EA023376B1

EA023376B1 - Твердая дозированная форма и содержащая ее упаковка для комбинированной терапии

Info

Publication number: EA023376B1
Application number: EA200702198A
Authority: EA
Inventors: Тон Чжу; Чжучи Р. Ю; Клаудиа М. Дейвилла; Кевин Р. Энг; И Гао; Линда Э. Густавсон; Шямала С. Йаяраман; Дейвид Леблонд; Деннис И. Ли
Original assignee: Эббот Лабораториз
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2006-04-07
Publication date: 2016-05-31
Also published as: IL186435A; US20070128278A1; WO2006135480A2; SG161256A1; UA100966C2; ES2545589T3; JP2008535851A; WO2006135480A9; CN102172347A; JP5114382B2; BRPI0609636B8; US20060280791A1; NO343548B1; NO20075628L; EA200702198A1; BRPI0609636B1; WO2006135480A3; CA2604078A1; CA2604078C; US20070264334A1

Abstract

В изобретении приведено описание твердой дозируемой формы, включающей по меньшей мере один действующий агент, которым является соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты с холином, и по меньшей мере одно кишечно-растворимое покрытие. Кроме того, изобретение относится к содержащей эту форму упаковке для комбинированной терапии.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к твердым дозированным формам, включающим соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты с холином.

Предпосылки создания изобретения

2-[4-(4-Хлорбензоил)фенокси)-2-метилпропановая кислота, ее метилэтиловый эфир, также называемый фенофибратом из семейства фибратов, являются агентами регулирования липидов. Фенофибрат описан, например, в патентах И8 3907792, 4895726, 6074670 и 6277405. Фенофибрат коммерчески доступен в виде различных составов и применяется для лечения эндогенных гиперлипидемий, гиперхолистеринемий и гипертриглицеридемий. Действующим метаболитом фенофибрата является 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановая кислота, также известная под названием фенофибровая кислота.

Одним из отличительных признаков фибратов, например фенофибрата, является их гидрофобность и слабая растворимость в воде. В связи с этим биодоступность этих соединений (т.е. всасываемость в пищеварительном тракте) может быть низкой. Из-за гидрофобной природы и слабой растворимости фенофибрата в воде всасывание фенофибрата в пищеварительном тракте субъекта повышается после прием пищи (по сравнению с поглощением фенофибрата при голодании). Такое воздействие пищи нежелательно при сравнении биодоступности фенофибрата при питании по сравнению с условиями голодания. Кроме того, реакция пациента на лекарственное средство зависит от воздействия пищи, в связи с чем пациент должен соотносить введение лекарственного средства с приемом пищи.

В отличие от фенофибрата, фенофибровая кислота обладает лучшей растворимостью в тонком кишечнике. Однако такая повышенная растворимость может привести к проблемам, связанным с контролем высвобождения фенофибровой кислоты, солей фенофибровой кислоты или буферной фенофибровой кислоты (например, возможность, что величина С_тах превысит приемлемые (одобренные) ограничения для контрольной фармацевтической композиции, содержащей фенофибрат). Например, немедленное высвобождение дозированных форм, содержащих аморфную фенофибровую кислоту, описано, в заявке на патент И8 2005/0148594. Описаны составы, включающие аморфную фенофибровую кислоту, которые после введения субъекту проявляют биодоступность в два раза более высокую по сравнению составом фенофибратсодержащих капсул, описанных в примере 6 указанной опубликованной заявки. В связи с этим, учитывая указанное выше различие в растворимости, действующий ингредиент (фенофибрат) не может быть просто заменен фенофибровой кислотой в таких дозированных формах. Поэтому в данной области техники существует потребность в разработке твердых дозированных форм, содержащих фенофибровую кислоту, соли фенофибровой кислоты и/или буферную фенофибровую кислоту, у которых высвобождение фенофибровой кислоты, солей фенофибровой кислоты и/или буферной фенофибровой кислоты контролируется таким образом, что при введении указанной твердой дозированной формы пациенту величина С_тах твердой дозированной формы не превышает 125% С_тах контрольной фармацевтической композиции, содержащей фенофибрат. Если величина С_тах указанных твердых дозированных форм не превышает величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, можно ожидать, что указанные твердые дозированные формы могут предоставить соизмеримый безопасный профиль с профилем контрольной фармацевтической композиции. Исходя из потребностей в эффективности, в данной области техники также существует необходимость в разработке твердых дозированных форм фенофибровой кислоты, солей фенофибровой кислоты и/или буферов фенофибровой кислоты, которые показывают величину ЛИС, схожую с ЛИС таких контрольных фармацевтических композиций.

Кроме того, в данной области техники существует потребность в разработке твердых дозированных форм, содержащих фенофибровую кислоту, соли фенофибровой кислоты и/или буферную фенофибровую кислоту, которые не проявляют существенной зависимости от питания при введении пациенту, либо при питании, либо в условиях голодания. Такие твердые дозированные формы могут быть удобнее для пациентов, поскольку их можно применять более гибко, независимо от приема пищи или от пребывания в состоянии голодания. Тем не менее, время и ресурсы, затрачиваемые на получение таких твердых дозированных форм, слишком значительны. Твердые дозированные формы необходимо тестировать на соответствующих модельных животных и/или на людях. В случае если твердая дозированная форма не достигает требуемых показателей С_тах и/или ЛИС, может понадобиться дополнительное тестирование ίη νίίτο и ίη νίνο. Таким образом, для специалистов в данной области могут быть полезны разработанные одна или несколько моделей для описания связи и корреляции между свойствами, проявляемыми твердой дозированной формой ίη νίΐΓο и реакцией ίη νίνο (например, влияние пищи, биологическая равноценность и С_тах). Такие модели могут сократить время и ресурсы, необходимые для создания таких твердых дозированных форм. Кроме того, такие модели могут послужить шаблоном для разработки и анализа твердых дозированных форм.

- 1 023376

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новой твердой дозированной форме, включающей по меньшей мере один действующий агент, который является солью 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метилпропановой кислоты и холина.

Пероральные фармацевтические составы согласно изобретению дополнительно включают по меньшей мере одно кишечно-растворимое покрытие.

Предпочтительный объект настоящего изобретения относится к твердой дозированной формем согласно приведенному выше определению, которые представляют собой новые пероральные фармацевтические составы модифицированного высвобождения. Необязательно указанные формы могут включать по меньшей мере один механизм контроля скорости высвобождении.

Согласно другому объекту твердые дозированные формы модифицированного высвобождения настоящего изобретения могут включать по меньшей мере одну сердцевину. Сердцевина состава настоящего изобретения может включать по меньшей мере один действующий агент. Например, сердцевина может включать холиновую соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты. Необязательно сердцевина может также включать по меньшей мере один механизм контроля скорости высвобождения.

Описанная выше сердцевина может быть окружена или покрыта по меньшей мере одним слоем, не контролирующим скорости высвобождения, по меньшей мере одним механизмом, контролирующим скорость высвобождения, по меньшей мере одним кишечным покрытием или какими-либо их комбинациями. Например, сердцевина может быть окружена кишечным покрытием. В другом варианте, сердцевина может быть окружена или покрыта слоем, не контролирующим скорости высвобождения. Необязательно такой слой, не контролирующий скорости высвобождения, может быть окружен или покрыт механизмом, контролирующим скорость высвобождения, кишечным покрытием или комбинацией механизма, контролирующего скорость высвобождения и кишечного покрытия. В другом варианте сердцевина может быть окружена или покрыта механизмом контроля скорости высвобождения. Такой механизм контроля скорости высвобождения может быть окружен или покрыт слоем, не контролирующим скорости высвобождения, кишечным покрытием или комбинацией механизма, не контролирующего скорости высвобождения, и кишечного покрытия.

Согласно другому объекту настоящего изобретения сердцевина может включать инертный субстрат. На этот инертный субстрат может быть нанесена, холиновая соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метилпропановой кислоты.

Субстрат с покрытием может быть окружен или покрыт по меньшей мере одни слоем, не контролирующим скорости высвобождения, по меньшей мере одним механизмом, контролирующим скорость высвобождения, по меньшей мере одним кишечным покрытием или какими-либо их комбинациями. Например, сердцевина может быть окружена кишечным покрытием. В другом варианте субстрат может быть окружен или покрыт слоем, не контролирующим скорости высвобождения. Необязательно такой слой, не контролирующий скорости высвобождения, окружен или покрыт механизмом контроля скорости высвобождения, кишечным покрытием или комбинацией механизма контроля скорости высвобождения и кишечного покрытия. В другом варианте субстрат может быть окружен или покрыт механизмом, контролирующим скорость высвобождения. Такой механизм, контролирующий скорость высвобождения, может быть окружен или покрыт слоем, не контролирующим скорости высвобождения, кишечным покрытием или комбинацией механизма, не контролирующего скорости высвобождения и кишечного покрытия.

Составы модифицированного высвобождения, описанные в настоящем изобретении, могут содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Какие-либо фармацевтически приемлемые эксципиенты, пригодные для использования в составе настоящего изобретения, могут быть применены или включены в состав, например наполнители, связующие агенты, агенты скольжения, смазывающие агенты, агенты повышения растворимости, суспендирующие агенты, подсластители и/или вкусовые агенты, консерванты, буферы, увлажняющие агенты, разрыхлители, шипучие агенты, поверхностно-активные соединения, влагосниматели, замедлители растворения или их комбинации, однако перечисленными агентами список не ограничивается.

По меньшей мере один механизм контроля скорости высвобождения, описанный в настоящем изобретении, может применяться в смеси, содержащей действующие агенты, или в покрытии (пленке), окружающем действующие агенты. При использовании смеси, содержащей действующие агенты, в качестве механизмов, контролирующих скорость высвобождения, применяемых в составе настоящего изобретения, могут быть гидрофильные агенты, гидрофобные агенты или их комбинации. Кроме того, механизм контроля скорости высвобождения, описанный в настоящем изобретении, может необязательно включать какой-либо фармацевтически приемлемый эксципиент, который может способствовать изменению гидрофильности и/или гидрофобности гидрофильных и/или гидрофобных агентов. Примеры гидрофильных агентов, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли, ксантановую смолу, альгинаты, поливинилпирролидоны, крахмалы, с поперечными сшивками

- 2 023376 доны, крахмалы, с поперечными сшивками гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты и комбинации этих агентов. Примеры гидрофобных агентов, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, воски и нерастворимые в воде агенты. Примеры восков, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, природные и синтетические воска, например карнаубский воск, пчелиный воск, канделильский воск, парафиновые воски и их комбинации. Примеры нерастворимых агентов, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, аммонийметакрилатные сополимеры (например, продукты Еийгадй® РЬ100 и Р8100), целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетаты целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, сополимеры метакрилового эфира (продукт Еийгадй® ΝΕ30Ό), микрокристаллическую целлюлозу и двухкальциевый фосфат, а также их комбинации. При использовании в качестве покровного (пленочного) материала, окружающего действующий агент (или агенты), к механизму, контролирующему скорость высвобождения, относятся, но ими не ограничиваются, этилцеллюлоза (например, продукты §цге1еа8е® и Лс.|иасоа1® ЕСЭ). аммониометакрилатные сополимеры (например, продукт Еийгадй® ΡΕ30Ό и Ρ830Ό) и сополимеры метакрилового эфира (например, Еийгадй® ΝΕ30Ό).

Выше было описано, что составы настоящего изобретения могут содержать один или несколько слоев, не контролирующих скорости высвобождения, пленки или покрытия. Расположения слоя, не контролирующего скорости высвобождения, в составе не является определяющим моментом. Например, слой, не контролирующий скорости высвобождения, может располагаться по меньшей мере между одной сердцевиной и кишечным покрытием или механизмом контроля скорости высвобождения. В другом варианте слой, не контролирующий скорости высвобождения, может окружать или покрывать кишечное покрытие или механизм контроля скорости высвобождения. Слой, не контролирующий скорости высвобождения, может быть сделан из одного или нескольких полимеров, а также из других ингредиентов, известных в данной области, например из пластификаторов, пигментов/глушителей, и др., но ими перечень ингредиентов не ограничивается. Примерами пригодных полимеров являются, но ими не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль. Примерами пригодных пластификаторов являются, но ими не ограничиваются, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоли), глицерин, триацетин, триэтилцитрат, диэтилфталат и минеральные масла. Примерами пригодных пигментов/глушителей являются, но ими не ограничиваются, водорастворимые красители, пигменты и природные продукты.

Выше было описано, что составы настоящего изобретения также включают по меньшей мере одно кишечное покрытие. Какие-либо покрытия могут применяться в настоящем изобретении, включая, но ими не ограничиваясь, растворы или дисперсии метакриловой кислоты и сополимеров метакриловой кислоты, ацетата фталата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, сополимеров этилацетата/метакриловой кислоты, ацетата тримеллитата целлюлозы, шеллака и их комбинаций. Кроме того, кишечное покрытие, используемое в составах настоящего изобретения, может быть разработано в виде одного или нескольких слоев. Толщина покрытия может быть легко определена специалистом в данной области, но оно должно быть достаточным для защиты состава в кислой среде желудка.

Составы настоящего изобретения могут дополнительно включать действующие агенты, отличные от холиновой соли 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты. Расположение этих агентов в составе не является определяющим. В другом варианте составы настоящего изобретения могут вводиться в виде одной или нескольких отдельных дозовых форм, которые содержат один или несколько агентов, отличных от холиновой соли 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты. К примерам других агентов, которые могут быть использованы, относятся, но ими не ограничиваются, агенты регулирования липидов (например, к ним относятся, но ими не ограничиваются, агенты аторвастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, ловастатин, церивастатин, розувастатин, пативастатин, клофибровой кислотой, ниацин/никотиновая кислота, торцетрапиб, колестипол, этиловые эфиры омега3-кислоты, колесевелам, холестирамин, эзетимиб, ΜΌ-0727, гемфиброзил или пробукол), противогипертонические агенты (например, амлодипин, беназеприл, бенидипин, кандесартан, картоприл, карведилол, дародипин, дилитазем, диазоксин, доксазоцин, эналаприл, эплеронон, эпросартан, фелодипин, фелондопам, фозиноприл, гуанабенц, илопрост, ирбесартан, израдипин, леркардипин, лизиноприл, лозартан, миноксидил, небиволол, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин, омапатрилат, феноксибензамин, празоцин, квинаприл, резерпин, семотиадил, ситаксентан, теразоцин, телмисартан, лабетолол, вальсартан, триамтерен, метопролол, метилдопа, рамиприл, олмесартан, тимолол, верапамил, клонидин, надолол, бендрометиазид, торсемид, гидрохлоротиазид, спинронолактон, периндоприл, гидралазин, бетаксолол, фуросимид, пенбутолол, ацебутолол, атенолол, бисопролол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, тимолол, индапамид, трандолоприл, амилорид, моэксиприл, метолозон или вальсартан, но ими перечень не ограничивается), антидиабетические агенты (например, акарбоза, пероральный инсулин, ацетогексамид, хлорпропамид, циглитазон, фарглитазар, глибенкламид, гликлазид, глипизид, глюкагон, глибурид, глимепирид, миглитол, пиоглитазон, натеглинид, пимагедин, репаглидин, розиглитазон, толазамид, толбутамид, триамптерин или троглитазон, но ими перечень не ограничивается), агенты потери

- 3 023376 веса (например, фентермин, фендиметразин, бензфетамин, диэтилпропион, сибутрамин, орлистат или римонабант, но ими перечень не ограничивается), антиретровирусные агенты (например, ампренавир, типринавир, ламивудин, индинавир, эмтрицитабин, абакавир, энфувиртид, саквинавир, лопинавир, ритонавир, фосампренавир, делавирадинмезилат, зидовудин, атазанавир, эфавиренз, тенофивир, эмтрицитабин, диданозин, нелфинавир, невирапин или ставудин, но ими перечень не ограничивается), антитромбоцитарные агенты (например, аспирин, цилостазол или пентоксифиллин, но ими перечень не ограничивается) или витамины, минералы или комбинации витаминов и минералов (например, фолиевая кислота, кальций или железо, но ими перечень не ограничивается).

Краткое описание фигур

Фиг. 1 показывает прогнозирование ίη νίνο эффекта пищи на С_тах на основании различий в растворимости ίη νίΐτο за 0,5, 1,0 и 2,0 ч.

Фиг. 2 показывает прогнозирование ш νίνο эффекта пищи на С_тах на основании различий в растворимости ίη νίΐτο за 2,0 ч.

Фиг. 3 показывает профили растворения составов 1, 2, 5-13 при методе использования одной величины рН.

Фиг. 4 показывает профили растворения составов 1, 2, 5-8, 10 при методе использования двух величин рН.

Подробное описание изобретения

I. Определения.

В описании и формуле настоящего изобретения при употреблении существительного в единственном числе в ряде случаев также подразумевается множественное число. Например, понятие действующий агент относится к одному действующему агенту, а также к двум или нескольким разным действующим агентам в комбинации, а понятие эксципиент относится не только к одному эксципиенту, но и к смесям двух или нескольких эксципиентов и т.п.

В описании и формуле настоящего изобретения последующая терминология приводится в соответствии с приведенными ниже описаниями.

В контексте настоящего изобретения понятие примерно означает также понятие приблизительно. Например, применение понятия примерно означает, что значения незначительно отклоняются от средних значений, например ± на 10%. Следовательно, такие дозировки попадают в область охвата формулы настоящего изобретения, в которой употреблены термины примерно и приблизительно.

В контексте настоящего изобретения понятие ЛИС означает область под кривой концентрации действующего агента в плазме, которая вычисляется по правилу трапеции. Понятие ЛИС1 означает область под кривой концентрации действующего агента в плазме в период 0-120 ч после введения в единицах нг-ч/мл, которую вычисляют по правилу трапеции. Понятие ЛИС₀ означает область под кривой концентрации действующего агента в плазме в период от 0 ч до неопределенного времени. ЛиС„ вычисляют следующим образом: ЛИС! + ΠΚΠ/-β, где ПКП означает последнее измеряемое количество в плазме, а β означает константу скорости элиминации конечной стадии. Если в настоящем изобретении не указано иначе, приводимая величина ЛИС является центральной величиной ЛИС.

В контексте настоящего изобретения понятия действующий агент, фармакологически действующий агент и лекарственное средство являются взаимозаменяемыми по отношению к соли 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты и холина. Твердая структурная форма действующего агента, используемая для приготовления твердых дозированных форм настоящего изобретения, не является принципиально важной. Например, действующий агент, применяемый для приготовления твердой дозированной формы, может быть аморфным или кристаллическим. Итоговая дозированная форма содержит, по меньшей мере, выявляемое количество кристаллического действующего агента. Кристаллическая природа действующего агента может быть обнаружена с применением порошкового рентгеновского дифракционного анализа, дифференциальной сканирующей калориметрии или какихлибо других методов, известных в данной области.

В контексте настоящего изобретения два продукта, твердые дозированные формы и способы расцениваются в качестве биоэквивалентных, если 90% доверительный интервал (ДИ) для сравнения величин ЛИС для двух составов составляет 0,70-1,43, более предпочтительно ДИ находится в интервале 0,80-1,25.

В контексте настоящего изобретения понятие СЬ/Р относится к очевидному пероральному клиренсу и вычисляется по делению дозы, по ЛИС.

В контексте настоящего изобретения понятие С_тах означает максимальное наблюдаемое содержание в плазме 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты. Если не указано иначе, сообщаемая величина С_тах является центральным значением величины С_тах.

В контексте настоящего изобретения понятие замедленное высвобождение относится к типу модифицированного высвобождения, в ходе которого через некоторое время после перорального введения лекарственной дозированной формы начинается высвобождение лекарственного средства указанной дозированной формы. Системы дробного высвобождения (также известного под названием пульсирующе- 4 023376 го высвобождения лекарственного средства) и применение кишечного покрытия, хорошо известные специалистам в данной области, являются примерами механизмов замедленного высвобождения.

В контексте настоящего изобретения понятие дельта времени растворения или Дрзств₍ относится к следующей формуле:

Драств₍ = растворению за время I (при использовании метода растворения при двух величинах рН) - (при использовании метода растворения при одной величинах рН).

Время (ΐ), например, может составлять 0,5, 1,0, 2,0 ч и т.д.

В контексте настоящего изобретения понятие Драств._{0>5 ч} относится к значению или числу, полученному в виде разницы высвобождения, измеренного с помощью теста растворения ίη νίίτο при двух значениях рН за 0,5 ч для дозированной формы, и высвобождения, измеренного с помощью теста растворения ίη νίίτο при одном значении рН за 0,5 ч для той же указанной дозированной формы.

В контексте настоящего изобретения понятие Драств._{1>0 ч} относится к значению или числу, полученному в виде разницы высвобождения, измеренного с помощью теста растворения ίη νίίτο при двух значениях рН за 1 ч для дозированной формы, и высвобождения, измеренного с помощью теста растворения ίη νίίτο при одном значении рН за 1 ч для той же указанной дозированной формы.

В контексте настоящего изобретения понятие Драств._{2>0 ч} относится к значению или числу, полученному в виде разницы высвобождения, измеренного с помощью теста растворения τη νίίτο при двух значениях рН за 2 ч для дозированной формы, и высвобождения, измеренного с помощью теста растворения τη νίίτο при одном значении рН за 2 ч для той же указанной дозированной формы.

В контексте настоящего изобретения понятия растворение при двух значениях рН, два значения рН или система двух значений значения рН применяются взаимозаменяемо и относятся к способу, описанному в табл. 1.

Таблица 1

Параметр	Состояние
Аппарат	и8Р аппарат 2 (СГ8Р 29 ΝΡ 24)
Перемешивани е	50±4% об/мин
Среда	Две стадии: Кислотная стадия: 500 мл буфера 0,05 М фосфата натрия + 500 мл 0,2 М ЧаС1, рН 3,5 ± 0,05, выдерживают при 37 ± 0,5° в течение 2 ч. БуФеоная стадия: Затем 400 мл 0,05 М фосфата натрия (рН примерно 11,5) вносят в среду кислотной стадии, при этом общий объем составляет 900 мл, а итоговая величина рН 6,8, поддерживают при 37± 0,5°С.
Время отбора образцов	2,25-12 ч (отбор образцов начинают с момента подкапывания дозированных форм в 0,05 М буфере фосфата натрия + 0,2 М ЧаС1 (рН 3,5)).
УФ-спектрофотометрический анализ	При 300 нм

Чтобы избежать неопределенности в системе двух величин рН, измерение процентного содержания (%) действующего агента, растворенного в указанной системе, начинают после стадии воздействия на дозированную форму или композицию в течение 2 ч кислой средой при рН 3,5. Например, количество действующего агента X, растворенного за 30 мин в системе двух величин рН, измеряют через 2 ч и 30 мин после стадии внесения кислой среды. Дозированная форма или композиция, содержащая действующий агент X, расходуется на протяжении первых 2 ч кислотной стадии. После экспозиции дозированной формы до 2 ч на кислотной стадии, рН 3,5, добавляют 400 мл буфера 0,05 М фосфата натрия (рН примерно составляет 11,5) к 500 мл буфера 0,05 М фосфата натрия, рН 6,8 ± 0,05. Количество растворенного действующего агента (процент (%) растворения) измеряют через тридцать (30) мин после стадии добавления буферной среды. Процент растворения (%), измеренный методом двух величин рН, нормализуют до крепости дозированной формы.

В контексте настоящего изобретения понятия растворение при одном значении рН, одно значение рН или система одного значения рН, применяемые взаимозаменяемо, относятся к способу, описанному в табл. 2.

- 5 023376

Таблица 2

Параметр	Состояние
Аппарат	иЗР аппарат 2 (115Р 29 ΝΡ 24)
Перемешивание	50 об/мин ± 4%
Среда	900 мл буфера 0,05 М фосфата натрия, рН 6,8 ± 0,05, выдерживают при 37 ± 0,5° С
Время отбора образцов	От 30 мин до 10 ч
УФ-спектрофотометрический анализ	При 300 нм

Процент растворения (%), измеренный с помощью такого метода двух величин рН, нормализуют до крепости дозированной формы.

Понятие эффективное количество или терапевтически эффективное количество действующего агента означает нетоксичное, но достаточное количество действующего агента для обеспечения желаемого эффекта. Количество действующего агента, являющееся эффективным, может быть различным у разных субъектов и зависит от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного действующего агента или агентов и т.п. Следовательно, определить точное эффективное количество не всегда возможно. Однако должное эффективное количество в каком-либо конкретном случае может быть определено специалистом в данной области с помощью обычных экспериментов.

В контексте настоящего изобретения понятия отсроченное высвобождение или устойчивое высвобождение относятся к лекарственным формам, которые обеспечивают постепенное высвобождение лекарственного средства на протяжении протяженного периода времени.

В контексте настоящего изобретения понятия голодающий пациент, условия голодания или голодание относятся к пациентам, которые ничего не едят, т.е. голодают по меньшей мере 10 ч до введения перорального состава настоящего изобретения, включающего по меньшей мере один действующий агент, и которые продолжают голодать по меньшей мере 4 ч после введения состава. Состав предпочтительно вводят вместе с 240 мл воды во время голодания, причем вода может вводиться по потребности за час до питания и через 1 ч после питания.

В контексте настоящего изобретения понятия питающийся пациент, в условиях питания или питание относятся к пациентам, которые ничего не едят по меньшей мере 10 ч на протяжении ночи и затем начинают питаться, начиная за 30 мин до первого употребления исследуемых составов. Состав настоящего изобретения вводят вместе с 240 мл воды не позднее 5 мин после окончания питания. После введения дозы пищу не принимают по меньшей мере 4 ч. Воду могут потреблять по потребности за 1 ч до приема пищи и через 1 ч после окончания приема пищи. Высококалорийное питание обеспечивает примерно 1000 калорий пациенту, из которых примерно 50% каллорий поступает от содержащегося в пище жира. Типичное высококалорийное питание с высоким содержанием жира включает яичницу из 2 яиц, поджаренных на масле, 2 ломтиков бекона, 2 кусочков подсушенного хлеба с маслом, 4 унций жареного картофеля и 8 унций цельного молока, которые обеспечивают 150 белковых калорий, 250 углеводных калорий и 500-600 жировых калорий. Пища с высоким содержанием жира может быть применена для определения клинического эффекта пищи при использовании 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метилпропановой кислоты. Пациент, получающий такое высококалорийное питание, в контексте настоящего изобретения называется пациентом в условиях приема пищи с высоким содержанием жира. Пища с низким содержанием жира обеспечивает пациенту примерно 500 калорий, из которых примерно 30% калорий поступает от жира, содержащегося в пище. Пациент, получающий такое питание с низким содержанием жира, в контексте настоящего изобретения называется пациентом, пребывающим в условиях потребления пищи с низким содержанием жира.

В контексте настоящего изобретения понятия состав, форма или дозированная форма взаимозаменяемы и обозначают какую-либо форму фармацевтической композиции, которая содержит количество действующего агента, достаточное для достижения желаемого терапевтического эффекта. Частота введения, обеспечивающая наиболее эффективные результаты без передозировки, может варьировать в зависимости от свойств конкретного действующего агента, включая и фармакологические свойства, и его физические свойства.

В контексте настоящего изобретения понятие инертный субстрат относится к (а) водорастворимым субстратам или затравкам, включающим различные оксиды, целлюлозы, органические полимеры и другие материалы, по отдельности или в смеси, или (б) водорастворимым субстратам или затравкам, включающим различные неорганические соли, сахара, гранулы Νοη-РагсП и другие материалы, по отдельности или в смеси.

В контексте настоящего изобретения понятие мембрана относится к пленке или слою, проницаемому для водных растворов или жидкостей тела, а также проницаемому для действующего агента.

В контексте настоящего изобретения понятие модифицированный относится к составу с лекарственным средством, в котором высвобождение лекарственного средства не происходит немедленно (см., например, кн.: Ошбапсе Юг 1пбик1гу δϋΡΆΟ-ΜΚ: МобШеб Ке1еа8е δοϊίά Ога1 Эокаде Рогтк. δοαίο-υρ апб Рок1арргоуа1 Скапдек: Скетэкйу, Мапи1ас1игтд, апб Сон1го1к: 1п УИго Όίδδοϊπΐίοη, Текйпд апб

- 6 023376

Ιη νίνο В|осци1уа1спсс Ооситейайоп, И.8. ОсрагтсШ οί НеаНН апб Нитап 5сг\асс5. Рооб апб Эгид Лбш1П181габоп, Ссп1сг Гог Эгид Ενа1иаI^οη апб КексагсН (СЭЕК), 8, с. 34; работа включена в настоящее изобретение в виде ссылки). В случае введения модифицированного состава не происходит немедленного высвобождения лекарственного средства или действующего агента в пул адсорбции. Это понятие применяют взаимозаменяемо с понятием отсроченное высвобождение, описанное КстшдГоп в кн.: ТНс Зсюпсс апб Ртасйсс оГ Рйатшасу, 19 изд., 1995, Истон, Пасадена, изд-во Маск РиЬНкЫпд Сотрапу. В настоящем изобретении понятие модифицированное высвобождение относится к составам длительного высвобождения, устойчивого высвобождения, отсроченного высвобождения и контролируемого высвобождения.

В контексте настоящего изобретения понятие наблюдаемаяДотаоснтельная величина относится к следующей формуле:

наблюдаемаяДотносительная величина С_та1 = относительная величина С_та, в условиях питания - относительная величина С_та)1 в условиях голодания

В контексте настоящего изобретения понятие фармацевтически приемлемый, например, фармацевтически приемлемый эксципиент или фармацевтически приемлемая добавка, означают нетоксичный или физиологически приемлемый материал.

В контексте настоящего изобретения понятие контрольная фармацевтическая композиция или контроль означает капсулу, содержащую 200 мг 1-метилэтилового эфира 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты. Контрольную фармацевтическую композицию вводят перорально человеку, у которого в питании содержится мало жира. Контрольной фармацевтической композицией является продукт ТК1СОК®, фирма АЬЬой ЬаЬога1от1е8, АЬЬо!Ратк, Иллинойс.

В контексте настоящего изобретения понятие относительная величина С_тах относится к следующей формуле:

наблюдаемая величина С_гоах относительная величина С_тах =------------------------------------------------------------величина С_тал. наблюдаемая у контрольной фармацевтической композиции

Понятие наблюдаемая величина С_тах в указанной выше формуле означает величину С_тах исследуемой дозированной формы (например, дозированной формы настоящего изобретения после перорального введения в условиях питания или голодания, но этой формой не ограничивается).

В контексте настоящего изобретения понятие фактор подобия или ф₂ относится к следующей формуле:

где 1од = десятичный логарифм; п = число временных точек отбора образцов;

Σ = суммирование по временным точкам;

К, = величина среднего растворения во временной точке I контрольного фармацевтического состава;

Т₁ = величина среднего растворения во временной точке I тестируемой дозированной формы (например, твердой дозированной формы настоящего изобретения, но этой формой не ограничивается).

Величина ф₂, равная 50-100, означает, что два профиля растворения схожи. Подробное обсуждение фактора подобия, или ф₂, можно увидеть в кн.: Ошбапсе Гог 1пбик1гу 8ИРАС-МК: МобШеб Кс1са8с ЗоПб Ога1 Эокадс Рогтк, 8са1с-Ир апб РокЮрргслй СНапдек: СНеникОу МапиГайиттд, апб Сойток; 1п νίΟΌ ЭккоЫйоп, ТскНпд апб 1п νί\Ό ВюссщпЫспсс ПоситейаНоп, И.8. Осрагтей оГ НеаНН апб Нитап кегνί^δ, Рооб апб Эгид Абтгйкйайоп, Сейсг Гог Эгид Ενа1иаI^οη апб КексагсН (СЭЕК), 8, р. 32-33, приведенной в настоящем изобретении в виде ссылки.

В контексте настоящего изобретения понятие субъект относится к животному, предпочтительно млекопитающему, в том числе человеку. В контексте настоящего изобретения понятия пациент и субъект взаимозаменяемы.

В контексте настоящего изобретения понятие Т_тах относится ко времени максимального содержания в плазме.

В контексте настоящего изобретения понятия обработка и лечение относятся к снижению тяжести проявляемых симптомов и/или частоты проявления симптомов, элиминации симптомов и/или вызывающих их причин, предупреждению возникновения симптомов и/или вызывающих их причин, и к улучшению или исправлению нарушений в организме. Например, лечение пациента подразумевает предупреждение конкретного расстройства или неблагоприятного физиологического состоянии у чувствительного индивидуума, а также лечение клинических симптомов индивидуума путем ингибирования или индукции регрессии расстройства или заболевания.

Настоящее изобретение относится к твердым дозированным формам, включающим по меньшей мере один действующий агент. Твердые дозированные формы настоящего изобретения приобрели некоторые преимущества.

- 7 023376

Во-первых, твердые дозированные формы настоящего изобретения, введенные человеку в условиях голодания, достигают величины С_тах, не превышающей величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Такие твердые дозированные формы при сравнении с контрольной фармацевтической композицией обеспечивают сопоставимый профиль безопасности.

Во-вторых, некоторые из твердых дозированных форм настоящего изобретения при введении человеку показывают величину ЛИС, существенно не отличающуюся от величины ЛИС контрольной фармацевтической композиции. Следовательно, такие твердые дозированные формы проявляют эффективность, сопоставимую с эффективностью контрольной фармацевтической композиции.

В-третьих, некоторые из твердых дозированных форм настоящего изобретения не проявляют существенного пищевого эффекта при введении субъекту в условиях питания или голодания. Такие твердые дозированные формы удобнее для пациентов, поскольку применение этих форм субъектом не требует согласования применения дозированной формы с питанием или голоданием. Это существенно, поскольку в противном случае медицинские требования могут должным образом не соблюдаться.

Настоящее раскрытие также предусматривает модель для выяснения, является ли вновь разработанная твердая дозированная форма биоэквивалентной контрольной фармацевтической композиции, основанной на корреляции между растворимостью ίη νίίτο и биоэквивалентностью. Кроме того, настоящее раскрытие также предусматривает модель, позволяющую определить, проявляет ли вновь разработанная твердая дозированная форма связанный с пищей значительный эффект при введении человеку. Настоящее раскрытие также предусматривает модель, позволяющую прогнозировать величину С_тах вновь разработанной твердой дозированной формы, которая основана на корреляции между растворением ίη νίίτο и величиной С_тах. Модели, описанные в настоящем изобретении, сокращают время и сберегают ресурсы, требуемые для создания таких твердых форм.

II. Дозированные формы настоящего изобретения.

А. Растворение.

Величины растворения, показанные в настоящем изобретении, были определены для традиционной дозированной формы, содержащей 130 или 135 мг действующего агента, если не указано иначе.

Один из объектов настоящего раскрытия относится к дозированным формам, включающим по меньшей мере один действующий агент, у которых процентное содержание (%) действующего агента в дозированной форме, растворяющегося при растворении ίη νίίτο при одном значении рН, показано ниже в табл. 3 и 4. Величины растворения, показанные в табл. 3, были определены с помощью метода растворения при одной величине рН с помощью обычных капсул, содержащих по 135 мг 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты (называемой в настоящем изобретении чистым лекарственным средством). Основываясь на величинах С_тах, представленных в табл. 25-30 в примерах, предполагалось, что величина С_тах чистого лекарственного средства превышает величину С_тах контрольной фармацевтической композиции. Верхние пределы растворимости, показанные в табл. 4, взяты из табл. 3. Нижние пределы растворимости, показанные в табл. 4, были определены, основываясь на подсчетах фактора подобия, проведенных с использованием составов 1-2 и 5-13 (описанных в примерах). Величины растворения представляют самые меньшие значения для всех рассчитанных факторов подобия для описанных выше составов.

Таблица 3

Процент растворения (%)	Время
Менее или равно примерно 70%	Примерно за тридцать (30) мин
Менее или равно примерно 80%	Примерно за шестьдесят (60) мин
Менее или равно примерно 90%	Примерно за девяносто (90) мин

По меньшей мере, примерно 0,9% примерно за тридцать (30) мин и менее или равно примерно 70% примерно за тридцать (30) мин_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за шестьдесят (60) мин и менее или равно примерно 80% примерно за шестьдесят (60) мин_

По меньшей мере, примерно 0,9% примерно за тридцать (30) мин, менее или равно примерно 70% примерно за тридцать (30) мин, по меньшей мере, примерно 7,0% примерно за шестьдесят (60) мин и менее или равно примерно 80% примерно за шестьдесят (60) мин_

По меньшей мере, примерно 0,9% примерно за тридцать (30) мин, менее или равно примерно 70% примерно за тридцать (30) мин, по меньшей мере, примерно 7,0% примерно за шестьдесят (60) мин, менее или равно примерно 80% примерно за шестьдесят (60) мин и менее или равно примерно 90% примерно за девяносто (90) мин_

Описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, все имеют величину С_тах, не превышающую 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Предпочтительно все описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину С_тах, которая меньше величины С_тах контрольной

Таблица 4

- 8 023376 фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы могут иметь величину С_тах, примерно составляющую 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 120% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 115% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 110% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 105% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 100% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы имеют величину С_тах, примерно составляющую 95% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 90% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 85% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 80% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. В этой связи можно ожидать, что описанные в настоящем изобретении дозированные формы предоставляют безопасный профиль, который сопоставим или лучше, чем у контрольной фармацевтической композиции.

Кроме того, описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину ЛИС, не превышающую 65% величины ЛИС контрольной фармацевтической композиции. Точнее, описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину ЛИС, которая составляет по меньшей мере 70%

величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	75%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	80%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	85%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	90%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	95%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	100%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	105%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	110%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	115%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	120%
величины	Аис	контрольной	фармацевтической композиции или	по	меньшей	мере	125%

величины ЛИС контрольной фармацевтической композиции.

Второй объект настоящего раскрытия относится к твердым дозированным формам, в которых свойства высвобождения по меньшей мере одного действующего агента из указанных твердых дозированных форм, соответствуют квадратному корню профиля времени (1) при растворении ίη νίίτο при одном значении рН. Профили растворения, которые следуют квадратному корню времени, известны в данной области техники и описаны, например, в работах Т. Ηίβΐιαίιί. ί. РЬагт. δοΐ., 52, 1963, ρ. 1145, Реррак е1 а1., РЬагт. Ас1а. НеЮ, 60, 1985, р. 110-111, ТЬ. Рогб е1 а1., Ιηί. ί. РЬагт., 71, 1991, р. 95-104.

Квадратный корень профиля времени, используемый в настоящем изобретении, имеет формулу

в которой А обозначает вычисленное Υ-пересечение в единицах процента растворения;

В обозначает константу, связанную со скоростью растворения;

А и В являются отличительными свойствами конкретной твердой дозированной формы, содержащей по меньшей мере один действующий агент;

ί обозначает время, ч;

η обозначает диффузионный показатель степени.

В настоящем раскрытии у твердых дозированных форм η составляет примерно от 0,4 до примерно 0,8, предпочтительно примерно от 0,4 до примерно 0,7.

Процентное содержание (%) действующего агента дозированной форы, растворенное при растворении ίη νίίτο при одном значении рН, показано в табл. 5.

Таблица 5

Процент растворения (%)	Время
По меньшей мере, 15%, но меньше или равно примерно 71,0%	Примерно за 0,5 ч (30 мин)
По меньшей мере, 40,05, но меньше или равно примерно 81,0%	Примерно за 1 ч

Растворение действующего агента при одном значении рН при указанном растворении ίη νίίτο определяют минимум по трем временным точкам, которые выбраны примерно до осуществления 80% растворения. Предпочтительно эти измерения проводят по меньшей мере в трех повторах (хотя число повторов может быть больше) и среднее значение (также называемое среднеарифметическим) этих измерений используют в формуле квадратного корня времени. Описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, все имеют величину С_тах, не превышающую

- 9 023376

125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Предпочтительно все описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину С_тах, которая меньше величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы могут иметь величину С_тах, примерно составляющую 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 120% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 115% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 110% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 105% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 100% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы имеют величину С_тах. примерно составляющую 95% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 90% величины С_тахконтрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 85% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 80% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. В этой связи можно ожидать, что описанные в настоящем изобретении дозированные формы предоставляют безопасный профиль, который сопоставим или лучше, чем у контрольной фармацевтической композиции.

величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	75%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	80%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	85%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	90%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	95%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	100%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции	по	меньшей	мере	105%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	110%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	115%
величины	аис	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	120%
величины	аис	контрольной	фармацевтической композиции или	по	меньшей	мере	125%

величины ЛИС контрольной фармацевтической композиции. Третий объект настоящего изобретения относится к дозированным формам, включающим по меньшей мере один действующий агент, в которых процентное содержание (%) действующего агента дозированной формы, растворенной при растворении ίη νίίτο при одном значении рН, показано ниже в табл. 6. Величины растворения, указанные ниже в табл. 6, определяют, используя фактор подобия. Нижние пределы величин растворения, показанные в табл. 6, определяют, основываясь на вычислениях фактора подобия с применением составов 1-2 и 5-13. Величины растворения представляют самые низшие значения всех рассчитанных факторов подобия описанных выше составов. Верхние пределы величин растворения, показанные в табл. 6, определяют, основываясь на вычислениях фактора подобия с применением только одного лекарственного средства. Величины растворения представляют нижний предел вычисленных факторов подобия только одного лекарственного средства.

Таблица 6

Процент растворения (%)	Время
Меньше или равно примерно 56,0%	Примерно 0,25 ч (15 мин)
По меньшей мере, примерно 0,9%, но меньше или равно примерно 62,0%	Примерно 0,5 ч (30 мин)
Меньше или равно примерно 66,0%	Примерно 0,75 ч (45 мин)
По меньшей мере, примерно 7,0%, но меньше или равно примерно 71,0%	Примерно один (1) ч (60 мин)
Меньше или равно примерно 79%	Примерно 1,5 ч (90 мин)

Описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину С_тах, которая не превышает 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Предпочтительно описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, все имеют величину С_тах, которая меньше величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы могут иметь величину С_тах, примерно составляющую 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 120% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 115% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 110% величины С_тах контрольной фармацевтической ком- 10 023376 позиции, величину С_тах, примерно составляющую 105% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 100% величины С_т,_|;, контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы имеют величину С_тах, примерно составляющую 95% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 90% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 85% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 80% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. В этой связи можно ожидать, что описанные в настоящем изобретении дозированные формы предоставляют безопасный профиль, который сопоставим или лучше, чем у контрольной фармацевтической композиции.

величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	75%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	80%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	85%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	90%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	95%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	100%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	105%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	110%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	115%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	120%
величины	ЛИС	контрольной	фармацевтической композиции или	по	меньшей	мере	125%

Четвертый объект настоящего изобретения относится к дозированным формам, включающим по меньшей мере один действующий агент, в которых процентное содержание (%) действующего агента дозированной формы, растворенной при растворении ίη νίίτο при одном значении рН, показано ниже в табл. 7-12. Величины растворения, указанные ниже в табл. 7-12, определяют, используя фактор подобия. Нижние пределы величин растворения, показанные в табл. 7, 8, 11 и 12, определяют, основываясь на вычислениях фактора подобия с применением составов 1-2 и 5-13. Величины растворения представляют самые низшие значения всех рассчитанных факторов подобия описанных выше составов. Верхние пределы величин растворения, показанные в табл. 9-12, определяют, основываясь на вычислениях фактора подобия с применением составов 1-2 и 5-13. Величины растворения представляют верхний предел вычисленных факторов подобия для описанных выше составов.

Таблица 7

Процент растворения (%)	Время
По меньшей мере, примерно 7,0%,	Примерно за один (1) ч
По меньшей мере, примерно 16,0%,	Примерно за два (2) ч
По меньшей мере, примерно 24,0%,	Примерно за три (3) ч
По меньшей мере, примерно 28,0%,	Примерно за три с половиной ч (3,5) ч
По меньшей мере, примерно 29,0%,	Примерно за четыре (4) ч
По меньшей мере, примерно 31,0%,	Примерно за пять (5) ч
По меньшей мере, примерно 32,0%,	Примерно за шесть (6) ч
По меньшей мере, примерно 35,0%,	Примерно за восьми (8) ч
По меньшей мере, примерно 37,0%,	Примерно за десять (10) ч

- 11 023376

Таблица 8

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч и, по меньшей мере, примерно

16,0% примерно за 2 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч и, по меньшей мере, примерно 24,0% примерно за 3 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0% за 3 ч и, по меньшей мере, примерно 28,0% примерно за 3,5 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0% примерно за 3 ч и, по меньшей мере, примерно 28,0% примерно за 3,5 ч и, по меньшей мере, примерно 29,0% примерно за 4 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 28,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 29,0% примерно за 4 ч и, по меньшей мере, примерно 31,0% примерно за 5 ч

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 28,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 29,0% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 31,0% примерно за 5 ч и, по меньшей мере, примерно 32,0% примерно за 6 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 28,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 29,0% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 31,0% за примерно 5 ч, по меньшей мере, примерно 32,0% примерно за 6 ч и, по меньшей мере, примерно 35,0% примерно за 8 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 28,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 29,0% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 31,0% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 32,0% за примерно 6 ч, по меньшей мере, примерно 35,0% за примерно 8 ч и, по меньшей мере, примерно 37,0% примерно за 10 ч

Таблица 9

Процент растворения (%)	Время
По меньшей мере, примерно 41,0%,	Примерно за один (1) ч
По меньшей мере, примерно 79,0%,	Примерно за два (2)ч

Таблица 10

Меньше или равно, примерно 41,0% примерно за 1 ч и, меньше или равно, примерно 79,0% примерно за 2 ч

Таблица 11

Процент растворения (%)	Время
По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0%	Примерно один (1) ч
По меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0%	Примерно два (2) ч
По меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно три (3) ч
По меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно три с половиной ч (3,5) ч
По меньшей мере, примерно 29,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно четыре (4) ч
По меньшей мере, примерно 31,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно пять (5) ч
По меньшей мере, примерно 32,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно шесть (6) ч
По меньшей мере, примерно 35,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно восемь (8) ч
По меньшей мере, примерно 37,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно десять (10) ч

- 12 023376

Таблица 12

По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч и, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% за 2 ч_

По меньшей мере, примерно 7,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч и, менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, и, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% за 3 ч._

По меньшей мере, примерно 7,0%, но меиее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, и, по меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч._

По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, и, по меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, и, меньшей мере,

29,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч,_

По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, и, по меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, меньшей мере,

29,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч и, по меньшей мере, примерно 31,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч._

По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, 29,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 31,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч, и, по меньшей мере, примерно 32,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за б ч._

По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, ио меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, 29,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 31,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 32,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 6 ч, и, по меньшей мере, примерно 35,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 8 ч._

По меньшей мере, примерно 7,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 16,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 24,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 28,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, 29,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 31,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 32,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 6 ч, по меньшей мере, примерно 35,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 8 ч, и, по меньшей мере, примерно 37,0%,но менее или равно примерно 100,0% примерно за 10 ч._

Описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину С_тах, которая не превышает 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Предпочтительно описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, все имеют величину С_тах, которая меньше величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы могут иметь величину С_тах, примерно составляющую 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 120% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 115% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 110% величины С_тах контрольной фармацевтической ком- 13 023376 позиции, величину С_тах, примерно составляющую 105% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 100% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы имеют величину С_тах, примерно составляющую 95% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 90% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 85% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 80% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. В этой связи можно ожидать, что описанные в настоящем изобретении дозированные формы предоставляют безопасный профиль, который сопоставим или лучше, чем у контрольной фармацевтической композиции.

Пятый объект настоящего изобретения относится к дозированным формам, включающим по меньшей мере один действующий агент, в которых процентное содержание (%) действующего агента дозированной формы, растворенной при растворении ίη νίΐΓΟ при одном значении рН, показано ниже в табл. 1316. Величины растворения, указанные ниже в табл. 13-16, определяют, используя фактор подобия. Нижние пределы величин растворения, показанные в табл. 13 и 14, определяют, основываясь на вычислениях фактора подобия с применением составов 1, 5, 8 и 9-13. Величины растворения представляют самые низшие значения всех рассчитанных факторов подобия описанных выше составов. Верхние пределы величин растворения, показанные в табл. 15 и 16, определяют, основываясь на вычислениях фактора подобия с применением составов 1, 5, 8 и 9-13. Величины растворения представляют верхний предел вычисленных факторов подобия для описанных выше составов.

Таблица 13

Процент растворения (%)	Время
По меньшей мере, примерно 9,0%,	Примерно один (1) ч
По меньшей мере, примерно 21,0%,	Примерно два (2) ч
По меньшей мере, примерно 34,0%,	Примерно три (3) ч
По меньшей мере, примерно 39,0%,	Примерно три с половиной ч (3,5) ч
По меньшей мере, примерно 44,0%,	Примерно четыре (4) ч
По меньшей мере, примерно 49,0%,	Примерно пять (5) ч
По меньшей мере, примерно 54,0%,	Примерно шесть (6) ч
По меньшей мере, примерно 60,0%,	Примерно восемь (8) ч
По меньшей мере, примерно 67,0%,	Примерно десять (10) ч

- 14 023376

Таблица 14

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч и, по меньшей мере, примерно

21,0% примерно за 2 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч и, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч и, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 3,5 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч и, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 3,5 ч и, по меньшей мере, примерно 44,0% примерно за 4 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0% примерно за 4 ч и, по меньшей мере, примерно 49,0% примерно за 5 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 49,0% примерно за 5 ч, и, по меньшей мере, примерно 32,0% примерно за 6 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 49,0% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 54,0% примерно за 6 ч, и, примерно 60,0% примерно за 8 ч_

По меньшей мере, примерно 9,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 49,0% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 54,0% примерно за 6 ч, примерно 60,0% примерно за 8 ч, и, по меньшей мере, примерно 67,0% примерно за 10 ч_

Таблица 15

Процент растворения (%)	Время
По меньшей мере, примерно 9,0%, но менее или равно примерно 41,0%	Примерно один (1) ч
По меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0%	Примерно два (2) ч
По меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно три (3) ч
По меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно три с половиной ч (3,5) ч
По меньшей мере, примерно 44,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно четыре (4) ч
По меньшей мере, примерно 49,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно пять (5) ч
По меньшей мере, примерно 54,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно шесть (6) ч
По меньшей мере, примерно 60,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно восемь (8) ч
По меньшей мере, примерно 67,0%, но менее или равно примерно 100,0%	Примерно десять (10) ч

- 15 023376

Таблица 16

По меньшей мере, примерно 9,0%, но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч и, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч._

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч и, по меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч._

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, и, по меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч._________

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, и, по меньшей мере, 44,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч,_

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, и, по меньшей мере, примерно 49,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч._

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 49,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч, и, по меньшей мере, примерно 54,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 6 ч._

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, но меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 49,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 54,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 6 ч, и, по меньшей мере, примерно 60,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 8 ч,_

По меньшей мере, примерно 9,0% но менее или равно примерно 41,0% примерно за 1 ч, по меньшей мере, примерно 21,0%, но менее или равно примерно 79,0% примерно за 2 ч, по меньшей мере, примерно 34,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3 ч, по меньшей мере, примерно 39,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 3,5 ч, по меньшей мере, примерно 44,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 4 ч, по меньшей мере, примерно 49,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 5 ч, по меньшей мере, примерно 54,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 6 ч, по меньшей мере, примерно 60,0%, но менее или равно примерно 100% примерно за 8 ч, и, по меньшей мере, примерно 67,0%, но менее или равно примерно 100,0% примерно за 10 ч._

Дозированные формы с величинами растворения, указанными выше, после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, проявляют величины ЛИС (биоэквивалентные), схожие с величиной ЛИС контрольной фармацевтической композиции. В этой связи можно ожидать, что описанные в настоящем изобретении дозированные формы проявляют эффективность, сопоставимую с эффективностью контрольной фармацевтической композиции.

Кроме того, описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, имеют величину АИС, не превышающую 65% величины АИС контрольной фармацевтической композиции. Точнее, описанные выше дозированные формы после введения человеку, находяще- 16 023376

муся в условиях	голодания, имеют величину АИС,	которая составляет	по меньшей мере	70%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	75%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	80%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	85%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	90%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	95%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	100%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	105%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	110%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	115%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической	композиции,	по	меньшей	мере	120%
величины	АИС	контрольной	фармацевтической композиции или	по	меньшей	мере	125%

Описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, все имеют величину С_тах, которая не превышает 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции.

Предпочтительно описанные выше дозированные формы после введения человеку, находящемуся в условиях голодания, все имеют величину С_тах, которая меньше величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы могут иметь величину С_тах, примерно составляющую 125% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 120% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 115% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 110% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 105% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 100% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. Кроме того, описанные выше дозированные формы имеют величину С_тах, примерно составляющую 95% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 90% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, величину С_тах, примерно составляющую 85% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции, или величину С_тах, примерно составляющую 80% величины С_тах контрольной фармацевтической композиции. В этой связи можно ожидать, что описанные в настоящем изобретении дозированные формы предоставляют безопасный профиль, который сопоставим или лучше, чем у контрольной фармацевтической композиции.

Б. Отсутствие существенного воздействия пищи при пероральном введении/

Настоящее изобретение также относится к твердым дозированным формам, включающим по меньшей мере один действующий агент, которые не связаны с существенным воздействием пищи при пероральном введении указанной дозированной формы одному или нескольким субъектам, нуждающимся в таком лечении. В контексте настоящего изобретения понятие отсутствие существенного воздействия пищи означает что:

(а) при пероральном введении твердой дозированной формы настоящего изобретения, содержащей действующий агент, человеку, принимающему пищу, указанная дозированная форма проявляет величину АИС, которая схожа (или существенно не отличается) от величины АИС указанной дозированной формы после перорального введения человеку, находящемуся в условиях голодания (это означает, что на величину АИС дозированной формы настоящего изобретения после перорального введения человеку, принимающему пищу, пища не влияет);

(б) при пероральном введении твердой дозированной формы настоящего изобретения человеку, принимающему пищу, величина С_тах (называемая далее величина С_тах настоящего изобретения или величина С_тах Н.И.), поделенная на величину С_тах контрольной фармацевтической композиции (называемой далее величиной С_тах контрольной фармацевтической композиции или величиной С_тахК.Ф.К.), приводит к соотношению, величина которого меньше 1,25 (т.е. С_тах Н.И. (при питании или голодании)/С_тах К.Ф.К. (при потреблении пищи с малым содержанием жира) <1,25).

Предпочтительно твердые дозированные формы настоящего раскрытия при пероральном введении человеку, принимающему пищу или находящемуся в условиях голодания, имеют соотношение АИС (при питании)/АиС (при голодании), которое составляет 0,70-1,43 или, что более предпочтительно, 0,80-1,25.

Один из объектов настоящего раскрытия относится к дозированным формам, включающим действующий агент, которые показывают Драств_{2>0 ч} от -10,0 до 17,0, предпочтительно от -10,0 до 9,0, более предпочтительно от -10,0 до 2,0. Установлено, что дозированные формы, показывающие величину Драств_2>0ч от -10,0 до 17,0, предпочтительно от -10,0 до 9,0, более предпочтительно от -10,0 до 2,0 (ниже обозначается Δ диапазонов растворения), утратили проявление значительного пищевого эффекта при пероральном введении субъекту, принимающему пищу. Дозированные формы, проявляющие Δ диапазон растворения, не только утратили пищевой эффект при пероральном применении, но описанная выше

- 17 023376 корреляция, а именно, различие в высвобождении, измеренное с помощью АрастВ| предоставляет модель для прогнозирования, которую можно будет использовать для описания взаимосвязи между свойством ίη νίίΓο (а именно, растворимостью) твердой дозированной формы и свойством ίη νίνο, а именно, пищевым эффектом. Эта модель может быть применима при разработке новых твердых дозированных форм, включающих действующий ингредиент. Конкретно эта модель предоставляет шаблон для проведения относительно быстрого теста на растворение ίη νίίΓο, позволяющего определить, проявляется ли предположительно, или нет, вновь разработанная дозированная форма, содержащая действующий ингредиент, существенный пищевой эффект при пероральном введении субъекту, принимающему пищу, без необходимости проводить более дорогостоящие тесты ίη νίνο (а именно, тесты на людях). С помощью этой модели дозированные формы идентифицируют в качестве, предположительно, не проявляющих существенного пищевого эффекта при пероральном введении, и они могут быть направлены на дальнейшее создание продукта, а те дозированные формы, которые определены в качестве, предположительно, проявляющих значительный пищевой эффект, могут быть исключены из какого-либо дальнейшего изучения.

Описанная выше модель была разработана в первую очередь для определения Драств_2>0ч для каждой из семи дозированных форм, содержащих по меньшей мере один действующий агент (а именно, для дозированных форм 1, 2, 5-8, 10, которые описаны более подробно в примерах). Величина Драств_2>0ч, полученная для каждой дозированной формы, оценивается в качестве прогноза пищевого эффекта ίη νίνο применительно к величине С_тах.

Помимо величины Драств_{2>0 ч} для каждой из семи дозированных форм, описанных выше, определяют наблюдаемуюДотносительную величину С_тах. Величины наблюдаемыеДотносительные С_тах, полученные для каждой дозированной формы, затем регрессируют на величину Драств_2>0ч, используя простую линейную регрессию для получения уравнения прогнозирования регрессии наименьших квадратов, включающее только наклон и отрезок, отсекаемый на координатной оси. Такое уравнение прогнозирования регрессии применяют для получения прогнозированнойДотносительной величины С_тах (в настоящем изобретении называемой прогнозированнойДотносительной величиной С_тах). Минимальные и максимальные прогнозированныеДотносительные величины С_тах взяты в качестве приемлемого диапазона для прогнозированныхДотносительных величин С_тах. Ассоциированные приемлемые диапазоны Драств_2>0ч (а именно, описанный выше диапазон Драстворения) получают решением уравнения регрессионного прогнозирования для Драств_2>0ч при максимальном и минимальном диапазоне для прогнозированнойДотносительной величиной С_тах (см. фиг. 2).

Другой объект настоящего раскрытия относится к дозированным формам, включающим действующий агент, у которых прогнозированная Дотносительная величина С_тах составляет от -0,2 до +0,8, предпочтительно от -0,2 до +0,2 (далее называется прогнозированнаяДотносительная величина С_тах). Для того чтобы определить, имеет ли твердая дозированная форма величиной прогнозированнаяДотносительная С_тах от -0,2 до +0,8, применяют следующую формулу:

прогнозированнаяДотносительная С_тах = 0,096 - 0,035Драств_{0>5 ч} + 0,082Драств_{1>0 ч} + 0,037Драств_{2>0 ч}.

Дозированные формы, проявляющие Δ диапазон растворения, не только утратили пищевой эффект при пероральном применении, но описанная выше корреляция, а именно, различие в высвобождении, измеренное с помощью Δраств предоставляет модель для прогнозирования, которую можно будет использовать для описания взаимосвязи между свойством ίη νίίτο (а именно, растворимостью) твердой дозированной формы и свойством τη νίνο, а именно, пищевым эффектом. Эта модель может быть применима при разработке новых твердых дозированных форм, включающих действующий ингредиент. Конкретно эта модель предоставляет шаблон для проведения относительно быстрого теста на растворение ш νίίτο, позволяющего определить, проявляется ли предположительно, или нет, вновь разработанная дозированная форма, содержащая действующий ингредиент, существенный пищевой эффект при пероральном введении субъекту, принимающему пищу, без необходимости проводить более дорогостоящие тесты τη νίνο (а именно, тесты на людях).

Дозированные формы, у которых величина прогнозированная Δотносительная С_тах попадает в описанный выше прогнозированный Δотносительный диапазон С_тах (а именно, от -0,2 до +0,8, предпочтительно от -0,2 до +0,2), утрачивает существенный пищевой эффект при пероральном введении субъекту, принимающему пищу или голодающему. Дозированные формы, проявляющие величины в указанном выше прогнозированномΔотносительном диапазоне величины С_тах, не только существенный утратили пищевой эффект при пероральном применении, но описанная выше корреляция предоставляет модель для прогнозирования, которую можно будет использовать для описания взаимосвязи между свойством τη νίίτο (а именно, растворимостью) твердой дозированной формы и свойством τη νίνο, а именно, пищевым эффектом. Эта модель может быть применима при разработке новых твердых дозированных форм, включающих действующий ингредиент. Конкретно эта модель предоставляет шаблон для проведения относительно быстрого теста на растворение τη νίίτο, позволяющего определить, проявляется ли предположительно, или нет, вновь разработанная дозированная форма, содержащая действующий ингредиент, существенный пищевой эффект при пероральном введении субъекту, принимающему пищу, без необхо- 18 023376 димости проводить более дорогостоящие тесты ίη νίνο (а именно, тесты на людях). С помощью этой модели дозированные формы идентифицируют в качестве, предположительно, не проявляющих существенного пищевого эффекта при пероральном введении, и они могут быть направлены на дальнейшее создание продукта, а те дозированные формы, которые определены в качестве, предположительно, проявляющих значительный пищевой эффект, могут быть исключены из какого-либо дальнейшего изучения.

Описанная выше модель была разработана в первую очередь для определения Драств_0>5ч, Драств1_>0чи Драств₂,_0ч для семи составов (а именно, для дозированных форм 1, 2, 5-8, 10, которые описаны более подробно в примерах). Величины Драств_{0>5 ч}, Драстви, _ч и Драств_{2>0 ч}, полученные для каждой дозированной формы по каждой из этих временных точек, рассматривались в качестве индикаторов ίη νίνο пищевого эффекта относительно С_тах.

Помимо величин Драств_{0>5 ч}, Драств1,_{0 ч} и Драств_{2>0 ч}, описанных выше, для каждой из семи дозированных форм определяют величину наблюдаемой Дотносительной С_тах. Величины наблюдаемыеДотносительные С_тах для каждой дозированной формы затем регрессируют на величины Драств_0>5ч, Драств1_>0ч и Драств_2>0ч, используя множественную линейную регрессию для получения уравнения прогнозирования регрессии наименьших квадратов. Полученное уравнение прогнозирования регрессии (обозначаемое ниже в настоящем изобретении УПР) было тем же уравнением, которое использовали для описанной в настоящем изобретении прогнозированнойДотносительной величины С_тах (а именно, прогнозированнаяДотносительная величина С_тах = 0,096 - 0,035Драств_{0>5 ч} + 0,082Драств1_{>0 ч} + 0,037Драств_{2>0 ч}). Таким образом, данное уравнение используют для получения прогнозированнойДотносительной величины С_тах. Минимальные и максимальные прогнозированныеДотносительные величины С_тах были взяты в качестве приемлемого диапазона для прогнозированныхДотносительных величин С_тах. График корреляции наблюдаемыхДотносительных величин С_тах (по оси Υ) относительно относительно минимальных и максимальных прогнозированныхДотносительных величин С_тах (по оси X) показан на фиг. 1. Коэффициент корреляции составил 0,986.

III. Композиции и способы получения дозированных форм настоящего изобретения.

Преимущество дозированных форм настоящего изобретения может быть достигнуто благодаря дозированным формам, обеспечивающим модифицированное высвобождение действующего агента. Примером таких дозированных форм, которые могут применяться, являются, но ими не ограничиваются, матричные системы, мембранные контролируемые системы (также называемые резервуарными системами), системы пульсирующего высвобождения или осмотические насосы. Более подробно каждая из этих систем описывается в настоящем изобретении. Подробное обсуждение таких дозированных форм также изложено в кн.: НапйЬоок οί РЬагтасеийса1 Соп!то11ей Ке1еа§е ТесЬпо1оду, под ред. Б.1. νίδβ и др., 2000, изд-во Магсе1 Беккег 1пс., Нью-Йорк и в кн.: ТтеаЬке оп Соп!то11ей Бтид БеНуету, Рипйатеп1ак, ОрИпи/аИоп. апй ЛррПсайоп. под ред. А. Куйотеик, 1992, изд-во Магсе1 Беккег 1пс., Нью-Йорк.

Матричные системы хорошо известны в данной области. Дозированным формам настоящего изобретения свойственно содержать по меньшей мере один гомогенно измельченный действующий агент по меньшей мере с одним механизмом контроля скорости высвобождения и, необязательно, по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Такая смесь может быть получена в следующих дозированных формах, но ими перечень не ограничивается: порошок, гранулы, сферы, пеллеты, частицы, таблетки, мини-таблетки или агломераты. Настоящее изобретение также предусматривает, что дозированными формами, которыми, однако, перечень не ограничивается, могут быть порошки, гранулы, сферы, пеллеты, частицы, таблетки, мини-таблетки или агломераты, причем эти дозированные формы могут быть нанесены разбрызгиванием на пищу или растворены в пригодном для этой цели питье для последующего потребления субъектом. Настоящее изобретение также предусматривает, что после получения указанные дозированные формы необязательно могут быть окружены или покрыты одним или несколькими контролирующими скорость высвобождения слоями и/или одним или несколькими кишечными покрытиями, которые будут более подробно описаны ниже.

В контексте настоящего изобретения понятие по меньшей мере один механизм контроля скорости высвобождения относится к агенту, который контролирует или модулирует скорость высвобождения действующего агента из дозированной формы. По меньшей мере один механизм контроля скорости высвобождения, обычно включающий инертный нетоксичный материал, который, по меньшей мере, частично, а обычно устойчиво и полностью разрушается после применения в окружающей среде. Выбор материалов, пригодных для механизма контроля скорости высвобождения согласно настоящему изобретению, может зависеть от длительности требуемого периода высвобождения действующего агента из дозированной формы и хорошо известен специалистам в данной области.

Механизм контроля скорости высвобождения, применяемый в матрице дозированной формы, может быть гидрофильным агентом или комбинаций с таким агентом. Кроме того, механизм контроля скорости высвобождения может необязательно включать какой-либо фармацевтически приемлемый эксципиент, способствующий модулированию гидрофильности и/или гидрофобности гидрофильных и/или гидрофобных агентов. К пригодным гидрофильным агентам относятся, но ими не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, полиэтиленоксид,

- 19 023376 полиэтиленгликоли (ПЭГ), ксантановая смола, альгинаты, поливинилпирролидон, крахмалы, с поперечными сшивками гомополимеры и сополимеры акриловой кислоты, другие фармацевтически приемлемые вещества, способные разбухать и/или образовывать гель, а также комбинации этих агентов. К пригодным гидрофобным агентам относятся, но ими не ограничиваются, воски и нерастворимые в воде агенты. Примерами восков являются, но ими не ограничиваются, природные и синтетические воски, например карнаубский воск, пчелиный воск, канделильский воск, парафиновые воски и их комбинации. Примеры нерастворимых агентов, которые могут применяться в настоящем изобретении, включают, но ими не ограничиваются, аммонийметакрилатные сополимеры (например, продукты Еибгадй® КЕ100 и К8100), целлюлозу, этилцеллюлозу, ацетаты целлюлозы, ацетата бутирата целлюлозы, ацетата пропионата целлюлозы, сополимеры метакрилового эфира (продукт Еибгадй® ΝΕ30Ό), микрокристаллическую целлюлозу и двухкальциевый фосфат, а также их комбинации. При использовании в качестве покровного (пленочного) материала, окружающего действующий агент (или агенты), к механизму, контролирующему скорость высвобождения, относятся, но ими не ограничиваются, этилцеллюлоза (например, продукты 8иге1еаке® и Лсщасоа!® ЕСЭ), аммониометакрилатные сополимеры (например, продукт Еибгадй® ΡΕ30Ό и Κ830Ό) и сополимеры метакрилового эфира (например, Еибгадй® ΝΕ30Ό).

Специалист в данной области способен определить тип и количество фармацевтически приемлемых эксципиентов, пригодных для таких матричных дозированных форм. К примерам фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые могут использоваться в дозированных формах настоящего изобретения, относятся, но ими не ограничиваются, один или несколько наполнителей, связующих агентов, агентов скольжения/смазывания, агентов повышения растворимости, суспендирующих агентов, подсластителей и/или вкусовых агентов, консервантов, буферов, увлажняющих агентов, разрыхлителей, шипучих агентов, поверхностно-активных веществ, влагоснимателей, замедлителей растворения, сорбентов, растворителей, других фармацевтически приемлемых добавок и их комбинаций.

К наполнителям, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, крахмалы, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, глюкоза, сорбит, маннит и их комбинации. К примерам наполнителей, которые могут использоваться, относятся микрокристаллическая целлюлоза, например продукт Лксе1® РН101 и продукт Л\асе1® РН102, лактоза, например лактоза моногидрат, безводная лактоза и продукт РНагтаЮкее ПСЬ21, двухкальциевый фосфат, например продукт Етсотргекк®.

К связующим агентам, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, крахмалы и другие фармацевтически приемлемые вещества, способные к сцеплению.

К агентам скольжения и смазывания, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, коллоидный кремний диоксид, например продукт Лего5Й®200, тальк, стеариновая кислота, магний стеарат, кальций стеарат, натрий полиэтиленгликоль, натрий стеарилфумарат, силикагель и их смеси, а также другие вещества, обладающие свойствами скольжения или смазывания.

К агентам повышения растворимости, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, сопутствующие растворители, например этанол или пропиленгликоль, поверхностно-активные и полимерные вещества, например полисорбаты, полиалкиленгликоли, полоксамеры или поливинилпирролидон, маслянистые жирные кислоты и их моно- или диглицериновые эфиры, например линолевая кислота или глицерилмонолаурат.

К суспендирующим агентам, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, карбоксиметилцеллюлоза, глина Уеедит, трагакант, бентонит, метилцеллюлоза и полиэтиленгликоли.

К подсластителям, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, природные и искусственные подсластители, например сахароза, ксилит, натриевая соль сахарина, цикламат, аспартам и ацесульфам. Примерами вкусовых агентов являются продукт Мадпа5\уее1®, вкусовой агент для жевательной резинки, фруктовые вкусовые агенты и др.

К консервантам, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, сорбат калия, метилпарабен, пропилпарабен, бензойная кислота и ее соли, другие сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты, например бутилпарабен, спирты, например этиловый или бензиловый спирт, фенольные соединения, например фенол или четвертичные соединения, например бензалкониум хлорид.

К буферам, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, фосфатный, ацетатный, цитратный, сукцинатный и гистидиновый буферы.

К увлажняющим агентам, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, аммоний лаурил сульфат и натрий лаурил сульфат.

К приемлемым разрыхляющим агентам, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся, но ими не ограничиваются, поливинилпирролидон с поперечными сшивками, кукурузный

- 20 023376 крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, модифицироанные крахмалы, агар-агар, карбонат кальция, карбонат натрия, альгиновые кислоты, кросскармелоза натрия, натриевая соль гликолята крахмала, микрокристаллическая целлюлоза и их смеси.

К агентам, обеспечивающим шипучесть, которые могут использоваться в настоящем изобретении, относятся пары обеспечивающих шипучесть соединений, но ими не ограничиваются, органическая кислота и карбонат или бикарбонат. К приемлемым органическим кислотам относятся, но ими не ограничиваются, лимонная, винная, яблочная, фумаровая, адипиновая, янтарная и альгиновая кислоты, а также ангидриды и соли. К приемлемым карбонатам и бикарбонатам относятся, но ими не ограничиваются, натрий карбонат, натрий бикарбонат, калий карбонат, калий бикарбонат, магний карбонат, глицинкарбонат натрия, карбонат Ь-лизина и карбонат аргинина.

В контексте настоящего изобретения понятие поверхностно-активное соединение применяется в его традиционном смысле. Какое-либо поверхностно-активное соединение может быть применимым, независимо от того, является ли оно амфотерным, не ионным, катионным или анионным. К поверхностно-активным соединениям относятся, но ими не ограничиваются, лаурилсульфат натрия, полисорбаты, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат или другой сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана (например, коммерчески доступный продукт Т\уссп5®. например, Т\уссп5® 20 Т\уссп5® 80 (фирма 1С1 δροοίαΐίΐν С’НсппсаР)). натрий диоктилсульфосукцинат (ДОСС), лецитин, стеариловый спирт, кетостеариловый спирт, холестерин, рициновое масло на основе полиоксиэтилена, глицериды полиоксиэтилена и жирных кислот, полоксамеры (например, продукты Р1иготс8 Р68® и Р108®, которые являются блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида), касторовое масло на основе производных полиоксиэтилена и их смеси.

Примерами влагоснимателей, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являются, но ими не ограничиваются, глицерин, сорбит, пентатит, полиэтиленгликоль или пропиленгликоль.

Примерами сорбентов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являются, но ими не ограничиваются, каолин и бентонит.

Дозированная форма может быть необязательно окружена или покрыта по меньшей мере одним слоем, не контролирующим скорость высвобождения. Функциями слоя, не контролирующего скорости высвобождения, являются, но ими не ограничиваются, обеспечение стабильности действующего агента, функционирование в качестве средства поддержки процесса и/или в качестве средства косметического улучшения состава. Слой, не контролирующий скорости высвобождения, может быть сформирован в виде одного слоя, покрытия или мембраны, или в виде многих слоев, покрытий или мембран.

Если дозированная форма содержит слой, не контролирующий скорости высвобождения, указанный слой, не контролирующий скорости высвобождения, может состоять из одного или нескольких полимеров, а также других ингредиентов, известных в этой области, но ими не ограничивается, например пластификаторы, пигменты/глушители, воска и др. Примерами полимеров, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являются, но ими не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт и полиэтиленгликоль. Примерами пластификаторов, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являются, но ими не ограничиваются, полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоли), глицерин, триацетин, триэтилцитрат, диэтилфталат и минеральные масла. Примерами пигментов/глушителей, которые могут использоваться в настоящем изобретении, являются, но ими не ограничиваются, водорастворимые красители (например, закатный желтый, хинолиновый желтый, эритрозин и тартразин), пигменты (например, алюминиевые красящие лаки, оксиды титана, оксиды железа и тальк), а также природные продукты (например, рибофлавин, каротиноиды, хлорофилл, антоцианины, кармин). Примером восков, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, является парафин.

Матричные дозированные формы могут быть приготовлены, используя стандартные методы, хорошо известные специалистам в данной области, а именно: непосредственное перемешивание, сухое гранулирование (вальцевая масса), влажное гранулирование (высокоскоростное гранулирование), перемалывание или просеивание (при использовании влажного гранулирования), прессование/придание округлой формы и, необязательно, нанесение покрытия. Например, такие дозированные формы могут быть приготовлены смешиванием по меньшей мере одного действующего агента, по меньшей мере одного механизма контроля скорости и, необязательно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента для получения порошковой смеси. Затем порошковая смесь может быть расфасована в капсулы или прессована в таблетки. Кроме того, порошковая смесь затем может быть подвергнута гранулированию или прессованию и гранулированная или прессованная масса может быть переработана в таблетки или расфасована в капсулы, используя обычные методы, известные в данной области техники. Такие матричные дозированные формы могут содержать действующий агент в количестве примерно от 10 до примерно 85% (по отношению массы к конечной массе дозированной формы). Остальная часть дозы может содержать описанные выше ингредиенты в количествах, которые с помощью известных в данной области методов могут быть рассчитаны таким образом, что достигают желаемого профиля высвобождения действующего агента.

- 21 023376

Настоящее изобретение также предусматривает матричные дозированные формы, описанные в настоящем изобретении, на которые после фасовки в капсулы или прессования в таблетки может быть последовательно нанесено одно или несколько покрытий. Ниже более подробно рассматриваются кишечные покрытия, которые могут быть использованы в настоящем изобретении. Например, такие дозированные формы могут быть приготовлены смешиванием по меньшей мере одного действующего агента и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента для получения порошковой смеси.

Затем на порошковую смесь может быть нанесено кишечное покрытие, порошковая смесь может быть прессована в таблетки и затем на нее может быть нанесено кишечное покрытие, или она может быть фасована в капсулы, которые могут иметь кишечное покрытие. Кроме того, порошковая смесь может быть подвергнута дальнейшему гранулированию за счет применения обычных способов, известных в данной области техники, и на полученные гранулы наносят кишечное покрытие. Полученные гранулы затем могут фасовать в капсулы, а на капсулы наносить по меньшей мере одно кишечное покрытие с помощью методов, известных в данной области техники.

Другая система, которую можно использовать для получения дозированных форм согласно настоящему изобретению, является резервуарной системой. В этой системе по меньшей мере на одну сердцевину, содержащую или включающую по меньшей мере один действующий агент, нанесен слой или покрытие по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым покрытием, слоем или мембраной. Покрытие, слой или мембрана, взятые в определенном количестве, обеспечивают заранее определенным образом предотвращают диффузию действующего агента из резервуара в желудочно-кишечный тракт. Таким образом, действующий агент последовательно высвобождается из сердцевины в желудочнокишечный тракт, тем самым, обеспечивая желаемое устойчивое высвобождение по меньшей мере одного действующего агента.

Выше кратко упоминалось, что резервуарные системы и способы получения этих дозированных форм хорошо известны в данной области техники. Например, в патентах И8 5286497 и 5737320, каждый из которых включен в настоящее изобретение в виде ссылки, описаны такие дозированные формы и способы их получения. В дозированных формах настоящего изобретения сердцевина (сердцевины) могут быть в виде гранул, бусин, пеллет, микросфер, мини-таблеток, таблеток или агломератов. Сердцевины могут быть получены самыми разными способами. Например, сердцевина может включать смесь по меньшей мере одного действующего агента и по меньшей мере одного механизма контроля скорости высвобождения, описанных в настоящем изобретении выше, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента из числа эксципиентов, описанных выше в настоящем изобретении. В другом варианте сердцевина может включать по меньшей мере один действующий агент, и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент и дополнительно может быть окружена или покрыта по меньшей мере одним механизмом контроля скорости высвобождения. В другом варианте сердцевина может включать инертный субстрат, в котором содержится по меньшей мере один действующий агент и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Кроме того, субстрат может быть дополнительно окружен или покрыт по меньшей мере одним механизмом контроля скорости высвобождения, по меньшей мере одним слоем, не контролирующим скорости высвобождения, по меньшей мере одним кишечным покрытием или какой-либо их комбинацией.

Необязательно сердцевина также может содержать один или несколько слоев, не контролирующих скорости высвобождения, согласно описанному ранее в настоящем изобретении. Расположение слоя, не контролирующего скорости высвобождения, в составе не является принципиальным. Например, слой, не контролирующий скорости высвобождения, может быть расположен между сердцевиной и кишечным покрытием или другим полимерным покрытием. В другом варианте, слой, не контролирующий скорости высвобождения, может быть окружен или покрыт кишечным покрытием или другим полимерным покрытием.

Сердцевина может содержать действующий агент в количестве примерно от 10 до примерно 99 мас.% от конечной массы сердцевины. Оставшаяся часть сердцевины может содержать описанные выше ингредиенты в количествах, которые могут быть рассчитаны таким образом, чтобы обеспечить желаемый профиль высвобождения действующего агента, что может быть достигнуто способами, хорошо известными в данной области техники.

Сердцевина может быть получена с помощью обычных способов, известных в данной области техники, но не только ими, например, непосредственным перемешиванием, сухим гранулированием (вальцевой массы), влажным гранулированием (высокоскоростным гранулированием), перемалыванием или просеиванием (при использовании влажного гранулирования), прессованием/приданием округлой формы и, необязательно, нанесением покрытия.

Вторым важным компонентом резервуарной системы является по меньшей мере одно покрытие, слой или мембрана для применения при контроле высвобождения действующего агента из дозированной формы. Примером пригодного покрытия, слоя или мембраны может быть полимерное покрытие. К примерам пригодных полимеров относятся, но ими не ограничиваются, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы (низкого, среднего или высокого молекулярного веса), ацетат пропионат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, триацетат целлюлозы, поли(метилметакрилат),

- 22 023376 поли(этилметакрилат), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли( гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат), поли(октадецилакрилат), поли(этилен), поли(этилен) низкой плотности, поли(этилен) высокой плотности, поли(пропилен), поли(этиленоксид), поли(этилентерефталат), поли(винилизобутиловый эфир), поли(винилацетат), поли(винилхлорид), или полиуретан или их смеси.

Полимерное покрытие может быть нанесено на сердцевину с помощью методов, известных в данной области техники. Примерами пригодных аппаратов для нанесения покрытий являются устройства для нанесения покрытий методом кипящего слоя и устройства для нанесения покрытий смазыванием. Подробнее о методах см.: кн.: Λςυοουδ ροϊνιηοπα αο;·ιΙίη§5 Рэг ркагтасеийса1 οοιηροΠίοηδ. под ред. Ι.ν. МсСтНу, изд-во Магсе1 Эеккег, 1пс., 1976, Нью-Йорк и в кн.: РЬагтасеийса1 ^ιηροΠίοηδ: ТаЫе1ь. Под ред. Н.А. ПеЪегтап, Ь. ЬасЬтап, кВ. 5>с11\уаг1/, изд-во Магсе1 Иеккег, 1пс., Нью-Йорк, 3, 1990, р. 77287.

Другими покрытиями, слоями или мембранами, которые могут быть применены в настоящем изобретении к сердцевинам, являются по меньшей мере одно из кишечных покрытий. Одно или несколько кишечных покрытий могут быть нанесены на сердцевину (сердцевина может содержать, или не содержать, один или несколько слоев, контролирующих скорость высвобождения, не контролирующих скорости высвобождения, или их комбинации). Например, кишечное покрытие может быть диспергировано или растворено в воде или в пригодном органическом растворителе, и затем напылено на сердцевину, или нанесено в виде твердого покрытия на сердцевину.

Какие-либо кишечные покрытия могут быть использованы в настоящем изобретении, включая, но не ограничиваясь ими, растворы или дисперсии сополимеров метакриловой кислоты и метакриловых сложных эфиров, фталата ацетата целлюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата поливинилацетата, сополимеров этилакрилата/метакриловой кислоты, тримеллитата ацетата целлюлозы, шеллака и их комбинаций. Учитывая проблемы охраны окружающей среды, в настоящем изобретении также могут применяться водные растворы покрытий. Примерами покрытий на водной основе являются, но ими не ограничиваются, сополимеры метакриловой кислоты и метакриловых сложных эфиров, сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров этилакрилата/метакриловой кислоты, фталата ацетата целлюлозы и их комбинации.

Кишечные покрытия могут быть сформированы в виде одного или нескольких слоев. Толщина покрытия легко может быть определена специалистом в данной области, но она должна быть достаточной для того, чтобы защитить дозированную форму от кислой среды желудка.

Кишечное покрытие (покрытия) может содержать один или несколько фармацевтически приемлемых пластификаторов (для того, чтобы получить некоторые из следующих желаемых механических свойств, но ими не ограничиваясь, например, повышенную гибкость и силу кишечного покрытия), например триацетин, эфиры лимонной кислоты, эфиры фталевой кислоты, дибутилсебацат, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли, полисорбаты. Тип и количество применяемого пластификатора может зависеть от конкретной композиции кишечного покрытия, и они могут быть легко определены специалистами в данной области. Помимо одного или нескольких пластификаторов кишечное покрытие также может содержать агенты, препятствующие спеканию, например, тальк, а также диспергирующие агенты, краситли, пигменты, антипенные агенты и другие фармацевтически приемлемые агенты для повышения толщины кишечного покрытия и/или для регуляции или модулирования диффузии кислого желудочного сока в сердцевину.

Если применяют одно или несколько кишечных покрытий, также может применяться покрытие между сердцевиной и кишечным покрытием (такое покрытие часто называется субпокрытием). В качестве субпокрытия может применяться какой-либо формирующий пленку полимер. Например, могут применяться следующие полимеры: поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза.

При использовании системы осмотического насоса сердцевина заключена в полупроницаемую мембрану, обладающую по меньшей мере одним отверстием. Полупроницаемая мембрана проницаема для воды, но непроницаема для действующего агента. Если система подвергается воздействию тканевых жидкостей, вода может проникать через полупроницаемую мембрану в сердцевину таблетки, содержащую осмотические эксципиенты, и по меньшей мере один действующий агент. Осмотическое давление внутри дозированной формы возрастает, и действующий агент высвобождается через отверстие, стремясь выровнять давление.

У более сложных насосных систем сердцевина может содержать большое количество внутренних компартментов. Например, один компартмент может содержать по меньшей мере один действующий агент, а второй компартмент может содержать по меньшей мере один полимер, который набухает от жидкости. После переваривания полимер набухает в компартменте, содержащем действующий агент, и определяет скорость и интенсивность высвобождения действующего агента из данной дозированной формы с определенной скоростью.

Системы дробного высвобождения также хорошо известны специалистам в данной области. Систе- 23 023376 мы дробного высвобождения высвобождают по меньшей мере один действующий агент в виде отдельных выбросов (а именно, в разное время). Системы дробного высвобождения также могут включать комбинацию немедленного высвобождения и протяженного высвобождения. Многие конфигурации применимы для дробного высвобождения действующего агента из дозированных форм.

Осмотические насосы хорошо известны в данной области техники и описаны в литературе. Например, в патентах И8 4088864, 4200098, 5573776, которые приведены в настоящем изобретении в виде ссылок, описаны осмотические насосы и способы их получения.

Обычно осмотические насосы создают прессованием таблеток с осмотически активным лекарственным средством (или осмотически неактивным лекарственным средством в комбинации с осмотически активным агентом) и затем на таблетку наносят полупроницаемую мембрану, проницаемую для внешней водной жидкой среды, но непроницаемую для лекарственного средства и/или осмотически активного агента. В полупроницаемой мембране может быть проделано одно или несколько отверстий. В другом варианте отверстие (отверстия) через стенку может быть проделано путем включения в нее текучего формирующего пору материала. В действии внешняя водная жидкая среда впитывается через полупроницаемую мембрану и соприкасается по меньшей мере с одним действующим агентом с формирование раствора или суспензии действующего агента. Затем раствор или суспензия действующего агента отсасывается через отверстие, а новая жидкость впитывается через полупроницаемую мембрану.

Выше указывалось, что осмотические насосы могут содержать несколько разных компартментов. Один компартмент может содержать описанный выше действующий агент, а второй компартмент может содержать расширяемый движущий компонент, состоящий из слоя разбухаемого гидрофильного полимера, который уменьшает объем, занимаемый действующим агентом, тем самым, высвобождая действующий агент из устройства с определенной скоростью на протяжении протяжного периода времени. В другом варианте компартменты могут содержать отдельные дозы по меньшей мере одного действующего агента.

К качестве полупроницаемых мембран могут использоваться следующие полупроницаемые полимеры, известные в данной области техники и являющиеся мембранами осмоса и обратного осмоса, однако не только они, например: целлюлоза ацилат, целлюлоза диацилат, целлюлоза триацилат, целлюлоза ацетат, целлюлоза диацетат, целлюлоза триацетат, бета-глюкан ацетат, ацетальдегид диметилацетат, целлюлоза ацетат этил карбамат, полиамиды, полиуретаны, сульфонаты полистиролов, ацетат фталат целлюлозы, ацетат метилкарбонат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат диметиламиноацетат целлюлозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, хлорацетат ацетата целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дикаприлат целлюлозы, дипентанлат целлюлозы, валерат ацетата целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, сукцинат пропионат целлюлозы, метил целлюлозы, р-толул- ацетат сульфонат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, полимеры с поперечными сшивками с селективной полупроницаемостью, сформированные в результате совместной преципитации полианиона и поликатиона, описанные в патентах И8 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 и 3546142, полупроницаемые полимеры, описанные в патенте И8 3133132, производные полистирола со слабыми поперечными сшивками, поли(сульфонат стирола натрия) с поперечными сшивками, поли(винилбензилтриметиламмоний хлорид), ацетат целлюлозы со степенью замещений до 1 и содержанием ацетила до 50%, диацетат целлюлозы со степенью замещений от 1 до 2 и содержанием ацетила от 21 до 35%, триацетат целлюлозы со степенью замещений от 2 до 3 и содержанием ацетила от 35 до 44,8%, согласно описанию в патенте И8 4160020.

Осмотический агент, содержащийся в насосе, который может применяться в том случае, если по меньшей мере один действующий агент не является в значительной степени осмотически активным, относится к осмотически эффективным соединениям, растворимым в жидкости, проникающей в насос, и создает градиент осмотического давления через полупроницаемую стенку, отделяющую внешнюю жидкость. К осмотически эффективным осмотическим агентам, применимым в настоящем изобретении, относятся сульфат магния, сульфат кальция, хлорид магния, хлорид натрия, хлорид лития, сульфат калия, карбонат натрия, сульфит натрия, сульфат лития, хлорид калия, сульфат натрия, й-маннит, мочевина, сорбит, инозит, раффиноза, сахароза, глюкоза, гидрофильные полимеры, например, полимеры целлюлозы, их смеси и др. подобные соединения. Осмотический агент может содержаться в избыточном количестве и может быть в виде какой-либо из физических форм, например в виде частиц, порошка, гранул и т.д. У осмотических агентов, пригодных для использования согласно настоящему изобретению, осмотическое давление, выраженное в атмосферах, должно быть выше нуля и обычно доходит до 500 атм или выше.

Агент, вызывающий расширение, может быть способным к набуханию гидрофильным полимером, взаимодействующим с водой и водными биологическими жидкостями, который набухает или расширяется до равновесного состояния. Такие полимеры способны набухать в воде и удерживать значительную часть воды, поглощенной полимерной структурой. Полимеры набухают или увеличиваются в размере в значительной степени, обычно объем увеличивается в 2-50 раз. Полимеры могут быть с поперечными сшивками или без них. Гидрофильные полимеры, способные набухать, могут быть со слабыми поперечными сшивками, например, сформированными, например, ковалентными ионными связями или водородными связями. Полимеры могут быть растительного или животного происхождения или искусствен- 24 023376 но синтезированными. К гидрофильным полимерам, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, относятся поли(гидроксиалкилметакрилат) с молекулярной массой 30000-5000000, каппакаррагинан, поливинилпирролидон с молекулярной массой 10000-360000, анионные и катионные гидрогели, полиэлектролитные комплексы, поливиниловый спирт с низкимсодержанием ацетата, глиоксал с поперечный сшивками, формальдгид или глютаральдегид со сепенью плимеризации 200-30000, смесь метилцеллюлоз, с поперечными сшивками агар и карбоксиметилцеллюлоза, нерастворимый и набухающий в воде сополимер, образуемый путем формирования дисперсии мелко измельченного сополимера малеинового ангидрида с стерином, этиленом, пропиленом, бутиленом или изобутиленом с поперечными сшивками в количестве от 0,001 до примерно 0,5 моль насыщенного поперечными сшивками агента на 1 моль малеинового ангидрида в сополимере, способных набухать в воде полимеров Ν-виниллактамов и т.п.

Понятие выход в контексте настоящего изобретения относится к средствам и способам, применимым для высвобождения по меньшей мере одного действующего агента из осмотической системы. Осуществление выхода происходит через одно или несколько отверстий, проделанных в полупроницаемой мембране механическими способами. В другом варианте отверстие может быть сформировано включением в полупроницаемую мембрану разрушаемого элемента, например, желатиновую заглушку. Если полупроницаемая мембрана в удовлетворительной степени пропускает действующий агент, поры в мембране могут быть достаточными для высвобождения по меньшей мере одного действующего агента в количествах, достаточных для преодоления порога плазмы. В таких случаях понятие проход относится к порам в мембране, даже без высверливания пор. Подробное описание осмотического прохода и минимального и максимального нарушения для обеспечения прохода описаны в патентах И8 3845770 и 3916899, ссылки на которые приводятся в настоящем изобретении.

Осмотические насосы могут быть созданы с помощью обычных методов, известных специалистам в данной области. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один действующий агент, по меньшей мере один механизм контроля скорости высвобождения и, необязательно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент могут быть помещены в одну зону компартмента, сопредельного с проходом и прессованы в твердую форму, размер которой соответствует внутренним размерам области компартмента по меньшей мере одного действующего агента, или действующий агент, механизм контроля скорости высвобождения и эксципиенты, а также растворитель, смешивают в твердую или полутвердую форму обычными способами, например, ниже перечисленными, но не только ими, а именно, с помощью шаровой мельницы, каландрирования перемешивания или вальцевания и затем прессуют в заранее выбранную форму. Затем слой гидрофильного полимера помещают на слой лекарственного средства схожим образом и два слоя окружают полупроницаемой оболочкой. Наслаивание лекарственного состава и гидрофильного полимера может быть произведено известными методами двухслойного прессования. Оболочка может быть нанесена плавлением, разбрызгиванием или погружением прессованных форм в материал, из которого формируется оболочка. Другим допустимым способом является создание оболочки с помощью воздушного напыления суспензии. Этот способ заключается в суспендировании и шлифовании прессованного агента и сухого гидрофильного полимера в потоке воздуха и состава для формирования оболочки до тех пор, пока оболочка не формируется в виде композита агент-гидрофильный полимер. Способ суспендирования в потоке воздуха описан в И8 2799241, ί. Ат. РЬагт. Аккос, 48, 1979, р. 451-459. Другие способы получения описаны в Мобет Р1акί^сΕηсус1ορеб^а, 46, 1969, р. 62-70 и в кн.: РЬагтасеибса1 ^Сенсек, 14-е изд., 1970, изд-во Маск РиЪЬкЬтд Сотрат', ЕакЮн, Пенсильвания.

Выше было отмечено, что настоящее изобретение включает различные дозированные формы, пригодные для перорального введения, включая, но, не ограничиваясь ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки и т.д. Жидкие дозированные формы для перорального введения также применимы в настоящем изобретении и включают, но ими не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии или сиропы.

Специалисту в данной области очевидно, что эффективное количество по меньшей мере одного действующего агента может быть определено эмпирически, используя общепринятые методы. Реальные дозированные уровни действующего агента в составах настоящего изобретения могут варьировать для выяснения количества действующего агента, которое эффективно в достижении желаемого терапевтического ответа. Выбранный дозированный уровень зависит от желаемого терапевтического эффекта, способа введения, силы вводимого действующего агента, желаемой длительности лечения и других факторов.

IV. Другие фармацевтически приемлемые действующие агенты и комбинированная терапия.

Твердые дозированные формы настоящего изобретения также включают фармацевтически приемлемые действующие агенты помимо 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, солей 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты и/или буферной

2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты (указанные действующие агенты, отличающиеся от 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, солей

2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты и/или буферной

- 25 023376

2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, в настоящем изобретении все называются другими агентами. Кроме того, эти другие агенты могут быть упакованы вместе с дозированными формами настоящего изобретения или могут вводиться совместно в виде одной или нескольких отличных дозированных форм наряду с дозированными формами настоящего изобретения. Такие другие агенты могут быть того же терапевтического класса, что и действующий агент (например, фармацевтические агенты, регулирующие липиды), или могут быть из других терапевтических классов (например, антигипертензивные фармацевтические агенты). Примерами таких других агентов, которые могут быть включены в качестве части дозированных форм настоящего изобретения или могут вводиться совместно с составами настоящего изобретения, являются, но ими не ограничиваются, агенты, регулирующие липиды, анти-гипертензивные агенты, антидиабетические агенты, агенты снижения массы тела, антиретровирусные агенты, антитромбоцитарные агенты или витамины и минералы.

Примерами таких других действующих агентов являются, но ими не ограничиваются:

агенты, регулирующие липиды (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: аторвастатин, симвастатин, флювастатин, правастатин, ловастатин, церивастатин, розувастатин, пативастатин, клофибровая кислота, ниацин/никотиновая кислота, торцетрапиб, колестипол, этиловые сложные эфиры кислоты омега-3, колесевелам, холестирамин, эзетимиб, ΜΌ-0727, гемфиброзил или пробукол);

антигипертензивные агенты (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: амлодипин, беназеприл, бенидипин, кандесартан, каптоприл, карведилол, дародипин, дилитазем, диазоксид, доксазоцин, эналаприл, эплеронон, эпросартан, фелодипин, фенолдопам, фозиноприл, гуанабенц, илопрост, ирбсартан, исрадипин, леркардинипин, лизиноприл, лозартан, миноксидил, небиволол, никардипин, нифедипин, нимодипин, нисолдипин, омапатрилат, феноксибензамин, празоцин, квинаприл, резерпин, семотиадил, ситаксентан, теразоцин, телмисартан, лабетолол, вальсартан, триамтерен, метопролол, метилдопа, рамиприл, ольмесартан, тимолол, верапамил, клонидин, надолол, бендрометиазид, торсемид, гидрохлоротиазид, спинронолактон, периндоприл, гидралазин, бетаксолол, фуросимид, пенбутолол, ацебутолол, атенолол, бисопролол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, тимолол, индапамид, трндолоприл, амилорид, моэксиприл, метолозон или вальсартан);

антидиабетические агенты (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: акарбоза, пероральныйинсулин, ацетогексамид, хлорпропамид, циглитазон, фарглитазар, глибенкламид, гликлазид, глипизид, глюкагон, глибурид, глимепирид, миглитол, пиоглитазон, натеглинид, пимагедин, репаглидин, розиглитазон, толазамид, толбутамид, триамптерин или троглитазон);

агенты снижения массы тела (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: фентермин, фендиметразин, бензфетамин, диэтилпропион, симутрамин, орлистат или римонабант);

антиретровирусные агенты (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: ампренавир, типринавир, ламивудин, индинавир, эмтрицитабин, абакавир, энфувиртид, саквинавир, лопинавир, ритонавир, фозампренавир, делавирадинмезилат, зидоудин, атазанавир, эфавиреенз, тенофивир, эмтрицитабин, диданозин, нелфинавир, невирапин или ставудин);

антитромбоцитарные агенты (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: аспирин, цилостазол или пентоксифиллин) или витамины, минералы или комбинации витаминов и минералов (например, нижеследующие, но ими список агентов не ограничивается: фолиевая кислота, кальций или железо).

В настоящем изобретении вкратце упоминалось, что другой агент (агенты) может быть включен в дозированные формы настоящего изобретения. Точное расположение и количество другого агента (агентов), включаемого в дозированные формы настоящего изобретения, может быть легко определено специалистами в данной области и зависит от другого доставляемого агента (агентов), а также от лечения. Если другой агент (агенты) включен в дозированные формы настоящего изобретения, тогда действующий агент (по меньшей мере один из 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, солей 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты и/или буферной

2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) и другой агент (агенты) вводят в виде единого состава. В другом варианте другой агент (агенты) и действующий агент помещены в отдельные дозированные формы и вводятся одновременно или последовательно.

V. Способы применения дозированных форм настоящего изобретения.

Пероральные составы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения различных состояний. Если пероральные составы настоящего изобретения содержат по меньшей мере один действующий агент и его комбинации, такие составы могут применяться для лечения следующих состояний: гиперхолестеринемии, глицеридемии, сердечно-сосудистых расстройств, ишемической болезни сердца, поражений периферических сосудов (в том числе, сонной артерии) и метаболических расстройств (например, приводимых ниже, но не ограничиваясь ими: ожирения, диабета, гиперфагии, эндокринных нарушений, повышения уровня триглицеридов, синдрома Барде-Бидля, синдрома Лоренса-Муна, синдрома Прадера-Вилли, гипофагии, анорексии и кахексии). Кроме того, эти составы могут использоваться в виде вспомогательной терапии для понижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х), общего холестерина (общий-Х) и аполипопротеина В (Апо В) у взрослых субъектов с первичной ги- 26 023376 перхолестеринемией или смешанной дислипидемии (синдром Фредриксона типа 11а и 1ГЬ). Эти композиции также могут использоваться в виде вспомогательной терапии для лечения взрослых субъектов с гипертриглицеридемией (гиперлипедемия Фредриксона типа IV и V). Выражено повышенные уровни триглицеридов в сыворотке (например, >2000 мг/дл) могут увеличить риск развития панкреатита. Кроме того, эти составы могут также применяться при других показаниях, при которых обычно используют липидрегулирующие агенты.

Ниже приводятся примеры осуществления настоящего изобретения, которые являются иллюстрацией и не предназначены ограничивать области его охвата.

Пример 1. Фармацевтические составы.

Приготавливают и тестируют ίη νίίτο, а также на здоровых людях следующие составы: (а) три состава мини-таблеток (все без кишечного покрытия), содержащих 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метилпропановую кислоту (составы 1, 2 и 8), (б) шесть (6) мини-таблеток с кишечным покрытием, содержащие холиновую соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты (составы 5 и 913), (в) одиночная таблетка с кишечным покрытием, содержащая холиновую соль

2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты (состав 6) и (г) гранулы с покрытием в капсулах, содержащие 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановую кислоту (состав 7). Составы 3 и 4 (содержащие холиновую соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты) приготовляют, тестируют ίη νίίτο, но не тестируют на людях. Кроме того, моделируемый осмотический насос, содержащий холиновую соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты, тестируют ίη νίίτο, но не тестируют на людях.

Композиции перечисленных выше составов приведены в табл. 15-24 (эти составы упоминают в последующих примерах под названием состав 1, состав 5 и т.д.). Все составы получают с помощью сходных способов, за исключением способа нанесения покрытия. Конкретно процесс высокоскоростного гранулирования применяют для включения действующего ингредиента и фармацевтически приемлемых эксципиентов в гранулы. Гранулы просеивают, высушивают, просеивают (или измельчают) и смешивают с оставшимися ингредиентами для получения конечной порошковой смеси. Этим этапам соответствуют различные процессы. Для всех составов, за исключение состава 7, конечную порошковую смесь затем прессуют, используя роторный компрессор для получения таблеток. В случае составов 5-6, 9-13 на таблетки наносят кишечное покрытие. Составы 1-3 и 8 покрытия не имеют. Порошковые смеси состава 7 и мини-таблетки состава 4 покрывают механизмом контроля скорости высвобождения (а именно, полимером, контролирующим скорость высвобождения).

Подробное описание всех процессов приводят ниже.

Таблица 15

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метил-пропановая кислота	35%
ГПМЦК15М	10%
Авицел РН101	12%
ПВПЗО	2,25%
Вне г	ранул
Коллоидный кремний диоксид	0,5%
ГПМЦК15М	40%
Магний стеарат	0,25%
Покрытие	Не наносят

- 27 023376

Способ получения состава 1.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь примерно на протяжении 1 мин.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на
	протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в сушилку с кипящим слоем для высушивания.
5	Просеивают высушенный гранулят.
6	Просеивают внегранулярную ГПМЦ К15М и коллоидный кремний диоксид через сито, помещают в смеситель и перемешивают в течение 2 мин.
7	Помещают сухой и просеянный гранулят со стадии 5 в смеситель и перемешивают в течение 5 мин.
8	Магний стеарат просеивают через сито, помещают в указанный выше смеситель и перемешивают в течение 1 мин.
9	Порошковую смесь со стадии 8 помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
10	Фасуют таблетки с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют прошедшие капсулы в емкости для поставки в клиники.

Таблица 16

Композиция состава 2 (мини-таблетки без кишечного покрытия в капсулах). Размер каждой таблетки примерно равен 3,2 в диаметре. Концентрация дозы каждой капсулы составляет 130 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
2-[4-{4-хлорбензоил)фенокси]-2метил-пропановая кислота	40%
Двухкальциевый фосфат	15%
Авицел РН101	24%
ПВП 30	5%
Лактоза моногидрат	15%
ГПМЦК15М	40%
Магний стеарат	1%
Покрытие	Не наносят

Способ получения состава 2.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помешают все ингредиенты (кроме магния стеарата) в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь примерно на протяжении 1 мин.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в
	печь для высушивания.
5	Дробят высушенный гранулят и помещают в смеситель.
6	Просеивают магний стеарат через сито, помещают в указанный выше смеситель и перемешивают в течение требуемого времени.
7	Полученную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
8	Вручную фасуют таблетки с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют отобранные капсулы в емкости для поставки в клиники.

- 28 023376

Композиция состава 3 (одиночные таблетки на основе ГПМЦ без покрытия). Концентрация дозы каждой таблетки составляет 130 мг в эквиваленте свободной кислоты

Таблица 17

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Холиновая соль 2-(4-(4хлорбензоил)фенокси]-2-метклпропановой кислоты	61,0%
Двухкальциевый фосфат	30,25%
Авицел РН101	5,0%
ПВП 30	3,0%
Вне г	ранул
Коллоидный кремний диоксид	0,25%
Магний стеарат	0,5%
Покрытие	Не наносят

Способ получения состава 3

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Пропускают высушенный гранулят через сито. Дробят гранулят, оставшийся на сите.
6	Помещают просеянный и раздробленный гранулят в У-смеситель, Просеивают коллоидный кремний диоксид через сито и помещают в тот же У-смеситель. Перемешивают до однородности.
7	Просеивают магний стеарат через сито, помещают в указанный выше У-смеситель. Перемешивают до однородности.
8	Полученную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс.
	Прессуют таблетки заданной массы.
9	Пакуют таблетки в емкости для поставки в клиники.

Таблица 18

Композиция состава 4 (мини-таблетки с покрытием в капсулах). Концентрация дозы каждой капсулы составляет 130 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
Холиновая соль 2-(4-(4хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты	40,0%
Авицел РН101	24,0%
Двухкальциевый фосфат	15,0%
Лактоза моногидрат	15,0%
ПВП 30	5,0%
Вне г	ранул
Магний стеарат	1,0%
Покрытие
Продукт 8иге1еаее Е-7-19010 (твердый компонент)	6,0%
Глушитель Орабгу прозрачный \| 1,5%

- 29 023376

Способ получения состава 4.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Пропускают указный выше гранулят через сито. Дробят гранулят, оставшийся на сите.
6	Помещают просеянный и раздробленный гранулят в ν-смеситель.
7	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в указанный выше ν-смеситель. Перемешивают до однородности.
8	Полученную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
9	В контейнер помещают воду, тальк и триэтилцитрат и перемешивают, затем смесь тщательно перемешивают с суспензией Еи4гая11®Ь30 ϋ55
10	Помешают указанные выше прессованные таблетки в устройство

ЗУизпгг для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие, используя предварительно перемешанный раствор для нанесения покрытия. Нанесение покрытия прекращают после достижения __требуемого уровня его нанесения._........._

Вручную фасуют таблетки с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы.

_ Пакуют отобранные капсулы в емкости для поставки в клиники._

Таблица 19

Композиция состава 5 (мини-таблетки с кишечным покрытием в капсулах). Размер каждой таблетки примерно составляет 3,2 мм в диаметре.

Концентрация дозы в каждой капсуле составляет 130 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
Холиновая соль 2-(4-(4хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты	49,9%
ГПМЦ К15М	35,0%
Авицел РН 101	11,1%
ПВП 30	3%
Вне г	ранул
Коллоидный кремний диоксид	0,5%
Магний стеарат	0,5%
Покрытие
Еийгацп® ЬЗО ϋ55	10,4%
Тальк	5,2%
Триэтилцитрат	1,6%

Способ получения состава 5.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь в течение 1 мин.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Пропускают указный выше гранулят через сито. Дробят гранулят, оставшийся на сите.
6	Помещают просеянный и раздробленный гранулят в У-смеситель, Просеивают магний стеарат через сито и помещают в тот же V-

- 30 023376

	смеситель. Перемешивают в течение 5 мин.
7	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в тот же Vсмеситель. Перемешивают в течение 2 мин.
8	Полученную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
9	В контейнер помещают воду, тальк и триэтилцитрат, перемешивают, затем смесь тщательно перемешивают с суспензией Еибгадк® ЬЗО Ώ55.
10	Помешают указанные выше прессованные таблетки в устройство 1Л£ц51ег для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие, используя предварительно перемешанный раствор для нанесения покрытия. Нанесение покрытия прекращают после достижения требуемого уровня его нанесения.
11	Вручную фасуют таблетки с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют отобранные капсулы в емкости для поставки в клиники.

Таблица 20

Композиция состава 6 (одна таблетка с кишечным покрытием). Концентрация дозы в каждой капсуле составляет 130 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
Холиновая соль 2-[4-(4хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты	65%
ГПМЦ К15М	15%
Авицел РН 101	10,75%
ПВП 30	3%
Вне г	ранул
Авицел РН102	5,0%
Коллоидный кремний диоксид	0,75%
Магний стеарат	0,5%
Покрытие
Еибгайй® ЬЗО 055	9,5%
Тальк	4,8%
Триэтилцитрат	1,4%

- 31 023376

Способ получения состава 6.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на
	протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Пропускают указанный выше гранулят через сито. Дробят гранулят, оставшийся на сите.
6	Помещают просеянный и раздробленный гранулят в У-смеситель. Просеивают коллоидный кремний диоксид и Авицел РН102 через сито и помещают в тот же У-смеситель. Перемешивают до однородного состояния.
7	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в тот же Vсмеситель. Перемешивают до однородного состояния.
8	Полученную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
9	В контейнер помещают воду, тальк и триэтилцитрат, перемешивают, затем смесь тщательно перемешивают с суспензией Еийга^й® ЬЗО ϋ55.
10	Помешают указанные выше прессованные таблетки в устройство для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие, используя предварительно перемешанный раствор для нанесения покрытия. Нанесение покрытия прекращают после достижения требуемого уровня его нанесения.
11	Пакуют отобранные по качеству таблетки в емкости для поставки в клиники.

Таблица 21

Композиция состава 7 (гранулы с покрытием в капсулах). Концентрация дозы в каждой капсуле составляет 130 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метил-пропановая кислота	91,4%
Еидгаай® ΝΕ 30ϋ	4,9%
ПВП 30	2,7%
Вне г	ранул
Магний стеарат	1,0%
Покрытие
Енйгадй® ΝΕ 30Ώ	7,0
Тальк	7,0

- 32 023376

Способ получения состава 7.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и

	высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество суспензии Еш1га§к<§) ΝΕ 300 в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять ЕидгафГ® ΝΕ ЗОР и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в сушку с кипящим слоем для высушивания.
5	Просеивают высушенный гранулят через сито.
7	Помещают высушенный и просеянный гранулят со стадии 5 в смеситель и перемешивают до однородного состояния.
8	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в указанный выше смеситель и перемешивают до однородного состояния.
9	В контейнер помещают воду и тальк, хорошо перемешивают с суспензией Еийгаей® ΝΕ 30ϋ.
10	Помешают указанные выше гранулы со стадии 8 в устройство для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие, используя предварительно перемешанный раствор для нанесения покрытия. Нанесение покрытия прекращают после достижения требуемого уровня его нанесения.
11	Фасуют гранулы с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют отобранные капсулы в емкости для поставки в клиники.

Таблица 22

Композиция состава 8 (мини-таблетки без покрытия в капсуле).

Размер каждой таблетки примерно составляет 2,0 мм в диаметре.

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метил-пропановая кислота	91,8%
Ейска® г® ΝΕ 30ϋ	5,0%
ПВПЗО	2,8%
Вне г	ранул
Магний стеарат	0,5%

- 33 023376

Способ получения состава 8.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество суспензии Еис1га§к® ΝΕ 30Ό в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять Еибгадй® ΝΕ ЗОБ и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в сушку с кипящим слоем для высушивания.
5	Просеивают высушенный гранулят через сито.
6	Помещают высушенный и просеянный гранулят со стадии 5 в смеситель.
7	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в указанный выше смеситель и перемешивают до однородного состояния.
8	Указанную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
9	Фасуют вручную таблетки в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют прошедшие капсулы в емкости для поставки в клиники.

Таблица 23

Композиция составов 9, 10, 11 (мини-таблетки с кишечным покрытием в капсулах). Размер каждой таблетки примерно составляет 3 мм в диаметре. Концентрация дозы каждой капсулы составляет 135 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент	Состав 9 (мас.%)	Состав 10 (мас.%)	Состав 11 (мас.%)
Внутри гранул
Фенофибровая кислота, холиновая соль	57,5	65,5	71,5
ГПМЦК15М	37	27	21
ПВП КЗО	3	3	3
Вне гранул
ГПЦ ЕХЕ	3	3	3
Коллоидный кремний диоксид	0,5	0,5	0,5
Натрий стеарилфумарат	1	1	1
Покрытие
Еибгайй® 1,30-055	9,9	9,9	9,9
Тальк	4,55	4,55	4,55
Т риэтилцитрат	1,36	1,36	1,36

- 34 023376

Способ получения составов 9, 10 и 11.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и
	высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Просеивают высушенный гранулят через сито. Дробят гранулят, оставшийся на сите.
6	Помещают просеянный и раздробленный гранулят в У-смееитель. Просеивают коллоидный кремний диоксид и ГПЦ ЕХР через сито и помещают в тот же У-смеситель. Перемешивают до однородного состояния.
7	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в тот же Vсмеситель. Перемешивают до однородного состояния.
8	Указанную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
9	В контейнер помещают воду, тальк и триэтилцитрат, перемешивают, затем смесь тщательно перемешивают с суспензией Еибгадй® ЬЗО ϋ55.
10	Помешают указанные выше прессованные таблетки в устройство ЗУи81ег для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие, используя предварительно перемешанный раствор для нанесения покрытия. Нанесение покрытия прекращают после достижения требуемого уровня его нанесения.
11	Вручную фасуют таблетки с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют отобранные капсулы в емкости для поставки в клиники.

Таблица 24

Композиция составов 12 и 13 (мини-таблетки с кишечным покрытием в капсулах). Размер каждой таблетки примерно составляет 3 и 4 мм.

Концентрация дозы каждой капсулы составляет 135 мг в эквиваленте свободной кислоты

Ингредиент \| Состав 12 (мас.%) \| Состав 13 (мас.%)
Внутри гранул
Фенофибровая кислота, холиновая соль	65,5	65,5
ГПМЦ К15М	5	27
гпмц κιοοιν	22	0
пвп кзо	3	3
Вне гранул
ГПЦ ЕХР	3	3
Коллоидный кремний диоксид	0,5	0,5
Натрий стеарилфумарат	1	1

Покрытие
ЕибгадП® Ε30-ϋ55	9,9	9,9
Тальк	4,55	4,55
Триэтилцитрат	1,36	1,36

- 35 023376

Способ получения составов 12 и 13.

Стадия
1	Взвешивают требуемое количество каждого ингредиента. Помещают ингредиенты внутреннего гранулята в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени до определенной точки (например, до определенного времени или до определенного состояния порошка).
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Просеивают высушенный гранулят через сито. Дробят гранулят₃оставшийся на сите.
6	Помещают просеянный и раздробленный гранулят в У-смеситель. Просеивают коллоидный кремний диоксид и ГПЦ ЕХР через сито и помещают в тот же ν-смеситель. Перемешивают до однородного состояния.
7	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в тот же Vсмеситель. Перемешивают до однородного состояния.
8	Указанную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
9	В контейнер помещают воду, тальк и триэтилцитрат, перемешивают, затем смесь тщательно перемешивают с суспензией Еис1га£И® ЬЗО ϋ55.
10	Помешают указанные выше прессованные таблетки в устройство АУиЖег для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие, используя предварительно перемешанный раствор для нанесения покрытия. Нанесение покрытия прекращают после достижения требуемого уровня его нанесения.
11	Вручную фасуют таблетки с покрытием в капсулы. Проводят металлодетекцию капсул и удаляют все бракованные капсулы. Пакуют отобранные капсулы в емкости для поставки в клиники.

Пример 2. Способы растворения.

Все данные по растворению при одной величине рН по составам 1-2 и 5-13, описанные в примере 1, представлены графически на фиг. 3.

Все данные по растворению при двух величинах рН по составам 1-2 и 5-13, описанные в примере 1, представлены графически на фиг. 4.

Пример 3. Биоисследования людей.

Цель исследований, описанных в примерах 4-7, заключается в определении биодоступности составов 1-2 и 5-13. Исследования проводят в одну стадию, с одной дозой, с открытой этикеткой по перевернутому плану. Число субъектов варьирует от исследования к исследованию. Число субъектов, начинающих участвовать в исследованиях и проходящих по меньшей мере часть исследований, отмечают в каждом из приведенных примеров. Субъектов, вводимых в исследование, определяют для включения в один из следующих режимов в каждом периоде исследования: (1) контроль, (2) исследуемый состав при потреблении пищи с высоким содержанием жира, (3) исследуемый состав в условиях голодания. Чередование режимов проводят таким образом, что заранее определенное число субъектов подвергается всем режимам для полного завершения исследования, а другие субъекты - только части режимов. Интервал, на протяжении которого происходит вымывание из организмов лекарственного средства, обычно составляет 14 суток, разделяющих дозирование двух последовательных периодов. Для данного исследования выбирают взрослых субъектов мужского и женского пола, которые обычно имеют хорошее здоровье.

В типичном исследовании субъектов отбирают для исследования и ими руководят примерно в течение 6 суток в каждом периоде исследования. Ограничивать каждый период начинают в полдень в день исследования 1 (1 день до дозирования) и заканчивают после отбора 120-часовых образцов крови и предусмотренные графиком процедуры завершают утром на 6 сутки. Интенсивной активности во время ограничений не разрешают.

За исключением завтрака в день исследования 1 в каждом периоде субъекты получают стандартную диету, из которой примерно 34% калорий в сутки поступает от жиров, для всех приемов пищи во время ограничения в питании. Для тех субъектов, которые получают исследуемый состав в условиях голодания, т.е. не разрешают употреблять еды и напитков за исключением воды для утоления жажды за 10 ч до введения дозы и до отбора 4-часового анализ крови на следующие сутки (день исследования 1). Не разрешают потреблять воду за 1 ч до введения дозы и до 1 ч после введения дозы. На завтрак в день исследования 1 в каждый период субъекты получают или не получают еды, соответственно назначенному режиму. Субъекты, которым вводят исследуемый состав в условиях питания, получают завтрак с высоким содержанием жира, предоставляющим примерно 1000 ккал, причем 50% поступает от жира, за 30 мин до

- 36 023376 дозирования.

В день исследования 1 всем субъектам дают обед, затем через 4 ч отбирают образец крови, после ужина отбирают 10-часовой образец крови, легкую закуску дают через 4 ч после ужина. Состав еды за исключением завтрака был одинаковым в дни интенсивного отбора образцов (день исследования 1) во все четыре периода.

Обычно образцы крови отбирают у субъектов перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 48, 72, 96 и 120 ч после введения дозы в каждый период. Образцы крови центрифугируют для отделения плазмы. Образцы плазмы замораживают и хранят до проведения анализа.

Концентрации фенофибровой кислоты в плазме определяют, используя метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрической детекцией.

Величины фармакокинетических параметров фенофибровой кислоты оценивают, используя методы без разделения. Во-первых, максимальное наблюдаемое содержание в плазме (С_тах) и время достижения С_тах (пик времени, Т_тах) определяют непосредственно по концентрациям в плазме и по соответствующему времени. Во-вторых, величина константы скорости концевой фазы элиминации (λ_ζ) получают по наклону линейной регрессии наименьших квадратов логарифмов концентраций в плазме против данных времени концевой Кд-линейной фазы профиля. Для вычисления λ_ζ определяют соответствие концентрации-времени минимум по трем точкам. Период полувыведения в концевой фазе элиминации (1½) определяют в виде 1η(2)/λ_ζ. В-третьих, область под кривой концентрация в плазме - время (ЛИС) от 0 до времени последней измеряемой концентрации (ЛИС₁) вычисляют по правилу трапеции. ЛИС экстраполируют на неопределенное время путем деления последней измеряемой концентрации в плазме (С,) на λ_ζ для получения величины ЛИС от времени 0 до неопределенного времени (ЛиС„).

Анализ дисперсии ΑΝΟνΑ (ал αηαΑδίδ οί уапансс - ΑΝΟνΑ) проводят для величины Т_тах и натуральных логарифмов величин С_тах и ЛиС. Модель включает эффекты последовательности, субъекта, несущего последовательность, периода и режима. Эффекты последовательности, режима и режима были фиксированными, хотя эффект субъекта был случайным. Для изучения эффектов последовательности в знаменателе сумма квадратов для Р статистики была суммой квадратов для субъекта, несущего последовательность. Для анализов эффектов периода и режима сумма квадратов в знаменателе составляла остаточную сумму квадратов. Статистические тесты выполняют при уровне значимости 0,05.

Биодоступность режима питания с употреблением пищи с высоким содержанием жира по сравнению с состоянием голодания оценивали с помощью процедуры двух тестов односторонних критериев через 90% доверительные интервалы.

Средние значения ± стандартные отклонения (СО), минимальные и максимальные значения, наблюдаемые для фармакокинетических параметров фенофибровой кислоты после введения, перечисляют в таблицах примеров 4-7. В таблицах примеров 4-7 верхнее значение, показанное в каждой клетке, означает среднее значения ± стандартное отклонения, если не отмечено иначе. Срединные значения в каждой клетке являются минимальными. Нижние значения в каждой клетке являются максимальными.

Пример 4. Влияние пищи - составы 1, 2, 5, 6, 7 и 8.

Составы 1 и 2, 5 и 6, 7 и 8 тестируют на голодающих и принимающих пищу здоровых субъектах согласно описанному в примере 3. Содержание фенофибровой кислоты в плазме измеряют в каждом образце. Результаты этих исследований суммированы в табл. 25-27.

- 37 023376

Таблица 25

Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты в составах 1 и 2

Фармакокинетические параметры (единицы)	Режимы*
А: контроль, питание с низким содержанием жира (Ν 48)	Б; состав 1, питание с высоким содержанием жира (Ν = 18)	В:состав 1_} голодание (Ν = 30)	Г: состав 2, питание с высоким содержанием жира (Ν = 18)	Д: состав 2, голодание (Ν = 30)
Т,»_аЛ (ч)	4,8 ± 2,0	5,9 ± 1,5	4,5 ± 2,9*	9,6 ± 3,9*	6,1 ± 3,8
2,0	4,0	2,0	5,0	3,0
12,0	9,0	18,0	18,0	24,0
Сща, (МКГ/МЛ)	5,89 ± 1,67	7,62 ± 1,32*	3,92 ± 1,55'*	5,03 ± 1,74*	2,96 ± 1,59'
3,23	5,43	1,90	2,51	0,86
11,26	11,27	8,72	8,72	7,59
АЦСА (мкг«ч/мл)	112,2 ±41,3	111,3 ± 31,4’	99,6 ± 37,4’*	97,7 ±40,3*	71,7± 43,3'
51,3	60,6	31,2	40,6	23,7
231,5	175,3	194,0	187,7	204,8
(ч)	15,9	14,4	14,8'	14,4	15,1
9,4	8,4	9,5	8,8	8,4
29,4	22,5	26,3	31,9	26,1

£ Режимы Б, В, Г и Д: вводят капсулы со 130 мг фенофибровой кислоты. В режиме А вводят капсулы с 200 мг фенофибровой кислоты.

* Статистически значимое различие с режимом Α (ΑΝΟνΑ, Р<0,05).

§ Статистически значимое различие с режимом В (ΑΝΟνΑ, Р<0,05).

ί Статистически значимое различие с режимом Д (ΑΝΟνΑ, Р<0,05).

Гармоническое среднее, оценки 1½ основаны на статистических тестах λ_ζ.

Таблица 26

Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты в составах 5 и 6

Фармакокинетические параметры (единицы)	Режимы¹
А: контроль, питание с низким содержанием жира (N-41)	Б: состав 5, питание с высоким содержанием жира (N = 21)	В: состав 5, голодание (N=21)	Г: состав 6, питание с высоким содержанием жира (Ν = 21)	Д: состав 6, голодание (N = 21)
Тпих(ч)	4,6 ± 1,3	12,8 ± 4,5’⁵	5,0 ±2,1	18,5 ± 14,2'*	7,9 ±3,3
3,0	7,0	3,0	5,0	4,0
10,0	24,0	10,0	72,0	18,0
Стах (МКГ/МЛ)	8,53 ± 2,27	5,51 ± 1,54’*	6,40 ± 0,93’	4,04 ± 2,49’	4,03 ± 1,46'
3,19	3,12	4,60	0,89	1,96
12,48	9,78	8,01	10,68	8,43
АиС, (мкг*ч/мл)	154,4 ±43,2	136,1 ±34,2'	143,5 ± 41,1	106,9 ± 52,3’	108,4 ± 34,0’
77,5	70,2	77,9	38,8	64,6
243,8	205,6	224,7	231,1	170,6
А и С,? (мкг*ч/мл)	159,6 ±46,7	140,3 ±35,6'	148,4 ± 44,5	115,2 ±56,9'	110,4 ± 34,9’
79,5	70,8	78,8	51,4	65,4
257,9	212,0	238,4	239,9	174,2
(Ч)	22,27 ± 6,50	20,47 ± 5,98'	21,34 ± 7,36	19,27 ±5,27'	18,71 ± 5,14’
11,79	12,81	11,98	11,60	9,71
47,07	35,58	34,83	69,46	25,01
сир (л/ч)	Не исследовали	0,99 ± 0,29	0,95 ± 0,29	1,36 ±0,54	1,29 ± 0,38
0,61	0,55	0,54	0,75
1,84	1,65	2,53	1,99

£ Режимы Б и В: вводят одну капсулу, содержащую мини-таблетки холиновой соли фенофибровой кислоты в количестве, эквивалентном 130 мг фенофибровой кислоты. В режимах Г и Д вводят одну таблетку, содержащую холиновую соли фенофибровой кислоты в количестве, эквивалентном 130 мг фенофибровой кислоты. При режиме А вводят 200 мг фенофибровой кислоты в виде капсулы.

§ Статистически значимое различие с режимом В (ΑΝΟνΑ, ρ<0,05).

ί Статистически значимое различие с режимом Д (ΑΝΟνΑ, ρ<0,05).

Гармоническое среднее и псевдо стандартное отклонение. Гармонические средние оценки 1½ основаны на статистических тестах λ_ζ.

$ Для режима Г: Ν=20 для ЛИС _Λ и 1½.

- 38 023376

Таблица 27

Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты в составах 7 и 8

Фармакокинети ческие параметры (единицы)	Режимы¹
А: контроль, питание с низким содержанием жира (Ν = 39)	Б: состав 7, питание с высоким содержанием жира (Ν = 19)	В: состав 7, голодание (Ν = 19)	Г: состав 8, питание с высоким содержанием жира (Ν = 20)	Д: состав 8, голодание (N = 18)
т™ (ч)	4,8 ± 0,9	9,9 ± 1,4**	4,7 ± 2,0	9,7 ± 2,6’	9,8 ± 3,6’
3,0	7,0	3,0	5,0	4,0
7,0	12,0	10,0	18,0	18,0
С_т11х (МКГ/МЛ)	7,53 ± 2,44	4,16 ± 1,28'	4,89 ± 1,22*	5,77 ± 2,12’*	3,68 ± 1,13’
1,21	2,20	3,10	1,78	1,68
11,64	7,31	7,70	9,77	6,02
АиС! (мкг*ч/мл)	149,5 ± 47,7	122,3 ±47,3'	121,2 ± 38,Г	120,3 ± 38,7’	114,4 ± 30,5’
39,6	52,9	50,8	65,5	69,6
241,3	244,8	209,1	186,1	179,7
лис» (мкг’ч/мл)	156,3 ± 54,2	131,8 ± 58,6'	128,9 ± 50,8'	123,3 ±41,7’	117,6 ± 32,6’
41,6	53,6	51,7	66,4	70,5
277,5	294,9	272,6	197,4	192,6
1? (ч)	20,29 ± 6,50	20,18 ± 8,22	20,18 ± 8,79	18,73 ± 4,27^ч	19,91 ± 4,33
10,70	9,80	9,96	13,33	14,18
62,47	51,07	64,19	39,11	31,00
СЬ/Р (л/ч)	Не исследовали	1,18 ± 0,53	1,15 ± 0,46	1,18 ± 0,40	1,19 ±0,33
0,44	0,48	0,66	0,68
2,43	2,52	1,96	1,84

£ Режимы Б и В: вводят одну капсулу с 130 мг фенофибровой кислоты в гранулах. В режимах Г и Д вводят одну капсулу с 130 мг фенофибровой кислоты в таблетках. В режиме А вводят 200 мг фенофибровой кислоты в виде капсулы.

* Статистически значимое различие с режимом А (АЫОУА, р<0,05).

§ Статистически значимое различие с режимом В (АЫОУА, р<0,05). ί Статистически значимое различие с режимом Д (АЫОУА, р<0,05).

Гармоническое среднее и псевдостандартное отклонение. Гармонические средние оценки 1½ основаны на статистических тестах λ_ζ.

Пример 5. Влияние пищи на состав 10.

Состав 10 и 2, 5 и 6, 7 и 8 тестируют на здоровых субъектах в условиях голодания и при употреблении пищи с высоким содержанием жира. Состав применяют в виде одной дозы, с открытой этикеткой, при рандомизировании, при перекрестном исследовании, согласно описанному в примере 3. Содержание фенофибровой кислоты в плазме измеряют для каждого образца. Результаты этих исследований суммируют в табл. 28.

Таблица 28

Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты в составе 10

Режим	Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты (единицы)
N	Ттах (ч)	Стах (мкг/мл)	лис, (мкг*ч/мл)	лис» (мкг*ч/мл)	ь/ (ч)
Состав 10 (питание)	24	10,3 ± 4,8	6,85 ± 1,91	140,4 ± 38,1	143,0 ± 40,1	18,4
5,0	3,299	86,236	86,909	11,16
24,0	11,225	261,952	272,830	30,02
Состав 10 (голодание)	24	4,3 ± 1,2	8,01 ± 2,01	137,8 ± 46,1	139,9 ± 47,6	18,0
3,0	5,207	56,173	56,938	12,22
8,0	13,268	283,220	291,581	28,84
Контроль	24	4,6 ±0,9	9,81 ± 2,21	159,2 ± 47,5	162,3 ± 49,6	19,0
3,0	6,439	74,933	76,492	11,98
7,0	13,511	285,132	296,475	30,58

ί Гармоническое среднее значение.

- 39 023376

Пример 6. Биоравноценность составов 9, 10 и 11.

Составы 9, 10 и 11 тестируют на здоровых субъектах в условиях голодания. Состав применяют в виде одной дозы, с открытой этикеткой, при рандомизировании, на протяжении трех периодов, при перекрестном исследовании, согласно описанному в примере 3. Содержание фенофибровой кислоты в плазме измеряют в каждом образце. Результаты этих исследований суммируют в табл. 29.

Таблица 29

Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты в составах 9, 10 и 11

Режим	Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты (единицы)
N	т_тах (ч)	Стах (мкг/мл)	лис, (мкг*ч/мл)	Аис_ж (мкг*ч/мл)	6? (ч)
Контроль	40	4,7 ± 1,2	9,86 ± 2,44	163 ±49	166 ±51	19,3
3,0	3,81	89,9	90,6	13,30
9,0	15,21	308,3	315,6	35,00
Состав 9	40	4,6 ± 1,5	7,56 ± 1,97	141 ±44	143 ±45	17,5
3,0	4,06	71,5	71,9	12,58
12,0	12,10	242,8	246,8	34,48
Состав 10	40	4,3 ± 1,2	8,08 ± 2,37	142± 45	144 ±47	17,9
3,0	2,82	73,5	73,9	11,07
9,0	14,72	249,7	254,9	35,54
Состав 11	40	4,3 ± 1,3	9,14 ± 2,78	143 ± 45	145 ±47	17,3
3,0	3,84	65,6	66,3	12,27
8,0	15,96	247,0	254,5	34,73

Пример 7. Биоравноценность составов 10, 12 и 13.

Составы 10, 12 и 13 тестируют на здоровых субъектах в условиях голодания. Каждый состав применяют в виде одной дозы, с открытой этикеткой, при рандомизировании, при перекрестном исследовании, согласно описанному в примере 3. Содержание фенофибровой кислоты в плазме измеряют в каждом образце. Результаты этих исследований суммируют в табл. 30. Отмечают, что контрольный продукт, представленный в табл. 30, является обычной капсулой, содержащей 135 мг 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты (также называемой в настоящем изобретении просто лекарственным средством).

Таблица 30

Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты в составах 10, 12 и 13

Режим	Фармакокинетические параметры фенофибровой кислоты (единицы)
N	Ттах (ч)	с '-'тах (мкг/мл)	лис, (мкг'ч/мл)	лис„ (мкг’ч/мл)	, г ίι/₂ (ч)
Лекарственное средство	24	2,6 ± 1,2	11,24 ± 2,24	166,0 ± 57,3	168,9 ± 59,7	20,4
1,5	8,16	95,64	95,98	13,27
4,0	16,86	326,32	332,59	28,19
Состав 12	24	4,1 ± 1,6	8,70 ± 2,38	156,2 ± 47,6	159,5 ± 50,2	20,5
2,0	4,29	98,29	98,29	13,67
10,0	13,59	297,56	297,56	28,46
Состав 10	24	3,9 ± 0,8	8,01 ± 1,59	161,5± 50,1	165,6± 53,9	20,5
2,0	4,81	90,19	91,19	13,85
5,0	11,26	271,94	289,99	31,78
Состав 13	24	6,0 ± 2,5	5,59 ± 1,31	147,9 ± 45,5	152,0 ± 48,2	21,5
3,0	2,84	78,54	79,14	14,12
12,0	7,99	238,46	249,80	35,65

Пример 8. Суммирование фармакокинетических параметров.

Табл. 31 представляет данные по суммарной оценке показателей С_тах и АИС для составов 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 в исследованиях, описанных в примерах 4-7.

- 40 023376

Таблица 31

Суммирование фармакокинетических параметров фенофибровой кислоты в составах 1-2 и 5-13 относительно контроля.

	Точечная оценка С_тахисследуемого состава (при голодании) относительно контроля	Точечная оценка С_тмисследуемого состава (при питании) относительно контроля	Точечная оценка АиС_ж(при голодании) относительно контроля	Точечная оценка АиС» (при питании) относительно контроля
Состав 1	0,63	1,40	0,85	1,04
Состав 2	0,44	0,86	0,58	0,91
Состав 5	0,83	0,70	0,95	0,90
Состав 6	0,43	0,44	0,67	0,68
Состав 7	0,66	0,56	0,761	0,761
Состав 8	0,52	0,79	0,868	0,86
Состав 9	0,765		0,859
Состав 10 (пример 6)	0,808		0,862
Состав 10 (пример 7)	0,814	0,69	0,857	0,89
Состав 11	0,911		0,868
Состав 12	н/и	н/и	н/и	н/и
Состав 13	н/и	н/и	н/и	н/и

н/и: не исследуют для дозы фенофибрата 200 г в капсулах.

+Антилогарифм разницы (тест минус контроль) наименьших квадратов для логарифмов.

* АИС значения эквивалентны контролю в виде 200 мг фенофибрата.

Пример 9. Состав осмотического насоса.

Настоящий пример описывает, каким образом создать состав осмотического насоса, включающий холиновую соль фенофибровой кислоты. Размер каждой таблетки составляет примерно 2 мм в диаметре. Состав содержит ингредиенты, перечисленные в табл. 32.

Таблица 32

Ингредиент	Мас.% (от массы сердцевины таблетки)
Сердцевина
Внутри гранул
Холиновая соль 2-(4-(4хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты	12,0%
Двухкальциевый фосфат	15,0%
Авицел РН 101	24,0%
ПВП 30	5,0%
Лактоза моногидрат	43,0%
Вне η	ранул
Магний стеарат	1,0%
Покрытие
Орайгу прозрачный	2,0%
Еийгаяй® ΝΕ 30ϋ и тальк	-26,6%

Отверстие в указанных выше таблетках с покрытием пробивают с помощью ударного пробойника. Способ получения описанного выше состава осмотического насоса.

- 41 023376

1	Помещают ингредиенты для внутреннего составляющего гранул в высокоскоростной гранулятор и высушивают смесь до однородного состояния.
2	Добавляют необходимое количество воды в указанный выше высокоскоростной гранулятор и начинают гранулирование.
3	Прекращают добавлять воду и продолжают гранулирование на протяжении требуемого времени.
4	Пропускают полученный выше гранулят через сито и помещают в печь для высушивания.
5	Просеивают высушенный гранулят через сито. Дробят гранулят, оставшийся на сите.
6	Просеивают магний стеарат через сито и помещают в указанный выше смеситель. Перемешивают необходимое количество времени.
7	Указанную выше порошковую смесь помещают в роторный пресс. Прессуют таблетки заданной массы.
8	В контейнер помещают воду, тальк и Еи<1га<п1® и перемешивают.
9	Помешают указанные выше прессованные таблетки в устройство \Уия1ег для нанесения покрытий и начинают наносить покрытие Орабгу С1еаг до требуемой массы. Продолжают наносить покрытие Еибгаей® до требуемой массы.
10	На каждой таблетке с покрытием высверливают отверстие с помощью ударного пробойника.

Показатели растворимости (показатели растворимости определяют по средним величинам двух повторов) описанного выше состава осмотического насоса, полученного выше в среде при одном значении рН при скорости перемешивания 100 об/мин согласно представленному в табл. 33. Из табл. 33 следует, что нельзя ожидать, чтобы степень растворения (% высвобождения) из моделируемого осмотического насоса достигла ίη νίνο свойств, пригодных для терапевтически эффективной твердой дозированной формы. Тем не менее, специалист в данной области может установить, что модификации и/или оптимизации могут быть использованы для улучшения степени растворимости осмотического насоса, включая, но не ограничиваясь ими, увеличение площади отверстий (т.е. за счет увеличения диаметра отверстий и/или числа отверстий) или модифицируя толщину кишечного покрытия и/или механизма контроля скорости высвобождения.

Таблица 33

Время (ч)	0	1	2	4	6	8	12	16
Высвобождение (%)	0	11,6	6,6	15	26,1	38,6	62,5	80,7

Пример 10. Показатели растворения составов 3 и 4.

Показатели растворения составов 3 и 4 определяют по среднему результату шести (6) повторов растворения в среде с одной величиной рН при скорости вращения 75 об/мин (для состава 3) или 100 об/мин (для состава 4) (табл. 34).

Таблица 34

Время (ч)	1	2	4	6	8	12	16	20
Состав 3	18,4	31,1	52,4	68,8	80,9	97,2	105,3	107,2
Состав 4	64,0	79,1	90,6	95,3	98,2	101,8	103,8	105,1

Для специалиста в данной области очевидно, что настоящее изобретение может быть легко модифицировано, причем в результате будут получены планировавшиеся результаты и указанные преимущества. Композиции, составы, способы, процедуры, лечение, молекулы и специфические соединения, описанные в настоящем изобретении, связаны с предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения и не ограничивают его области охвата. Специалисту в данной области очевидно, что могут быть произведены модификации настоящего изобретения, которые не выходят за рамки настоящего изобретения.

Все патенты и публикации, упоминаемые в настоящем изобретении, свидетельствуют об уровнях работ в области, к которой относится данное изобретение.

Настоящее изобретение, проиллюстрированное примерами, может быть осуществлено без какоголибо элемента или элементов, ограничения или ограничений, которые конкретно изложены в данном раскрытии. Используемые термины и обозначения предназначены для описания настоящего изобретения, а не для его ограничения, причем при использовании этих терминов и обозначений допускается использование каких-либо их известных эквивалентов и различных модификаций, возможных в рамках охвата формулы настоящего изобретения. Таким образом, следует учитывать, что, хотя настоящее изобретение описано на примере предпочтительных вариантов его осуществления и отражении оптимальных свойствах, модификации и вариации описанных принципов настоящего изобретения могут быть использованы специалистами в данной области, причем такие модификации и вариации оцениваются в качестве входящих в область охвата настоящего изобретения, изложенную в формуле изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая дозированная форма, включающая по меньшей мере один действующий агент, где действующим агентом является соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метилпропановой кислоты с холином, и по меньшей мере одно кишечно-растворимое покрытие.
2. Твердая дозированная форма по п.1, которая представляет собой пероральную дозированную форму с модифицированным высвобождением, дополнительно содержащую агент, контролирующий скорость высвобождения.
3. Твердая дозированная форма по п.2, в которой контролирующий скорость высвобождения агент представляет собой гидрофильный агент, либо гидрофобный агент, либо их комбинацию, причем гидрофильный агент представляет собой целлюлозу, полиэтиленоксид, полиэтиленгликоль, ксантановую камедь, альгинаты, поливинилпирролидон, крахмал, гомополимеры с поперечными связями или сополимеры акриловой кислоты;

гидрофобный агент представляет собой воск, сополимер аммонийметилакрилата, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, пропионатацетат целлюлозы, сополимеры метакрилового эфира и двузамещенный фосфат кальция.
4. Твердая дозированная форма по п.2 или 3, в которой по меньшей мере одно кишечнорастворимое покрытие выбрано из группы, включающей один или более сополимер метакриловой кислоты, сополимер этилакрилат/метакриловая кислота, ацетофтолат целлюлозы, ацетобутират целлюлозы, гидроксипропилметилфталат, ацетосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат поливинилацетата, ацетотримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы или шеллака.
5. Твердая дозированная форма по любому из пп.1-4, дополнительно включающая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, предпочтительно выбранный из группы включающей наполнитель, связующий агент, агент скольжения, смазывающий агент, агент повышения растворимости, суспендирующий агент, подсластитель и/или вкусовой агент, консервант, буфер, увлажняющий агент, разрыхлитель, шипучий агент, поверхностно-активное вещество, влагосниматель, пластификатор, пигмент, антиспекатель, растворитель или их комбинацию.
6. Твердая дозированная форма по любому из пп.3-5, которая в качестве гидрофильных агентов включает один или более следующих веществ: поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза.
7. Твердая дозированная форма по любому из пп.5, 6, которая в качестве агента скольжения и смазывания содержит коллоидный кремний диоксид и/или натрий стеарилфумарат.
8. Твердая дозированная форма по любому из пп.5, 6, которая в качестве пигмента или антиспекателя содержит тальк и/или в качестве пластификатора - триэтилцитрат.
9. Упаковка для комбинированной терапии, содержащая пероральную твердую дозированную форму, включающую соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метилпропановой кислоты с холином и имеющую кишечно-растворимое покрытие; и пероральную твердую дозированную форму, включающую липидрегулирующий агент, выбранный из группы, которая состоит из аторвастатина, симвастатина, флувастатина, правастатина, ловастатина, церивастатина, розувастатина, питавастатина, клофибровой кислоты, ниацина/никотиновой кислоты, торцетрапиба, колестипола, этиловых эфиров омега-3-кислоты, колесевелама, холестирамина, эзетимиба, ΜΌ-0727, гемфиброзила или пробукола.
10. Упаковка для комбинированной терапии, содержащая пероральную твердую дозированную форму, включающую соль 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2метилпропановой кислоты с холином и имеющую кишечно-растворимое покрытие; и пероральную твердую дозированную форму, включающую антигипертензивный агент, выбранный из группы, которая состоит из амлодипина, беназеприла, бенидипина, кандесартана, каптоприла, карведилола, дародипина, дилитазема, диазоксина, доксазоцина, эналаприла, эплеронона, эпросартана, фелодипина, фенолдопама, фозиноприла, гуанабенца, илопроста, ирбесартана, израдипина, леркардинипина, лизиноприла, лозартана, миноксидила, небиволола, никардипина, нифедипина, нимодипина, низолдипина, омапатрилата, феноксибензамина, празоцина, квинаприла, резерпина, семотиадила, ситаксентана, теразоцина, телмисартана, лабетолола, вальсартана, триамтерена, метопролола, метилдопа, рамиприла, олмесартана, тимолола, верапамила, клонидина, надолола, бендрометиазида, торсемида, гидрохлоротиазида, спинронолактона, периндоприла, гидралазина, бетаксолола, фуросимида, пенбутолола, ацебутолола, атенолола, бисопролола, надолола, пенбутолола, пиндолола, пропранолола, тимолола, индапамида, трандолоприла, амилорида, моэксиприла, метолозона или вальсартана.