JP2003519146A - 痛みの処置のための方法および組成物 - Google Patents

痛みの処置のための方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 構造式（Ｉ）で表される任意の化合物の痛みを改善する有効量の投与よりなる痛みの処置方法が開示され；ここでＡ、Ｄ、Ｒ1が明細書中で開示される。また、構造式（Ｉ）で表される化合物の痛みを改善する有効量を含有する医薬組成物もまた開示される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、痛みまたは侵害受容(nociception)の治療または予防に関する。 関連技術
【０００２】 痛みは、接触、圧力、暑さおよび寒さの感覚とは異なる感覚体験である。この
痛みは、鋭い、鈍い、うずく、キリキリとうずく、身を切るようなまたは燃える
よう、のような用語でしばしば患者によって説明され、そして痛みとはその本来
の感覚およびその感覚に対する反応の両方を含むと一般に考えられている。この
感覚の範囲、ならびに異なる個体による痛みの認識の違いは、痛みの正確な定義
を難しくしているが、しかし多くの個体が、重篤でかつ持続する痛みに苦しんで
いる。
【０００３】 神経組織への損傷により引き起こされる痛みは、しばしば神経性過敏または痛
覚過敏として現われ、「神経障害性の」痛みと呼ばれる。痛みはまた、侵害受容
器の刺激により「引き起こされ」、そしてインタクトな神経経路により伝達され
得、このような痛みは、「侵害受容の」痛みと呼ばれる。
【０００４】 痛みが認識されるようになる刺激のレベルは、「痛覚閾値」と言われる。鎮痛
剤は、意識を失わせることなくこの痛覚閾値を上げることにより痛みを和らげる
薬学的薬剤である。鎮痛薬物の投与後には、より大きい強度またはより長い持続
時間をもつ刺激が痛みを経験する前に必要とされる。痛覚過敏に苦しむ個体にお
いて、鎮痛薬物は抗痛覚過敏効果を有し得る。鎮痛薬と比較して、局所的な麻酔
剤のような薬剤は、末梢神経繊維における伝達をブロックし、それにより痛みの
認識をブロックする。一方、一般的な麻酔剤は、意識の損失を生じさせることに
より痛みの認識を低減させる。
【０００５】 タキキニンアンタゴニストは、動物において抗侵害受容を誘導することが報告
されており、これは、ヒトにおける痛覚脱失に類似していると考えられる（Magg
iら, J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93）。特に非ペプチドＮＫ−１レセ
プターアンタゴニストにおいて、このような痛覚脱失を生じさせることが示され
ている。例えば、ＮＫ−１レセプターアンタゴニストRP 67,580は、モルヒネの
痛覚脱失に匹敵する効能を有する痛覚脱失を生じた (Garretら、Proc. Natl. Ac
ad. Sci. USA (1993) 88, 10208-10212)。
【０００６】 オピオイド鎮痛剤は、モルヒネ様作用を有する鎮痛剤の確立された分類に属す
る。合成および半合成オピオイド鎮痛剤は、５つの化学的分類：フェナントレン
；フェニルヘプチルアミン；フェニルピペリジン；モルフィナン；およびベンゾ
モルファン、の誘導体である。薬理学的に、これらの化合物は多様な活性を有し
、従って、オピオイドレセプターに対する強いアゴニストもあれば（例えば、モ
ルヒネ）；適度ないし穏やかなアゴニストであったり（例えば、コデイン）；さ
らに、アゴニスト−アンタゴニスト混合活性を示すものもあれば（例えば、ナル
ブフィン）、そしてさらに不完全なアゴニストもある（例えば、ナロルフィン）
。ナロルフィンのようなオピオイド系不完全アゴニスト（モルヒネのN-アルキル
アナログ）は、モルヒネの鎮痛効果と拮抗するが、それを単独で与えた場合、ナ
ロルフィン自身が強力な鎮痛剤となり得る。
【０００７】 全てのオピオイド鎮痛剤のうち、モルヒネは相変わらず最も広く使用されてい
るが、その処置特性に加えて、呼吸抑制、胃腸の運動の低下（便秘を生じる）、
悪心および嘔吐を含む多数の欠点を有する。耐性および身体的依存性はまた、オ
ピオイド化合物の臨床的使用を制限する。
【０００８】 アスピリンおよび他のサリチラート化合物は、リウマチ様疾患および関節炎に
おける炎症プロセスの増幅を妨げる処置にしばしば使用され、そして一時的に痛
みを和らげる。これらの目的に使用される他の薬物化合物としては、イブプロフ
ェンおよびナプロキセンのようなフェニルプロピオン酸誘導体、スリンダク、フ
ェニルブタゾン、コルチコステロイド、抗マラリア薬（例えば、クロロキンおよ
び硫酸ヒドロキシクロロキン）、ならびにフェネメート（fenemate）が挙げられ
る(J. Hosp. Pharm., 36: 622 (May 1979))。しかし、これらの化合物は、神経
障害性の痛みに対して効果がない。
【０００９】 痛みに対する利用可能な治療は、欠点もまた有する。いくつかの治療剤は、効
果が患者により感じられる前に、長期の使用を必要とする。他に存在する薬物は
、特定の患者において重篤な副作用を有し、そして患者は、任意の副作用の恐れ
が過度にないことを保証するために注意深くモニターされなければならない。存
在するほとんどの薬物は、痛みの一時的な緩和を提供するだけで、毎日または毎
週単位で一貫して服用しなければならない。疾患の進行につれて、痛みを軽減す
るために必要とされる医薬品の量はしばしば増加し、従って有害な副作用の潜在
力も増加する。
【００１０】 ＮＭＤＡレセプターはN-メチル-D-アスパルテート(NMDA)の結合により規定さ
れ、いくつかの異なる同定された結合ドメインを有するレセプター／イオンチャ
ネル複合体を含む。NMDA自体は、グルタメート結合部位に結合するグルタメート
(Glu)に構造的に類似の分子であり、そして非常に選択的であり、そしてＮＭＤ
Ａレセプターを活性化する効果がある(Watkins (1987); Olney (1989))。
【００１１】 多くの化合物は、ＮＭＤＡ／Ｇｌｕ結合部位(例えば、CPP、DCPP-エン、CGP 4
0116、CGP 37849、CGS 19755、NPC 12626、NPC 17742、D-AP5、D AP7、CGP 3955
1、CGP-43487、MDL-100,452、LY-274614、LY-233536、およびLY233053)に結合す
ることが公知である。非競合的なＮＭＤＡアンタゴニストと呼ばれる他の化合物
は、ＮＭＤＡレセプター複合体中の他の部位に結合する(例は、フェンシクリジ
ン、ディゾシルピン（dizocilpine）、ケタミン、チレタミン（tiletamine）、C
NS 1102、デキストロメトルファン、メマンチン（memantine）、キヌレン酸、CN
QX、DNQX、6,7-DCQX、6,7-DCHQC、R (+)-HA-966、7-クロロ-キヌレン酸、5,7-DC
KA、5-ヨード-7-クロロ-キヌレン酸、MDL-28,469、MDL-100,748、MDL-29,951、L
-689,560、L-687,414、ACPC、ACPCM、ACPCE、アルカイン（arcaine）、ジエチレ
ントリアミン、1,10−ジアミノデカン、1,12−ジアミノドデカン、イフェンプロ
ジル、およびSL 82.0715)である。これらの化合物は、Rogawski(1992) およびMa
ssieuら(1993)、および本明細書中に引用される論文により広範にわたり調べら
れている。
【００１２】 その生理学的機能に加え、グルタメート(Glu)は神経毒であり得る。Gluの神経
毒性は、「興奮毒性」と呼ばれる。なぜなら、その有益な作用のようなGluの神
経毒作用は、興奮プロセスにより仲介されるからである (Olney (1990); Choi (
1992))。通常、Ｇｌｕがシナプスレセプターで放出される場合、一時的にレセプ
ターに結合するだけで、次いで迅速に、それを細胞に戻すよう輸送するプロセス
によりレセプターから除去される。特定の異常な条件下（発作、癲癇およびCNS
外傷を含む）では、Ｇｌｕの取り込みができずにＧｌｕがレセプターに蓄積して
、電気化学的活性の持続的な興奮を生じ、Ｇｌｕレセプターを有するニューロン
の死を導く。ＣＮＳにおける多くのニューロンは、ＣＮＳにおける多くのニュー
ロンは、Ｇｌｕレセプターを有し、その結果、興奮毒は、甚大なＣＮＳ損傷を引
き起こし得る。
【００１３】 急速な細胞毒傷害は、 虚血性事象、低酸素事象、脳または脊髄への外傷、ド
ウモイ酸のような興奮毒性毒物に関わる食物毒の特定の型、および持続性の癲癇
発作活性（癲癇重積症）から生じ得る発作を仲介するニューロン変性の結果とし
て生じ得る。大半の事象は、１つのレセプターサブタイプとしてのＮＭＤＡレセ
プターを通じてGluが相当量のＣＮＳ損傷を媒介することを示唆しており、ＮＭ
ＤＡアンタゴニストは、これらの急速なＣＮＳ損傷シンドロームにおける細胞毒
性変性に対してＣＮＳニューロンを保護するのに有効であることは十分に立証さ
れている (Choi (1988); Olney (1990))。
【００１４】 急な発作により引き起こされるニューロン損傷に加え、Ｇｌｕレセプターの過
剰な活性化はまた、より緩やかな神経変性プロセスを促進し、種々の慢性的な神
経変性疾患（アルツハイマー疾患、筋萎縮性側索硬化症、エイズ痴呆、パーキン
ソン疾患およびハンチントン病を含む）における細胞死を導き得る(Olney (1990
))。ＮＭＤＡアンタゴニストは、このような慢性疾患の薬物療法管理に有用であ
ることを立証し得ると一般的に考えられている。
【００１５】 1980年に、ＰＣＰ（「エンジェルダスト」としても公知）が、ＮＭＤＡ Ｇｌ
ｕレセプターのイオンチャネル内の「ＰＣＰ認識部位」で作用することが発見さ
れた。ＰＣＰは、ＮＭＤＡイオンチャネルを通してイオンの流れをブロックする
非競合的アンタゴニストとして作用する。つい最近、非競合的ＮＭＤＡアンタゴ
ニストとしてＰＣＰ部位で作用する薬物が、おそらく精神異常のような状態を引
き起こす副作用を有するだろうことが明らかとなった。さらに現在、特定の競合
的および非競合的ＮＭＤＡアンタゴニストは、ラットの脳において類似の病理形
態学的効果を引き起こし得ることを認めた(Olneyら、(1991) ; Hargreavesら、(
1993))。このような化合物はまた、ヒトにおいて精神異常作用を有する (Kriste
nsenら、(1992);Herring (1994); Grotta (1994))。
【００１６】 ＮＭＤＡレセプター複合体のグリシン結合部位は、ＧｌｕおよびＰＣＰ結合部
位とは区別し得る。また、ＮＭＤＡレセプターは、このレセプターのグリシン結
合部位の示差的特性により特徴付けられるいくつかのサブタイプとして存在する
ことが最近発見されている。ＮＭＤＡレセプターグリシン部位で結合し、発作お
よび神経変性状態の処置に有用である多くの化合物は、米国特許第5,604,227号;
同第5,733,910号; 同第5,599,814号; 同第5,593,133; 同第5,744,471号; 同第5
,837,705号および同第6,103,721号に記載されている。
【００１７】
【発明の要旨】
今や、ＮＭＤＡレセプターグリシン部位に結合する特性を示す特定の化合物が
、痛みの改善および特に神経障害性の痛みの改善のための有用であることが発見
された。
【００１８】 従って、本発明は、構造式Ｉで表されるいずれかの化合物を痛みを改善する有
効量で投与することよりなる痛みの処置方法を提供する。
【化９】 ここで： Ｒ1は、ハロであり； Ａは、ｎが０、１、２、３、または４から選択される値を有する(ＣＨ2)nであ
り；
【００１９】 Ｄ−Ｅは、構造式IIで表される残基であり；
【化１０】 各々存在するＲ2は、水素、水酸基、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ
、ヒドロキシＣ2-6アルキルニル、Ｃ1-3アルキルＯＣ(Ｏ)Ｏ、Ｃ1-3アルキルＳ(
Ｏ)m（ｍは、０、１または２から選択される値を有する）、ベンズイミダゾリル
、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4から選択され、ここで各
々存在するＲ3およびＲ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、(ＣＨ2)n ＯＣ1-4アルキル（ｎは、１、２、３または４から選択される）、Ｃ1-3アルキル
フラニル、シクロヘキシルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＮ
Ｒ3Ｒ4基は、モルホリニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルから選択され；
そしてここで、構造式Ｉのいずれかの化合物において、少なくとも１つのＲ2残
基は水素以外である。
【００２０】 本発明の特定の実施態様において、本方法は、構造式Ｉで表される化合物の痛
みを改善する有効量で投与する工程を包含し、ここでＡは、ｎが０、１または２
から選択される値を有する(ＣＨ2)nであり；各々存在するＲ2は、水素、水酸基
、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシプロパルギ
ニル、メチルカルボキシレート、メチルチオ、ベンズイミダゾリル、ジメチルア
ミノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4から選択され、ここで各々存在
するＲ3およびＲ4は、水素、メチル、エチル、メトキシ、(ＣＨ2)2ＯＣ1-2アル
キル、メチルフラニル、シクロヘキシルおよびフェニルから独立して選択される
か、またはＮＲ3Ｒ4基は、モルホリニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルか
ら選択され、そしてR1はクロロである。
【００２１】 本発明のより特定の実施態様において、構造式Ｉで表される化合物を痛みを改
善する有効量で投与する工程を包含し、ここでＡは、ｎが０、１または２から選
択される値を有する(ＣＨ2)nであり；そして各々存在するＲ2は、水素、水酸基
、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシプロパルギ
ニル、メチルカルボキシレート、メチルチオ、ベンゾイミダゾール−５−イル、
ジメチルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4から選択され、ここ
で各々存在するＲ3およびＲ4は、水素、メチル、エチル、メトキシ、(ＣＨ2)2Ｏ
Ｃ1-2アルキル、メチルフラン−２−イル、シクロヘキシルおよびフェニルから
独立して選択されるか、またはＮＲ3Ｒ4基は、モルホリニル、ピペラジニルもし
くはピロリジニルから選択され、そしてＲ1はクロロである。
【００２２】 本発明の特定の実施態様は、構造式IVで表される化合物で処置することを包含
するものであり、
【化１１】 ここでＡおよびＤは、これまでに規定されるとおりである。
【００２３】 本発明のなおより特定の実施態様は、本明細書中に詳細に開示される例示的な
化合物を用いる処置を包含する。 本発明の別の局面は、構造式Ｉに表される化合物を製造する方法である。
【００２４】 本発明のなお他の局面は、構造式Ｉで表される化合物を含む薬学的組成物であ
り；医薬品および薬学的組成物の調製のための構造式Ｉで表される化合物の使用
、ならびにヒトのような温血動物のＮＭＤＡレセプターグリシン部位に本発明の
化合物を結合し、その結果有利にＮＭＤＡレセプターの活性を阻害することを含
む方法である。
【００２５】
【発明の詳述】
本発明の化合物は、一般的な記載の範囲内の化合物であり、そして特にあとで
例示される化合物である。
【００２６】 本発明の化合物の適切な薬学的に受容可能な塩としては、メタンスルホン酸塩
、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、トリス（ヒドロキシメチル
）アミノメタン、マレイン酸塩ならびにリン酸および硫酸を用いて形成される塩
のような酸付加塩が挙げられる。他の実施態様において、適切な塩は塩基性塩で
あり、例えばナトリウムのようなアルカリ金属塩、アルカリ土類金属（例えばカ
ルシウムまたはマグネシウム）、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン、モ
ルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、コリン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチルアミン、またはリジンのような
アミノ酸）である。
【００２７】 本発明の別の局面は、本発明の化合物を製造するプロセスであり、このプロセ
スは以下の工程を含む： ａ）以下のスキームに示される手順の１つに従って、ケトンもしくはアルデヒ
ドを反応させることにより、または代わりに以下のスキームにおいて示されるハ
ロゲン化アルキルを反応させることにより、Ｂｏｃ保護されたヒドラジンを調製
する工程：
【化１２】
【００２８】 あるいは、以下のスキームにおいて示される手順により芳香族アルデヒドから
ヒドラジンを調製する工程：
【化１３】
【００２９】 ｂ）以下のスキームのプロセスに従って上記Ｂｏｃ保護されたヒドラジンをカ
ップリングし、そしてこの生成物を環化して構造式Ｉで表される化合物を形成す
る工程：
【化１４】 ここで： ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ
ドメタ（ｍｅｔｈｏ）−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり； 「Ｒ／Ｈ／Ｄ−Ｅ」基は、構造式Ｉの「−Ａ−Ｄ−Ｅ」残基であり、そして上
記全プロセスにおいて、Ｒ1は構造式Ｉについて規定されるとおりである。
【００３０】 構造式Ｉの範囲内におけるそのＤ残基がアミド置換アリールである化合物は、
以下のように合成されるアルデヒドから調製され得る：
【化１５】
【００３１】 構造式Ｉの範囲内におけるそのＤ残基が尿素置換アリールである化合物は、以
下のように合成されるアルデヒドから調製され得る：
【化１６】
【００３２】 ヒトであり得る哺乳動物における痛みの、予防的処置を含み得る治療的処置の
ための本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を使用するために、この
化合物は、薬学的組成物として標準的な薬学的手順に従って製剤化され得る。
【００３３】 本発明の化合物を含む適切な薬学的組成物は、従来の方法、例えば、経口、局
所的、非経口、口腔、鼻腔、膣または直腸投与によりあるいは吸入により投与さ
れ得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当該分野で公知の手段によ
り、例えば、錠剤、カプセル、水溶液または油性溶液、懸濁液、乳濁液、クリー
ム、軟膏、ジェル、鼻内噴霧、座剤、吸入のための細粒またはエアロゾル、およ
び非経口的（静脈内、筋肉内または注入を含む）使用のための滅菌水溶液もしく
は油性溶液もしくは懸濁液または滅菌乳濁液の形態に製剤化され得る。投与の好
ましい経路は、錠剤またはカプセルによる経口である。
【００３４】 本発明の化合物に加え、本発明の薬学的組成物はまた、１つ以上のほかの薬理
学的に活性な薬剤を含み得、またはこのような薬学的組成物は、１つ以上の他の
薬理学的に活性な薬剤と共に、同時または順番に、共投与され得る。
【００３５】 本発明の薬理学的組成物は、通常、痛みを改善するのに有効な日用量が患者に
受け入れられるように投与される。この日用量は、必要であれば分割用量で与え
られ、摂取される化合物の正確な量および投与経路は処置される患者の体重、年
齢および性別ならびに処置される特定の疾患状態に、当該分野で公知の原理に従
って依存する。１日１回投与が望ましい。
【００３６】 本発明のさらなる実施態様は、本明細書中に規定されるような構造式Ｉの化合
物またはその薬学的に受容可能な塩を賦形剤またはキャリアのような薬学的に受
容可能な添加剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００３７】 本発明のなおさらなる実施態様は、ヒトのような温血動物におけるNMDAレセプ
ターグリシン部位に結合するのに有用な医薬品の製造における、構造式Ｉの化合
物、またはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００３８】 本発明のなお別の実施態様は、痛みに対する処置で必要とする本発明の化合物
をヒトのような温血動物のNMDAレセプターグリシン部位に結合させる方法を提供
し、この方法は、有効量の構造式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を
上記動物に投与する工程を包含する。
【００３９】 定義 ここにおける用語“アルキル”は、直鎖および分枝鎖アルキル基の両者を含む
が、それぞれのアルキル基について例えば“プロピル”と記載するときは、直鎖
のものを指す。
【００４０】 ここにおける用語“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。 ここにおける用語“アリール”は、不飽和炭素環またはそのベンズ誘導体を意
味する。特には、アリールは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを意味する
。より特には、アリールは、フェニルを意味する。
【００４１】 ここにおける用語“ヘテロアリール”または“ヘテロアリール環”は、別途の
さらなる特定をしない限り、完全に不飽和もしくは部分的に不飽和の、窒素、酸
素および硫黄から選ばれた５個までの環構成ヘテロ原子を含有する、単環式、２
環式または３環式の５−１４員環であり、そこにおいて、−ＣＨ2−基は場合に
より−Ｃ(Ｏ)−で置換されることができ、環を構成する窒素原子は場合により酸
化されてＮ−オキシドを形成することができる。そのようなヘテロアリールの例
としては、チエニル、フリル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリヂル−Ｎ−オ
キシド、オキソピリジル、オキソキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、オキソ
ピラジニル、ピリダジニル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンヅイミダゾリ
ル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キサンテニ
ル、キノキサリニル、インダゾリル、ベンゾフラニルおよびシノリノリルが挙げ
られる。
【００４２】 ここにおける用語“複素環基”または“複素環”は、別途の異なる特定をしな
い限り、完全に飽和された、窒素、酸素および硫黄から選ばれた５個までの環構
成ヘテロ原子を含有する、単環式または２環式の５−１４員環であり、そこにお
いて、−ＣＨ2−基は場合により−Ｃ(Ｏ)−で置換されることができる。そのよ
うな複素環基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモピペラ
ジニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。
【００４３】 ここにおいて、任意の置換基が“１またそれ以上”の基から選択されるという
場合は、全ての置換基が特定化された基の１つからから選択されている化合物、
および置換基が特定化された基の２つ以上から選択されている化合物を包含する
ことを意味している。
【００４４】 本明細書中に記載された方法、プロセスおよび実施例における一般事項は次の
ようである。 濃縮は減圧下において回転式蒸発によって行われた。 操作は、環境温度すなわち１８−２６℃において、窒素雰囲気中で行われた。
カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法）は、別途の異なる説明をしない限り
、Merck Kieselgelシリカ(Art. 9385)を用いて行った。 収率は、例示として記載したものであって、必ずしも得られた最高のものとは
限らない。
【００４５】 式Ｉの最終生成物の構造は、一般的にＮＭＲおよびマススペクトル法によって
確認された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、別途の異なる説明をしない限り、
DMSO-d6中で、Varian Gemini 2000スペクトロメータを用いてフィールド強度300
MHzで操作して測定され、化学シフトは、内部標準（(スケール）としてテトラメ
チルシランからのppmダウンフィールドにおいて報告され、ピークの多重度(mult
iplicy)は従って：S、シングレット；bs、ブロードシングレット；d、ダブレッ
ト；ABまたはdd、ダブッレットのダブレット；t、トリプレット、dt、トリプレ
ットのダブル、m、マルチプレット；bm、ブロードマルチプレットととして示さ
れ、ファスト-アトム ボンバードメント(fast-atom bombardment, FAB)マスス
ペクトルのデータは、Platformスペクトロメータ(Micormass供給)をエレクトロ
スプレー中で運転して得た。必要に応じ、正のイオンデータまたは負のイオンデ
ータのどちらかを集め、ここでは、(M+H)+が引用されている。IRデータは、Nico
let Avatar 360 FT-IRで測定した。
【００４６】 中間体は一般に、完全には特徴つけされておらず、純度は一般的にマススペク
トル(MS)またはＮＭＲ分析で確認された。
【００４７】 略号等の意味を以下に示す。 CDCl3 重水素化されたクロロホルム CMC １−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド
メタ(ｍｅｔｈｏ)−ｐ−トルエンスルホン酸塩 DCM ジクロロメタン DCU ジシクロヘキシル尿素 DHC １,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP ４−（ジメチルアミノ）ピリジン DMF Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド m／s マススペクトロスコピー NMP Ｎ−メチルピロリジノン NMR 核磁気共鳴 p.o. per os; THF テトラヒドロフラン t.i.d. １日３回 ここに記載した、実施例および試験例は説明のために記載されたものであり、
発明を限定する趣旨ではない。
【００４８】
【実施例】
実施例１ ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２,４,６−トリメチルフェニル）−１,２,
５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（２,４,６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボキ
サミド 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液中の塩酸２,４,６−トリメチルフェニルヒドラジン(15
.02ｇ、80.46ミリモル)の懸濁液を１０分間攪拌し、次に固体Ｋ2ＣＯ3(18.97ｇ
、137.25ミリモル)で処理した。得られた鮮明な黄色の懸濁液を１０分間攪拌し
た。ＴＨＦ ３７５ml中の二炭酸ジ−ｔ−ブチル(25.03ｇ、89.00ミリモル)の溶
液を５分間かけて添加し、得られた２層の混合物を３時間激しく攪拌した。反応
混合物を水に分配し、水層をジエチルエーテル(3×75ml)で抽出した。合わせた
有機層を飽和ＮａＣｌ(2×100ml)と蒸留水(2×100ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に
乾燥し、減圧下で濃縮した。真空下に乾燥し、得られた橙色油状物を放置して結
晶化させた。物質をヘキサン中の５％ジエチルエーテルで一夜磨砕し、得られた
ベージュ色の固体を濾過により単離した(13.82ｇ)。固体をジエチルエーテル／
ヘキサンから再結晶し、クリーム色の固体として所望の生成物１１.８５ｇ(59％
)を得た。磨砕と結晶化からの濾液を合わせ、濃縮して得られた物質１３.５０ｇ
を溶離剤として２５：７５ジエチルエーテル：ヘキサンを使用してシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。さらに標題化合物４.６９ｇ(
23％)を得た。 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 6.79 (s, 2H), 6.25 (bs, 1H), 5.65 (bs, 1H
), 2.34 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (s, 9H) ; MS (CI) m/z 249.
【００４９】 ジメチル−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２,３−ジカルボキシレート ｔ−ブタノール(22ml)中のメチル２−アミノ−４−クロロベンゾエート(2.50
ｇ、13.5ミリモル)とジメチルアセチレンジカルボキシレート(2.05ｇ、14.4ミリ
モル)の攪拌混合物を窒素雰囲気下に7時間還流した。追加のジメチルアセチレン
ジカルボキシレート(1.16ｇ、8.13ミリモル)を添加後、さらに２.５時間還流し
、反応混合物を室温に戻し、カリウムｔ−ブトキシド(1.56ｇ、13.9ミリモル)を
１回に添加した。沈殿が形成し、得られた混合物を１.５時間還流した。混合物
を室温に冷却し、濾過して固体を分離し、ｔ−ブタノールとジエチルエーテルで
洗浄した。固体を水に溶解し、１Ｎ硫酸で酸性化し、沈殿を形成した。得られた
混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を塩水と水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に
乾燥し、濾過し、濃縮して緑色固体を得た。この物質をメタノールから再結晶し
、オフホワイトの固体として標題化合物(1.15ｇ、47％)を得た。 mp 232-233 ℃; MS (Cl) : 296 (M+H). C13H10ClNO5についての分析: 計算値:
C, 52.81 ; H, 3.41 ; N, 4.74 ; 実測値 : C, 52.75 ; H, 3.47 ; N, 4.69.
【００５０】 ３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２−カルボン酸 水(20ml)中のジメチル７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン−２,３−ジカル
ボキシレート(1.0ｇ、3.38ミリモル)の攪拌懸濁液に水酸化ナトリウム(0.27ｇ、
6.75ミリモル)水溶液を添加した。添加後、懸濁液は溶解した。反応混合物を１
時間６０℃に加温した。この後、反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸で酸性化し
た。次に生成物をジエチルエーテルと酢酸エチル中に抽出した。有機抽出物をＭ
ｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、固体として標題化合物を得た(90
0mg)。この物質を酢酸エチル／ヘキサン共溶媒系を使用して再結晶することによ
り精製し、白色固体として標題化合物(571mg、60％)を得た。 mp 296 ℃ (dec) ; MS (CI) = 238 (M+H). C12H8NO5Cl・0.45 CH3CO2CH2CH3・
0.10 H2O についての分析: 計算値: C, 51.30 ; H, 3.68 ; N 4.34, 実測値 : C
, 51.28 ; H, 3.62 ; N 3.97 1H NMR 8.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
【００５１】 ３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−クロロ−４−ヒドロキシ
キノリン ＴＨＦ(20ml)中の３−カルボメトキシ−７−クロロ−４−ヒドロキシキノリン
−２−カルボン酸(2.25ｇ、8.0ミリモル)の懸濁液にＮ2雰囲気下に周囲温度でＤ
ＨＣ(1.65ｇ、8.0ミリモル)とピロリジン(0.596ｇ、8.4ミリモル)を添加した。
反応混合物を１５時間室温で攪拌し、その後副生成物の尿素を濾去した。所望の
生成物をクロロホルム中の５％メタノールを使用したフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製し、褐色固体として標題化合物(2.52ｇ、94.3％)を得た。 mp = 215 ℃ ; MS (CI) : 335 (M+H). 300 MHz 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8.12
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.8, 2.
0 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 1.80-1.96 (m,
4H).
【００５２】 ７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロキノリン−３
−カルボン酸 脱イオン水(40ml)中の３−カルボメトキシ−２−ピロリジノカルバミド−７−
クロロ−４−ヒドロキシキノリン(2.52ｇ、7.5ミリモル)の懸濁液に水酸化カリ
ウム(882mg、15.75ミリモル)の水溶液(20ml)を滴加した。添加完了後、反応混合
物を６０℃に加温した。３時間後、反応混合物を濾過し、少量の不溶性物質を除
去した。次に濾液をｐＨ＝１に酸性化し、白色の沈殿が生じた。固体を真空濾過
により単離し、水で洗浄し、１６時間真空下に３０℃で乾燥した。白色固体とし
て標題化合物(1.5ｇ、64％)を得た。 mp = 225-8 ℃ ; MS (Cl) : 321 (M+H). 300 MHz 1H NMR (DMSO-d6) : δ 8.2
8 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 8.7), 3.52-3.57 (m
, 2H), 3.17-3.19 (m, 2H), 1.83-1.98 (m, 4H).
【００５３】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（２,４,６−トリメ
チルフェニル）カルボキサミド 無水ＴＨＦ(730ml)中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボ
ニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(15.25ｇ、47.55ミリモル)の攪拌懸濁液
に窒素下にＤＨＣ(11.66ｇ、56.51ミリモル)を添加した。(ｔ−ブトキシ）−Ｎ
−［（２,４,６−トリメチルフェニル）アミノ］カルボキサミド(16.54ｇ、66.0
7ミリモル)を無水ＴＨＦ ２７０mlに溶解し、鮮黄色の反応混合物に添加した。
反応混合物を5時間室温で攪拌し、次に２０時間６０℃で加熱した。室温に冷却
後、混合物を濾過し、固体物質(DCU)をジエチルエーテルで洗浄した。濾液を濃
縮し、次に真空下に乾燥し、茶色油状物を得た。油状物を溶離剤として９９：１
から９５：５勾配のＤＣＭ：メタノールを使用したシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を濃縮し、得られた褐色の固体(2
1.40ｇ)をメタノール中に超音波処理し、濾過して所望の生成物から残存するＤ
ＣＵを除去した。ＤＣＵ全てが除去されるまで精製操作法を繰り返した。標題化
合物総量18.04ｇ(69％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) : δ 13.14 (s, 1H), 9.08 (bs, 1H), 8.28 (d,
1H, Jo = 8.7 Hz), 7.69 (d, 1H, Jm = 1.6 Hz), 7.56 (dd, 1H, Jo = 8.7 Hz,
Jm = 1.6 Hz), 6.88 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1
.86 (m, 4H), 1.09 (bs, 9H) ; MS (-CI) m/z 552.
【００５４】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（２,４,６−トリメチルフェニル）−１,２,
５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン 無水ＴＨＦ １８０ml中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−
クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）
］−Ｎ−（２,４,６−トリメチルフェニル）カルボキサミド(3.72ｇ、6.65ミリ
モル)の攪拌懸濁液に窒素下にメタンスルホン酸(21.0ml、32.40ミリモル)を添加
した。得られた鮮黄色溶液を１８時間室温で攪拌した。溶液を水１.７Ｌに注入
し、１時間攪拌し、濾過し、黄色固体を得た。メタノール中に超音波処理後、濾
過によりベージュ色の固体として標題化合物を得た(1.21ｇ、47％)。 187-189 ℃ 1H NMR (300 MHz, DMSO, d6) : δ 12.79 (bs, 1H), 12.06 (bs,
1H), 8.16 (d, 1H, Jo = 8.7 Hz), 8.07 (d, 1H, Jm = 1.3 Hz), 7.46 (dd, 1H,
Jo = 8.7 Hz, Jm = 1.3 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.02 (s, 6H) ; MS (CI) m/z 382
/384. C20H16ClN3O3・0.3 H2Oに対する計算値: C, 62.04 ; H, 4.32 ; N, 10.85
. 実測値 C, 62.01 ; H, 4.22 ; N, 10.71.
【００５５】 実施例２： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボメトキシ−フェニルメチル）−
１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジ
オン メチル４−({[(ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アミノ｝メチル）ベンゾエー
ト ＤＭＦ(170ml)中のメチル４−ブロモメチルベンゾエート(25.0ｇ、0.11モル)
とt-ブチルカルバゼート(68.65ｇ、0.52モル)の溶液を攪拌し、窒素下に５０℃
に加熱した。トリエチルアミン(21.1ｇ、0.21モル)を添加し、反応混合物をさら
に１０分間５０℃で加熱した。反応混合物を水(１Ｌ)に注入し、得られた混合物
をＤＣＭ(4×350ml)で抽出した。合わせた有機層を水(4×200ml)と食塩水(1×30
ml)で洗浄し、次に乾燥(ＭｇＳＯ4)した。濾過した有機層を真空下に濃縮し、黄
色油状物を得た。この物質を溶離剤としてジエチルエーテル／ヘキサン(１／１)
を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、透明無色の油状
物として標題化合物を得た(26.50ｇ、収率87％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.38 (s, 9H) ; 3, 84 (s, 3H, ) ; 3.92 (
d, 2H, J = 4.2 Hz) ; 4.95 (d, 1H, J = 4.2 Hz) ; 7.47 (d, 2H, J = 8.4 Hz)
; 7.90 (d, 2H, J = 8.1 Hz) ; 8.29 (s, 1H).
【００５６】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（４−カルボメトキ
シベンジル）カルボキサミド 実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロ
キノリン−３−カルボン酸(18.38ｇ、57ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(800ml)の攪拌混
合物に窒素下にＤＨＣ(15.25ｇ、74ミリモル)を１回に添加した。反応混合物を
５分間攪拌後、メチル４−({[(ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アミノ｝メチ
ル）ベンゾエート(24.1ｇ、86ミリモル)とＴＨＦ(200ml)の溶液を急速に添加し
、混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、固体-油状物混
合物を得た。メタノールを使用し物質をシリカゲル上に予備吸収させた。溶離剤
としてメタノール／クロロホルム(5／95)を使用したシリカゲルカラムクロマト
グラフィによりＤＣＵを含有する褐色固体として標題化合物(33.43ｇ、100％)を
得た。この物質を次の反応に使用した。
【００５７】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボメトキシ−フェニルメチル）−
１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジ
オン Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−
（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（４−カルボメト
キシベンジル）カルボキサミド(33.6ｇ、57.3ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(1156ml)の
攪拌混合物に窒素下にメタンスルホン酸(140ml、207.3ｇ、2.16モル)を1回に添
加した。混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を氷水(３Ｌ)に注入し、得ら
れた固体を濾過した。収集した固体をメタノール(300ml)中に懸濁し、３０分間
超音波処理し、濾過した。収集した固体を2回以上同一の超音波処理工程に付し
、収集した固体を風乾し、白色固体として標題化合物を得た(13.38ｇ、収率40％
）。 m. p. > 290 ℃. MS:) 412 (M+1, スモール親イオン), 410 (M-1, ラージ親イ
オン) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3.83 (s, 3H), 5.18 (s, 2H) ; 7.43 (
m, 3H, ) ; 7.92 (d, 2H, J = 8.1 Hz) ; 8.02 (S, 1H) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.
4 Hz). C20H14ClN3O5に対する計算値: C, 58.27 ; H, 3.56 ; N, 10.00 実測値
: C, 58.21 ; H, 3.51 ; N, 10.00.
【００５８】 実施例３： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（フラン−２−イルメチル）アミノカ
ルボニル）−ベンジル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］
キノリン−１,１０−ジオン ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボキシ−メチルフェニル）−１,
２,５,10−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,10−ジオン 水(500ml)中の実施例2の７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボメト
キシ−メチルフェニル）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ
］キノリン−１,１０−ジオン(4.24ｇ、10.2ミリモル)の攪拌懸濁液に室温で水
酸化ナトリウム(1.22ｇ、30.5ミリモル)を添加した。スラリーを１.５時間５０
℃で攪拌し、次に反応混合物を塩酸水溶液(12N)でｐＨ約１に酸性化した。スラ
リーを濾過し、固体を５５℃で真空下に乾燥した。１Ｈ ＮＭＲによる分析によ
り固体が出発エステルと所望の生成物とのそれぞれ３３／６６％の比率の混合物
であることがわかった。反応混合物を１８時間上記条件に再度付し、次に塩酸水
溶液(12N)でｐＨ約１に酸性化した。スラリーを濾過し、褐色固体として標題化
合物を得た(1.60ｇ、39％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 5.18 (s, 2H) ; 7.46 (m, 3H) ; 7.92 (d,
1H, J = 8.1 Hz) ; 8.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz)
【００５９】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（フラン−２−イルメチル）アミノカ
ルボニル）−ベンジル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］
キノリン−１,１０−ジオン ＤＭＦ(3ml)中のＰＳ−カルボジイミド(77mg、0.75ミリモル、0.98ミリモル／
ｇ、Argonaut Technologies Inc., ロット番号113-78)の攪拌懸濁液に室温で７
−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−カルボキシ−フェニル）−１,２,５,１
０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン(100mg、
0.25ミリモル)を添加した。反応混合物を４時間５０℃で攪拌した。スラリーを
濾過し、樹脂をＤＭＦ(4×10ml)で洗浄した。樹脂をＤＭＦ(3ml)に添加し、フル
フリルアミン(97mg、1.0ミリモル)で処理し、１時間５０℃で加熱した。反応混
合物を濾過し、ＤＭＦ(2×3ml)で洗浄し、溶媒を蒸発させて乾燥した。残存する
油状物を塩酸水溶液(1ml、1N)で処理し、褐色固体として標題化合物を得た(5mg
、4％)。 MS (-CI) m/z 474 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 4.45 (d, 2H, J = 5.4 H
z) ; 5.16 (s, 2H) ; 6.26 (d, 1H, J = 3 Hz) ; 6.39 (dd, 1H, J = 1.8, 3.0
Hz) ; 7.37 (d, 2H, J = 8.1 Hz) ; 7.45 (dd, 1H, J = 7.2, 9.0 Hz) ; 7.57 (
s, 1H) ; 7.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz) ; 8.03 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.14 (d,
1H, J = 8.7 Hz) ; 8.94 (m, 1H) ; 11.95 (br s, 1H) ; 12.66 (br s, lH).
【００６０】 実施例４： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノベンジル）−１,２，
5,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオンメタ
ンスルホネート （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノベンジル）アミノ］カルボキサ
ミド エタノール(40ml)中のｔ−ブチルカルバゼート(3.14ｇ、23.8ミリモル)の攪拌
溶液に還流下に４−ジメチルアミノベンズアルデヒド(2.50ｇ、16.8ミリモル)を
５分間かけて添加し、混合物を２日間還流下に攪拌した。反応混合物を室温に冷
却し、次にＰａｒｒ振とうビン中に５％Pd／C(425mg)とエタノール(20ml)を添加
した。反応混合物を２４時間５０psiで水素化した。混合物をケイソウ土を通し
て濾過し、メチルアルコールで洗浄した。合わせた濾液を洗浄し、真空下に濃縮
した。物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25％酢酸エチル／ト
ルエン)に付し、油状物として標題化合物を得た(3.5ｇ、78％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.39 (s, 9H) ; 2.86 (s, 6H) ; 3.71 (d,
2H, J = 5.1 Hz) ; 4.40 (dt, 1H, J = 4.8, 5.1 Hz) ; 6.67 (d, 2H, J = 8.7
Hz) ; 7.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz) ; 8.18 (s, 1H, br).
【００６１】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（４−ジメチルアミ
ノベンジル）カルボキサミド 実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）ヒドロ
キノリン−３−カルボン酸(2.8ｇ、8.7ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(130ml)の攪拌混
合物に窒素下にＣＭＣ(5.6ｇ、13.1ミリモル)を添加した。黄色の反応混合物を
ＴＨＦ(40ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノベンジル）ア
ミノ］カルボキサミド(1.6ｇ、7.1ミリモル)で急速に処理した。一夜攪拌後、反
応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、皮殻質(crusty)の黄色泡状物を得た(6.85ｇ)
。物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、5％ MeOH／DCM)に付し、
標題化合物(4.11ｇ、83％)を得た。
【００６２】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノベンジル）−１,２,５
,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオンメタ
ンスルホネート Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−
（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−（４−ジメチルア
ミノベンジル）カルボキサミド(3.5ｇ、6.2ミリモル)と乾燥ＴＨＦ(120ml)の攪
拌混合物に窒素下にメタンスルホン酸(15.3ml、0.23モル)を添加した。透明な黄
色の溶液を室温で２日間攪拌した。形成した沈殿を吸引濾過により収集し、ＴＨ
Ｆとジエチルエーテルで洗浄した。固体をメタノールで処理し３０分間超音波処
理した。固体を再び濾過により収集しメタノールとジエチルエーテルで洗浄し、
真空下に９０℃で乾燥し、白色粉末として標題化合物(2.3ｇ、72％)を得た。 m. p. 軟化 218-225 ℃, 分解 270-280 ℃. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, TFA
振盪) : δ 2.54 (CH3CO2H, s, 3H) 3.23 (s, 6H), 5.18 (s, 2H) ; 7.44 (dd,
1H, J = 1.8, 8.7 Hz) ; 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz) ; 7.67 (d, 2H, J = 8.4 H
z) ; 8.08 (d, 1H, J = 1.8 Hz) ; 8.19 (d, 1H, J = 8.7 Hz). C20H17ClN4O3・
CH3SO3H・H2Oに対する計算値: C, 49.36 ; H, 4.54 ; N, 10.96. 実測値 : C, 4
9.22 ; H, 4.51 ; N, 10.93.
【００６３】 実施例５： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−
１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジ
オンメタンスルホネート Ｎ−（（１−アザ−２−ベンズイミダゾール−５−イル）ビニル）（ｔ−ブトキ
シ）カルボキサミド ＴＨＦ(40ml)中のｔ−ブチルカルバゼート(2,49ｇ、18.9ミリモル)の攪拌溶液
にＴＨＦ(20ml)中のベンズイミダゾール−５−カルボキシアルデヒド(2.77ｇ、1
8.9ミリモル)を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、溶媒を蒸発させて白色固体
として標題化合物を得た(3.88ｇ、79％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.48 (s, 9H) ; 7.57 (d, 1H, J = 7.2 Hz)
; 7.62 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.79 (s, 1H) ; 8.12 (s, 1H) ; 8.23 (s, 1H)
; 10.83 (s, 1H)
【００６４】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（ベンズイミダゾール−５−イルメチル）］カルボキ
サミド Ｎ−（（１−アザ−２−ベンズイミダゾール−５−イル）ビニル）（ｔ−ブト
キシ）カルボキサミド(0.500ｇ)をエチルアルコール(80ml)に溶解し、Ｐａｒｒ
振とうビンに入れた。塩酸(エチルアルコールの1M溶液1.92ml)、次いで１０％Pd
／C(750mg)を添加した。反応混合物を２.５時間４０psiで水素化し、次にケイソ
ウ土を通して濾過し、触媒を除去した。触媒／ケイソウ土をエチルアルコール(3
×100ml)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を真空下に濃縮した。残存した油状物
(約0.54g)を水(3ml)に溶解し、これに次に少量の飽和重炭酸ナトリウム(約2ml)
、次いで飽和塩化ナトリウム(約2ml)を添加した。次に得られた水層を酢酸エチ
ル(200ml)で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、蒸発させて
乾燥し、白色固体として標題化合物を得た(0.27ｇ、47％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ (TFA振盪) 1.36 (s, 9H) ; 4.51 (s, 2H);
7.68 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz) ; 7.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz) ; 8.00 (s, 1H)
; 9.68 (s, 1H).
【００６５】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（ベンズイミダゾール
−５−イルメチル）カルボキサミド ＴＨＦ(40ml)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(0.95ｇ、3.00ミリモル)の攪拌スラ
リーにＣＭＣ(1.88ｇ、4.50ミリモル)を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。
この混合物にＴＨＦ(20ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［（ベンズイミダゾール
−５−イルメチル）］カルボキサミド(0.77ｇ、3.00ミリモル)とＤＭＡＰ(約0.0
20ｇ)の溶液を滴加した。混合物を室温で一夜攪拌し、次に濾過した。収集した
固体をＤＣＭ(2×150ml)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を水(100ml)と塩水
で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、濃縮した。残存した黄色の泡状
物をクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム／メチルアルコールの勾配
それぞれ95／5から開始し、90／10で終了)に付し、黄色泡状物として標題化合物
を得た(0.300ｇ、19％)。
【００６６】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（ベンズイミダゾール−５−イルメチル）−
１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジ
オンメタンスルホネート ＴＨＦ(15ml)中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−
４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−（
ベンズイミダゾール−５−イルメチル）カルボキサミド(0.300ｇ、0.53ミリモル
)の攪拌溶液にメタンスルホン酸(1.4ml)を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。
反応混合物を濾過し、黄色固体を分離した。この物質をＴＨＦで洗浄し、得られ
た固体を真空下に乾燥した。次に物質を１／１ジエチルエーテル／メチルアルコ
ール５ml中に１５分間超音波処理し、濾過し、同一の溶媒系(40ml)で洗浄し、黄
色固体として表題化合物を得た(0.07ｇ、25％)。 m. p. > 280 ℃). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.32 (CH3SO3H) ; 5.29
(s, 2H) ; 7.45 (dd, 1H, J = 1.8, 8.7 Hz) ; 7.56 (d, 1H, J = 7.2 Hz) ; 7.
81 (m, 2H) ; 8.03 (d, 1H, J = 2.0 Hz) ; 8.16 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 9.53
(s, 1H) ; 12.00 (s, 1H) ; 12.75 (s, 1H).
【００６７】 実施例６： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）
−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−
ジオン Ｎ−［１−アザ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ビニル］（ｔ−
ブトキシ）カルボキサミド ４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド(2.0ｇ、14.6ミリモル)をＴＨ
Ｆ(60ml)に添加し、これにt-ブチルカルバゼート(2.03ｇ、15.4ミリモル)を添加
した。反応混合物を１６時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去し、白色固体とし
て標題化合物を得た(3.5ｇ、95％)。この物質をさらに精製することなく次反応
に使用した。
【００６８】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル］
アミノ｝カルボキサミド Ｎ−［１−アザ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ビニル］（ｔ
−ブトキシ）カルボキサミド(2.0ｇ、7.92ミリモル)をＰａｒｒ振とうビンに添
加し、メチルアルコール(30ml)に溶解した。これに１０％ Pd／C(約300mg)を添
加し、反応混合物を３時間４０psiで水素化した。ケイソウ土を通した濾過によ
り触媒を除去し、メチルアルコール(2×100ml)で洗浄し、溶媒を真空下に除去し
、油状物を得た。油状物をＤＣＭに溶解し、溶媒を真空下に除去し、油状物とし
て標題化合物を得た(1.89ｇ、95％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.38 (s, 9H) ; 2.08 (s, 3H) ; 3.62 (s,
2H) ; 4.40 (br s, 1H) ; 6.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 6.88 (dd, 1H, J = 1.8
, 8.1 Hz) ; 6.98 (s, 1H) ; 8.17 (br s, 1H) ; 9.11 (s, 1H).
【００６９】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−［（４−ヒドロキシ
−３−メチルフェニル）メチル］カルボキサミド ＴＨＦ(50ml)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(1.89ｇ、5.91ミリモル)の攪拌スラ
リーにＣＭＣ(2.99ｇ、7.09ミリモル)を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。
この混合物にＴＨＦ(5ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（４−ヒドロキシ−
３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド(1.61ｇ、6.38ミリモル)
とＤＭＡＰ(0.200ｇ、1.63ミリモル)を滴加し、次にこの混合物を８時間還流し
た。溶液を濾過し、不溶物をＴＨＦ(2×20ml)で洗浄した。ＴＨＦを蒸発させ、
残存する固体をクロマトグラフィー(SiO2、95／5クロロホルム／ジエチルエーテ
ル)に付し、黄色泡状物として標題化合物を得た(2.1ｇ、65％)。この物質をさら
に精製することなく次反応に使用した。
【００７０】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンジル）
−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−
ジオン ＴＨＦ(10ml)中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−
４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−
［（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）メチル］カルボキサミド(0.30ｇ、0
.54ミリモル)の攪拌溶液にメタンスルホン酸(1.2ml)を添加し、反応混合物を１
６時間室温で攪拌した。ＴＨＦを減圧下に除去し、橙色油状物を得た。これにジ
エチルエーテル(50ml)を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。エーテルを慎
重に傾瀉し、濃橙色油状物を残した。これに水(5ml)を添加し、綿花状の黄色沈
殿物を形成した。混合物を１０分間攪拌し、次に濾過した。固体を水(10ml)、次
いでジエチルエーテル(20ml)で洗浄した。固体を収集し、１０分間メチルアルコ
ール/ジエチルエーテル(1：10、5ml)中に超音波処理した。固体を収集し、減圧
下に乾燥し、クリーム色の固体として標題化合物を得た(0.06ｇ、30％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.07 (s, 3H) ; 4.94 (s, 2H) ; 6.69 (d,
1H, J = 8.1 Hz) ; 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.42 (d, 1H,
J = 8.4 Hz) ; 8.01 (s, 1H) ; 8.14 (d, 1H, J = 8.4 Hz) ; 9.23 (s, 1H) ;
11.89 (s, 1H) ; 12.54 (s, 1H). MS (-CI) : m/z 382/383.
【００７１】 実施例７： ７−クロロ−４,１０−ジヒドロキシ−２−［（２−メチルチオ）フェニルメチ
ル］−２−ヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１−オン ２−（メチルチオ）ベンズアルデヒド ＤＣＭ(250ml)中の塩酸Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン(3.02ｇ、30.96ミリ
モル)、塩酸１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド(8.94ｇ、51.33ミリモル)およびトリエチルアミン(6.5ml、89.93ミリモル)
の攪拌溶液に窒素下に２−（メチルチオ）安息香酸(5ｇ、29.72ミリモル)を添加
した。反応混合物を窒素下に室温で２日間攪拌し、次にＤＣＭ ２００mlを添加
した。反応混合物を水(2×100ml)、次いでＨＣｌ ２Ｎ溶液(2×200ml)、飽和重
炭酸塩溶液(200ml)で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に濃縮し、Ｎ−
メトキシ−Ｎ−メチル（２−メチルチオフェニル）カルボキサミド(5.16ｇ、収
率82％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ 2.45 (s, 3H) ; δ 3.19 (s, 3H) ; δ 3.5
0 (s, 3H) ; 7.18-7.30 (m, 2H) ; 7.40 (d, 2H, J = 4 Hz).
【００７２】 乾燥ＴＨＦ(150ml)中の上記の通り調製したＮ−メトキシ−Ｎ−メチル（２−
メチルチオフェニル）カルボキサミド(5.16ｇ、24.42ミリモル)の溶液に窒素下
に−７８℃でＬｉＡｌＨ4(0.93ｇ、24.5ミリモル)を添加し、反応混合物を3時間
−７８℃で攪拌し、次に室温に戻した。硫酸ナトリウム１０水和物を追加量のＴ
ＨＦ(100ml)で希釈された反応混合物に過剰量添加した。溶液をさらに１時間室
温で攪拌した。反応混合物をケイソウ土を通して濾過し、フィルターケーキをＴ
ＨＦで洗浄した。合わせた有機濾液と洗浄液をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、
真空下に濃縮し、黄色油状物を得た(3.63ｇ)。この油状物を酢酸エチル(100ml)
に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(100ml)次に重炭酸ナトリウム飽和溶液(100ml)で洗浄し
た。有機物質を濃縮し、黄色油状物として標題化合物(2.83ｇ、76％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ 2.48 (s, 3H) ; 7.37 (t, 1H, J = 8 Hz) ;
7.45 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 7.65 (t, 1H, J = 8 Hz) ; 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz
) ; 11.03 (s, 1H).
【００７３】 Ｎ−［１−アザ−２−（２−メチルチオフェニル）ビニル］（ｔ−ブトキシ）カ
ルボキサミド 酢酸(4ml)でｐＨを３に調製した乾燥メタノール(200ml)中の２−（メチルチオ
）ベンズアルデヒド(2.83ｇ、18.59ミリモル)の攪拌溶液に室温で窒素下にｔ−
ブチルカルバゼート(2.50ｇ、18.92ミリモル)を添加した。反応混合物を１時間
室温で攪拌し、酢酸２ml以上を添加してｐＨを３にさらに調整した。反応混合物
を一夜室温で攪拌後、メタノールを真空下に蒸発させ、クロロホルム(200ml)を
添加し、次に真空下に蒸発させ酢酸を除去した。残存物で黄色油状物として得ら
れた標題化合物(6.32ｇ)をさらに精製することなく次工程に使用した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ 1.47 (s, 9H) ; 2.47 (s, 3H) ; 7.22 (m,
1H) ; 7.32-7.38 (m, 2H) ; 7.74 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8.44 (s, 1H) ; 11.03
(b, NH).
【００７４】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（２−メチルチオフェニル）メチル］アミノ｝カル
ボキサミド 酢酸(9ml)でｐＨを３に調整した乾燥メタノール(100ml)中のＮ−［１−アザ−
２−（２−メチルチオフェニル）ビニル］（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド(1.5
ｇ、5.63ミリモル)の攪拌混合物にナトリウムシアノボロハイドライド(1.8ｇ、2
8.65ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌した。飽和重炭酸ナ
トリウム溶液(100ml)と水(100ml)を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル(2×200ml)で抽出し、水層のpH(10〜11)を濃ＨＣｌ(約1
5ml)を添加することにより８に調整し、酢酸エチル(2×200ml)で２回目の抽出を
行なった。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮
して出発物質約２０％を含有する生成物の混合物を得た。この固体を酢酸(6ml)
を含有する乾燥メタノール(100ml)に溶解し、ＮａＢＨ3ＣＮ(0.5ｇ)を添加し、
反応混合物を１日間室温で攪拌した。飽和重炭酸塩溶液(100ml)を添加後、炭酸
ナトリウムを添加することによりpHを５〜６に調整し、得られた溶液を酢酸エチ
ル(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し
、真空下に濃縮し、白色固体として標題化合物を得た(1.32ｇ、収率87％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ; δ 1.31 (s, 9H) ; 2.36 (s, 3H) ; 3.82 (s,
2H) ; 4.75 (br s, 1H) ; 7.05 (m, 1H) ; 7.14-7.20 (m, 2H) ; 7.35 (d, 1H,
J = 8 Hz) ; 8.21 (br s, 1H).
【００７５】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカル
ボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−［（２−メチルチオフェニル）メチル
］カルボニルアミノ）カルボキサミド 乾燥ＴＨＦ(25ml)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニ
ルカルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(1.55ｇ、4.83ミリモル)の攪拌
溶液に窒素下にＣＭＣ(3.08ｇ、7.27ミリモル)を添加した。反応混合物を１０分
間攪拌し、次に乾燥ＴＨＦ(30ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［（２−メチル
チオフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド(1.30ｇ、4.84ミリモル)の溶液
を添加した。反応混合物を２２時間室温で攪拌し、ケイソウ土を通して濾過した
。フィルターケーキをＴＨＦで数回洗浄し、これらの洗浄液を初期の濾液に合わ
せ、真空下に濃縮し、黄色固体を得た。この物質をＤＣＭ(200ml)に溶解し、飽
和重炭酸塩溶液(4×100ml)で洗浄した。有機物質をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過
し、真空下に濃縮し、黄色固体として標題化合物を得た(2.35ｇ、収率85％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.00-1.45 (m, 9H + 4H) ; 1.70-1.95 (m,
4H) ; 2.49 (s, 3H) ; 3.20-3.50 (m, 2H + NH) ; 7.10-7.65 (m, 6H) ; 8.23 (
d, 1H, J = 8 Hz).
【００７６】 ７−クロロ−４,１０−ジヒドロキシ−２−［（２−メチルチオフェニル）メチ
ル］−２−ヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１−オン 乾燥ＴＨＦ(60ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−
２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−Ｎ−［（２−メチ
ルチオフェニル）メチル］カルボニルアミノ)カルボキサミド(0.857ｇ、1.5ミリ
モル)の攪拌溶液に窒素下にメタンスルホン酸(5.25ml、80.90ミリモル)を添加し
た。反応混合物を２４時間室温で攪拌し、氷水(250ml)を添加し、明黄色沈殿を
生成した。混合物を２時間攪拌し、濾過し分離した固体を水とジエチルエーテル
で洗浄し、次に風乾した。固体をメタノール(4×40ml)とジエチルエーテルで洗
浄し、真空下に４５℃で一夜乾燥し、明黄色固体として標題化合物(0.352ｇ、収
率59％)を得た。融点２９０〜２９２℃。この粉末はスルホキシド約１５％を含
有した(比率はNMRで計算)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.50-2.52 (s, 3H + DMSO) ; 2.80 (スルホ
キシド由来のs, 3H) ; 5.10 (s, 2H) ; 6.93 (d, 1H, J = 7.5 Hz) ; 7.11 (t,
1H, J = 7.5 Hz) ; 7.24-7.37 (m, 2H) ; 7.45 (d, 1H, J = 8 Hz) ; 8.05 (s,
1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.5 Hz) ; 11.99 (s, 1H) ; 12.66 (s, 1H). C19H14Cl
N3O3S. 0.35 H2Oに対する計算値: C, 56.53 ; H, 3.65 ; N, 10.35 ; 実測値 :
C, 56.53 ; H, 3.62 ; N, 9.92.
【００７７】 実施例８： ７−クロロ−２−（４−（２,６−ジメトキシ）メチルベンゾエート）−４−ヒ
ドロキシ−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１
,１０−ジオン ４−カルボメトキシ−２,４−ジメトキシベンジルブロミド ＤＭＦ(15ml)中のメチル２,６−ジヒドロキシ−４−メチルベンゾエート(1.98
ｇ、10.9ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(6.9ｇ、50ミリモル)と硫酸ジメチル(5
.5ml、58ミリモル)を添加した。混合物を窒素下に１８時間激しく攪拌した。反
応混合物を水(50ml)を添加してクエンチングし、ジエチルエーテル(50ml)で抽出
し、有機層を水(100ml)次に塩水で3回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し
、蒸発させオフホワイトの固体２.０ｇを得た。ＤＣＭ中の２５％酢酸エチルを
使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーにより白色固体１.９ｇを得た。固
体を還流ヘキサン(40ml)から再結晶させ、白色固体を真空濾過により収集した。
この物質の一部(0.80ｇ、3,8ミリモル)を四塩化炭素(20ml)に溶解し、Ｎ−ブロ
モサクシンイミド(680mg、3.8ミリモル)を添加した。溶液を３０分間太陽灯で光
分解し、固体を濾去した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ4上に乾燥し、蒸発させた。黄色油状物(1.37ｇ、＞100％)が得られた。
これをヘキサン中の２５％酢酸エチルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、僅かに黄色の油状物として標題化合物を得た(400mg、36％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 7.31 (s, 2H) ; 6.98 (s, 2H) ; 3.80 (s,
6H) ; 3.77 (s, 3H).
【００７８】 ７−クロロ−２−（４−（２,６−ジメトキシ）メチルベンゾエート）−４−ヒ
ドロキシ−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１
,１０−ジオン 実施例４に記載されたものと類似の操作法により４−カルボメトキシ−２,４
−ジメトキシベンジルブロミドから標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.63 (s, 1H) ; 11.94 (s, 1H) ; 8.15 (d
, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 6.64 (s, 2
H) ; 5.10 (s, 2H) ; 3.73 (s, 3H) ; 3.72 (s, 6H). C22H18ClN3O7・0.2 H2O
に対する計算値: C, 55.58 ; H, 3.90 ; N, 8.84 ; 実測値 ; C, 55.44, 55.78
; H, 3.83, 3.84 ; N, 8.60, 8.63
【００７９】 実施例９： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソ−プロポキシカルボニルベンジル
）−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０
−ジオン ＴＨＦ(30ml)中のイソ−プロピル−４−ホルミルベンゾエート(1.40ｇ、7.28
ミリモル)の溶液にｔ−ブチルカルバゼート(960mg、7.28ミリモル)と濃ＨＣｌ(3
滴)を添加した。この溶液を２４時間攪拌し、ＴＨＦを真空下に除去した。固体
をヘキサンで磨砕し、オフホワイトの固体を濾過し、得られたメチルエチル−４
−（２−アザ）−２−（ｔ−ブトキシ）カルバモイルアミノ−ビニルベンゾエー
ト(2.0ｇ、6.53ミリモル、90％)をさらに精製することなく次工程に使用した。 メタノール(30ml)中のメチルエチル−４−（２−アザ）−２−（ｔ−ブトキシ
）カルバモイルアミノ−ビニルベンゾエート(2.0ｇ、6.53ミリモル)の溶液に酢
酸(4.5ml)、次いでナトリウムシアノボロハイドライド(2.1ｇ、32ミリモル)を添
加した。混合物を２時間６５℃に加熱し、次に室温に冷却した。混合物を水で希
釈し、メタノールを真空下に除去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した
有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏ、塩水で洗浄し、次にＮａ2ＳＯ4上に乾
燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、透明な油状物としてメチルエチル−４−({[(
ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］アミノ｝メチル）ベンゾエートを得た(2.1ｇ
、6.8ミリモル、＞100％)。この物質をさらに精製することなく次工程に使用し
た。
【００８０】 ＴＨＦ(20ml)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸の攪拌スラリーにＣＭＣ(2.75ｇ、6
.50ミリモル)を添加した。このカナリア黄色混合物にＴＨＦ(15ml)中の前工程か
らの無色油状物としてのメチルエチル−４−({[(ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］アミノ｝メチル）ベンゾエート(1.0ｇ、3.25ミリモル)とＮ,Ｎ−ジメチル−
アミノピリジン(59mg、487μモル)の溶液を添加した。この混合物を３時間還流
し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルの小カラム(約7.5％ MeOH／C
H2Cl2)を通して濾過し、褐色固体としてＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロ
キノリル）］−Ｎ−（４−カルボ−イソ−プロポキシベンジル）カルボキサミド
を得た。この物質をさらに精製することなく次反応に使用した。
【００８１】 ＴＨＦ(50ml)中の前工程の物質(3.25ミリモル理論値)の攪拌溶液にメタンスル
ホン酸(6.0ml、92ミリモル)を添加した。この溶液を４時間室温で攪拌し、その
時点でＴＨＦを蒸発させ、Ｈ2Ｏを添加し生成物の沈殿を誘発した。物質を濾過
し、淡黄色固体を得た。固体を２０分間２０％ ＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏ ４０ml中に
超音波処理し、濾過し、一夜５００ミリトル下に３０℃で乾燥し、褐色固体とし
て標題化合物を得た(700mg、1.59ミリモル、2工程で69％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (br s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) ; 8.15 (
d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H)
; 7.46 (s, 1H) ; 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 5.18 (s, 2H) ; 5.12 (p, J =
6.3 Hz, 1H) ; 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; C22H18O5N3Cl・0.5H2Oに対する計
算値: C, 59.47 ; H, 4.20 ; N, 9.46. 実測値 : C, 59.56, 59.15 ; H, 4.14,
4.13 ; N, 9.48, 9.42.
【００８２】 実施例１０： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシカルボニルベンジル）−１,
２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ[４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン 実施例４の操作法に従いメチル３−(ブロモメチル)ベンゾエートから標題化合
物を生成した。風乾後、白色固体として標題化合物(0.327ｇ、100％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (br s, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1
H) ; 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.93 (s, 1H) ; 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
; 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.44 (dd, J = 2.
1，8.7 Hz, 1H)；5.17 (s, 2H) ; 3.84 (s, 3H) .
【００８３】 実施例１１： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノカルボキサミド）フェ
ニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−
１,１０−ジオン （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−{[(４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサ
ミド ＤＭＦ(100ml)中の４−ニトロベンジルブロミド(15ｇ、69ミリモル)の溶液に
ｔ−ブチルカルバゼート(70ｇ、529ミリモル)と炭酸カリウム(10ｇ、75ミリモル
)を添加した。混合物を攪拌し、窒素下に２時間９０℃に加熱した。この時点で
混合物を冷却し、ジエチルエーテル(400ml)で希釈し、水(5×200ml)と塩水(100m
l)で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレー
ターで油状の茶色固体に減量した。残存するＤＭＦとｔ−ブチルカルバゼートを
５０ミリトル９０℃で真空蒸留により除去した。残存する茶色固体をＤＣＭ中の
１０％酢酸エチルを溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製
し、黄色固体として標題化合物(15ｇ、55ミリモル、79％)を得た。
【００８４】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカル
ボニル）（３−ヒドロキノリル）］［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝
カルボキサミド ＴＨＦ(800ml)中の実施例1の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(12ｇ、38ミリモル)とＣＭＣ(32ｇ
、76ミリモル)の懸濁液を還流下に加熱し、窒素下に「オーバーヘッド」攪拌器
で攪拌した。加熱開始5分後、ＴＨＦ(100ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−{[(４
−ニトロフェニル）メチル］アミノ｝カルボキサミド(10ｇ、38ミリモル)とＤＭ
ＡＰ(0.5ｇ、4ミリモル)を添加した。混合物を４時間還流し、次に冷却した。真
空濾過で固体を除去し、廃棄した。濾液をロータリーエバポレーターで減量し、
残存物をクロロホルム中の３〜７％メタノールの勾配溶離によるシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として標題化合物(14.5ｇ、26ミリ
モル、68％)を得た。
【００８５】 Ｎ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロ
リニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボ
キサミド （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）（３−ヒドロキノリル）］［（４−ニトロフェニル）メチル］アミノ
｝カルボキサミド(6.9ｇ、12ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ2(1L)に溶解した。１,１′−
ジオクタデシル−４,４′−ビピリジニウムジブロミド(500mg、600μモル)、次
いで水(10ml)を添加した。混合物を窒素下に３５℃に加熱し、その時点で水(150
ml)中のナトリウムジチオネート(25.3ｇ、145ミリモル)と炭酸カリウム(8.4ｇ、
60.5ミリモル)を添加した。４時間後、水(150ml)中のナトリウムジチオネート(2
5.4ｇ)と炭酸カリウム(60.5ｇ)の２バッチ目を添加した。反応混合物をさらに１
８時間攪拌し、室温に冷却した。有機層を分離し、水層をクロロホルム(100ml)
で抽出し、有機層を合わせ、塩水(50ml)で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4上に乾燥し、
ロータリーエバポレーターで濃縮した。この物質をクロロホルム中の５％メタノ
ールを使用しシリカゲル上にクロマトグラフィーし、黄色固体として標題化合物
(4.5ｇ、8.33ミリモル、69％)を得た。
【００８６】 （ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（｛［ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７
−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル
）］アミノ｝メチル）フェニル］カルボキサミド Ｎ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミド(1.0ｇ、1.9ミリモル)をＣＨ2Ｃｌ2(50ml)に溶解し、トリエチルアミ
ン(350μl、2.5ミリモル)、次いでＤＭＡＰ(10mg、100μモル)と塩化ジメチルカ
ルバモイル(200μl、2ミリモル)を添加した。反応混合物を50時間攪拌し、この
間に追加の塩化ジメチルカルバモイルを０.２mlずつ４回添加した。反応混合物
を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、ＤＣＭ中の５％メタノールを使用
してシリカゲル上にクロマトグラフィーし、黄色固体として標題化合物(690mg、
1.13ミリモル、61％)を得た。
【００８７】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ジメチルアミノカルボキサミド）フェ
ニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−
１,１０−ジオン （ジメチルアミノ）−Ｎ−［４−（｛［ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［
７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリ
ル）］アミノ｝メチル）フェニル］カルボキサミド(690mg、1.13ミリモル)をＴ
ＨＦ(25ml)中のメタンスルホン酸(5ml)の混合物に溶解した。反応混合物を１６
時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、残存物を追加
の水(150ml)で沈殿させた。固体を真空濾過により収集し、水(2×50ml)、次にジ
エチルエーテル(50ml)で洗浄した。この固体をジエチルエーテル中の２５％メタ
ノール(200ml)中に懸濁し、１５分間超音波処理した。この固体を真空濾過によ
り収集し、真空下に乾燥し、黄色固体として標題化合物(430mg、970μモル、86
％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.61 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.27 (s
, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.44-7.37 (m, 3H) ; 7.
17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 5.02 (s, 2H) ; 2.90 (s, 6H). C21H18ClN5O4・0.15
H2O・0.15 CH3SO3Hに対する計算値: C, 55.59 ; H, 4.17 ; N, 15.32 ; 実測値
: C, 55.76 ; H, 4.15 ; N, 15.03.
【００８８】 実施例１２： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（ｔ−ブチル）アミノカルボキサミド
）フェニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノ
リン−１,１０−ジオン ２：Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−Ｎ−［（３−｛［（ｔ−ブチ
ル）アミノ］カルボニルアミノ｝−フェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキ
ソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］−カルボキサミ
ド ＣＨ2Ｃｌ2(10ml)中の３−ニトロベンジルブロミドを使用して実施例６１の方
法により調製したＮ−（Ｎ−［（３−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−
４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）−（３−ヒドロキノリル）］カル
ボニルアミノ）（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド(450mg、830μモル)の混合物に
t-ブチルイソシアネート(120μl、1.1ミリモル)とトリエチルアミン(300μl、2.
1ミリモル)を添加した。混合物を２０時間攪拌し、その時点で追加のｔ−ブチル
イソシアネート(100μl)を添加した。次にこの溶液を一夜攪拌し、反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液、水および塩水で洗浄し、次にＮａ2 ＳＯ4上に乾燥した。この物質をさらに精製することなく次工程に使用した。
【００８９】 ［（ｔ−ブチル）アミノ］−Ｎ−｛３−［（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１,
１０−ジオキソ（１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリ
ン−２−イル））メチル］フェニル）カルボキサミド ＴＨＦ(10ml)中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−Ｎ−［（３−
｛［（ｔ−ブチル）アミノ］カルボニルアミノ｝−フェニル）メチル］［７−ク
ロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］
−カルボキサミド(理論値830μモル)の混合物に室温でＴＨＦ(7ml)中のメタンス
ルホン酸(2.2ml、33.2ミリモル)の溶液を添加した。得られた黄色溶液を一夜撹
拌し、水を加え、濾過により固体を収集した。この固体をジエチルエーテル中の
１０％メタノール溶液１５ml中に超音波処理し、残存する固体を収集し、３時間
５０ミリトル３０℃で乾燥した。褐色固体として標題化合物(230mg、490μモル
、2工程で59％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.69 (br s, 1H) ; 11.94 (br s, 1H) ; 8
.24 (s, 1H) ; 8.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.44 (d, J = 8.4
Hz, 1H) ; 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.15 (dd, J = 7.8,
7.8 Hz, 1H) ; 6.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 5.91 (s, 1H) ; 5.04 (s, 2H) ; 1
.26 (s, 9H). MS (CI) m/z 468/470.
【００９０】 実施例１３： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジニルカルボキサミド）フェニ
ルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１
,１０−ジオン Ｎ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボ
キサミド(実施例61)と塩化１−ピロリジンカルボニルから実施例１１に記載され
た方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.60 (s, 1H) ; 11.91 (s, 1H) ; 8.15 (d
, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.09 (s, 1H) ; 8.02 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 3H
) ; 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 5.02 (s, 2H) ; 3.45-3.60 (m, 4H) ; 1.70-1
.90 (m, 4H). C23H20ClN5O4・1.3 CH3SO3Hに対する計算値: C, 57.51 ; H, 5.00
; N, 13.80. 実測値 : C, 57.57 ; H, 5.18 ; N, 13.81.
【００９１】 実施例１４： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−ジメチルアミノカルボキサミド）フェ
ニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−
１,１０−ジオン Ｎ−｛［３−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブロキシ）カル
ボキサミド(実施例62)と塩化ジメチルカルバモイルから実施例１１に記載された
方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ12.68 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) ; 8.28 (s,
1H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.30-7.50 (m, 3H) ; 7.1
7 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 5.05 (s, 2H) ; 2.89 (
s, 6H). C21H18ClN5O4・0.10 H2O・0.35 CH3SO3H に対する計算値: C, 53.95 ;
H, 4.16 ; N, 14.74. 実測値 : C, 54.07 ; H, 4.13 ; N, 14.58.
【００９２】 実施例１５： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−ピロリジニルカルボキサミド）フェニ
ルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１
,１０−ジオン Ｎ−｛［３−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミド(実施例62)と塩化１−ピロリジンカルボニルから実施例１１に記載さ
れた方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.67 (s, 1H) ; 11.94 (s, 1H) ; 8.10-8.
00 (m, 3H) ; 7.35-7.45 (m, 3H) ; 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H) ; 6.86 (d, J =
7.5 Hz, 1H) ; 5.05 (s, 2H) ; 1.82 (s, 4H) ; 3.33におけるシグナルは水に
よってわかりにくい。C23H20ClN5O4・0.15 H2O・0.1 CH3SO3Hに対する計算値: C
, 58.02 ; H, 4.36 ; N, 14.65. 実測値 : C, 58.19 ; H, 4.41 ; N, 14.40.
【００９３】 実施例１６： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−アミノメチルフェニル）−１,２,５,
１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン 実施例１１記載と類似の操作法により３−ニトロベンジルブロミドから標題化
合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 11.93 (s, lH) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H
) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.44-6.42 (m, 3H) ; 4.96 (
s, 2H).
【００９４】 実施例１７： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−フェニルアミノカルボキサミド）フェ
ニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−
１,１０−ジオン Ｎ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミド(実施例61)とフェニルイソシアネートから実施例１２記載の方法によ
り標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.63 (s, 1H) ; 11.92 (s, 1H) ; 8.65 (d
, J = 12.3 Hz, 2H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.30-7.50
(m, 5H) ; 7.20-7.30 (m, 4H) ; 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H) ; 5.04 (s. 2H).
C25H18ClN5O4に対する計算値: C, 61.54 ; H, 3.72 ; N, 14.35. 実測値 : C, 6
1.50 ; H, 3.79 ; N, 13.99.
【００９５】 実施例１８： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−フェニルアミノカルボキサミド）フェ
ニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−
１,１０−ジオン Ｎ−｛［３−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミド(実施例62)とフェニルイソシアネートから実施例１２記載の方法によ
り標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.69 (s, 1H) ; 11.96 (s, 1H) ; 8.69 (s
, 1H) ; 8.59 (s, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.35-7.
45 (m, 4H) ; 7.20-7.30 (m, 4H) ; 6.9-7.0 (m, 2H) ; 5.08 (s, 2H). C25H18C
lN5O4・0.15 H2O・0.05 CH3SO3Hに対する計算値: C, 60.73 ; H, 3.76 ; N, 14.
14. 実測値 : C, 60.77 ; H, 3.82 ; N, 13.96.
【００９６】 実施例１９： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（３−シクロヘキシルアミノカルボキサミド
）フェニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノ
リン−１,１０−ジオン Ｎ−｛［３−アミノフェニル）メチル］［７−クロロ−４−オキソ−２−（ピ
ロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］アミノ｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミド(実施例62)とシクロヘキシルイソシアネートから実施例１２記載の方
法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.06 (s, 1H)
; 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.33 (d, J = 8.12 Hz, 1H) : 7.27 (s, 1H) ;
7.17 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H) ; 6.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 5.07 (s, 2H)
; 3.41 (m, 1H) ; 1.79-1.51 (m, 5H) ; 1.32-1.08 (m, 5H).
【００９７】 実施例２０： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−ヨードフェニルメチル）−１,２,５,
１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン 出発物質として４−ヨードベンジルブロミドを使用し実施例１２記載の方法に
より標題化合物を合成した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.67 (br s, 1H) ; 11.95 (br s, 1H) ; 8.13
(br d, J = 6.6 Hz, 1H) ; 8.04 (s, 1H) ; 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 7.44
(d, J = 6.6 Hz, 1H) ; 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 2H) ; 5.05 (s, 2H).
【００９８】 実施例２１： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（３−プロパルギノル）フェニル）−
１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジ
オン ＣＨＣｌ3(4ml)中の実施例２０のＮ［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［
７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリ
ル）］−Ｎ−［（４−ヨードフェニル）メチル］カルボキサミド(200mg、0.3ミ
リモル)、プロパルギルアルコール(0.026ml、0.43ミリモル)、およびＢＨＴ(1mg
、0.0045ミリモル)をジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(8m
g、0.012ミリモル)、次いでヨウ化銅(I)(5.2mg、0.028ミリモル)、およびトリエ
チルアミン(0.12ml、0.92ミリモル)で処理した。２０時間攪拌後、茶色溶液を室
温に冷却し、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、黄色固体
に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2、96：4 ＭｅＯＨ−ＣＨ2
Ｃｌ2)により白色固体(125mg、72％)を得た。この物質をＴＨＦ(2.5ml)に溶解し
、メタンスルホン酸(0.5ml、7.8ミリモル)を滴加して処理した。２０時間攪拌後
、黄色溶液を濃縮し、次に氷水で処理した。得られた沈殿を吸引濾過により収集
し、メタノールに懸濁し、１時間超音波処理し、真空下に乾燥し、黄色固体４０
mg(49％)として標題化合物を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.64 (br s, 1H) ; 11.92 (br s, 1H) ; 8.15
(d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.45-7.42 (m, 2H) ; 7.39 (d, J = 8
.1 Hz, 1H) ; 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 5.11 (s, 2H) ; 4.28 (s, 2H).
【００９９】 実施例２２： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛［３−（ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］メチル｝−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
−１,１０−ジオンメタンスルホネート ３−｛２−アザ−２−[(ｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ]ビニル｝安息香酸 ＴＨＦ(100ml)中の3-ホルミル安息香酸(3.0ｇ、19.9ミリモル)の攪拌溶液にｔ
−ブチルカルバゼート(2.64ｇ、20.8ミリモル)を添加し、混合物を４８時間攪拌
した。ＴＨＦを真空下に除去し、残存する固体をヘキサンで磨砕し、白色固体と
して標題化合物を得た(5.0ｇ、95％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.49 (s, 9H) ; 7.54 (t, 1H, J = = 7.8 H
z) ; 7.80 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ; 7.93 (d, 1H, J = 7.8 Hz) ; 8.07 (s, 1H)
; 8.20 (s, 1H) ; 11.03 (br s, 1H).
【０１００】 Ｎ−｛１−アザ−２−［３−（ピペラジニルカルボニル）フェニル］ビニル｝−
（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド ＤＣＭ(15ml)中の３−｛２−アザ−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ
］ビニル｝安息香酸(0.80ｇ、3ミリモル)の攪拌懸濁液をアイスバス内で冷却し
、これに塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
(0.65ｇ、3.45ミリモル)を添加した。混合物を５分間攪拌し、これにｔ−ブチル
１−ピペラジンカルボキシレート(0.56ｇ、3ミリモル)とＤＭＡＰ(0.02ｇ、0.1
ミリモル)をＤＣＭ(3ml)の溶液として添加した。反応混合物を２４時間攪拌し、
次に分離漏斗に追加のＤＣＭ(50ml)と水(20ml)とともに注入した。有機層を水、
重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、20ml)および塩化ナトリウム(飽和水溶液、20ml)
で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ4上に乾燥し、真空下に除去し、オフホ
ワイトの固体として標題化合物を得た(1.2ｇ、93％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.40 (s, 9H) ; 1.46 (s, 9H) ; 3.33-3.58
(m, 8H) ; 7.35 (d, 1H, J = 7.5 Hz) ; 7.48 (t, 1H, J = 7.5 Hz) ; 7.62 (s
, 1H) ; 7.67 (d, 1H, J = 7.5 Hz) ; 8.01 (s, 1H) ; 11.01 (br s 1H).
【０１０１】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］メチ
ル）アミノ］カルボキサミド メタノール(40ml)中の１０％ Pd／C（0.200ｇ)とＮ−｛１−アザ−２−［３−
（ピペラジニルカルボニル）フェニル］ビニル｝−（ｔ−ブトキシ）カルボキサ
ミド(1.2ｇ、2.77ミリモル)との混合物を２時間室温で水素化(40psi)した。反応
混合物をケイソウ土を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させ、油状物として標
題化合物を得た(0.93ｇ、77％)。残存するメチルアルコールを、ＤＣＭ(20ml)を
添加し、次いで真空下に除去した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.36 (s, 9H) ; 1.40 (d, 9H) ; 3.33-3.58
(m, 8H) ; 3.87 (br s, 2H) ; 4.88 (br s, 1H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.33 (s, 1
H) ; 7.37 (m, 2H) ; 8.24 (br s, 1H).
【０１０２】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−｛［３−（１−ピペラ
ジニルカルボニル）フェニル］メチルカルボキサミド ＤＣＭ(40ml)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(0.65ｇ、2.04ミリモル)に塩酸１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド(0.44ｇ、2.34ミ
リモル)を添加し、反応混合物を5分間攪拌した。この混合物にＤＣＭ(10ml)中の
（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［３−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］メチ
ル）アミノ］カルボキサミド(0.93ｇ、2.14ミリモル)とＤＭＡＰ(0.02ｇ、0.1ミ
リモル)を急速に添加し、混合物を４時間還流した。反応混合物を冷却し、ＤＣ
Ｍ(50ml)で希釈した。ＤＣＭを水(1×20ml)、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、1
×20ml)、塩化ナトリウム(飽和水溶液、1×20ml)で抽出した。有機層をＭｇＳＯ 4 上に乾燥し、溶媒を真空下に除去し、黄色泡状物(1.3ｇ、86％)として得られた
標題化合物をさらに精製することなく次反応に使用した。
【０１０３】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛［３−（ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］メチル｝−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
−１,１０−ジオンメタンスルホネート ＴＨＦ(30ml)中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−
４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−｛
［３−（１−ピペラジニルカルボニル）フェニル］メチルカルボキサミド(1.3ｇ
、1.62ミリモル)の撹拌溶液にメタンスルホン酸(4ml)を添加し、反応混合物を一
夜攪拌した。揮発性物質を真空下に除去し、残存する油状物にジエチルエーテル
(200ml)を添加した。混合物を１０分間攪拌し、エーテル層と茶色油状物層の2層
に分離させた。エーテルを傾瀉して除き茶色油状物に水(5ml)、次いで塩化ナト
リウム(飽和水溶液、3ml)を添加した。短時間後、形成した沈殿を真空濾過によ
り収集した。沈殿をジエチルエーテル／メチルアルコールの混合物(5／1、3×20
ml)で洗浄し、１５分間５／１ジエチルエーテル／メチルアルコール２０ml中に
超音波処理した。物質を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し、
オフホワイトの粉末として標題化合物(0.33ｇ、44％)を得た。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.30 (s, 3H, CH3SO3H) ; 3.13 (m, 4H) ;
3.69 (m, 4H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.42 (m, 5H) ; 8.04 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H,
J = 8.7 Hz) ; 9.16 (br s) ; 11.96 (br s) ; 12.70 (br s, 1H). MS (+CI) m
/z 466/468.
【０１０４】 実施例２３−２８: 以下の実施例２３〜２８について、ヒドラジンアミドの中間体を実施例２２の
７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛［３−（ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］メチル｝−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
−１,１０−ジオンメタンスルホネートの調製と類似の方法で調製した。標題化
合物を得るためのヒドラジンアミドの環化は以下の操作法により行なった。 ＴＨＦ(30ml)中のヒドラジンアミド(1.62ミリモル)の攪拌溶液にメタンスルホ
ン酸(4ml)を添加し、反応混合物を一夜攪拌した。揮発性物質を真空下に除去し
、残存する油状物にジエチルエーテル(200ml)を添加した。混合物を１０分間攪
拌し、次にエーテル層と茶色油状物層の２層に分離させた。エーテルを傾斜して
除去し、茶色油状物に水(5ml)を添加した。短期間の後、形成した沈殿を真空濾
過により収集した。沈殿をジエチルエーテル(3×20ml)で洗浄し、次に１５分間
５／１ジエチルエーテル／メチルアルコール２０ml中に超音波処理した。物質を
濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下に乾燥し標題化合物を得た。
【０１０５】 実施例２３： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［４−（２−メトキシ）エチルアミノカルボ
ニル）−ベンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キ
ノリン−１,１０−ジオン 環化の収率：６０％、オフホワイトの固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3.25 (s, 3H) ; 3.39 (m, 2H) ; 3.67 (m,
2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.35 (d, 2H, J = 8.1 Hz) ; 7.42 (d, 1H, J = 8.7 Hz)
; 7.80 (d, 2H, J = 8.1 Hz) ; 8.03 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ;
8.50 (m, 1H) ; 11.94 (br s) ; 12.67 (br s, 1H). MS (+CI) m/z 455/457.
【０１０６】 実施例２４： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（メトキシメチルアミノカルボニル）
−ベンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
−１,１０−ジオン 環化の収率：５０％、オフホワイトの固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3.22 (s, 3H) ; 3.52 (s, 3H) ; 3.67 (m,
2H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.42 (m, 3H) ; 7.50 (m, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 8.15 (
d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 11.94 (br s) ; 12.67 (br s, 1H). MS (+CI) m/z 441/4
43.
【０１０７】 実施例２５： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（メチルアミノカルボニル）−ベンジ
ル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１
０−ジオン 環化の収率：５０％、オフホワイトの固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.75 (d, 3H, J = 4.2 Hz) ; 5.15 (s, 2H)
; 7.42 (m, 2H) ; 7.71 (d, 1H, J = 6.9 Hz) ; 7.74 (s, 1H) ; 8.02 (s, 1H)
; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.43 (d, 1H, J = 4.2 Hz) ; 11.94 (br s) ; 1
2.66 (br s, 1H). MS (+CI) 411/413.
【０１０８】 実施例２６： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（２−メトキシ）エチルアミノカルボ
ニルベンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリ
ン−１,１０−ジオン 環化の収率：２１％、オフホワイトの固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3.24 (s, 3H) ; 3.40 (m, 4H) ; 5.15 (s,
2H) ; 7.42 (m, 3H) ; 7.71 (d, 1H, J = 6.9 Hz) ; 7.78 (s, 1H) ; 8.02 (s,
1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.53 (m, 1H, J = 4.2 Hz) ; 11.94 (br s)
; 12.69 (br s, 1H). MS (+CI) m/z 455/457.
【０１０９】 実施例２７： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［３−（ジ−（２−メトキシ）エチル）アミ
ノカルボニルベンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ
］キノリン−１,１０−ジオン 環化の収率：４２％、オフホワイトの固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 0.97 (m, 3H) ; 1.08 (m, 3H) ; 3.22-3.55
(br m 12H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.25 (m, 2H) ; 7.34 (m, 2H) ; 7.42 (d, 1H,
J = 8.7 Hz) ; 8.03 (s, 1H) ; 8.15 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 11.98 (br s) ; 1
2.70 (br s, 1H). MS (+CI) m/z 542/544.
【０１１０】 実施例２８： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛［３−（ピペラジニルカルボニル）フェニ
ル］メチル｝−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン
−１,１０−ジオン 環化の収率：４０％、オフホワイトの固体。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 2.34 (s, 3H,CH3SO3H,3S03H) ; 3.16 (m, 4
H) ; 3.69 (m, 4H) ; 5.15 (s, 2H) ; 7.42 (m, 5H) ; 8.03 (s, 1H) ; 8.15 (d
, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.82 (br s) ; 11.97 (br s) ; 12.61 (br s, 1H). MS (+
CI) m/z 466/468.
【０１１１】 実施例２９： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−ベ
ンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１
,１０−ジオン ４−｛２−アザ−２−［(ｔ−ブトキシ)カルボニルアミノ］ビニル｝安息香酸 ４−カルボキシベンズアルデヒド(2.0ｇ、13.3ミリモル)をＴＨＦ(60ml)に添
加し、これにt-ブチルカルバゼート(1.76ｇ、13.3ミリモル)、次いで塩酸水溶液
(2N、パスツールピペットから2滴)を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、
次に溶媒を減圧下に除去した。残存する固体をヘキサンで磨砕し、収集し、白色
固体を得た(3.1ｇ、89％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.47 (s, 9H) ; 7.70 (d, 2H, J = 8.4 Hz)
; 7.94 (d, 2H, J = 8.4 Hz) ; 8.05 (s, 1H) ; 11.03 (br s, 1H) ; 12.98 (br
s, 1H).
【０１１２】 Ｎ−｛１−アザ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ビ
ニル｝−（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド ４−｛２−アザ−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ビニル｝安息香
酸(1.0ｇ、3.78ミリモル)をＴＨＦ(10ml)中にスラリーとし、これにＣＭＣ(1.67
g、3.96ミリモル)、次いでモルホリン(0.32ｇ、3.78ミリモル)を添加した。混合
物を一夜攪拌し、沈殿が形成した。沈殿を収集し、ＴＨＦ(20ml)で洗浄し、白色
固体として標題化合物を得た(0.80ｇ、64％)。この物質をさらに精製することな
く次反応に使用した。MS(+CI) m／z 334。
【０１１３】 （ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニ
ル］メチル｝アミノ）カルボキサミド Ｎ−｛１−アザ−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］
ビニル｝−（ｔ−ブトキシ）カルボキサミド(0.80ｇ、2.4ミリモル)をＰａｒｒ
振とうビンに添加し、メチルアルコール(30ml)中にスラリーにした。これに炭素
上１０％パラジウム(約100mg)を添加し、反応混合物を４時間４０psiで水素化し
た。触媒をケイソウ土上に濾過し、メチルアルコール(2×100ml)で洗浄し、溶媒
を真空下に除去し油状物を得た。油状物をフラッシュクロマトグラフィー(Ｓｉ
Ｏ2、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン)に付し、油状物として標題化合物を得
た(0.46g、58％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 1.37 (s, 9H) ; 3.22 (t, 2H, J = 5.1 Hz)
; 3.50 (t, 2H, J = 5.1 Hz) ; 3.52 (m, 4H) ; 3.88 (d, 2H, J = 4.5 Hz) ; 4
.82 (m, 1H) ; 7.33 (d, 2H, J = 8.4 Hz) ; 7.38 (d, 2H ; J = 8.4 Hz) ; 8.2
1 (br s, 1H).
【０１１４】 Ｎ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−４−オキソ−２−（
ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−｛［４−（モルホリン
−４−イルカルボニル）フェニル］メチル｝カルボキサミド ＴＨＦ(10ml)中の実施例１の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカ
ルボニル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(0.47ｇ、1.47ミリモル)の攪拌スラ
リーにＣＭＣ(0.71ｇ、1.68ミリモル)を添加し、反応混合物を５分間攪拌した。
この混合物にＴＨＦ(5ml)中の（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−（｛［４−（モルホリン
−４−イルカルボニル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボキサミド(0.46ｇ、1
.40ミリモル)とＤＭＡＰ(0.005ｇ、0.04ミリモル)の溶液を滴加し、次に混合物
を16時間還流した。溶液を濾過し、不溶物をＴＨＦ(2x20ml)、水(2×20ml)およ
びジエチルエーテル(2×20ml)で洗浄した。固体を収集し、白色固体として標題
化合物を得た(0.42ｇ、47％)。この物質をさらに精製することなく次反応に使用
した。MS(-CI) m／z 637／638。
【０１１５】 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル
）フェニル］メチル｝−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］
キノリン−１,１０−ジオン ＴＨＦ(20ml)中のＮ−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］［７−クロロ−
４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル］−Ｎ−｛
［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］メチル｝カルボキサミド
(0.42ｇ、0.65ミリモル)の攪拌溶液にメタンスルホン酸(1.2ml)を添加し、反応
混合物を１時間７０℃に加熱した。次に反応混合物を室温に冷却し、３時間攪拌
した。減圧下にＴＨＦを除去し、橙色油状物を得た。これにジエチルエーテル(5
0ml)を添加し、反応混合物を１０分間攪拌した。エーテルを慎重に傾瀉し濃橙色
油状物を残した。これに水(5ml)を添加し、綿花状の黄色沈殿が形成した。混合
物を１０分間攪拌し、次に濾過した。固体を水(10ml)、次いでジエチルエーテル
(20ml)で洗浄した。固体を収集し、１０分間メチルアルコール／ジエチルエーテ
ル(1：1、5ml)中に超音波処理した。固体を収集し、減圧下に乾燥し、クリーム
色の固体として標題化合物を得た(0.147ｇ、49％)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 3.33 (m, 4H) ; 3.51 (m, 4H) ; 5.14 (s,
2H) ; 7.36 (m, 4H) ; 7.43 (d, 1H, J = 8.7 Hz) ; 8.02 (s, 1H) ; 8.14 (d,
1H, J = 8.7 Hz) ; 11.94 (br s, 1H) ; 12.67 (br s, 1H). MS (+CI) m/z 467/
469.
【０１１６】 実施例３０： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［４−（メチルカルボニル−アミノ）−ベン
ジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,
１０−ジオン 出発物質として実施例１１のＮ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−ク
ロロ−４−オキソ−２−（ピロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］ア
ミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドと塩化アセチルを使用して実施例１１の
方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.55 (br s, 1H) ; 11.88 (br s, 1H) ; 9
.89 (s, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (s, 1H) ; 7.51 (d, J = 8.1
Hz, 2H) ; 7.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H) ; 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 5.04 (s
, 2H) ; 2.01 (s, 3H).
【０１１７】 実施例３１： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピルカルボキサミド）フェニ
ルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１
,１０−ジオン 出発物質として実施例１１のＮ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−ク
ロロ−４−オキソ−２−（ピロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］ア
ミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドと塩化イソブチリルを使用して実施例１
１の方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 8.26 (s, 1H) ; 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H)
; 8.02 (s, 1H) ; 7.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H) ; 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H) ; 7
.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 5.93 (m, 1H) ; 5.0 (s, 2H) ; 3.72 (m, 1H) ; 1.
08 (s, 3H) ; 1.06 (s, 3H).
【０１１８】 実施例３２： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［４−（メトキシメチルカルボニル−アミノ
）−ベンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリ
ン−１,１０−ジオン 出発物質として実施例１１のＮ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−ク
ロロ−４−オキソ−２−（ピロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］ア
ミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドと塩化メトキシアセチルを使用して実施
例１１の方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.60 (br s, 1H) ; 11.95 (br s, 1H) ; 9
.73 (s, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.8 Hz) ; 7.60 (d,
J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.43 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H) ; 7.24 (d, J = 8.4 Hz,
2H) ; 5.05 (s, 2H) ; 3.97 (s, 2H) ; 3.36 (s, 3H).
【０１１９】 実施例３３： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−［４−（イソ−プロピルカルボニル−アミノ
）−ベンジル］−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−ｂ］キノリ
ン−１,１０−ジオン 出発物質として実施例１１のＮ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−ク
ロロ−４−オキソ−２−（ピロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］ア
ミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドと塩化イソバレリルを使用して実施例１
１の方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.61 (br s, 1H) ; 11.90 (br s, 1H) ; 8.
14 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.03 (s, 1H) ; 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.43
(d, J = 9.1 Hz, 1H) ; 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ; 5.04 (s, 2H) ; 2.15 (d,
J = 6.9 Hz, 2H) ; 2.06 (m, 1H) ; 0.92 (s, 3H) ; 0.90 (s, 3H).
【０１２０】 実施例３４： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（２−イソ−プロピルフェニル）−カ
ルボキサミド）フェニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,
５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン 出発物質として実施例１１のＮ−｛［４−アミノフェニル）メチル］［７−ク
ロロ−４−オキソ−２−（ピロリニルカルボニル）（３−ヒドロキノリル）］ア
ミノ｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドと２−イソ−プロピルフェニルイソシア
ネートを使用して実施例１１の方法により標題化合物を調製した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ 12.59 (br s, 1H) ; 11.91 (br s, 1H) ; 8
.95 (s, 1H) ; 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H) ; 7.91
(s, 1H) ; 7.63 (m, 1H) ; 7.42 (m, 2H) ; 7.25 (m, 3H) ; 7.21-7.05 (m, 3H
) ; 5.04 (s, 2H) ; 3.16 (m, 1H) ; 1.19 (s, 3H) ; 1.17 (s, 3H).
【０１２１】 実施例３５： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（２−メトキシエチル）アミノカルボ
キサミド）フェニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリダジノ［４,５−
ｂ］キノリン−１,１０−ジオン 加温したＴＨＦ ５０ml中の４−カルボキシベンズアルデヒド(7.51ｇ、50ミリ
モル)の溶液にｔ−ブチルカルバゼート(6.61ｇ、50ミリモル)を添加した。これ
は溶解し、生成物が析出し始めた。濃ＨＣｌ3滴を添加し、反応混合物を１.５時
間攪拌した。反応混合物をエーテル(500ml)で希釈した。固体を真空濾過により
収集し、エーテル(100ml)で洗浄した。白色固体(11.9ｇ、収率90％)として得ら
れたヒドラゾンをさらに精製することなく使用した。
【０１２２】 トルエン(40ml)中の懸濁液としたヒドラゾン(1.57ｇ、5.95ミリモル)にアジ化
ジフェニルホスホリル(1.5ml、7ミリモル)とトリエチルアミン(0.83ml、6ミリモ
ル)を添加した。反応混合物を２時間Ｎ2下に還流し、冷却した。２−メトキシエ
チルアミン(2.2ml、25ミリモル)を添加し、２時間反応させ、その時点で反応混
合物をTHFで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上に乾燥し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。残存物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、酢酸エチルを
溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ
、ロータリーエバポレーターで濃縮した。白色固体としてＮ−［１−アザ−２−
（４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニルアミノ｝フェニル）ビニ
ル］［ｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た(1.08ｇ、収率54％)。 1HNMR (DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44-7.4
0 (m, 4H), 6.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.
28-3.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０１２３】 メタノール(50ml)中のＮ−［１−アザ−２−（４−｛［（２−メトキシエチル
）アミノ］カルボニルアミノ｝−フェニル）ビニル］［ｔ−ブトキシ）カルボキ
サミド(1.04ｇ、3.1ミリモル)の溶液にギ酸アンモニウム(5.0ｇ、79ミリモル)、
次いでエタノール(5ml)中の１０％ pd／C(300mg、0.3ミリモル)のスラリーを添
加した。１.５時間後、触媒をケイソウ土のパッドを通して濾去し、濾液をロー
タリーエバポレーターで蒸発させて乾燥した。残存物を酢酸エチルと水との間に
分配し、有機層を水と塩水で洗浄し、次にＭｇＳＯ4上に乾燥した。ロータリー
エバポレーターによる蒸発により白色固体としてヒドラジン生成物を得た(970mg
、収率93％)。この物質をさらに精製することなく使用した。 1HNMR (DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H
), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.7
5 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 1.38 (s,
9H).
【０１２４】 ＣＨ2Ｃｌ2(25ml)中の７−クロロ−４−オキソ−２−（ピロリジニルカルボニ
ル）ヒドロキノリン−３−カルボン酸(実施例1)(1.06g、3.3ミリモル)の懸濁液
に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド(1.3ｇ、7
ミリモル)を添加した。固体の大部分が溶解した。これにＣＨ2Ｃｌ2(25ml)中の
前工程からのヒドラジン(987mg、2.9ミリモル)とＤＭＡＰ(40mg、0.3ミリモル)
の溶液を添加した。反応混合物を１８時間Ｎ2下に攪拌し、次に水で洗浄した。
水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ4上に乾燥し、ロー
タリーエバポレーターで濃縮した。残存物をクロロホルム中の１０％メタノール
を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。純粋な画分を合わ
せ、ロータリーエバポレーターで濃縮して白色泡状物を得た(1.58ｇ、収率85％
）。
【０１２５】 前工程からの化合物(1.46ｇ、2.28ミリモル)をＴＨＦ(50ml)に溶解し、メタン
スルホン酸(10ml)を添加した。反応混合物を１６時間Ｎ2下に攪拌し、その時点
で揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。残存物に水３００mlを添
加して生成物を沈殿させ、真空濾過により収集し、水１５０mlで洗浄した。固体
を風乾し、エーテル(50ml)で洗浄した。固体をエタノール５０mlとエーテル１５
０mlの混合物中に懸濁させ、３０分間超音波処理し、固体を真空濾過により収集
し、１６時間３０℃２００ミリトルで乾燥した。白色固体として標題化合物を得
た(830mg、収率78％)。 1HNMR (DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 8.51 (s, lH), 8.15 (d
, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 (s
, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.36-3.20 (m, 2H). Anal. C22H20C
lN5O5-0. 5H2O- 0.1CH3SO3Hに対する計算値; C, 54.34 ; H, 4.42 ; N, 14.34.
実測値 C, 54.57, 54.56 ; H, 4.54, 4.77 ; N, 14.23, 14.15.
【０１２６】 実施例３６： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（３−（１−モルホリニル）プロピル
）アミノ−カルボキサミド）フェニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピ
リダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオンメタンスルホネート ２−メトキシエチルアミンの代わりにＮ−（３−アミノプロピル）モノホリン
を使用して実施例３５と類似の方法により標題化合物を調製した。 1HNMR (DMSO-d6) δ 12.60 (s, lH), 11.93 (s, lH), 9.54 (s, lH), 8.62 (s
, lH), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.17 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.97
(d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 11.7 hz, 2H), 3.5-3.3 (m, 4H + H2O),
3.2-2.9 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.86-1, 79 (m, 2H).
【０１２７】 実施例３７： ７−クロロ−４−ヒドロキシ−２−（４−（２−ジメチルアミノエチル）メチル
アミノ−カルボキサミド）フェニルメチル−１,２,５,１０−テトラヒドロピリ
ダジノ［４,５−ｂ］キノリン−１,１０−ジオン ２−メトキシエチルアミンの代わりにＮ,Ｎ,Ｎ′−トリメチルエチレンジアミ
ンを使用して実施例３５と類似の方法により標題化合物を調製した。 1HNMR (DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 11.91 (s, lH), 9.21 (s, 1H), 8.37 (s
, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.19 (
d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.3-3.2 (m,
2H), 2.99 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 6H).
【０１２８】 生物学的機能に関する試験 試験Ａ：[3H]-MDL 105,519の結合の抑制 ＮＭＤＡ受容体グリシン部位に対する化合物の結合は、受容体を有する脳膜に
対するトリチウム化されたMDL 105,519の結合を抑制する被験化合物の能力を測
定することによって評価される。
【０１２９】 ラット脳膜：本実験で用いられたラット脳膜は、Analytical Biological Serv
ices Inc.より入手し、実質的にはB. M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Th
er. 250, 162 (1989)の方法に従って調製した。手短に述べると、雄性SD（Sprag
ue Dawley)ラットから採取した大脳皮質と海馬を含む新鮮な脳組織を0.32 Mスク
ロース中でホモジナイズし、細胞膜をそれ以外の細胞構成物から分離するため低
速で遠心分離した。膜は、その後脱イオン水で３回洗浄し、０.０４％のトリト
ンＸ−１００で処理した。最後に、膜はｐＨ ７.４の５０mM Trisクエン酸バッ
ファー中で６回洗浄し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０１３０】 [3H]-MDL 105,519 (72 Ci／mmol)はAmershamより購入した。冷MDL 105,519はS
igma／RBIより購入した。結合アッセイは実質的には以下に示すようにB. M. Bar
on et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 62 (1996)のプロトコルにしたがっ
て行った。実験実施日に、脳膜を室温で解凍しｐＨ ７.４の５０mM tris酢酸塩
緩衝液（“TAB"）中で懸濁した。７５μg／mlのタンパク質（BioRadの色素を用
いて）を競合結合に用いた。実験は、９６穴プレートを用いて行った。膜を様々
な濃度の化合物２０μlと１.２Ｍ [3H]-MDL 105,519と共に、総容量２５０μl中
、室温で３０分間インキュベートした。未標識のMDL 105,519を１００μM用いて
非特異的結合を調べた。未標識のMDL 105,519と化合物はＤＭＳＯ中に１２.５mM
保存液として溶解した。それぞれのウェルにおけるＤＭＳＯの終濃度は１％以下
に保たれ、この濃度は結合結果には変化を与えないことがわかった。インキュベ
ーションの後、未結合の[3H]-MDL 105,519をPackardハーベスターを用いてGF／B
Unifilterプレート上へろ過することによって除去した。フィルターは氷上冷却
してあるＴＡＢ（総量1.2ml緩衝液）により４回洗浄した。プレートは室温にお
いて一夜乾燥し、MICROSCINTOを各ウェルに４５μl加えた後、Packard TopCount
を用いて結合放射能を測定した。
【０１３１】 ヒト脳膜：ヒト脳膜はAnalytical Biological Services Inc.より入手し、ア
ッセイはラット脳膜の場合について上述した通り行った。 データ分析：データはMicrosoft Excel spreadsheetとGraphPad Prizmソフト
ウェアを用いて分析を行い、化合物の力価はKi (nM)として表した。
【０１３２】 試験Ｂ：ホルマリン試験 ホルマリン試験は、ラットにおいてホルマリン誘発の侵害受容性の挙動を抑制
する化合物の能力を測定するアッセイである（D. Dubuisson, et al., Pain 4,
161-174 (1997); H. Wheeler-Aceto et al., Psychopharmacology 104, 35-44 (
1991); T. J. Coderre, et al., Pain 54, 43-50 (1993) ）。この試験では、ホ
ルマリン誘発の挙動の二つの個別の相が観察された。足に注射された侵害性薬品
（ホルマリン）に対する急性の侵害受容により引き起こされる第一相応答は0か
ら５分の間に起こる。注射後５から１５分の静止状態の期間が後続する。静止状
態の期間の後、後角内の中枢神経の感作により引き起こされる第二相応答が１５
分後から起こり６０分まで継続する。脊椎中における中枢神経の感作は、侵害性
の求心性神経入力を増大し、脳に伝達されるより強い痛みの連続を引き起こす。
従って、第二相応答の抑制は薬品の作用の中枢性の機能を示す。
【０１３３】 ホルマリン試験の手順は以下に示す通りである：プレキシガラスチャンバ内に
雄性ラットを置き、ベースライン活性を調べるため３０から４５分間観察する。
供試動物は溶媒かあるいは被験化合物の異なる用量を前投与する。供試動物に溶
媒あるいは被験化合物を投与し、３時間後、後肢の背部皮下に滅菌１％ホルマリ
ン０.０５mlを注射する。第一相（０〜５分）と第二相（20〜35分）の間の足の
縮み（応答）の回数を数え記録する。縮み応答は生理食塩水の対照群の平均値と
比較し、％抑制として計算する。ED50は、第一相あるいは第二相の反応において
侵害受容性反応の５０％抑制が生じた場合の投与量を表す。第一相応答は、末梢
性に作用する化合物によって、また中枢性に作用する化合物によって抑制される
場合がある。第二相応答は、中枢性に作用する化合物によって抑制される。 侵害受容性応答の％抑制＝ １００×（溶媒群反応数−被験化合物群反応数）／溶媒群反応数 化合物の作用の有意差を調べるために、スチューデントt検定を統計分析に用
いた。データは反応の抑制パーセントを与える投与量として報告する。
【０１３４】 試験Ｃ：神経障害性疼痛モデル（慢性絞扼性神経損傷） 化合物の抗痛覚過敏特性は、慢性絞扼性神経損傷（“CCI"）モデルにより試験
できる。この試験は、外傷や圧迫により直接的にあるいは感染症、ガン、代謝状
態、毒素、栄養失調、免疫機能障害、そして筋骨格の変化のような広範囲にわた
る疾患によって間接的に引き起こされる神経損傷に関連した神経障害性疼痛に対
するモデルである。このモデルにおいては、片側性末梢性痛覚過敏を神経結合（
G. J. Bennett, et al., Pain 33, 87-107 (1998) ）によりラットにおいて生じ
させる。
【０１３５】 手順としては、ＳＤラット（250-350ｇ）を、ペントバルビタールナトリウム
で麻酔し、大腿二頭を通る平滑切開により中央大腿のレベルにおいて総坐骨神経
を露出させる。坐骨三分枝近位の神経部分（約7mm）を組織から遊離させ、四箇
所でクロムの腸縫合糸により結紮する。縫合糸はおよそ１mmの結紮糸間隔で結ぶ
。切開は重層して閉鎖し、供試動物を回復させる。熱的な痛覚過敏は足屈筋試験
（K. Hargreaves, et al., Pain 32, 77-78 (1988) ）を用いて測定する。この
試験を行うために、供試動物はガラス製高床に慣れさせる。放射熱源は、ガラス
の床を通して皮膚への損傷を避けるために２０秒の中断を入れつつ中央足底の後
肢（坐骨の神経領域）に当てる。両後肢における屈筋反射に対する潜伏時間を記
録する。
【０１３６】 結紮した神経を有する損傷足は、損傷していないあるいは偽手術を施した足よ
りも短い足屈筋の潜伏時間を示す。被験化合物に対する応答は、化合物の作用の
発生と継続時間を測定するため経口投与の後、種々の時点において評価する。こ
の試験を行う際、ＣＣＩラットの群には溶媒あるいは被験化合物を５日間に亘り
一日３回経口投与する。足屈筋の潜伏時間は毎日の初回投与前１０分と投与後２
あるいは３時間後測定を行う。化合物の作用は溶媒投与した供試動物と比較した
場合の痛覚過敏の平均のパーセント低下で表し、これは以下のように計算される
。 ［(溶媒群平均−被験化合物群平均)／溶媒群平均］×１００
【０１３７】 データ分析は、多重平均比較検定法（ダネット検定）により行い、結果を表し
、化合物の力価はＭＥＤ (最小作用量)としてmg／Kg／dayで表わすが、これは、
統計学的に有意な痛覚過敏におけるパーセント低下を与える。
【０１３８】 表１に本発明のいくつかの化合物に関する試験Ａ、ＢそしてＣの結果を示す。
表中にデータがないものは、試験を行わなかった。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディーン・ゴードン・ブラウン アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 ウェンフアー・シアウ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 ゲアリー・バンクス・スティールマン アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 メガン・マーフィ アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ (72)発明者 ケアリー・リン・ホークラー アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800．アストラ ゼネカ Ｆターム(参考） 4C065 AA04 BB10 CC09 DD03 EE02 HH01 JJ04 KK09 LL04 LL05 PP03 PP07 PP15 PP16 QQ02 QQ04 4C086 AA01 AA02 AA04 CB09 NA14 ZA08

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式Ｉで表されるいずれかの化合物を痛みを改善する有効
    量で投与することからなる、痛みのある患者を治療する方法。 【化１】 上記式中、 Ｒ1はハロであり、 Ａはｎが０、１、２、３、または４から選択される値を有する(CH2)nであり； Ｄ−Ｅは構造式II 【化２】 〔ここで、各々存在するＲ2は水素、水酸基、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ、ヒドロキシＣ2-6アルキルニル、Ｃ1-3アルキルＯＣ(Ｏ)Ｏ、Ｃ1-3アル
    キルＳ(Ｏ)m（ｍは、０、１または２から選択される値を有する）、ベンズイミ
    ダゾリル、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    ここで各々存在するＲ3およびＲ4は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、(
    ＣＨ2)nＯＣ1-4アルキル（ｎは、１、２、３または４から選択される）、Ｃ1-3
    アルキルフラニル、シクロヘキシルおよびフェニルから独立して選択されるか、
    またはＮＲ3Ｒ4基は、モルホリニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルから選
    択される〕で表される残基であり、そして 構造式Ｉのいずれかの化合物において、少なくとも１つのＲ2残基は水素では
    ない。
  2. 【請求項２】 構造式Ｉ（ここで、 Ｒ1はクロロであり、 Ａはｎが０、１または２から選択される値を有する（ＣＨ2)nであり、そして 各々存在するＲ2は水素、水酸基、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、メトキシ
    、エトキシ、ヒドロキシプロパルギニル、メチルカルボキシレート、メチルチオ
    、ベンゾイミダゾリル、ジメチルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ 3 Ｒ4から選択され、ここで各々存在するＲ3およびＲ4は水素、メチル、エチル、
    メトキシ、(ＣＨ2)2ＯＣ1-2アルキル、メチルフラニル、シクロヘキシルおよび
    フェニルから独立して選択されるか、またはＮＲ3Ｒ4基はモルホリニル、ピペラ
    ジニルもしくはピロリジニルから選択される）で表される化合物を痛みを改善す
    る有効量で投与することからなる、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 構造式Ｉ（ここで、 Ｒ1はクロロであり、 Ａはｎが０、１または２から選択される値を有する（ＣＨ2)nであり、そして 各々存在するＲ2は水素、水酸基、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、メトキシ
    、エトキシ、ヒドロキシプロパルギニル、メチルカルボキシレート、メチルチオ
    、ベンゾイミダゾール−５−イル、ジメチルアミノ、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨ
    Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4から選択され、ここで各々存在するＲ3およびＲ4は水素、メチル
    、エチル、メトキシ、(ＣＨ2)2ＯＣ1-2アルキル、メチルフラン−２−イル、シ
    クロヘキシルおよびフェニルから独立して選択されるか、またはＮＲ3Ｒ4基は、
    モルホリニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルから選択される）で表される
    化合物を痛みを改善する有効量で投与することからなる、請求項２に記載の方法
    。
  4. 【請求項４】 構造式IV 【化３】 （ここでＡおよびＤ−Ｅは、請求項１に規定されるとおりである）で表される化
    合物の痛みを改善する有効量で治療することからなる、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 以下から選択される化合物の痛みを改善する有効量で治療す
    ることからなる、請求項１に記載の方法： 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (2,4,6-トリメチルフェニル)-1,2,5,10-テトラヒ
    ドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7,9-ジクロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1,2,5,10-テ
    トラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; メチル 4- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-2,5-ジヒドロピリダジ
    ノ [4,5-b] キノリン-2-イル) メチル] ベンゾアート; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-N-フラン-2-イルメチル) ベンズアミジルメチ
    ル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-ジメチルアミノベンジル)-1,2,5,10-テトラヒ
    ドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(ベンゾイミダゾール-5-イルメチル)-1,2,5,10-テ
    トラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-ヒドロキシ-3-メチル-ベンジル)-1,2,5,10-テ
    トラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4,10-ジヒドロキシ-2- [(2-メチルチオフェニル) メチル]-2-ヒドロ
    ピリダジノ [4,5-b] キノリン-1-オン; 7-クロロ-2- (4- (2,6-ジメトキシ) メチルベンゾアート)-4-ヒドロキシ-1,2,
    5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; メチル 3- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ-2,5-ジヒドロピリダジ
    ノ [4,5-b] キノリン-2- イル) メチル] ベンゾアート; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-ジメチルアミノカルボキサミド) フェニルメチ
    ル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4- (tert-ブチル) アミノカルボキサミド) フェ
    ニルメチル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ[4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-ピロリジニルカルボキサミド) フェニルメチル
    -1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (3-ジメチルアミノカルボキサミド) フェニルメチ
    ル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (3-ピロリジニルカルボキサミド) フェニルメチル
    -1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-2- (3-アミノメチルフェニル)-4-ヒドロキシ-1,2,5,10-テトラヒド
    ロピリダジノ [4,5b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-フェニルアミノカルボキサミド) フェニルメチ
    ル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (3-フェニルアミノカルボキサミド) フェニルメチ
    ル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-(3-シクロヘキシルアミノカルボキサミド) フェニ
    ルメチル-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4-ヨードフェニルメチル)-1,2,5,10-テトラヒド
    ロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2- (4- (3-プロパルギノール) フェニル)-1,2,5,10-
    テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン; 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-{ [3-(ピペラジニルカルボニル) フェニル] メチル
    }-1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオンメタンスル
    ホン酸塩; {4- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ (2,5-ジヒドロピリダジノ [4,
    5-b] キノリン-2-イル)) メチル] フェニル}-N-2-メトキシエチル) カルボキサ
    ミド; {3- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ (2,5-ジヒドロピリダジノ [4,
    5-b] キノリン-2-イル)) メチル] フェニル}-N-メトキシ-N-メチルカルボキサミ
    ド; {3- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ (2,5-ジヒドロピリダジノ [4,
    5-b] キノリン-2-イル)) メチル] フェニル}-N-メチルカルボキサミド; {3- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ (2,5-ジヒドロピリダジノ [4,
    5-b] キノリン-2-イル)) メチル] フェニル}-N-2-メトキシエチル) カルボキサ
    ミド; {3- [ (7-クロロ-4-ヒドロキシ-1,10-ジオキソ (2,5-ジヒドロピリダジノ [4,
    5-b] キノリン-2イル)) メチル] フェニル}-N,N-ビス (2-エトキシエチル) カル
    ボキサミド、および 7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-{[3-(ピペラジニルカルボニル) フェニル] メチル}
    -1,2,5,10-テトラヒドロピリダジノ [4,5-b] キノリン-1,10-ジオン。
  6. 【請求項６】 構造式Ｉで表される化合物を痛みを改善する有効量で、製薬
    上受容可能な賦形剤または希釈剤と共に含有する医薬組成物。 【化４】 上記式中、 Ｒ1はハロであり、 Ａはｎが０、１、２、３、または４から選択される値を有する(ＣＨ2)nであり
    、 Ｄ−Ｅは構造式II 【化５】 （ここで、各々存在するＲ2は水素、水酸基、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アル
    コキシ、ヒドロキシＣ2-6アルキルニル、Ｃ1-3アルキルＯＣ(Ｏ)Ｏ、Ｃ1-3アル
    キルＳ(Ｏ)m（ｍは、０、１または２から選択される値を有する）、ベンズイミ
    ダゾリル、ＮＲ3Ｒ4、Ｃ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4およびＮＨＣ(Ｏ)ＮＲ3Ｒ4から選択され、
    ここで各々存在するＲ3およびＲ4は水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、(
    ＣＨ2)nＯＣ1-4アルキル（ｎは、１、２、３または４から選択される）、Ｃ1-3
    アルキルフラニル、シクロヘキシルおよびフェニルから独立して選択されるか、
    またはＮＲ3Ｒ4基は、モルホリニル、ピペラジニルもしくはピロリジニルから選
    択される）で表される残基であり、そして 構造式Ｉのいずれかの化合物において、少なくとも１つのＲ2残基は水素では
    ない。
  7. 【請求項７】 ａ）以下のスキーム 【化６】 に示される手順の１つに従って、ケトンもしくはアルデヒを反応させることによ
    り、または代わりに以下のスキームにおいて示されるハロゲン化アルキルを反応
    させることにより、Ｂｏｃ保護されたヒドラジンを調製するか、あるいは 以下のスキーム 【化７】 において示される手順により芳香族アルデヒドからヒドラジンを合成してもよい
    ； ｂ）以下のスキーム 【化８】 （ここで、ＣＭＣは、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
    ボジイミドメタ−ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、「Ｒ／Ｈ／Ｄ−Ｅ」基は、
    構造式Ｉの「−Ａ−Ｄ−Ｅ」残基であり、そして該全プロセスにおいて、Ｒ1は
    構造式Ｉについて規定されるとおりである）のプロセスに従って該Ｂｏｃ保護さ
    れたヒドラジンをカップリングし、そしてこの生成物を環化して構造式Ｉで表さ
    れる化合物を形成する ことを包含する、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
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