CN102172347A - 包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及口服制剂，所述制剂包含至少一种活性剂，其中所述活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸与胆碱所成的盐，并且所述制剂还包含至少一层肠溶衣。

Description

包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2006年4月7日；申请号：200680020506.2(PCT/US2006/013121)；发明名称：“包含非诺贝酸和/或其盐的口服药物制剂”。
技术领域
本发明涉及固体剂型，其包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种。
背景技术
2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯，也称作“非诺贝特”，属于氯贝特家族，是一种调血脂剂。非诺贝特在例如U.S.3,907,792，4,895,726，6,074,670和6,277,405中进行了描述。非诺贝特在商业上可以是很多不同的制剂，用于治疗成人内源性高脂血症、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。非诺贝特的活性代谢产物是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，其也称作非诺贝酸。
一种与氯贝特，例如非诺贝特有关的攻击是这些化合物是疏水性的，并且难溶于水。因此，这些化合物的生物利用度(即，它们在消化道中的吸收)比较低。由于疏水性质和非诺贝特在水中的难溶性，在患者摄取食物后非诺贝特在患者的消化道中的吸收增加(当与患者在禁食条件下摄取非诺贝特相比)。当比较非诺贝特在进食和禁食条件下的生物利用度时，食物效应是不希望的。此外，患者的顺应性是具有食物效应的药物的一个问题，因为患者必须同等地施用药物和摄取食物。近来，已经使用复合技术来克服与非诺贝特有关的食物效应问题。
与非诺贝特相反，非诺贝酸在小肠区有较高的溶解度。但是，溶解度的增强会导致与控制非诺贝酸，非诺贝酸的盐或缓冲的非诺贝酸有关的问题(例如，Cmax超出了包含非诺贝特的参照药物组合物可接受的(认可)的范围)。例如在美国专利申请2005/0148594中描述了包含无定形非诺贝酸的立即释放剂型。如本文所报导，当施用于患者时，包含无定形非诺贝酸的制剂显示了相当于所述公开申请的实施例6所述的包含非诺贝特的胶囊两倍的生物利用度。因此，考虑到上述溶解度的不同，即，不能用非诺贝酸简单地替换该剂型中的非诺贝特。因此，本领域需要包含非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或缓冲的非诺贝酸的固体剂型，其中以这样的方法控制非诺贝酸、非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的缓冲物的释放，以使得当给患者施用所述固体剂型时，所述固体剂型的Cmax不超过包含非诺贝特的参照药物组合物的Cmax的125％。当所述固体剂型的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125％时，期望所述固体剂型将会提供与参照药物组合物相当的安全性。处于效力方面的原因，本领域也需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或非诺贝酸的缓冲物的固体剂型，其显示了与参照药物组合物的AUC类似的AUC。
此外，本领域需要非诺贝酸，非诺贝酸的盐和/或缓冲的非诺贝酸的固体剂型，当在进食或禁食条件下施用于患者时没有显著的食物效应。该固体剂型通过给予患者柔性以在进食或禁食条件下服用所述固体剂型来改善患者的顺应性。但是，发展这些固体剂型的时间和资源是足够的。需要在适当的动物模型和/或人类患者中试验该固体剂型。在该试验中，该固体剂型不能达到适当的Cmax和/或AUC，需要随后进行一轮体外试验和体内试验。因此，如果一个或多个模型可以描述相互关系并提供固体剂型的体外性质和体内应答(例如食物效应、生物等效和Cmax)之间的关系，那么对于本领域技术人员就是有用的。这些模型将会减少发展出这些固体剂型所需的时间和资源的量。此外，这些模型可以提供一种发展和筛选固体模型的指导的程序。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是：(a)在三十(30)分钟小于或等于70％；(b)在三十(30)分钟至少0.9％和在三十(30)分钟小于或等于70％；(c)在六十(60)分钟小于或等于80％；(d)在六十(60)分钟至少7.0％和在六十(60)分钟小于或等于80％；(e)在三十(30)分钟至少0.9％并小于或等于70％和在六十(60)分钟至少7.0％并小于或等于80％；(f)在九十(90)分钟小于或等于90％；或(g)在三十(30)分钟至少0.9％并小于或等于70％，在六十(60)分钟至少7.0％并小于或等于80％和小在九十(90)分钟于或等于90％。
在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))显示了不超过参照药物组合物的Cmax的125％的Cmax。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax；(2)参照药物组合物的Cmax的至少125％；(3)参照药物组合物的Cmax的至少1250％；(4)参照药物组合物的Cmax的至少115％；(5)参照药物组合物的Cmax的至少110％；(6)参照药物组合物的Cmax的至少105％；(7)参照药物组合物的Cmax的至少100％；(8)参照药物组合物的Cmax的至少95％；(9)参照药物组合物的Cmax的至少90％；(10)参照药物组合物的Cmax的至少85％；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80％。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(g))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65％；(2)参照药物组合物的AUC的至少70％；(3)参照药物组合物的AUC的至少75％；(4)参照药物组合物的AUC的至少80％；(5)参照药物组合物的AUC的至少85％；(6)参照药物组合物的AUC的至少90％；(7)参照药物组合物的AUC的至少95％；(8)参照药物组合物的AUC的至少100％；(9)参照药物组合物的AUC的至少105％；(10)参照药物组合物的AUC的至少110％；(11)参照药物组合物的AUC的至少115％；(12)参照药物组合物的AUC的至少120％；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125％。
在另一个方面，本发明涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是(a)在0.5小时是至少15.0％并小于或等于57.0％；(b)在一(1)小时是至少40.0％并小于或等于70.0％；或(c)在0.5小时是至少15.0％并小于或等于57.0％和在一(1)小时是至少40.0％并小于或等于70.0％，进一步地所述固体剂型的溶解性质与时间的平方根相关。
在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型是(1)参照药物组合物的AUC的至少65％；(2)参照药物组合物的AUC的至少70％；(3)参照药物组合物的AUC的至少75％；(4)参照药物组合物的AUC的至少80％；(5)参照药物组合物的AUC的至少85％；(6)参照药物组合物的AUC的至少90％；(7)参照药物组合物的AUC的至少95％；(8)参照药物组合物的AUC的至少100％；(9)参照药物组合物的AUC的至少105％；(10)参照药物组合物的AUC的至少110％；(11)参照药物组合物的AUC的至少115％；(12)参照药物组合物的AUC的至少120％；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125％。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65％；(2)参照药物组合物的AUC的至少70％；(3)参照药物组合物的AUC的至少75％；(4)参照药物组合物的AUC的至少80％；(5)参照药物组合物的AUC的至少85％；(6)参照药物组合物的AUC的至少90％；(7)参照药物组合物的AUC的至少95％；(8)参照药物组合物的AUC的至少100％；(9)参照药物组合物的AUC的至少105％；(10)参照药物组合物的AUC的至少110％；(11)参照药物组合物的AUC的至少115％；(12)参照药物组合物的AUC的至少120％；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125％。
在另一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是：(a)在0.5小时(三十(30)分钟)至少0.9％并小于或等于62％；(b)在一(1)小时至少7.0％并小于或等于71.0％；或(c)在0.5小时(三十(30)分钟)至少0.9％并小于或等于62％和在一(1)小时至少7.0％并小于或等于71.0％。
在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型(即，(a)-(c))显示了不超过参照药物组合物的Cmax的125％。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型(即(a)-(o))的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax；(2)参照药物组合物的Cmax的至少125％；(3)参照药物组合物的Cmax的至少120％；(4)参照药物组合物的Cmax的至少115％；(5)参照药物组合物的Cmax的至少110％；(6)参照药物组合物的Cmax的至少105％；(7)参照药物组合物的Cmax的至少100％；(8)参照药物组合物的Cmax的至少95％；(9)参照药物组合物的Cmax的至少90％；(10)参照药物组合物的Cmax的至少85％；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80％。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即，(a)-(c))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65％；(2)参照药物组合物的AUC的至少70％；(3)参照药物组合物的AUC的至少75％；(4)参照药物组合物的AUC的至少80％；(5)参照药物组合物的AUC的至少85％；(6)参照药物组合物的AUC的至少90％；(7)参照药物组合物的AUC的至少95％；(8)参照药物组合物的AUC的至少100％；(9)参照药物组合物的AUC的至少105％；(10)参照药物组合物的AUC的至少110％；(11)参照药物组合物的AUC的至少115％；(12)参照药物组合物的AUC的至少120％；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125％。
在另一个方面，本发明涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是：(a)在一(1)小时是至少7.0％；(b)在两(2)小时是至少16.0％；(c)在三(3)小时是至少24.0％；(d)在三个半(3.5)小时是至少28.0％；(e)在四(4)小时是至少29.0％；(f)在一(1)小时是至少7.0％和在两(2)小时是至少16.0％；(g)在一(1)小时是至少7.0％，在两(2)小时是至少16.0％和在三(3)小时是至少24.0％；(h)在一(1)小时是至少7.0％，在两(2)小时是至少16.0％，在三(3)小时是至少24.0％和在三个半(3.5)小时是至少28.0％；(i)在一(1)小时是至少7.0％，在两(2)小时是至少16.0％，在三(3)小时是至少24.0％，在三个半(3.5)小时是至少28.0％和在四(4)小时是至少29.0％；(j)在一(1)小时是小于或等于41.0％；(k)在两(2)小时是小于或等于79.0％；(1)在一(1)小时是小于或等于41.0％和在两(2)小时是小于或等于79.0％；(m)在一(1)小时是7.0％到41.0％；(n)在两(2)小时是16.0％到79.0％；或(o)在一(1)小时是7.0％到41.0％和在两(2)小时是16.0％到79.0％。
在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即，(a)-(o))显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125％。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(o))的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax；(2)参照药物组合物的Cmax的至少125％；(3)参照药物组合物的Cmax的至少120％；(4)参照药物组合物的Cmax的至少115％；(5)参照药物组合物的Cmax的至少110％；(6)参照药物组合物的Cmax的至少105％；(7)参照药物组合物的Cmax的至少100％；(8)参照药物组合物的Cmax的至少95％；(9)参照药物组合物的Cmax的至少90％；(10)参照药物组合物的Cmax的至少85％；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80％。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即，(a)-(o))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65％；(2)参照药物组合物的AUC的至少70％；(3)参照药物组合物的AUC的至少75％；(4)参照药物组合物的AUC的至少80％；(5)参照药物组合物的AUC的至少85％；(6)参照药物组合物的AUC的至少90％；(7)参照药物组合物的AUC的至少95％；(8)参照药物组合物的AUC的至少100％；(9)参照药物组合物的AUC的至少105％；(10)参照药物组合物的AUC的至少110％；(11)参照药物组合物的AUC的至少115％；(12)参照药物组合物的AUC的至少120％；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125％。
在另一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中在单一pH下的体外溶出中溶解的剂型的百分比是：(a)在一(1)小时是至少9.0％；(b)在两(2)小时是至少21.0％；(c)在三(3)小时是至少34.0％；(d)在三个半(3.5)小时是至少39.0％；(e)在四(4)小时是至少44.0％；(f)在一(1)小时是至少7.0％和在两(2)小时是至少21.0％；(g)在一(1)小时是至少9.0％，在两(2)小时是至少21.0％和在三(3)小时是至少34.0％；(h)在一(1)小时是至少9.0％，在两(2)小时是至少21.0％，在三(3)小时是至少34.0％和在三个半(3.5)小时是至少39.0％；(i)在一(1)小时是至少9.0％，在两(2)小时是至少21.0％，在三(3)小时是至少34.0％，在三个半(3.5)小时是至少39.0％和在四(4)小时是至少44.0％；(j)在一(1)小时是9.0％到41.0％；(k)在两(2)小时是21.0％到79.0％；或(l)在一(1)小时是9.0％到41.0％和在两(2)小时是21.0％到79.0％。
在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(o))显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125％。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即(a)-(o))的Cmax是(1)小于a参照药物组合物的Cmax；(2)参照药物组合物的Cmax的至少125％；(3)参照药物组合物的Cmax的至少120％；(4)参照药物组合物的Cmax的至少115％；(5)参照药物组合物的Cmax的至少110％；(6)参照药物组合物的Cmax的至少105％；(7)参照药物组合物的Cmax的至少100％；(8)参照药物组合物的Cmax的至少95％；(9)参照药物组合物的Cmax的至少90％；(10)参照药物组合物的Cmax的至少85％；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80％。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型(即，(a)-(o))的AUC是(1)参照药物组合物的AUC的至少65％；(2)参照药物组合物的AUC的至少70％；(3)参照药物组合物的AUC的至少75％；(4)参照药物组合物的AUC的至少80％；(5)参照药物组合物的AUC的至少85％；(6)参照药物组合物的AUC的至少90％；(7)参照药物组合物的AUC的至少95％；(8)参照药物组合物的AUC的至少100％；(9)参照药物组合物的AUC的至少105％；(10)参照药物组合物的AUC的至少110％；(11)参照药物组合物的AUC的至少115％；(12)参照药物组合物的AUC的至少120％；或(13)参照药物组合物的AUC的至少125％。
在另一个方面，本发明涉及一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中所述固体剂型在双重pH的体外溶出和单一pH的体外溶出中显示出(a)-10.0到17.0；(b)-10.0到9.0；或(c)-10.0到2.0的差异；进一步地，其中在两(2)小时分别确定在双重pH和单一pH下的所述溶出。当与禁食状态下给患者口服的所述剂型的AUC比较时，在进食状态下给人类患者口服时，上述固体剂型的AUC没有显著不同。此外，进食状态下所述剂型的AUC除以禁食状态下所述剂型的AUC是(a)0.7到1.43；或(b)0.80到1.25。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125％。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax；(2)参照药物组合物的Cmax的至少125％；(3)参照药物组合物的Cmax的至少120％；(4)参照药物组合物的Cmax的至少115％；(5)参照药物组合物的Cmax的至少110％；(6)参照药物组合物的Cmax的至少105％；(7)参照药物组合物的Cmax的至少100％；(8)参照药物组合物的Cmax的至少95％；(9)参照药物组合物的Cmax的至少90％；(10)参照药物组合物的Cmax的至少85％；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80％。
在另一个方面，本发明涉及一种一种包含活性剂的固体剂型，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种，其中所述固体剂型具有的预测的Δ相对Cmax是(a)-0.2到+0.8；或(b)-0.2到+0.2。当与禁食状态下给患者口服的所述剂型的AUC比较时，在进食状态下给人类患者口服时，上述固体剂型的AUC没有显著不同。此外，进食状态下所述剂型的AUC除以禁食状态下所述剂型的AUC是(a)0.7到1.43；或(b)0.80到1.25。此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的Cmax不超过参照药物组合物的Cmax的125％。特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型的Cmax是(1)小于参照药物组合物的Cmax；(2)参照药物组合物的Cmax的至少125％；(3)参照药物组合物的Cmax的至少120％；(4)参照药物组合物的Cmax的至少115％；(5)参照药物组合物的Cmax的至少110％；(6)参照药物组合物的Cmax的至少105％；(7)参照药物组合物的Cmax的至少100％；(8)参照药物组合物的Cmax的至少95％；(9)参照药物组合物的Cmax的至少90％；(10)参照药物组合物的Cmax的至少85％；或(11)参照药物组合物的Cmax的至少80％。
在另一个方面，本发明涉及新的包含至少一种活性剂的药物制剂，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐、缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种。
在另一个方面，本发明涉及包含至少一种活性剂的新的改变释放的口服药物制剂，其中活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐、缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种。任选地，所述剂型可以包含至少一种控速剂，至少一种包衣，或至少一种控速剂和至少一种包衣的任意组合。
在一个进一步的方面中，本发明的改变释放的口服药物组合物可以包含至少一个芯。本发明的制剂的芯可以包含至少一种活性剂。例如，该芯可以包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种。可替代地，该芯可以包含至少一种2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物。任选地，该芯也可以包含至少一种控速剂。
可以用至少一种非控速层、至少一种控速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被上述芯。可替代地，可以用非控速层包围或包被该芯。可替代地，可以用控速剂包围或包被该芯。可以用非控速层、肠溶衣或非控速剂和肠溶衣的组合。
在另一个方面，该芯可以包含惰性基质。可以用2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐、缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的混合物中的至少一种包被该惰性基质。可以用至少一种非控速层、至少一种控速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被该包被的基质。例如，可以通过肠溶衣包被该芯。可替代地，可以用非控速层包围或包被该基质。任选地，可以用至少一种控速剂、至少一层肠溶衣或其任意组合包围或包被该非控速层。可替代地，可以用控速剂包围或包被该基质。可以用非控速层、肠溶衣或非控速剂和肠溶衣的组合。
上述改变释放的制剂可以包含至少一种药学可接受的赋形剂。适合在本发明的制剂中使用的任何药学可接受的赋形剂可以使用或包括，例如但不限于，填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、悬浮剂、甜味和/或调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂、表面活性剂、保湿剂、缓溶剂及其组合。
可以在包含活性剂的混合物或包围活性剂的包衣(膜)中使用至少一种控速剂。当用作包含活性剂的混合物时，在本发明的制剂中使用的控速剂可以是亲水性试剂，疏水性试剂或其组合。此外，本发明的控速剂可以任选地包括药学可接受的赋形剂，其中该赋形剂可以有助于调节亲水和/或疏水性试剂的亲水性和/或疏水性。可以使用的亲水性试剂的例子包括但不限于，纤维素(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素)、聚氧化乙烯、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物和共聚物或其组合。可以使用的疏水性试剂包括但不限于，蜡或水不溶性试剂。可以使用的蜡的例子包括但不限于，天然和合成的蜡，例如加拿巴蜡、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡及其组合。可以使用的水不溶性试剂包括但不限于，甲基丙烯酸铵共聚物(例如
Figure BSA00000385049900101
RL100和RS100)、纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、丙醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如
Figure BSA00000385049900102
NE30D)、微晶纤维素和磷酸氢钙及其组合。当用作活性剂周围的包衣(膜)时，该控速剂包括但不限于，乙基纤维素(例如和ECD)、甲基丙烯酸铵共聚物(例如
Figure BSA00000385049900105
RL30D和RS30D)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如
Figure BSA00000385049900106
NE30D)。
如上所述，本发明的制剂可以包含一个或多个非控速层、膜或包衣。该试剂中的非控速层的位置并不是关键性的。例如，非控速层可以存在于至少一个芯和肠溶衣或控速剂之间。可替代地，该非控速层可以包围或包被肠溶衣或控速剂。该非控速层可以是由一种或多种聚合物，及本领域已知的其他成分构成，例如但不限于，增塑剂、色素/遮光剂等等。可以使用的聚合物的例子包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇。可以使用的增塑剂的例子包括但不限于，聚乙二醇、甘油、三醋汀、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯和矿物油。可以使用的色素/遮光剂的例子包括但不限于，水溶性染料、色素和天然产物。
同样，如上所述，本发明的制剂也可以包括至少一个肠溶衣。可以在本发明中使用的任意肠溶衣包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、偏苯三甲酸醋酸纤维素、虫胶及其组合。此外在本发明的制剂中使用的肠溶衣可以形成单或多层。本领域技术人员可以容易地确定包衣的厚度，但是该包衣必须足以在胃的酸性环境中保护该制剂。
本发明的制剂可以进一步包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的活性剂。在该制剂内这些其他试剂的位置并不是关键性的。可替代地，本发明的制剂可以与包含一种或多种2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和/或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的一种或多种分离的剂型联合施用。可以使用的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的其他试剂的例子包括但不限于脂调节剂(阿伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、氯贝酸、烟酸/烟碱酸、torcetrapib、奥来替酚、ω-3酸乙基酯、考来维仑、考来烯胺、依泽替米贝、MD-0727、吉非贝齐或普罗布考)；抗高血压剂(例如，但不限于，氨氯地平、贝那普利、贝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡维地洛、达罗地平、地尔硫
Figure BSA00000385049900111
二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、伊洛前列素、依贝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、赖诺普利、氯沙坦、米诺地尔、萘必洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥马曲拉、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地尔、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉贝洛尔、缬沙坦、氨苯蝶啶、美托洛尔、甲基多巴、雷米普利、奥美沙坦、噻吗洛尔、维拉帕米、可乐定、纳多洛尔、bendromethiazide、托塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、培哚普利、肼屈嗪、倍他洛尔、呋塞米、喷布洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哒帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或缬沙坦)；抗糖尿病剂(例如，但不限于，阿卡波糖、口服胰岛素、醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、glymepiride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹马吉定、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氨苯蝶啶或曲格列酮)；减肥剂(例如但不限于，芬特明、苯甲曲秦、苄非他明、安非拉酮、西布曲明、奥利司他或利莫那班)；抗逆转录病毒剂(例如但不限于，安泼那韦、替拉那韦、拉米夫定、茚地那韦、恩曲他滨、阿巴卡韦、恩夫韦地、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦、甲磺酸地拉夫定、齐多夫定、阿扎那韦、依法韦仑、替诺夫韦、恩曲他滨、去羟肌苷、奈非那韦、奈韦拉平或司他夫定)；抗血小板剂(例如但不限于，阿司匹林、西洛他唑或己酮可可碱)；或维生素、矿物质或维生素和矿物质的组合(例如，但不限于，叶酸、钙或铁)。
附图说明
附图1显示的是在0.5，1.0和2.0小时的时间点体外溶出差异中体内Cmax食物效应的预测。
附图2显示的是在2小时的体外溶出差异中体内Cmax食物效应的预测。
附图3显示的是使用单一pH法测定制剂1-13的溶出性质。
附图4显示的是使用双重pH法测定制剂1-13的溶出性质。
具体实施方式
1.定义
在本说明书和附属的权利要求中使用的单数形式的“一个”、“一种”包括多个，除非上下文清楚地以其他方式描述。因此，例如“一种活性剂”包括单一的活性剂和两种或多种组合的不同活性剂，“一种赋形剂”包括两种或多种赋形剂的组合物，以及单一赋形剂等等。
在本发明的说明书和权利要求中，可以根据下列的定义来使用下述的术语。
本文使用的术语“约”是与术语“大约”同义地使用。说明性地，使用术语“约”是指所引证值稍外围的值，大或小10％。因此，使用术语“约”和“大约”的权利要求范围包括了这些剂量。
本文使用的术语“AUC”是指活性剂的血浆浓度时间曲线下面积，用梯形法来评价。术语“AUCt”是指在施用ng·h/mL的单位后，梯形法确定的从时间0到120小时的血浆浓度时间曲线下面积。术语“AUC∞”是指从时间0到无穷大时间的血浆浓度时间曲线下面积。用AUQt+LMT/(-β)计算AUC∞，其中“LMT”是最后可测定的血浆浓度，β是末期消除速率常数。除非本文另有说明，所报告的AUC的值是AUC的中心值。
本文使用的术语“活性剂”、“药理活性剂”和“药物”在本文可互换地使用，是指2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。该术语也包括2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。当使用术语“活性剂”、“药理活性剂”和“药物”时，应当理解为，申请人意欲包括2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸本身和2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸。2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐包括但不限于，胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、二环己基胺、氨丁三醇、赖氨酸、哌嗪、钙和氨丁三醇。可以用于缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的抗衡离子的例子包括但不限于，氢氧化钙、氢氧化胆碱、二乙基乙醇胺、二乙醇胺、茶碱乙烯双胺、胍、氢氧化镁、葡甲胺、乙醇胺、哌嗪、哌啶、氢氧化钠、三乙胺、氨丁三醇、苄星青霉素、苯-乙醇胺、腺嘌呤、氢氧化铝、氢氧化铵、胞嘧啶、二乙胺、葡糖胺、鸟嘌呤、烟酰胺、氢氧化钾、氢氧化锌、hydrabamine、三丁胺、丹醇、吡咯乙醇、氢氧化锂、普鲁卡因、维生素B6、三乙醇胺、鸟氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、缬氨酸、丝氨酸、脯氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸或苏氨酸。在制备本发明的固体剂型中使用的活性剂的固态形式并不是关键性的。例如，在制备该固体剂型中使用的活性可以是无定形或晶体。最终的剂型包含至少可检测量的晶体活性剂。可以用粉末X-射线衍射分析，通过差示扫描热量法或本领域已知的任何其他技术来检测活性剂的晶体性质。
如本文所述，当比较两种制剂的AUC时，90％置信度间隔(″CI″)在0.70到1.43，更优选地，CI是0.80到1.25之间时，应当认为两种产品、固体剂型或方法是“等效”的。
本文使用的术语“CL/F”是指表观口服清除率，通过AUC除以剂量来计算。
本文使用的术语“Cmax”是指所观测到的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的最大血浆浓度。除非另有说明，所报告的Cmax的值是Cmax的中心值。
本文使用的术语“延迟释放”是指改变释放的一种类型，其中药物剂型在口服该药物剂型和药物从所述剂型中释放之间显示了时间的延迟。脉冲释放系统(也称作“脉动释放”)和使用本领域技术人员公知的肠溶衣是延迟释放机制的例子。
本文使用的短语“Δ溶出时间”或“Δdisst”是指下列式子：
Δdisst＝时间t的溶出(使用双重pH法)-时间t的溶出(使用单一pH法)例如，时间(“t”)可以是0.5小时(30分钟)，1.0小时，2.0小时，等等。
本文使用的“Δdiss0.5小时”是指用体外溶出试验，测定某一剂型在双重pH下0.5小时(30分钟)和所述项统计型在在单一pH下0.5小时(30分钟)的体外溶出之间的释放差异获得的值或数字。
本文使用的“Δdiss1.0小时”是指用体外溶出试验，测定某一剂型在双重pH下一(1)小时和所述项统计型在在单一pH下一(1)小时的体外溶出之间的释放差异获得的值或数字。
本文使用的“Δdiss2.0小时”是指用体外溶出试验，测定某一剂型在双重pH下两(2)小时和所述项统计型在在单一pH下两(2)小时的体外溶出之间的释放差异获得的值或数字。
本文使用的短语“在双重pH下的溶出”，“双重pH”和“双重pH系统”可以在本文中互换使用，是指下表1所述的方法。
表1
Figure BSA00000385049900151
为避免可疑，在双重pH系统中，在剂型后组合物已经暴露在酸性阶段的介质pH 3.5中两(2)小时后开始测定溶解在所述系统中的活性剂的百分比(％)。例如在加入酸性阶段的介质后两(2)小时和三十(30)分钟测定在双重pH系统中30分钟时溶解的活性剂X的量。包含活性剂X的剂型或组合物最初两(2)小时在酸性阶段中。在该剂型在酸性阶段pH 3.5暴露两(2)小时后，向500mL的0.05M磷酸钠缓冲液+0.2MNaCl(pH 3.5)中加入400mL的0.05M磷酸钠缓冲液(pH约11.5)，得到0.05M磷酸钠缓冲液，pH 6.8±0.05。在加入缓冲阶段的的介质后三十(30)分钟测定溶解的活性剂的量(即溶解的百分比(％))。在双重pH法下测定的溶解的百分比(％)标准化为剂型的强度。
本文使用的短语“在单一pH下的溶出”，“单一pH”和“单一pH系统”可以在本文中互换使用，是指下表2所述的方法。
表2
Figure BSA00000385049900161
在双重pH法下测定的溶解的百分比(％)标准化为剂型的强度。
“有效量”或“治疗有效量”的活性剂是指可以产生需要的效果的无毒性但足够量的活性剂。“有效”的活性剂的量在患者之间是不同的，取决于个体的年龄和一般健康、具体的活性剂或试剂等等。因此，并不总是可以指定精确的“有效量”。但是，在任何个体情况中适当的“有效量”可以由本领域技术人员使用常规试验来确定。
本文使用的术语“延长释放”或“持续释放”是指一种在较长时间逐渐释放药物的药物制剂。
本文使用的“禁食”患者、“禁食条件”或“禁食”是指没有吃任何食物的患者，即，在施用本发明的包含至少一种活性剂的口服制剂前禁食至少10小时，该患者没有吃任何食物，并在施用该制剂后继续禁食至少4小时。优选在禁食期间该制剂与240ml的水施用，可以最多在摄取前1小时和摄取后1小时随意饮用水。
本文使用的“禁食患者”、“禁食条件”或“禁食”是指前一晚至少10小时禁食，然后在首次摄取试验试剂前30分钟食用了全部的试验餐。在完成该餐后，将本发明的制剂与240ml的水在5分钟内施用。然后在给药后至少4小时不允许食用任何食物。在摄取前1小时和后1小时随意饮用水。高脂试验餐为患者提供了约1000卡路里，其中约50％的卡路里是由餐中的脂肪物质产生的。代表性的高脂高卡路里试验餐包含黄油煎的2个鸡蛋，2条咸肉，2片黄油烤面包，4盎司细条棕色马铃薯和8盎司全脂奶，提供了150蛋白质卡路里，250碳水化合物卡路里和500到600脂肪卡路里。可以在2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的食物临床作用研究中使用该高脂肪餐。接受该高脂试验餐的患者就是本文所述的“在高脂进食条件下”。低脂试验餐为患者提供了约500卡路里，其中约30％的卡路里物质是由餐中的脂肪物质产生的。接受该低脂试验餐的患者就是本文所述的“在低脂进食条件下”。
本文使用的术语“制剂”、“形式”或“剂型”可以互换地使用，是指任何形式的药物组合物，该药物组合物包含一定量的活性剂，足以达到希望的治疗效果。最为有效时的施用的频率产生了有效的方式而不会过量，所述频率可以随着特定活性剂的性质而不同，其中所述性质包括其药理学性质和其物理性质。
本文使用的术语“惰性基质”是指(a)水不溶性基质或种子，包含不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他物质，单独或在混合物中；或(b)水不溶性基质或种子，包含不同的无机盐、糖、non-pareils和其他物质，单独或在混合物中。
本文使用的术语“膜”是指水性溶液或体液可渗透的薄膜或层，同时活性剂也可以渗透。
本文使用的术语“改变”是指包含药物的制剂，其中药物不会立即释放(参见，例如，Guidance for Industry SUPAC-MR ：Modified ReleaseSolid Oral Dosage Forms，Scale-Up and Postapproval Changes：Chemistry，Manufacturing，and Controls；In Vitro Dissolution，Testing andIn Vivo Bioequivalence Documentation，U.S.Department of Health andHuman services，Food and Drug Administration，Center for DrugEvaluation and Research(″CDER″)，September 1997CMC 8，第34页，通过参考引入本文。)。在一种改变的制剂中，施用所述制剂不会导致药物或活性剂立即释放到吸收池中。该术语可以与在Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，Nineteenth Ed.(Easton，Pa.：MackPublishing Company，1995)中定义的“非立即释放”互换地使用。本文使用的术语“改变释放”包括延长释放、持续释放、延迟释放和控制释放制剂。
本文使用的短语“观测的Δ相对Cmax”是指下列式子：
观测的Δ相对Cmax＝进食条件下的相对Cmax-禁食条件下的相对Cmax
本文使用的短语“药学可接受的”例如在语句“药学可接受的赋形剂”或“药学可接受的添加剂”是指无毒性或换言之生理学可接受的物质。
本文使用的术语“参照药物组合物”或“参照物”是指包含200mg的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯的胶囊。参照药物组合物是在低脂进食条件下给人类患者口服。该参照药物组合物是Abbott Laboratories，Abbott Park，Illinois。
本文使用的术语“相对Cmax”是指下列式子：
相对Cmax＝观测的Cmax/在参照药物组合物中观测的Cmax
上式中的“观测的Cmax”是试验剂型(例如但不限于，在进食或禁食条件下口服后本发明的剂型)的Cmax。
本文使用的术语“类似的因素”或“f2”是指下列式子：
f2＝50LOG{[1+1/n∑t＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5x100}
其中LOG＝10的对数，n＝采样时间点的个数，∑＝各时间点的总和，Rt＝参照药物制剂在时间点t的平均溶出，Tt＝试验剂型(例如但不限于，本发明的一种固体剂型)在时间点t的平均溶出。
f2值在50到100之间表明两个溶出性质是类似的。可以在Guidancefor Industry SUPA C-MR：Modified Release Solid Oral Dosage Forms，Scale-Up and Postapproval Changes：Chemistry，Manufacturing，andControls；In Vitro Dissolution，Testing and In Vivo BioequivalenceDocumentation，U.S.Department of Health and Human services，Food andDrug Administration，Center for Drug Evaluation and Research(″CDER″)，September 1997CMC 8，第32-33页中找到对类似因素或f2的详细讨论，通过参考引入本文。
本文使用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，包括人或非人类动物。术语病人和患者在本文中可以互换使用。
本文使用的术语“Tmax“是指观测到最大血浆浓度时的时间。
本文使用的术语“治疗”和“医治”是指降低症状的严重性和/或频率，消除症状和/或潜在病因，预防症状和/或它们的潜在病因的发生，和改善或纠正损害。因此，例如，“治疗”患者包括在易感染的个体重预防特定的疾病或有害生理学事件，以及通过抑制或导致疾病或病症的退化来治疗临床出现症状的个体。
本发明涉及固体剂型，包含至少一种活性剂。本发明的固体剂型达到了很多目的。首先，当在禁食条件下施用于人类患者时，本发明的固体剂型的Cmax实现了不超过参照药物组合物的Cmax。该固体剂型提供了与参照药物组合物相当的安全性。其次，当施用于人类患者时一些本发明的固体剂型显示的AUC与参照药物组合物的AUC没有显著不同。因此，该固体剂型显示了与参照药物组合物类似的效力。再次，当在进食和禁食条件下施用于患者时，一些本发明的固体剂型不会显示显著的食物效应。该固体剂型导致患者的便利性增强，由于患者不需要确保在食用或未食用食物的条件下服用该剂型，因此该便利性导致患者的顺应性增强。这是很显著的，因为当患者的顺应性较差时将不能适当地管理开出该药物的医疗条件。
本发明也提供一种模型，用于根据体外溶出和生物等效之间的相关性确定新发展的固体剂型是否能够与参照药物组合物是生物等效的。此外，本发明进一步提供一种模型，用于确定当施用于人类患者时，新发展的固体剂型是否能显示显著的食物效应。此外，本发明也提供一种模型，用于根据体外溶出和Cmax的相关性预测新发展的固体剂型的Cmax。本文所述的模型减少了发展所述固体剂型所需的时间的资源。
II.本发明的剂型
A.溶出
除非另有说明，用包含130mg或135mg活性剂的常规剂型确定本文所示的溶出值。
在一个方面，本发明涉及包含至少一种活性剂的剂型，其中在单一pH的体外溶出中溶解的该剂型的活性剂的百分比(％)如表3和4所示。用单一pH法，用包含135mg的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸(下文作“纯净药物”)的常规胶囊确定表3所示的溶出值。基于实施例中表25-30中的Cmax值，期望纯净药物的Cmax超过参照药物组合物的Cmax。表4所示的溶出值的上限如表3。用制剂1-2和5-13(如实施例所述)，根据类似因子计算确定表4所示的溶出值的下限。溶出值表示上述制剂所有计算的类似因子的最小值。
表3
  溶出的百分比(％)   时间
  小于或等于约70％   在约三十(30)分钟
  小于或等于约80％   在约六十(60)分钟
  小于或等于约90％   在约九十(90)分钟
表4
Figure BSA00000385049900201
在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型显示的Cmax都不超过参照药物组合物的Cmax的125％。优选地，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型显示的Cmax都小于参照药物组合物的Cmax。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约125％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约120％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约115％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约110％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约105％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约100％。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约95％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的90％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的85％，或Cmax是参照药物组合物的Cmax的80％。因此，本文所述的剂型有望提供与参照药物组合物相当或更好的安全性。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少65％。更特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少70％，显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少75％，参照药物组合物的AUC的至少80％，参照药物组合物的AUC的至少85％，参照药物组合物的AUC的至少90％，参照药物组合物的AUC的至少95％，参照药物组合物的AUC的至少100％，参照药物组合物的AUC的至少105％，参照药物组合物的AUC的至少110％，参照药物组合物的AUC的至少115％，参照药物组合物的AUC的至少120％；或参照药物组合物的AUC的至少125％。
在第二个方面，本发明涉及固体剂型，其中在单一pH下的体外溶出中至少一种活性剂从所述固体剂型中的释放性质与时间(t)的平方根相关。与时间的平方根相关的溶出性质是本领域已知的，并例如在T.Higuchi，J Pharm.ScL，52：1145(1963)，Peppas等人，Pharm.Aata.HeIv.，60：110-111(1985)；和J.L.Ford等人，Int.J.Pharm.，71：95-104(1991))中进行了描述。本文使用的时间的平方根具有下列式子：
％溶出的＝A+B(tn)
其中A是所评价的％溶出单位的Y-轴截距。B是与溶出速率有关的常数。A和B是包含至少一种活性剂的特定固体剂型的性质，t是时间(小时)，n是扩散指数。对于本发明的固体剂型，n是约0.4到约0.8，优选约0.4到约0.7。
在单一pH的体外溶出中溶出的该剂型的活性剂的百分比(％)如下表5所示。
表5
  溶出的百分比(％)   时间
  至少约15.0％，但小于或等于约71.0％   在约三十(30)分钟
  至少约40.05％，但小于或等于约81.0％   在约1.0小时
在所述体外溶出中，活性剂在单一pH下的溶出是在溶出百分比是约80％前的至少三(3)个时间点测定的。优选地，这些测定至少重复3次(尽管可以重复更多次)，在时间的平方根的式子中使用这些测定值的平均数(也称平均值)。在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型显示的Cmax都不超过参照药物组合物的Cmax的125％。此外，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型具有的Cmax都小于参照药物组合物的Cmax。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约125％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约120％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约115％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约110％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约105％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约100％。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约95％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的90％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的85％，或Cmax是参照药物组合物的Cmax的80％。因此，本文所述的剂型有望提供与参照药物组合物相当或更好的安全性。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少65％。更特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少70％，显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少75％，参照药物组合物的AUC的至少80％，参照药物组合物的AUC的至少85％，参照药物组合物的AUC的至少90％，参照药物组合物的AUC的至少95％，参照药物组合物的AUC的至少100％，参照药物组合物的AUC的至少105％，参照药物组合物的AUC的至少110％，参照药物组合物的AUC的至少115％，参照药物组合物的AUC的至少120％；或参照药物组合物的AUC的至少125％。
在第三个方面，本发明涉及包含至少一种活性剂的剂型，其中在单一pH的体外溶出中溶解的该剂型的活性剂的百分比(％)如表6所示。下表6中所示的溶出值是用类似因子确定的。表6所示的溶出值的下限是用制剂1-2和5-13，根据类似因子确定的。该溶出值表示上述制剂的所有计算的类似因子的最低值。表6所示的溶出值的上限是用纯净药物根据类似因子计算确定的。该溶出值表示纯净药物的计算的类似因子的最低值。
表6
  溶出的百分比(％)   时间
  小于或等于56.0％   在约0.25小时(15分钟)
  至少约0.9％，但小于或等于约62.0％   在约0.5小时(30分钟)
  小于或等于66.0％   在约0.75小时(45分钟)
  至少约7.0％，但小于或等于约71.0％   在约1小时(60分钟)
  小于或等于79.0％   在约1.5小时(90分钟)
在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型显示的Cmax都不超过参照药物组合物的Cmax的125％。此外，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型具有的Cmax都小于参照药物组合物的Cmax。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约125％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约120％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约115％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约110％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约105％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约100％。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约95％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的90％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的85％，或Cmax是参照药物组合物的Cmax的80％。因此，本文所述的剂型有望提供与参照药物组合物相当或更好的安全性。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少65％。更特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少70％，显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少75％，参照药物组合物的AUC的至少80％，参照药物组合物的AUC的至少85％，参照药物组合物的AUC的至少90％，参照药物组合物的AUC的至少95％，参照药物组合物的AUC的至少100％，参照药物组合物的AUC的至少105％，参照药物组合物的AUC的至少110％，参照药物组合物的AUC的至少115％，参照药物组合物的AUC的至少120％；或参照药物组合物的AUC的至少125％。
在第四个方面，本发明涉及包含至少一种活性剂的剂型，其中在单一pH的体外溶出中溶解的该剂型的活性剂的百分比(％)如表7，8，9，10，11和12所示。下表7，8，9，10，11和12中所示的溶出值是用类似因子确定的。表7，8，11和12所示的溶出值的下限是用制剂1-2和5-13，根据类似因子确定的。该溶出值表示上述制剂的所有计算的类似因子的最低值。表9，10，11和12所示的溶出值的上限是用制剂1-2和5-13根据类似因子计算确定的。该溶出值表示上述制剂的计算的类似因子的最低值。
表7
  溶出的百分比(％)   时间
  至少约7.0％   约一(1)小时
  至少约16.0％   约二(2)小时
  至少约24.0％   约三(3)小时
  至少约28.0％   约三个半(3.5)小时
  至少约29.0％   约四(4)小时
  至少约31.0％   约五(5)小时
  至少约32.0％   约六(6)小时
  至少约35.0％   约八(8)小时
  至少约37.0％   约十(10)小时
表8
Figure BSA00000385049900251
表9
  溶出的百分比(％)  时间
  小于或等于41.0％  在约一(1)小时
  小于或等于约79.0％  在约两(2)小时
表10
  在约1小时小于或等于约41.0％和在约2小时小于或等于约79.0％
表11
  溶出的百分比(％)   时间
  至少约7.0％但小于或等于约41.0％   约一(1)小时
  至少约16.0％但小于或等于约79.0％   约二(2)小时
  至少约24.0％但小于或等于约100.0％   约三(3)小时
  至少约28.0％但小于或等于约100.0％   约三个半(3.5)小时
  至少约29.0％但小于或等于约100.0％   约四(4)小时
  至少约31.0％但小于或等于约100.0％   约五(5)小时
  至少约32.0％但小于或等于约100.0％   约六(6)小时
  至少约35.0％但小于或等于约100.0％   约八(8)小时
  至少约37.0％但小于或等于约100.0％   约十(10)小时
表12
Figure BSA00000385049900261
Figure BSA00000385049900271
在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型显示的Cmax都不超过参照药物组合物的Cmax的125％。此外，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型具有的Cmax都小于参照药物组合物的Cmax。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约125％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约120％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约115％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约110％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约105％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约100％。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约95％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的90％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的85％，或Cmax是参照药物组合物的Cmax的80％。因此，本文所述的剂型有望提供与参照药物组合物相当或更好的安全性。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少65％。更特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少70％，显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少75％，参照药物组合物的AUC的至少80％，参照药物组合物的AUC的至少85％，参照药物组合物的AUC的至少90％，参照药物组合物的AUC的至少95％，参照药物组合物的AUC的至少100％，参照药物组合物的AUC的至少105％，参照药物组合物的AUC的至少110％，参照药物组合物的AUC的至少115％，参照药物组合物的AUC的至少120％；或参照药物组合物的AUC的至少125％。
在第五个方面，本发明涉及包含至少一种活性剂的剂型，其中在单一pH的体外溶出中溶解的该剂型的活性剂的百分比(％)如表13，14，15和16所示。下表13，14，15和16中所示的溶出值是用类似因子确定的。表13和14所示的溶出值的下限是用制剂1，5，8和9-13，根据类似因子确定的。该溶出值表示上述制剂的所有计算的类似因子的最低值。表15和16所示的溶出值的上限是用制剂1，5，8和9-13根据类似因子计算确定的。该溶出值表示上述制剂的计算的类似因子的最低值。
表13
  溶出的百分比(％)   时间
  至少约9.0％   约一(1)小时
  至少约21.0％   约二(2)小时
  至少约34.0％   约三(3)小时
  至少约39.0％   约三个半(3.5)小时
  至少约44.0％   约四(4)小时
  至少约49.0％   约五(5)小时
  至少约54.0％   约六(6)小时
  至少约60.0％   约八(8)小时
  至少约67.0％   约十(10)小时
表14
Figure BSA00000385049900301
表15
  溶出的百分比(％)   时间
  至少约9.0％但小于或等于约41.0％   约一(1)小时
  至少约21.0％但小于或等于约79.0％   约二(2)小时
  至少约34.0％但小于或等于约100.0％   约三(3)小时
  至少约39.0％但小于或等于约100.0％   约三个半(3.5)小时
  至少约44.0％但小于或等于约100.0％   约四(4)小时
  至少约49.0％但小于或等于约100.0％   约五(5)小时
  至少约54.0％但小于或等于约100.0％   约六(6)小时
  至少约60.0％但小于或等于约100.0％   约八(8)小时
  至少约67.0％但小于或等于约100.0％   约十(10)小时
表16
Figure BSA00000385049900302
Figure BSA00000385049900311
在禁食条件下施用于人类患者后，具有伤处溶出值的剂型具有与参照药物组合物的AUC类似的AUC(也就是说，他们是生物等效的)。因此，本文所述的剂型有望提供与参照药物组合物相当的效力。
此外，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少65％。更特别地，在禁食条件下施用于人类患者后，上述剂型显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少70％，显示的AUC是参照药物组合物的AUC的至少75％，参照药物组合物的AUC的至少80％，参照药物组合物的AUC的至少85％，参照药物组合物的AUC的至少90％，参照药物组合物的AUC的至少95％，参照药物组合物的AUC的至少100％，参照药物组合物的AUC的至少105％，参照药物组合物的AUC的至少110％，参照药物组合物的AUC的至少115％，参照药物组合物的AUC的至少120％；或参照药物组合物的AUC的至少125％。
在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型显示的Cmax都不超过参照药物组合物的Cmax的125％。此外，在禁食条件下施用于人类患者后上述剂型具有的Cmax都小于参照药物组合物的Cmax。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约125％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约120％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约115％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约110％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约105％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的约100％。此外，上述剂型具有的Cmax是参照药物组合物的Cmax的约95％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的90％，Cmax是参照药物组合物的Cmax的85％，或Cmax是参照药物组合物的Cmax的80％。因此，本文所述的剂型有望提供与参照药物组合物相当或更好的安全性。
B.口服时没有显著的食物效应
本发明也涉及包含至少一种活性剂的固体剂型，在给一个或多个需要治疗的患者口服所述剂型时没有显著的食物效应。本文使用的术语“没有显著的食物效应”是指(a)当在进食条件下给人类患者口服包含活性剂的本发明的固体剂型时，所述剂型显示的AUC类似于(基本上没有不同)在禁食条件下给人类患者口服所述剂型的AUC(即，在进食条件下给人类患者口服的本发明的剂型的AUC不受食物的影响)；或(b)当在进食或禁食条件下给人类患者口服后本发明的固体剂型的Cmax(下文作“Cmax P.I.”)除以参照药物组合物的Cmax的(下文作“CmaxR.P.C.”)，所得到的比率小于1.25(即，[CmaxP.I.(进食或禁食)/CmaxR.P.C.(低脂进食条件)]＜1.25)。优选地，在进食或禁食条件下给人类患者口服时，本发明的固体剂型具有的AUC(进食)/AUC(禁食)在0.70到1.43之间，或更优选地，在0.80到1.25之间。
在一个方面，本发明涉及包含活性剂的剂型，其中所述剂型显示的Δdiss2.0hr在-10.0到17.0之间，优选在-10.0到9.0之间，更优选在-10.0到2.0之间。发现显示Δdiss2.0hr在-10.0到17.0之间，优选在-10.0到9.0之间，更优选在-10.0到2.0之间(下文作“Δ溶出范围”)的剂型在进食条件下给人类患者口服后没有显著的食物效应。不仅显示该Δ溶出范围的剂型在口服后没有显著的食物效应而且上文所述的关系，即用Δdisst测定的释放差异提供了一种预测模型，该模型可以用于描述该固体剂型的体外性质(即，溶解)和体内性质，即食物效应之间的关系。该模型可以用于发展新的包含活性成分的固体剂型。特别地，该模型可以使用一种程序来进行相对快速的体外溶出试验，而不论新发展的包含活性成分在进食条件下给患者口服后是否能显示显著的食物效应，而不需要剂型更昂贵的体内(即人)试验。使用该模型，鉴定为口服后不会显示显著的食物效应的剂型可以进行进一步的产品发展，而鉴定为口服后会显示显著的食物效应的剂型则中断任何进一步的发展。
通过首先确定7种包含至少一种活性剂的剂型(即，在实施例中更详细地描述的剂型1，2，5，6，7，8和10)的Δdiss2.0hr可以发展上述模型。至于Cmax，应当认为每种剂型获得的Δdiss2.0hr是体内食物效应的预测器。
除了Δdiss2.0hr，确定上述7种剂型中每一种的观测的Δ相对Cmax。然后相对于Δdiss2.0hr用简单的线性回归将每种剂型获得的观测的Δ相对Cmax值进行回归，得到仅包括斜度和截距的最小二乘法回归预测等式。使用该回归预测等式获得预测的Δ相对Cmax(下文作“预测的Δ相对Cmax”)。预测的Δ相对Cmax值的最小和最大值可以作为预测的Δ相对Cmax的可接受范围。通过在预测的Δ相对Cmax值的最小和最大范围之间用回归预测等式计算Δdiss2.0hr得到相关的Δdiss2.0hr的可接受范围(即，上述的Δ溶出范围)(见附图2)。
在另一个方面，本发明涉及包含活性剂的剂型，其中所述剂型具有预测的Δ相对Cmax在-0.2到+0.8之间，优选在-0.2到+0.2之间(下文作称作“预测的Δ相对Cmax范围“)。为了确定一种固体剂型是否具有-0.2到+0.8的预测的Δ相对Cmax，使用下列式子：
预测的Δ相对Cmax＝0.096-0.035Δdiss0.5h+0.082Δdiss1.0hr+0.037ΔΔdiss2.0hr
具有落在上述预测的Δ相对Cmax范围(即，-0.2到+0.8，优选-0.2到+0.2)的预测的Δ相对Cmax的剂型在进食或禁食条件下给患者口服后没有显著的食物效应。不仅具有上述预测的Δ相对Cmax范围内的值的剂型在口服后没有显著的食物效应而且上文所述的关系提供了一种预测模型，该模型可以用于描述该固体剂型的体外性质(即，溶解)和体内性质，即食物效应之间的关系。该模型可以用于发展新的包含活性成分的固体剂型。特别地，该模型可以使用一种程序来进行相对快速的体外溶出试验，而不论新发展的包含活性成分在进食条件下给患者口服后是否能显示显著的食物效应，而不需要剂型更昂贵的体内(即人)试验。使用该模型，鉴定为口服后不会显示显著的食物效应的剂型可以进行进一步的产品发展，而鉴定为口服后会显示显著的食物效应的剂型则中断任何进一步的发展。
通过首先确定7种包含至少一种活性剂的剂型(即，在实施例中更详细地描述的剂型1，2，5，6，7，8和10)的Δdiss0.5hr.、Δdiss1.0hr和Δdiss2.0hr可以发展上述模型。至于Cmax，应当认为每种剂型在这些时间点的每一个上获得的Δdiss0.5hr.、Δdiss1.0hr和Δdiss2.0hr是体内食物效应的预测器。
除了上述的Δdiss0.5hr、Δdiss1.0hr和Δdiss2.0hr，确定上述7种剂型的每种的观测的Δ相对Cmax。然后相对于Δdiss0.5hr.、Δdiss1.0hr和Δdiss2.0hr用简单的线性回归将每种剂型获得的观测的Δ相对Cmax值进行回归，得到仅包括斜度和截距的最小二乘法回归预测等式。获得的该回归预测等式(下文作“RPE”)与本文用于预测的Δ相对Cmax是相同的等式(即，预测的Δ相对Cmax＝0.096-0.035Δdiss0.5h+0.082Δdiss1.0hr+0.037ΔΔdiss2.0hr)。该等式用于获得预测的Δ相对Cmax。预测的Δ相对Cmax值的最小和最大值可以作为预测的Δ相对Cmax的可接受范围。通过在预测的Δ相对Cmax值的最小和最大范围之间用回归预测等式计算Δdiss2.0hr得到相关的Δdiss2.0hr的可接受范围(即，上述的Δ溶出范围)(见附图2)。附图1所示的是观测的Δ相对Cmax(Y轴)相对最小和最大的预测的Δ相对Cmax(X轴)关系图。确定相关系数为0.986。
III.制备本发明的剂型的组合物和方法
可以用任何用于改变释放活性剂的剂型获得本发明的剂型的益处。可以使用的剂型的例子包括但不限于，基质系统、膜控系统(也称作“贮药系统”)、脉冲释放系统或渗透泵。本文详细地描述了这些系统中的每一种。在下列文献中也可以发现这些剂型的详细讨论：(i)Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology，ed.D.L.Wise等人，Marcel Dekker，Inc.，New York，New York(2000)，和(ii)Treatise on Controlled Drug Delivery，Fundamentals，Optimization，and Applications，ed.A.Kydonieus，Marcel Dekker，Inc.，New York，New York(1992)。
基质系统是本领域技术人员公知的，对于本发明的剂型，至少一种活性剂均匀地分散在至少一种控速剂中，任选地，具有至少一种药学可接受的赋形剂。该混合物可以制成剂型，例如但不限于，粉末、颗粒、珠、药丸、微粒、片剂、迷你片或团聚体。本发明也包括剂型，例如但不限于，粉末、颗粒、珠、药丸、微粒、片剂、迷你片或团聚体，其可以喷洒到食物上或溶解在患者消耗的适当饮料中。本发明也包括在制备所述剂型后，其可以任选用一个或多个控速层和/或一个或多个肠溶衣包围或包被，这将会在本文中更详细地描述。
本文使用的术语“至少一种控速剂”是指一种控制或调节活性剂从剂型中释放的速率的试剂。该至少一种控速剂一般包含惰性、无毒性物质，其在所使用的环境中至少部分地，一般基本上完全可侵蚀。适合本发明控速剂的物质的选择将取决于活性剂从剂型中释放所需的时间，这是本领域技术人员公知的。
在基质剂型中使用的控速剂可以是亲水性试剂、疏水性试剂或其组合。此外，该控速剂可以任选包含任何药学可接受的赋形剂，其中该赋形剂可以帮助调节该亲水性和/或疏水性试剂的亲水性和/或疏水性。可以使用的亲水性试剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙二醇(“PEG”)、xanthumgum、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、交联的丙烯酸均聚物和共聚物和其他药学可接受的具有溶胀和/或成凝胶性质的物质及其组合。可以使用的疏水性试剂包括但不限于，蜡或水不溶性试剂。可以使用的蜡的例子包括但不限于，天然和合成的蜡，例如加拿巴蜡、蜂蜡、小烛树蜡、石蜡及其组合。可以使用的水不溶性试剂包括但不限于，甲基丙烯酸铵共聚物(例如RL100、RS100)、纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、丙醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物(例如
Figure BSA00000385049900352
NE30D)、微晶纤维素和磷酸氢钙及其组合。在形成包衣或膜中使用的控速剂的例子包括但不限于，乙基纤维素(例如
Figure BSA00000385049900361
和
Figure BSA00000385049900362
ECD)、甲基丙烯酸铵共聚物(例如
Figure BSA00000385049900363
RL30D和RS30D)和甲基丙烯酸酯共聚物(例如NE30D)。
本领域技术人员能够确定适合和适用于该基质剂型的药学可接受的赋形剂的类型和量。可以在本发明的制剂中使用的药学可接受的赋形剂的例子包括，例如但不限于，一种或多种填充剂、粘合剂、润滑剂/助流剂、增溶剂、悬浮剂、甜味和/或调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂、表面活性剂、保湿剂、缓溶剂、吸收剂、其他药学可接受的添加剂及其组合。
可以在本发明中使用的填充剂包括但不限于，淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇及其组合。可以使用的填充剂的例子是微晶纤维素，例如PH101和
Figure BSA00000385049900366
PH102；乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和Pharmatosee DCL 21；磷酸氢钙例如
Figure BSA00000385049900367
可以在本发明中使用的粘合剂包括但不限于，纤维素例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，淀粉和其他药学可接受的具有粘附性质的物质。
可以在本发明中使用的润滑剂和助流剂包括但不限于，二氧化硅胶体例如
Figure BSA00000385049900368
200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、硬脂酰醇富马酸钠、硅胶及其混合物和其他具有润滑或助流性质的物质。
可以使用的增溶剂包括但不限于，共溶剂例如乙醇或丙二醇，表面活性剂和聚合物例如聚山梨酯、聚二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，和油性脂肪酸和它们的单或二甘油酯例如亚油酸或甘油单月桂酸酯。
可以使用的悬浮剂包括但不限于，羧甲基纤维素、硅酸镁铝、西黄蓍胶、膨润土、甲基纤维素和聚乙二醇。
可以在本发明中使用的甜味剂是任何天然或人造甜味剂例如但不限于，蔗糖、木糖醇、糖精钠、cyclamate、阿司帕坦和乙酰舒泛。调味剂的例子是
Figure BSA00000385049900369
泡泡糖香料、水果香料等等。
可以在本发明中使用的防腐剂包括但不限于，山梨酸钾、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙醇或苯甲醇、酚类化合物例如苯酚或四元化合物例如苯扎氯铵。
可以在本发明中使用的适当的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐和组氨酸缓冲剂。
可以在本发明中使用的湿润剂包括但不限于，十二烷基硫酸铵和月桂硫酸钠。
可以在本发明中使用的适当的崩解剂包括但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和变性淀粉、琼脂、碳酸钙、碳酸钠、海藻酸、羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素及其混合物。
可以在本发明中使用的适当的发泡剂是泡腾对，例如但不限于，有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。适当的有机酸包括但不限于，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸的盐。适当的碳酸盐和碳酸氢盐包括但不限于，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸甘氨酸钠、碳酸L-赖氨酸和碳酸精氨酸。
术语“表面活性剂”在本发明中以它的常规含义使用。不论它是两性的、非离子型、阳离子型或阴离子型的，任何表面活性剂都是适合的。适当的表面活性剂的例子包括但不限于，月桂硫酸钠、聚山梨酯例如单油酸、单月桂酸、单棕榈酸、单硬脂酸聚氧乙烯山梨聚糖或聚氧乙烯山梨聚糖的其他酯(例如，商业可用的
Figure BSA00000385049900371
例如，
Figure BSA00000385049900372
20和80(ICI Speciality Chemicals))、十六烷基磺基丁二酸钠(DOSS)、卵磷脂、硬脂酸醇、十六十八烷醇、胆固醇、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯、泊洛沙姆(例如，Pluronics
Figure BSA00000385049900374
和
Figure BSA00000385049900375
它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物或其混合物。
可以使用的保湿剂的例子包括但不限于，甘油、山梨糖醇、pentatol、聚乙二醇或丙二醇。
可以使用的吸收剂的例子包括但不限于，高岭土和膨润土。
任选用至少一个非控速层包围或包被该剂型。非控速层的功能包括但不限于，稳定活性剂、作为制剂的过程帮助剂和/或化妆增强剂的功能。该非控速层可以形成为单层、包衣或膜，或多个单层、包衣或膜。
当该剂型包含非控速层时，所述非控速层可以是由一种或多种聚合物以及本领域已知的其他成分例如增塑剂、色素/遮光剂、蜡等等构成的。可以使用的聚合物的例子包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇。可以使用的增塑剂的例子包括但不限于，聚乙二醇、甘油、三醋汀、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、和矿物油。可以使用的色素/遮光剂的例子包括但不限于，水溶性染料(例如，日落黄、喹啉黄、藻红和酒石黄)、色素(例如，铝色淀、二氧化钛、氧化铁和滑石)，和天然产物(例如，核黄素、类胡萝卜素、叶绿素、花色苷和caraiine)。可以使用的蜡的例子是石蜡。
可以用本领域技术人员公知的标准技术制备该基质剂型：直接混合、干法制粒(滚筒压实)、湿法制粒(高剪切力制粒)、碾磨或过筛、干燥(如果似乎用湿润的颗粒)、挤压/滚圆、球化或压制，和任选地，包衣。例如，制备该剂型，包括将至少一种活性剂，至少一种控速剂，和任选的至少一种药学可接受的赋形剂混合，得到粉末状混合物。然后将该粉末状混合物填充到胶囊中或压制成片。此外，可以进一步地将该粉末状混合物制粒或挤压，并用本领域已知的常规技术使该颗粒或挤出物形成片剂或填充到胶囊中。基于该剂型的最终重量，该基质剂型可以包含约10到约85％重量的活性剂。该剂型的剩余部分可以包含一定量的上述成分，其中可以用本领域已知的技术调节所述量以达到需要的活性剂释放性质。
本发明同时关注的是，在例如填充到胶囊或压制成片后，本文所述的基质剂型可以随后用一种或多种肠溶衣包被。该包衣可以使用的肠溶衣在本文中进行了更详细的描述。例如，制备该剂型，包括将至少一种活性剂和至少一种药学可接受的赋形剂混合以得到粉末状混合物。然后可以将该粉末状混合物进行肠溶性包衣，可以压制成可以肠溶性包衣的片剂或可以填充到可以肠溶性包衣的胶囊中。同时可以用本领域已知的常规方法将该粉末状混合物进一步制粒，得到肠溶性包衣的颗粒。然后将所得到的颗粒填充到胶囊中，并用本领域已知的常规方法用至少一层肠溶衣包被该胶囊。
制备本发明的剂型可以使用的另一个系统是贮药系统，在该系统中，包含或包括至少一种活性剂的至少一个芯是用至少一种药学可接受的包衣、层或膜进行包被或涂层。该包衣、层或膜及其相对量为活性剂从该贮药系统扩散到胃肠道提供了预定的抵抗力。因此，活性剂从芯中逐渐释放到胃肠道中，因此为至少一种活性剂提供了需要的持续释放。
如上简述，贮药系统和制备该剂型的方法是本领域公知的，例如U.S.5,286,497和5,737,320描述了这种剂型和它们的制备方法，将这两篇文献通过参考引入本文。在本发明的剂型中，该芯可以是颗粒、珠、丸、微粒、微球、小片、片剂或团聚物。可以以各种不同的方法制备该芯。例如，该芯可以包含至少一种活性剂和本文前述的控速剂中的至少一种，和任选地，本文前述的药学可接受的赋形剂中的至少一种的混合物。可替代地，该芯可以包含至少一种活性剂，和任选地，至少一种药学可接受的赋形剂，可以进一步用至少一种控速剂包围或包被。可替代地，该芯可以包含其上应用了至少一种活性剂和任选的至少一种药学可接受的赋形剂的惰性基质。此外，可以用至少一种控速剂、至少一种非控速层、至少一层肠溶衣或任意组合进一步包围或包被该基质。
任选地，该芯可以包含本文前述的一个或多个非控速层。该制剂中非控速层的位置并不是关键性的。例如，该非控速层可以存在于芯和肠溶衣或其他聚合物包衣之间。可替代地，该非控速层可以包围或包围肠溶衣或其他聚合物包衣。
基于该芯的最终重量，该芯可以包含约10到约99％重量的活性剂。该芯的剩余部分可以包含一定量的上述成分，可以用本领域已知的技术调节所述量以达到需要的活性剂释放性质。
可以用本领域技术人员公知的标准技术制备该芯：直接混合、干法制粒(滚筒压实)、湿法制粒(高剪切力制粒)、碾磨或过筛、干燥(如果似乎用湿润的颗粒)、挤压/滚圆、球化或压制，和任选地，包衣。
贮药系统的第二主要组分是至少一种包衣、层或膜，用于控制活性剂从该剂型中的释放。可以使用的包衣、层或膜的例子是聚合物包衣。可以使用的适当的聚合物的例子包括但不限于，乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(低、中或高分子量)、丙醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、三醋酸纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸乙酯)、聚(甲基丙烯酸丁酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸异癸酯)、聚(甲基丙烯酸月桂酯)、聚(甲基丙烯酸苯酯)、聚(丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸异丙酯)、聚(丙烯酸异丁酯)、聚(丙烯酸十八烷酯)、聚(乙烯)、聚(乙烯)低密度、聚(乙烯)高密度、聚(丙烯)、聚(环氧乙烷)、聚(对苯二甲酸乙二酯)、聚(乙烯基异丁基醚)、聚(醋酸乙烯)、聚(氯乙烯)或聚氨基甲酸酯或其混合物。
可以用本领域已知的方法和技术应用该聚合物包衣。适当的包衣装置的例子包括流化床包衣器和盘式包衣器。在下列文献中更详细地描述了应用技术i)Aqueous polymeric coatings for pharmaceuticalcomposition，ed.J.W.McGinity，Marcel Dekker，Inc.New York，NewYork(1997)；和ii)pharmaceutical composition：Tablets Vol.3.ed.H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwartz，Marcel Dekker，Inc.New York，New York pp.77-287，(1990)。
可以应用芯上的其他包衣、层或膜是至少一层肠溶衣。一层或多层肠溶衣可以应用于该芯上(该芯可以或可以不包含一层或多层控速层、非控速层或控速层和非控速层的组合)。例如，肠溶衣可以分散或溶解在水或适当的有机溶剂中，然后喷雾到芯上，或作为干燥包衣应用于芯上。可以在本发明使用的任意肠溶衣包括但不限于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的溶液或分散液、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、偏苯三酸醋酸纤维素、虫胶及其组合。出于环境的理由，也可以在本发明中使用水基包衣。可以使用的水基包衣的例子包括但不限于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素及其组合。
该肠溶衣可以形成单或多层。本领域技术人员可以容易地确定包衣的厚度，但是必须足以在胃的酸性环境中保护该剂型。
该肠溶衣可以包含一种或多种药学可接受的增塑剂(以获得需要的力学性质，例如但不限于，改善肠溶衣的柔性和强度)，例如但不限于，三醋汀、柠檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六醇、聚乙二醇、聚山梨酯。所使用的增塑剂的类型和量取决于肠溶衣的组成，而且是本领域技术人员容易确定的。除了一种或多种增塑剂外，该肠溶衣也可以包含消结块剂，例如滑石，以及分散剂、着色剂、色素、消沫剂及其他增强肠溶衣的厚度和/或调节或调整酸性胃液扩散进入芯的药学可接受的试剂。
如果使用一种或多种肠溶衣，也可以在该芯和肠溶衣之间使用包衣(该包衣有时也称作“包底衣”)。可以使用任何成膜聚合物作为包底衣。例如，可以使用聚合物例如聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素。
在渗透泵系统中，通过具有至少一个孔口的半渗透性膜包裹该芯。该半渗透性膜对于水是可渗透的，但是对于活性剂则是不可渗透的。当该系统暴露在体液中时，水将渗透通过半渗透膜进入到包含渗透赋形剂和至少一种活性剂的片剂芯中。在该剂型内渗透压升高，活性剂通过孔口释放出来以平衡压力。
在更复杂的泵中，该芯可以包含多个内隔室。例如，第一个隔室可以包含至少一种活性剂，第二个隔室可以包含至少一种与液体接触溶胀的聚合物。在摄取后，该聚合物以预定速率渗透进入到包含活性剂的隔室中，并使活性剂以该速率释放出来。
脉冲释放系统也是本领域技术人员公知的。脉冲释放系统以脉冲方式(即，在不同时间点)释放至少一种活性剂。脉冲释放系统也可以包括立即释放和延长释放的组合。多种结构都适合活性剂从剂型中脉冲释放。
渗透泵是本领域公知的，并且在文献中进行了描述。例如，U.S.4,088,864，4,200,098，和5,573,776描述了渗透泵和它们的制备方法；将它们通过参考引入本文。
一般地，典型地形成渗透泵包括，压制渗透压活性药物(或渗透非活性药物和渗透活性剂或渗透剂的组合)，然后用半渗透膜包被该片剂，其中该片及对于外部的水基液体是可渗透的，但是对于药物和/或渗透剂的通过是不可渗透的。可以通过半渗透膜壁钻出一个或多个递送孔。可替代地，在原位置形成通过该壁的孔，包括在该壁中掺入可滤去的成控物质。在操作时，通过半渗透膜壁吸收外部的水基液体，并与至少一种活性剂接触形成活性剂的溶液或混悬液。由于通过半渗透膜壁吸收新鲜的液体然后通过孔口“泵”出活性剂的溶液或混悬液。
如本文前述，该渗透泵可以包含多个分离的隔室。第一个隔室可以包含如上所述的活性剂，第二个隔室可以包含可扩大的由可溶胀的亲水聚合物构成的驱动成分，该亲水聚合物减小了活性剂占据的体积，因此在较长时间里以可控速率从该装置中递送活性剂。可替代地，该隔室可以包含至少一种活性剂的分剂量。
可以使用的半渗透膜包括但不限于，本领域已知的作为渗透和反转的渗透膜的半渗透聚合物，例如酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、三醋酸直链淀粉、β-葡聚糖、醋酸乙醛二甲酯、醋酸纤维素乙基氨基甲酸酯、聚酰胺、聚氨基甲酸酯、磺化聚苯乙烯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素甲基氨基甲酸酯、琥珀酸醋酸纤维素、二甲基氨基醋酸醋酸纤维素、醋酸纤维素乙基氨基甲酸酯、氯乙酸醋酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素、二戊酸纤维素、戊酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素、琥珀酸丙酸纤维素、甲基纤维素、对甲苯磺酸醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、如U.S.3,173,876，3,276,586，3,541,005，3,541,006，和3,546,142所述的由聚阴离子和聚阳离子的共沉淀形成的交联的选择性本渗透聚合物、如Loeb和Sourirajan在U.S.3,133,132中描述的半渗透聚合物、轻质交联聚苯乙烯衍生物、交联聚(苯乙烯磺酸钠)、聚(乙烯苯甲基三甲基氯化铵)、取代度高达1和乙酰含量达50％的醋酸纤维素、取代度高达1到2和乙酰含量达21到35％的二醋酸纤维素、取代度高达2到3和乙酰含量达35到44.8％的二醋酸纤维素，如U.S.4,160,020所述。
当至少一种活性剂本身不足以是渗透活性的时可以使用的渗透剂存在于泵中，该渗透剂是渗透有效的化合物，可以溶解于进入该泵的液体中，通过半渗透壁与外部液体显示渗透压梯度。用于该目的的渗透有效的渗透剂包括硫酸镁、硫酸钙、氯化镁、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、d-甘露醇、尿素、山梨醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、亲水聚合物例如纤维素聚合物，其混合物等等。渗透剂可以以过量存在，它可以是任何物理形式，例如颗粒、粉末、颗粒等等。适合本发明的渗透剂的大气的渗透压大于0，一般高达约500atm或更高。
可扩大的驱动成分可以是可溶胀的、亲水聚合物，其可以与水和水性生理液相互作用并溶胀或膨胀到平衡状态。该聚合物显示了在水中溶胀的能力，并在聚合物结构内保持了显著部分的吸收水。该聚合物溶胀或膨胀到非常高的程度，通常显示2到59倍的体积增加。该聚合物可以是交联的或可以是不交联的。该可溶胀的、亲水聚合物可以是轻度交联的，所述交联是由共价离子键或氢键形成的。该聚合物可以是植物、动物与合成来源的。可以在本发明中使用的亲水聚合物包括分子量为30,000到5,000,000的聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)；κ-角叉菜胶、分子量为10,000到360,000的聚乙烯吡咯烷酮；阴离子和阳离子水凝胶；聚合电解质络合物；具有低级醋酸残基的、与乙二醛、甲醛或戊二醛交联并且聚合度为200到30,000的聚(乙烯醇)；甲基纤维素的混合物；交联的琼脂和羧甲基纤维素；水不溶性、水溶胀性聚合物产物，由马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的精细分离的共聚物的分散体形成的，其中在该共聚物中每分子的马来酸酐与0.001到约0.5分子的饱和交联剂相交联；N-乙酰内酰胺的水可溶胀性聚合物等等。
本文使用的术语“孔口”是指适合从渗透系统中释放至少一种活性剂的工具和方法。该表达包括一种或多种孔或孔口，用机械方法通过半渗透膜来钻出该孔或孔口。可替代地，可以通过在半渗透膜中掺入可侵蚀组分，例如明胶填料来形成该孔口。在半渗透膜足以渗透通过活性剂的情况中，膜中的孔可以足以以足够满足血浆阈值的量释放至少一种活性剂。在这些情况中，术语“通道”是指膜壁内的孔，尽管在那里没有钻出孔或已经钻出了其他的孔口。在美国专利3,845,770和3,916,899描述了渗透通道和通道的最小和最大尺寸的详述，通过参考将其内容引入本文。
可以用本领域已知的常规技术制备渗透泵。例如，在一个实施方案中，可以将至少一种活性剂，至少一种控速剂和任选的至少一种药学可接受的赋形剂置于一个临近通道的隔室的区域中，将其压制成大小对应于至少一种活性剂将占据的隔室的区域的内部大小的固体，或者该活性剂、控速剂和赋形剂和溶剂通过常规方法例如球磨、calendaring、搅拌或碾磨混合形成固体或半固体，然后压制成预选择的形状。接着，亲水聚合物层以类似的方式与药物层接触，用半渗透壁包围这两层。可以通过常规的两层压制技术制备药物制剂和亲水聚合物层。可以通过将所压制的形状模压、喷雾或浸入到成壁物质中来应用该壁。应用该壁的另一种可以使用的技术是空气悬浮技术。该技术包括悬浮和翻滚该压制剂，并在空气流中干燥亲水聚合物和成壁组合物，直至该壁应用于试剂-亲水聚合物混合物上。该空气悬浮技术在下文中进行了描述：U.S.2,799,241；J.Am.Pharm.Assoc，48：451-459(1979)。在下列文献中描述了其他制备技术：Modern PlasticsEncyclopedia，Vol.46，pp.62-70(1969)；和Pharmaceutical Sciences，Remington，Fourteenth Edition，pp.1626-1678(1970)，Mack PublishingCompany，Easton，PA出版。
如本文所述，本发明包括任意适合口服的剂型，包括但不限于，胶囊、片剂、丸剂、粉末等等。本文也关注口服的液体剂型，包括但不限于，药学可接受的乳剂、溶液、混悬液或糖浆。
本领域普通技术人员将会理解，可以用常规试验通过经验确定任意剂型中包含的至少一种活性剂的有效量。在本发明的制剂中活性剂的实际剂量水平可以是不同的，以得到有效得到所需的治疗应答的活性剂的量。所选择的剂量水平取决于需要的治疗效果、给药途径、所施用的活性剂的效力，治疗所需的持续时间和其他因素。
IV.其他药学可接受的活性剂和联合治疗
本发明的固体剂型也可以包含除2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和/或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的药学可接受的活性剂(所述2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和/或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸以外的活性剂在本文中统称为“其它试剂”)。此外，这些其它试剂可以与本发明的剂型共包装，或与本发明的固体剂型作为一个或多个分离和不同的剂型共同施用。这些其他试剂可以与活性剂属于相同的治疗类型(例如，脂调节药剂)或可以是不同的治疗类型(例如，抗高血压药剂)。可以包括在本发明的剂型中或作为本发明的剂型的一部分或与本发明的制剂共同施用的其他试剂的例子包括但不限于，脂调节剂、抗高血压剂、抗糖尿病剂、减肥剂、抗逆转录病毒剂、抗血小板剂或维生素和矿物质。
其他活性剂的例子，包括但不限于：
-脂调节剂(例如但不限于，阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、氯贝酸、烟酸/烟碱酸、torcetrapib、考来替泊、奥来替酚、ω-3酸乙基酯、考来维仑、考来烯胺、依泽替米贝、MD-0727、吉非贝齐或普罗布考)；
-抗高血压剂(例如，但不限于，氨氯地平、贝那普利、贝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡维地洛、达罗地平、地尔硫
Figure BSA00000385049900451
二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、epleronone、依普沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、伊洛前列素、依贝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、赖诺普利、氯沙坦、米诺地尔、萘必洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥马曲拉、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地尔、sitaxsentan、特拉唑嗪、替米沙坦、拉贝洛尔、缬沙坦、氨苯蝶啶、美托洛尔、甲基多巴、雷米普利、奥美沙坦、噻吗洛尔、维拉帕米、可乐定、纳多洛尔、bendromethiazide、托塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、培哚普利、肼屈嗪、倍他洛尔、呋塞米、喷布洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哒帕胺、trandolopril、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或缬沙坦)；
-抗糖尿病剂(例如，但不限于，阿卡波糖、口服胰岛素、醋酸己脲、氯磺丙脲、环格列酮、法格立他扎、格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、glymepiride、米格列醇、吡格列酮、那格列奈、匹马吉定、瑞格列奈、罗格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氨苯蝶啶或曲格列酮)；
-减肥剂(例如但不限于，芬特明、苯甲曲秦、苄非他明、安非拉酮、西布曲明、奥利司他或利莫那班)；
-抗逆转录病毒剂(例如但不限于，安泼那韦、替拉那韦、拉米夫定、茚地那韦、恩曲他滨、阿巴卡韦、恩夫韦地、沙奎那韦、洛匹那韦、利托那韦、福沙那韦、甲磺酸地拉夫定、齐多夫定、阿扎那韦、依法韦仑、替诺夫韦、恩曲他滨、去羟肌苷、奈非那韦、奈韦拉平或司他夫定)；
-抗血小板剂(例如但不限于，阿司匹林、西洛他唑或己酮可可碱)；或
-或维生素、矿物质或维生素和矿物质的组合(例如，但不限于，叶酸、钙或铁)。
如本文简要提示，其他试剂可以包括在本发明的剂型中。包括在本发明的剂型中的其它试剂的精确位置和量是本领域技术人员容易确定的，将取决于要递送的其他试剂以及所要提供的治疗。当其他试剂包括在本发明的剂型中时，活性剂(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸、2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的盐和/或缓冲的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸中的至少一种)和其它试剂以单一制剂施用。可替代地，其它试剂和活性剂可以分别包含在分离的剂型中，并同时或逐次施用。
V.使用本发明的剂型的方法
本发明的口服制剂可以在治疗各种疾病中使用。当本发明的口服制剂包含至少一种活性剂及其组合时，这些制剂可以用于治疗疾病例如高胆固醇血症、高甘油三酯血症、心血管疾病、冠心病、外周血管疾病(包括症状性颈动脉疾病)和代谢性疾病(例如但不限于，肥胖、糖尿病、食欲过盛、内分泌异常、甘油三酯贮积病、巴-比二氏综合征、Lawrence-Moon综合征、普-拉-威综合征、hypophagia、厌食症和恶病质)。此外，这些制剂可以用于在原发性高胆固醇血症和混合型血脂障碍(Fredrickson IIa和IIb型)的成年患者中辅助治疗，以降低低密度脂蛋白胆固醇(下文作“LDL-C”)、总胆固醇(下文作“总-C”)、甘油三酯和载脂蛋白B(下文作“Apo B”)。这些组合物也可以用于在高胆固醇血症(Fredrickson IV和V型高脂血症)的成年患者中辅助治疗。显著提供血清甘油三酯的水平(例如，＞2000mg/dL)可以增加发生胰腺炎的危险。此外，这些制剂可以进一步用于其他适应症，其中典型地使用脂调节剂。
通过实施例，并且非限制性地，现在给出本发明的实施例。
实施例1：药物制剂
制备下列制剂，并进行在体外和在健康人类患者中进行试验：(a)三种包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的小片剂(都没有肠溶衣)(制剂1，2，和8)；(b)六(6)种包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的胆碱盐的肠溶衣小片剂(制剂5和9-13)；(c)包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的胆碱盐的单-单位肠溶衣片剂(制剂6)；和(d)在胶囊中包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的包衣颗粒(制剂7)。制备制剂3和4(包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的胆碱盐)，进行体外试验，但不在人类患者中进行试验。此外，包含2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的胆碱盐的原型渗透泵进行体外试验，但不在人类患者中进行试验。
下表15到24列出了上述制剂的组成(在下列实施例中涉及的制剂分别称作“制剂1”或“剂型1″，制剂“5”或“剂型5”，或“制剂10”或“剂型10”等等。)。除了包衣方法外，使用类似的制备方法制备所有的制剂。特别地，使用高剪切力法将活性成分和药学可接受的赋形剂掺入到颗粒中。将颗粒过筛、干燥、过筛(或研磨)并与剩余的成分混合，形成最终的粉末状混合物。由此，采用了各种方法。对于除制剂7以外的所有制剂，用旋转压片机将最终的粉末状混合物进行进一步压制以得到片剂。对于制剂5-6和9-13，用肠溶衣包被该片剂。制剂1，2，3和8不包衣。制剂7的粉末状混合物和制剂4的小片剂用控速剂(即，控速聚合物)包被。
下面提供了所有制备方法的详细描述。
表15
制剂1(胶囊中没有肠溶衣的小片剂)的组成。每个片剂的大小是直径约2mm。每个胶囊的剂量强度是130mg游离酸等价物。
制剂1的制备方法
Figure BSA00000385049900481
表16
制剂2(胶囊中没有肠溶衣的小片剂)的组成。每个片剂的大小是直径约3.2mm。每个胶囊的剂量强度是130mg游离酸等价物。
Figure BSA00000385049900491
制剂2的制备方法
Figure BSA00000385049900492
表17
制剂3(没有包衣的单-单元基于HPMC的片剂)的组成。每个片剂的剂量强度是130mg游离酸等价物。
Figure BSA00000385049900501
制剂3的制备方法
Figure BSA00000385049900511
表18
制剂4(在胶囊中的包衣小片剂)的组成。每个片剂的剂量强度是130mg游离酸等价物。
Figure BSA00000385049900521
制剂4的制备方法
表19
制剂5(在胶囊中的包衣小片剂)的组成。每个片剂的大小是直径约3.2mm。每个片剂的剂量强度是130mg游离酸等价物。
Figure BSA00000385049900541
制剂5的制备方法
Figure BSA00000385049900551
表20
制剂6(单-单元的肠溶衣片剂)的组成。每个片剂的剂量强度是130mg游离酸等价物。
制剂6的制备方法
Figure BSA00000385049900571
表21
制剂7(胶囊中包衣的颗粒)的组成。每个片剂的剂量强度是130mg游离酸等价物。
Figure BSA00000385049900581
制剂7的制备方法
Figure BSA00000385049900591
表22
制剂8(胶囊中没有包衣的小片剂)的组成。每个片剂的的大小是直径约2.0mm。每个片剂的剂量强度是130mg游离酸等价物。
Figure BSA00000385049900592
Figure BSA00000385049900601
制剂8的制备方法
Figure BSA00000385049900602
表23
制剂9，10，和11(胶囊中有肠溶衣的小片剂)的组成。每个片剂的的大小是直径约3mm。每个片剂的剂量强度是135mg游离酸等价物。
制剂9，10，和11的组成
Figure BSA00000385049900611
制剂9，10和11的制备方法
Figure BSA00000385049900621
表24
制剂12和13(胶囊中有肠溶衣的小片剂)的组成。每个片剂的的大小是直径约3和4mm。每个片剂的剂量强度是135mg游离酸等价物。
制剂12和13的组成
Figure BSA00000385049900631
制剂12和13的制备方法
Figure BSA00000385049900641
实施例2：溶出法
收集实施例1中所述的制剂1-2和5-13的溶出数据，并用单一pH法在附图3中进行了描述。
收集实施例1中所述的制剂1-2和5-13的溶出数据，并用双重pH法在附图4中进行了描述。
实施例3：人体的生物学研究
实施例4，5，6和7所述的研究的目的是确定制剂1-2和5-13的生物利用度。根据交叉给药设计，利用了1期，单剂量，标签开放的研究。在各个研究中患者的数量是不同的。应当注意的是，在本文所述的每个实施例中进入研究的患者数量和完成至少一部分研究的患者数量是不同的。进入研究和指定在每个研究期接受下列方案之一的患者是：(1)参照物；(2)在高脂进食条件下的试验试剂；或(3)在禁食条件下的试验试剂。方案的顺序是这样的，以使得在完成研究时预定量的患者接受了所有的方案，同时其他人接受了部分的方案。典型地约14天的停药间隔将给药分成了两(2)个相连的时期。选择一般健康良好的成年男性和女性参加该研究。
对于典型的研究，将患者限制在研究场所中，并在每个研究期里监督6天。在研究的第1天(给药日的前1天)的下午开始每个时期的限制，并在收集120-小时血样后终止。在研究的第6天完成预定的研究过程。在限制期间不允许进行重体力劳动。
除了每个时期的研究的第1天的早餐外，患者接受了标准食物，脂肪提供了占限制其所有食物的每天的约34％卡路里。对于在禁食条件下接受试验制剂的患者，除了饮水解渴外，在给药开始前10小时并持续至次日(研究第一天)收集4小时-血样后不允许摄取任何食物或饮料。在给药前1小时和给药后1小时不允许摄取任何液体。对于每个时期的研究第一天的早餐，对应于他们的指定方案，患者可以接受一餐或不接受餐。指定在进食条件下接收试验制剂的患者接受了高脂早餐，这在给药前30分钟提供了约100Kcal，脂肪提供了50％的卡路里。
在研究的第一天，所有患者在收集4-小时血样后接受午餐，在收集10小时血样后接受晚餐，在晚餐后约4小时接受点心。除了早餐外，在所有4个时期的密集药代动力学取样日(研究的第一天)餐食的量是相等的。
典型地在每个时期，在给药前和给药后0.5，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，18，24，48，72，96和120小时从患者中收集血样。离心分离血样以分离血浆。将血浆样品冷冻贮存直至分析。
用有效的液体色谱法和质谱检测确定非诺贝酸的血浆浓度。
用无房室法评价非诺贝酸的药物动力学参数值。第一，由血浆-时间数据直接确定观测到的最大血浆浓度(Cmax)和Cmax的时间(峰值时间，Tmax)。第二，由得自曲线的末端log-线性期的血浆浓度与时间的对数的最小二乘法线性回归的斜度得到末期消除速率常数(λz)的值。浓度-时间数据点的最小值可以用于确定λz。末期消除半衰期(t1/2)是计算为ln(2)/λz。第三，时间0到最后可测定浓度(AUCt)的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)是通过线性梯形法计算。通过λz除以最后可测定的血浆浓度(Ct)推断无限时间的AUC，得到时间0到无限时间(AUC∞)的AUC。
进行Tmax和Cmax和AUC的自然对数的方差分析(ANOVA)。该模型包括顺序、顺序内的患者、时间和方案的效果。顺序、时间和方案的效果是固定的，而患者的效果是随机的。对于序列效果的试验，F统计值的分母平方和是顺序内患者的平方和。对于时间和方案效果的试验，F统计值的分母平方和是残差平方和。以显著性水平0.05进行该统计学试验。
高-脂餐方案相对于禁食方案的生物利用度是通过两个单侧检验方法以90％置信区间进行评价的。在施用后非诺贝酸的药物动力学参数的平均值±标准差(SD)和所观测的最小和最大值列于实施例4，5，6或7所示的表中。除非另有说明，在实施例4，5，6或7所示的表中，每个单元格所示的顶端值是平均值±SD。在每个单元格中所示的中间值是最小值。在每个单元格中所示的下面的值是最大值。
实施例4：食物效应-制剂1，2，5，6，7和8
如实施例3中所述，在禁食和进食患者中试验了制剂1和2，5和6，7和8。测定每个样品的血浆中非诺贝酸的含量。这些研究的数据概述亍下表25-27中。
表25制剂1和2的非诺贝酸的药物动力学参数
Figure BSA00000385049900671
f.施用方案B，C，D和E作为130mg的非诺贝酸胶囊。施用方案A作为200mg的非诺贝特胶囊。
*方案A的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
§方案C的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
Figure BSA00000385049900672
方案E的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
Figure BSA00000385049900673
调和平均数，基于λz的统计检验计算t1/2。
表26制剂5和6的非诺贝酸的药物动力学参数
Figure BSA00000385049900681
f.施用方案B和C作为包含非诺贝酸胆碱盐小片剂的单胶囊，相当于130mg非诺贝酸。施用方案D和E作为包含非诺贝酸胆碱盐的单-单元片剂，相当于130mg非诺贝酸。施用方案A作为200mg的非诺贝特胶囊。
*方案A的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
§方案C的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
Figure BSA00000385049900682
方案E的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
Figure BSA00000385049900683
调和平均数和拟-标准差。基于λz的统计检验计算t1/2的调和平均数。
$对于方案D，AUC∞和t1/2的N＝20。
表27制剂7和8的非诺贝酸的药物动力学参数
Figure BSA00000385049900691
f.施用方案B和C作为130mg非诺贝酸胶囊。施用方案D和E作为130mg非诺贝酸的小片剂。施用方案A作为200mg的非诺贝特胶囊。
*方案A的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
§方案C的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
Figure BSA00000385049900692
方案E的统计学显著性差异(ANOVA，p＜0.05)。
Figure BSA00000385049900693
调和平均数和拟-标准差。基于λz的统计检验计算t1/2的调和平均数。
NA＝未应用。
实施例5-制剂10的食物效应
在禁食和高脂进食条件下在健康患者中试验制剂10。在实施例3所述的单剂量、标签开放、随机、交叉研究中使用该制剂。测定每个样品中血浆的非诺贝酸含量。这些研究的数据概述于表28中。
表28制剂10的非诺贝酸的药物动力学参数
Figure BSA00000385049900702
调和平均数。
实施例6-制剂9，10和11的生物等效性
在实施例3所述的单剂量、标签开放、随机、交叉研究中，在禁食的健康患者中试验制剂9，10和11。测定每个样品中血浆的非诺贝酸含量。这些研究的数据概述于表29中。
表29制剂9，10和11的非诺贝酸的药物动力学参数
Figure BSA00000385049900711
实施例7-制剂10，12和13的的生物等效性
在禁食条件下在健康患者中试验制剂10，12和13。在实施例3所述的单剂量、标签开放、随机、交叉研究中使用每种制剂。测定每个样品中血浆的非诺贝酸含量。这些研究的数据概述于表30中。注意：表30中的“参照物”产品是135mg的2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸的常规胶囊(本文也称作“纯净药物”)。
表30-制剂10，12和13的非诺贝酸的药物动力学参数
Figure BSA00000385049900721
实施例8-药物动力学参数的简述
下表31提供了在实施例4-7所述的研究中制剂1，2，5，6，7，8，9，10，11，12和1的Cmax和AUC的简要点估计值。
表31制剂1-2，5-13中的非诺贝酸相对于参照物的药物动力学参数的要点
Figure BSA00000385049900731
N/A：没有相对于200mg非诺贝特胶囊试验
十对数的最小二乘法平均数的差异(试验负参照)的反对数。
水相当于200mg非诺贝特参照物的AUC值。
实施例9-渗透泵制剂
本实施例描述了如何制备包含非诺贝酸胆碱盐的渗透泵制剂。每个片剂的大小是直径约2mm。该制剂包含下表32所列的成分。
表32
Figure BSA00000385049900741
用推式栓在上述包衣片上产生孔。
上述渗透泵制剂的制备方法如下：
Figure BSA00000385049900751
如下表33所示，以100RPM的搅拌速度，通过在单一pH溶出介质中获得的上述渗透泵制剂的溶出值(通过采用两(6)次重复的平均值确定溶出值)。从表33中可以看出，期望从原型渗透泵中的溶出速率(％释放)可以实现适合治疗有效的固体剂型的体内性质。虽然如此，本领域技术人员将会认识到，可以使用改变和/或优化来改善该渗透泵的释放速率，包括但不限于，增加孔的面积(即，通过增加孔所包括的直径或孔的数量中的一种或全部方法)或改变肠溶衣和控速剂的一种或全部的厚度。
表33
  时间(hr)   0   1   2   4   6   8   12   16
  ％释放   0   11.6   6.6   15   26.1   38.6   62.5   80.7
实施例10-制剂3和4的溶出值
如下表34所示，以75RPM(对于制剂3)或100RPM(对于制剂4)的搅拌速度，通过采用在单一pH溶出介质中六(6)次重复的平均值确定制剂3和4的溶出值。
表34
  时间(hr)   0   1   2   4   6   8   12   16   20
  制剂3   0   18.4   31.1   52.4   68.8   80.9   97.2   1.5.3   107.2
  制剂4   0   64.0   79.1   90.6   95.3   98.2   101.8   103.8   105.1
本领域技术人员将会容易理解，本发明可以良好地适应以实现目的并得到上述的结果和优点，以及本文内在的那些结果和优点。本文所述的组合物、制剂、方法、制备、治疗、分子、具体化合物是优选实施方案的代表，是示例性的，而不是意欲限制本发明的范围。本领域技术人员显而易见地，可以做出本文所述的本发明的各种取代和改变，而不脱离本发明的范围和精神。
在本说明书中述及的所有专利和出版物都达到了指示本发明所属领域技术人员的水平。以相同程度通过引用将所有专利和出版物通过参考引入本文，就像每个个体出版物是特别和分别地被指明通过参考引入本文。
在本文中适当地解释性描述的本发明可以在没有任何一个或多个元素，一个或多个限制(在本文中没有特别地描述)存在下实施。因此，例如，在本文的每种情况中，任意的术语“包含”、“基本上由......组成”和“由......组成”可以分别与另两个互换。已经使用的术语和表达是用作说明书的术语，而不是限制性的，并不意欲使用这些术语和表达而排除其显示和描述或部分的特征的任意等价形式，但是应当意识到，在本发明要求保护的范围内各种改变都是可能的。因此，应当理解的是，尽管已经通过优选的实施方案和任选的特征特别地描述了本发明，本文所述的改变和各种概念都是本领域技术人员可以实施的，应当认为这些改变和变化在附属的权利要求定义的本发明的范围内。

Claims (13)

1.一种口服药物制剂，所述制剂包含至少一种活性剂，其中所述活性剂是2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸与胆碱所成的盐，并且所述制剂还包含至少一层肠溶衣。
2.权利要求1的制剂，其中所述制剂是一种改变释放的口服药物制剂。
3.权利要求2的制剂，其中所述制剂还包含至少一种控速剂。
4.权利要求2或3的制剂，其中所述至少一层肠溶衣选自甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、丁醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、聚邻苯二甲酸醋酸乙烯酯、偏苯三甲酸醋酸纤维素、羧甲基乙基纤维素或虫胶中的一种或多种。
5.权利要求3的制剂，其中所述至少一种控速剂是亲水性试剂、疏水性试剂或其组合。
6.权利要求5的制剂，其中所述亲水性试剂是纤维素、聚氧化乙烯、聚乙二醇、黄原胶、海藻酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙烯酸的交联均聚物或共聚物。
7.权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述制剂还包含至少一种药学可接受的赋形剂，所述赋形剂优选选自填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、增溶剂、悬浮剂、甜味和/或调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、发泡剂、表面活性剂、保湿剂、增塑剂、颜料、防结块剂、溶剂或其组合。
8.权利要求1-7中任一项的制剂，所述制剂包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素中的一种或多种。
9.权利要求1-8中任一项的制剂，所述制剂包括二氧化硅胶体和/或硬脂酸富马酸钠。
10.权利要求1-9中任一项的制剂，所述制剂包括滑石和/或柠檬酸三乙酯。
11.联合治疗制剂，所述制剂包含固体剂型的权利要求1-10中任一项的口服药物制剂，以及抗高血压药，所述抗高血压药存在于权利要求1-10中任一项的制剂的固体剂型中，或以分离、独立的形式存在，但与权利要求1-10中任一项的制剂共同给药，所述抗高血压剂优选选自氨氯地平、贝那普利、贝尼地平、坎地沙坦、卡托普利、卡维地洛、达罗地平、地尔硫
Figure FSA00000385049800021
二氮嗪、多沙唑嗪、依那普利、依普利酮、依普沙坦、非洛地平、非诺多泮、福辛普利、胍那苄、伊洛前列素、依贝沙坦、伊拉地平、lercardinipine、赖诺普利、氯沙坦、米诺地尔、萘必洛尔、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、奥马曲拉、酚苄明、哌唑嗪、喹那普利、利舍平、司莫地尔、西他生坦、特拉唑嗪、替米沙坦、拉贝洛尔、缬沙坦、氨苯蝶啶、美托洛尔、甲基多巴、雷米普利、奥美沙坦、噻吗洛尔、维拉帕米、可乐定、纳多洛尔、bendromethiazide、托塞米、氢氯噻嗪、螺内酯、培哚普利、肼屈嗪、倍他洛尔、呋塞米、喷布洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、纳多洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、吲哒帕胺、群多普利、阿米洛利、莫昔普利、美托拉宗或缬沙坦。
12.联合治疗制剂，所述制剂包含固体剂型的权利要求1-10中任一项的口服药物制剂，以及脂调节剂，所述脂调节剂存在于权利要求1-10中任一项的制剂的固体剂型中，或以分离、独立的形式存在，但与权利要求1-10中任一项的制剂共同给药，所述脂调节剂优选选自阿伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、氯贝酸、烟酸/烟碱酸、torcetrapib、考来替泊、ω-3酸乙基酯、考来维仑、考来烯胺、依泽替米贝、MD-0727、吉非贝齐或普罗布考。
13.权利要求1-12中任一项的制剂，其中当对需要其治疗的患者给药时，所述制剂不表现出食物效应。
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