ES2239632T3 - Derivado de piridazino-quinolina y metodo para el tratamiento del dolor. - Google Patents
Derivado de piridazino-quinolina y metodo para el tratamiento del dolor.Info
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Abstract
Ahora se ha descubierto que cierto compuesto, que muestra la propiedad de unirse al sitio de glicina del receptor de NMDA, tiene utilidad para el alivio del dolor, y particularmente para el alivio del dolor neuropático. Por lo tanto, en un aspecto, la invención proporciona un compuesto, 7-cloro-4-hidroxi-2-(2-cloro-4-metilfenil)-1, 2, 5, 10-tetrahidropiridazino[4, 5-b]quinolin-1, 10-diona, según el diagrama estructural I En otro aspecto, la invención proporciona un método para el tratamiento de dolor usando un compuesto según el diagrama estructural I, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz del compuesto que alivia el dolor. En otra realización, el método comprende administrar una cantidad eficaz, que alivia el dolor, del compuesto según el diagrama estructural I, en forma de una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el diagrama estructural I como ingrediente activo, junto con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables. En una realización adicional,el método comprende unir el compuesto de la invención al sitio de glicina del receptor de NMDA de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, para inhibir beneficiosamente la actividad del receptor de NMDA. Otro aspecto de la invención es un método para obtener el compuesto según el diagrama estructural I. Aún otros aspectos de la invención son composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto según el diagrama estructural I, y el uso del compuesto según el diagrama estructural I para la preparación de medicamentos y composiciones farmacéuticas.
Description
Derivado de piridazino-quinolina
y método para el tratamiento del dolor.
Esta invención se refiere al tratamiento o
prevención del dolor o nocirrecepción.
El dolor es una experiencia sensitiva distinta de
las sensaciones de tacto, presión, calor y frío. A menudo es
descrito por los que lo sufren mediante términos tales como
brillante, lento pero no intenso, doliente, punzante, cortante o
abrasador, y generalmente se considera que incluye tanto la
sensación original como la reacción a esa sensación. Este abanico
de sensaciones, así como la variación en la percepción del dolor
por individuos diferentes, hace difícil una definición precisa del
dolor, no obstante muchas personas sufren dolor fuerte y
continuo.
El dolor que está provocado por el daño a
estructuras nerviosas a menudo se manifiesta como una
supersensibilidad nerviosa o hiperalgesia, y se denomina dolor
"neuropático". El dolor también puede estar "causado" por
la estimulación de receptores nocirreceptivos, y se puede
transmitir a lo largo de todas las rutas nerviosas intactas: tal
dolor se denomina dolor "nocirreceptivo".
El nivel de estimulación al cual se percibe el
dolor se denomina como el "umbral de dolor". Los analgésicos
son agentes farmacéuticos que alivian el dolor, elevando el umbral
de dolor sin pérdida de conciencia. Después de la administración de
un fármaco analgésico es necesario un estímulo de mayor intensidad
o de duración más prolongada antes de que se experimente dolor. En
una persona que sufre hiperalgesia, un fármaco analgésico puede
tener un efecto antihiperalgésico. En contraste con los analgésicos,
los agentes tales como los anestésicos locales bloquean la
transmisión en las fibras nerviosas periféricas, bloqueando de ese
modo el conocimiento del dolor. Por otro lado, los anestésicos
generales reducen el conocimiento del dolor, produciendo una pérdida
de conciencia.
Se ha informado que los antagonistas de
taquiquinina inducen la antinocirrecepción en animales, lo cual se
cree que es análogo a la analgesia en el hombre (Maggi et
al., J. Auton. Pharmacol. (1993) 13, 23-93). En
particular, los antagonistas del receptor NK-1 no
peptídicos han demostrado que producen tal analgesia. Por ejemplo,
el antagonista RP 67.580 del receptor de NK-1
produjo analgesia con una potencia comparable a la de la morfina
(Garret et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 88,
10208-10212).
El documento WO 95/11244 describe compuestos de
piridazindiona útiles para el tratamiento de apoplejías y
trastornos neurológicos. El documento WO 95/11244 describe los
ensayos A hasta D. El ensayo A, conocido como el ensayo de unión a
glicina, es un modelo de unión in vitro, mientras que los
ensayos B, C y D son todos ensayos in vivo para la
apoplejía.
Los analgésicos opioides son una clase bien
probada de agentes analgésicos, con acciones similares a la
morfina. Los analgésicos opioides sintéticos y semisintéticos son
derivados de cinco clases químicas de compuestos: fenantrenos,
fenilheptilaminas, fenilpiperidinas, morfinanos y benzomorfanos.
Farmacológicamente, estos compuestos tienen diversas actividades: de
este modo, algunos son agonistas fuertes en los receptores de
opioides (por ejemplo, morfina); otros son agonistas moderados a
suaves (por ejemplo, codeína); aún otros muestran actividad
agonista y antagonista mixta (por ejemplo, nalbufina); y todavía
otros son agonistas parciales (por ejemplo, nalorfina). Mientras que
un agonista parcial de opioides, tal como nalorfina (el análogo
N-alquílico de la morfina), antagonizará los
efectos analgésicos de la morfina, puede ser un analgésico potente
por derecho propio cuando se administra solo.
De todos los analgésicos opioides, la morfina
sigue siendo el más ampliamente usado, pero, además de sus
propiedades terapéuticas, tiene un número de inconvenientes que
incluyen la depresión respiratoria, la disminución de la movilidad
gastrointestinal (dando como resultado estreñimiento), nauseas y
vómitos. La tolerancia y la dependencia física también limitan los
usos clínicos de compuestos opioides.
La aspirina y otros compuestos de salicilato se
usan frecuentemente en el tratamiento para interrumpir la
amplificación del proceso inflamatorio en enfermedades reumatoides
y en la artritis, y alivian temporalmente el dolor. Otros compuestos
farmacéuticos usados para estos fines incluyen derivados del ácido
fenilpropiónico, tales como ibuprofeno y naproxeno, sulindaco,
fenilbutazona, corticosteroides, antimaláricos tales como cloroquina
y sulfato de hidroxicloroquina, y fenematos (J. Hosp. Pharm., 36:622
(mayo 1979)). Sin embargo, estos compuestos son ineficaces para el
dolor neuropático.
Las terapias disponibles para el dolor también
tienen inconvenientes. Algunos agentes terapéuticos requieren el
uso prolongado antes de que se experimente un efecto por parte del
paciente. Otros fármacos existentes tienen efectos secundarios
serios en ciertos pacientes, y éstos se deben monitorizar
cuidadosamente para asegurarse de que ninguno de los efecto
secundarios sea una amenaza innecesaria. La mayoría de los fármacos
existentes proporciona sólo un alivio temporal del dolor, y se
deben tomar de forma consistente diaria o semanalmente. Con la
progresión de la enfermedad, a menudo aumenta la cantidad de
medicación necesaria para aliviar el dolor, aumentando de este modo
el potencial de los efectos secundarios adversos.
Los receptores de NMDA se definen por la unión de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), y comprenden un complejo de receptor/canal iónico, con
varios dominios de unión identificados diferentes. El propio NMDA es
una molécula estructuralmente similar al glutamato (Glu) que se une
al sitio de unión del glutamato y que es muy selectivo y potente
activando el receptor de NMDA (Watkins (1987); Olney (1989)).
Se conocen muchos compuestos que se unen al sitio
de unión de NMDA/Glu (por ejemplo, CPP, DCPP-eno,
CGP 40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742,
D-AP5, D-AP7, CGP 39551,
CGP-43487, MDL-100.452,
LY-274614, LY-233536, y LY233053).
Otros compuestos, denominados como antagonistas no competitivos de
NMDA, se unen en otros sitios en el complejo del receptor de NMDA
(los ejemplos son fenciclidina, dizocilpina, quetamina, tiletamina,
CNS 1102, dextrometorfano, memantina, ácido quinurénico, CNQX,
DNQX, 6,7-DCQX, 6,7-DCHQC,
R(+)-HA-966, ácido
7-cloro-quinurénico,
5,7-DCKA, ácido
5-yodo-7-cloro-quinurénico,
MDL-28.469, MDL-100.748,
MDL-29.951, L-689.560,
L-687.414, ACPC, ACPCM, ACPCE, arcaína,
dietilentriamina, 1,10-diaminodecano,
1,12-diaminododecano, ifenprodilo, y
SL-82.0715). Estos compuesto se han estudiado
intensamente por Rogawski (1992) y Massieu et al., (1993), y
en los artículos citados allí.
Además de su función fisiológica, el glutamato
(Glu) puede neurotóxico. La neurotoxicidad del Glu se denomina como
"excitotoxicidad" debido a que la acción neurotóxica de Glu,
al igual que sus acciones beneficiosas, está mediada por un proceso
excitador (Olney (1990); Choi (1992)). Normalmente, cuando se libera
Glu en un receptor sináptico, se une sólo transitoriamente, y
después se elimina rápidamente del receptor mediante un proceso que
lo transporta nuevamente a la célula. En ciertas condiciones
anormales, que incluyen apolejía, epilepsia y trauma del SNC,
fracasa la captación de Glu y el Glu se acumula en el receptor,
dando como resultado una excitación persistente de la actividad
electroquímica, lo que conduce a la muerte de neuronas que tengan
receptores de Glu. Muchas neuronas en el SNC tienen receptores de
Glu, de forma que la excitotoxicidad puede provocar una cantidad
enorme de daño al SNC.
Se puede producir lesión aguda por
excitotoxicidad como resultado de sucesos isquémicos, sucesos
hipóxicos, trauma cerebral o de la médula espinal, ciertos tipos de
envenenamiento alimentario que implican un veneno excitotóxico tal
como ácido domoico, y degeneración neuronal mediada por ataques,
que puede resultar de la actividad de ataques epilépticos
persistentes (estado epiléptico). Una gran cantidad de signos ha
implicado al receptor de NMDA como un subtipo de receptor a través
del cual el Glu media una cantidad sustancial de lesión del SNC, y
está bien probado que los antagonistas de NMDA son eficaces
protegiendo a las neuronas del SNC frente a la degeneración
excitotóxica en estos síndromes de lesión aguda del SNC (Choi
(1988); Olney (1990)).
Además del daño neuronal provocado por ataques
agudos, la activación excesiva de los receptores de Glu también
puede contribuir a procesos neurodegenerativos más graduales,
conduciendo a la muerte celular en diversas enfermedades
neurodegenerativas crónicas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer,
la esclerosis lateral amiotrófica, demencia por SIDA, enfermedad de
Parkinson y enfermedad de Huntington (Olney (1990)). Generalmente,
se considera que los antagonistas de NMDA pueden ser útiles en el
manejo terapéutico de tales enfermedades crónicas.
En la década de 1980 se descubrió que el PCP
(también conocido como "polvo de ángel") actúa en un "sitio
de reconocimiento de PCP" en el canal iónico del receptor de
NMDA/Glu. El PCP actúa como un antagonista no competitivo que
bloquea el flujo de iones a través del canal iónico de NMDA. Más
recientemente, se ha hecho evidente que los fármacos que actúan en
el sitio de PCP como antagonistas no competitivos de NMDA tienen la
probabilidad de producir efectos secundarios psicoticomiméticos.
Además, ahora se reconoce que ciertos antagonistas competitivos y
no competitivos de NMDA pueden provocar efectos patomorfológicos
similares en cerebro de rata (Olney et al., (1991);
Hargreaves et al., (1993)). Tales compuestos también tienen
efectos psicoticomiméticos en seres humanos (Kristensen et
al., (1992); Herrling (1994); Grotta (1994)).
El sitio de unión de la glicina, del complejo del
receptor de NMDA, es distinguible de los sitios de unión de Glu y
de PCP. También, recientemente se ha descubierto que los receptores
de NMDA aparecen como varios subtipos que están caracterizados por
propiedades diferenciales del sitio de unión de glicina del
receptor. En las patentes U.S. 5.604.227, 5.733.910, 5.599.814,
5.593.133, 5.744.471, 5.837.705 y 6.103.721, se han descrito muchos
compuestos que se unen en el sitio de glicina del receptor de NMDA,
útiles para el tratamiento de apoplejía y de patologías
neuro-
degenarivas.
degenarivas.
Ahora se ha descubierto que cierto compuesto, que
muestra la propiedad de unirse al sitio de glicina del receptor de
NMDA, tiene utilidad para el alivio del dolor, y particularmente
para el alivio del dolor neuropático.
Por lo tanto, en un aspecto, la invención
proporciona un compuesto,
7-cloro-4-hidroxi-2-(2-cloro-4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona,
según el diagrama estructural I
En otro aspecto, la invención proporciona un
método para el tratamiento de dolor usando un compuesto según el
diagrama estructural I, comprendiendo el método administrar una
cantidad eficaz del compuesto que alivia el dolor.
En otra realización, el método comprende
administrar una cantidad eficaz, que alivia el dolor, del compuesto
según el diagrama estructural I, en forma de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto según el diagrama
estructural I como ingrediente activo, junto con uno o más aditivos
farmacéuticamente aceptables.
En una realización adicional, el método comprende
unir el compuesto de la invención al sitio de glicina del receptor
de NMDA de un animal de sangre caliente, tal como un ser humano,
para inhibir beneficiosamente la actividad del receptor de NMDA.
Otro aspecto de la invención es un método para
obtener el compuesto según el diagrama estructural I.
Aún otros aspectos de la invención son
composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto según el
diagrama estructural I, y el uso del compuesto según el diagrama
estructural I para la preparación de medicamentos y composiciones
farmacéuticas.
La invención proporciona un compuesto,
7-cloro-4-hidroxi-2-(2-cloro-4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidro-piridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona,
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, métodos para obtener
el compuesto y sus sales, composiciones farmacéuticas que contienen
el compuesto o sales del mismo, y métodos para usar el compuesto,
las sales y las composiciones farmacéuticas.
Las sales adecuadas farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de
ácidos, tales como metanosulfonato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, citrato, tris(hidroximetil)aminometano,
maleato, y sales formadas con ácido fosfórico y ácido sulfúrico. En
otras realizaciones, las sales adecuadas son sales de bases tales
como sales de metales alcalinos, por ejemplo sodio, sales de
metales alcalino-térreos, por ejemplo calcio o
magnesio, sales de aminas orgánicas, por ejemplo trietilamina,
morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina,
procaína, dibencilamina, colina, N,N-dibenciletilamina, o
aminoácidos tales como lisina.
Para el uso del compuesto de la invención, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento
terapéutico del dolor, que puede incluir el tratamiento
profiláctico, en mamíferos, que pueden ser humanos, el compuesto se
puede formular como una composición farmacéutica, según la práctica
farmacéutica estándar.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas, que
contienen un compuesto de la invención, se pueden administrar en
formas convencionales, por ejemplo mediante administración oral,
tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal, o rectal, o mediante
inhalación. Para estos fines, un compuesto de la invención se puede
formular por medios conocidos en la técnica en forma de, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, disoluciones acuosas u oleosas,
suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, geles, pulverizaciones
nasales, supositorios, polvos finalmente divididos, o aerosoles
para inhalación, y, para uso parenteral (que incluye intravenoso,
intramuscular o por infusión), disoluciones o suspensiones acuosas u
oleosas estériles, o emulsiones estériles. Una ruta preferida de
administración es la oral mediante comprimido o cápsula.
Además de un compuesto de la presente invención,
una composición farmacéutica de esta invención también puede
contener uno o más agentes farmacológicamente activos, o tal
composición farmacéutica se puede coadministrar simultánea o
secuencialmente con uno o más agentes farmacológicamente
activos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
normalmente se administrarán de forma que la persona reciba una
dosis diaria eficaz que alivie el dolor. La dosis diaria se puede
administrar en dosis divididas, según sea necesario, dependiendo la
cantidad precisa del compuesto recibido, y la ruta de
administración, del peso, de la edad y del sexo del paciente
tratado, y de la enfermedad particular tratada, según principios
conocidos en la técnica. Un régimen preferido de dosificación es
una vez al día.
Una realización adicional de la invención
proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto
de la invención como se define aquí, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con un aditivo farmacéuticamente
aceptable, tal como un excipiente o un vehículo.
Aún otra realización de la invención proporciona
el uso del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento del dolor.
Generalmente, en los métodos, procedimientos y
ejemplos descritos aquí:
- las concentraciones se llevaron a cabo mediante evaporación giratoria a vacío;
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, esto es, en el intervalo de 18-26ºC, y en atmósfera de nitrógeno;
- la cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) se llevó a cabo sobre sílice Kieselgel de Merck (art. 9385), excepto que se establezca de otro modo;
- los rendimientos se dan sólo para ilustración, y no son necesariamente los máximos obtenibles;
- la estructura de los productos finales de la fórmula I se confirmó generalmente mediante técnicas espectrales de RMN y de masas; los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron en DMSO-d_{6}, excepto que se establezca de otro modo, usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una intensidad de campo de 300 MHz; los desplazamientos químicos se dan en partes por millón, campo abajo de tetrametilsilano como patrón interno (escala \delta), y las multiplicidades de los picos se muestran de esta manera: s, singlete; bs, singlete ancho; d, doblete; AB o dd, doblete de dobletes; t, triplete; dt, doblete de tripletes; m, multiplete; bm, multiplete ancho; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) que funciona en electropulverización y, cuando sea apropiado, se recogieron los datos de ión positivo o los datos de ión negativo; en esta solicitud, se da (M+H)^{+};
- los intermedios generalmente no se caracterizaron de forma completa, y la pureza se determinó en general mediante análisis de espectro de masas (MS) o de RMN.
Las siguientes abreviaturas y definiciones,
cuando se usaron, tienen los significados a continuación:
CDCl_{3} es cloroformo deuterado;
CMC es meto-p-toluenosulfonato de
1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida;
DCM es diclorometano;
DCU es diciclohexilurea;
DHC es
1,3-diciclohexilcarbodiimida;
DMAP es 4-(dimetilamino)piridina;
DMF es N,N-dimetilformamida;
DMSO es dimetilsulfóxido;
m/s es espectroscopia de masas;
NMP es N-metilpirrolidinona;
RMN es resonancia magnética nuclear;
p.o. es por boca;
THF es tetrahidrofurano, y
t.i.d. es tres veces al día.
Los ejemplos y ensayos descritos aquí están
destinados a ilustrar pero no a limitar la invención.
El compuesto de la invención,
7-cloro-4-hidroxi-2-(2-cloro-4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]-quinolin-1,10-diona,
se puede preparar según el siguiente procedimiento:
Se enfrió hasta -5ºC (temperatura interna) una
suspensión de
2-cloro-4-metilanilina
(10,1 ml, 11,63 g, 82,1 mmoles) en 64 ml de agua y 60 ml de HCl 12
N, y se agitó con un agitador mecánico. Se añadió una disolución de
nitrito de sodio (8,26 g, 119,7 mmoles) en 56 ml de agua, durante 30
minutos. La disolución se puso más clara, pero quedó algo de
sólido. La mezcla se agitó a -5ºC durante 20 minutos, y después se
enfrió hasta -10ºC. Se añadió gota a gotauna disolución de cloruro
de estaño (II) dihidratado (53,60 g, 237,6 mmoles), en 36 ml de HCl
12 N, durante 30 minutos, mientras se mantiene una temperatura
interna de -5 hasta -10ºC. La mezcla marrón rosácea resultante se
agitó a -5 hasta -10ºC durante 2 horas, y después se filtró en frío
a través de un embudo de vidrio fritado previamente enfriado. Los
sólidos recogidos se lavaron con etanol al 1% frío en éter (100
ml), seguido de éter frío (500 ml), y se secaron al aire durante 30
minutos. Después de secar a vacío, el producto deseado se
obtuvo como un sólido cristalino amarillo muy pálido (7,76 g, 49%).
RMN ^{1}H \delta (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,09 (bs, 2H),
7,89 (s, 1H), 7,25 (d, 1H, J_{m} = 1,2 Hz), 7,13 (dd, 1H,
J_{o}= 8,4 Hz, J_{m} = 1,2 Hz), 7,02 (d, 1H,
J_{o}= 8,4 Hz), 2,24 (s, 3H); MS (CI) m/z
157/159.
Se agitó durante 10 minutos una suspensión de
hidrocloruro de
2-cloro-4-metilfenilhidrazina
(7,74 g, 40,09 mmoles) en 95 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, y
después se trató con K_{2}CO_{3} sólido (9,45 g, 68,37 mmoles).
La suspensión amarilla clara fina resultante se agitó durante 10
minutos. Se añadió una disolución de dicarbonato de
di-t-butilo (12,97 g, 46,12 mmoles) en 195 ml de THF,
durante 5 minutos, y la mezcla bifásica resultante se agitó
vigorosamente durante 3 horas. La mezcla de reacción se repartió, y
la capa acuosa se extrajo con éter (5 x 25 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con agua destilada (2 x 75 ml), se secaron
sobre MgSO_{4}, y se concentraron a presión reducida. El secado
a vacío dio un aceite naranja claro (14,07 g). El material
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, usando éter:hexanos 10:90 como eluyente. El producto se
obtuvo como un aceite amarillo claro, que solidificó al dejar
reposar (9,92 g, 96%). RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
8,88 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J_{m}= 1,2 Hz),
6,97 (d, 1H, J_{o}= 8,1 Hz), 6,64 (d, 1H, J_{o}=
8,1 Hz), 2,18 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (CI) m/z
279/281.
Una mezcla agitada de
2-amino-4-clorobenzoato
de metilo (2,50 g, 13,5 mmoles) y acetilendicarboxilato de dimetilo
(2,05 g, 14,4 mmoles), en terc-butanol (22 ml), se puso a
reflujo durante 7 horas en un atmósfera de nitrógeno. Después de
añadir acetilendicarboxilato de dimetilo adicional (1,16 g, 8,13
mmoles), y de poner a reflujo otras 2,5 horas, la mezcla de
reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y se añadió
terc-butóxido de potasio (1,56 g, 13,9 mmoles) de una sola
vez. Se formó un precipitado, y la mezcla resultante se puso a
reflujo durante 1,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, y se filtró para separar los sólidos, que se lavaron con
terc-butanol y éter. Los sólidos se disolvieron en agua, y
se acidificaron con ácido sulfúrico 1 N para formar un precipitado.
La mezcla resultante se extrajo con cloruro de metileno, y los
extractos combinados se lavaron con salmuera y con agua, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un sólido
verde. La recristalizacion de este material en metanol proporcionó
el compuesto del título (1,15 g, 47%) como un sólido blanquecino,
p.f. 232-233ºC; MS (CI):296 (M+H). Análisis para
C_{13}H_{10}ClNO_{5}: Calc.: C, 52,81; H, 3,41; N, 4,74;
Encontrado: C, 52,75; H, 3,47; N, 4,69.
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido
sódico (0,27 g, 6,75 mmoles) a una suspensión agitada de
7-cloro-4-hidroxiquinolin-2,3-dicarboxilato
de dimetilo (1,0 g, 3,38 mmoles) en agua (20 ml). La suspensión se
disolvió con la adición. La mezcla de reacción se calentó hasta
60ºC durante 1 hora. Después de este tiempo, la reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente, y se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado. El producto se extrajo entonces en éter dietílico y
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío, para
proporcionar el compuesto del título como un sólido (900 mg). Este
material se purificó mediante recristalización, empleando un
sistema de codisolventes de acetato de etilo/hexano, para
proporcionar el compuesto del título (571 mg, 60%) como un sólido
blanco, p.f. 296ºC (descomp.); MS (CI) = 238 (M+H). Análisis para
C_{12}H_{8}NO_{5}Cl, 0,45 CH_{3}CO_{2}CH_{2}CH_{3}.
0,10 H_{2}O: Calc.: C, 51,30; H, 3,68; N, 4,34, Encontrado: C,
51,28; H, 3,62; N 3,97 RMN ^{1}H 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92
(d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 3,90 (s,
3H).
Se añadió diciclohexilcarbodiimida (1,65 g, 8,0
mmoles) y pirrolidina (0,596 g, 8,4 mmoles) a una suspensión de
ácido
3-carbometoxi-7-cloro-4-hidroxiquinolin-2-carboxílico
(2,25 g, 8,0 mmoles) en THF (20 ml) a temperatura ambiente, en una
atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas, después de lo cual la urea como subproducto se
eliminó vía filtración. El producto deseado se purificó vía
cromatografía ultrarrápida en columna, empleando 5% de metanol en
cloroformo, para proporcionar el compuesto del título (2,52 g,
94,3%) como un sólido de color bronce; p.f. = 215ºC; MS (CI): 335
(M+H), 300 MHz RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 8,12 (d,
J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8,
2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,49 (m, 2H),
3,27-3,33 (m, 2H), 1,80-1,96 (m,
4H).
Se añadió gota a gota una disolución (20 ml) de
hidróxido potásico acuoso (882 mg, 15,75 mmoles) a una suspensión
de
3-carbometoxi-2-pirrolidinocarbamida-7-cloro-4-hidroxiquinolina
(2,52 g, 7,5 mmoles) en agua desionizada (40 ml). Después de
terminar la adición, la reacción se calentó hasta 60ºC. Después de
3 horas, la reacción se filtró para eliminar una pequeña cantidad
de material insoluble. El filtrado se acidificó entonces hasta pH =
1, lo que produjo un precipitado blanco. El sólido se aisló mediante
filtración a vacío, se lavó con agua y se secó a 30ºC a
vacío durante 16 horas. Esto proporcionó el compuesto del
título (1,5 g, 64%) como un sólido blanco, p.f. =
225-8ºC; MS (CI): 321 (M+H), 300 MHz RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}): 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s,
1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52-3,57 (m, 2H),
3,17-3,19 (m, 2H), 1,83-1,98 (m,
4H).
Se añadió meto-p-toluenosulfonato de
1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimida
(CMC, 34,89 g, 82,37 mmoles) a una suspensión agitada de ácido
7-cloro-4-oxo-2-(pirrolidinilcarbonil)hidroquinolin-3-carboxílico
(14,57 g, 45,43 mmoles) en THF anhidro (300 ml), en nitrógeno. La
suspensión blanca se puso inmediatamente amarillo brillante. Se
añadió
(terc-butoxi)-N-[(2-cloro-4-metilfenil)amino]-carboxamida
(13,89 g, 54,10 mmoles), como un sólido, seguido de 50 ml de THF
anhidro. La mezcla de reacción amarilla brillante se agitó a
temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió a la mezcla de
reacción una segunda porción de CMC (16,77 g, 39,59 mmoles).
Después de 2,5 horas a temperatura ambiente, la reacción se calentó
a 60ºC durante 5,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y los sólidos recogidos
se lavaron con THF. El filtrado y los lavados se concentraron y se
secaron a vacío para dar una espuma amarilla clara. El
material se disolvió en cloruro de metileno (400 ml), se lavó con
agua destilada (2 x 150 ml), y se extrajo con NaHCO_{3} al 10% (2
x 500 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentró y se secó a vacío para dar una espuma bronceada
clara. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice, usando un gradiente de 95:5 hasta 85:15 de
cloroformo:metanol como eluyente, para dar 15,42 g (61%) del
producto deseado como un sólido blanco. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 13,03 (bs, 1H), 9,19 (bs,
1H), 8,25 (d, 1H, J_{o}= 8,7 Hz), 7,68 (d, 1H,
J_{m} = 1,8 Hz), 7,54 (dd, 1H, J_{o}= 8,7 Hz,
J_{m}= 1,8 Hz), 7,50 (d, 1H, J_{m} = 1,8 Hz),
7,45 (d, 1H, J_{o} = 7,8 Hz), 6,81 (d, 1H, J_{o}=
7,8 Hz), 3,47 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); MS
(-Cl) m/z 559/561.
Se añadió lentamente ácido metanosulfónico (120,0
ml, 184,9 mmoles) a una suspensión agitada de
N-[(terc-butoxi)carbonilamino][7-cloro-4-oxo-2-(pirrolidinil-carbonil)
(3-hidroquinolil)]-N-(2-cloro-4-metilfenil)-carboxamida
(21,16 g, 37,82 mmoles) en 900 ml de THF anhidro, en nitrógeno. La
disolución amarilla oscura resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La disolución se vertió en 7 l de agua,
se agitó 3 horas, y se filtró para dar un sólido amarillo claro. El
sólido se sometió a ultrasonidos en metanol, se aisló mediante
filtración, y se secó a vacío (30 mm) a 40ºC para dar el
producto como un sólido blanco (12,93 g, 88%). RMN ^{1}H (300
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,90 (bs, 1H), 12,10
(bs, 1H), 8,16 (d, 1H, J_{o}= 8,7 Hz), 8,07 (d, 1H,
J_{m}= 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J_{o}= 8,7 Hz,
J_{m} = 1,8 Hz), 7,47 (d, 1H, J_{m}= 1,2 Hz),
7,42 (d, 1H, J_{o}= 8,1 Hz), 7,29 (dd, 1H, J_{o}=
8,1 Hz, J_{m} = 1,2 Hz), 2,38 (s, 3H); MS (Cl) m/z
388/390/392. Calc. para C_{18}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{3}:C,
55,69; H, 2,86; N, 10,82. Encontrado C, 55,78; H, 2,89; N,
10,79.
Una suspensión de
7-cloro-4-hidroxi-2-(2-cloro-4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona
(753 mg, 1,94 mmoles) en metanol (50 ml) se trató con hidróxido de
colina (550 ml de una disolución al 45% en metanol, 1,94 mmoles).
La mayoría de los sólidos se disolvieron inmediatamente, y la mezcla
se sometió a ultrasonidos durante 10 min. para disolver el resto.
La disolución se filtró a través de un filtro de jeringa de nailon
de 0,2 micrómetros. La disolución se redujo mediante evaporación
giratoria hasta 1,01 g (> 100%) de sólido amarillo. El sólido se
recristalizó en etanol a reflujo (25 ml), y la disolución se dejó
cristalizar lentamente y sin agitación. Después de alrededor de 2
h, los cristales se recogieron mediante filtración a vacío. El
sólido amarillo se secó al aire para dar (696 mg, 73%) del
compuesto del título, que se recristalizó en etanol a reflujo (20
ml). Se dejó que los sólidos se formaran durante 16 h, y se
rascaron suavemente del matraz y se recogieron mediante filtración a
vacío, y se lavaron con etanol (2 x 3 ml) para dar 500 mg del
compuesto del título, que al secar a 13,33 Pa (100 mTorr) a 30ºC,
durante tres días, proporcionó 480 mg del compuesto del título
(50%), p.f. 239,5-240,5ºC (descomp.); RMN ^{1}H
(300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
8,12-8,09 (2H, m); 7,34-7,17 (4H,
m); 3,86-3,80 (2H, m); 3,39 (2H, t, J = 5,25
Hz); 3,09 (9H, s); 2,35 (3H, s); Calc. para
C_{18}H_{10}N_{3}O_{3}Cl_{2}\cdot1,0
C_{5}H_{14}NO\cdot0,6 H_{2}O: C, 55,01; H, 5,06; N, 11,16;
Encontrado, C, 55,04, 54,75; H, 4,86, 4,86; N, 11,05, 11,07.
Ensayo
A
Membranas de cerebro de rata: Las
membranas de cerebro de rata usadas en los experimentos se
obtuvieron de Analytical Biological Services Inc., y se prepararon
sustancialmente según el método de B.M. Baron et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther. 250, 162 (1989). De forma breve, se
homogeneizó tejido cerebral reciente, que incluye corteza cerebral
e hipocampo, procedente de ratas Sprague Dawley macho, en 0,32 M de
sacarosa, y se centrífugo a baja velocidad para separar las
membranas celulares de los otros componentes celulares. Las
membranas se lavaron entonces 3 veces usando agua desionizada,
seguido del tratamiento con 0,04% de Triton X-100.
Finalmente, las membranas se lavaron seis veces en 50 mM de tampón
de Tris-citrato, pH 7,4, y se congelaron a -80ºC
hasta su uso.
El [^{3}H]MDL105.519 (72 Ci/mmol) se
adquirió de Amersham. El MDL105.519 frío se adquirió de Sigma/RBI.
Los ensayos de unión se realizaron sustancialmente según el
protocolo de B.M. Baron et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther. 279, 62 (1996), según lo siguiente. En el día del
experimento, las membranas de cerebro se descongelaron a
temperatura ambiente, y se suspendieron en 50 mM de tampón de
Tris-acetato, pH 7,4 ("TAB"). Para la unión de
competición, se usaron 75 microgramos por mililitro de proteína
(usando el colorante BioRad). Los experimentos se llevaron a cabo
usando placas de 96 pocillos. Las membranas se incubaron con 20
\mul de compuestos de diversas concentraciones y 1,2 nM de
[^{3}H]MDL105.519 durante 30 minutos a temperatura ambiente
en un volumen total de 250 \mul. La unión no específica se
determinó usando 100 \muM de MDL105.519 no marcado
radioactivamente. El MDL105.519 no marcado radioactivamente y los
compuestos se disolvieron como disoluciones madre 12,5 mM en DMSO.
La concentración final de DMSO en cada pocillo se mantuvo por debajo
de 1%, concentración la cual se encontró que no altera los
resultados de la unión. Después de la incubación, el
[^{3}H]MDL105.519 no unido se eliminó por filtración sobre
placas de GF/B de Unifilter, usando una cosechadora Packard. Los
filtros se lavaron cuatro veces con TAB enfriado en hielo (total de
1,2 ml de tampón). Las placas se secaron toda la noche a
temperatura ambiente, y la radioactividad unida se midió en un
Packard TopCount después de la adición de 45 \mul por pocillo de
MICROSCINT O. La potencia de un compuesto se expresa como Ki, y los
resultados se calcularon usando hoja de datos de Microsoft Excel y
un programa de ordenador GraphPad Prizm.
Membranas de cerebro humano: Las membranas
de cerebro humano se obtuvieron de Analytical Biological Services
Inc., y los ensayos se realizaron como se describe para las
membranas de rata.
Ensayo
B
El ensayo de formalina estudia los efectos
inhibidores de los compuestos administrados oralmente sobre los
comportamientos nocirreceptivos inducidos por la formalina, en
ratas (D. Dubuisson et al., Pain 4,
161-174 (1977); H. Wheeler-Aceto
et al., Psychopharmacology 104, 35-44
(1991); T.J. Coderre et al., Pain 54,
43-50 (1993)). En el ensayo, se detectan dos fases
distintas de comportamientos inducidos por formalina. Una respuesta
de primera fase, provocada por la nocirrecepción aguda al producto
químico nocivo (formalina) inyectado en la pata, ocurre entre 0 y 5
minutos. Le sigue un período de calma entre 5 y 15 minutos después
de la inyección. Tras el período de calma, se produce una respuesta
de segunda fase, provocada por la sensibilización de las neuronas
centrales en el asta posterior de la médula espinal, después de 15
minutos y que dura hasta 60 minutos. La sensibilización central
aumenta el aporte aferente nocivo que provoca un dolor concentrado
más fuerte que se transmite al cerebro. La inhibición de la
respuesta de segunda fase indica un mecanismo de la acción del
fármaco relacionado con la columna vertebral.
El procedimiento para el ensayo de la formalina
es el siguiente: se colocan ratas macho en una cámara de
plexiglass, y se les observa durante 30-45 minutos
para observar su actividad de punto de partida. Se tratan
previamente múltiples grupos de animales con el vehículo o con
dosis diferentes de un compuesto de ensayo. La dosificación a los
animales se realiza 3 horas antes de la inyección de formalina en
una pata trasera (bajo la piel dorsal), con 0,05 ml de formalina al
1% estéril. Se puntúa y se registra el número de retrocesos de la
pata (respuestas) durante la primera fase (0-5 min.)
y la segunda fase (20-35 min.). La respuesta del
retroceso se calcula como porcentaje de inhibición comparado con la
puntuación media de un grupo de control con disolución salina. La
ED_{50} es la dosis de compuesto que produce una inhibición del
50% de la respuesta nocirreceptiva.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ (número de respuestas en el grupo del vehículo -\cr \+ número
de respuestas en el grupo del compuesto)\cr % de inhibición de
respuesta nocirreceptiva = 100 x \+
---------------------------------------------------------------\cr
\+ (número de respuestas en el grupo del
vehículo)\cr}
Se usó la prueba de la t de Student para
el análisis estadístico, para determinar la significación de los
efectos de los compuestos. Los compuestos se consideran activos
basándose en su capacidad para inhibir las respuestas de
retroceso.
\newpage
Ensayo
C
El ensayo de lesión por constricción crónica
("CCI") sirve de modelo para el dolor neuropático asociado con
lesiones de nervios que pueden surgir directamente de trauma y
compresión, o indirectamente debido a una amplia variedad de
enfermedades tales como infección, cáncer, patologías metabólicas,
toxinas, deficiencias nutricionales, disfunción inmunológica, y
cambios musculoesqueléticos. En el modelo, se produce en las ratas
una hiperalgesia periférica unilateral, mediante ligación de
nervios (G. J. Bennett et al., Pain 33,
87-107 (1988)).
Según el procedimiento, se anestesiaron ratas
Sprague-Dawley (250-350 g) con
pentobarbital sódico, y el nervio ciático mayor se expuso a la
altura de la mitad del muslo mediante disección roma a través del
bíceps femoral. Una sección del nervio (alrededor de 7 mm), próxima
a la trifurcación ciática, se libera del tejido y se liga en cuatro
posiciones con sutura de cátgut crómica. La sutura se ata con un
espaciado de 1 mm entre ligaduras. La incisión se cierra en capas,
y se deja que los animales se recuperen. La hiperalgesia térmica se
mide usando un ensayo de retirada de la pata (K. Hargreaves et
al., Pain 32, 77-88 (1988)). Para
realizar el ensayo, los animales se alojan en un suelo de vidrio
elevado. Se dirige una fuente de calor radiante a la mitad de la
planta de la pata trasera (territorio del nervio ciático), a través
del suelo de vidrio, con una interrupción de 20 segundos para
evitar la lesión a la piel. Se registran las latencias para el
reflejo de retirada en ambas patas traseras.
Las patas lesionadas con los nervios ligados
muestran unas latencias de retirada de la pata más cortas en
comparación con las patas no lesionadas o las simuladamente
operadas. Se evalúa la respuesta a los compuestos de ensayo a
diferentes tiempos después de la administración oral, para
determinar el inicio y la duración del efecto del compuesto. Se
realizan estudios de respuesta a la dosis, con múltiples grupos de
ratas de la CCI a las que se les ha dosificado oralmente vehículo o
el compuesto de ensayo, tres veces al día, o vehículo o el
compuesto de ensayo durante 5 días. Las latencias de retirada de la
pata se miden cada día 10 minutos antes y 2 ó 3 h después de la
primera dosis diaria. La eficacia se calcula como un porcentaje
medio de disminución de la hiperalgesia durante 5 días de
dosificación, comparado con el grupo tratado con el vehículo. Las
potencias de los compuestos se expresan como la dosis eficaz mínima
(MED), en mg/kg/día, que produce un % de disminución en la
hiperalgesia que es estadísticamente significativo, determinándose
el efecto antihiperalgésico según lo siguiente:
% de
antihiperalgesia = \frac{\text{(media del grupo de vehículo -
media del grupo del compuesto)}}{\text{(media del grupo de
vehículo)}} x
100
El análisis de los datos se realizó mediante
comparación de múltiples medias (test de Dunnett).
La Tabla 1 muestra los resultados de los ensayos
A, B y C para el compuesto de la invención.
| Ensayo: | Resultado: |
| A: Afinidad por el sitio de glicina de NMDA (Inhibición de la | 56 nM (cerebro de rata); 50 nM (cerebro humano) |
| unión de ^{3}H-MDL105519 | |
| B: Eficacia en el modelo de dolor por formalina | ED_{50} \sim 100 mg/Kg |
| C: modelo de CCI del dolor neuropático, hiperalgesia térmica | 65% de antihiperalgesia a MED < 2 mg/Kg/d |
En el modelo de dolor por formalina, la dosis
eficaz del compuesto de la invención que provocó una disminución
del 50% en la sensibilidad a un estímulo doloroso fue alrededor de
100 mg/kg, dosis la cual fue comparable a la dosis de gabapentina
requerida para lograr un resultado similar. En el modelo de CCI de
dolor neuropático, sin embargo, la dosis eficaz mínima del compuesto
de la invención fue menor que 2 mg/kg/día para lograr un 65% de
antihiperalgesia. En comparación, se requieren alrededor de 90
mg/kg/día de gabapentina para lograr alrededor de 46% de
antihiperalgesia.
Cuando se administra mediante inyección
intratecal, el compuesto de la invención inhibió el desarrollo de
un comportamiento/ataque inducido por NMDA, con una ED_{50} de
110 nmoles.
El compuesto de la invención también se ensayó
para determinar su unión a un panel de más de 80 receptores no
NMDA. El compuesto no mostró interacción significativa con ningún
receptor ensayado distinto del receptor de NMDA.
Claims (6)
1.
7-Cloro-4-hidroxi-2-(2-cloro-4-metilfenil)-1,2,5,10-tetrahidropiridazino[4,5-b]quinolin-1,10-diona
o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal de colina.
3. El compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, para uso en terapia.
4. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento de dolor.
5. El uso según la reivindicación 4, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor
neuropático.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 como
ingrediente activo, junto con uno o más aditivos farmacéuticamente
aceptables.
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