JP4752069B2 - 溶解度増大による治療化合物の浸透性送達 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、固有の疎水性または浸透性システム（osmotic system）のコアにおける飽和制限に起因して水性環境において限られた溶解度を有する治療化合物の経口浸透性送達に関する。本発明は、グリピジド及び他の疎水性薬物の浸透性送達に適するが、その範囲は、より高い水溶解度を有するが、高い薬物充填量（load）に起因して浸透性投薬単位における溶解度制限を有する他の治療薬に及ぶ。

発明の背景
半透膜により包囲された浸透活性薬物コアを有する徐放放出錠剤は、当該分野において公知である。これらの浸透性剤形は、胃または腸液由来の水がこの半透膜を透過して流れ、コアにおける活性成分を溶解することによって機能し、その結果それは、膜内に生じた１つ以上の経路を通って放出され得る。初期の浸透性送達システムは、薬物が制御されそして予測可能な様式で送達されるように溶解状態で存在することを必要とする。溶液中の薬物は、半透膜を横切って形成された浸透性勾配に起因してポンプアウト（pump out）される。

薬物が不溶性である場合、初期の浸透性システムは、適切に機能しない。水性溶媒に不溶性である医薬を送達するための１つのアプローチが、Ｋｕｃｚｙｎｓｋｉら（米国特許第５，５４５，４１３号）によって開発された。彼らのアプローチにおいて、錠剤またはカプセルの内側は、一方が医薬を（錠剤またはカプセルの壁における開口部、またはホールを通って再び放出されるように）含有し、他方が水と接触した際に膨潤する材料の層である２つのコア層により特徴付けられる。水または生物学的流体に曝されたときに平衡状態まで膨潤または拡張する材料は、「オスモポリマー」と呼ばれる。この容量の拡大は、開口部（これは、製造の間に壁、シェルまたはコーティング中に形成される）を通して医薬を物理的に押し出すために使用される。医薬は、最初に不溶性の、従って制限されたバイオアベイラビリティーを有する、粒子として放出される。これは、一般的に、「プッシュ／プル」アプローチと呼ばれる。例えば、米国特許第５，４２２，１２３号；同第４，７８３，３３７号；同第４，７６５，９８９号；同第４，６１２，００８号；及び４，３２７，７２５号を参照のこと。該特許文献は、このアプローチが、広汎な種々の薬物の、制御された速度での、そして長時間にわたる、適当な用量の送達をするために必要であったことを教示している。

他の浸透性送達システムも記載されている。例えば、米国特許第４，６０９，３７４号；同第４，０３６，２２８号；同第４，９９２，２７８号；同第４，１６０，０２０号；及び同第４，６１５，６９８号を参照のこと。これらのタイプのシステムにおいて用いられるオスモポリマーは、これらが水及び水性流体と相互作用する際に膨潤することがその機能であるような成分である。この膨潤効果は、これらの特許において、非常に高い程度まで拡張するように流体を吸い込む（通常、２〜５０倍の容量増加を示す）特性として定義されている。

Ｒｕｄｎｉｃら（米国特許第６，１１０，４９８号；同第６，２８４，２７６号；同第６，３６１，７９６号、及び同第６，５１４，５３２号）は、難溶性薬物、グリピジドの溶解度を増強して、それを初期タイプの浸透性システムから持続的な様式で送達するためにラウリル硫酸ナトリウム及び他の可溶化剤を用いた。このＲｕｄｎｉｃのシステムは、（ａ）薬剤送達の間その完全性を維持し、そしてそれを通る少なくとも１つの経路を有する半透過性壁；（ｂ）実質的に（ｉ）薬学的活性剤、（ｉｉ）薬学的活性剤の溶解度を増強する少なくとも１つの非膨潤可溶化剤；（ｉｉｉ）少なくとも１つの非膨潤浸透剤、及び、必要に応じて、（ｉｖ）当該組成物を通して分散し、薬学的活性剤と入ってくる水性流体との接触表面積を増加させる非膨潤性ウィッキング剤（wicking agent）からなる当該壁の内側の単一の、均一な組成物からなる。

Ｒｕｄｎｉｃのシステムの限界は、開示された可溶化剤のいずれもが、その浸透性丸剤が摂取された後に、そのコアにおけるグリピジド（疎水性活性剤の例）を充分に可溶化することができないことである。このシステムは技術水準の改善をもたらしたが、この限界は、不安定かつ予測不可能な放出プロフィールをもたらし得る。

グリピジドは、多くの水難溶性薬物の１つである。ＵＳＰ（ＵＳＰ２５、ＮＦ２０）の２００２度版によれば、グリピジドは、水にほとんど溶けないと考えられている（溶解度は、２３μｇ／ｍｌの範囲である）。グリピジドの溶解度は、それが浸透性薬物送達システムから送達される能力の制限因子である。

Ｔｈｏｍｂｒｅら（米国特許第５，６９７，９２２号）は、グリピジドの可溶化剤としてメグルミンを用いた。彼らは、コアからのこの可溶化剤の放出を延長するために、メグルミンを半透過性ポリマーフィルムでコートした。彼らは、カプセル化されていない可溶化剤が先にコアを離れ、薬物を溶解されていない形態のままにすると議論した。この可溶化剤の損失は、不安定な放出または全く放出しないという結果をもたらす。このアプローチに伴う問題は、その錠剤の製造においてそれが可溶化賦形剤のコーティングを含むので、それが非常に複雑であることである。このプロセスは、その実施上の意義を限定する。また、このアプローチにおいて用いられる可溶化賦形剤の量は、非常に多い。グリピジンを送達するための浸透性剤形における９０％メグルミン（Ｎ−メチルグルカミンとしても知られている）の使用を開示する、米国特許第５，６９８，２２０号も参照のこと。

本発明は、グリピジド及び他の難溶性薬物が哺乳動物に安全かつより効果的な様式で送達され得るように、これらの溶解度を増加させる方法を提供することによって従来技術の欠点を克服する。さらに、本発明は、より高い水溶解度を有するが、高い薬物充填量に起因する浸透性システムからの不安定な送達（従来技術においては取り組まれてなかった問題）の影響を受ける他の化合物の送達も補助する。本発明は、従来技術の問題を提供しており、かつ本発明の広汎な有用性を実証する、特に水に難溶性の薬物、グリピジドによって例示される。

発明の要旨
本発明は、低い水溶解度を有する医薬、または高い溶解度を有するが、投薬単位中の高い薬物充填量に起因して送達の問題に苦しむ薬剤の制御放出、浸透性送達の問題を解決するための代替物を、製剤における強力な可溶化剤：メグルミンを提供することによって提供する。この可溶化剤は、必要に応じて、相乗的溶解度を与えるために高ＨＬＢ界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と組み合わせて用いられ得る。

本発明はまた、メグルミン及び、必要に応じて、界面活性剤を含むそのような浸透性剤形を製造するプロセス、ならびにこれらの剤形の投与及びこれらを用いる種々の状態の処置の方法を提供する。

発明の詳細な説明
本発明は、コアにおける薬物の所望される全用量を放出する前に可溶化する可溶化剤を用いることによって、難水溶性（低い水溶解度としても知られている）薬物が、可溶化形態の投薬単位から送達される浸透性送達システムに関する。一旦その薬物がコアにおいて溶解されると、それは、浸透性剤形のコアを包囲する半透膜を通る水透過の速度により決定される速度で送達され得る。増強された可溶化の結果として、このシステムからの薬物放出の速度は全てまたはほとんどの疎水性薬物が懸濁物または分散物として送達される従来技術の浸透物とは対照的に、予測可能かつ再現可能である。さらに、溶解状態の薬物を放出することによって、フードエフェクト（food effect）の可能性は、非常に低減される。

本発明はまた、中程度〜高い水溶解度を有するが、浸透性コアの制限された空間中に大量に存在する場合に溶解度制限の影響を受ける治療化合物の浸透性送達に適用可能である。本発明の可溶化剤は、そのような化合物の溶解速度を補助する役割を果たす。

本発明が目的とする浸透性システムにおいて、薬学的活性剤は、１つ以上の経路（薬物を含有するコアと剤形の外側との間にのびる開口部である）を通ってデバイスから放出される。活性剤は、半透過性壁を通ってコアへと吸収された水が平衡状態をもたらしたとき（これにより壁の透過性及び壁を横切る浸透圧勾配により決定される速度で活性剤、または浸透性的に有効な（osmoticallyeffective）化合物と薬剤との混合物を連続的に溶解し、薬剤または薬剤を含有する化合物の実質的に飽和した溶液をもたらし、いずれの場合においても、この溶液は、デバイスから経路を介して送達される）にデバイスから放出される。薬剤の溶解速度がデバイスからの薬剤の放出速度より大きいので、この剤形は、これによって活性剤を制御されかつ信頼度の高い速度で、長時間にわたり送達する。浸透性デバイスからの薬剤の放出は、半透膜を横切る溶媒流入により制御される。溶媒流入は、順番に、半透膜の厚さ及び組成、投薬単位（錠剤）の表面積、ならびにコアの組成によって制御される。これらの全ての因子が、カスタマイズされた放出プロフィールを達成するために操作され得る。

本発明は：（ａ）薬物送達の間その完全性を維持しかつそれを通ってコアと外部環境とを接続する少なくとも１つの経路を有する半透過性壁；（ｂ）その組成が、実質的に（ｉ）疎水性または高い薬物充填量に起因する溶解度制限を有する薬学的活性剤（単数または複数）、（ｉｉ）薬学的活性剤の溶解度を、当該薬物が放出の前に完全に溶解する程度まで、増強する少なくとも１つの非膨潤可溶化剤；及び（ｉｉｉ）少なくとも１つの非膨潤浸透剤から構成される当該壁の内側の単一の、均一な組成物を含む浸透性薬物送達システムを提供する。

半透過性壁
本発明の浸透性送達システムの半透過性壁は、標準的な技術（例えば、噴霧、浸漬、キャスティング、コーティング、溶媒エバポレーション、モールディングまたはコンプレッションコーティング）を用いてコア周辺に適用される重合性材料から構成される。この重合性材料は、好ましくは、代表的には、この錠剤の約２〜約１５％重量増加まで、この錠剤上にキャストまたは噴霧される。薬物含有コアを完全に包囲する、半透過性壁は、水不溶性の、薬学的に許容されるポリマーを含む。適切な水不溶性ポリマーとしては、例えば、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。そのようなポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルキル、モノ−、ジ−及びトリセルロースアロイル等が挙げられる。セルロースアセテートは、好ましいポリマーである。他の適切な水不溶性ポリマーは、本明細書中に参考として援用される、米国特許第４，７６５，９８９号及び同第４，０７７，４０７号に開示され、そして例えば、Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354(1964), Interscience Publishers Inc., New York, N. Y.に記載されている手順により合成され得る。

水不溶性重合性材料は、好ましくは、この半透過性壁に増加された可撓制、耐久性、及び安定性を与えるための可塑剤と組み合わせられる。半透過性壁に可撓性及び伸長特性を与えるために用いられ得る可塑剤としては、フタレート可塑剤（例えば、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート等）が挙げられる。可塑剤としては、非フタレート（例えば、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、トリ−イソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシド化大豆油等）も挙げられる。セルロースアセテートの場合、適切な可塑剤の例は、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、ＴＥＣ及びＰＧの２５％ＴＥＣ／７５％ＰＧ〜７５％ＴＥＣ／２５％ＰＧの範囲の比率の混合物、Ｔｗｅｅｎ８０または他のポリオキシエチレンソルビタンエステル、トリアセチン、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、鉱油、トリブチルセバケート、及びグリセロールである。半透過性壁中の可塑剤の量は、組み込まれている場合、約０．０１重量％〜２０重量％、またはそれ以上である。

錠剤の半透過性壁は、薬物を送達するための、コアから剤形の外部への１つ以上の経路を含み得る。本発明の剤形は、半透過性壁中に少なくとも１つの排出経路を備える。この少なくとも１つの経路が浸透性剤形のコアからの薬物の均一な放出を可能にする。この少なくとも１つの経路は、機械的またはレーザードリリングによって作製され得る。あるいは、この少なくとも１つの経路は、半透過性壁中に組み込まれた、胃腸管の流体環境中で溶解または侵食される材料またはポリマーから形成される。そのような侵食可能な材料は、薬学の分野において公知である。この少なくとも１つの経路は、任意の形状（例えば、円形、三角形、四角形、楕円形等）を有し得る。個々の経路のサイズは、１００ミクロン〜１０００ミクロン、より好ましくは２００〜９００ミクロン、そして最も好ましくは３００〜６００ミクロンの範囲をとり得る。

コア
コアは、半透過性壁の内側にあり、難水溶性であるかまたは高い薬物充填量に起因する溶解度制限を有する薬学的活性剤を含有する。本明細書及び特許請求の範囲において用いられる場合、「難水溶性」または「低い水溶解度」は、本発明において企図される活性成分の水溶液中の溶解度が「やや溶けにくい（sparingly）」（溶質または活性物質１部を溶解するために溶媒３０〜１００部）、「溶けにくい(slightly)」（溶質１部を溶解するために溶媒１００〜１０００部）、「極めて溶けにくい（very slightly）」（溶質１部を溶解するために溶媒１０００〜１０，０００部）溶解性、または「ほとんど溶けない」（溶質１部を溶解するために溶媒１０，０００部を超える）ことを意味する。本発明は、前述のものより高い溶解度であるが、所望の用量において、可溶化状態及び所望のプロフィールで投薬単位から薬物を送達するために可溶化剤の補助を必要とするまたはその恩恵を受けるような溶解度の薬物を包含する。代表的には、中程度〜高い溶解度を有し得るが、用量のコア中に通常の薬物充填量より多くを必要とするような薬物が挙げられる。

用語「薬物」または「（薬学的）活性剤（active agent）」又は単純に「活性剤(active)」は、本明細書及び特許請求の範囲において、治療、栄養または診断目的に有用な任意の化合物を意味するために用いられる。さらに、これらの用語は、１つ以上のそのような難水溶性化合物、任意の他の活性剤を有する組成物中の１つ以上のそのような化合物を包含する。さらに、本発明は、任意の動物に対してであるが、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトに対するそのような薬剤(agent)の送達に有用であることが意図される。

本発明は、特定の活性剤のみに限定されず、例えば、制御放出送達が所望される任意の難水溶性化合物に適用可能である。そのような活性剤の非限定的な例としては、アルベンダゾール、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン（oxcarbazepine）、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンフォテリシンＢ、アトルバスタチン（atorvastatin）、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ビカルタミド（bicalutamide）、ブスルファン、ブテナフィン（butenafine）、カルシポトリエン（calcipotriene）、カルシトリオール、カンプトテシン、カプサイシン、カロテン、セレコキシブ（celecoxib）、セリバスタチン（cerivastatin）、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、セチリジン（cetirizine）、クラリスロマイシン、クレマスチン、コデイン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、ジゴキシン、ジリスロマイシン（dirithromycin）、ドネペジル（donepezil）、エファビレンツ（efavirenz）、エルゴタミン、エトドラク（etodolac）、エトポシド、ファモチジン、フェンタニール、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン（fluvastatin）、フォスフェニトイン（fosphenytoin）、フロバトリプタン（frovatriptan）、ギャバペンチン（gabapentin）、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド（glimepiride）、グリセオフルビン、ハロファントリン（halofantrine）、イブプロフェン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリジン（lamotrigine）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＮＥＰ阻害剤、フェノフィブラート（fenofibrate）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、フルタミド（flutamide）、グリピジド（glipizide）、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン（loratadine）、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、レフルノミド（leflunomide）、ロペラミド、リコペン、ミフェプリストン、メフロキン（mefloquine）、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール（miglitol）、ミトキサントロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン（naratriptan）、ネルフィナビル（nelfinavir）、ニルタミド（nilutamide）、ニザチジン、オキサプロジン、パクリタキセル、ペンタゾシン、ピオグリタゾン（pioglitazone）、ピゾテフィン（pizotefin）、プラバスタチン、プロブコール、ピリドスチグミン、ラロキシフェン（raloxifene）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、レパグリニド（repaglinide）、リファペンチン（rifapentine）、リメキソロン（rimexolone）、リザトリプタン（rizatriptan）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）、サクイナビル、シブトラミン（sibutramine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）、シンバスタチン、シロリムス（sirolimus）、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン（tamsulosin）、タルグレチン（targretin）、タザロテン（tazarotene）、テニポシド（teniposide）、テルビナフィン、ティアガビン（tiagabine）、チザニジン、トピラメート、トポテカン（topotecan）、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベルテポルフィン（verteporfin）、ビガバトリン（vigabatrin）、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト（zafirlukast）、ジロートン（zileuton）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）、ゾルピデム、ゾピクロン、プロトンポンプ阻害剤（例えば、ランソプラゾール、エソメプラゾール（esomeprazole）、オメプラゾール、及びラベプラゾール（rabeprazole））、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤（例えば、プラルナカサン（pralnacasan））、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、エルゴタミン、及びカンナビノイド、これらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ（例えば、エステル）及び誘導体、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

好ましい疎水性活性剤としては、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、シクロスポリン、グリセオフルビン、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＮＥＰ阻害剤、フェノフィブラート、フェキソフェナジン フルタミド、グリピジド、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、プロトンポンプ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プラルナカサン、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、スマトリプタン、エルゴタミンまたはカンナビノイド、またはこれらの薬学的に許容される塩、異性体、またはプロドラッグまたはこれらの誘導体が挙げられる。より好ましくは、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、グリピジド、ロルソプラゾール、エソメプラゾール及びラベプラゾール、またはこれらの薬学的に許容される塩、異性体、またはプロドラッグまたは誘導体から選択されるものである。グリピジドは、特に、本明細書中実施例において例示されるが、溶解度バリアを有するような任意の他の薬物を単に代表するものである。中程度〜高い溶解度を有し高用量（投薬単位当り１００ｍｇ以上）でありかつ本発明の浸透性システムにおいて可溶化剤から利益を受ける薬物の具体的であるが非限定的な例としては、ジルチアゼムＨＣｌ、ベラパミルＨＣｌ、琥珀酸メトプロロール、フマル酸クエチアピン（quetiapine）、バルガンシクロビル（valganciclovir）ＨＣｌ、テオフィリン、及びナプロキセン（naproxene）ナトリウムが挙げられる。

コアにおける薬物の濃度は、当然、活性剤の所望される用量に依存する。処置における使用のために必要とされる本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物だけでなく、処置が必要とされる状態の性質、及び所望される投薬レジメンによっても変化することが理解され、延長または徐放性剤形（例えば、本発明のもの）が、通常、１日当りの投薬回数を減らすことまたは所望の血漿レベルを維持することが意図されることが理解される。さらに、投薬コア（dosage core）の他の成分に対する必要性または要求は、薬物の最大パーセンテージを決める役割を果たす。しかし、一般的に、本発明に従う投薬単位のコアは、およそコアの約０．５重量％〜約９０重量％、好ましくは約１〜約５０％、そしてより好ましくは約１〜約１０％を含む。例えば、グリピジドは、このシステムにおいて約０．５重量％〜約５．０重量％、好ましくは約１．０重量％〜約３．０重量％、そして最も好ましくは約２．５％の量で存在する。

本発明の本質は、強力な可溶化剤が、低い水溶解度または他の溶解度制限を有しかつ薬学的に適当な量でコアの組成物中に含まれている薬学的活性剤の溶解度を増強するために浸透性システムにおいて用いられ得ることを発見したことである。浸透性錠剤において従来用いられている可溶化剤、例えば、グリピジドを含むものは、経口薬物送達の間に活性薬物の部分的な可溶化をもたらすのみであり、コア中のほとんどの活性剤を不溶状態のままにしておく。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）は、元々、グリピジドの可溶化剤として用いられていた（米国特許第６，３６１，７９６号及び同第６，５１４，５３２号）。ＳＬＳを１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する溶液は、２．４４ｍｇ／ｍＬのグリピジドを溶解し得る。

本明細書中背景技術の節において言及される米国特許第６，３６１，７９６号及び同第６，５１４，５３２号の実施例５において開示される製剤において用いられたＳＬＳの濃度は、７８．６ｍｇ／ｍＬであり、そしてグリピジドの濃度（トータル）は、３５．７ｍｇ／ｍＬである。上記のように、１００ｍｇ／ｍＬのＳＬＳの純粋溶液は、２．４４ｍｇ／ｍＬのグリピジドを溶解できるのみである。ただし、これらの先行特許の製剤のコアにおいて７８．６ｍｇ／ｍＬのＳＬＳが存在しているのみであり、錠剤あたり、それは、３５．７ｍｇ／ｍＬのグリピジドを溶解することができない。従来の可溶化剤の可溶化能力におけるこの制限は、不安定かつ予測不可能なプロフィールを充分もたらし得る。

本発明の新規浸透性システムにおいては、単独または高ＨＬＢ（１５以上）のアニオン性または非イオン性界面活性剤と組み合わせたメグルミンがコア中の疎水性化合物の溶解度を有意に増強して、予測可能かつ安定した放出プロフィールをもたらす。高ＨＬＢアニオン性界面活性剤の例としては、例えば、アルキルスルフェート（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、アルキルアリールスルホネート及び長アルキル鎖スルホネート（例えば、ドキュセートナトリウムとしても知られるビス−（２−エチルヘキシル）スルホスクシネートナトリウム）が挙げられる。高ＨＬＢ非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド−ポリエチレンオキシド トリブロックコポリマー（BASF CorporationからLutrol（登録商標）の商品名の下、入手可能である）、及びポリソルベートが挙げられる。

メグルミン及び必要に応じてＳＬＳを用いる本発明の能力の例として、現在、７０ｍｇ／ｍＬまでのグリピジドを含有する溶液を達成することができる。これは、投薬単位からのその放出前に、コア中で活性量のグリピジドの可溶化をもたらし、その結果、その薬物は、ほとんどの部分が、懸濁液または分散液ではなく溶液として、コアから投薬単位の外側へと放出される。メグルミンは、好ましくはコアの１重量％〜１０重量％、そしてより好ましくは４重量％〜６重量％の範囲で用いられ得る。最も好ましい実施形態において、コア組成物中、５重量％のメグルミンが用いられる。

ラウリル硫酸ナトリウムは、コアの０〜１０重量％の範囲の濃度で用いられ得る。好ましいラウリル硫酸ナトリウム濃度は、４重量％〜６重量％である。

このコアは、少なくとも１つの非膨潤浸透剤（non-swelling osmotic agent）も含む。非膨潤浸透剤の例としては、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、マルトデキストリン及び塩（例えば、塩化ナトリウム）が挙げられるがこれらに限定されない。一般的に、少なくとも１つの非膨潤浸透剤は、このシステム中に、なかでも薬物充填量に依存して、コアの約１０％〜約９０％の量で存在する。疎水性活性剤に関して、この量は、好ましくは６０重量％〜約９９重量％、より好ましくは約８０重量％〜約９５重量％である。

結晶化阻害剤は（例えば、低分子量ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、ゼラチン、マルトデキストリン、ソルビトール、及びポリグリセリル混合植物性脂肪酸エステル（polyglyceryl mixed vegetable fatty acid ester）も、結晶化傾向を有するグリピジドまたは他の活性剤の溶解度を促進するためにメグルミンと組み合わせて用いられ得る。結晶化阻害剤は、存在する場合、代表的には、コアの約１０重量％まで、好ましくは約５％までの量で添加される。

必要に応じて、好ましくは、コア組成物は、適切な錠剤化を確保するために添加され得る１つ以上の滑沢剤を含み得る。滑沢剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、グリセリルベヘナート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソディウムステアリルフマレート、水素化植物油、及び他のワックス（蜜蝋、カルヌバワックス、セチルアルコール、グリセリルステアラート、グリセリルパルミタート、及びステアリルアルコールが挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる。滑沢剤は、存在する場合、代表的には、コアの約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは約１〜約１０重量％、そしてより好ましくは約０．３〜約３．０重量％（または「ｗ／ｗ」）の量で存在する。

さらに、コア組成物は、コア錠剤に凝集性を与えるために１つ以上の結合剤を含み得る。そのような結合剤は、当該分野において周知であり、そして湿潤状態で添加され得るポリビニルピロリドン、デンプン、Ｍａｌｔｒｉｎ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、スクロース溶液、デキストロース溶液、アカシア、トラガカント及びローカストビーンガムのような物質が挙げられる。結合剤は、コア組成物中に、約０．２重量％〜約２０重量％、好ましくは約５重量％〜約１５重量％の量で存在し得る。

さらなる実施形態において、コアは、所望のプロフィールのカスタマイズにおいてマトリクス錠の形態をとり得る。一般的に、任意の不活性ポリマーマトリクスが、本発明の浸透性システムの錠剤コアを形成するために用いられ得、ただし当然に、この錠剤は、本明細書中に記載される必要なメグルミンを含む。高溶解性薬物を扱う場合、本明細書中に参考として援用される米国特許第５，４８４，６０８号に記載されるような疎水性マトリクス剤形は、例えば、メグルミン及び他の任意の成分（例えば、ＳＬＳ）をさらに含む本発明の浸透性投薬単位のコアとして用いられ得る。

さらに、本発明の任意のコアはまた、多層化（代表的には二層または三層化）され得る。そのような錠剤は、異なる組成の層（例えば、異なる薬物及び／もしくはマトリクスまたはそれ以外）を含み得、１つ、２つまたは全ての層は、本発明に従う可溶化剤を含んでいる。そのような二層または三層の錠剤コアは、さらにプロフィールを調整する（ｔａｉｌｏｒ）するため（例えば、脈動的（ｐｕｌｓｉｔｉｌｅ）放出を達成するため）、または異なる適合性または放出プロフィールの複数の薬物を１投薬単位中に含ませるために有用である。

錠剤コア（実際、全体としての浸透性投薬単位）は、任意の形状及び合理的なサイズであり得る。

好ましい実施形態において、このシステムは、半透過性壁をカバーするオーバーコートをさらに含み得る。このオーバーコートは、半透膜の外側に水溶性薬学的活性剤の層を提供し得る。そのようなシステムにおいて、半透膜の外側に存在する薬学的活性剤が迅速に放出されて、患者の症状の迅速かつ初期の緩和を提供する。この薬学的活性剤の初期の放出は、即時放出型のプロフィールのものである。半透膜に対し外側にある薬学的活性剤の放出後、コア部分中の薬学的活性剤は、好ましくは０次の速度で放出されるが、本明細書中において非０次放出は除外されていない。例えば、本明細書中に参考として援用される、米国特許第４，８０１，４６１号を参照のこと。

あるいは、このオーバーコートは、光保護、大気湿度保護、及び／または浸透性送達システムからの不溶性活性剤の放出における短いラグタイムを提供するために処方され得る。このオーバーコートは、この剤形にエレガントフィニッシュ（elegant finish）をもたらすためにも用いられ得る。このオーバーコートは、徐放性ポリマー（例えば、エチルセルロース）、及びポア形成剤としての役割を果たすための水溶性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）の混合物を含み得る。このオーバーコートは、錠剤に対し、キャスティング、コンプレッションコーティング、静電堆積または噴霧のような標準的な方法によって、代表的には、錠剤の約２％〜約５％重量増加まで適用される。徐放性ポリマー：水溶性ポリマーの比率は、所望のラグタイム、湿度保護及び／または光保護を達成するために変化する。徐放性ポリマー：水溶性ポリマーの比率は、９：１〜１：９であり得るが、好ましくは１：１〜９：１、そしてより好ましくは３：１〜５：１である。一般的に、高い水不溶性：水溶性ポリマー比は、より遅い薬物放出及び長いラグタイムをもたらす。そのようなシステムにおいて、薬物放出速度全体に対するオーバーコートの寄与は有意である。しかし、高い水溶性ポリマーの割合を有するシステムにおいて、薬物放出に対するオーバーコートの寄与は、より低くなる。

コア調製
本発明に従う活性剤（単数または複数）を含むコア組成物は、当業者に公知の任意の複数の標準的な技術によって錠剤圧縮のために調製され得る。そのような方法としては、流動層造粒、乾式造粒、ダイレクトコンプレッション、ローラーコンプレッション、及び水性または溶媒ベースの結合剤を用いる湿式造粒が挙げられるがこれらに限定されない。他の、または追加の、方法が、中でもその全体が本明細書中に参考として援用されるRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, Mack Publishing, Pennsylvania, 1990, ISBN 0-912734-04-3、特にそのChapter 89及び91に見出され得る。

本明細書における好ましい方法は、高剪断造粒機または流動層造粒機を用いて実施され得る湿式造粒である。流動層造粒が好ましい。この方法を用いて、活性剤（単数または複数）は、少なくともメグルミン、そして結合剤溶液と混合され、そして噴霧されて顆粒を形成する。これらの顆粒は、流動層において乾燥され、次いでドライスクリーニングされる。一旦造粒が達成されると、顆粒は、ステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な錠剤滑沢剤を添加することによって潤滑（lubricate）され得、次いでタンブルブレンダーまたは錠剤滑沢剤の適切な分布をもたらすのに適する他のミキサー中でドライブレンドされる。潤滑された顆粒は、次いで、ロータリータブレットプレス上で圧縮される。錠剤は、コーティングを可能にするために充分な硬さ及び許容される破砕性を有さなくてはならない。

マトリクスタブレットも、圧縮前に可溶化剤が混合物中に含まれるという例外を除き当該分野において公知の任意の方法によって調製され得る。一般的に、コアの成分は、乾式混合され、次いで錠剤へと圧縮される。マトリクスがワックス状材料である場合、代表的には、他の所望の成分に加えて活性剤及び可溶化剤が溶融ワックス中に分散され、凝固し、そして造粒された後、錠剤へと圧縮される。

多層化された錠剤は、一般的には、本発明に従い調製された既に圧縮または部分的に圧縮されたコア上へのさらなる造粒物または混合物を圧縮することによって調製され、この圧縮は、所望される場合、繰り返され得る。本発明のシステムにおいて、少なくとも１つの層が可溶化剤を含む。

コアのコーティング
次いで、前述の方法または当該分野において公知の他の方法のいずれかによって得られるコア錠剤は、半透膜でコートされ、これは、本明細書において上記された半透過性壁を形成する。これらの錠剤は、現在また今後知られる任意の手段及び方法によりコートされ得；コーティングの好ましい方法としては、パンコーティング、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムコーティング、コンプレッションコーティング及び静電堆積が挙げられる。コーティング溶液及びコーティング製剤が調製され、そして好ましくは錠剤の表面領域全体の滑らかかつ平坦な被覆を提供する速度で適用される。コーティングの適用の結果としての錠剤の％重量増加は、コートされる錠剤のサイズ及び形状に依存して変化し得るが、一般的には、約２％〜約１５％である。

次いで、半透膜でコートされた錠剤中に、レーザードリリング、メカニカルドリリング、または当業者に公知の他のドリリング法によって経路が形成される。１つまたは複数の経路を形成するための他の方法も当業者に公知である（例えば、半透過性壁の一部を形成するように水不溶性ポリマーにブレンドされた水溶性成分の侵食）。

半透膜コート錠剤にオーバーコートが適用される場合、任意の公知のコーティングプロセスまたは装置が用いられ得るが、このオーバーコートは、好ましくは、パンコーターまたはＷｕｒｓｔｅｒ流動層カラムコーターにおいて適用される。コーティング溶液は、それが錠剤の表面領域全体に滑らかかつ平坦な被覆を提供するように適用される。コーティング溶液は、水溶液でも溶媒ベースの溶液でもよい。オーバーコートにより提供される％重量増加は、錠剤のサイズ及び形状に依存して変化するが、一般的に、約２％〜約１５％である。

投与及び処置
本発明は、動物、好ましくはヒトに本発明の剤形を投与する方法をさらに提供する。本明細書中に記載される剤形が経口経路により投与されることが第一に意図される。所望の用量が、簡便に、単一用量または適切な間隔で投与される分割用量（例えば、１日当り２、３、４回またはそれ以上の用量）で提供され得る。しかし、これらの剤形の投与は減少した投薬レジメン、例えば、１日２回以上用量に対して１日１回用量、を提供することが意図される。すなわち、本発明の剤形は、徐放（０次）放出性であるが、これは、例えば、即時放出と引き続く０次、１次または他の非０次放出プロフィールを得るために上記の様式で操作され得る。最も好ましくは、本発明の投薬単位は、活性剤の１日１回用量レジメンを提供する。

さらに、本発明の剤形は、第一の活性剤の即時放出、引き続く第二の活性剤の０次または非０次放出を提供するようにカスタマイズされ得る。そのような剤形は、症状の即時緩和、引き続く症状の持続的な制御を得るために有用である。例えば、鎮痛剤が、その投薬単位、及びコアにおける同一または別の鎮痛剤の外側にコートされ得る。または、ロラチジンのような薬物が、長時間のアレルギー緩和のためのコアのプソイドエフェドリンに加えて、即時放出のために浸透剤（the osmotic）の外側にコートされ得る。多数の他の組み合わせが可能である。

さらに、本発明の投薬単位は、米国特許第６，００４，５８２号及び同第６，４９１，９４９号に記載されているような「浸透剤内浸透剤」形態のものでも、異なる濃度の薬物または異なる薬物を含む同心層のコア状のものでもよい。

本発明の浸透性剤形は、その必要に応じて、哺乳動物、好ましくはヒトに対する、異常な状態の処置、栄養補給の提供、及び／または診断剤の送達のために用いられる。基本的に、そのような状態の処置方法は、処置を必要とする被験体に本発明の剤形を経口投与することを含む。本発明に従う活性剤の制御放出に起因して、送達される活性剤に通常伴う副作用の数及び重篤度の減少が生じるようである。用語「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、状態または疾患の予防も含むことが意図される。

好ましい実施形態として、活性成分としてグリピジドを含む本発明の浸透性剤形は、当該分野において公知の様式で、患者における高血糖状態を処置するために用いられ得る。これらの活性成分が、薬学的に許容される塩、遊離塩基、プロドラッグ（例えば、エステル）または誘導体の形態で用いられ得、そしてキラル活性成分の場合、光学異性体の一方または両方、幾何異性体及びこれらの混合物（ラセミ混合物を含む）を用いることができることは、当業者に理解される。

他に定義されない場合、本明細書中に用いられる技術及び科学用語は、本発明の属する分野における当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書中にて言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、それらの全体が、本明細書中に参考として援用される。矛盾を生じる場合、定義を含め、本明細書が支配する。さらに、材料、方法、及び実施例は、例示のみであり限定することは意図していない。

ここで、本発明は、以下の例示的な実施例を用いて具体的に記載されるが、本発明の範囲は、以下の例示的な実施形態に限定されることは意図されず、かつされるべきではない。

実施例１：溶解度の研究
グリピジドに対する可溶化剤の効果を試験するために溶解度の研究を行った。メグルミンまたはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）のいずれかを用いてサンプルを調製した。

メグルミンの１パーセント、５％、及び１０％溶液を調製した。メグルミン溶液の各々のバイアルに、溶液がグリピジドについて飽和するまでグリピジドを添加した（表１を参照のこと）。

これらのサンプルをメカニカルローテータ(mechanical rotator)上に約２４時間配置した。これらのサンプルを０．２ｕｍ Ａｃｒｏｄｉｓｃ（登録商標）フィルターを用いて濾過した。

ＳＬＳの１パーセント、５％及び１０％溶液を、上記メグルミン溶液と同一の方法で調製した。表２は、これらの溶液の組成を提供する。溶解度の研究をメグルミンのものと同一の様式で実施した。

表１．可溶化剤としてメグルミンを含むグリピジド溶解度サンプル

表２．可溶化剤としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含むグリピジド溶解度サンプル

最後に、メグルミン及びＳＬＳの組み合わせも試験した。この複合製剤は、２％ＳＬＳ及び５％メグルミンを含んでいた。飽和溶液を作製するために約８５７ｍｇのグリピジドを添加した。表３は、溶解度の結果を提供する。

表３．可溶化剤の存在下でのグリピジドの飽和溶解度

実施例２：製剤
実施例１の溶解度の結果に基づき、（１）メグルミンならびに（２）メグルミン及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む製剤を調製した（表４及び５）。

表４．メグルミンを含む製剤

表５．メグルミンとＳＬＳを含む製剤

両方の製剤を、GPCG-1 Glatt fluid bed(GlattAir Techniques, Ramsey, New Jersey)を用いて造粒した。グリピジド、キシリトール、CM90、Maltrin M150、及びメグルミンをこの流動層造粒機に添加し、そして造粒液（結合剤）としてMaltrin M150溶液（Maltrin wet）を噴霧することによって造粒した。メグルミンと組み合わせてＳＬＳが用いられる製剤においては、ＳＬＳとメグルミンの両方を、残りの成分と共に流動層造粒機に添加し、Maltrin溶液を噴霧することによって造粒した。顆粒を、流動層造粒機中で、３％未満の湿度レベルまで乾燥した。乾燥顆粒を、凝塊を除去するために篩過した。得られた顆粒を、V-blender中で、５分間、ステアリン酸とブレンドし、次いで、ステアリン酸マグネシウムを添加し、そしてさらに３分間ブレンドした。このブレンドしたものを、３／８’’ラウンドスタンダードコンケーブツーリング(3/8’’round standard concave tooling)を用いて、Kilian Press(Kilian and Co. Inc.,Horsham, Pennsylvania)上で錠剤化した。

これらの錠剤を、半透過性壁のためにトリエチルシトレート可塑化セルロースアセテート（ＴＥＣ／ＣＡ）またはポリエチレングリコール可塑化セルロースアセテート（ＰＥＧ／ＣＡ）コーティングシステムでコートした。セルロースアセテートコーティングシステムは、アセトン（ＴＥＣの場合）及びアセトンと水との混合物（９：１）（ＰＥＧの場合）中に溶解されたセルロースアセテート及び可塑剤（可塑剤としてのトリエチルシトレートまたはポリエチレングリコール）を含む。コーティングを、パンコーターを用いて錠剤上に適用した。錠剤上に適用したコーティングポリマーの量を、錠剤に対する重量増加を用いて記載する。コートされた錠剤に約３８６〜４０５μｍの直径を有するシングルホールをレーザードリルした。

図１に、２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡコーティングで３％の重量増加までコートされたコア中に５％メグルミンを含むグリピジド浸透性錠剤の溶解プロフィールを示す。

図１における結果は、２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡから構成されるコーティングシステムで３％の重量増加までコートされた、製剤における５％メグルミンについての溶解プロフィールを示す。図２に示されるのは、３％の重量増加までの２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡコーティングを有し、５％メグルミン及び５％ラウリル硫酸ナトリウムを含む製剤についての溶解プロフィールである。図１及び２は、類似する溶解プロフィールを示す。全てが溶液中に移った場合達成される薬物濃度が３５．７ｍｇ／ｌであるので、この例においてコアにＳＬＳを添加する利点は容易には明らかにはならない。表３に示されるように、メグルミン単独ならびにメグルミン及びＳＬＳは、より多くのグリピジドを可溶化することができる。両方の場合における放出速度は、グリピジドの１日１回投与のためのインビトロでの要件を満たす。

図３及び４は、夫々、２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡコーティングシステムを用いて、２％及び２．５％の重量増加までコートされたメグルミン／ＳＬＳ含有コアについての溶解プロフィールを示す。コーティング厚の増加がグリピジドの放出を減速させた。２％重量増加についてのプロフィールは迅速であり、従ってグリピジドの１日１回投与のためのインビトロでの要件を満たさない。しかし、２％から２．５％重量増加へのコーティングレベルの増加は、１日１回投与のためのインビトロでの要件を満たすのに充分に放出速度を減速させる。

図５は、メグルミン／ＳＬＳを含有しそして２．５％ＴＥＣ／ＣＡ重量増加までコートされたグリピジド錠剤について、バスケットオーバーパドル溶解法を用いた溶解プロフィールを示す。この改変された方法においては、剤形を、ステーショナリーバスケットに入れ、パドルにより溶解媒体を攪拌する。全ての前の溶解プロフィールは、ＵＳＰ標準バスケット法（USP Apparatus I）を用いて実施されているが、このプロトタイプは、改変溶解法を用いて試験した。この代替法は、USP Appratus Iを用いるものと同様のプロフィールをもたらし、この製剤の頑健性を示す。

実施例３：溶解バリエーション
胃腸管（ＧＩＴ）液を模した媒体中でのメグルミン／ＳＬＳ含有コアの溶解挙動も試験した。溶解を、最初の２時間について模擬胃液（ＳＧＦ）中で、引き続き残りの時間（１８時間）について模擬腸液（ＳＩＦ）中で実施した。模擬胃液は、２．０ｇｍ塩化ナトリウム、７．０ｍｌの塩酸中の３．２ｇｍ精製ペプシン及び１０００ｍｌにするために十分な量の水から構成される。得られる溶液のｐＨは、約１．２である。模擬腸液は、６．８ｇｍのリン酸二水素カリウム、０．６２ｇｍ水酸化ナトリウム、及び１０ｇｍのパンクレアチンから構成される。得られる溶液のｐＨを、６．８に調整する。

図６は、溶解媒体としての模擬胃液及び腸液中での溶解プロフィールを示す。

図７は、これらの溶解プロフィールが類似し、そして再現性があり、用いられる媒体の型とは無関係であることを示す。

実施例４：コーティングシステム
異なるコーティングシステムを、メグルミン及びＳＬＳ含有グリピジド錠剤に対して試験した。このコーティングシステムにおいて、用いた可塑剤は、ポリエチレングリコール３３５０（Carbowax^TM, Dow Chemical Co., Midland, Michigan）であった。このコーティングシステムは、７重量％のポリエチレングリコール３３５０及び９３重量％のセルロースアセテートから構成される。錠剤を、３％、４％または５％重量増加までコートした。

図８、９及び１０は、種々のコーティングレベルについての溶解プロフィールを示す。コーティングレベルが増加するにつれて、放出速度は減少し、偽１次から０次への放出曲線の形状の変化を示す。コーティングレベルが増加するにつれて、放出速度は減少し、コーティング厚を変化させることによってカスタマイズされた放出プロフィールが達成され得ることを実証している。

図１は、本発明に従い製造される、コアに５％メグルミンを含み、３％重量増加分の２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡコーティングを有するグリピジド浸透性錠剤についての溶解プロフィールを示す。 図２は、５％メグルミン及び５％ラウリル硫酸ナトリウムを含み、３％重量増加までの２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡコーティングを有する製剤についての溶解プロフィールを呈示する。 図３は、２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡを用いて２％重量増加までコートされたメグルミン／ＳＬＳ含有コアについての溶解プロフィールを示す。 図４は、２０％ＴＥＣ／８０％ＣＡを用いて２．５％重量増加までコートされたメグルミン／ＳＬＳ含有コアについての溶解プロフィールを示す。 図５は、メグルミン／ＳＬＳを含有し、２．５％ＴＥＣ／ＣＡ重量増加まででコートされている、グリピジド錠剤の溶解プロフィールを示し、ここで、溶解方法は、「バスケットオーバーパドル（basket over paddle）」法である。 図６は、実施例において示されるような、本発明に従い製造された特定の製剤の溶解プロフィールを示し、ここで、溶解は、溶解媒体として、模擬胃腸液中で実施されている。 図７は、種々の媒体における溶解プロフィールの比較を示す。 図８、９及び１０は、７重量％のポリエチレングリコール３３５０及び９３重量％のセルロースアセテートからなるコーティングで３％、４％、または５％重量増加までコートされた錠剤の溶解プロフィールを呈示する。 図８、９及び１０は、７重量％のポリエチレングリコール３３５０及び９３重量％のセルロースアセテートからなるコーティングで３％、４％、または５％重量増加までコートされた錠剤の溶解プロフィールを呈示する。 図８、９及び１０は、７重量％のポリエチレングリコール３３５０及び９３重量％のセルロースアセテートからなるコーティングで３％、４％、または５％重量増加までコートされた錠剤の溶解プロフィールを呈示する。

Claims (17)

1. 以下を含む浸透性薬物送達剤形：
   （ａ）薬物送達の間その完全性を維持し、そしてそれを通り剤形のコアと外部環境とを接続する少なくとも１つの経路を有する半透過性壁；ならびに
   （ｂ）該壁により囲まれたコア、該コアは：（ｉ）高い薬物充填量に起因し、溶解度制限を有する少なくとも１つの薬学的活性剤、（ｉｉ）該剤形からの放出の前に薬物が可溶化されるような程度まで薬学的活性剤の溶解度を増強する少なくとも１つの非膨潤可溶化剤；及び（ｉｉｉ）少なくとも１つの非膨潤浸透剤が混合されて含み、前記少なくとも１つの非膨潤可溶化剤がメグルミンであり、非膨潤浸透剤がキシリトール、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、マルトデキストリン及びその塩よりなる少なくとも１種であり、
   メグルミンをコアの１重量％〜１０重量％含み、
   さらに、高ＨＬＢ界面活性剤を含み、
   薬学的活性剤が、アルベンダゾール、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンフォテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ビカルタミド、ブスルファン、ブテナフィン、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カプサイシン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、セチリジン、クラリスロマイシン、クレマスチン、コデイン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、ジゴキシン、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エルゴタミン、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェンタニール、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、ギャバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリジン、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＮＥＰ阻害剤、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フルタミド、グリピジド、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、レフルノミド、ロペラミド、リコペン、ミフェプリストン、メフロキン、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミトキサントロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニルタミド、ニザチジン、オキサプロジン、パクリタキセル、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾテフィン、プラバスタチン、プロブコール、ピリドスチグミン、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファペンチン、リメキソロン、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サクイナビル、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テニポシド、テルビナフィン、ティアガビン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、プロトンポンプ阻害剤（例えば、ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、及びラベプラゾール）、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤（例えば、プラルナカサン）、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、エルゴタミン、及びカンナビノイド、これらの薬学的に許容される塩、または異性体の１つ以上である
   均一な組成物を含有する。
2. 前記半透過性壁が、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルキル、またはモノ−、ジ−及びトリセルロースアロイルの水不溶性ポリマーから構成される、請求項１に記載の浸透性剤形。
3. 前記水不溶性ポリマーがセルロースアセテートである、請求項２に記載の浸透性剤形。
4. 前記半透過性壁が０．０１重量％〜２０重量％の可塑剤も含有する、請求項１に記載の浸透性剤形。
5. 前記可塑剤が、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、６〜１１炭素の直鎖フタレート、ジ−イソノニルフタレート、ジ−イソデシルフタレート、トリアセチン、ジオクチルアゼレート、エポキシド化タレート、トリ−イソオクチルトリメリテート、トリ−イソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、またはエポキシド化大豆油である、請求項４に記載の浸透性剤形。
6. トリエチルシトレート（ＴＥＣ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、２５％ＴＥＣ／７５％ＰＧ〜７５％ＴＥＣ／２５％ＰＧの範囲の比率のＴＥＣとＰＧの混合物、Ｔｗｅｅｎ８０または他のポリオキシエチレンソルビタンエステル、トリアセチン、ジエチルフタレート、ポリエチレングリコール、鉱油、トリブチルセバケート、及びグリセロールから選択される可塑剤をさらに含む、請求項３に記載の浸透性剤形。
7. 前記可塑剤がＴＥＣである、請求項６に記載の浸透性剤形。
8. 前記半透過性壁が剤形に対して２％〜１５％の重量増加を示す、請求項１に記載の浸透性剤形。
9. 前記界面活性剤がＳＬＳである、請求項１に記載の浸透性剤形。
10. 前記薬学的活性剤が、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、シクロスポリン、グリセオフルビン、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＮＥＰ阻害剤、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フルタミド、グリピジド、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、プロトンポンプ阻害剤、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、プラルナカサン、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、スマトリプタン、エルゴタミンまたはカンナビノイド、またはこれらの薬学的に許容される塩、または異性体の１つ以上である、請求項１に記載の浸透性剤形。
11. 前記薬学的活性剤が、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、グリピジド、ロルソプラゾール、エソメプラゾール及びラベプラゾール、またはこれらの薬学的に許容される塩、または異性体の１つ以上である、請求項１に記載の浸透性剤形。
12. 前記薬学的活性剤が、ジルチアゼムＨＣｌ、ベラパミルＨＣｌ、琥珀酸メトプロロール、フマル酸クエチアピン、バルガンシクロビルＨＣｌ、テオフィリン、及びナプロキセンナトリウムの１つ以上である、請求項１に記載の浸透性剤形。
13. 前記薬学的活性剤がグリピジドである、請求項１に記載の浸透性剤形。
14. 前記コアがグリピジドを含む、請求項１に記載の浸透性剤形。
15. さらにＳＬＳを含む、請求項１４に記載の浸透性剤形。
16. １つ以上の薬学的活性剤とメグルミン、高ＨＬＢ界面活性剤及び結合剤溶液とを混合すること、顆粒を形成するために噴霧すること、顆粒を、流動層において乾燥すること、顆粒のドライスクリーニング、滑沢剤の添加による顆粒の潤滑化（lubricating）、引き続く錠剤滑沢剤の適切な分布をもたらすようなドライブレンディング及びロータリータブレットプレス上で圧縮して固体経口剤形を得、
    セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルキル、またはモノ−、ジ−及びトリセルロースアロイルの水不溶性ポリマーから構成される半透過性壁で前記固体経口剤形をコーティングすることをさらに含み、メグルミンをコアの１重量％〜１０重量％含み、
    薬学的活性剤が、アルベンダゾール、アルブテロール、アシクロビル、アドリアマイシン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、アミオダロン、アムロジピン、アンフェタミン、アンフォテリシンＢ、アトルバスタチン、アトバクオン、アジスロマイシン、バクロフェン、ビカルタミド、ブスルファン、ブテナフィン、カルシポトリエン、カルシトリオール、カンプトテシン、カプサイシン、カロテン、セレコキシブ、セリバスタチン、クロルフェニラミン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、セチリジン、クラリスロマイシン、クレマスチン、コデイン、シクロスポリン、ダナゾール、ダントロレン、デクスクロルフェニラミン、ジゴキシン、ジリスロマイシン、ドネペジル、エファビレンツ、エルゴタミン、エトドラク、エトポシド、ファモチジン、フェンタニール、フィナステリド、フルコナゾール、フルルビプロフェン、フルバスタチン、フォスフェニトイン、フロバトリプタン、ギャバペンチン、ゲムフィブロジル、グリベンクラミド、グリブリド、グリメピリド、グリセオフルビン、ハロファントリン、イブプロフェン、イリノテカン、イソトレチノイン、イトラコナゾール、イベルメクチン、ケトコナゾール、ケトロラク、ラモトリジン、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）またはＮＥＰ阻害剤、フェノフィブラート、フェキソフェナジン、フルタミド、グリピジド、グリブリド、イスラジピン、ロラタジン、ロバスタチン、メルファラン、ニフェジピン、レフルノミド、ロペラミド、リコペン、ミフェプリストン、メフロキン、メタドン、メトキサレン、メトロニダゾール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミグリトール、ミトキサントロン、ナブメトン、ナルブフィン、ナラトリプタン、ネルフィナビル、ニルタミド、ニザチジン、オキサプロジン、パクリタキセル、ペンタゾシン、ピオグリタゾン、ピゾテフィン、プラバスタチン、プロブコール、ピリドスチグミン、ラロキシフェン、ロフェコキシブ、レパグリニド、リファペンチン、リメキソロン、リザトリプタン、ロシグリタゾン、サクイナビル、シブトラミン、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スピロノラクトン、スマトリプタン、タクリン、タクロリムス、タモキシフェン、タムスロシン、タルグレチン、タザロテン、テニポシド、テルビナフィン、ティアガビン、チザニジン、トピラメート、トポテカン、トレミフェン、トラマドール、トレチノイン、トログリタゾン、トロバフロキサシン、ベルテポルフィン、ビガバトリン、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ザフィルルカスト、ジロートン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、プロトンポンプ阻害剤（例えば、ランソプラゾール、エソメプラゾール、オメプラゾール、及びラベプラゾール）、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤（例えば、プラルナカサン）、プソイドエフェドリン、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニトイン、エルゴタミン、及びカンナビノイド、これらの薬学的に許容される塩、または異性体の１つ以上である
    固体経口剤形を調製するためのプロセス。
17. 手動または前記半透過性壁の組成物への水溶性材料の添加のいずれかによって、該半透過性壁中に経路をもたらすことをさらに含む、請求項１６に記載のプロセス。

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