UA73332C2 - A compound, a method for treating pain (variants) and a pharmaceutical composition (variants) - Google Patents
A compound, a method for treating pain (variants) and a pharmaceutical composition (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA73332C2 UA73332C2 UA2002064620A UA2002064620A UA73332C2 UA 73332 C2 UA73332 C2 UA 73332C2 UA 2002064620 A UA2002064620 A UA 2002064620A UA 2002064620 A UA2002064620 A UA 2002064620A UA 73332 C2 UA73332 C2 UA 73332C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- pain
- chloro
- variants
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 29
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- USMSEVFCMORBFG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2N2)=C2C(=O)N1 USMSEVFCMORBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 241000840267 Moma Species 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- -1 c-phenylpiperidines Chemical class 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 5
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- JCSUBZJLENMKRH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C(N[NH3+])C(Cl)=C1 JCSUBZJLENMKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMDNMBBCKDWTQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diguanidinobutane Chemical compound NC(=N)NCCCCNC(N)=N HGMDNMBBCKDWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N YPSSCICDVDOEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002385 psychotomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYLSRFSXKAYCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 XGYLSRFSXKAYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JERBLEWVWBLVCO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 JERBLEWVWBLVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXXRRQFCBIAGLD-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-iodo-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1I YXXRRQFCBIAGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 7-chlorokynurenic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 UAWVRVFHMOSAPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFFKDHHNGBVFT-UHFFFAOYSA-N 7-phenylheptan-1-amine Chemical class NCCCCCCCC1=CC=CC=C1 JFFFKDHHNGBVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 101000708620 Homo sapiens Spermine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101100533874 Hypocrea jecorina (strain QM6a) sor5 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032800 Spermine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000803 chloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000769 chromic catgut Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-AJKFJWDBSA-N domoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)\C=C\C=C(/C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-AJKFJWDBSA-N 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N domoic acid Natural products OC(=O)C(C)C=CC=C(C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VZFRNCSOCOPNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- VZFRNCSOCOPNDB-OXYNIABMSA-N isodomoic acid D Natural products CC(C=C/C=C(/C)C1CNC(C1CC(=O)O)C(=O)O)C(=O)O VZFRNCSOCOPNDB-OXYNIABMSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000000118 neural pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Біль є сенсорним відчуттям, відмінним від відчуття дотику, тиску, тепла і холоду. Він характеризується тими, хто страждає від нього, як гострий, тупий, колючий, ріжучий або пекучий і звичайно включає як саме відчуття, так і реакцію на нього. Такий діапазон відчуттів, а також різне сприйняття болю різними особами, робить важким визначення болю, однак, є багато осіб, що страждають від сильних і тривалих болів.Pain is a sensory sensation, different from the sensation of touch, pressure, heat and cold. It is characterized by those who suffer from it as sharp, dull, prickly, cutting, or burning, and usually includes both the sensation itself and the reaction to it. This range of sensations, as well as the different perception of pain by different individuals, makes it difficult to define pain, however, there are many individuals who suffer from severe and long-lasting pain.
Біль, що спричиняється пошкодженням нейронних структур, часто проявляє себе як надчутливість або гіпералгезія і її часто називають "нейропатичним". Біль може також "спричинятись" стимулюванням 70 ноцицептичних рецепторів і передаватись через непошкоджені нейронні шляхи. Такий біль називають ноцицептичним.Pain caused by damage to neural structures often manifests itself as hypersensitivity or hyperalgesia and is often called "neuropathic." Pain can also be "triggered" by stimulation of 70 nociceptive receptors and transmitted through intact neural pathways. Such pain is called nociceptive.
Рівень стимуляції, при якому біль стає помітним, називають "больовим порогом". Аналгетики є фармацевтичними агентами, які полегшують біль підняттям больового порогу без втрати свідомості. Після введення аналгетичних ліків відчуття болю стає помітним лише після більш інтенсивного або тривалішого стимулювання. У тих, хто страждає від гіпералгезії, аналгетик може викликати антигіпералгезію. На відміну від аналгетиків такі агенти, як локальні анестетики, блокують передачу у периферійному нервовому волокні і цим блокують відчуття болю. Загальні анестетики знижують відчуття болю через втрату свідомості.The level of stimulation at which pain becomes noticeable is called the "pain threshold". Analgesics are pharmaceutical agents that relieve pain by raising the pain threshold without loss of consciousness. After the introduction of analgesic drugs, the sensation of pain becomes noticeable only after more intense or longer stimulation. In those who suffer from hyperalgesia, the analgesic may cause antihyperalgesia. Unlike analgesics, such agents as local anesthetics block the transmission in the peripheral nerve fiber and thereby block the sensation of pain. General anesthetics reduce the sensation of pain due to loss of consciousness.
Були повідомлення про те, що антагоністи тахикініну викликають антиноціцепцію у тварин, яка, як вважають, є аналогом аналгезії у людини ІМаодді еї аі., У. Аціоп. Рпаптасої, 1993, 13, 23-93). Зокрема, було показано, що непептидні антагоністи рецептора МК-1 викликають таку аналгезію. Наприклад, антагоніст КР 67580 рецептора МК-1 викликав аналгезію, за рівнем близьку до морфіну ІСаїтеї еї аІ., Ргос. Май). Асад. Зеї. О5А, 1993, 88, 10208-10212).There have been reports that tachykinin antagonists cause antinociception in animals, which is believed to be analogous to analgesia in humans. Rpaptasoi, 1993, 13, 23-93). In particular, it was shown that non-peptide antagonists of the MK-1 receptor cause such analgesia. For example, the antagonist KR 67580 of the MK-1 receptor caused analgesia, at a level close to morphine. May). Asad Zeya. O5A, 1993, 88, 10208-10212).
Опіоїдні аналгетики є добре відомим класом аналгетичних агентів з морфіноподібною дією. Синтетичні і напівсинтетичні опіоїдні аналгетики є похідними п'яти хімічних класів сполук: фенатренів, фенілгептиламінів, с фенілпіперидинів, морфінанів і бензоморфанів. Ці сполуки мають різну фармакологічну активність: деякізних є (У сильними агоністами у опіодних рецепторах (наприклад, морфін), інші є слабкими або помірними агоністами (наприклад, кодеїн) або проявляють змішану агоністичну-антагоністичну активність (наприклад нальбуфін), або є частковими агоністами (наприклад, налорфін). Хоча такий опіоїдний частковий агоніст, як налорфін (М-алкільний аналог морфіну), антагонізує аналгетичну дію морфіну, сам по собі він може бути сильним аналгетиком. счOpioid analgesics are a well-known class of analgesic agents with morphine-like action. Synthetic and semi-synthetic opioid analgesics are derivatives of five chemical classes of compounds: phenathrenes, phenylheptylamines, c-phenylpiperidines, morphinans and benzomorphans. These compounds have different pharmacological activities: some are strong agonists at opioid receptors (e.g., morphine), others are weak or moderate agonists (e.g., codeine), or show mixed agonist-antagonist activity (e.g., nalbuphine), or are partial agonists ( (eg, nalorphine) Although an opioid partial agonist such as nalorphine (an M-alkyl analog of morphine) antagonizes the analgesic effects of morphine, it can be a strong analgesic by itself.
Серед опіоїдних аналгетиків морфін має найбільш широке застосування, але, поряд з терапевтичними со якостями, він має ряд вад, включаючи респіраторну депресію, зниження шлунково-кишкової перистальтики, нудоту і блювання. Толерантність і фізична залежність також обмежують клінічне застосування опіоїдних сполук. оAmong the opioid analgesics, morphine has the most widespread use, but, along with its therapeutic qualities, it has a number of disadvantages, including respiratory depression, decreased gastrointestinal peristalsis, nausea and vomiting. Tolerance and physical dependence also limit the clinical use of opioid compounds. at
Аспірин і інші саліцилатні сполуки часто використовуються у терапії для переривання підсилення со запалювального процесу при ревматичних захворюваннях і артритах і для тимчасового зменшення болю. Інші 3о лікувальні сполуки, призначені для цього, включають такі похідні фенілпропіонової кислоти, як ібупрофен і в напроксен, суліндак, фенілбутазон, кортикостероїди, антималярийні препарати, наприклад, хлорохін і гідроксихлорохінсульфат, і фенемати М.Нозр. РІіагт., 36: 622 (Травень 1979). Ці сполуки, однак, є малоефективними проти невропатичного болю. «Aspirin and other salicylate compounds are often used in therapy to interrupt the enhancement of the inflammatory process in rheumatic diseases and arthritis and to temporarily reduce pain. Other 3o therapeutic compounds designed for this include phenylpropionic acid derivatives such as ibuprofen and naproxen, sulindac, phenylbutazone, corticosteroids, antimalarials such as chloroquine and hydroxychloroquine sulfate, and M. Nozr. RIiagt., 36: 622 (May 1979). These compounds, however, are less effective against neuropathic pain. "
Існуюча терапія проти болю також має вади. Деякі терапевтичні агенти вимагають тривалого використання З 50 перед тим, як пацієнт відчує їх дію. Інші ліки викликають серйозні побічні явища у певних пацієнтів, які с мають бути під пильним наглядом, щоб своєчасно відвернути появу таких явищ. Більшість існуючих ліків лише з» тимчасово полегшують біль і потребують постійного щоденного або щотижневого вживання. Якщо захворювання прогресує, кількість ліків, необхідних для полегшення болю, часто зростає, підвищуючи можливість появи шкідливих побічних явищ.Existing pain therapies also have drawbacks. Some therapeutic agents require prolonged use of C 50 before the patient feels their effects. Other drugs cause serious side effects in certain patients, who should be closely monitored in order to prevent the occurrence of such phenomena in a timely manner. Most of the existing drugs only provide temporary pain relief and require constant daily or weekly use. As the disease progresses, the amount of medication needed to relieve pain often increases, increasing the potential for harmful side effects.
Рецептори МОМА визначаються зв'язуванням М-метил-О-аспартату і включають рецептор/онний канальний і комплекс з кількома різними зв'язуючими доменами. Молекула МОМА структурно подібна до глютамату (СІ), оз який зв'язує у глютаматному сайті, і є високоселективним і потужним активатором рецептора МОМА (У/аїкіпз (1987), ОІпеу (1989)). о Відомо, що деякі сполуки можуть зв'язувати у зв'язувальному сайті МОМА/ЗІш (наприклад, СРР, ОССР-ен,MOMA receptors are determined by binding of M-methyl-O-aspartate and include a receptor/channel and a complex with several different binding domains. The MOMA molecule is structurally similar to glutamate (SI), which binds in the glutamate site, and is a highly selective and potent activator of the MOMA receptor (U/akippz (1987), Oipeu (1989)). o It is known that some compounds can bind in the MOMA/ZIsh binding site (for example, SRR, OSSR-en,
Ге) 20 СОР 40116, СОР 37849, СО5 19755, МРС 12636, МРС 17742, О-АРБ5, О-АР7, СОР 39551, СОР-43487,Ge) 20 SOR 40116, SOR 37849, SOR5 19755, MRS 12636, MRS 17742, O-ARB5, O-AR7, SOR 39551, SOR-43487,
МО -100,452, І М-274614, | У-233536 і І 233053). Інші сполуки, які називають неконкурентними антагоністами із МОМА, зв'язують у інших сайтах рецепторного комплексу МОМА (прикладами є фенциклідин, дизоцилпін, кетамін, тілетамін, СМ 1102, декстрометорфан, мемантин, кінуренова кислота, СМОХ, ОМОХ, 6,7-ОСОХ, 6,7-ОСНОС, К(-НА-966, 7-хлоркінуренова кислота, 5,7-ОСКА, 5-іод-7-хлор-кінуренова кислота, МОЇ -28,469, 25 МОрІ-100,748, МО1-29,951, 1-689,560, 1-687,414, АСРС, АСРСМ, АСРСЕ, аркаїн, діетилентріамін,MO -100,452, I M-274614, | U-233536 and I 233053). Other compounds, called noncompetitive antagonists with MOMA, bind at other sites of the MOMA receptor complex (examples are phencyclidine, dizocilpine, ketamine, tiletamine, CM 1102, dextromethorphan, memantine, kynurenic acid, SMOX, OMOX, 6,7-OSOX, 6,7-OSNOS, K(-НА-966, 7-chlorokynurenic acid, 5,7-OSKA, 5-iodo-7-chloro-kynurenic acid, MY -28,469, 25 MOrI-100,748, MO1-29,951, 1- 689,560, 1-687,414, ASRS, ASRSSM, ASSRSE, arcaine, diethylenetriamine,
ГФ) 1,10-діамінодекан, 1,12-діамінододекан, іфенпродил і 51-82.0715). Ці сполуки були детально розглянуті юю Кодамузкі (1992) і Маззієи еї а/!., (1993) і у наведених тут роботах. ЙGF) 1,10-diaminodecane, 1,12-diaminododecane, ifenprodil and 51-82.0715). These compounds have been reviewed in detail by Kodamuzki (1992) and Mazziei et al., (1993) and in the works cited here. AND
На додаток до фізіологічних функцій глютамат (сій) може бути нейротоксином. Його нейротоксичність називають "екзитотоксичністю", оскільки медіатором його як нейротоксичної, так і лікувальної дії є процес 60 збудження (ОіІпеу (1990), Спої (1992).In addition to its physiological functions, glutamate (sio) can be a neurotoxin. Its neurotoxicity is called "excitotoxicity", since the mediator of both its neurotoxic and therapeutic effects is the process of excitation (OiIpeu (1990), Spoi (1992).
Звичайно коли СіІш вивільняється на синаптичному рецепторі, від зв'язує лише тимчасово і потім швидко видаляється з рецептора процесом, який переносить його назад у клітину. За ненормальних умов, наприклад, удару, епілепсії і травми ЦНС, видалення Си не відбувається і він накопичується у рецепторі, зумовлюючи цим постійне збудження електрохімічної активності, яка вбиває нейрон, що має рецептори іш. У ЦНС численні бо нейрони мають рецептори сі і тому екзитотоксичність може спричинити дуже значні пошкодження ЦНС.Usually, when SiI is released at a synaptic receptor, it binds only temporarily and is then quickly removed from the receptor by a process that transports it back into the cell. Under abnormal conditions, for example, stroke, epilepsy, and trauma to the central nervous system, the removal of Cy does not occur and it accumulates in the receptor, thereby causing a constant excitation of electrochemical activity that kills the neuron that has receptors and isch. In the central nervous system, many neurons have si receptors, and therefore excitotoxicity can cause very significant damage to the central nervous system.
Гостра екзитотоксична травма може виникнути як результат ішемії, гіпоксії, травми головного або спинного мозку, деяких харчових отруєнь, пов'язаних з такою екзитоток-сичною отрутою, як домоїнова кислота, дегенерації нейронів, викликаної судорогою, яка може бути результатом постійної епілептичної судорожної активності (віайиз ерііеріїсиз). Значна кількість даних підтверджує те, що рецептор МОМА є одним субтипом рецепторів, через які СІ стає медіатором численних травм ЦНС, і що антагоністи МОМА ефективно захищають нейрони ЦНС від екзитотоксичної дегенерації при цих гострих травматичних синдромах ЦНС (Стпої (1988), ОІпеу (1990)).Acute excitotoxic injury can occur as a result of ischemia, hypoxia, brain or spinal cord injury, certain food poisonings associated with an excitotoxic poison such as domoic acid, seizure-induced neuronal degeneration that may result from persistent epileptic seizure activity ( viayiz eriieriisiz). Considerable evidence supports that the MOMA receptor is one subtype of receptors through which SI mediates multiple CNS injuries, and that MOMA antagonists effectively protect CNS neurons from excitotoxic degeneration in these acute traumatic CNS syndromes (Stpoi (1988), Oipeu (1990) ).
На додаток до пошкодження нейронів, спричиненого гострими інсультами, надмірна активація рецепторів сш 7/0 може сприяти більш поступовому нейродегенеративному процесу, який призводить до смерті клітин при різних хронічних нейродегенеративних хворобах, включаючи хворобу Альцгеймера, аміотрофічний вторинний склероз, пов'язане з СНІД слабоумство, хворобу Паркінсона і хворобу Хантингтона (ОІпеу (1990)). Вважається, що антагоністи МОМА можуть бути корисними у терапії таких хронічних захворювань.In addition to the neuronal damage caused by acute strokes, overactivation of SH7/0 receptors may contribute to a more gradual neurodegenerative process that leads to cell death in various chronic neurodegenerative diseases, including Alzheimer's disease, amyotrophic lateral sclerosis, AIDS-related dementia, Parkinson's disease and Huntington's disease (Oipeu (1990)). It is believed that MOMA antagonists may be useful in the treatment of such chronic diseases.
У 1980р. було виявлено, що РСР (відомий також як "янгольський пил") діє як "сайт впізнавання РСР" у 7/5 юонному каналі рецептора МОМА Сім. РСР діє як неконкурентний антагоніст, який блокує потік іонів через іонний канал МОМА. Пізніше було виявлено, що ліки, які діють у сайті РСР як неконкурентні антагоністу МОМА, можуть створювати психотоміметичні бічні ефекти. Крім того, було виявлено, що певні конкурентні і неконкурентні антагоністи МОМА можуть викликати подібні патоморфологічні зміни у мозку щура ІОІпеу еї аї. (1991),In 1980 PCR (also known as "angel dust") was found to act as a "PCR recognition site" in the 7/5 ion channel of the MOMA Sim receptor. PCR acts as a non-competitive antagonist that blocks the flow of ions through the MOMA ion channel. It was later discovered that drugs that act at the PCR site as non-competitive MOMA antagonists can produce psychotomimetic side effects. In addition, it was found that certain competitive and non-competitive MOMA antagonists can cause similar pathomorphological changes in the brain of the rat. (1991),
Нагогеамез еї аії. (1993)). Такі сполуки також мають психотоміметичну дію на мозок людини (Кгізіепзеп еї аї. 20. (1992), Нетіпо (1994), Сгоца (1994).Nagogeamez her aii. (1993)). Such compounds also have a psychotomimetic effect on the human brain (Kgiziepzep ei ai. 20. (1992), Netipo (1994), Sgotsa (1994).
Гліциновий зв'язувальний сайт рецепторного комплекса МОМА може бути розрізнений від зв'язувальних сайтів сій і РСР. Крім того, нещодавно було виявлено, що рецептори МОМА існують у вигляді кількох субтипів, які відрізняються особливостями гліцинових зв'язувальних сайтів рецептора. Сполуки, що зв'язують у гліциновому сайті рецептора МОМА ії можуть бути використані для лікування удару і нейродегенеративних станів, сч описані у патентах США 5 604 227, 5 733 910, 5 599 814, 5 593 133, 5 744 471, 5 837 705 і 6 103 721.The glycine binding site of the MOMA receptor complex can be distinguished from the binding sites of sow and PCR. In addition, it was recently discovered that MOMA receptors exist in the form of several subtypes that differ in the features of the glycine binding sites of the receptor. Compounds that bind to the glycine site of the MOMA receptor and can be used to treat stroke and neurodegenerative conditions are described in US Pat. and 6,103,721.
Було виявлено, що певні сполуки, здатні приєднуватись до гліцинового сайту рецептора МОМА, можуть і) полегшувати біль, зокрема, нейропатичний біль.It has been found that certain compounds capable of binding to the glycine site of the MOMA receptor can i) relieve pain, particularly neuropathic pain.
Отже, одним Кк! об'єктів винахіду є сполука - 7-хлор-4-гідрокси-2-(2-хлор-4-метилфеніл)-1,2,5,10-тетрагідропіридазин(і4,5-б)хінолін-1,10-діон структурної с ормули І: зо форму. с он о З і, сі ок а їм он 1.So, one Kk! objects of the invention is a compound - 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazine(i4,5-b)quinoline-1,10-dione structural formula I: z form. s on o Z i, si ok a im on 1.
Іншим об'єктом винаходу є спосіб лікування від болю сполуками структурної формули І, який включає « введення ефективно полегшуючої біль кількості цієї сполуки. - с У іншому втіленні цей спосіб полягає у введенні ефективної полегшуючої біль кількості сполуки формули | у ц формі фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт сполуку структурної формули І з одним або "» більше фармацевтично прийнятними добавками.Another object of the invention is a method of pain treatment with compounds of the structural formula I, which includes the introduction of an effective pain-relieving amount of this compound. - c In another embodiment, this method consists in the introduction of an effective pain-relieving amount of the compound of the formula | in the form of a pharmaceutical composition, which contains as an active ingredient a compound of the structural formula I with one or more pharmaceutically acceptable additives.
У ще одному втіленні винаходу цей спосіб полягає у приєднанні сполуки винаходу до гліцинового сайту рецептора МОМА у теплокровних тварин, наприклад, людини, для лікувального інгібування активності рецептора -І МОМА.In another embodiment of the invention, this method consists in attaching the compound of the invention to the glycine site of the MOMA receptor in warm-blooded animals, for example, humans, for therapeutic inhibition of the activity of the -I MOMA receptor.
Іншим об'єктом винаходу є спосіб виготовлення сполуки структурної формули І.Another object of the invention is a method of manufacturing a compound of structural formula I.
Мн Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, які містять сполуку структурної формули |, і о використання сполуки структурної формули І для приготування медикаментів і фармацевтичних композицій.Mn Another object of the invention is pharmaceutical compositions containing a compound of the structural formula |, and the use of a compound of the structural formula I for the preparation of medicines and pharmaceutical compositions.
Винахід включає сполуку -The invention includes a compound -
Мамі 7-хлор-4-гідрокси-2-(2-хлор-4-метилфеніл)-1,2,5,10-тетрагідропіридазин(і4,5-б)хінолін-1,10-діон, їїMami 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazine(i4,5-b)quinoline-1,10-dione, her
ІЗ фармацевтично прийнятні солі, способи виготовлення цієї сполуки і її солей, фармацевтичні композиції, що містять цю сполуку і способи використання цієї сполуки, її солей і цих фФбармацевтичних композицій.IZ pharmaceutically acceptable salts, methods of manufacturing this compound and its salts, pharmaceutical compositions containing this compound and methods of using this compound, its salts and these pharmaceutical compositions.
Придатні фармацевтично прийнятні солі сполук винаходу включають такі солі приєднання кислот, як метансульфонат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, цитрат, трис(гідроксиметил)амінометан, малеат і солі фосфорної у сульфурової кислот. У інших втіленнях придатними є такі основні солі, як солі лужних металів,Suitable pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include such acid addition salts as methanesulfonate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, citrate, tris(hydroxymethyl)aminomethane, maleate and salts of phosphoric and sulfuric acids. In other embodiments, basic salts such as alkali metal salts,
Ф, наприклад, натрію, лужноземельних металів, наприклад, кальцію або магнію, органічні амінні солі, наприклад, ко тріетиламін, морфолін, М-метилпіперидин, М-етилпіперидин, прокаїн, дибензиламін, холін,F, for example, sodium, alkaline earth metals, for example, calcium or magnesium, organic amine salts, for example, triethylamine, morpholine, M-methylpiperidine, M-ethylpiperidine, procaine, dibenzylamine, choline,
М,М-дибензилетиламін або амінокислоти, наприклад, лізини. 60 Для використання сполуки згідно з винаходом або її фармацевтично прийнятної солі для лікування або профілактики болю у ссавців, включаючи людину, цю сполуку можна ввести у фармацевтичну композицію згідно з стандартною фармацевтичною практикою.M,M-dibenzylethylamine or amino acids such as lysine. 60 For use of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment or prevention of pain in a mammal, including humans, the compound may be incorporated into a pharmaceutical composition according to standard pharmaceutical practice.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку винаходу, можна вводити звичайними шляхами, наприклад, орально, локально, парентерально, під'язично, назально, вагінально або ректально, або інгаляцією. Для цього 65 сполуки згідно з винаходом можуть бути виготовлені у вигляді, наприклад, таблеток, капсуль, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, желе, носових вприскувань, супозиторіїв,Pharmaceutical compositions containing the compound of the invention can be administered by conventional routes, for example, orally, locally, parenterally, sublingually, nasally, vaginally or rectally, or by inhalation. For this, 65 compounds according to the invention can be produced in the form of, for example, tablets, capsules, aqueous or oily solutions, suspensions, emulsions, creams, ointments, jellies, nasal injections, suppositories,
тонкодисперсних порошків або аерозолів для інгаляції, і стерильні водні або масляні розчини або стерильні суспензії або емульсії для парентерального введення (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або інфузійне). Бажаним способом введення є оральний таблеткою або капсулою.fine powders or aerosols for inhalation, and sterile aqueous or oily solutions or sterile suspensions or emulsions for parenteral administration (including intravenous, intramuscular or infusion). The preferred route of administration is an oral tablet or capsule.
Крім сполуки винаходу фармацевтична композиція згідно з винаходом може містити один або кілька інших фармакологічно активних агентів, або такі фармацевтичні композиції можна одночасно або у послідовності вводити разом з одним або кількома іншими фармакологічно активними агентами.In addition to the compound of the invention, the pharmaceutical composition according to the invention may contain one or more other pharmacologically active agents, or such pharmaceutical compositions may be simultaneously or sequentially administered together with one or more other pharmacologically active agents.
Фармацевтичні композиції згідно з винаходом мають вводитись пацієнту ефективно полегшуючими біль денними дозами. Денну дозу, якщо необхідно, можна розділити на окремі дози, причому точна кількість сполуки 7/0 при прийомі і спосіб введення залежить від маси, віку і статі пацієнта, що одержує лікування, і від конкретної стадії захворювання, згідно з відсмими принципами. Бажаним є одноразовий щоденний прийом.Pharmaceutical compositions according to the invention should be administered to the patient in effective pain-relieving doses. The daily dose, if necessary, can be divided into separate doses, and the exact amount of compound 7/0 when taken and the method of administration depends on the weight, age and sex of the patient receiving treatment, and on the specific stage of the disease, according to the principles of humor. It is preferable to take it once a day.
У іншому втіленні винахід дає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку винаходу або Її фармацевтично прийнятну сіль разом з одним або більше фармацевтично прийнятними добавками, наприклад, наповнювачем або носієм.In another embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with one or more pharmaceutically acceptable excipients, such as an excipient or carrier.
Інше втілення винаходу передбачає використання сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі для приготування медикаменту, призначеного для приєднання до гліцинового сайту рецептора МОМА у теплокровних тварин, наприклад, людини.Another embodiment of the invention provides for the use of the compound of the invention or its pharmaceutically acceptable salt for the preparation of a medication intended for attachment to the glycine site of the MOMA receptor in warm-blooded animals, for example, humans.
Ще одне втілення винаходу включає спосіб зв'язування сполуки винаходу з гліциновим сайтом рецептораAnother embodiment of the invention includes a method of binding the compound of the invention to the glycine site of the receptor
МОМА у теплокровної тварини, наприклад, людини, що потребує лікування від болю, який включає введення цій 2о тварині ефективної кількості сполуки структурної формули І або її фармацевтично прийнятної солі.MOMA in a warm-blooded animal, such as a human, in need of treatment for pain, which comprises administering to said animal an effective amount of a compound of structural formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
ВизначенняDefinition
Взагалі у наведених тут способах, процесах і прикладах: концентрація здійснюється відцентровим випаровуванням іп масио; операції проводяться при зовнішній температурі, що лежить у межах 18-262С у атмосфері нітрогену; сч колонна хроматографія (флеш-процедура), якщо не зумовлено інше, виконується на кремнеземі МегскIn general, in the methods, processes and examples presented here: concentration is carried out by centrifugal evaporation of the mass; operations are carried out at an external temperature of 18-262C in a nitrogen atmosphere; column chromatography (flash procedure), unless otherwise specified, is performed on Megsk silica
Кіезеїдеї (Аг. 9385); о виходи наведені лише для ілюстрації і не відповідають максимально можливим; структура кінцевих продуктів формули | звичайно визначаються за допомогою ЯМР і мас-спектрографії, протонний магнітний резонанс визначається у ДМСО-йв з використанням спектрометра Магіап Сетіпі 2000, що с зо працює у полі ЗООМГцЦ; хімічні зсуви наведені у частинках на мільйон нижче від тетраметилсилану як внутрішнього стандарту (шкала 8). Пікові мультиплети позначені таким чином: 5 - синглет, б5 - широкий і. синглет, а - дублет, АВ або аа - подвійний дублет, ( - триплет, 4 - подвійний триплет, т - мультиплет, бт - са широкий мультиплет. Мас-спектрографічні дані при бомбардування швидкими атомами (РАВ) одержуються спектрометром Ріайогт від Місготазв у електронному промені, причому, були зібрані дані про позитивні і о негативні іони, у даному випадку наведено (М--Н)". Дані інфрачервоного спектра одержуються за допомогою їч-Kieseidei (Ag. 9385); o outputs are given only for illustration and do not correspond to the maximum possible; the structure of the final products of the formula | are usually determined using NMR and mass spectrography, proton magnetic resonance is determined in DMSO-iv using a Magiap Setipi 2000 spectrometer, which operates in the ZOOMGhzC field; chemical shifts are given in parts per million below tetramethylsilane as an internal standard (scale 8). Peak multiplets are marked as follows: 5 - singlet, b5 - broad i. singlet, a - doublet, AB or aa - double doublet, ( - triplet, 4 - double triplet, t - multiplet, bt - sa wide multiplet. Mass spectrographic data during bombardment with fast atoms (RAV) are obtained by the Riayogt spectrometer from Misgotazv in the electronic rays, moreover, data were collected on positive and negative ions, in this case given (М--Н)". The data of the infrared spectrum are obtained with the help of
Місоіе( Амаїаг 360 ЕТ-ІК.Misoie (Amayag 360 ET-IK.
Проміжні сполуки звичайно не характеризуються повністю, а чистота визначається мас-спектрографією або аналізом ЯМР. «Intermediates are usually not fully characterized, and purity is determined by mass spectrometry or NMR analysis. "
У подальшому використані такі абревіатури і визначення:In the following, the following abbreviations and definitions are used:
СОСІ» - дейтерований хлороформ; - с ЦМК - 1-циклогексил-3-(морфолінетил)карбодіїмід-мето-р-толуолсульфонат; ц ДХМ - дихлорметан; "» ДХЛМ - дихлормочевина;SOSI" - deuterated chloroform; - with CMC - 1-cyclohexyl-3-(morpholineethyl)carbodiimide-metho-p-toluenesulfonate; ts DCH - dichloromethane; "» DHLM - dichlorurea;
ДЦК - 1,3-дициклогексилкарбодіїмід;DCC - 1,3-dicyclohexylcarbodiimide;
ДМАП - 4-(диметиламіно)піридин; -І дмФ - М,М-диметилформамід; с ДМСО - диметилсульфоксид; т/в - мас-спектрографія; (9) ММП - М-метилпіролідон;DMAP - 4-(dimethylamino)pyridine; -I dmF - M,M-dimethylformamide; c DMSO - dimethylsulfoxide; t/v - mass spectrography; (9) MMP - M-methylpyrrolidone;
ЯМР - ядерно-магнітний резонанс; (95) : .NMR - nuclear magnetic resonance; (95) : .
ТГФ - тетрагідрофуран; до) Наведені приклади і тести ілюструють винахід, не обмежуючи його.THF - tetrahydrofuran; to) The given examples and tests illustrate the invention without limiting it.
ПрикладиExamples
Приклад 1Example 1
Сполуку винаходу: 7-хлор-4-гідрокси-2-(2-хлор-4-метилфеніл)-1,2,5,10-тетрагідропіридазин(і4,5-б)хінолін-1,10-діон можна о приготувати за такою процедурою: ко 2-хлор-4-метил фенілгідразин гідрохлорид.The compound of the invention: 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazine(i4,5-b)quinoline-1,10-dione can be prepared by by the following procedure: ko 2-chloro-4-methyl phenylhydrazine hydrochloride.
Суспензію 2-хлор-4-метиланіліну (10,1мл, 11,63г, 82,1ммоль) у бімл води і ббмл 12М НСІЇ охолоджують 60 0-50 (внутрішня температура) і перемішують механічним перемішувачем. Додають розчин нітриту натрію (8,26г, 119,7ммоль) у 5бмл води протягом ЗОхвил. Розчин стає більш прозорим, але ще залишається тверда речовина.A suspension of 2-chloro-4-methylaniline (10.1ml, 11.63g, 82.1mmol) in biml of water and bbml of 12M NSII is cooled to 60 0-50 (internal temperature) and mixed with a mechanical stirrer. A solution of sodium nitrite (8.26 g, 119.7 mmol) in 5 bml of water was added over 30 minutes. The solution becomes more transparent, but the solid remains.
Суміш перемішують при -592С 20хвил. і потім охолоджують до -102С. Краплями протягом ЗОхвил. додають розчин хлориддигідрату олова (Ії) (53,60г, 237, бммоль) у Збмл 12М НОСІ, підтримуючи внутрішню температуру на рівні -5 - -1090. Одержану рожево-коричневу суміш перемішують при -5 - -1090 2год. і потім холодною фільтрують через бо охолоджену воронку з оплавленого скла. Зібрану тверду речовину промивають холодним 195-м етанолом у етеріThe mixture is stirred at -592C for 20 minutes. and then cooled to -102C. Drops for a few minutes. add a solution of stannous chloride dihydrate (II) (53.60 g, 237, mmol) in Zbml of 12M NOSI, maintaining the internal temperature at the level of -5 - -1090. The resulting pink-brown mixture is stirred at -5 - -1090 for 2 hours. and then cold filtered through a cooled funnel made of fused glass. The collected solid is washed with cold 195% ethanol in ether
(100мл), потім холодним етером (500мл) і сушать повітрям ЗОхвил. Після висушування у вакуумі одержують бажаний продукт у вигляді блідо-жовтої кристалічної твердої речовини (7,76г, 49905). "ЯН ЯМР 5 (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 10,09 (рев, 2Н), 7,89 (в, 1Н), 7,25 (9, 1Н, дт-1,2Гц), 7,13 (да, 1Н, у5-8,4ГЦ, 5-12), 7,02 (9, 1Н, 9У.-8,4Гу), 2,24 (в, ЗН);(100 ml), then with cold ether (500 ml) and dried with ZOkhvil air. After drying in a vacuum, the desired product is obtained as a pale yellow crystalline solid (7.76 g, 49905). "YAN NMR 5 (ZO0MHZc, SOSIv) 5 10.09 (rev, 2H), 7.89 (v, 1H), 7.25 (9, 1H, dt-1.2Hz), 7.13 (da, 1H .
МС (СІ) т/2 157/159. (Трет-бутокси)-М-(2-хлор-4-метилфеніламіно|карбоксамід.MS (SI) t/2 157/159. (tert-butoxy)-M-(2-chloro-4-methylphenylamino|carboxamide.
Суспензію 2-хлор-4-метилфенілгідразингідрохлориду (7,74г, 40, 09ммоль) у 95мл насиченого водного МанСоО»з перемішують ТОхвил. і потім обробляють твердим К»СО»з (9,45г, 68,37ммоль). Одержану тонку світло-жовту 70 суспензію перемішують 1Охвил., протягом бхвил. додають розчин ди-і-бутилкарбонату (12,97г, 46,12ммоль) у 195мл ТГФ і одержану біфазну суміш енергійно перемішують Згод. Реакційну суміш розділяють і водний шар екстрагують етером (бх 25мл). Об'єднані органічні шари промивають дистильованою водою (2х 75мл), висушують над МаозоО, і концентрують під зниженим тиском. Висушування у вакуумі дає світло-оранжеве масло (14,07г), яке очищують флеш-хроматографією на силікагелі з етер/гексанами (10:90) як елюентом. Одержане 715 світло-жовте масло твердіє (9,92г, 96965).A suspension of 2-chloro-4-methylphenylhydrazine hydrochloride (7.74 g, 40.09 mmol) in 95 ml of saturated aqueous MnSO 3 is stirred at room temperature. and then treated with solid K»CO»z (9.45 g, 68.37 mmol). The resulting thin light-yellow 70 suspension is stirred for 1 min. for 2 min. add a solution of di-i-butyl carbonate (12.97 g, 46.12 mmol) in 195 ml of THF and vigorously stir the resulting biphasic mixture according to The reaction mixture is separated and the aqueous layer is extracted with ether (bx 25 ml). The combined organic layers are washed with distilled water (2 x 75 ml), dried over MaozoO, and concentrated under reduced pressure. Drying in vacuo gave a light orange oil (14.07g), which was purified by flash chromatography on silica gel with ether/hexanes (10:90) as eluent. The resulting 715 light yellow oil hardens (9.92 g, 96965).
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ») 5 8,88 (5, 1Н), 7,15 (в, 1Н). 7,09 (д, 1Н, дт-1,2Гуц), 6,97 (а, 1Н, 9У0-8,1Гц), 6,64 (а, 1Н, Оте8,1Гу), 2,18 (в, ЗН), 1,41 (з, 9Н).TN NMR (300 MHz, SOSI") 5 8.88 (5, 1H), 7.15 (in, 1H). 7.09 (d, 1H, dt-1.2Hz), 6.97 (a, 1H, 9U0-8.1Hz), 6.64 (a, 1H, Ote8.1Hu), 2.18 (c, ZN ), 1.41 (z, 9H).
МСС) т/2 279/281.MSS) t/2 279/281.
Диметил 7-хлор-4-гідроксихінолін-2,3-дикарбоксилатDimethyl 7-chloro-4-hydroxyquinoline-2,3-dicarboxylate
Перемішану суміш метил-2-аміно-4-хлорбензоату (2,50г, 13,5ммоль) і диметилацетиленкарбоксилату (2,05г, 14, 4ммоль) у трет-бутанолі (22мл) витримують під зворотним холодильником 7год. у атмосфері нітрогену. Після додання ще диметилацетиленкарбоксилату (1,16г, 8,13ммоль) і витримання під зворотним холодильником ще 2,5год. реакційну суміш залишають охолонути до кімнатної температури і додають трет-бутоксид натрію (1,56Гг, 13,9ммоль). Після утворення осаду суміш витримують під зворотним холодильником 1,5год., потім охолоджують с до кімнатної температури і фільтрують, одержуючи тверду речовину, яку промивають трет-бутанолом і етером. (3A stirred mixture of methyl-2-amino-4-chlorobenzoate (2.50g, 13.5mmol) and dimethylacetylene carboxylate (2.05g, 14.4mmol) in tert-butanol (22ml) is refluxed for 7 hours. in a nitrogen atmosphere. After addition of dimethyl acetylene carboxylate (1.16 g, 8.13 mmol) and refluxing for another 2.5 hours. the reaction mixture is left to cool to room temperature and sodium tert-butoxide (1.56 g, 13.9 mmol) is added. After the formation of a precipitate, the mixture is refluxed for 1.5 hours, then cooled to room temperature and filtered, obtaining a solid, which is washed with tert-butanol and ether. (3
Тверду речовину розчиняють у воді і підкислюють 1М сульфуровою кислотою до утворення осаду. Одержану суміш екстрагують метиленхлоридом і об'єднані екстракти промивають розсолом і водою, висушують надThe solid substance is dissolved in water and acidified with 1M sulfuric acid until a precipitate forms. The resulting mixture is extracted with methylene chloride and the combined extracts are washed with brine and water, dried over
МазоО,, фільтрують і концентрують, одержуючи зелену тверду речовину. Рекристалізація цього матеріалу з метанолу дає бажану сполуку (1,15г, 4795) у вигляді білуватої твердої речовини, темп. пл. 232-23390. сMazoO, was filtered and concentrated to give a green solid. Recrystallization of this material from methanol gave the desired compound (1.15 g, 4795) as an off-white solid, temp. sq. 232-23390. with
Ме(сСІ): 296 (М--Н). соMe(сСИ): 296 (M--Н). co
Аналіз для С43Н.оСІМО»з: за розрахунком: С, 52,81; Н, 3,41; М, 4,74; одержано: С, 52,75; Н, 3,47; М, 4,69.Analysis for C43N.oSIMO»z: by calculation: C, 52.81; H, 3.41; M, 4.74; obtained: C, 52.75; N, 3.47; M, 4.69.
З-карбометокси-7-хлор-4-гідоксихінолін-2-карбонова кислота ШкZ-carbomethoxy-7-chloro-4-hydoxyquinoline-2-carboxylic acid Shk
До перемішаної суспензії диметил-7-хлор-4-гідроксихінолін-2,3-дикарбоксилату (1,0г, 3З,З3вммоль) у воді се (20мл) додають водний розчин гідроксиду натрію (0,27г, 6,75ммоль). Після розчинення суспензії реакційну сумішAn aqueous solution of sodium hydroxide (0.27 g, 6.75 mmol) was added to a stirred suspension of dimethyl-7-chloro-4-hydroxyquinoline-2,3-dicarboxylate (1.0 g, 33.3 mmol) in distilled water (20 ml). After dissolving the suspension, the reaction mixture
Зо розігрівають до 602С протягом год. і потім охолоджують до кімнатної температури і підколюють концентрованою т гідрохлоридною кислотою. Продукт екстрагують у діетиетер і етилацетат, органічні екстракти висушують надIt is heated to 602C for an hour. and then cooled to room temperature and spiked with concentrated hydrochloric acid. The product is extracted into diethyl ether and ethyl acetate, the organic extracts are dried over
МазоО,, фільтрують і концентрують у вакуумі, одержуючи кінцеву сполуку у вигляді твердої речовини (9О0Омг).MazoO, is filtered and concentrated in vacuo to give the final compound as a solid (9O0Omg).
Цей матеріал очищують рекристалізацією з використанням системи співрозчинників ацетат/гексан і одержують « кінцеву сполуку (571мг, 6090) у вигляді білої твердої речовини, темп. пл. 2962С (розклад). з 79 МС(СІ)-238 (МН). с Аналіз для С42НаМОБ5СіІ 04СНзСОоСНоСН»зе0,10Н20: за розрахунком: С, 51,30; Н, 3,68; М 4,34; одержано: з С, 51,28; Н, 3,62; М 3,97. "ІН ЯМР 8,22 (4, 2-8,7ГЦ, 1Н), 7,92 (да, У-1,8Гц, 1Н), 7,28 (49, У-8,7, 1,8Гц, 1Н). 3,90 (з, ЗН).This material was purified by recrystallization using an acetate/hexane cosolvent system to give the final compound (571 mg, 6090) as a white solid, temp. sq. 2962C (schedule). with 79 MS(SI)-238 (MN). c Analysis for C42NaMOB5SiI04СНzСОоСНоСН»ze0.10Н20: by calculation: С, 51.30; H, 3.68; M 4.34; obtained: from C, 51.28; H, 3.62; M 3.97. "IN NMR 8.22 (4, 2-8.7Hz, 1H), 7.92 (yes, U-1.8Hz, 1H), 7.28 (49, U-8.7, 1.8Hz, 1H ).3.90 (from, ZN).
З-карбометокси-2-піролідиніл. карбамід-7-хлор-4-гідроксихінолін -і До суспензії З-карбометокси-7-хлор-4-гідроксихінолін-2-карбонової кислоти (2,25г, 8,0ммоль) у ТГФ (20мл) при кімнатній температурі у атмосфері нітрогену додають дициклогексидкарбодіїмід (1,65г, 8,Оммоль) і о піролідин (0,596г, 8,4ммоль). Реакцію перемішують при кімнатній температурі 15год., після чого фільтруваннямC-carbomethoxy-2-pyrrolidinyl. urea-7-chloro-4-hydroxyquinoline -i To a suspension of 3-carbomethoxy-7-chloro-4-hydroxyquinoline-2-carboxylic acid (2.25 g, 8.0 mmol) in THF (20 ml) at room temperature under a nitrogen atmosphere is added dicyclohexidecarbodiimide (1.65 g, 8.0 mmol) and o-pyrrolidine (0.596 g, 8.4 mmol). The reaction is stirred at room temperature for 15 hours, then filtered
Ге) видаляють побічну мочевину. Продукт очищують флеш-хроматографією з метанолом (595) у хлороформі і одержують кінцеву сполуку (2,52г, 94,3905) у вигляді світло-коричневої твердої речовини, темп. пл. 21595;Ge) remove side urea. The product was purified by flash chromatography with methanol (595) in chloroform to give the final compound (2.52 g, 94.3905) as a light brown solid, temp. sq. 21595;
Мн МС (СІ): 335 (МАН).Mn MS (SI): 335 (MAN).
Ко) З0ОМГгц Но ЯМР (ДМСО-ав): 8,12 (9, 9-8,7Ггц, 71Н), 7,60 (а, ЯН. 9-1,8Гц), 7,47 (аа, їн, 9-88, 2,0Гу), 3,69 (в, ЗН), 3,40-3,49 (т, 2Н), 3,27-3,33 (т, 2Н), 1,80-1,96 (т, 4Н). 7-хлор-4-оксо-2-(піролідинілкарбоніл)гідрохінолін-3-карбонова кислотаKo) Z0OMGHz No NMR (DMSO-av): 8.12 (9, 9-8.7GHz, 71H), 7.60 (a, YAN. 9-1.8Hz), 7.47 (aa, yin, 9 -88, 2.0Gu), 3.69 (v, ZN), 3.40-3.49 (t, 2H), 3.27-3.33 (t, 2H), 1.80-1.96 (t, 4H). 7-chloro-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydroquinoline-3-carboxylic acid
До суспензії / З-карбометокси-2-піролідинілкарбамід-7-хлор-4-гідроксихіноліну / (2,52Г, 7,ммоль). у о деіонізованій воді (40мл) додають краплями водний розчин (2Омл) гідроксиду натрію (882мг, 15,75ммоль), після чого реакцію розігрівають до 6б02С. Через Згод. реакцію фільтрують для видалення нерозчинного матеріалу, іме) фільтрат підкислюють до рН-1 і одержують білий осад. Тверду речовину відділяють вакуумним фільтруванням, промивають водою і сушать при 302С у вакуумі 1бгод. Це дає кінцеву сполуку у вигляді білої твердої речовини 60 (1,5г, 6495), темп. пл. 225-826.To the suspension / 3-carbomethoxy-2-pyrrolidinylurea-7-chloro-4-hydroxyquinoline / (2.52 g, 7.mmol). in deionized water (40 ml), an aqueous solution (2 Oml) of sodium hydroxide (882 mg, 15.75 mmol) is added dropwise, after which the reaction is heated to 6 °C. Through the Agreement the reaction is filtered to remove insoluble material, the filtrate is acidified to pH-1 and a white precipitate is obtained. The solid substance is separated by vacuum filtration, washed with water and dried at 302C in a vacuum for 1 hour. This gives the final compound as a white solid 60 (1.5g, 6495), temp. sq. 225-826.
МС (СІ): 321 (МАН).MS (SI): 321 (MAN).
З0ОМГгц Но ЯМР (ДМСО-йв): 8,28 (а, 9-8,8ГЦ, 1), 7,77 (в, 1Н), 7,64 (9, ІН, 9У-8,7), 3,52-3,57 (т, 2Н), 3,17-3,19 (т, 2Н), 1,83-1,98 (т, 4Н).30 MHz No NMR (DMSO-yv): 8.28 (a, 9-8.8 Hz, 1), 7.77 (c, 1H), 7.64 (9, IN, 9U-8.7), 3, 52-3.57 (t, 2H), 3.17-3.19 (t, 2H), 1.83-1.98 (t, 4H).
М-Ктрет-бутокси)карбоніламіно||(7-хлор-4-оксо-2-(піролідинілкарбоніл)(3-гідрохіноліл)|-М-(2-хлор-4-метилфе бо нілкарбоксамідN-tert-butoxy)carbonylamino||(7-chloro-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)(3-hydroquinolyl)|-M-(2-chloro-4-methylphenylcarboxamide)
До пперемішаної суспензії 7-хлор-4-оксо-2-(піролідинілкарбоніл)гідрохінолін-З3-карбонової кислоти (14,57г, 45,4Зммоль) у безводному ТГФ (З0Омл) у атмосфері нітрогену додають мето-р-толуолсульфонат 1-циклогексил-3-(2-морфолінетил)-карбодіїміду (ЦМС, 34,89г, 82,37ммоль). Біла суспензія стає яскраво-жовтою.To a stirred suspension of 7-chloro-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)hydroquinoline-3-carboxylic acid (14.57 g, 45.4 mmol) in anhydrous THF (30 mL) under a nitrogen atmosphere was added metho-p-toluenesulfonate 1-cyclohexyl- 3-(2-morpholineethyl)-carbodiimide (CMS, 34.89g, 82.37mmol). The white suspension turns bright yellow.
Додають твердий (трет-бутокси)-М-(2-хлор-4-метилфеніл)аміно)карбоксамід (13,89г 54,10ммоль) і потім 5Омл безводного ТГФ. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 22год. До реакційної суміші при кімнатній температурі додають другу порцію ЦМК (16,77г, 39,59ммоль) і через 2,5год. реакцію гріють при 602С протягом 5,5год. Після охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш фільтрують і тверду речовину промивають ТГФ. Фільтрат і промивки концентрують і висушують у вакуумі, одержуючи світло-жовту піну, яку 70 розчиняють у метиленхлориді (400мл), промивають дистильованою водою (2 х 150мл), і екстрагують 1095-мAdd solid (tert-butoxy)-N-(2-chloro-4-methylphenyl)amino)carboxamide (13.89g, 54.10mmol) followed by 50ml of anhydrous THF. The reaction mixture is stirred at room temperature for 22 hours. A second portion of CMK (16.77g, 39.59mmol) was added to the reaction mixture at room temperature, and after 2.5h. the reaction is heated at 602C for 5.5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is filtered and the solid is washed with THF. The filtrate and washings are concentrated and dried in vacuo to give a light yellow foam, which is dissolved in methylene chloride (400 ml), washed with distilled water (2 x 150 ml), and extracted at 1095
Мансо»з (2х 500мл). Органічний шар висушують над Ма»зо,, концентрують і висушують у вакуумі, одержуючи світло-коричневу піну, яку очищують флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтом від 95:5 до 85:15 для хлороформ/метанолу як елюента. Це дає бажаний продукт (15,42г, 61905) у вигляді білої твердої речовини. "ІН ЯМР (З00МГЦц, ДМСО, ав) 5 13,03 (рв, 1Н), 9,19 (бв, 1Н), 8,25 (4, 1Н, У5-8,7Гц), 7,68 (а, 1Н, Ул -1,8Гц), 7,54 75 (аа, їн, д05-8,7ГЦ, Ут-1,8Гц), 7,50 (9, 1Н, От-1,8Гц), 7,45 (а, 1Н, д0-7,68Гц), 6,81 (а, 1Н, 9У.-7,8Гц), 3,47 (т, 4Н), 2,34 (в, ЗН), 1,90 (т, 4Н), 1,40 (в, 9Н).Manso»z (2 x 500 ml). The organic layer was dried over MA, concentrated and dried in vacuo to give a light brown foam which was purified by flash chromatography on silica gel with a 95:5 to 85:15 chloroform/methanol gradient as eluent. This gave the desired product (15.42 g, 61905) as a white solid. "IN NMR (300 MHz, DMSO, av) 5 13.03 (rv, 1H), 9.19 (bv, 1H), 8.25 (4, 1H, U5-8.7Hz), 7.68 (a, 1H, Ul -1.8Hz), 7.54 75 (aa, yin, d05-8.7Hz, Ut-1.8Hz), 7.50 (9, 1H, Ot-1.8Hz), 7.45 ( a, 1H, d0-7.68Hz), 6.81 (a, 1H, 9U.-7.8Hz), 3.47 (t, 4H), 2.34 (v, ЗН), 1.90 (t , 4H), 1.40 (in, 9H).
МС (-СІ) т/2 559/561. 7-хлор-4-гідрокси-2-(2-хлор-4-метилФеніл)-1,2,5,10-тетрагідропіразин(і4,5-Б)хінолін-1,10-діон.MS (-SI) t/2 559/561. 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyrazine(i4,5-B)quinoline-1,10-dione.
До перемішаної суспензії 20. Мм-Ктрет-бутокси)карбоніламіно)|7-хлор-4-оксо-2-(піролідинілкарбоніл)(3-гідрохіноліл)|-М-(2-хлор-4-метилфенілк арбоксаміду) (21,16г, 37,82ммоль) у У9ООмл безводного ТГФ у атмосфері нітрогену повільно додають метансульфонову кислоту (120,0мл, 184,9ммоль). Одержаний темно-жовтий розчин перемішують при кімнатній температурі 18год., потім вливають у 7л води, перемішують Згод. і фільтрують, одержуючи світло-жовту тверду речовину, яку обробляють ультразвуком у метанолі, відокремлюють фільтруванням, сушать у вакуумі (ЗОмм) при с 25 402С і одержують продукт у вигляді білої твердої речовини (12,93г, 88905). Ге) "ІН ЯМР (З00МГц ДМСО, дв) 5 12,90 (Бв, 1Н), 12,10 (бе, 1Н), 8,16 (а, 1Н, 95-8,7Гц), 8,07 (а, 1Н, У»-1,8Гц), 7,47 (аа, тн, о0-8,7Гц, Ут-1,8Гц), 7,47 (а, 1Н, дУт-1,2Гц), 7,42 (а, їн, д0-8,1Гуц), 7,29 (аа, їн, д0-81Гц, ОУт-1,2Гу), 2,38 (в, ЗН).To the mixed suspension 20. Mm-tert-butoxy)carbonylamino)|7-chloro-4-oxo-2-(pyrrolidinylcarbonyl)(3-hydroquinolyl)|-M-(2-chloro-4-methylphenyl arboxamide) (21.16g , 37.82 mmol) in 900 ml of anhydrous THF under a nitrogen atmosphere, methanesulfonic acid (120.0 ml, 184.9 mmol) is slowly added. The resulting dark-yellow solution is stirred at room temperature for 18 hours, then poured into 7 liters of water, stirred according to and filtered to give a light yellow solid, which was sonicated in methanol, filtered off, dried in vacuo (3mm) at 25,402C to give the product as a white solid (12.93g, 88905). Ge) "IN NMR (300 MHz DMSO, dv) 5 12.90 (Bv, 1H), 12.10 (be, 1H), 8.16 (a, 1H, 95-8.7Hz), 8.07 (a . (a, yin, d0-8.1Hz), 7.29 (aa, yin, d0-81Hz, ОУt-1.2Hu), 2.38 (v, ЗН).
МС (СІ) т/2 388/390/392. см 30 За розрахунком для Сі8Н.4Сі2МаоОв: С, 55,69; Н, 2,86; М, 10,82; одержано С, 55,78; Н, 2,89; М, 10,79. соMS (SI) t/2 388/390/392. cm 30 According to the calculation for Si8H.4Si2MaoOv: C, 55.69; H, 2.86; M, 10.82; obtained C, 55.78; H, 2.89; M, 10.79. co
Приклад 2Example 2
Холінова сіль 7-хлор-4-гідрокси-2-(2-хлор-4-метилфеніл)-1,2,5,10-тетрагідропіридазин(і4,5-б)хінолін-1,10-діону оCholine salt of 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazine(i4,5-b)quinoline-1,10-dione
Суспензію со 7-хлор-4-гідрокси-2-(2-хлор-4-метилфеніл)-1,2,5,10-тетрагідропіридазин-І4,5-б)хінолін-1,10-діону (753мг, 35 1,94ммоль) у метанолі (5омл) обробляють холінгідроксидом (550мл 4595-го розчину у метанолі, 1,94ммоль). -A suspension of 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazine-14,5-b)quinoline-1,10-dione (753 mg, 35 1 .94 mmol) in methanol (5 mmol) is treated with choline hydroxide (550 ml of a solution of 4595 in methanol, 1.94 mmol). -
Більшу частину твердої речовини розчиняють негайно і суміш обробляють ультразвуком (1Охвил.) для розчинення решти. Розчин фільтрують через 0,2-мікронний нейлоновий фільтр-шприц. Розчин зменшують віддентровим випаровуванням до 1,01г (210095) жовтої твердої речовини, яку рекристалізують з етанолу (25мМл) « під зворотним холодильником і залишають розчин для повільної кристалізації без перемішування. Через 7 70 приблизно 2год. кристали збирають вакуумним фільтруванням і висушують, одержуючи сполуку у вигляді жовтої с твердої речовини (б9бмг, 7390), яку рекристалізують з етанолу (20мл) під зворотним холодильником. Тверду "з речовину залишають на 1бгод. для формування, обережно зіскоблюють з колби, збирають вакуумним фільтруванням, промивають етанолом (2 х Змл) і одержують 500мг продукту, який сушать протягом З днів при 10Омкм рт.ст. і 302 і одержують 480мг кінцевої сполуки (5095), темп. пл. 239,5-240,520 (розклад.). -І ТН яЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-4в) 5 8,12-8,09 (2Н, т); 7,34-7,17 (4Н, т); 3,86-3,80 (2Н, т); 3,39 (2Н, ї, 95,25Гц); 3,09 (9Н, 8); 2,35 (ЗН, 8); о За розрахунком для С 8Ні0М3ОзСі»е1,0С504АМО. 0,6НЬО: С, 55,01; Н, 5,06; М, 11,16; одержано С, 55,04, (4) 54,75; Н, 4,86, 4,86; М, 11,05, 11,07. с 50 Випробування біологічних функційMost of the solid matter is dissolved immediately and the mixture is treated with ultrasound (1Okhvil.) to dissolve the rest. The solution is filtered through a 0.2-micron nylon syringe filter. The solution is reduced by reflux to 1.01 g (210095) of a yellow solid, which is recrystallized from ethanol (25 mL) under reflux and the solution is left for slow crystallization without stirring. About 2 hours after 7:70. the crystals are collected by vacuum filtration and dried to give the compound as a yellow solid (b9bmg, 7390), which is recrystallized from ethanol (20 mL) under reflux. The solid substance is left for 1 hour to form, carefully scraped from the flask, collected by vacuum filtration, washed with ethanol (2 x 3 ml) and 500 mg of the product is obtained, which is dried for 3 days at 10 μm Hg and 302 and 480 mg of the final compound is obtained (5095), temp. square 239.5-240.520 (dec.). -I TN nNMR (30 MHz, DMSO-4v) 5 8.12-8.09 (2H, t); 7.34-7.17 (4H, t); 3.86-3.80 (2H, t); 3.39 (2H, i, 95.25 Hz); 3.09 (9H, 8); 2.35 (ZH, 8); o According to the calculation for C 8Ni0M3OzSi»e1.0C504AMO.0.6NO: C, 55.01; H, 5.06; M, 11.16; obtained C, 55.04, (4) 54.75; H, 4 .86, 4.86; M, 11.05, 11.07. p 50 Tests of biological functions
Тест А: Інгібування зв'язування І-НІМОЇ 105,519 що) Мозкові мембрани щура, які використовувались у експериментах, були одержані від Апаїуїїіса! Віоіодісаї!Test A: Inhibition of I-SILENT Binding 105,519 that) Rat brain membranes used in the experiments were obtained from Apaiuiiiis! Viioiodisai!
Зегуісев Іпс. і були приготовлені згідно з методом В.М. Вагоп еї аї., У. Рпагтасої. Ехр. Тпеп, 250, 162 (1989). Свіжу мозкову тканину щурів Зргадое-Оаміеу, що включала церебральну кору і гіпокамп, гомогенізували у 0,32М сахарозі і центрифугували з малою швидкістю, щоб відокремити клітинні мембрани від інших компонентів о клітини. Мембрани тричі промивали деіонізованою водою і потім обробляли 0,0495-м Тгйоп Х-100, після чого промивали б разів у 50мММ Ттіз-цдцитратному буфері, рН7У,. і заморожували при -809С для подальшого ко використання.Zeguisev Ips. and were prepared according to the method of V.M. Vagop ei ai., U. Rpagtasoi. Ex. Tpep, 250, 162 (1989). Fresh brain tissue from Zrgadoe-Oamieu rats, including cerebral cortex and hippocampus, was homogenized in 0.32 M sucrose and centrifuged at low speed to separate cell membranes from other components of cells. Membranes were washed three times with deionized water and then treated with 0.0495 µM Tiop X-100, after which they were washed twice in 50 mM Tris-Cdcitrate buffer, pH 7U. and frozen at -809С for further use.
І"НІМОЇ 105,519 (72Сі/ммоль) був придбаний від Атегепат, холодний МОЇ 105.519 - від Зідта/РВІ. Аналіз на 60 зв'язування виконували згідно з В.М.Вагоп еї а/!., У.Рпаптасої. Ехр. ТНег., 279, 62 (1996), як це описано далі.I"NIMOI 105.519 (72Ci/mmol) was purchased from Ategepat, cold MOI 105.519 - from Zidt/RVI. The analysis for 60 bindings was performed according to V.M. ., 279, 62 (1996), as described below.
У день експеримента мозкові мембрани були розморожені і при кімнатній температурі суспендовані у Х0ОММ ігіз-ацетатному буфері, рН7,4 ("ТАВ"). Для конкурентного зв'язування був використаний протеїн (75мкг/мл) з забарвлювачем Віокайд. Експерименти були проведені на 96-гніздових платах. Мембрани інкубували з 20мкл сполук різної концентрації і 1,2нМ І"НІМОЇ 105,519 протягом Зохвил. при кімнатній температурі у об'ємі 250мкл. бо Неспецифічне зв'язування визначали, використовуючи 100мкМ неміченого МОЇ 105,519. Немічений МОЇ 105.519 і сполуки розчиняли як основні 12,5мММ розчини у ДМСО. Кінцева концентрація ДМСО у кожному гнізді підтримували на рівні нижче 195, оскільки було виявлено, що така концентрація не впливає на результати зв'язування. Після інкубації незв'язаний | ЗНІМОЇ! 105,519 був видалений фільтруванням у плати СЕ/В Опійкег з використанням збиральника Раскага. Фільтри промивали 4 рази льодяним ТАВ (повна кількість буфера 1,2мл).On the day of the experiment, the brain membranes were thawed and suspended at room temperature in X0OMM hys-acetate buffer, pH7.4 ("TAV"). Protein (75 μg/ml) with Viocaid dye was used for competitive binding. The experiments were carried out on 96-socket boards. Membranes were incubated with 20 μl of compounds of different concentrations and 1.2 nM I"NIMOI 105,519 for 10 minutes at room temperature in a volume of 250 μl. Non-specific binding was determined using 100 μM of unlabeled MOI 105,519. Unlabeled MOI 105,519 and compounds were dissolved as basic 12, 5mM solutions in DMSO. The final concentration of DMSO in each well was kept below 195 as this concentration was found to have no effect on the binding results. After incubation, unbound |REMOVAL!105,519 was removed by filtration into CE/V Opijkeg plates using a Raskaga collector Filters were washed 4 times with ice-cold TAV (1.2 ml total buffer).
Плати сушили протягом ночі при кімнатній температурі і зв'язану радіоактивність виміряли лічильником РаскКагаThe plates were dried overnight at room temperature and the bound radioactivity was measured with a RuskKag counter
ТорсСоишпі після додання 45мкл у кожне гніздо МІСКОЗСІМТ О.TorsSoishpi after adding 45 μl to each nest of MISKOZSIMT O.
Мозкові мембрани людини були одержані від Апаїуїіса! Віоіодіса! Зегмісез Іпс. і були приготовлені, як це було описано для мембран щура. 70 Аналіз даних був виконаний з використанням програмних пакетів Місгозоїї Ехеї! і СгарпРай Ргіг2т, а дієвість сполук виміряли у Кі (нм).Human brain membranes were obtained from Apaiuiis! Vioiodisa! Zegmisez Ips. and were prepared as described for rat membranes. 70 Data analysis was performed using the software packages of Misgozoia Echei! and SgarpRai Rgig2t, and the potency of the compounds was measured in Ki (nm).
Тест В. Формаліновий тестTest B. Formalin test
Формаліновий тест використовують для оцінювання здатності сполуки інгібувати індуковану формаліном ноцицептичну поведінку у щурів (ОО. ЮОибБиіїввоп еї аї., Раїп 4, 161-174 (1977); Н. МУпееїіег-Асейо еї аї., 75 Рвуспорпаптасоіоду 104, 35-44 (1991); Т.). Содете сеї аїЇ, Раїп 54, 43-50 (1993) У цьому тесті спостерігають дві різні фази індукованої формаліном поведінки. Перша фаза реакції, спричиненої гострою ноцицепцією у відповідь ін'єкцію їдкої хімічної речовини (формаліну) у лапу, триває 0 - бхвил. Після ін'єкції протягом 5-15хвил. триває період заспокоювання. Після цього через 15хвил. починається і триває до бохвил. друга фаза реакції, зумовлена сенсибілізацією центральних нейронів у дорсальному розі. Сенсибілізація центральних спинних нейронів підсилює аферентний подразнюючий вхід і спричиняє передачу підсиленого болю у мозок. Отже, інгібуванням другої фази реакції визначається центральний механізм дії ліків.The formalin test is used to evaluate the ability of a compound to inhibit formalin-induced nociceptive behavior in rats (OO. YuOibBiiivvop ei ai., Raip 4, 161-174 (1977); N. MUpeiiieg-Aseyo ei ai., 75 Rvusporpaptasiodu 104, 35-44 (1991) ); T.). Sodete sei aiYi, Raip 54, 43-50 (1993) In this test, two distinct phases of formalin-induced behavior are observed. The first phase of the reaction, caused by acute nociception in response to the injection of a caustic chemical (formalin) into the paw, lasts 0-2 min. After injection within 5-15 minutes. there is a period of appeasement. After that, after 15 minutes. begins and continues to bohvil. the second phase of the reaction is due to the sensitization of central neurons in the dorsal horn. Sensitization of central spinal neurons enhances the afferent noxious input and causes the transmission of increased pain to the brain. Therefore, inhibition of the second phase of the reaction determines the central mechanism of drug action.
Процедура формалінового тесту така: самців щура розміщують у камері з оргскла і спостерігають 30-45хвил. основні особливості їх поведінки. Тваринам вводять носій (контр. група) або різні дози сполуки, що випробовується, за три год. до ін'єкції О0О05мл стерильного 195-го формаліну під дорсальну шкіру задньої лапи. ГаThe formalin test procedure is as follows: male rats are placed in a Plexiglas chamber and observed for 30-45 minutes. the main features of their behavior. Animals are injected with a vehicle (control group) or different doses of the tested compound in three hours. before injection of O0O05 ml of sterile 195th formalin under the dorsal skin of the hind paw. Ha
Кількість сіпань лапи (реакцій) протягом першої (0-бхвил.) і другої (20-3Бхвил.) фаз підраховували і реєстрували. Сіпальну реакцію порівнювали з середньою відповідною кількістю у контрольній групі (соляний і9) розчин) і обчислювали як інгібування у 9095. ЕЮО 5о - доза сполуки, яка дає 5095-не інгібування ноцицептивної реакції у першій або другій фазі. Перша фаза реакції може бути інгібована сполуками, які діють периферійно і сполуками, які діють центрально. Друга фаза реакції може бути інгібована сполуками, які мають центральну дію. ГеThe number of paw twitches (reactions) during the first (0 min.) and second (20-3 min.) phases was counted and recorded. The septal reaction was compared with the average corresponding amount in the control group (saline and 9) solution) and was calculated as inhibition in 9095. EHUO 5o is the dose of the compound that gives 5095-no inhibition of the nociceptive reaction in the first or second phase. The first phase of the reaction can be inhibited by compounds that act peripherally and compounds that act centrally. The second phase of the reaction can be inhibited by compounds that have a central effect. Ge
Інгібування ноцицептивної реакції (90)-100 х (кількість реакцій у групі сполую/(Ккількість реакцій у контрольній групі) оInhibition of the nociceptive reaction (90)-100 x (the number of reactions in the sexual group/(The number of reactions in the control group) o
Для визначення статистичної значущості дії сполуку був використаний тест Стьюдента. Активність сполук со визначали через їх здатність інгібувати сіпальну реакцію.The Student's test was used to determine the statistical significance of the effect of the compound. The activity of the compounds was determined by their ability to inhibit the sepal reaction.
Тест С. Модель нейропатичного болю (Хронічне Стискання) оTest C. Model of neuropathic pain (Chronic Compression) Fr
Антигіпералгезійні якості сполуки можуть бути випробувані на моделі Хронічного стискання (ССІ). Тест є їч- моделлю нейропатичного болю, повязаного з пошкодженнями нерва, що безпосередньо походять від травми або стискання або є непрямим наслідком таких захворювань, як інфекція, рак, метаболічні порушення, токсини, недостатнє живлення, імунологічна дисфункція і м'язово-скелетні зміни. У цій моделі унілатеральна периферійна « гіпералгезія у щурів створюється накладанням лігатури на нерв |0.9. Веппей еї а!., Раїп 33, 87-107 (1988)).The antihyperalgesic qualities of the compound can be tested on the Chronic Compression Model (CCM). The test is a model of neuropathic pain associated with nerve damage, either directly resulting from trauma or compression or as an indirect consequence of diseases such as infection, cancer, metabolic disorders, toxins, malnutrition, immunological dysfunction, and musculoskeletal changes. In this model, unilateral peripheral hyperalgesia in rats is created by applying a ligature to the |0.9 nerve. Veppei ei a!., Raip 33, 87-107 (1988)).
Згідно з процедурою, щурів Зргадое-Оаміеу (250-350г) анестезують пентобарбіталом натрію і оголяють - с спільний сідничний нерв на рівні середини стегна розрізом через Бісерз Тетогіз. Частину нерва (прибл. 7мм) ц вивільняють від тканин і у чотирьох місцях з інтервалом їмм накладають лігатуру хромовим кетгутом. Розріз "» закривають шарами і тварин залишають рекуперувати. Термальну гіпералгезію виміряють тестом на відсмикування лапи |К. Нагагеамез еї а!., Раїп 32, 77-88 (1988)). Перед проведенням тесту тварин призвичаюють до піднятої скляної підлоги. Тепловий промінь від джерела спрямовують на область сідничного нерва на задній - І лапі через скляну підлогу періодами 20с, щоб уникнути травмування шкіри. Латентності відсмикувального рефлекса у обох задніх лапах виміряють. о Травмовані лапи з лігатурами нерва показують коротші латентності відсмикування лапи порівняно з (95) нетравмованими лапами. Реакції на сполуки, що проходять тести, оцінювались у різні часи після орального введення для визначення початку і тривалості дії сполуки. При виконанні тесту групи щурів ССІ приймали носій о або сполуку орально тричі на день протягом 5 днів. Латентності відсмикування лапи виміряли кожного дня заAccording to the procedure, Zrgadoe-Oamieu rats (250-350g) are anesthetized with sodium pentobarbital and exposed - with the common sciatic nerve at the level of the middle of the thigh through an incision through the Biserz Tetogiz. A part of the nerve (approx. 7mm) is freed from the tissues and ligatured with chrome catgut in four places with an interval of mm. The incision "» is closed with layers and the animals are left to recover. Thermal hyperalgesia is measured by the paw withdrawal test |K. Nagageamez eyi a!., Raip 32, 77-88 (1988)). Before the test, the animals are accustomed to a raised glass floor. A heat beam from sources are directed to the sciatic nerve area on the hind - I paw through the glass floor for 20-s periods to avoid skin trauma. Withdrawal reflex latencies in both hind paws are measured. o Injured paws with nerve ligatures show shorter paw withdrawal latencies compared to (95) uninjured paws. Responses to test compounds were assessed at various times after oral administration to determine the onset and duration of compound action. In the test, groups of SSI rats received vehicle or compound orally three times a day for 5 days. Paw withdrawal latencies were measured each day at
Що) 10хвил. до і через 2 або Згод. після першої денної дози. Ефективність сполуки оцінювали як середнє зниження уWhat) 10 minutes. before and after 2 or Accord. after the first daily dose. The effectiveness of the compound was evaluated as the average decrease in
Фдодо гіпералгезії порівняно з контрольною групою тварин як 100, (середнє у контр. групі - середнє у групі сполук)/ (середнє у контр. групі)Fdodo of hyperalgesia compared to the control group of animals as 100, (mean in the control group - mean in the compound group)/ (mean in the control group)
Аналіз даних був виконаний через тест порівняння множинних середніх (тест Данета) і його результати і о потентності сполук були представлені як МЕД (мінімальна ефективна доза) у мг/кг/день, що визначає статистично значуще зниження (у 90705) гіпералгезії. іме) Таблиця містить результати тестів А, В і С для сполук винаходу. во б5Data analysis was performed through the test of comparison of multiple means (Dunet's test) and its results and the potency of the compounds were presented as MED (minimum effective dose) in mg/kg/day, which determines a statistically significant reduction (in 90705) of hyperalgesia. Name) The table contains the results of tests A, B and C for the compounds of the invention. in b5
У формаліновій больовій моделі доза сполуки винаходу, яка забезпечує 50956-не зниження чутливості до болетворного стимулу, становить приблизно 1ООмг/кг, і є близькою до дози габапетину, яка дає такий же результат. У моделі ССІ нейропатичного болю, однак, мінімальна ефективна доза сполуки винаходу становить менше 2мг/кг і дає 6595-ну антигіпералгезію. Порівняно з цим доза габапентину у 9Омг/кг/день дає приблизно 4690-ну антигіпералгезію.In the formalin pain model, the dose of the compound of the invention that provides a 50956 decrease in sensitivity to a painful stimulus is approximately 100 mg/kg, and is close to the dose of gabapetin that produces the same result. In the SCI model of neuropathic pain, however, the minimum effective dose of the compound of the invention is less than 2 mg/kg and provides 6595 antihyperalgesia. Compared to this, a gabapentin dose of 9Omg/kg/day gives approximately 4690 times the antihyperalgesia.
При введенні інтратекальною ін'єкцією сполука винаходу інгібує розвиток індукованої ММОА поведінки/судороги з ЕО5о-11Онмоль.When administered by intrathecal injection, the compound of the invention inhibits the development of MMOA-induced behavior/convulsions with EO5o-11Onmol.
Сполука винаходу була випробувана на зв'язування з більш, як 80 немоОМА рецепторами. Не було виявлено значної взаємодії з будь-якими рецепторами окрім МОМА.The compound of the invention was tested for binding to more than 80 nemoOMA receptors. No significant interaction with any receptors other than MOMA was detected.
Claims (6)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23678300P | 2000-09-29 | 2000-09-29 | |
| PCT/SE2000/002611 WO2001047927A1 (en) | 1999-12-23 | 2000-12-19 | Compound and method for the treatment of pain |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73332C2 true UA73332C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=34885798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002064620A UA73332C2 (en) | 2000-09-29 | 2000-12-19 | A compound, a method for treating pain (variants) and a pharmaceutical composition (variants) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA73332C2 (en) |
-
2000
- 2000-12-19 UA UA2002064620A patent/UA73332C2/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA3058272A1 (en) | Pharmaceutical composition containing mor agonist and kor agonist, and uses thereof | |
| JP2003519146A (en) | Methods and compositions for the treatment of pain | |
| JP2003519145A (en) | Compounds and methods for the treatment of pain | |
| RU2234507C2 (en) | 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-dione, method for pain treatment, pharmaceutical compositions | |
| UA73332C2 (en) | A compound, a method for treating pain (variants) and a pharmaceutical composition (variants) | |
| US6787547B2 (en) | Compound and method for the treatment of pain | |
| US6933297B2 (en) | 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-pyridylethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-dione and the use thereof for the treatment of pain | |
| JP2003519147A (en) | Compounds and methods for the treatment of pain | |
| RU2238094C2 (en) | Method and composition for treating pain | |
| US6943165B2 (en) | Compound and method for the treatment of pain | |
| ZA200204781B (en) | Compound and method for the treatment of pain. | |
| US6833368B2 (en) | 1, 2, 5, 10-tetrahydropyridazino[4, 5-b]quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain | |
| UA73331C2 (en) | A method for the treatment of pain and a pharmaceutical composition | |
| JP2004509965A (en) | 1,2,5,10-tetrahydropyridazino [4,5-b] quinoline-1,10-dione and its use for treating pain | |
| AU2005201344A1 (en) | Compound and method for the treatment of pain | |
| EP1577311A1 (en) | Salts of a pyridazino aquinoline derivative and use for the treatment of pain | |
| US20050227977A1 (en) | Substituted 1,2,5,10-tetrahydropyridazino [4,5-b]quinoline-1,10-dione compounds and methods for the treatment of pain | |
| US20050070544A1 (en) | 1,2,5,10-tetrahydropyridazino{4,5-b}quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain |