DE60019807T2

DE60019807T2 - Pyridazino-quinolin derivat und verfahren zur behandlung von schmerz

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Publication number: DE60019807T2
Application number: DE60019807T
Authority: DE
Inventors: Michael Thomas BARE; Dean Gordon Brown; Megan Murphy; Rebecca Ann Urbanek; Wenhua Xiao
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2006-01-19
Anticipated expiration: 2020-12-20
Also published as: ATE294177T1; EE200200350A; CN1188413C; JP2003519149A; BR0016654A; NZ519390A; IL150208A0; CO5271689A1; CA2394888A1; EP1244662A1; WO2001047927A1; PL356664A1; DK1244662T3; KR20020062369A; EP1244662B1; HUP0300313A3; CZ20022177A3; MY133596A; HK1048811B; DE60019807D1

Description

Diese Erfindung betrifft die Behandlung oder Verhinderung von Schmerz oder Nozizeption.
Dazugehöriges Fachgebiet
Schmerz ist eine sensorische Wahrnehmung, die sich von Empfindungen, wie Berührung, Druck, Wärme und Kälte unterscheidet. Er wird von den leidenden Personen oft mit Begriffen beschrieben, wie hell, dumpf, schmerzend, stechend, schneidend oder brennend und beinhaltet gewöhnlich sowohl die ursprüngliche Empfindung als auch die Reaktion auf diese Empfindung. Dieser Bereich der Empfindungen, sowie die Veränderung der Wahrnehmung von Schmerz bei verschiedenen Individuen, erschwert eine genaue Definition von Schmerz, jedoch leiden viele Individuen an schwerem und dauerhaftem Schmerz.
Schmerz, der von einer Beschädigung der Neuralstrukturen verursacht wird, manifestiert sich häufig als eine neurale Überempfindlichkeit oder Hyperalgesie und wird als "neuropathischer" Schmerz bezeichnet. Schmerz kann ebenfalls durch die Stimulation von nozizeptiven Rezeptoren "verursacht" werden und über intakte Nervenbahnen übertragen werden. Dieser Schmerz wird als "nozizeptiver" Schmerz bezeichnet.
Das Ausmaß der Stimulation, bei der der Schmerz bemerkt wird, wird als "Schmerzschwelle" bezeichnet. Analgetika sind Arzneimittel, die den Schmerz lindern, indem sie die Schmerzschwelle ohne Bewusstseinsverlust steigern. Nach der Verabreichung eines Analgetikums ist ein Stimulus mit größerer Intensität oder längerer Dauer erforderlich, bevor der Schmerz wahrgenommen wird. Bei einem Individuum, das an Hyperalgesie leidet, kann ein Analgetikum eine antihyperalgetische Wirkung haben. Im Gegensatz zu den Analgetika blockieren Mittel, wie Lokalanästhetika, die Übertragung in peripheren Nervenfasern, wodurch die Wahrnehmung von Schmerz blockiert wird. Allgemeine Anästhetika reduzieren dagegen die Wahrnehmung von Schmerz, indem ein Bewusstseinsverlust hervorgerufen wird.
Tachykinin-Antagonisten induzieren Berichten zufolge die Antinozizeption bei Tieren, was wahrscheinlich analog zur Analgesie beim Menschen ist (Maggi et al., J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23–93). Es wurde gezeigt, dass insbesondere Nicht-Peptid-NK-1-Rezeptorantagonisten eine solche Analgesie erzeugen. Der NK-1-Rezeptorantagonist RP 67,580 erzeugt beispielsweise Analgesie mit einer Stärke, die mit der von Morphin vergleichbar ist (Garret et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 88, 10208–10212).
WO 95/11244 offenbart Pyridazindion-Verbindungen, die sich zur Behandlung von Schlaganfällen und neurologischen Störungen eignen. WO 95/11244 beschreibt die Tests A bis D. Der Test A, der als Glycin-Bindungstest bekannt ist, ist ein In-vitro-Bindungsmodell, wobei die Tests B, C und D jeweils Invivo-Tests für Schlaganfall sind.
Die Opioidanalgetika sind eine gut eingeführte Klasse von Analgetika mit morphinartigen Wirkungen. Synthetische und semisynthetische Opioid-Analgetika sind Derivate von fünf chemischen Verbindungsklassen: Phenanthrenen, Phenylheptylaminen, Phenylpiperidinen, Morphinanen und Benzomorphanen. Pharmakologisch haben diese Verbindungen verschiedene Wirkungen, somit sind einige Verbindungen starke Agonisten an den Opioidrezeptoren (beispielsweise Morphin); andere sind mäßige bis schwache Agonisten (beispielsweise Codein); noch andere weisen eine gemischte Agonisten-Antagonisten-Aktivität auf (beispielsweise Nalbuphin); und noch weitere sind partielle Agonisten (beispielsweise Nalorphin). Ein partieller Opioid- Agonist, wie Nalorphin (das N-Alkyl-Analogon von Morphin) antagonisiert zwar die analgetischen Wirkungen von Morphin, jedoch kann es selbst ein starkes Analgetikum sein, wenn es allein gegeben wird.
Von sämtlichen Opioid-Analgetika bleibt Morphin das am häufigsten verwendete, jedoch hat es zusätzlich zu den therapeutischen Eigenschaften eine Reihe von Nachteilen, wie u.a. respiratorische Depression, gesenkte Magendarmtätigkeit (die zu Verstopfung führt), Übelkeit und Erbrechen. Toleranz und physische Abhängigkeit schränken ebenfalls die klinischen Verwendungen von Opioid-Verbindungen ein.
Aspirin und andere Salicylat-Verbindungen werden häufig bei der Behandlung zur Unterbrechung der Amplifikation des Entzündungsprozesses bei Rheumaerkrankungen und Arthritis verwendet, und sie lindern den Schmerz vorübergehend. Andere Medikamentenverbindungen, die für diese Zwecke verwendet werden, umfassen Phenylpropionsäure-Derivate, wie Ibuprofen und Naproxen, Sulindac, Phenylbutazon, Kortikosteroide, Antimalariamittel, wie Chloroquin und Hydroxychloroquin-Sulfat und Fenemate (J. Hosp. Pharm. 36:622 (Mai 1979)). Diese Verbindungen sind jedoch für neuropathischen Schmerz unwirksam.
Verfügbare Therapien für Schmerz können ebenfalls Nachteile besitzen. Einige Therapeutika erfordern einen längeren Gebrauch, bevor der Patient eine Wirkung spürt. Andere gängige Medikamente haben bei bestimmten Patienten schwere Nebenwirkungen, und die Personen müssen aufmerksam überwacht werden, damit sichergestellt ist, dass die Nebenwirkungen nicht übermäßig bedrohlich sind. Die meisten gängigen Medikamente stellen nur eine vorübergehende Linderung des Schmerzes bereit, und müssen auf einer täglichen oder wöchentlichen Basis durchgehend eingenommen werden. Mit fortschreitender Erkrankung steigt oft die Menge der Medikation, die zur Linderung des Schmerzes benötigt wird, so dass auch das Potential für nachteilige Nebenwirkungen steigt.
NMDA-Rezeptoren werden durch die Bindung von N-Methyl-D-aspartat (NMDA) definiert und umfassen einen Rezeptor/Innenkanal-Komplex mit mehreren verschiedenen identifizierten Bindungsdomänen. NMDA selbst ist ein Molekül, das Glutamat (Glu) strukturell ähnelt, welches an der Glutamat-Bindungsstelle bindet, und sehr selektiv und leistungsfähig bei der Aktivierung des NMDA-Rezeptors ist (Watkins (1987); Olney (1989)).
Es sind viele Verbindungen bekannt, die an der NMDA/Glu-Bindungsstelle binden (beispielsweise CPP, DCPP-en, CGP 40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, D-AP5, D-AP7, CGP-39551, CGP-43487, MDL-100,452, LY-274614, LY-233536 und LY233053). Andere Verbindungen, die als nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten bezeichnet werden, binden an anderen Stellen in dem NMDA-Rezeptor-Komplex (Beispiele sind Phencyclidin, Dizocilpin, Ketamin, Tiletamin, CNS 1102, Dextromethorphan, Memantin, Kynurensäure, CNQX, DNQX, 6,7-DCQX, 6,7-DCHQC, R(+)-HA-966, 7-Chlorkynurensäure, 5,7-DCKA, 5-Iod-7-chlorkynurensäure, MDL-28,469, MDL-100,748, MDL-29,951, L-689,560, L-687,414, ACPC, ACPCM, ACPCE, Arkain, Diethylentriamin, 1,10-Diaminodekan, 1,12-Diaminododekan, Ifenprodil und SL-82,0715). Diese Verbindungen wurden ausgiebig von Rogawski (1992) und Massieu et al. (1993) und den darin zitierten Literaturstellen beschrieben.
Neben seiner physiologischen Funktion kann Glutamat (Glu) neurotoxisch sein. Die Glu-Neurotoxizität wird als "Exzitotoxizität bezeichnet, weil die neurotoxische Wirkung von Glu, wie seine vorteilhaften Wirkungen, durch einen exzitatorischen Prozess vermittelt wird (Olney (1990); Choi (1992)). Wenn Glu an einem synaptischen Rezeptor freigesetzt wird, bindet es gewöhnlich nur transient und wird dann rasch aus dem Rezeptor durch ein Verfahren entfernt, das es zurück in die Zelle transportiert. Unter bestimmten anomalen Bedingungen, wie u.a. Schlaganfall, Epilepsie und ZNS-Trauma, versagt die Glu-Aufnahme und Glu reichert sich am Rezeptor an, was zu einer beständigen Anregung der elektrochemischen Aktivität führt, die den Tod von Nervenzellen bewirkt, welche Glu-Rezeptoren aufweisen. Viele Nervenzellen im ZNS haben Glu-Rezeptoren, so dass eine Exzitotoxizität einen enormen ZNS-Schaden verursachen kann.
Akute Exzitotoxizitätsverletzung kann als Folge von ischämischen Ereignissen, hypoxischen Ereignissen, Trauma des Gehirns oder Rückenmarks, bestimmten Arten von Nahrungsmittelvergiftung, an denen ein exzitotoxisches Gift wie Domoinsäure, beteiligt ist, und anfallsvermittelter neuronaler Degeneration, die von einer beständigen epileptischen Anfallsaktivität herrühren kann (Status epilepticus), auftreten. Ein große Menge an Beweisen hat den NMDA-Rezeptor als einen Rezeptor-Subtyp erfasst, durch den Glu ein erhebliches Ausmaß an ZNS-Verletzung vermittelt, und es hat sich gut eingeführt, dass NMDA-Antagonisten ZNS-Neurone wirksam gegen exzitotoxische Degeneration in diesen akuten ZNS-Verletzungssyndromen schützen (Choi (1988); Olney (1990)).
Neben der neuronalen Schädigung, die durch akute Anfälle verursacht wird, kann eine übermäßige Aktivierung der Glu-Rezeptoren ebenfalls zu allmählicheren Neurodegenerationsprozessen beisteuern, was bei verschiedenen chronischen neurodegenerativen Erkrankungen zum Zelltod führt, wie u.a. Alzheimer-Erkrankung, amyotropher Lateralsklerose, AIDS-Demenz, Parkinson-Erkrankung und Chorea Huntington (Olney (1990)). Es wird gewöhnlich angenommen, dass sich NMDA-Antagonisten bei der therapeutischen Behandlung solcher chronischen Erkrankungen als nützlich erweisen.
In den 80er Jahren wurde entdeckt, dass PCP (ebenfalls bekannt als "Angel Dust") an einer "PCP-Erkennungsstelle" in dem Ionenkanal des NMDA-Glu-Rezeptors wirkt. PCP wirkt als nicht-kompetitiver Antagonist, der den Ionenstrom durch den NMDA-Ionenkanal blockiert. Vor kurzem hat sich herausgestellt, dass Medikamente, die an der PCP-Stelle als nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten wirken, wahrscheinlich psychotomimetische Nebenwirkungen haben. Es wurde zudem jetzt erkannt, dass bestimmte kompetitive und nicht-kompetitive NMDA-Antagonisten ähnliche pathomorphologische Wirkungen in Rattengehirn verursachen können (Olney et al., (1991); Hargreaves et al., (1993)). Diese Verbindungen können ebenfalls psychotomimetische Wirkungen beim Menschen haben (Kristensen et al., (1992); Herrling (1994); Grotta (1994)).
Die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkomplexes lässt sich von den Glu- und PCP-Bindungsstellen unterscheiden. Es hat sich zudem vor kurzem herausgestellt, dass NMDA-Rezeptoren als verschiedene Subtypen auftreten, die durch unterschiedliche Eigenschaften der Glycin-Bindungsstelle des Rezeptors charakterisiert sind. Viele Verbindungen, die an die NMDA-Rezeptor-Glycinstelle binden, und die sich zur Behandlung von Schlaganfall und neurodegenerativen Zuständen eignen, wurden in den US-Patenten Nr. 5 604 227, 5 733 910, 5 599 814, 5 593 133, 5 744 471, 5 837 705 und 6 103 721 beschrieben.
ZUSSMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Man hat jetzt entdeckt, dass sich bestimmte Verbindungen, die die Eigenschaft der Bindung an die NMDA-Rezeptor-Glycinstelle aufweisen, zur Linderung von Schmerz und insbesondere zur Linderung von neuropathischem Schmerz eignen.
In einem Aspekt der Erfindung stellt die Erfindung daher eine Verbindung, nämlich 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, gemäß dem Strukturdiagramm I bereit:
Die Erfindung betrifft in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Behandlung von Schmerz mit einer Verbindung nach Strukturdiagramm I, wobei das Verfahren das Verabreichen einer schmerzlindernd wirkenden Menge der Verbindung umfasst.
Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren die Verabreichung einer schmerzlindernd wirkenden Menge der Verbindung nach Strukturdiagramm I in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Strukturdiagramm I als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Additiven.
Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren das Binden der erfindungsgemäßen Verbindung an die Glycinstelle des NMDA-Rezeptors eines warmblütigen Tiers, wie eines Menschen, damit die Aktivität des NMDA-Rezeptors vorteilhaft gehemmt wird.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Strukturdiagramm I.
Weitere Aspekte der Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindung gemäß Strukturdiagramm I enthalten, und die Verwendung der Verbindung nach Strukturdiagramm I zur Herstellung von Medikamenten und pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Eingehende Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung stellt eine Verbindung, 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion, pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Verfahren zur Herstellung der Verbindung und deren Salzen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen oder deren Salze enthalten und Verfahren zur Verwendung der Verbindung, der Salze und der pharmazeutischen Zusammensetzungen, bereit.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, wie Methansulfonat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Citrat, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Maleat und Salze, die mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildet werden. Bei anderen Ausführungsformen sind geeignete Salze basische Salze, wie Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calcium oder Magnesium, organische Aminsalze, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, Cholin, N,N-Dibenzylethylamin oder Aminosäuren wie Lysin.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur therapeutischen Behandlung, welche eine prophylaktische Behandlung von Schmerz bei Säugetieren, beispielsweise Menschen, umfassen kann, kann die Verbindung gemäß der pharmazeutischen Standard-Praxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können auf herkömmliche Wege verabreicht werden, beispielsweise durch orale, topische, parenterale, buccale, nasale, vaginale oder rektale Verabreichung oder durch Inhalation. Für diese Zwecke kann eine erfindungsgemäße Verbindung mit Hilfe von Maßnahmen des Standes der Technik in die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, wässrigen oder öligen Lösungen, Cremes, Salben, Gelen, Nasensprays, Zäpfchen, feinteiligen Pulvern oder Aerosolen zur Inhalation und zur parenteralen Verwendung (sowie auch zur intravenösen, intramuskulären Verwendung oder Infusion), sterilen wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen oder sterilen Emulsionen formuliert werden. Ein bevorzugter Verabreichungsweg erfolgt oral durch Tablette oder Kapsel.
Zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch ein oder mehrere pharmakologisch wirksame Mittel enthalten, oder eine solche pharmazeutische Zusammensetzung kann gleichzeitig oder nacheinander mit einem oder mehreren pharmakologisch wirksamen Mitteln gemeinsam verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden gewöhnlich so verabreicht, dass das Individuum eine schmerzlindernde effiziente tägliche Dosis erhält. Die tägliche Dosis kann nötigenfalls in geteilten Dosen gegeben werden, wobei die genaue Menge der erhaltenen Verbindung und der Verabreichungsweg vom Gewicht, dem Alter und dem Geschlecht des behandelten Patienten und von der jeweiligen Krankheitsbedingung abhängen, die gemäß den Prinzipien des Standes der Technik behandelt werden. Ein bevorzugtes Dosierungsschema ist einmal täglich.
Eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform stellt eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine erfindungsgemäße Verbindung wie hier definiert oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additiv, wie einem Exzipienten oder einem Träger.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerz bereit.
Definitionen
Bei den hier beschriebenen Methoden, Verfahren und Beispielen gilt gewöhnlich:
Einengungen erfolgten durch Rotationsverdampfen im Vakuum;
die Arbeitsschritte wurden bei Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 26°C, und unter einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt;
die Säulenchromatographie (durch das Flash-Verfahren) wurde wenn nicht anders angegeben auf Merck-Kieselgel-Silica (Art. 9385) durchgeführt;
die angegebenen Ausbeuten dienen lediglich der Veranschaulichung und sind nicht nötigerweise das erzielbare Maximum;
die Struktur der Endprodukte der Formel I wurden gewöhnlich durch NMR- und Massenspektrometrie-Techniken bestätigt, die Protonenmagnetresonanzspektren wurden wenn nicht anders erwähnt in DMSO-d₆ mit einem Varian Gemini 2000 Spektrometer bestimmt, das bei einer Feldstärke von 300 MHz arbeitete; die chemischen Verschiebungen sind in Teilen pro Million stromabwärts von Tetramethylsilan als interner Standard (δ-Maßstab) angegeben, und die Peak-Multiplizitäten sind so angegeben: s, Singulett; bs breites Singulett; d, Dublett, AB oder dd, doppelte Dubletts; t, Triplett, dt, doppelte Tripletts, m, Multiplett, bm, breites Multiplett; die Massenspektrometrie-Daten unter schnellem Atombeschuss (FAB) wurden mit einem Platform-Spektrometer (geliefert von Micromass) erhalten, das in Elektrospray arebeitete, und bei Bedarf wurden entweder Positiv-Ionendaten oder Negativ-Ionendaten in dieser Anmeldung gesammelt, (M+H)⁺ ist angegeben.
die Zwischenprodukte wurden gewöhnlich nicht vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde im allgemeinen durch Massenspektrometrie (MS) oder NMR-Analyse bestimmt.
Die folgenden Abkürzungen und Definitionen, sofern verwendet, haben die folgenden Bedeutungen.
So ist:

CDCl₃: deuteriertes Chloroform;
CMC: 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl) carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat;
DCM: Dichlormethan;
DCU: Dicyclohexylharnstoff;
DHC: 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid;
DMAP: 4-(Dimethylamino)pyridin;
DMF: N,N-Dimethylformamid;
DMSO: Dimethylsulfoxid;
m/s: Massenspektroskopie;
NMP: N-Methylpyrrolidinon;
NMR: magnetische Kernresonanz;
p.o.: per os;
THF: Tetrahydrofuran, und
t.i.d.: dreimal täglich

Die hier beschriebenen Beispiele und Tests sollen die Erfindung veranschaulichen, aber nicht einschränken.
Beispiele:
Beispiel 1:
Die erfindungsgemäße Verbindung, 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyrazino[4,5-b]-chinolin-1,10-dion kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
2-Chlor-4-methylphenylhydrazinhydrochlorid.
Eine Suspension von 2-Chlor-4-methylanilin (10,1 ml, 11,63 g, 82,1 mmol) in 64 ml Wasser und 60 ml 12 N HCl wurde auf –5°C (innere Temperatur) gekühlt, und mit einem mechanischen Rührer gerührt. Eine Lösung von Natriumnitrit (8,26 g, 119,7 mmol) in 56 ml Wasser wurde über 30 min dazu gegeben. Die Lösung wurde klarer, jedoch blieb etwas Feststoff zurück. Das Gemisch wurde 20 min bei –5°C gerührt, und dann auf –10°C gekühlt. Eine Lösung von Zinn(II)chloriddihydrat (53,60 g, 237,6 mmol) in 36 ml 12 N HCl wurde tropfenweise über 30 min dazu gegeben, während eine innere Temperatur von –5 bis –10°C aufrecht erhalten wurde. Das resultierende rosabraune Gemisch wurde für 2 Std. bei –5 bis –10°C gerührt und dann kalt durch einen vorgekühlten Glasfrittentrichter filtriert. Die gesammelten Feststoffe wurden mit kaltem 1% Ethanol in Ether (100 ml), gefolgt von kaltem Ether (500 ml), gewaschen und 30 min an der Luft getrocknet. Nach dem Trocknen in Vakuum wurde das gewünschte Produkt als sehr blassgelber kristalliner Feststoff (7,76 g, 49%) erhalten. ¹H-NMR δ (300 MHz, CDCl₃) δ 10,09 (bs, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J_m = 1,2 Hz), 7,13 (dd, 1H, J_o = 8,4 Hz, J_m = 1,2 Hz), 7,02 (d, 1H, J_o = 8,4 Hz), 2,24 (s, 3H); MS (Cl) m/z 157/159.
(tert-Butoxy)-N-[(2-chlor-4-methylphenyl)amino]carboxamid
Eine Suspension von 2-Chlor-4-methylphenylhydrazinhydrochlorid (7,74 g, 40,09 mmol) in 95 ml gesättigtem wässrigem NaHCO₃ wurde 10 min gerührt und mit festem K₂CO₃ (9,45 g, 68,37 mmol) behandelt. Die resultierende feine hellgelbe Suspension wurde 10 min. gerührt. Eine Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat (12,97 g, 46,12 mmol) in 195 ml THF wurde über 5 min dazu gegeben, und das resultierende biphasische Gemisch wurde 3 Std. stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ausgeschüttelt, und die wässrige Schicht wurde mit Ether (5 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit destilliertem Wasser (2 × 75 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Trocknen im Vakuum ergab ein helloranges Öl (14,07 g). Das Material wurde durch Flash-Chromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei 10:90 Ether:Hexane als Elutionsmittel verwendet wurde. Das Produkt wurde als hellgelbes Öl erhalten, das beim Stehenlassen fest wurde (9,92 g, 96%). ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,88 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J_m = 1,2 Hz), 6,97 (d, 1H, J_o = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J_o = 8,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (Cl) m/z 279/281.
Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat:
Ein gerührtes Gemisch von Methyl-2-amino-4-chlorbenzoat (2,50 g, 13,5 mmol) und Dimethylacetylendicarboxylat (2,05 g, 14,4 mmol) in tert.-Butanol (22 ml) wurde 7 Std. unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rückfluss gehalten. Nach Zugabe von weiterem Dimethylacetylendicaboxylat (1,16 g, 8,13 mmol) und weiterem Halten unter Rückfluss für 2,5 Std. ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und Kalium-tert.-butoxid (1,56 g, 13,9 mmol) wurde auf einmal hinzu gegeben. Es bildete sich ein Niederschlag, und das resultierende Gemisch wurde 1,5 Std. unter Rückfluss gehalten. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um die Feststoffe abzutrennen, die mit tert.-Butanol und Ether gewaschen wurden. Die Feststoffe wurden in Wasser gelöst und mit 1 N Schwefelsäure angesäuert, so dass sich ein Niederschlag bildete. Das resultierende Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und eingeengt, so dass ein grüner Feststoff erhalten wurde. Die Umkristallisation dieses Materials aus Methanol ergab die Titelverbindung (1,15 g, 47%) als schmutzigweißen Feststoff, Schmp. 232–233°C MS (Cl): 296 (M+H). Analyse für C₁₃H₁₀ClNO₅: Berechn. C, 52,81: H, 3,41; N, 4,74; Gefunden: C, 52,75; H, 3,47; N, 4,69.
3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure:
Zu einer gerührten Suspension von Dimethyl-7-chlor-4-hydroxychinolin-2,3-dicarboxylat (1,0 g, 3,38 mmol) in Wasser (20 ml) wurde eine wässrige Natriumhydroxid-Lösung (0,27 g, 6,75 mmol) gegeben. Bei der Zugabe wurde die Suspension gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 Std. bei 60°C erwärmt.
Danach wurde die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Produkt wurde dann in Diethylether und Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, so dass die Titelverbindung als Feststoff (900 mg) erhalten wurde. Dieses Material wurde durch Umkristallisation gereinigt, wobei ein Ethylacetat/Hexan-Co-Lösungsmittelsystem eingesetzt wurde. Es wurde die Titelverbindung (571 mg, 60%) als weißer Feststoff erhalten, Schmp. 296°C (Zers.); MS (Cl) = 238 (M+H). Analyse für C₁₂H₈NO₅Cl·0,45 CH₃CO₂CH₂CH₃·0,10 H₂O Berechn. C, 51,30; H, 3,68; N, 4,34, Gefunden; C, 51,28; H, 3,62; N, 3,97. ¹H-NMR 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
3-Carbomethoxy-2-pyrrolidinocarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin:
Zu einer Suspension von 3-Carbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-carbonsäure (2,25 g, 8,0 mmol) in THF (20 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer N₂-Atmosphäre wurde Dicyclohexylcarbodiimid (1,65 g, 8,0 mmol) und Pyrrolidin (0,596 g, 8,4 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 15 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Nebenprodukt Harnstoff durch Filtration entfernt wurde. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 5% Methanol in Chloroform eingesetzt wurde, so dass die Titelverbindung (2,52 g, 94,3%) als gelbbrauner Feststoff erhalten wurde, Schmp. = 215°C; MS (Cl): 335 (M+H). 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆). 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40–3,49 (m, 2H), 3,27–3,33 (m, 2H), 1,80–1,96) (m, 4H).
7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydrochinolin-3-carbonsäure:
Zu einer Suspension von 3-Carbomethoxy-2-pyrrolidincarbamid-7-chlor-4-hydroxychinolin (2,52 g, 7,5 mmol) in deionisiertem Wasser (40 ml) wurde tropfenweise eine Lösung (20 ml) von wässrigem Kaliumhydroxid (882 mg, 15,75 mmol) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion auf 60°C erwärmt. Nach 3 Std. wurde die Reaktion filtriert, so dass eine kleine Menge unlösliches Material entfernt wurde. Das Filtrat wurde dann auf pH-Wert 1 angesäuert, was einen weißen Niederschlag ergab. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration isoliert, mit Wasser gewaschen, und bei 30°C im Vakuum für 16 Std. getrocknet. Dies ergab die Titelverbindung (1,5 g, 64%) als weißen Feststoff, Schmp. = 225–8°C; MS (Cl); 321 (M+H). 300 MHz ¹H-NMR (DMSO-d₆): 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52–3,57 (m, 2H), 3,17–3,19 (m, 2H), 1,83–1,98 (m, 4H).
N-[(tert.-Butoxy)carbonylamino)[7-chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)(3-hydrochinolinyl)]-N-(2-chlor-4-methylphenyl)carboxamid.
Zu einer gerührten Suspension von 7-Chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydrochinolin-3-carbonsäure (14,57 g, 45,43 mmol) in wasserfreiem THF (300 ml) unter Stickstoff wurde 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl)carbodiimidmetho-p-toluolsulfonat (CMC, 34,89 g, 82,37 mmol) gegeben. Die weiße Suspension wurde sofort hellgelb. Das (tert.-Butoxy)-N-[(2-chlor-4-methylphenyl)aminocarboxamid (13,89 g, 54,10 mmol) wurde als Feststoff dazugegeben, gefolgt von 50 ml wasserfreiem THF. Das hellgelbe Reaktionsgemisch wurde 22 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Eine zweite Portion CMC (16,77 g, 39,59 mmol) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nach 2,5 Std. bei Raumtemperatur wurde die Reaktion 5,5 Std. bei 60°C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und die gesammelten Feststoffe wurden mit THF gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden eingeengt und im Vakuum getrocknet, so dass ein hellgelber Schaum erhalten wurde. Das Material wurde in Methylenchlorid (400 ml) gelöst, mit destilliertem Wasser (2 × 150 ml) gewaschen, und mit 10% NaHCO₃ (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und im Vakuum getrocknet, so dass ein hellgelbbrauner Schaum erhalten wurde. Das Material wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei ein Gradient von 95:5 bis 85:15 Chloroform:Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde, so dass 15,42 g (61%) des gewünschten Produktes als weißer Feststoff erhalten wurde. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13,03 (bs, 1H), 9,19 (bs, 1H), 8,25 (d, 1H, J_o = 8,7 Hz), 7,68 (d, 1H, J_m= 1,8 Hz), 7,54 (dd, 1H, J_o = 8,7 Hz, J_m = 1,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J_m = 1,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J_o = 7,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J_o = 7,8 Hz), 3,47 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); MS (–Cl) m/z 559/561.
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10)tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion.
Zu einer gerührten Suspension von N-[(tert.-butoxy)carbonylamino][7-chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)(3-hydrochinolinyl)]-N-(2-chlor-4-methylphenyl)carboxamid (21,16 g, 37,82 mmol) in 900 ml wasserfreiem THF unter Stickstoff wurde langsam Methansulfonsäure (120,0 ml, 184,9 mmol) gegeben. Die resultierende dunkelgelbe Lösung wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde in 7 l Wasser gegossen, 3 Std. gerührt und filtriert, so dass ein hellgelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Methanol mit Ultraschall behandelt, durch Filtration isoliert und im Vakuum (30 mm) bei 40°C getrocknet, so dass das Produkt als weißer Feststoff erhalten wurde (12, 93 g, 88%). ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 12,90 (bs, 1H), 12,10 (bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J_o = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H, J_m = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J_o = 8,7 Hz, J_m = 1,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J_m = 1,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J_m = 8,1 Hz), 7,29 (dd, 1H, J_o = 8,1 Hz, J_m = 1,2 Hz), 2,38 (s, 3H); MS (Cl) m/z 388/390/392. Berechn. für C₁₈H₁₁Cl₂N₃O₃: C, 55,69; H, 2,86; N, 10,82. Gefunden C, 55,78; H, 2,89; N, 10,79.
Beispiel 2:
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dioncholin-Salz.
Eine Suspension von 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-1,10-dion (753 mg, 1,94 mmol) in Methanol (50 ml wurde mit Cholinhydroxid (550 ml einer 45% Lösung in Methanol, 1,94 mmol) behandelt. Ein Großteil der Feststoffe löste sich sofort, und das Gemisch wurde für 10 min mit Ultraschall behandelt, so dass der Rest gelöst wurde. Die Lösung wurde durch einen 0,2 Mikron Nylon-Spritzenfilter filtriert. Die Lösung wurde durch Rotationsverdampfung eingeengt, so dass 1,01 g (>100%) gelber Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Ethanol (25 ml) unter Rückfluss umkristallisiert, und die Lösung konnte langsam und ohne Schütteln kristallisieren. Nach etwa 2 Std. wurden die Kristalle durch Vakuumfiltration gesammelt. Der gelbe Feststoff wurde an der Luft getrocknet, so dass (696 mg, 73%) der Titelverbindung erhalten wurde, die aus dem Ethanol (20 ml) unter Rückfluss umkristallisiert wurde. Die Feststoffe konnten sich über 16 Std. bilden und wurden vorsichtig von dem Kolben geschabt und durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Ethanol (2 × 3 ml) gewaschen, so dass 500 mg der Titelverbindung erhalten wurden, die beim Trocknen bei 100 mTorr und 30°C für drei Tage 480 mg der Titelverbindung (50%) ergaben. Schmp. 239,5–240,5°C (Zers.); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,12–8,09 (2H, m); 7,34–7,17 (4H, m); 3,86–3,80 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 5,25 Hz); 3,09 (9H, s); 2,35 (3H, s); Berechn. für C₁₈H₁₀N₃O₃Cl₂·1,0 C₅H₁₄NO·0,6 H₂O: C, 55,01; H, 5,06; N, 11,16; Gefunden, C, 55,04, 54,75; H, 4,86, 4,86; N, 11,05, 11,07.
Tests auf biologische Funktion
Test A: Hemmung der Bindung von [³H]-MDL105,519:
Rattenhirnmembranen: Die in den Experimenten verwendeten Rattenhirnmembranen wurden von Analytical Biological Services Inc. erhalten und wurden im Wesentlichen nach dem Verfahren von B.M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 162 (1989) präpariert. Kurz gesagt wurde frisches Gehirngewebe einschließlich Cerebralcortex und Hippocampus von männlichen Sprague-Dawley-Ratten in 0,32 M Saccharose homogenisiert und bei niedriger Geschwindigkeit zentrifugiert, so dass die Zellmembranen von anderen Zellkomponenten getrennt wurden. Die Membranen wurden dann dreimal mittels deionisiertem Wasser gewaschen, gefolgt von einer Behandlung mit 0,04% Triton-X-100. Schließlich wurden die Membranen sechsmal in 50 mM Tris-Citrat-Puffer, pH-Wert 7,4 gewaschen, und bis zum Gebrauch bei –80°C aufbewahrt.
[³H]MDL105,519 (72 Ci/mmol) wurde von Amersham erhalten. Kaltes MDL105,519 wurde von Sigma/RBI erhalten. Die Bindungstests wurden im Wesentlichen nach dem Protokoll von B.M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 62 (1996) wie folgt durchgeführt. Am Tage des Experimentes wurden die Gehirnmembranen bei Raumtemperatur aufgetaut und in 50 mM Tris-Acetat-Puffer, pH-Wert 7,4 ("TAB") suspendiert. 75 μg/ml Protein (mittels BioRad-Farbstoff) wurden für Kompetitions-Bindung verwendet. Die Experimente wurden mit Platten mit 96 Vertiefungen durchgeführt. Die Membranen wurden mit 20 μl der Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen und 1,2 nM [³H]MDL105,519 für 30 min bei Raumtemperatur in einem Gesamtvolumen von 250 μl inkubiert. Nicht-spezifische Bindung wurde durch Verwendung von 100 μM unmarkiertem MDL105,519 bestimmt. Das unmarkierte MDL105,519 und die Verbindungen wurden als 12,5 mM Stammlösungen in DMSO gelöst. Die Endkonzentration in jeder Vertiefung wurde unter 1% gehalten, wobei es sich herausstellte, dass die Konzentration die Bindungsergebnisse nicht veränderte. Nach der Inkubation wurde ungebundenes [³H]MDL105,519 durch Filtration auf GF/B-Unifilter-Platten mit einem Packard-Ernter entfernt. Die Filter wurden viermal mit eiskaltem TAB (insgesamt 1,2 ml Puffer) gewaschen. Die Platten wurden über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet und gebundene Radioaktivität wurde auf einem Packard TopCount nach der Zugabe von 45 μl pro Vertiefung des MICROSCINT O gemessen. Die Leistungsfähigkeit einer Verbindung wird ausgedrückt als Ki, und die Ergebnisse wurden mit dem Microsoft Excel-Spreadsheet und der GraphPad Prizm-Software berechnet.
Humanhirnmembranen: Humanhirnmembranen wurden von Analytical Biological Services Inc. erhalten, und die Tests wurden wie für Rattenmembranen beschrieben durchgeführt.
Test B: Formalin-Test:
Der Formalin-Test bestimmt die Hemmwirkungen von oral verabreichten Verbindungen auf Formalin-induzierte nozizeptive Verhalten in Ratten (D. Dubuisson et al., Pain 4, 161–174 (1977); H. Wheeler Aceto et al., Psychopharmacology 104, 35–44 (1991); T.J. Coderre, et al., Pain 54, 43–50 (1993)). Bei dem Test werden zwei bestimmte Phasen Formalin-induzierter Verhalten erfasst. Eine Reaktion der ersten Phase, die durch akute Nozizeption gegenüber der schädlichen Chemikalie (Formalin) verursacht wird, die in die Pfote injiziert wird, tritt zwischen 0 und 5 min ein. Es folgt eine Ruheperiode von 5 bis 15 min nach der Injektion. 15 min nach der Ruheperiode erfolgt eine Reaktion der zweiten Phase, die durch die Sensibilisierung der Zentralneurone im Dorsalhorn verursacht wird, und die bis zu 60 min dauert. Die zentrale Sensibilisierung verstärkt einen schädlichen afferenten Input, der einen stärkeren Schmerzschwall an das Gehirn überträgt. Die Spinalmechanismus der Medikamentenwirkung.
Das Verfahren für den Formalintest ist wie folgt: Männliche Ratten werden in einer Plexiglaskammer untergebracht und 30 bis 45 min auf ihre Grundlinien-Aktivität untersucht. Mehrere Gruppen von Tieren werden entweder mit Vehikel oder verschiedenen Dosen einer Testverbindung vorbehandelt. Die Tiere werden 3 Std. vor der Injektion von Formalin in eine Hinterpfote (unter der Dorsalhaut) mit 0,05 ml sterilem 1% Formalin dosiert. Die Anzahl der Pfotenzuckungen (Reaktionen) während der ersten Phase (0 bis 5 min) und der zweiten Phase (20 bis 35 min) wird bewertet und aufgezeichnet. Die Zuckreaktion wird berechnet als prozentuale Hemmung verglichen mit dem Mittelwert einer Kochsalzkontrollgruppe. Der ED₅₀ ist diejenige Dosis einer Verbindung, die 50% Hemmung der nozizeptiven Reaktion ergibt.
Der Student-T-Test wurde zur statistischen Analyse verwendet, um die Bedeutung der Verbindungswirkungen zu bestimmen. Die Verbindungen werden auf der Grundlage ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Zuckreaktionen als wirksam angesehen.
Test C: Neuropathisches Schmerzmodell (Chronische Konstriktionsverletzung):
Der Test auf chronische Konstriktionsverletzung ("CCI") ist ein Modell für neuropathischen Schmerz, der mit Nervenverletzungen einhergeht, die direkt aus Trauma und Kompression hervorgehen können, oder indirekt von einem breiten Bereich von Erkrankungen, wie Infektion, Krebs, metabolischen Bedingungen, Toxinen, Ernährungsmängeln, immunologischer Dysfunktion und Änderungen in Muskeln bzw. Skelett. In dem Modell wird eine unilaterale periphere Hyperalgesie in Ratten durch Nervenligation erzeugt. (G.J. Bennett, et al., Pain 33, 87–107 (1988)).
Bei dem Verfahren werden Sprague-Dawley-Ratten (250–350 g) mit Natriumpentobarbital betäubt, und der gewöhnliche Ischiasnerv wird auf der Höhe des mittleren Schenkels durch stumpfe Austrennung durch den Bizeps femoris freigelegt. Ein Schnitt des Nervs (etwa 7 mm) proximal zur Ischias-Dreigabelung wird von Gewebe befreit und an 4 Stellen mit chromiertem Darmnahtmaterial genäht. Das Nahtmaterial wird mit etwa 1 mm Abstand zwischen den Nähten befestigt. Der Schnitt wird in Schichten geschlossen, und die Tiere konnten sich erholen. Thermische Hyperalgesie wird mit dem Pfoten-Rückziehtest (K. Hargreaves et al., Pain 32, 77-88 (1988)) gemessen. Zur Durchführung dieses Tests werden die Tiere an einen erhöhten Glasboden gewöhnt. Eine strahlende Wärmequelle wird auf die mittelplantare Hinterpfote (Ischiasnerv-Territorium) durch den Glasboden gerichtet, wobei 20 sec abgeschaltet wurde, was dabei hilft, Hautverletzung zu verhindern. Die Latenzen für den Rückziehreflex in beiden Hinterpfoten werden aufgezeichnet.
Verletzte Pfoten mit genähten Nerven zeigen kürzere Pfoten-Rückzugslatenzen im Vergleich zu den unverletzten oder vorgetäuscht operierten Pfoten. Die Reaktionen auf die Testverbindungen werden zu verschiedenen Zeiten nach der oralen Gabe bewertet, um den Beginn und die Dauer der Verbindungswirkung zu bestimmen. Mit mehreren Gruppen von CCI-Ratten, die entweder Vehikel oder die Testverbindung oral dreimal täglich für 5 Tage erhielten, wurden Dosisreaktionsuntersuchungen durchgeführt. Die Pfotenrückzugslatenzen werden an jedem Tag 10 min vor und 2 oder 3 Std. nach der ersten täglichen Dosis gemessen. Die Effizienz wird berechnet als mittlere prozentuale Abnahme der Hyperalgesie über 5 Dosiertage, verglichen mit der mit Vehikel behandelten Gruppe. Die Verbindungsleistungen sind ausgedrückt als die minimale effiziente Dosis (MED) in mg/kg/Tag, die eine statistisch signifikante prozentuale Abnahme der Hyperalgesie ergibt, wobei die Anti-Hyperalgesie-Wirkung folgendermaßen bestimmt wird:
Die Datenanalyse wurde mit Hilfe des Multiple-Means-Vergleichstests (Dunnetts Test) durchgeführt.
Die Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse aus den Tests A, B und C für die erfindungsgemäße Verbindung.
Tabelle 1
Bei dem Formalin-Schmerzmodell ist die effiziente Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung, die eine 50%ige Abnahme der Empfindlichkeit gegen einen Schmerzstimulus verursachte, etwa 100 mg/kg, wobei diese Dosis vergleichbar war mit der Dosis von Gabapentin, das zur Erzielung eines ähnlichen Ergebnisses erforderlich ist. Bei dem CCI-Modell für neuropathischen Schmerz war jedoch die minimal wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung zur Erzielung von 65% Anti-Hyperalgesie kleiner als 2 mg/kg/Tag. Verglichen damit ist etwa 90 mg/kg/Tag Gabapentin zur Erzielung von etwa 46% Anti-Hyperalgesie erforderlich.
Bei der Verabreichung durch intrathekale Injektion hemmte die erfindungsgemäße Verbindung die Entwicklung von NMDA-induziertem Verhalten/Anfall mit einem ED₅₀ von 110 nmol.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde ebenfalls auf die Bindung gegenüber einer Reihe von mehr als 80 Nicht-NMDA-Rezeptoren untersucht. Die Verbindung zeigte keine signifikante Wechselwirkung mit einem anderen untersuchten Rezeptor als dem NMDA-Rezeptor.

Claims

7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion oder dessen pharmazeutisch annehmbare Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Cholin-Salz ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Schmerz.
Verwendung nach Anspruch 4 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2 als Wirkstoff zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Additiven.