CZ296877B6 - Chinolinový derivát, jeho pouzití pro výrobu léciva pro lécení bolesti a farmaceutický prostredek sjeho obsahem - Google Patents
Chinolinový derivát, jeho pouzití pro výrobu léciva pro lécení bolesti a farmaceutický prostredek sjeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296877B6 CZ296877B6 CZ20022177A CZ20022177A CZ296877B6 CZ 296877 B6 CZ296877 B6 CZ 296877B6 CZ 20022177 A CZ20022177 A CZ 20022177A CZ 20022177 A CZ20022177 A CZ 20022177A CZ 296877 B6 CZ296877 B6 CZ 296877B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pain
- compound
- chloro
- derivative
- mmol
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 40
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 11
- USMSEVFCMORBFG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-(2-chloro-4-methylphenyl)-3,5-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10-trione Chemical compound ClC1=CC(C)=CC=C1N1C(=O)C(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2N2)=C2C(=O)N1 USMSEVFCMORBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims description 2
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 11
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 10
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- LPWVUDLZUVBQGP-FLIBITNWSA-N 3-[(z)-2-carboxy-2-phenylethenyl]-4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2C=1\C=C(C(=O)O)\C1=CC=CC=C1 LPWVUDLZUVBQGP-FLIBITNWSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- JCSUBZJLENMKRH-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-4-methylphenyl)hydrazine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=C(N[NH3+])C(Cl)=C1 JCSUBZJLENMKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMDNMBBCKDWTQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-diguanidinobutane Chemical compound NC(=N)NCCCCNC(N)=N HGMDNMBBCKDWTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JERBLEWVWBLVCO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1h-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)OC)=C(O)C2=C1 JERBLEWVWBLVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFUCMDDJQVGREG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)O.C(=O)(OC)C1C(NCC1)C(=O)N Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CC=NC2=C1)O.C(=O)(OC)C1C(NCC1)C(=O)N RFUCMDDJQVGREG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- BDYHNCZIGYIOGJ-XWCPEMDWSA-N cgp-37849 Chemical compound OP(=O)(O)CC(/C)=C/[C@@H](N)C(O)=O BDYHNCZIGYIOGJ-XWCPEMDWSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDQYYYQFAYIKLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-chloro-4-methylanilino)carbamate Chemical compound CC1=CC=C(NNC(=O)OC(C)(C)C)C(Cl)=C1 JDQYYYQFAYIKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCCP(O)(O)=O MYDMWESTDPJANS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DHJQWBSZKBDBFP-AEJSXWLSSA-N (2s)-2-amino-3-[(1r,2s)-2-(2-phosphonoethyl)cyclohexyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C[C@H]1CCCC[C@H]1CCP(O)(O)=O DHJQWBSZKBDBFP-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- UCKHICKHGAOGAP-KGLIPLIRSA-N (2s,4r)-5,7-dichloro-4-(phenylcarbamoylamino)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C[C@H](NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21)C(=O)O)C(=O)NC1=CC=CC=C1 UCKHICKHGAOGAP-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N (8ar)-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)[C@@H]2CCCN12 OWOHLURDBZHNGG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical group C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKAKVKWRMCAYJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylphenyl)-1-methyl-2-naphthalen-1-ylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 CKAKVKWRMCAYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpiperidine Chemical class C1CCCCN1C1=CC=CC=C1 LLSKXGRDUPMXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBIVZZPXRZKTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(7-chloroquinolin-4-yl)amino]pentyl-ethylamino]ethanol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 JCBIVZZPXRZKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJQWBSZKBDBFP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[2-(2-phosphonoethyl)cyclohexyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1CCCCC1CCP(O)(O)=O DHJQWBSZKBDBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYLSRFSXKAYCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 XGYLSRFSXKAYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dinitro-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C([N+]([O-])=O)=C2 RWVIMCIPOAXUDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 6-Cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)NC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C(C#N)=C2 RPXVIAFEQBNEAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFFKDHHNGBVFT-UHFFFAOYSA-N 7-phenylheptan-1-amine Chemical class NCCCCCCCC1=CC=CC=C1 JFFFKDHHNGBVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229940127521 Partial Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- OKDOWCKDTWNRCB-GQCTYLIASA-N [(e)-4-amino-5-ethoxy-2-methyl-5-oxopent-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(N)\C=C(/C)CP(O)(O)=O OKDOWCKDTWNRCB-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- FFADFYMAJGGBTG-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-1-hydroxy-2H-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(C(N(C2=C1)O)C(=O)OC)C(=O)OC FFADFYMAJGGBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 7-chloro-4-oxo-1h-quinoline-2,3-dicarboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OC)C(C(=O)OC)=NC2=C1 SLPCQFBJADHSKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N dodecane-1,12-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCCCN QFTYSVGGYOXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- STIRHCNEGQQBOY-QEYWKRMJSA-N ly-235,959 Chemical compound C1[C@@H](CP(O)(O)=O)CC[C@H]2CN[C@H](C(=O)O)C[C@H]21 STIRHCNEGQQBOY-QEYWKRMJSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical class C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000007433 nerve pathway Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/503—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylfenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-1,10-dion a jeho farmaceuticky prijatelné soli, jeho pouzitív terapii, zejména pro lécení bolesti, jako bolesti neuropatické.
Description
(57) Anotace:
7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylfenyl)-1,2,5,10tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion a jeho farmaceuticky přijatelné soli, jeho použití v terapii, zejména pro léčeni bolesti, jako bolesti neuropatické.
Chinolinový derivát, jeho použití pro výrobu léčiva pro léčení bolesti a farmaceutický prostředek s jeho obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučeniny, kterou je 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-^—methylfenyl)l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion, a její farmaceuticky přijatelné soli, jejího použití v terapii, zejména pro léčení bolesti, jako bolesti neuropatické, stejně jako farmaceutického prostředku obsahujícího tuto sloučeninu jako účinnou látku.
Dosavadní stav techniky
Bolest je smyslový zážitek odlišný od dotyku, tlaku, tepla a chladu. Trpícími je popisován takovými výrazy, jako je jasný, tupý, žhavý, píchavý, bodavý, pálivý a všeobecně zahrnuje jak původní vjem, tak reakci na něj. Tento rozsah vjemů, stejně jako rozdíly ve vnímání bolesti různými jedinci, poskytuje přesný popis bolestivých obtíží, nicméně mnoho jedinců trpí obtížnou a setrvalou bolestí.
Bolest způsobená poškozením nervových struktur se často projevuje jako nervová přecitlivělost nebo zvýšené vnímání bolesti a je označována jako „neuropatická“ bolest. Bolest může být též „způsobena“ stimulací receptorů bolesti a přenášena pomocí neporušených nervových cest. Tato bolest je nazývána „nocicepční“ bolest.
Úroveň stimulace, při které se bolest stává zaznamenatelnou se nazývá „práh bolesti“. Analgetika jsou farmaceutické prostředky, které ulevují od bolesti zvyšováním prahu bolesti beze ztráty vědomí. Po podání analgetických medikamentů je před projevením bolesti nutný stimul o vyšší intenzitě nebo s delším trváním. U některých jednotlivců trpících zvýšeným vnímáním bolesti mohou analgetické medikamenty mít vliv na snížení zvýšeného vnímání bolesti. Prostředky jako jsou lokální anestetika, na rozdíl od analgetik, blokují přenos v periferních nervových vláknech, čímž blokují uvědomování si bolesti. Anestetika na druhou stranu snižují uvědomování si bolesti díky tomu, že způsobují ztrátu vědomí.
Antagonisté tachykininu jsou popisováni jako vyvolávající antinocicepce u zvířat, která jsou v rámci analgézie považována za podobná člověku (Maggi a kol., J. Auton. Pharmacol. 13, 23-93 (1993). Vyvolání takové analgézie bylo ukázáno zvláště u antagonistů nepeptidického NK-1 receptoru. Například antagonista receptoru NK-1, RP67,580, vyvolal analgetický účinek účinností srovnatelný s morfmem (Garret a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 88,10208-10212 (1993).
Opiátová analgetika jsou velmi dobře uznávanou třídou analgetických prostředků s působením podobným morírnu. Syntetická a polosyntetická opiátová analgetika jsou deriváty pěti skupin chemických sloučenin: fenantreny, fenylheptylaminy, fenylpiperidiny, morfinany a benzomorfany. Farmakologicky mají tyto sloučeniny různé působení, tedy některé jsou silnými agonisty opiových receptorů (např. morfín), jiné jsou středními až slabými agonisty (např. kodein), další vykazují smíšený agonisticko-antagonistický vliv (např. nalbufín), a ještě další jsou částečnými agonisty (např. nalorfin). Zatímco částeční agonisté opiátů, jako je nalorfin (N-alkylový analog morfinu) budou působit proti analgetickým účinkům morfínu, mohou být samy o sobě v případě samostatného podávání velmi účinnými jako analgetika.
Ze všech opiových analgetik zůstává morfín nejpoužívanějším, ale má navíc kjeho léčebným vlastnostem řadu nedostatků včetně snížení respirace, snížení gastrointestinální pohyblivosti (ústící v zácpu), nevolnosti a zvracení. Klinické použití opiátových sloučenin též omezují návykovost a fyzická závislost.
-1 CZ 296877 B6
Při léčení směřujícím k zamezení rozšíření zánětlivého procesu u revmatických chorob a artritid a pro dočasnou úlevu od bolesti se velmi často používá aspirin a další salicylátové sloučeniny. Další lékové sloučeniny používané za tímto účelem zahrnují deriváty kyseliny fenylpropionové, jako jsou ibuprofen, naproxen, sulindak, fenylbutazon kortikosteroidy, antimalarika jako je chlorochin, hydroxychlorochinsulfat a fenematy (J. Hosp. Pharm., 36, 622 (květen 1979)). Tyto sloučeniny jsou nicméně neúčinné na neuropatickou bolest.
Dostupné terapie na bolest mají též nedostatky. Některé léčebné prostředky vyžadují prodloužené užívání před tím, než pacient zaznamená účinek. Další existující léky mají na některé pacienty vážné vedlejší účinky a subjekty musí být pečlivě sledovány, zda nejsou příliš ohroženy jakýmikoliv vedlejšími vlivy. Většina existujících léků poskytuje pouze dočasnou úlevu od bolesti a je nutno je brát stále denně či týdně. S postupem nemoci se často zvyšuje množství léku potřebného pro zmírnění bolesti a tedy se zvyšuje možnost nežádoucích vedlejších vlivů.
Receptory NMDA jsou definovány vazbou N-methyl-N-asparagátu (NDMDA) a zahrnují komplex receptor/iontový kanál s mnoha různými identifikovanými vazebnými místy. NDMDA je molekula strukturně podobná glutamátu (Glu), která se váže na vazebná místa glutamátu a je vysoce selektivní a účinná při aktivaci NDMDA receptoru (Watkins, (1987), Olney, (1989)).
O mnoha sloučeninách je známo že se vážou na vazebné místo NDMDA/Glu (např. CPP, DCPP-ene, CGP 40116, CGP 37849, CGS 19755, NPC 12626, NPC 17742, D-AP5, D-AP7, CGP 39551, CGP-43487, MDL-100,452. LY-274614, LY-233536 a LY233053).
Další sloučeniny, označované jako nekompetitivní NDMDA antagonisté se vážou na jiná místa v NDMDA receptorovém komplexu (příklady jsou fencyklidin, dizocilpin, ketamin, tiletamin, CNS 1102, dextromethorfan, memantin, kyselina kynurenová, CNQX, DNQX, 6,6-DCQX, 6,7-DCHQC, R(+)-HA-966, kyselina 7-chlorkynurenová, 5,7-DCKA, kyselina 5-jod-7-chlorkynurenová, MDL-28,469, MDL-100,748, MDL-29,951, L-689,560, L-687,414, ACPC, ACPCM, ACPCE, arkain, diethylentriamin, 1,10-diaminodekan, 1,12-diaminododekan, ifenprodil a SL-820715). Tyto sloučeniny byly obsáhle recenzovány (Rogawski, (1992), Massieu a kol., (1993)) a v dokumentech tam citovaných.
Glutamát (Glu) může být navíc k jeho fyziologickému působení neurotoxický. Neurotoxicita Glu je označována jako „excitotoxicita“ kvůli neurotoxickému účinku Glu, který je, podobně jako jeho žádoucí působení, zprostředkován excitačním procesem (Olney, (1990), Choi, (1992)). Za normálních okolností, když je Glu uvolňován na synaptickém receptoru, se váže pouze přechodně a poté se rychle odstraňuje z receptoru pomocí transportu zpět do buňky. Za určitých nenormálních podmínek, které zahrnují mrtvici, epilepsii a trauma CNS, selže absorpce Glu a tento se hromadí na receptoru, což má za následek přetrvávající excitaci elektrochemické aktivity, která vede ke odumření neuronů majících Glu receptory. Mnoho receptorů v CNS má Glu receptory, tedy excitotoxicita může zapříčinit enormní rozsah poškození CNS.
Akutní excitotoxické trauma se může vyskytovat jako výsledek ischemických příhod, hypoxických příhod, poranění mozku nebo míchy, určitých typů otrav jídlem, které se týkají excitotoxického jedu jako je kyselina domová, záchvatem zprostředkovaná neurální degenerace, která může být výsledkem přetrvávajícího stavu epileptického záchvatu. Velké množství důkazů implikuje, že NMDA receptor je jedním z receptorových subtypů, přes který je Glu zprostředkována podstatná část poškození CNS a je velmi dobře prokázáno, že NDMA antagonisté jsou účinné při ochraně CNS neuronů proti excitotoxické degeneraci u těchto akutních syndromů poškození CNS (Choi, (1988), Olney, (1990)).
Navíc k neurálnímu poškození způsobenému akutními podrážděními, může nadbytečná aktivace Glu receptorů přispět k postupnějšímu neurodegenerativnímu procesu vedoucímu k odumření buněk u různých chronických neurodegenerativních chorob, včetně Alzheimerovy choroby, amyotropní laterální sklerózy, AIDS demence, Parkinsonovy choroby a Huntingtonovy choroby
-2 CZ 296877 B6 (Olney, (1990)). Obecně se má za to, že se NMDA antagonisté mohou ukázat použitelnými v léčebném ošetřování takových chronických chorob.
V roce 1980 bylo nalezeno, že PCP (též známý jako „andělský prach“) působí jako „PCP rozpoznávací místo“ v rámci iontového kanálu NDMDA Glu receptoru. PCP působí jako nekompetitivní antagonista, který blokuje tok iontů skrze NMDA iontový kanál. Posléze se stalo zřejmým, že léky které působí na PCP místě jako nekompetitivní NMDA antagonisté mají spíše tendenci vykazovat psychomimetické vedlejší vlivy. Nadále se uznává, že určití kompetitivní a nekompetitivní NDMA antagonisté mohou zapříčinit podobné patomorfologické vlivy na mozku krys ((Olney a kol., (1991), Hargreaves a kol., (1993)). Takové sloučeniny mají též psychomimetické účinky u lidí ((Kristensen a kol., (1992), Herrling, (1994), Grotta, (1994)).
Vazebné místo glycinu u NMDA receptorového komplexu je rozlišitelné od vazebných míst Glu a PCP. V poslední dob se též zjistilo, že se NMDA receptory vyskytují u rozličných podtypů, které jsou charakterizovány rozdílnými vlastnostmi vazebného místa glycinu na receptoru. Mnoho sloučenin, které se vážou na místa NMDA receptoru glycinu, použitelných pro léčení mrtvice a neurodegenerativních stavů, bylo popsáno v patentech US 5 604 227; 5 733 910; 5 599 814; 5 593 133; 5 744 471; 5 837 705 a 6 103 721.
S překvapením bylo nyní nalezeno, že určité sloučeniny, které vykazují vazebné vlastnosti na místa NMDA receptoru glycinu, jsou užitečné při úlevě bolesti a částečně při úlevě neuropatické bolesti.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je 7-chlor-4—hydroxy-2-(2-chlor-4—methylfenyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné provedení předmětu vynálezu spočívá ve výše popsané sloučenině, kde farmaceuticky přijatelnou solí je sůl s cholinem.
Předmětem tohoto vynálezu je také výše popsaná sloučenina pro použití v terapii. Výhodné provedení předmětu vynálezu spočívá v použití výše popsané sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení bolesti, obzvláště pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako aktivní složku obsahuje výše popsanou sloučeninu dohromady s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Jak již bylo uvedeno, jedním znakem vynálezu je 7-chlor—4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion, který má strukturní vzorec I
OH (I)·
-3CZ 296877 B6
Vynález umožňuje léčení bolesti s použitím sloučeniny strukturního vzorce I, které zahrnuje podávání uvedené sloučeniny v množství ulevujícím od bolesti.
Léčení bolesti obvykle zahrnuje podávání sloučeniny strukturního vzorce I v množství ulevujícím od bolesti v podobě farmaceutického prostředku obsahujícího jako aktivní složku sloučeninu mající strukturní vzorec I, dohromady s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Aplikace sloučeniny podle tohoto vynálezu vede ke vzniku vazby na místě NMDA receptoru glycinu u teplokrevných živočichů, jako je člověk tak, čímž se úspěšně inhibuje aktivita NMDA receptoru.
Způsob přípravy sloučeniny strukturního vzorce I je popsán v části obsahující experimentální údaje.
Ještě dalším znakem vynálezu je použití sloučeniny strukturního vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení bolesti, jakož i léčivo, které jako aktivní složku obsahuje výše popsanou sloučeninu dohromady s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Vynález je tedy zaměřen nejen na sloučeninu 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4—methylfenyl)l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion, ale také najejí farmaceuticky přijatelné soli, farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu nebo její soli a použití sloučeniny, solí a farmaceutických prostředků. S vynálezem úzce souvisí způsoby přípravy uvedené sloučeniny a jejich solí.
Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, jako jsou methansulfonát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, citrát, tris(hydroxymethyl)aminomethan, maleát a soli vytvořené s kyselinou fosforečnou a s kyselinou sírovou. V dalších ztělesněních jsou vhodnými solemi soli se zásadami, jako jsou soli alkalických kovů, například sodíku, soli kovů alkalických zemin například vápníku nebo hořčíku, soli s organickými aminy, jako je například triethylamin, morfolin, N-methylpiperidin, N-ethylpiperidin, prokain, dibenzylamin, cholin, Ν,Ν-dibenzylamin nebo s aminokyselinami jako je lysin.
Použití sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí pro léčebné použití, které může zahrnovat profylaxi bolesti u savců, kterými mohou být lidé, sloučenina může být formulována ve shodě s běžnými farmaceutickými zvyklostmi jako farmaceutický prostředek.
Vhodné farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu se mohou podávat běžnými způsoby, například podáním orálně, místně, parenterálně, bukálně, nosem, vaginálně nebo rektálně nebo inhalací. Sloučenina podle tohoto vynálezu může být za tímto účelem zpracována způsoby známými v oboru v podobě například tablet, kapslí, olejových nebo vodných roztoků, suspenzí, emulzí, krémů, mastí, gelů, nosních sprejů, čípků, jemně drcených prášků nebo aerosolů pro inhalaci a pro parenterální použití (včetně intravenózního, intramuskulámího nebo infuze) v podobě sterilních vodných nebo olejových roztoků či suspenzí nebo sterilních emulzí. Výhodným způsobem podání je orálně pomocí tablety nebo kapsle.
Navíc ke sloučenině podle uvedeného vynálezu může farmaceutický prostředek obsahovat též jednu nebo více farmaceuticky aktivních látek, nebo může být tento farmaceutický prostředek podáván současně nebo postupně s jedním nebo více farmaceuticky účinnými prostředky.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu se normálně podávají tak, že jedinec přijme účinnou denní dávku zmírňující bolest. Denní dávka může být podána v rozdělených dávkách dle potřeby, přesné množství přijaté sloučeniny a cesta podání jsou závislé na hmotnosti, věku
-4CZ 296877 B6 a pohlaví léčeného pacienta a na jednotlivých okolnostech léčené choroby podle zásad obvyklých v oboru. Výhodné dávkování je jednou denně.
Další výhodné ztělesnění vynálezu poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle tohoto vynálezu jak je zde popsáno nebo její farmaceuticky přijatelným pomocným prostředkem, jako je excipient nebo nosič.
A ještě další výhodné ztělesnění vynálezu poskytuje použití sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léku použitelného pro vazbu na místo NMDA receptorů glycinu u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Ještě další výhodné ztělesnění vynálezu poskytuje způsob vazby sloučeniny podle tohoto vynálezu na místo NMDA receptorů glycinu u teplokrevných živočichů jako je člověk, při potřebě léčení bolesti, kdy tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny mající strukturní vzorec I nebo její farmaceuticky přijatelné soli takovému živočichu.
Definice:
Obecně platí pro způsoby, procesy a příklady zde v tomto dokumentu popsané, že: zakoncentrování probíhalo rotačním odpařováním ve vakuu, operace se prováděly při teplotě místnosti, což znamená v rozsahu 18 až 26 °C a pod atmosférou dusíku, pokud není jinak uvedeno, prováděla se kolonová chromatografie (rychlý postup) na silikagelu Měrek Kieselgel (položka 9385), výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou nutně těmi, které lze maximálně dosáhnout, struktura výsledných produktů majících vzorec I byla obecně potvrzována technikami NMR a hmotnostní spektrometrie, protonová magnetická rezonanční spektra byla určena v DMSO-d6, pokud není řečeno jinak, za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícího s intenzitou pole 300 MHz, chemické posuny jsou uváděny v „dílech na milión (ppm)“ ve směru klesajícího pole od tetramethylsilanu použitého jako interní standard (δ stupnice) a vícečetné píky jsou označeny takto: s, singlet, bs je široký singlet, d je doublet, AB nebo dd značí doublet nebo doublety, bm je široký multiplet, hmotnostně spektrální data z bombardování rychlými atomy (FAB, fast atom bombardment) byla získána s použitím spektrometru Platform dodávaného Micromass v provedení elektrospray a tam kde to bylo vhodné byly sbírány údaje o pozitivních iontech či negativních iontech a jsou označeny (M+H)+, meziprodukty nebyly běžně plně charakterizovány a čistota byla všeobecně určována analýzou hmotnostních spekter (MS) a NMR analýzou.
Zkratky a definice, pokud byly použity, mají následující význam:
CDC13 je deuterovaný chloroform
CMC je l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimid metho-p-toluensulfonátu
DCM je dichlormethan
DCU je dicyklohexylmočovina
DHC je 1,3-dicyklohexylkarboxydiimid
DMAP je 4-(dimethylamino)pyridin
DMF je N,N-dimethylformamid
-5CZ 296877 B6
| DMSO | je dimethylsulfoxid |
| m/s | je hmotnostní spektrum |
| NMP | je N-methylpyrrolidinon |
| NMR | je nukleární magnetická rezonance |
| p.o. | je per os |
| THF | je tetrahydrofuran a |
| t.i.d. | je třikrát denně. |
Příklady a zkoušky zde popsané jsou zamýšleny pro ilustraci, nikoliv pro omezení vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina podle tohoto vynálezu, 7-chlor-A—hydroxy-2-(2-chlor-4—methylfenyl)-l,2,5,10tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-l,10-dion se připraví následujícím postupem:
Hydrochlorid 2-chlor-4-methylfenylhydrazinu
Suspenze 11,63 g 2-chlor-4—methylanilmu (10,1 ml, 82,1 mmol) v 64 ml vody a 60 ml 12N kyseliny chlorovodíkové byla ochlazena na teplotu -5 °C (vnitřní teplota) a míchána mechanickým míchadlem. Během 30 minut byl přidán roztok 8,26 g dusitanu sodného (119,7 mmol) v 56 ml vody. Roztok se vyčeřil, ale část pevného podílu zůstala. Směs byla při teplotě -5 °C míchána po dob 20 minut a poté ochlazena na teplotu -10 °C. Poté byl během 30 minut přikapán roztok 53,60 g dihydrátu chloridu cínatého (237,6 mmol) v 36 ml 12N kyseliny chlorovodíkové a vnitřní teplota byla udržována v rozsahu od -5 až do -10 °C. Výsledná narůžovělé hnědá směs byla 2 hodiny míchána při teplotě -5 až 10 °C a poté za chladu přefiltrována přes zchlazenou nálevku se skleněnou fritou. Oddělené pevné podíly byly promyty chladným 1% roztokem ethanolu v etheru (100 ml) a následně 500 ml chladného etheru a sušeny vzduchem po dobu 30 minut. Po vysušení ve vakuu byl získán požadovaný produkt v podobě 7,76 g (49 %) velmi světle žluté krystalické látky.
’H NMR δ (300 MHz, CDC13) δ 10,09 (bs, 2 H), 789 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H, Jm= 1,2 Hz), 7,13 (dd, 1 H, Jm= 8,4 Hz, Jm = 1,2 Hz), 7,02 (d, 1 H, Jm= 8,4 Hz), 2,24 (s, 3 H), MS (Cl) m/z 157/159.
(terc-Butoxy)-N-[(2-chlor—4-methylfenyl)amino]karboxamid
Suspenze 7,74 g (40,09 mmol) hydrochloridu 2-chlor-4—methylfenylhydrazinu v 95 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla 10 minut míchána a poté zpracována s 9,45 g (68,37 mmol) pevného uhličitanu draselného. Výsledná jemná světle žlutá suspenze byla 10 minut míchána. Během 5 minut byl přidán roztok 12,97 g (46,12 mmol) di-terc-butyldikarbonátu v 195 ml tetrahydrofuranu a výsledná dvoufázová směs byla silně míchána po dobu 3 hodin. Reakční směs byla rozdělena a vodná vrstva byla extrahována 5 x 25 ml etheru. Spojené organické vrstvy byly promyty 2 x 75 ml destilované vody, vysušeny síranem hořečnatým a za sníženého tlaku odpařeny. Sušení ve vakuu poskytlo 14,07 g světle oranžového oleje. Látka byla
-6CZ 296877 B6 přečištěna rychlou chromatografii na silikagelu s použitím směsi etheru a hexanu v poměru 10:90 jako eluentu. Produkt byl získán jako světle žlutý olej, který po stání ztuhl (9,92 g, 96 %).
Ή NMR δ (300 MHz, CDC13) δ 8,88 (s, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,09 (d, 1 H, Jm = 1,2 Hz), 6,97 (d, 1 H, Jo = 8,1 Hz), 6,64 (d, 1 H, Jo = 8,1 Hz), 2,18 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H),
MS(CI)m/z 279/281.
Dimethyl 7-chlor-A—hydroxychinolin-2,3-dikarboxylát
Míchaná směs 2,50 g (13,5 mmol) 2-amino-4-chlorbenzoátu a 2,05 g (14,4 mmol) dimethylacetylendikarboxylátu v 22 ml terč-butanolu byla pod atmosférou dusíku po dobu 7 hodin vařena pod zpětným chladičem. Poté bylo přidáno dalších 1,16 g (8,13 mmol) dimethylacetylendikarboxylátu a vařeno pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny, reakční směs byla ponechána vychladnout na teplotu místnosti a poté bylo v jedné dávce přidáno 1,56 g (13,9 mmol) terc.-butoxidu draselného. Utvořila se sraženina a výsledná směs byla vařena 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a filtrována pro oddělení pevných podílů, které byly promyty terc-butanolem a etherem. Pevné podíly byly rozpuštěny ve vodě a za tvorby sraženiny okyseleny IN kyselinou sírovou. Výsledná směs byla extrahována methylenchloridem a spojené extrakty byly promyty solankou a vodou, vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny za zisku pevné zelené látky. Rekrystalizace tohoto materiálu z methanolu poskytlo 1,15 g (47 %) sloučeniny popsané v nadpisu v podobě bělavé pevné látky, teplota tání 232 až 233 °C.
MS(CI): 286 (M+H).
Analýza pro Ci3Hi0C1NO5:
Vypočteno: C, 52,81, H, 3,41, N, 4,74. Nalezeno: C, 52,75, H, 3,43, N, 4,69.
Kyselina 3-karbomethoxy-7-chlor-4—hydroxychinolin-2-karboxylová
Do míchané suspenze 1,0 g (3,38 mmol) dimethyl-[7-chlor-4—hydroxychinolin-2,3-dikarboxylátu] v 20 ml vody byl přidán vodný roztok 0,27 g (6,75 mmol) hydroxidu sodného. Po přidání se suspenze rozpustila. Reakční směs byla po dobu 1 hodiny zahřívána na teplotu 60 °C. Po této době byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Produkt byl extrahován do ethyletheru a ethyl-acetátu. Organické extrakty byly vysušeny síranem hořečnatým, filtrovány a odpařeny ve vakuu za zisku sloučeniny popsané v nadpisu v podobě 900 mg pevné látky. Tento materiál byl přečištěn rekrystalizací s využitím směsi rozpouštědel ethyl-acetát/hexan za zisku 571 mg (60 %) sloučeniny uvedené v nadpisu v podobě bílé pevné látky s teplotou tání 296 °C (rozklad).
MS(C1)=238 (M+H).
Analýza pro C12H8NO5C1.0,45 CH3CO2CH2CH3:
Vypočteno: C, 51,30, H, 3,68, N, 4,34. Nalezeno: C, 51,28, H, 3,62, N, 3,97.
Ή NMR 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H).
3-Karbomethoxy-2-pyrrolidinkarbamid-7-chlor-4—hydroxychinolin
K suspenzi 2,25 g (8,0 mmol) kyseliny 3-karbomethoxy-7-chlor-4-hydroxychinolin-2-karboxylové ve 20 ml tetrahydrofuranu bylo pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti přidáno 1,65 g (8,0 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 0,596 g (8,4 mmol) pyrrolidonu. Reakce byla ponechána při teplotě místnosti míchat po dobu 15 hodin a po této době byl vedlejší produkt reakce odfiltrován. Požadovaný produkt byl přečištěn rychlou kolonovou chromatografií s využitím roztoku 5% methanolu v chloroformu za zisku 2,52 g (94,3 %) sloučeniny popsané v nadpisu v podobě žlutohnědé pevné látky s teplotou tání 215 °C.
MS(C1): 335 (M+H).
300 MHz ’H NMR (DMSO-d6): 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 8,8, 2,0 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,40 - 3,49 (m, 2H), 3,27 - 3,33 (m, 2 H), 1,80 - 1,96 (m, 4H).
Kyselina 7-chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylkarbonyl)hydrochinolin-3-karboxylová
K suspenzi 2,52 g (7,5 mmol) 3-karbomethoxy-2-pyrrolidinkarbamid-7-chlor-^L-hydroxychinolinu ve 40 ml deionizované vody bylo přikapáno 20 ml vodného roztoku 882 mg (15,75 mmol) hydroxidu draselného. Po úplném přidání byla reakční směs zahřáta na teplotu 60 °C. Po třech hodinách byla reakční směs filtrována pro odstranění malého množství nerozpustného podílu. Filtrát byl poté okyselen na hodnotu pH = 1, čímž vznikla bílá sraženina. Pevný podíl byl oddělen vakuovou filtrací, promyt vodou a sušen po dobu 16 hodin ve vakuu při teplotě 30 °C. Byla získána sloučenina popsaná v nadpisu o hmotnosti 1,5 g (64%) v podobě bílé pevné látky s teplotou tání 225 až 228 °C.
MS(C1): 321 (M+H).
’H NMR 300 MHz (DDMSO-d6): 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,7), 3,52 - 3,57 (m, 2H), 3,17 - 3,19 (m, 2H), 1,83 - 1,98 (m, 4H).
N-[(terc.-butoxy)karbonylamino][7-chlor-4-oxo-2-(pyrrolidinylkarbonyl)(3-hydrochinolyl)]N-(2-chlor-^4-methylfenyl)karboxamid
K míchané suspenzi 14,57 g (45,43 mmol) kyseliny 7-chlor-A—oxo-2-(pyrrolidmylkarbonyl)hydrochinolin-3-karboxylové v 300 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku bylo přidáno 34,89 g (82,37 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimid metho-p-toluensulfonátu. Bílá suspenze se okamžitě stala zářivě žlutou. Bylo přidáno 13,89 (54,10 mmol) (terc-butoxy)-N-[(2-chlor-4-methylfenyl)amino]karboxamidu v podobě pevné látky a následně bylo přidáno 50 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Jasně žlutá reakční směs byla při teplotě místnosti míchána po dobu 22 hodin. Do reakční směsi byla přidána druhá dávka (16,77 g, 39,59 mmol) l-cyklohexyl-3-(2-morfolinethyl)karbodiimid metho-p-toluensulfonátu. Po 2,5 hodinách při teplotě místnosti byla reakční směs zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 5,5 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zfiltrována a sebrané pevné podíly byly promyty tetrahydrofuranem. Filtrát a promývací podíly byly odpařeny a vysušeny ve vakuu za zisku žluté pěny. Materiál byl rozpuštěn ve 400 ml methylenchloridu, promyt 2 x 150 ml destilované vody a extrahován 2 x 500 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena síranem sodným, odpařen a vysušen ve vakuu za zisku světle žlutohnědé pěny. Látka byla přečištěna rychlou chromatografií na silikagelu s použitím gradientově eluce a chloroformu a methanolu v poměru 95:5 až 85:15 za zisku 15,42 g (61 %) cílového produktu v podobě pevné bílé látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,3 (bs, 1 H), 9,19 (bs, 1 H), 8,25 (d, 1 H, Jo = 8,7 Hz), 7,68 (d, lH,Jm= 1,8 Hz), 7,54 (dd, 1H, Jo= 8,7 Hz, Jm= 1,8 Hz), 7,50 (d, 1 H, Jm= 1,8 Hz), 7,45 (d,H, Jo= 7,8), 6,81 (d, 1 H, Jo = 7,8 Hz), 3,47 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 1,90 (m, 4 H), 1,40 (s, 9 H),
-8CZ 296877 B6
MS(-Cl)m/z 559/561.
7-ChlorH-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylí’enyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazin[4,5-b]chmolin1,10-dion
K míchané suspenzi 21,16 g (37,82 mmol) N-[(terc-butoxy)karbonylamino][7-chlor-4-oxo-2(pyrrolidinylkarbonyl)(3-hydrochinolyl)]-N-(2-chlor-4—methylfenyl)karboxamidu v 900 ml bezvodého tetrahydrofuranu bylo pod atmosférou dusíku pomalu přidáno 120,0 ml (184,9 mmol) kyseliny methansulfonové. Výsledný tmavě žlutý roztok byl míchán při teplotě místnosti pro dobu 18 hodin. Roztok byl nalit do 7 1 vody, 3 hodiny míchán a poté filtrován za zisku světle žluté pevné látky. Pevná látka byla pomocí ultrazvuku rozptýlena v methanolu, oddělena filtraci a vysušena ve vakuu (30 mm) při teplotě 40 °C, za zisku produktu v podobě pevné bílé látky o hmotnosti 12,93 g (88 %).
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,9 (bs, 1 H), 12,10 (bs, 1 H), 8,16 (d, 1 H, Jo = 8,7 Hz), 8,07 (d, 1 H, Jm = 1,8 Hz), 7,47 (dd, 1 H, Jo = 8,7 Hz, Jm= 1,8 Hz), 7,47 (d, 1 H, Jm = 1,2 Hz), 7,42 (d, 1 H, Jo = 8,1 Hz), 7,29 (dd, 1 H, Jo = 8,1 Hz, Jm = 1,2 Hz), 2,38 (s, 3 H),
MS(C1) m/z 388/390/392.
Analýza pro Ci8HiiC12N3O3:
Vypočteno: C, 55,6, H, 2,86, N, 10,82.
Nalezeno: C, 55,78, H, 2,89, N, 10,79.
Příklad 2
Sůl 7-chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-A-methylfenyl)-l ,2,5,10-tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-l,10-dionu s cholinem
Suspenze 753 mg (1,94 mmol) 7-chlor-A-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazin[4,5-b]chinolin-l,10-dionu v 50 ml methanolu byla zpracována s 550 ml 45% roztoku hydroxidu cholinu v methanolu (1,94 mmol). Většina pevných podílů se okamžitě rozpustila a směs byla pro rozpuštění zbylých podílů zpracována ultrazvukem. Roztok byl filtrován přes nylonový filtr 0,2 pm vložený do stříkačky. Roztok byl odpařen na rotační vakuové odparce na 1,01 g (>100%) žluté pevné látky. Pevný podíl byl rekrystalován z ethanolu vařeného pod zpětným chladičem (25 ml) a roztok byl ponechán krystalizovat pomalu a bez míchání. Po 2 hodinách byly krystaly odděleny vakuovou filtrací. Žlutá pevná látka byla vysušena za zisku 696 mg (73 %) sloučeniny uvedené v nadpisu, která byla rekrystalována z 20 ml ethanolu pod zpětným chladičem. Pevné podíly byly ponechány růst po dobu 16 hodin a byly opatrně seškrabány z baňky a odděleny vakuovou filtrací a promyty 2 x 3 ml ethanolu za zisku 500 mg sloučeniny uvedené v nadpisu, ze které po sušení při tlaku 13 Pa (100 mTorr) při teplotě 30 °C po dobu tří dní vzniklo 480 mg (50 %) sloučeniny uvedené v nadpisu.
Teplota tání: 239,5 až 240,5 °C (rozklad).
’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,12 - 8,09 (2 H, m), 7,34 - 7,17 (4 H, m), 3,86 - 3,80 (2 H, m), 3,39 (2 H, t, J = 5,25 Hz), 3,09 (9 H, s), 2,35 (3 H, s).
Analýza pro C18H10N3O3Cl2-l,0 C5H14NO O,6 H2O:
Vypočteno: C, 55,01, H, 5,06, N, 11,16.
Nalezeno: C, 55,04, H, 54,75; H, 4,86, 4,86; N, 11,05, 11,07.
-9CZ 296877 B6
Biologický test funkčnosti
Test A: Inhibice vazby [3H]-MDL105,519
Membrány z krysího mozku
V experimentech použité membrány z krysího mozku byly získány od Analytical Biological Services lne., a byly připraveny v podstatě podle způsobu, který popsal Β. M. Baron a kol. v J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 162 (1989). Krátce uvedeno, čerstvé mozkové tkáně včetně mozkové kůry a hippokampu, získané ze samců krys kmene Sprague Davley, byly homogenizovány v 0,35M sacharóze a odstředěny při nízké rychlosti pro oddělení buněčných membrán od ostatních buněčných komponent. Tyto membrány byly poté třikrát promyty deionizovanou vodou a následně zpracovány s 0,04% Triton X-100. Na závěr byly membrány promyty šestkrát v 50 mM citrátového pufru Tris s pH 7,4 a zamrazeny při -80 °C až do použití.
[3H]MDL 105,519 (72 Ci/mol) byl zakoupen od firmy Amersham. Cold MDLI05,519 byl zakoupen od firmy Sigma/RBI. Vazebné analýzy byly prováděny v podstatě jak popsal Β. M. Baron a kol. v J. Pharmacol. Exp. Ther. 279, 62 (1996), jak je uvedeno dále. V den experimentu byly mozkové membrány rozmraženy při teplotě místnosti a suspendovány v 50 mM tris acetátového pufru s hodnotou pH 7,4 („TAB“). Pro kompetiční vazbu bylo použito 75 pg/ml proteinu (s použitím barviva BioRad). Experimenty se prováděly s použitím destiček s 96 jamkami. Membrány byly inkubovány s 20 μΐ sloučenin v různých koncentracích a 1,2 nM [3H]MDL105,519 po dobu 30 minut při teplotě místnosti v celkovém objemu 250 μΐ. Nespecifická vazba byla určována s použitím 10 μΜ neznačkovaného MDL105,519. Neznačkovaný MDL105,519 a sloučeniny byly rozpuštěny jako 12,5 mM zásobní roztoky v dimethylsulfoxidu. Koncová dimethylsulfoxidová koncentrace v každé jamce byla udržována pod hodnotou 1 %, kdy tato koncentrace byla stanovena jako koncentrace, která nemění vazebné výsledky. Po inkubaci byl nenavázaný [3H]MDL105,519 odstraněn filtrací na destičkách GF/B Unifilter s použitím odběrového zařízení Packard. Filtry byly čtyřikrát promyty chladným TAB (celkem 1,2 ml pufru). Destičky byly sušeny přes noc při teplotě místnosti a navázaná radioaktivita byla po přidání 45 μΐ MICROSCINT O měřena na zařízení Packard TopCount. Účinnost sloučeniny je vyjádřena jako Ki a výsledky byly vypočteny s pomocí tabulky Microsoft Excel a softwaru GrapPad Prizm.
Membrány z lidského mozku
Membrány z lidského mozku byly získány od Analytical Biological Services lne., a testy byly prováděny jak je uvedeno pro membrány krysí.
Test B: Formalinový test
Formalinový test umožňuje odhad inhibičních účinků orálně podávaných sloučenin na formalinem vyvolaném nociceptivním chováním u krys (D. Dubuisson a kol., Pain 4, 161-174 (1977), H. Wheeler-Aceto a kol., Psychopharmacology 104, 35—44 (1991), T. J. Coderre a kol., Pain 54, 43-50 (1993)). V testu jsou rozeznány dvě odlišné fáze formalinem vyvolaného chování. Odpověď první fáze, způsobená akutní reakcí na bolestivý podnět na škodlivou chemikálii (formalin) vstříknutý do tlapky, se projeví mezi 0 až 5 minutami. Následuje klidová fáze mezi 5 až 15 minutami po injekci. Po klidové periodě následuje odpověď druhé fáze, způsobená senzibilizací centrálních nervů v dorsálním rohu, která se projeví v období od 15. minuty a trvá do 60 minut. Centrální senzibilizační přírůstky příchozího škodlivého vstupu způsobí silnější překážku pro přenos bolesti do mozku. Inhibice druhé fáze odpovědi ukazuje na míšní mechanizmus působení léku.
Postup formalinového testuje takovýto: Krysí samci jsou umístěni do komory z plexiskla a 30 až 45 minut sledováno pro zjištění jejich základní hodnoty jejich aktivity. Vícečetné skupiny zvířat jsou předpřipraveny buď pomocným prostředkem, nebo různými dávkami testované sloučeniny.
-10CZ 296877 B6
Zvířatům jsou dávky podány 3 hodiny před injekcí formalinu do zadní nohy (pod kůži hřbetní strany), kdy injekce obsahuje 0,05 ml sterilního 1% formalinu. Počet úhybů (odpovědí) během první fáze (0 až 5 minut) a během druhé fáze (20 až 35 minut) je bodován a zaznamenáván. Úhybná odpověď je počítána jako procenta inhibice v porovnám s průměrným skóre kontrolní skupiny, které je podávána sůl. ED50 je dávka sloučeniny, která způsobí 50% inhibici odpovědi na bolestivý podnět.
% inhibice na bolestivý podnět = 100 x (počet odpovědí u kontrolní skupinyHpočet odpovědí u skupiny, které byla podána sloučenina)/počet odpovědí u kontrolní skupiny)
Pro určení významnosti vlivů sloučenin byla použita statistická analýza pomocí Studentova t-testu. Sloučeniny jsou považovány za aktivní na základě jejich schopnosti inhibovat úhybné odpovědi.
Test C: Neuropatický model bolesti (trauma z trvalé konstrikce)
Modely neuropatické bolesti, z traumat z trvalé konstrikce („CCI“), spojené s poškozením nervů, které může být důsledkem přímo poranění a stlačení, nebo nepřímo důsledkem širokého rozsahu nemocí, jako jsou infekce, rakovina, metabolické podmínky, toxiny, nutriční nedostatky, imunologické dysfunkce a změny kosterních svalů. V modelu je vyvolána unilaterální periferní hyperalgézie pomocí podvázání nervů u krys (G. J. Bennet a kol., Pain 33, 87-107 (1988)).
Postup je takovýto: Krysy kmene Sprague-Dawley o hmotnosti 250 až 350 g jsou anestetizovány pentobarbitalem sodným a je obnažen ischiatický nerv na úrovni středu stehna tupým otevřením skrze stehenní biceps. Část nervu (zhruba 7 mm) blízko roztrojení ischiatického nervu je uvolněna od tkáně a na čtyřech místech podvázána chromočiněnou střevovou suturou. Sutura je vázána se zhruba 1 mm mezerami mezi stehy. Řezná rána je uzavřena po vrstvách a zvířata jsou ponechána zotavit. Tepelná hyperalgézie je měřena pomocí testu vytažení tlapky (K. Hargreaves a kol., Pain 32, 77-88 (1988)). Pro provedení tohoto testu jsou zvířata usazena na zvýšené skleněné patro. Vyzařující tepelný zdroj je zacílen na střední část chodidla tlapky (oblast ischiatického nervu) skrze skleněné dno s 20 sekundovými přerušeními používanými pro zabránění poškození kůže. Jsou zaznamenávány prodlevy ve stahovacím refluxu u obou zadních nohou.
Poranění tlapky s podvázanými nervy vykazují kratší prodlevy ve stahovacím reflexu ve srovnání s neporaněnými nebo s fingovaně operovanými tlapkami.
Odpovědi na testované sloučeniny jsou vyhodnoceny pro různé časy po orálním podání pro určení nástupu a trvání účinku sloučeniny. Studie dávkových odpovědí jsou prováděny s násobnými skupinami CCI krys medikovaných orálně buď pomocnou látkou, nebo testovanou sloučeninou po dobu 5 dní. Prodlevy ve stahovacím reflexu tlapek se měří každý den 10 minut před a 2 nebo 3 hodiny po první denní dávce. Účinnost je počítána jako průměrné procentní snížení zvýšeného vnímání bolesti během 5 dávkových dní ve srovnání se skupinou léčenou pomocnou látkou. Účinnost sloučeniny je vyjádřena jako minimální účinná dávka (MED) v mg/kg za den, která poskytne % snížení zvýšeného vnímání bolesti, které je statisticky významné, kde antihyperalgetický účinek se určí:
% antihyperalgézie = (průměr skupiny léčené placebem - průměr skupiny léčené testovanou sloučeninou) x 100/(průměr skupiny léčené placebem)
Analýza dat byla prováděna srovnáním násobných průměrů (Dunnettův test).
Tabulka 1 ukazuje výsledky testů A, B a C pro sloučeninu podle tohoto vynálezu.
-11 CZ 296877 B6
Tabulka 1
| Test: | Výsledek: |
| A: Afinita k NMDA místu glycinu (inhibice vazby [3H]-MDL 105,519) | 56 nM (krysí mozek) 50 nM (lidský mozek) |
| B: účinnost v modelu formalinové bolesti | ED50 —100 mg. kg1 |
| Test C: CCI neuropatický model bolesti, tepelná hyperalgézie | 65% antihyperalgézie při MED <2 mg/kg za den |
V modelu formalinové bolesti byla účinná dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu, která způsobila 50% snížení citlivosti na bolestivý podnět zhruba 100 mg/kg, což byla dávka srovnatelná s dávkou gabapentinu požadovanou pro dosažení podobných výsledků. Nicméně při CCI modelu neuropatické bolesti byla minimální účinná dávka sloučeniny podle tohoto vynálezu menší než 2 mg/kg za den pro dosažení 65% antihyperalgézie.
V případě podávání injekcí dovnitř pouzdra v páteřním kanále, inhibovala sloučenina podle tohoto vynálezu vývoj indukovaného NMDA chování/záchvatu při ED50 odpovídajícím llOnmol.
Sloučenina podle tohoto vynálezu byla též testována na vazbu na panel více než 80 receptorů jiných než NMDA. Sloučenina nevykázala významnou interakci s kterýmkoliv testovaným receptorem jiným nežli receptor NMDA.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 7-Chlor-4-hydroxy-2-(2-chlor-4-methylfenyl)-l,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]chinolin-l,10-dion nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde farmaceuticky přijatelnou solí je sůl s cholinem.
- 3. Sloučenina podle jakéhokoli z nároků 1 a 2 pro použití v terapii.
- 4. Použití sloučeniny podle jakéhokoli z nároků 1 a 2 pro výrobu léčiva pro léčení bolesti.
- 5. Použití podle nároku 4 pro výrobu léčiva pro léčení neuropatické bolesti.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle jakéhokoli z nároků 1 a 2 dohromady s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17190699P | 1999-12-23 | 1999-12-23 | |
| US23678300P | 2000-09-29 | 2000-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022177A3 CZ20022177A3 (cs) | 2002-11-13 |
| CZ296877B6 true CZ296877B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=26867555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022177A CZ296877B6 (cs) | 1999-12-23 | 2000-12-19 | Chinolinový derivát, jeho pouzití pro výrobu léciva pro lécení bolesti a farmaceutický prostredek sjeho obsahem |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1244662B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003519149A (cs) |
| KR (1) | KR20020062369A (cs) |
| CN (1) | CN1188413C (cs) |
| AR (1) | AR027037A1 (cs) |
| AT (1) | ATE294177T1 (cs) |
| AU (1) | AU779703B2 (cs) |
| BG (1) | BG106831A (cs) |
| BR (1) | BR0016654A (cs) |
| CA (1) | CA2394888A1 (cs) |
| CO (1) | CO5271689A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296877B6 (cs) |
| DE (1) | DE60019807T2 (cs) |
| DK (1) | DK1244662T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200350A (cs) |
| ES (1) | ES2239632T3 (cs) |
| HK (1) | HK1048811B (cs) |
| HU (1) | HUP0300313A3 (cs) |
| IL (1) | IL150208A0 (cs) |
| IS (1) | IS6427A (cs) |
| MX (1) | MXPA02006155A (cs) |
| MY (1) | MY133596A (cs) |
| NO (1) | NO20022984L (cs) |
| NZ (1) | NZ519390A (cs) |
| PL (1) | PL356664A1 (cs) |
| PT (1) | PT1244662E (cs) |
| RU (1) | RU2234507C2 (cs) |
| SK (1) | SK8792002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001047927A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0403172D0 (sv) * | 2004-12-23 | 2004-12-23 | Astrazeneca Ab | Manufacturing process |
| US20060280790A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-12-14 | Ju Tzuchi R | Pharmaceutical formulations |
| JP5790533B2 (ja) * | 2012-02-14 | 2015-10-07 | 住友化学株式会社 | フェニルヒドラジン−β−カルボキシレート化合物の精製方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011244A1 (en) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Zeneca Limited | Pyridazino quinoline compounds |
-
2000
- 2000-12-19 EP EP00987935A patent/EP1244662B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 NZ NZ519390A patent/NZ519390A/en unknown
- 2000-12-19 AT AT00987935T patent/ATE294177T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 HU HU0300313A patent/HUP0300313A3/hu unknown
- 2000-12-19 DK DK00987935T patent/DK1244662T3/da active
- 2000-12-19 KR KR1020027008043A patent/KR20020062369A/ko not_active Ceased
- 2000-12-19 AU AU24203/01A patent/AU779703B2/en not_active Ceased
- 2000-12-19 SK SK879-2002A patent/SK8792002A3/sk unknown
- 2000-12-19 CN CNB008174318A patent/CN1188413C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-19 RU RU2002115270/04A patent/RU2234507C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 DE DE60019807T patent/DE60019807T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-19 ES ES00987935T patent/ES2239632T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-19 JP JP2001549397A patent/JP2003519149A/ja active Pending
- 2000-12-19 CZ CZ20022177A patent/CZ296877B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 IL IL15020800A patent/IL150208A0/xx unknown
- 2000-12-19 WO PCT/SE2000/002611 patent/WO2001047927A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-19 PL PL00356664A patent/PL356664A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-19 BR BR0016654-5A patent/BR0016654A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 MX MXPA02006155A patent/MXPA02006155A/es active IP Right Grant
- 2000-12-19 EE EEP200200350A patent/EE200200350A/xx unknown
- 2000-12-19 HK HK03100925.7A patent/HK1048811B/en not_active IP Right Cessation
- 2000-12-19 CA CA002394888A patent/CA2394888A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-19 PT PT00987935T patent/PT1244662E/pt unknown
- 2000-12-20 AR ARP000106797A patent/AR027037A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 CO CO00097100A patent/CO5271689A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-21 MY MYPI20006091A patent/MY133596A/en unknown
-
2002
- 2002-06-18 BG BG106831A patent/BG106831A/xx unknown
- 2002-06-19 IS IS6427A patent/IS6427A/is unknown
- 2002-06-20 NO NO20022984A patent/NO20022984L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011244A1 (en) * | 1993-10-22 | 1995-04-27 | Zeneca Limited | Pyridazino quinoline compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003519145A (ja) | 痛みの処置のための化合物および方法 | |
| CZ296877B6 (cs) | Chinolinový derivát, jeho pouzití pro výrobu léciva pro lécení bolesti a farmaceutický prostredek sjeho obsahem | |
| US6787547B2 (en) | Compound and method for the treatment of pain | |
| US6933297B2 (en) | 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-pyridylethyl)-1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-dione and the use thereof for the treatment of pain | |
| RU2238094C2 (ru) | Способ и композиция для лечения боли | |
| US6943165B2 (en) | Compound and method for the treatment of pain | |
| US20040053929A1 (en) | 1, 2, 5, 10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain | |
| US6730675B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain | |
| ZA200204781B (en) | Compound and method for the treatment of pain. | |
| US6833368B2 (en) | 1, 2, 5, 10-tetrahydropyridazino[4, 5-b]quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain | |
| AU2005201344A1 (en) | Compound and method for the treatment of pain | |
| HK1080844A (en) | Salts of a pyridazino aquinoline derivative and use for the treatment of pain | |
| EP1577311A1 (en) | Salts of a pyridazino aquinoline derivative and use for the treatment of pain | |
| US20050227977A1 (en) | Substituted 1,2,5,10-tetrahydropyridazino [4,5-b]quinoline-1,10-dione compounds and methods for the treatment of pain | |
| US20050070544A1 (en) | 1,2,5,10-tetrahydropyridazino{4,5-b}quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain | |
| UA73332C2 (en) | A compound, a method for treating pain (variants) and a pharmaceutical composition (variants) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001219 |