいは感染症、ガン、代謝
状態、毒素、栄養失調、免疫機能障害、そして筋骨格の変化のような広範囲にわ
たる疾患によって間接的に引き起こされる神経損傷に関連した神経障害性疼痛に
対するモデルである。このモデルにおいては、片側性末梢性痛覚過敏を神経結合
（G.J. Bennett, et al., Pain 33, 87-107 (1998)）によりラットにおいて生じ
させる。

【００７１】手順としては、ＳＤラット（250〜350ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム
で麻酔し、大腿二頭を通る平滑切開により中央大腿のレベルにおいて総坐骨神経
を露出させる。坐骨三分枝近位の神経部分（約7mm）を組織から遊離させ、四箇
所でクロムの腸縫合糸により結紮する。縫合糸はおよそ１mmの結紮糸間隔で結ぶ
。切開は重層して閉鎖し、供試動物を回復させる。熱的な痛覚過敏は足屈筋試験
（K. Hargreaves, et al., Pain 32, 77-78 (1988)）を用いて測定する。この試
験を行うために、供試動物はガラス製高床に慣れさせる。放射熱源は、ガラスの
床を通して皮膚への損傷を避けるために２０秒の中断を入れつつ中央足底の後肢
（坐骨の神経領域）に当てる。両後肢における屈筋反射に対する潜伏時間を記録
する。

【００７２】結紮した神経を有する損傷足は、損傷していないあるいは偽手術を施した足よ
りも短い足屈筋の潜伏時間を示す。被験化合物に対する応答は、化合物の作用の
発生と継続時間を測定するため経口投与の後、種々の時点において評価する。こ
の試験を行う際、ＣＣＩラットの群には溶媒あるいは被験化合物を５日間に亘り
一日３回経口投与する。足屈筋の潜伏時間は毎日の初回投与前１０分と投与後２
あるいは３時間後測定を行う。化合物の作用は溶媒投与した供試動物と比較した
場合の痛覚過敏の平均のパーセント低下で表し、これは以下のように計算される
。 [(溶媒群平均−被験化合物群平均)／溶媒群平均]×１００

【００７３】データ分析は、多重平均比較検定法（ダネット検定）により行い、結果を表し
、化合物の力価はMED (最小作用量)としてmg／Kg／dayで表わすが、これは、統
計学的に有意な痛覚過敏におけるパーセント低下を与える。表１に本発明のいくつかの化合物に関する試験ＡそしてＣの結果を示す。表中
にデータがないものは、試験を行わなかった。

【００７４】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者レベッカ・アン・アーバネクアメリカ合衆国デラウェア州19850−5437．ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラゼネカ (72)発明者ウェンフアー・シアウアメリカ合衆国デラウェア州19850−5437．ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラゼネカ (72)発明者ゲアリー・バンクス・スティールマンアメリカ合衆国デラウェア州19850−5437．ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラゼネカ (72)発明者ディーン・ゴードン・ブラウンアメリカ合衆国デラウェア州19850−5437．ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラゼネカ (72)発明者トマス・マイクル・ベアアメリカ合衆国ペンシルベニア州19382．ウェストチェスター．ウィンディノウルロード1057 Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB10 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ04 JJ05 KK03 LL04 LL07 LL09 PP07 PP08 4C086 AA01 AA02 AA03 CB09 MA01 MA04 ZA08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造式Ｉで表されるいずれかの化合物、またはその互変異体
もしくは製薬上受容可能な塩。【化１】上記式中、Ｒ¹はハロであり、Ａはｎが１、２、３および４から選択される値である（ＣＨ₂)_nであり、Ｄは５−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ誘導体であり、該へテロ
アリール残基は酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子
を有し、そしてそこにおいて１または２個の置換基を有し、該置換基はＣ_1-4ア
ルキル、フェニル、ハロ−置換フェニル、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-4アルコ
キシカルボニルから選択される。
【請求項２】ｎは１および２から選択される値であり、そして置換基はＣ _1-2 アルキル、ハロ置換フェニル、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-2アルコキシカル
ボニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】構造式IIで表される、請求項１に記載の化合物。【化２】
【請求項４】ｎは１および２から選択される値であり、そして置換基はＣ _1-2 アルキル、ハロ置換フェニル、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-2アルコキシカル
ボニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】ｎは１であり、そして置換基はメチル、クロロ置換フェニル
、ハロおよびメトキシカルボニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】以下から選択される請求項１に記載の化合物： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- [2,5-ジメチル(3-フラニル)]メチル-1,2,5,10-テ
トラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[(3-メチル(2-チエニル))メチル]-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(5-メチルフラン-2-イルメチル)-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-[2-メチルフラン-3-イル]メチル-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4- (3,5-ジメチル)イソキサゾリノ)メチル-1,2,5,
10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(5-(2-クロロフェニル)フラン-2-イルメチル)-1,2,
5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(4,5-ジメチルフラン-2-イルメチル)-1,2,5,10-テ
トラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(5-メチルカルボキシフラン-2-イルメチル)-1,2,5,
10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(5-メチルチエン-2-イルメチル)-1,2,5,10-テトラ
ヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン ; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(2-メチルベンズ[b]チエン-2-イルメチル)-1,2,5,1
0-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン、および 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3-メチル-5-ブロモチエン-2-イルメチル)-1,2,5,1
0-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b]キノリン-1,10-ジオン。
【請求項７】構造式Ｉで表される化合物またはその互変異体もしくは製薬
上受容可能な塩を痛みを改善する有効量で投与することからなる、痛みのある患
者を治療する方法。【化３】上記式中、Ｒ¹はハロであり；Ａはｎが１、２、３および４から選択される値である（ＣＨ₂)_nであり、Ｄは５−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ誘導体であり、該へテロ
アリール残基は酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子
を有し、そしてそこにおいて１または２個の置換基を有し、該置換基はＣ_1-4ア
ルキル、フェニル、ハロ−置換フェニル、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-4アルコ
キシカルボニルから選択される。
【請求項８】構造式Ｉで表される化合物において、ｎが１および２から選
択される値であり、そして置換基がＣ_1-2アルキル、ハロ置換フェニル、ハロ、
カルボキシおよびＣ_1-2アルコキシカルボニルから選択される、請求項７に記載
の方法。
【請求項９】構造式Ｉで表される化合物において、ｎが１であり、そして
置換基がメチル、クロロ置換フェニル、ハロおよびメトキシカルボニルから選択
される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】構造式Ｉで表される化合物、またはその互変異体もしくは
製薬上受容可能な塩を、製薬上受容可能な賦形剤または希釈剤と共に含有する医
薬組成物。【化４】上記式中、Ｒ¹はハロであり、Ａはｎが１、２、３および４から選択される値である（ＣＨ₂)_nであり、Ｄは５−員環式へテロアリール残基またはそのベンズ誘導体であり、該へテロ
アリール残基は酸素、窒素および硫黄から選択される１または２個のヘテロ原子
を有し、そしてそこにおいて１または２個の置換基を有し、該置換基はＣ_1-4ア
ルキル、フェニル、ハロ−置換フェニル、ハロ、カルボキシおよびＣ_1-4アルコ
キシカルボニルから選択される。