NO343548B1

NO343548B1 - Farmasøytiske formuleringer

Info

Publication number: NO343548B1
Application number: NO20075628A
Authority: NO
Inventors: Tong Zhu
Original assignee: Bgp Products Ireland Ltd
Priority date: 2005-04-08
Filing date: 2007-11-05
Publication date: 2019-04-01
Also published as: IL186435A; US20070128278A1; WO2006135480A2; SG161256A1; UA100966C2; ES2545589T3; EA023376B1; JP2008535851A; WO2006135480A9; CN102172347A; JP5114382B2; BRPI0609636B8; US20060280791A1; NO20075628L; EA200702198A1; BRPI0609636B1; WO2006135480A3; CA2604078A1; CA2604078C; US20070264334A1

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse vedrører orale farmasøytiske formuleringer omfattende minst ett aktivt middel, hvor det aktive middel er et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre med cholin, og hvor formuleringen ytterligere omfatter minst ett enterisk belegg.

Oppfinnelsens bakgrunn

2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, 1-metyletylester, også kjent som “fenofibrat”, fra familien av fibrater, er et lipidregulerende middel. Fenofibrat beskrives i, for eksempel, US patent nr.3 907 792, 4895 726, 6074 670 og 6277 405. Fenofibrat er kommersielt tilgjengelig i mange forskjellige formuleringer og anvendes i behandlingen av voksne endogene hyperlipidemier, hyperkolesterolemier og hypertriglyseridemier. Den aktive metabolitt av fenofibrat er 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, som også er kjent som fenofibrinsyre.

Én av utfordringene assosiert med fibrater, slik som fenofibrat, er at disse forbindelser er hydrofobe og dårlig løselige i vann. Således kan biotilgjengeligheten til disse forbindelser (dvs., deres absorpsjon i fordøyelseskanalen) være lav. På grunn av den hydrofobe natur og dårlige løselighet av fenofibrat i vann, økes absorpsjon av fenofibrat i fordøyelseskanalen i et individ etter matinntak av individet (når sammenlignet med når individet inntar fenofibratet under fastende betingelser). Denne mateffekt er uønsket ved sammenligning av biotilgjengeligheten av fenofibrat under matede versus fastende betingelser. I tillegg er individoverensstemmelse en sak med legemidler som har en mateffekt fordi pasienten må koordinere administrasjon av legemidlet med matinntaket. Nylig har komplekse teknologier blitt anvendt for å overvinne mateffektsaker assosiert med fenofibrat.

I motsetning til fenofibrat har fenofibrinsyre høyere løselighet i tynntarmsområdet. Imidlertid kunne denne forbedrede løselighet forårsake problemer i forbindelse med å kontrollere leveringen av fenofibrinsyre, salter av fenofibrinsyre eller bufferet fenofibrinsyre (slik som, potensialet for Cmaxtil å overskride de aksepterte (godkjente) grenser til en farmasøytisk referansesammensetning inneholdende fenofibrat). For eksempel er doseringsformer med umiddelbar frigivelse omfattende amorf fenofibrinsyre beskrevet, for eksempel, i US patentsøknad nr.2005/0148594. Som rapportert deri, foreviser formuleringene omfattende amorf fenofibrinsyre når administrert til et individ, en biotilgjengelighet som er dobbelt så høy som en fenofibratinneholdende kapselformulering beskrevet i eksempel 6 i nevnte publiserte søknad. Derpå kan ikke, i betraktning av ovennevnte beskrevne forskjell i løselighet, den aktive ingrediens, nemlig, fenofibrat, enkelt erstattes med fenofibrinsyre i slike doseringsformer. WO 2004/054568 beskriver en formulering omfattende fenofibrinsyre eller et fysiologisk akseptabelt salt derav og valgfritt andre aktive substanser, en bindemiddelkomponent omfattende minst ett enterisk bindemiddel, og valgfritt andre fysiologisk akseptable eksipienser.

Således er det et behov i faget for faste doseringsformer inneholdende fenofibrinsyre, salter av fenofibrinsyre og/eller bufferet fenofibrinsyre hvor frigivelsen av fenofibrinsyre, salter av fenofibrinsyre og/eller buffere av fenofibrinsyre er kontrollert på en slik måte at når nevnte faste doseringsform administreres til en pasient at Cmaxtil nevnte faste doseringsform ikke overskrider 125 % av Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning inneholdende fenofibrat. Når Cmaxtil nevnte faste doseringsformer ikke overskrider 125 % av Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning, da ville det være forventet at nevnte faste doseringsformer ville gi en sammenlignbar sikkerhetsprofil som den farmasøytiske referansesammensetning. Av virkningsgrunner er det også et behov i faget for faste doseringsformer av fenofibrinsyre, salter av fenofibrinsyre og/eller buffere av fenofibrinsyre som foreviser en AUC lignende AUC for slike farmasøytiske referansesammensetninger.

Dessuten er det et behov i faget for faste doseringsformer med fenofibrinsyre, salter av fenofibrinsyre og/eller bufferet fenofibrinsyre som foreviser en mangel på en signifikant mateffekt når administrert til en pasient under matede eller fastede betingelser. Slike faste doseringsformer ville forbedre pasientoverensstemmelse ved å gi pasienten fleksibiliteten til å ta nevnte faste doseringsform under enten matede eller fastede betingelser. Ikke desto mindre er tiden og ressursene nødvendige for å utvikle disse faste doseringsformer betydelig. Faste doseringsformer krever testing i en passende dyremodell og/eller i humane individer. I tilfellet en fast doseringsform mislykkes i å oppnå en passende Cmaxog/eller AUC, kan en etterfølgende runde med in vitro-testing og in vivo-testing være nødvendig. Derfor ville det være nyttig for fagmannen hvis én eller flere modeller kunne bli utviklet for å beskrive forholdet og gi en korrelasjon mellom en in vitro egenskap til en fast doseringsform og en in vivo respons (slik som, for eksempel, mateffekt, bioekvivalens og Cmax). Slike modeller ville redusere mengden tid og ressurser nødvendig for å utvikle slike faste doseringsformer. Dessuten kan slike modeller utstyre en formulator med en veiledning i utvikling og screening av faste doseringsformer.

Oppsummering av oppfinnelsen

I ett aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori en prosentdel av doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er: (a) mindre enn eller lik 70 % ved tretti (30) minutter; (b) minst 0,9 % ved tretti (30) minutter og mindre enn eller lik 70 % ved tretti (30) minutter; (c) mindre enn eller lik 80 % ved seksti (60) minutter; (d) minst 7,0 % ved seksti (60) minutter og mindre enn eller lik 80 % ved seksti (60) minutter; (e) minst 0,9 % og mindre enn eller lik 70 % ved tretti (30) minutter og er minst 7,0 % og mindre enn eller lik 80 % ved seksti (60) minutter; (f) mindre enn eller lik 90 % ved nitti (90) minutter; eller (g) minst 0,9 % og mindre enn eller lik 70 % ved tretti (30) minutter, minst 7,0 % og mindre enn eller lik 80 % ved seksti (60) minutter og mindre enn eller lik 90 % ved nitti (90) minutter.

Den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (g)) foreviser, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av en Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Spesielt er Cmaxtil den over beskrevne doseringsform (nemlig (a) – (o)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) mindre enn Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (3) minst 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (4) minst 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 85 % av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (11) minst 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

Dessuten er AUC til den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (g)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) minst 65 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 70 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (3) minst 75 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (4) minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (11) minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (12) minst 120 % av AUC av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (13) minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I et annet aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori en prosentdel av doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved enkelt pH (a) ved 0,5 timer er minst 15,0 % og er mindre enn eller lik 57,0 %; (b) ved én (1) time er minst 40,0 % og mindre enn eller lik 70,0 %; eller (c) ved 0,5 timer er minst 15,0 % og er mindre enn eller lik 57,0 % og ved én (1) time er minst 40,0 % og mindre enn eller lik 70,0 % og ytterligere hvori oppløsningsprofilen til nevnte faste doseringsform følger en kvadratrot av tid.

Den over beskrevne doseringsform er, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, (1) minst 65 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 70 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (3) minst 75 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (4) minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (11) minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (12) minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller (13) minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

Dessuten er AUC til den over beskrevne doseringsform etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) minst 65 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 70 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (3) minst 75 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (4) minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (11) minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (12) minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller (13) minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I et annet aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori en prosentdel av doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er: (a) minst 0,9 % og mindre enn eller lik 62 % ved 0,5 timer (tretti (30) minutter); (b) minst 7,0 % og mindre enn eller lik 71,0 % ved én (1) time; eller (c) minst 0,9 % og mindre enn eller lik 62 % ved 0,5 timer (tretti (30) minutter) og minst 7,0 % og mindre enn eller lik 71,0 % ved én (1) time.

Den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (c)) foreviser, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av en Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Spesielt er Cmaxtil den over beskrevne doseringsform (nemlig (a) – (o)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) mindre enn Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (3) minst 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (4) minst 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 85 % av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (11) minst 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

Dessuten er AUC til den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (c)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) minst 65 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 70 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (3) minst 75 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (4) minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (11) minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (12) minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller (13) minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I et annet aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori en prosentdel av doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH ved: (a) én (1) time er minst 7,0 %; (b) to (2) timer er minst 16,0 %; (c) tre (3) timer er minst 24,0 %; (d) tre og en halv (3,5) timer er minst 28,0 %; (e) fire (4) timer er minst 29,0 %; (f) én (1) time er minst 7,0 % og ved to (2) timer er minst 16,0 %; (g) én (1) time er minst 7,0 %, ved to (2) timer er minst 16,0 % og ved tre (3) timer er minst 24,0 %; (h) én (1) time er minst 7,0 %, ved to (2) timer er minst 16,0 %, ved tre (3) timer er minst 24,0 % og ved tre og en halv (3,5) timer er minst 28,0 %; (i) én (1) time er minst 7,0 %, ved to (2) timer er minst 16,0 %, ved tre (3) timer er minst 24,0 %, ved tre og en halv (3,5) timer er minst 28,0 % og ved fire (4) timer er minst 29,0 %; (j) én (1) time er mindre enn eller lik 41,0 %; (k) ved to (2) timer er mindre enn eller lik 79,0 %; (l) én (1) time er mindre enn eller lik 41,0 % og ved to (2) timer er mindre enn eller lik 79,0 %; (m) én (1) time er fra 7,0 % til 41,0 %; (n) to (2) timer er fra 16,0 % til 79,0 %; eller (o) én (1) time er fra 7,0 % til 41,0 % og ved to (2) timer er fra 16,0 % til 79,0 %.

Den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (o)) foreviser, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av en Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Spesielt er Cmaxtil den over beskrevne doseringsform (nemlig (a) – (o)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) mindre enn Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (3) minst 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (4) minst 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 85 % av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (11) minst 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

Dessuten er AUC til den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (o)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) minst 65 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 70 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (3) minst 75 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (4) minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (11) minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (12) minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller (13) minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I enda et annet aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori en prosentdel av doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH ved: (a) én (1) time er minst 9,0 %; (b) to (2) timer er minst 21,0 %; (c) tre (3) timer er minst 34,0 %; (d) tre og en halv (3,5) timer er minst 39,0 %; (e) fire (4) timer er minst 44,0 %; (f) én (1) time er minst 7,0 % og ved to (2) timer er minst 21,0 %; (g) én (1) time er minst 9,0 %, ved to (2) timer er minst 21,0 % og ved tre (3) timer er minst 34,0 %; (h) én (1) time er minst 9,0 %, ved to (2) timer er minst 21,0 %, ved tre (3) timer er minst 34,0 % og ved tre og en halv (3,5) timer er minst 39,0 %; (i) én (1) time er minst 9,0 %, ved to (2) timer er minst 21,0 %, ved tre (3) timer er minst 34,0 %, ved tre og en halv (3,5) timer er minst 39,0 % og ved fire (4) timer er minst 44,0 %; (j) én (1) time er fra 9,0 % til 41,0 %; (k) to (2) timer er fra 21,0 % til 79,0 %; eller (l) én (1) time er fra 9,0 % til 41,0 % og ved to (2) timer er fra 21,0 % til 79,0 %.

Den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (l)) foreviser, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av en Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Spesielt er Cmaxtil den over beskrevne doseringsform (nemlig (a) – (o)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) mindre enn Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (3) minst 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (4) minst 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 85 % av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (11) minst 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

Dessuten er AUC til den over beskrevne doseringsform (nemlig, (a) – (l)) etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) minst 65 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 70 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (3) minst 75 % av et AUC til en farmasøytisk referansesammensetning; (4) minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (11) minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; (12) minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller (13) minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I enda et annet aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori nevnte faste dosering foreviser en forskjell mellom en in vitro oppløsning ved en dobbelt pH og en in vitro oppløsning ved en enkelt pH på (a) –10,0 til 17,0; (b) –10,0 til 9,0; eller (c)-10,0 til 2,0; og videre hvori nevnte oppløsning ved den dobbelte pH og ved den enkelte pH hver er bestemt ved to (2) timer. AUC til den over beskrevne faste doseringsform, ved oral administrasjon til et humant individ i en matet tilstand, er ikke vesentlig forskjellige, når sammenlignet med et AUC til nevnte doseringsform ved oral administrasjon til et humant individ i en fastende tilstand. Enn videre er AUC til nevnte doseringsform under matede betingelser delt på AUC til nevnte doseringsform under fastende betingelser mellom (a) 0,7 og 1,43; eller (b) 0,80 og 1,25. I tillegg foreviser den over beskrevne doseringsform, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av en Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Spesielt er Cmaxtil den over beskrevne doseringsform etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) mindre enn Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (3) minst 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (4) minst 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 85 % av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (11) minst 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

I enda et ytterligere annet aspekt beskrives her en fast doseringsform som omfatter et aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, hvori når nevnte faste dosering har en Predikert ΔRelativ Cmaxpå fra (a) -0,2 til 0,8; eller (b) –0,2 til 0,2. AUC til den over beskrevne faste doseringsform er, ved oral administrasjon til et humant individ i en matet tilstand, ikke vesentlig forksjellig, når sammenlignet med en AUC til nevnte doseringsform ved oral administrasjon til et humant individ i en fastende tilstand. Enn videre er AUC til nevnte doseringsform under matede betingelser delt på AUC til nevnte doseringsform under fastende betingelser mellom (a) 0,7 og 1,43; eller (b) 0,80 og 1,25. I tillegg foreviser den over beskrevne doseringsform, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av en Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Spesielt er Cmaxtil den over beskrevne doseringsform etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (1) mindre enn Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning; (2) minst 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (3) minst 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (4) minst 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (5) minst 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (6) minst 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (7) minst 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (8) minst 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (9) minst 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning; (10) minst 85 % av den farmasøytiske referansesammensetning; eller (11) minst 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

I enda et annet ytterligere aspekt beskrives her nye orale farmasøytiske formuleringer som omfatter minst ett aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en blanding av minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre.

I enda et annet ytterligere aspekt beskrives her nye orale farmasøytiske formuleringer med modifisert frigivelse som omfatter minst ett aktivt middel, hvori det aktive middel er minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en blanding av minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Eventuelt kan nevnte formuleringer omfatte minst én hastighetskontrollerende mekanisme, minst ett enterisk belegg, eller enhver kombinasjon av minst én hastighetskontrollerende mekanisme og minst ett enterisk belegg.

I et ytterligere aspekt kan de heri beskrevne orale farmasøytiske sammensetninger med modifisert frigivelse omfatte minst én kjerne. Kjernen i formuleringen beskrevet her kan inneholde minst ett aktivt middel. For eksempel kan kjernen omfatte minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, salter av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Alternativt kan kjernen omfatte en blanding av minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Eventuelt kan kjernen også omfatte minst én hastighetskontrollerende mekanisme.

Den over beskrevne kjerne kan være omgitt av eller belagt med minst ett ikkehastighetskontrollerende lag, minst én hastighetskontrollerende mekanisme, minst ett enterisk belegg eller alle kombinasjoner derav. For eksempel kan kjernen være omgitt av et enterisk belegg. Alternativt kan kjernen være omgitt eller belagt med et ikkehastighetskontrollerende lag. Eventuelt kan dette ikke-hastighetskontrollerende lag være omgitt eller belagt med en hastighetskontrollerende mekanisme, et enterisk belegg eller en kombinasjon av en hastighetskontrollerende mekanisme og et enterisk belegg. Alternativt kan kjernen være omgitt eller belagt med en hastighetskontrollerende mekanisme. Denne hastighetskontrollerende mekanisme kan være omgitt eller belagt med et ikke-hastighetskontrollerende lag, et enterisk belegg eller en kombinasjon av en ikke-hastighetskontrollerende mekanisme og et enterisk belegg.

I et annet aspekt kan kjernen omfatte et inert substrat. Dette inerte substrat kan være belagt med minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, salter av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en blanding av minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre eller en bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Dette belagte substrat kan være omgitt eller belagt med minst ett ikkehastighetskontrollerende lag, minst én hastighetskontrollerende mekanisme, minst ett enterisk belegg eller alle kombinasjoner derav. For eksempel kan kjernen være omgitt av et enterisk belegg. Alternativt kan substratet være omgitt eller belagt med et ikkehastighetskontrollerende lag. Eventuelt kan dette ikke-hastighetskontrollerende lag være omgitt eller belagt med en hastighetskontrollerende mekanisme, et enterisk belegg eller en kombinasjon av en hastighetskontrollerende mekanisme og et enterisk belegg. Alternativt kan substratet være omgitt eller belagt med en hastighetskontrollerende mekanisme. Denne hastighetskontrollerende mekanisme kan være omgitt eller belagt med et ikke-hastighetskontrollerende lag, et enterisk belegg eller en kombinasjon av en ikke-hastighetskontrollerende mekanisme og et enterisk belegg.

De beskrevne formuleringer med modifisert frigivelse kan inneholde minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens. Enhver farmasøytisk akseptabel eksipiens som er passende for anvendelse i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes eller inkluderes, slik som, men ikke begrenset til, fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, glidemidler, løselighetsforbedrende midler, suspensjonsmidler, søthets- og/eller smaksstoffer, konserveringsmidler, buffere, fuktemidler, desintegrerende midler, brusende midler, surfaktanter, fuktighetsbevarere, løsningsretarderingsmidler og kombinasjoner derav.

Den i det minste ene hastighetskontrollerende mekanisme beskrevet heri kan anvendes i en blanding inneholdende aktive midler eller et belegg (membran) som omgir de aktive midler. Når anvendt som en blanding inneholdende de aktive midler, kan den hastighetskontrollerende mekanisme anvendt i formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse være hydrofile midler, hydrofobe midler eller kombinasjoner derav. I tillegg kan den hastighetskontrollerende mekanisme eventuelt inkludere enhver farmasøytisk akseptabel eksipiens som kan hjelpe for å modulere hydrofilisiteten og/eller hydrofobisiteten til de hydrofile og/eller hydrofobe midler. Eksempler på hydrofile midler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, celluloser (slik som hydroksypropylmetylcelluloser, hydroksypropylcellulose og hydroksyetylcelluloser), polyetylenoksider, polyetylenglykoler, xantangummier, alginater, polyvinylpyrrolidoner, stivelser, kryssbundne homopolymerer og kopolymerer av akrylsyre og kombinasjoner derav. Hydrofobe midler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, vokser eller vannuløselige midler.

Eksempler på vokser som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, naturlige og syntetiske vokser, slik som, karnaubavoks, bivoks, candelillavoks, parafinvokser og kombinasjoner derav. Vannuløselige midler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, ammoniometakrylatkopolymerer (slik som Eudragit® RL100 og RS100), cellulose, etylcellulose, celluloseacetater, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatpropionat, metakrylesterkopolymerer (slik som Eudragit® NE30D), mikrokrystallinsk cellulose og dibasisk kalsiumfosfat og kombinasjoner derav. Når anvendt som et belegg (membran) som omgir de(t) aktive mid(del/ler), inkluderer den hastighetskontrollerende mekanisme, men er ikke begrenset til, etylcellulose (slik som Surelease® og Aquacoat® ECD), ammoniometakrylatkopolymerer (slik som Eudragit® RL30D og RS30D) og metakrylester-kopolymerer (slik som Eudragit® NE30D).

Som beskrevet tidligere heri, kan formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde ett eller flere ikke-hastighetskontrollerende lag, membraner eller belegg. Lokaliseringen av det ikke-hastighetskontrollerende lag i formuleringen er ikke kritisk. For eksempel kan det ikke-hastighetskontrollerende lag være nærværende mellom den i det minste ene kjerne og et enterisk belegg eller en hastighetskontrollerende mekanisme. Alternativt kan det ikke-hastighetskontrollerende lag omgi eller belegge et enterisk belegg eller en hastighetskontrollerende mekanisme. Det ikke-hastighetskontrollerende lag kan lages av én eller flere polymerer, samt, andre ingredienser kjent i faget, slik som, men ikke begrenset til, myknere, pigmenter/opasifiseringsmidler, etc. Eksempler på polymerer som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, polyvinylalkohol og polyetylenglykol. Eksempler på myknere som kan anvendes inkluderer, men begrenset til, polyetylenglykol(er), glyserin, triacetin, trietylcitrat, dietylftalat og mineraloljer. Eksempler på pigmenter/opasifiseringsmidler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, vann løselige fager, pigmenter og naturlige produkter.

Som også diskutert tidligere heri, kan formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse også inkludere minst ett enterisk belegg. Ethvert enterisk belegg kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, inklusive, men ikke begrenset til, løsninger eller dispersjoner av metakrylsyre og metakrylesterkopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat, polyvinylacetatftalat, etylakrylat/metakrylsyrekopolymerer, celluloseacetattrimellitat, skjellakk og kombinasjoner derav. I tillegg kan det enteriske belegg anvendt i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse være dannet som et enkelt eller multiple lag. Belegges tykkelse kan lett bestemmes av fagmannen, men må være tilstrekkelig til å beskytte formuleringen i det sure miljø i magen.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ytterligere inneholde aktive midler i tillegg til et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre med cholin. Lokaliseringen av disse andre midler innenfor formuleringen er ikke kritisk. Alternativt kan formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse koadministreres med én eller flere separate doseringsformer som inneholder ett eller flere midler i tillegg til et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre med cholin. Eksempler på andre midler i tillegg til et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre med cholin som kan anvendes, inkluderer, men er ikke begrenset til, lipidregulerende midler (slik som, men ikke begrenset til, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, clofibrinsyre, nikotinsyre, torcetrapib, kolestipol, omega-3-syreetylestere, colesevelam, kolestyramin, ezetimib, MD-0727, gemfibrozil eller probucol); antihypertensive midler (slik som, men ikke begrenset til, amlodipin, benazepril, benidipin, kandesartan, kaptopril, karvedilol, darodipin, dilitazem, diazoksid, doxazosin, enalapril, epleronon, eprosartan, felodipin, fenoldopam, fosinopril, guanabenz, iloprost, irbesartan, isradipin, lerkardinipin, lisinopril, losartan, minoksidil, nebivolol, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, omapatrilat, fenoksybenzamin, prazosin, quinapril, reserpin, semotiadil, sitaxsentan, terazosin, telmisartan, labetolol, valsartan, triamteren, metoprolol, metyldopa, ramipril, olmesartan, timolol, verapamil, klonidin, nadolol, bendrometiazid, torsemid, hydroklortiazid, spinronolakton, perindopril, hydralazin, betaksolol, furosimid, penbutolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, indapamid, trandolopril, amilorid, moexipril, metolozon eller valsartan); antidiabetika (slik som, men ikke begrenset til, akarbose, oral insulin, acetoheksamid, chlorpropamid, ciglitazon, farglitazar, glibenklamid, gliclazid, glipizid, glukagon, glyburid, glymepirid, miglitol, pioglitazon, nateglinid, pimagedin, repaglinid, rosiglitazon, tolazamid, tolbutamid, triampterin eller troglitazon); vekttapsmidler (slik som, men ikke begrenset til, fentermin, fendimetrazin, benzphetamin, dietylpropion, sibutramin, orlistat eller rimonabant); antiretrovirale midler (slik som, men ikke begrenset til, amprenavir, tiprinavir, lamivudin, indinavir, emtricitabin, abakavir, enfuvirtide, saquinavir, lopinavir, ritonavir, fosamprenavir, delaviradin-mesylat, zidovudin, atazanavir, efavirenz, tenofivir, emtricitabin, didanosin, nelfinavir, nevirapin eller stavudin); antiblodplatemidler (slik som, men ikke begrenset til, aspirin, cilostazol eller pentoksyfyllin); eller vitaminer, mineraler eller kombinasjoner av vitaminer og mineraler (slik som, men ikke begrenset til folsyre, kalsium, eller jern).

Kort beskrivelse av figurene

Figur 1 viser prediksjonen av in vivo Cmaxmateffekt fra in vitro oppløsningsforskjeller ved 0,5, 1,0 og 2,0 time tidspunkter.

Figur 2 viser prediksjonen av in vivo Cmaxmateffekt fra in vitro oppløsningsforskjeller 2,0 timer.

Figur 3 viser oppløsningsprofilene til formulering 1-13 ved å anvende en enkelt pH-metode.

Figur 4 viser oppløsningsprofilene til formulering 1-13 ved å anvende en dobbelt pH-metode.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Definisjoner

Som anvendt i denne beskrivelse og de vedlagte krav, inkluderer entallsformen "et", "en" og "den", ”det” flertallsreferanser med mindre sammenhengen tydelig dikterer annerledes. Således inkluderer, for eksempel, referanse til "et aktivt middel" et enkelt aktivt middel også to eller flere forskjellige aktive midler i kombinasjon, referanse til "en eksipiens" inkluderer blandinger av to eller flere eksipienser samt en enkelt eksipiens, og lignende.

I foreliggende beskrivelse og krav vil den følgende terminologi anvendes i overensstemmelse med definisjonene angitt under.

Som anvendt heri, anvendes begrepet "ca" synonymt med begrepet "tilnærmet".

Illustrerende indikerer anvendelsen av begrepet "ca" at verdier litt utenfor de anførte verdier, nemlig, pluss eller minus 10 %. Slike doseringer er således omfattet av omfanget av kravene som anfører begrepene "ca" og "tilnærmet".

Som anvendt heri, refererer begrepet “AUC” til arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven til det aktive middel og som er beregnet ved å anvende trapesregelen. Begrepet “AUCt” betyr arealet under plasmakonsentrasjonstidskruven fra tid 0 til 120 timer etter administrasjon i enheter på ng●h/ml som bestemt ved å anvende trapesregelen.

Begrepet “AUC∞” betyr arealet under plasmakonsentrasjonstidskurven fra tid 0 til uendelig tid. AUC∞beregnes som AUCt+ LMT/(-β), hvor “LMT” er den siste målbare plasmakonsentrasjon og β er den terminale faseeliminasjonshastighetskonstant. Med mindre på annen måte notert heri, er den rapporterte verdi for AUC den sentrale verdi av AUC.

Som anvendt heri, anvendes begrepene "aktivt middel", "farmakologisk aktivt middel," og "legemiddel" omvekslende heri for å refererer til 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Begrepene omfatter også salter og bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Når begrepene "aktivt middel", "farmakologisk aktivt middel" og "legemiddel" anvendes, skal det forstås at søkeren mener å inkludere 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre per se samt salter og bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Salter av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre inkluderer, men er ikke begrenset til, kolin, etanolamin, dietanolamin, dicykloheksylamin, trometamin, lysin, piperazin, kalsium og trometamin. Eksempler på motioner som kan anvendes for å gi bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, inkluderer, men er ikke begrenset til, kalsiumhydroksid, kolinhydroksid, dietyletanolamin, dietanolamin, etylendiamin, guanidin, magnesiumhydroksid, meglumin, etanolamin, piperazin, peperidin, natriumhydroksid, trietylamin, trometamin, benzatin, benzen-etanamin, adenin, aluminiumhydroksid, ammoniumhydroksid, cytosin, dietylamin, glukosamin, guanin, nikotinamid, kaliumhydroksid, sinkhydroksid, hydrabamin, tributylamin, deanol, epolamin, litiumhydroksid, prokain, pyridoksin, trietanolamin, ornitin, glysin, lysin, arginin, valin, serin, prolin, asparginsyre, alanin, isoleucin, leucin, metionin eller trenin. Den faste tilstandsform av det aktive middel anvendt i fremstilling av de faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse er ikke kritisk. For eksempel kan aktivt middel anvendt i fremstilling av den faste doseringsform være amorf eller krystallinsk. Sluttdoseringsformen inneholder minst en detekterbar mengde av krystallinsk aktivt middel. Den krystallinske natur til det aktive middel kan detekteres ved å anvende pulverrøntgendiffraksjonsanalyse, ved differensial skanningkalorimetri eller alle andre teknikker kjent i faget.

Som beskrevet heri, anses to produkter, faste doseringsformer eller metoder for å være “bioekvivalente” hvis 90 % konfidensintervallet for sammenligning av AUCene mellom to formuleringer er mellom 0,70 og 1,43, mer foretrukket er CI mellom 0,80 og 1,25.

Som anvendt heri, refererer begrepet “CL/F” til tilsynelatende oral clearance og beregnes ved å dele dosen på AUC.

Som anvendt heri, refererer begrepet “Cmax” til den maksimale observerte plasmakonsentrasjon til 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. Med mindre annet er notert heri, er den rapporterte verdi for Cmaxden sentrale verdi for Cmax.

Som anvendt heri, refererer begrepet “forsinket frigivelse” til en type modifisert frigivelse hvori en legemiddeldoseringsform foreviser en tidsforsinkelse mellom oral administrasjon av legemiddeldoseringsformen og frigivelsen av legemidlet fra nevnte doseringsform. Pulserte frigivelsessystemer (også kjent som pulserende legemiddelfrigivelse”) og anvendelsen av enteriske belegg, som er velkjent for fagmannen, er eksempler på forsinkede frigivelsesmekanismer.

Som anvendt heri, refererer frasen “delta oppløsningstid” eller “Δdisst” til den følgende formel:

Δdisst=oppløsning ved tid t (ved å anvende den dobbelte pH-metode) – oppløsning ved tid t (ved å anvende den enkelte pH-metode).

For eksempel kan tid (“t”) være 0,5 timer (30 minutter), 1,0 time, 2,0 timer, etc.

Som anvendt heri, refererer “Δdiss0,5hr” til verdien eller tallet oppnådd fra differansen i frigivelse som målt under en in vitro oppløsningstest ved en dobbelt pH ved 0,5 timer (30 minutter) for en doseringsform og en in vitro oppløsning ved en enkelt pH ved 0,5 timer (30 minutter) for nevnte samme doseringsform.

Som anvendt heri, refererer “Δdiss1,0hr” til verdien eller tallet oppnådd fra differansen i frigivelse som målt ved å anvende en in vitro oppløsningstest ved en dobbelt pH ved én (1) time for en doseringsform og en in vitro oppløsning ved en enkelt pH ved én (1) time for nevnte samme doseringsform.

Som anvendt heri, refererer “Δdiss2,0hr” til verdien eller tallet oppnådd fra differansen i frigivelse som målt ved å anvende en in vitro oppløsningstest ved en dobbelt pH ved to (2) timer for en doseringsform og en in vitro oppløsning ved en enkelt pH ved to (2) timer for nevnte samme doseringsform.

Som anvendt heri, refererer frasen “oppløsning ved en dobbelt pH”, “en dobbelt pH” eller et “dobbelt pH-system” som anvendt omvekslende heri, til metoden beskrevet i tabell 1 under:

Tabell 1

For en unngåelse av tvil begynner, i et dobbelt pH-system, målingen av prosentdelen (%) av et aktivt middel løst i nevnte system etter at en doseringsform eller sammensetning har blitt eksponert i to (2) timer i syretrinnsmediet, pH 3,5. For eksempel, måles mengden av aktivt middel X løst ved 30 minutter i et dobbelt pH-system to (2) timer og tretti (30) minutter etter at syretrinnmediet ble tilsatt.

Doseringsformen eller sammensetningen inneholdende aktivt middel X bruker innledende to (2) timer i syretrinnet. Etter at doseringsformen har blitt eksponert i to (2) timer i syretrinnet, pH 3,5, tilsettes 400 ml 0,05 M natriumfosfat (pH tilnærmet 11,5) til den 500 ml 0,05 M natriumfosfatbuffer 0,2 M NaCl (pH 3,5) som gir 0,05 M natriumfosfatbuffer, pH 6,8 ±0,05. Mengden av aktivt middel løst (nemlig prosentdelen (%) oppløsning) måles tretti (30) minutter etter at buffertrinnmediet ble tilsatt.

Prosentdelen (%) oppløsning målt under denne dobbelte pH-metode ble normalisert til styrken av doseringsformen.

Som anvendt heri, refererer frasen “oppløsning ved en enkelt pH”, “en enkelt pH” eller et “enkelt pH-system”, som anvendt omvekslende heri, til metoden beskrevet i tabell 2 under:

Tabell 2

Med en "effektiv mengde” eller en "terapeutisk effektiv mengde" av et aktivt middel menes en ikke-toksisk, men tilstrekkelig mengde av det aktive middel for å gi den ønskede effekt. Mengden av aktivt middel som er "effektivt" vil variere fra individ til individ, avhengig av individets alder og generelle tilstand, det spesielle aktive middel eller midler, og lignende. Således er det ikke alltid mulig å spesifisere en eksakt "effektiv mengde". Imidlertid kan en passende "effektiv mengde” i ethvert individuelt tilfelle bestemmes av én med vanlig dyktighet i faget ved å anvende rutineeksperimentering.

Som anvendt heri, refererer begrepet “forlenget frigivelse” eller “vedvarende frigivelse” til en legemiddelformulering som sørger for gradvis frigivelse av et legemiddel over en forlenget tidsperiode.

Som anvendt heri, refererer en “fastet” pasient, “fastende betingelser” eller “fastende” til en pasient som ikke har spist noe mat, dvs., som har fastet i minst 10 timer før administrasjonen av den orale formulering ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende minst ett aktivt middel og som ikke spiser noe mat og fortsetter å faste i minst 4 timer etter administrasjonen av formuleringen. Formuleringen administreres fortrinnsvis med 240 ml vann i løpet av den fastende periode, og vann kan tillates ad libitum opptil 1 time før og 1 time etter inntak.

Som anvendt heri, refererer en “matet pasient”, “matede betingelser” eller “matet” til en pasient som har fastet i minst 10 timer natten over og deretter har spist et fullstendig testmåltid begynnende 30 minutter før det første inntak av testformuleringene.

Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse administreres med 240 ml vann innen 5 minutter etter fullføring av måltidet. Ingen mat er deretter tillatt i minst 4 timer etter dose. Vann kan tillates ad libitum opptil 1 time før og 1 time etter inntak. Et høyfett testmåltid gir tilnærmet 1000 kalorier til pasienten hvorav tilnærmet 50 % av kaloriinnholdet er avledet fra fettinnholdet i måltidet. Et representativt høyfett høykalori testmåltid omfatter 2 egg stekt i smør, 2 striper bacon, 2 skiver med ristet brød med smør, 113,4 g (4 ouncer) med brunede poteter og 226,8 g (8 ouncer) helmelk for å gi 150 proteinkalorier, 250 karbohydratkalorier og 500 til 600 fettkalorier. Høyfete måltider kan anvendes i klinisk effekt av matstudier av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre. En pasient som mottar et slikt høyfett testmåltid refereres til heri som å være under “høyfete matbetingelser”. Et lavfett testmåltid gir tilnærmet 500 kalorier til pasienten hvorav tilnærmet 30 % av kaloriinnholdet er avledet fra fettinnholdet i måltidet. En pasient som mottar et slikt lavfett testmåltid refererer til heri som å være under “lavfete matbetingelser”.

Som anvendt heri, betegner begrepene "formulering", “form” eller “doseringsform” som anvendt omvekslende heri, enhver form av en farmasøytisk sammensetning som inneholder en mengde aktivt middel tilstrekkelig til å oppnå den ønskede terapeutiske effekt. Administrasjonsfrekvensen som vil gi de mest effektive resultater på en effektiv måte uten overdosering vil variere med de karakteristiske egenskaper til det spesielle aktive middel, inklusive både dets farmakologiske karakteristika og dets fysiske karakteristika.

Som anvendt heri, refererer begrepet “inert substrat” til (a) vannuløselige substrater eller korn omfattende forskjellige oksider, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blandinger; eller (b) vannløselige substrater eller kron omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, nonpareiller og andre materialer, alene eller i blandinger.

Som anvendt heri, refererer begrepet “membran” til en film eller lag som er permeabelt for vandige løsninger eller kroppsfluid og kan også være permeable for det aktive middel.

Som anvendt heri, refererer begrepet "modifisert" til en legemiddelinneholdende formulering hvor frigivelse av legemidlet ikke er umiddelbar (Se, for eksempel, Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (“CDER”), september 1997 CMC 8, s. 34). I en modifisert formulering resulterer administrasjon av nevnte formulering ikke i umiddelbar frigivelse av legemidlet eller det aktive middel inn i en absorpsjonspott. Begrepet anvendes omvekslende med "ikke-umiddelbar frigivelse" som definert i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, nittende utg. (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995). Som anvendt heri, inkluderer begrepet "modifisert frigivelse" formuleringer med forlenget frigivelse, vedvarende frigivelse, forsinket frigivelse og kontrollert frigivelse.

Som anvendt heri, refererer frasen “Observert ΔRelativCmax” til den følgende formel:

Observert ΔRelativCmax= Relativ Cmaxunder matede betingelser - Relativ Cmaxunder fastende betingelser

Som anvendt heri, betyr frasen "farmasøytisk akseptabel", slik som i resitasjonen av en "farmasøytisk akseptabel eksipiens" eller et "farmasøytisk akseptabelt additiv", et materiale som er ikke-toksisk eller på annen måte fysiologisk akseptabelt.

Som anvendt heri, refererer begrepet “farmasøytisk referansesammensetning” eller “referanse” til en kapsel inneholdende 200 mg 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre,1-metyletylester. Den farmasøytiske referansesammensetning administreres oralt til et humant individ under lavfete matede betingelser. Den farmasøytiske referansesammensetning er TRICOR®, Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois.

Som anvendt heri, refererer begrepet “Relativ Cmax” til den følgende formel:

“Observert Cmax” i formelen over er Cmaxtil testdoseringsformen (slik som, men ikke begrenset til, en doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse etter oral administrasjon under matede eller fastende betingelser).

Som anvendt heri, refererer begrepet “likhetsfaktor” eller “f2” til den følgende formel:

hvor LOG = logaritme til basis 10, n = antallet prøvetakingstidspunkter, Σ = summering over tidspunkter, Rt= betyr oppløsning ved tidspunkt t av den farmasøytiske referanseformulering og Tt= betyr oppløsning ved tidspunkt t av testdoseringsformen (slik som, men ikke begrenset til, en fast doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse).

En f2-verdi mellom 50 og 100 antyder at to oppløsningsprofiler er lignende. En detaljert diskusjon av likhetsfaktoren eller f2kan bli funnet i Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Dissolution, Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation, U.S. Department of Health and Human services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (“CDER”), September 1997 CMC 8, s. 32-33.

Som anvendt heri, refererer begrepet "individ" til et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, inklusive et menneske eller ikke-menneske. Begrepene pasient og individ kan anvendes omvekslende heri.

Som anvendt heri, refererer begrepet “Tmax” til tiden for den maksimalt observerte plasmakonsentrasjon.

Som anvendt heri, refererer begrepene "å behandle" og "behandling" til reduksjon i alvorlighet og/eller frekvens av symptomer, eliminasjon av symptomer og/eller underliggende årsak, forebygging av forekomsten av symptomer og/eller deres underliggende årsak, og forbedring eller avhjelpning av skade. Således involverer for eksempel "å behandle" en pasient forebygging av en spesiell lidelse eller ugunstig fysiologisk hendelse i et mottakelig individ samt behandling av et klinisk symptomatisk individ ved å hemme eller forårsake regresjon av en lidelse eller sykdom.

Foreliggende oppfinnelse vedrører faste doseringsformer omfattende minst ett aktivt middel. De faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse oppnår flere mål. Først oppnår de faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse, når administrert til et humant individ under fastende betingelser, en Cmaxsom ikke overskrider Cmaxtil en farmasøytisk referansesammensetning. Slike faste doseringsformer gir en sammenlignbar sikkerhetsprofil med den farmasøytiske referansesammensetning. For det andre foreviser noen av de faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse når administrert til et humant individ et AUC som ikke er vesentlig forskjellig fra AUC til den farmasøytiske referansesammensetning. Således foreviser slike faste doseringsformer en virkning som er lignende den til den farmasøytiske referansesammensetning. For det tredje foreviser noen av de faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse ikke en signifikant mateffekt når administrert til et individ under matede og fastende betingelser. Slike faste doseringsformer fører til økt individbekvemmelighet som fører til økende individoverensstemmelse siden individet ikke trenger å sørge for at de tar doseringsformen enten med eller uten mat. Dette er viktig fordi når det er dårlig individoverensstemmelse, kan den medisinske tilstand for hvilken legemidlet foreskrives ikke håndteres skikkelig.

Det tilveiebringes heri også en modell for å bestemme om en nylig utviklet fast doseringsform sannsynligvis er bioekvivalent med en farmasøytisk referansesammensetning basert på en korrelasjon mellom in vitro oppløsning og bioekvivalens. I tillegg tilveiebringes en modell for bestemmelse av om en nylig utviklet fast doseringsform sannsynligvis vil forevise en signifikant mateffekt når administrert til et humant individ. Enn videre tilveiebringes en modell for å forutsi Cmaxtil en nylig utviklet fast doseringsform basert på en korrelasjon mellom in vitro oppløsning og Cmax. Modellene beskrevet heri reduserer tiden og ressursene nødvendige for å utvikle slike faste former.

II. Doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse

Oppløsning

Oppløsningsverdiene vist heri ble bestemt med en konvensjonell doseringsform inneholdende enten 130 mg eller 135 mg aktivt middel, med mindre annet er fremholdt.

I ett aspekt beskrives heri doseringsformer omfattende minst ett aktivt middel, hvor prosentdelen (%) av det aktive middel i doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er som vist under i tabell 3 og 4. Oppløsningsverdiene vist i tabell 3 ble bestemt ved å anvende enkelt pH-metoden med en konvensjonell kapsel inneholdende 135 mg 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre (heretter “rent legemiddel”). Basert på Cmax-verdiene i tabell 25-30 i eksemplene, Cmaxav det rene legemiddel er forventet å overskride Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Den øvre grense for oppløsningsverdiene vist i tabell 4 er fra tabell 3. De nedre grenser for oppløsningsverdiene vist i tabell 4 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningene ved å anvende formulering 1-2 og 5-13 (beskrevet i eksemplene). Oppløsningsverdiene representerer den nedre verdi av alle de beregnede likhetsfaktorer for de over beskrevne formuleringer.

Tabell 3

Tabell 4

Doseringsformene beskrevet over har, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Fortrinnsvis har doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom er mindre enn Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. I tillegg kan doseringsformene beskrevet over ha en Cmaxsom er ca 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning eller en Cmaxsom er ca 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Dessuten har doseringsformene beskrevet over en Cmaxsom er ca 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 85 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, eller en Cmaxsom er ca 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Derpå ville doseringsformene beskrevet heri være forventet å gi en sikkerhetsprofil som er sammenlignbar med eller bedre enn den farmasøytiske referansesammensetning.

Videre foreviser doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et AUC som er minst 65 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning. Mer spesielt foreviser doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et AUC som er minst 70 %, av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, foreviser et AUC som er minst 75 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I et andre aspekt beskrives heri faste doseringsformer hvor frigivelseskarakteristikkene til minst ett aktivt middel fra nevnte faste doseringsformer følger en kvadratrot av tid (t) profil i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH. Oppløsningsprofiler som følger kvadratroten av tid er kjent i faget og er beskrevet, for eksempel i T. Higuchi, J. Pharm. Sci., 52:1145 (1963), Peppas et al., Pharm. Aata. Helv., 60:110-111 (1985); og J.L. Ford et al., Int. J. Pharm., 71:95-104 (1991)). Kvadratroten av tid profilen anvendt heri har formelen:

% Oppløst = A B(tn)

hvor A er den estimerte Y-avskjæring i enheter av % oppløsning. B er en konstant relatert til hastigheten av oppløsning. A og B er karakteristika for en spesifikk fast doseringsform inneholdende minst ett aktivt middel. t er tid (i timer). n er en diffusjonseksponent. For de faste doseringsformer beskrevet heri er n fra ca 0,4 til ca 0,8, fortrinnsvis fra ca 0,4 til ca 0,7.

Prosentdelen (%) av det aktive middel i doseringsformen løst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er vist under i tabell 5.

Tabell 5

Oppløsningen av det aktive middel ved en enkelt pH i nevnte in vitro oppløsning måles ved et minimum på tre (3) tidspunkter som velges før den oppløste prosentdel er ca 80 %. Fortrinnsvis gjøres disse målinger i replikater på minst 3 (selv om et høyere antall replikater kan anvendes) og gjennomsnittet (også kjent som middelverdien) fra disse målinger anvendes i kvadratrot av tidsformelen. Doseringsformene beskrevet over har, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning.

Fortrinnsvis har doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom er mindre enn Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. I tillegg kan doseringsformene beskrevet over ha en Cmaxsom er ca 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning eller en Cmaxsom er ca 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Enn videre har doseringsformene beskrevet over en Cmaxsom er ca 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 85 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, eller en Cmaxsom er ca 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Derpå ville doseringsformene beskrevet heri være forventet å gi en sikkerhetsprofil som er sammenlignbar med eller bedre enn den farmasøytiske referansesammensetning.

Videre foreviser doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et AUC som er minst 65 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning. Mer spesielt foreviser doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et AUC som er minst 70 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, foreviser et AUC som er minst 75 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, foreviser et AUC som er minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I et tredje aspekt beskrives doseringsformer omfattende minst ett aktivt middel, hvor prosentdelen (%) av det aktive middel i doseringsformen oppløst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er som vist under i tabell 6. Oppløsningsverdiene vist under i tabell 6 ble bestemt ved å anvende en likhetsfaktor. De nedre grenser av oppløsningsverdiene vist i tabell 6 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningen ved å anvende formulering 1-2 og 5-13. Oppløsningsverdiene representerer den laveste verdi av alle de beregnede likhetsfaktorer for de over beskrevne formuleringer. De øvre grenser til oppløsningsverdiene vist i tabell 6 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningene ved å anvende rent legemiddel. Oppløsningsverdiene representerer den nedre verdi av de beregnede likhetsfaktorer for det rene legemiddel.

Tabell 6

Doseringsformene beskrevet over har, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Fortrinnsvis har doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom er mindre enn Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. I tillegg kan doseringsformene beskrevet over ha en Cmaxsom er ca 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning eller en Cmaxsom er ca 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Enn videre har doseringsformene beskrevet over en Cmaxsom er ca 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 85 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, eller en Cmaxsom er ca 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Derpå ville doseringsformene beskrevet heri være foreventet å gi en sikkerhetsprofil som er sammenlignbar med eller bedre enn den farmasøytiske referansesammensetning.

Videre foreviser doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et AUC som er minst 65 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning. Mer spesielt foreviser doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et AUC som er minst 70 %, av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, et AUC som er minst 75 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 80 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 85 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 90 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 95 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 100 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 105 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 110 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 115 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning, minst 120 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning; eller minst 125 % av AUC til den farmasøytiske referansesammensetning.

I et fjerde aspekt beskrives doseringsformer omfattende minst ett aktivt middel, hvor prosentdelen (%) av det aktive middel i doseringsformen oppløst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er som vist under i tabell 7, 8, 9, 10, 11 og 12.

Oppløsningsverdiene vist under i tabell 7, 8, 9, 10, 11 og 12 ble bestemt ved å anvende en likhetsfaktor. De nedre grenser til oppløsningsverdiene vist i tabell 7, 8, 11 og 12 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningene ved å anvende formulering 1-2 og 5-13. Oppløsningsverdiene representerer den laveste verdi av alle de beregnede likhetsfaktorer for de over beskrevne formuleringer. De øvre grenser til oppløsningsverdiene vist i tabell 9, 10, 11 og 12 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningene ved å anvende formulering 1-2 og 5-13.

Oppløsningsverdiene representerer den høyeste verdi av alle de beregnende likhetsfaktorer for de over beskrevne formuleringer.

Tabell 7

Tabell 8

Tabell 9

Tabell 10

Tabell 11

Tabell 12

Doseringsformene beskrevet over har, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom ikke overskrider 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Fortrinnsvis har doseringsformene beskrevet over, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, alle en Cmaxsom er mindre enn Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. I tillegg kan doseringsformene beskrevet over ha en Cmaxsom er ca 125 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 120 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 115 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 110 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 105 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning eller en Cmaxsom er ca 100 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Enn videre har doseringsformene beskrevet over en Cmaxsom er ca 95 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 90 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, en Cmaxsom er ca 85 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning, eller en Cmaxsom er ca 80 % av Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning. Derpå ville doseringsformene beskrevet heri være forventet å gi en sikkerhetsprofil som er sammenlignbar med eller bedre enn den farmasøytiske referansesammensetning.

I et femte aspekt beskrives doseringsformer omfattende minst ett aktivt middel, hvor prosentdelen (%) av det aktive middel i doseringsformen oppløst i en in vitro oppløsning ved en enkelt pH er som vist under i tabell 13, 14, 15 og 16. Oppløsningsverdiene vist under i tabell 13, 14, 15 og 16 ble bestemt ved å anvende en likhetsfaktor. De nedre grenser til oppløsningsverdiene vist i tabell 13 og 14 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningene ved å anvende formulering 1, 5, 8 og 9-13.

Oppløsningsverdiene representerer den laveste verdi av alle de beregnede likhetsfaktorer for de over beskrevne formuleringer. De øvre grenser til oppløsningsverdiene vist i tabell 15 og 16 ble bestemt basert på likhetsfaktorberegningene ved å anvende formuleringer 1, 5, 8 og 9-13. Oppløsningsverdiene representerer den høyeste verdi av alle de beregnede likhetsfaktorer for de over beskrevne formuleringer.

Tabell 13

Tabell 14

Tabell 15

Tabell 16

Doseringsformene med oppløsningsverdiene vist over foreviser, etter administrasjon til et humant individ under fastende betingelser, et lignende AUC (nemlig, de er bioekvivalente) med AUC til den farmasøytiske referansesammensetning. Derpå ville doseringsformene beskrevet heri være forventet å gi sammenlignbar virkning med den farmasøytiske referansesammensetning.

B. Mangel på signifikant mateffekt ved oral administrasjon

Det beskrives heri også faste doseringsformer inneholdende minst ett aktivt middel som mangler en signifikant mateffekt ved oral administrasjon av nevnte doseringsform til ett eller flere individer som trenger behandling derav. Som anvendt heri, betyr begrepet “mangler en signifikant mateffekt” (a) at når en fast doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse inneholdende et aktivt middel administreres oralt til et humant individ under matede betingelser foreviser denne nevnte doseringsform et AUC som er lignende (eller ikke skiller seg vesentlig fra) AUC til nevnte doseringsform etter oral administrasjon til et humant individ under fastende betingelser (som betyr, at AUC til doseringsformen ifølge foreliggende oppfinnelse etter oral administrasjon til et humant individ under matede betingelser ikke er påvirket av mat); eller (b) at når Cmaxtil den faste doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse (heretter “CmaxP.I.”) etter oral administrasjon til et humant individ under matede eller fastende betingelser er delt på Cmaxtil den farmasøytiske referansesammensetning (heretter “CmaxR.P.C.”), at det resulterende forhold er mindre enn 1,25 (nemlig, [CmaxP.I. (matet eller fastet) / CmaxR.P.C. (lavfete matede betingelser)] < 1,25). Fortrinnsvis har de faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse, ved oral administrasjon til et humant individ i en matet og fastet tilstand, et AUC(matet)/AUC(fastet) som er mellom 0,70 og 1,43 eller mer foretrukket, mellom 0,80 og 1,25.

I ett aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse doseringsformer omfattende et aktivt middel, hvor nevnte doseringsform foreviser en Δdiss2,0hrpå mellom -10,0 til 17,0, fortrinnsvis mellom –10,0 til 9,0, mer foretrukket mellom –10,0 til 2,0.

Doseringsformer som foreviser en Δdiss2,0hrpå mellom -10,0 til 17,0, fortrinnsvis –10 til 9,0, mer foretrukket, -10,0 til 2,0 (heretter referert til som “Δ oppløsningsområdene”) har blitt funnet å mangle en signifikant mateffekt ved oral administrasjon til et humant individ under matede betingelser. Ikke bare foreviser doseringsformer som foreviser Δ oppløsningsområdet en mangel på en signifikant mateffekt ved oral administrasjon, men den i det foregående beskrevne korrelasjon, nemlig, differansen i frigivelse som målt ved å anvende Δdisstgir en prediktiv modell som kan anvendes for å beskrive forholdet mellom en in vitro egenskap (nemlig, oppløsning) av den faste doseringsform og en in vivo egenskap, nemlig, mateffekt. Denne modell kan anvendes for å bistå i utviklingen av nye faste doseringer omfattende den aktive ingrediens. Spesielt tillater denne modell en formulator å utføre en relativt rask in vitro oppløsningstest for å bestemme om eller ikke en nylig utviklet doseringsform inneholdende den aktive ingrediens sannsynligvis vil forevise en signifikant mateffekt ved oral administrasjon til et individ under matede betingelser uten behovet for å gjennomføre mer kostbare in vivo (nemlig humane) tester. Ved å anvende denne modell kan doseringsformer identifisert som å sannsynligvis ikke forevise en signifikant mateffekt ved oral administrasjon bli rettet mot ytterligere produktutvikling mens de doseringsformer identifisert som å sannsynligvis forevise en signifikant mateffekt kan stanses fra enhver ytterligere utvikling.

Den over beskrevne modell ble utviklet ved å først bestemme Δdiss2,0hrfor hver av syv doseringsformer inneholdende minst ett aktivt middel (nemlig, doseringsform 1, 2, 5, 6, 7, 8 og 10 som er beskrevet i mer detalj i eksemplene). Δdiss2,0hroppnådd for hver doseringsform ble vurdert å være en prediktor for en in vivo mateffekt med hensyn til Cmax.

I tillegg til Δdiss2,0hrble observert ΔRelativ Cmaxbestemt for hver av de syv doseringsformer beskrevet over. Observert ΔRelativ Cmax-verdiene oppnådd for hver doseringsform ble deretter tilbakevendt på Δdiss2,0hrved å anvende enkel lineær regresjon for å oppnå minste kvadraters regresjonsprediksjonsligning som bare involverer en stigning og avskjæring. Denne regresjonsprediksjonsligning ble anvendt for å oppnå den predikerte ΔRelativ Cmax(heretter “Predikert ΔRelativ Cmax”). De minimums og maksimums Predikerte ΔRelative Cmax-verdier ble tatt som det akseptable område for Predikert ΔRelativ Cmax. De assosierte akseptable områder for Δdiss2,0hr(nemlig, Δ oppløsningsområdet beskrevet over) ble oppnådd ved å løse regresjonsprediksjonsligningen for Δdiss2,0hrved minimums- og maksimumsområdet for den Predikerte ΔRelativ Cmax(se figur 2).

I et annet aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse doseringsformer omfattende et aktivt middel, hvor nevnte doseringsform har en Predikert ΔRelativ Cmaxpå -0,2 til 0,8, fortrinnsvis fra -0,2 til 0,2 (heretter referert til som det “Predikerte ΔRelative Cmaxområde”). For å bestemme om en fast doseringsform har en Predikert ΔRelativ Cmaxpå -0,2 til 0,8, anvendes den følgende formel:

Predikert ΔRelativ Cmax =0,096 – 0,035Δdiss0,5h+ 0,082Δdiss1,0h+ 0,037Δdiss2,0h

Doseringsformer med en Predikert ΔRelativ Cmaxsom faller innenfor det over beskrevne Predikerte ΔRelative Cmax-område (nemlig, -0,2 til 0,8, fortrinnsvis –0,2 til 0,2), mangler en signifikant mateffekt ved oral administrasjon til et individ under matede eller fastede betingelser. Ikke bare foreviser doseringsformer med en verdi innenfor det over Predikert ΔRelativ Cmaxområde en mangel på en signifikant mateffekt ved oral administrasjon, men den i det foregående beskrevne korrelasjon gir en prediktiv modell som kan anvendes for å beskrive forholdet mellom in vitro egenskapen (nemlig, oppløsning) av den faste doseringsform og en in vivo egenskap, nemlig, mateffekt. Denne modell kan anvendes for å bistå i utviklingen av nye faste doseringer omfattende den aktive ingrediens. Spesielt tillater denne modell en formulator å utføre en relativt rask in vitro oppløsningstest for å bestemme om eller ikke en nylig utviklet doseringsform inneholdende den aktive ingrediens sannsynligvis vil forevise en signifikant mateffekt ved oral administrasjon til et individ under matede betingelser uten behovet for å utføre mer kostbare in vivo (nemlig humane) tester. Ved å anvende denne modell kan doseringsformer identifisert som å sannsynligvis ikke forevise en signifikant mateffekt ved oral administrasjon bli rettet mot ytterligere produktutvikling mens de doseringsformer identifisert som å sannsynligvis forevise en signifikant mateffekt kan avbrytes fra enhver ytterligere utvikling.

Den over beskrevne modell ble utviklet ved å først bestemme Δdiss0,5hr, Δdiss1,0hrog Δdiss2,0hrfor syv formuleringer (nemlig, doseringsform 1, 2, 5, 6, 7, 8 og 10 som er beskrevet i mer detalj i eksemplene). Δdiss0,5hr, Δdiss1,0hrog Δdiss2,0hroppnådd for hver doseringsform ved hver av disse tidspunkter ble ansett å være prediktorer for en in vivo mateffekt med hensyn til Cmax.

I tillegg til Δdiss0,5hr, Δdiss1,0hrog Δdiss2,0hrbeskrevet over ble den observerte ΔRelative Cmaxbestemt for hver av de syv doseringsformer over. Den observerte ΔRelative Cmaxfor hver doseringsform ble deretter tilbakevendt på Δdiss0,5hr, Δdiss1,0hrog Δdiss2,0hrved å anvende multippel lineær regresjon for å oppnå minste kvadraters regresjonsprediksjonsligning. Regresjonsprediksjonsligningen (“heretter “RPE”) oppnådd var den samme ligning anvendt for den Predikerte ΔRelative Cmaxbeskrevet heri (nemlig, Predikert ΔRelativ Cmax =0,096 – 0,035Δdiss0,5h+ 0,082Δdiss1,0h+ 0,037Δdiss2,0h). Således ble denne ligning anvendt for å oppnå den Predikerte ΔRelative Cmax. De minimums og maksimums Predikerte ΔRelative Cmaxverdier ble tatt som det akseptable område for Predikert ΔRelativ Cmax. En korrelasjonskurve av den Observerte ΔRelative Cmaxble (på Y-aksen) versus den minimums og maksimums Predikerte ΔRelative Cmax(på X-aksen) er vist i figur 1. Korrelasjonskoeffisienten ble bestemt å være 0,986.

III. Sammensetning og fremgangsmåter for å lage doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse

Fordelene ved doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan oppnås med enhver doseringsform som sørger for en modifisert frigivelse av det aktive middel. Eksempler på slike doseringsformer som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, matrikssystemer, membrankontrollerte systemer (som også refererer til som “ reservoarsystemer”), pulsfrigivelsessystemer eller osmotiske pumper. Hver av disse systemer er beskrevet i større detalj heri. En detaljert diskusjon av slike doseringsformer kan også bli funnet i: (i) Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, ed. D. L. Wise, et al., Marcel Dekker, Inc., New York, New York (2000), og (ii) Treatise on Controlled Drug Delivery, Fundamentals, Optimization, and Applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc., New York, New York (1992).

Matrikssystemer er velkjente for fagmannen. For doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er minst ett aktivt middel homogent dispergert i minst én hastighetskontrollerende mekanisme og eventuelt, med minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens. Denne tilsetning kan lages til en doseringsform slik som, men ikke begrenset til, et pulver, en granul, kule, pellet, partikulært materiale, en tablett, en minitablett eller et agglomerat. Foreliggende oppfinnelse ser også for seg at doseringsformen, slik som, men ikke begrenset til et pulver, en granul, kule, pellet, partikulært materiale, en tablett, en minitablett eller et agglomerat, kan sprøytes på mat eller oppløses i en passende drikk for individkonsumpsjon. Foreliggende oppfinnelse ser også for seg at etter at nevnte doseringsform er laget at den eventuelt kan være omgitt eller belagt med ett eller flere hastighetskontrollerende lag og/eller ett eller flere enteriske belegg, som vil bli beskrevet i mer detalj heri.

Som anvendt heri, refererer begrepet “minst én hastighetskontrollerende mekanisme” til et middel som kontrollerer eller modulerer frigivelseshastigheten til det aktive middel fra doseringsformen. Den i det minste ene hastighetskontrollerende mekanisme omfatter generelt et inert, ikke-toksisk materiale som er minst delvis, og generelt hovedsakelig fullstendig nedbrytbart i et bruksmiljø. Valg av materialer egnet for den hastighetskontrollerende mekanisme ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av den ønskede periode for frigivelsen av det aktive middel fra doseringsformen som er velkjent for fagmannen.

Den anvendte hastighetskontrollerende mekanisme i en matriksdoseringsform kan være et hydrofilt middel, hydrofobe midler eller kombinasjoner derav. I tillegg kan den hastighetskontrollerende mekanisme eventuelt inkludere enhver farmasøytisk akseptabel eksipiens som kan hjelpe for å modulere hydrofilisiteten og/eller hydrofobisiteten til de hydrofile og/eller hydrofobe midler. Hydrofile midler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, polyetylenoksid, polyetylenglykoler (“PEG”), xantumgummi, alginater, polyvinylpyrrolidon, stivelser, kryssbundne homopolymerer og kopolymerer av akrylsyre og andre farmasøytisk akseptable substanser med svellende og/eller geldannende egenskaper og kombinasjoner derav. Hydrofobe midler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, vokser og vannuløselige midler. Eksempler på vokser som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, naturlige og syntetiske vokser, slik som, karnaubavoks, bivoks, candelillavoks, parafinvokser og kombinasjoner derav. Vannuløselige midler inkluderer, men er ikke begrenset til, ammoniometakrylatkopolymerer (slik som Eudragit® RL100, RS100), cellulose, etylcellulose, celluloseacetater, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatpropionat, metakrylesterkopolymerer (Eudragit® NE30D), mikrokrystallinsk cellulose og tobasisk kalsiumfosfat og kombinasjoner derav. Eksempler på en hastighetskontrollerende mekanisme anvendt i form av et belegg eller membran inkluderer, men er ikke begrenset til, etylcellulose (slik som Surelease® og Aquacoat® ECD), ammoniometakrylatkopolymerer (slik som Eudragit® RL30D og RS30D) og metakrylesterkopolymerer (slik som Eudragit® NE30D).

En erfaren i faget ville være i stand til å bestemme typene og mengdene av farmasøytisk akseptable eksipienser som ville være egnede og passende for slike matriksdoseringsformer. Eksempler på farmasøytisk akseptable eksipienser som kan anvendes i doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, ett eller flere fyllstoffer, bindemidler, smøremidler/glidemidler, løselighetforbedrende midler, suspensjonsmidler, søthets- og/eller smaksstoffer, konserveringsmidler, buffere, fuktemidler, desintegrerende midler, brusende midler, surfaktanter, fuktighetsbevarere, løsningsretarderingsmidler, absorbenter, løsningsmidler, andre farmasøytisk akseptable additiver og kombinasjoner derav.

Fyllstoffer som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelser, laktose, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose, glukose, sorbitol, mannitol og kombinasjoner derav. Eksempler på fyllstoffer som kan anvendes er mikrokrystallinsk cellulose, slik som Avicel® PH101 og Avicel® PH102; laktose, slik som laktosemonohydrat, vannfri laktose og Pharmatosee DCL21; dibasisk kalsiumfosfat slik som Emcompress®.

Bindemidler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, celluloser slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, stivelser og andre farmasøytisk akseptable substanser med kohesive egenskaper.

Smøremidler og glidemidler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, kolloidal silisiumdioksid, slik som Aerosil® 200, talk, stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumstearylfumarat, silikagel og blandinger derav og andre substanser med smørende eller glidende egenskaper.

Løselighetsforbedrende midler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, koløsningsmidler slik som etanol eller propylenglykol, surfaktanter og polymere substanser slik som polysorbater, polyalkylenglykoler, poloksamerer eller polyvinylpyrrolidon, og oljeaktige fettsyrer og deres mono- eller diglyserylestere slik som linolsyre eller glyserylmonolaurat.

Suspensjonsmidler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksymetylcelluose, veegum, tragant, bentonitt, metylcellulose og polyetylenglykoler.

Søtemidler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse er enhvert naturlig eller kunstig søtemiddel slik som, men ikke begrenset til, sukrose, xylitol, natriumsakkarin, cyklamat, aspartam og acesulfam. Eksempler på smaksstoffer er Magnasweet®, tyggegummismak, fruktsmaker og lignende.

Konserveringsmidler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, kaliumsorbat, metylparaben, propylparaben, benzosyre og dens salter, andre estere av parahydroksybenzosyre slik som butylparaben, alkoholer slik som etyleller benzylalkohol, fenoliske forbindelser slik som fenol eller kvaternære forbindelser slik som benzalkoniumklorid.

Passende buffere som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, fosfat-, acetat-, citrat-, succinate- og histidinbuffere.

Fuktemidler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, ammoniumlaurylsulfat og natriumlaurylsulfat.

Passende desintegrerende midler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, kornstivelse, potetstivelse, maisstivelse og modifiserte stivelser, agar-agar, kalsiumkarbonat, natriumkarbonat, alginsyrer, krysskarmellosenatrium, natriumstivelseglykolat, mikrokrystallinsk cellulose og blandinger derav.

Passende brusende midler som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse er brusende par slik som, men ikke begrenset til, en organisk syre og et karbonat eller bikarbonat.

Passende organiske syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, sitronsyre, vinsyre, eplesyre, fumarsyre, adipinsyre, ravsyre og alginsyrer og anhydrider og syresalter.

Passende karbonater og bikarbonater inkluderer, men er ikke begrenset til, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, magnesiumkarbonat, natriumglysinkarbonat, L-lysinkarbonat og argininkarbonat.

Begrepet “surfaktant” anvendes i sin konvensjonelle betydning i foreliggende oppfinnelse. Enhver surfaktant er passende, enten den er amfotær, ikke-ionisk, kationisk eller anionisk. Eksempler på passende surfaktanter inkluderer, men er ikke begrenset til, natriumlaurylsulfat, polysorbater slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat, monolaurat, monopalmitat, monstearat eller en annen ester av polyoksyetylensorbitan (f.eks. de kommersielt tilgjengelige Tweens®, slik som, Tween® 20 og Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)), natriumdioktylsulfosuccinat (DOSS), lecitin, stearylalkohol, cetostearylalkohol, kolesterol, polyoksyetylenricinolje, polyoksyetylenfettsyreglyserider, poloksamerer (f.eks., Pluronics F68® og F108®, som er blokk-kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid); polyoksyetylen ricinusoljederivater eller blandinger derav.

Eksempler på fuktighetsbevarere som kan anvendes, inkluderer, men er ikke begrenset til, glyserol, sorbitol, pentatol, polyetylenglykol eller propylenglykol.

Eksempler på absorbenter som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, kaolin og bentonitt.

Doseringsformen kan eventuelt være omgitt eller belagt med minst ett ikkehastighetskontrollerende lag. Funksjonene til det ikke-hastighetskontrollerende lag inkluderer, men er ikke begrenset til, å gi stabilitet for det aktive middel, å fungere som et prosesshjelpemiddel og/eller som en kosmetisk forbedring for formuleringen. Det ikke-hastighetskontrollerende lag kan formuleres som et enkelt lag, belegg eller membran eller en pluralitet av enkelte lag, belegg eller membraner.

Når doseringsformen inneholder et ikke-hastighetskontrollerende lag, kan nevnte ikkehastighetskontrollerende lag lages av én eller flere polymerer, samt, andre ingredienser kjent i faget, slik som, men ikke begrenset til, myknere, pigmenter/opasifiseringsmidler, vokser, etc. Eksempler på polymerer som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, polyvinylalkohol og polyetylenglykol. Eksempler på myknere som kan anvendes inkluderer, men begrenset til, polyetylenglykol(er), glyserin, triacetin, trietylcitrat, dietylftalat og mineraloljer. Eksempler på pigmenter/opasifiseringsmidler som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, vannløselige farger (for eksempel, solnedgangsgul, kinolingul, erytrosin og tartrasin), pigmenter (for eksempel, aluminiumsfargelakker, titanoksider, jernoksider og talk) og naturlige produkter (for eksempel, riboflavin, karotenoider, klorfyll, antocyaniner og karmin). Eksempler på en voks som kan anvendes er en parafinvoks.

Matriksdoseringsformer kan fremstilles ved å anvende standardteknikker velkjente for fagmannen, direkte blanding, tørr granulering (valsekomprimering), våt granulering (høy skjærkraft granulering), maling eller sikting, tørking (hvis våt granulering anvendes), ekstrusjon/sfæronisasjon, sammenballing eller sammentrykking, og, eventuelt, belegging. For eksempel kan slike doseringsformer fremstilles ved å blande minst ett aktivt middel, minst én hastighetskontrollerende mekanisme, og eventuelt, minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens for å oppnå en pulverblanding.

Pulverblandingen kan deretter fylles i en kapsel eller sammentrykkes til tabletter. I tillegg kan pulverblandingen ytterligere underkastes granulering eller ekstrusjon og granulatet eller ekstrudatet kan formes til en tablett eller fylles i en kapsel, ved å anvende rutineteknikker kjent i faget. Slike matriksdoseringsformer kan inneholde det aktive middel i mengden fra ca 10 til ca 85 % på en vekt-til-vekt basis basert på doseringsformens sluttvekt. Resten av doseringen kan inneholde de over beskrevne ingredienser i mengder som kan justeres for å oppnå den ønskede aktive middelfrigivelsesprofil, teknikker hvilke er kjent i faget.

Foreliggende oppfinnelse overveier også at matriksdoseringsformene beskrevet heri, kan, slik som etter å ha blitt fylt i kapsler eller sammentrykket til tabletter, deretter bli belagt med ett eller flere enteriske belegg. De enteriske belegg som kan anvendes til slike belegg er beskrevet i mer detalj heri. For eksempel kan slike doseringsformer fremstilles ved å blande minst ett aktivt middel og minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens for å oppnå en pulverblanding. Pulverblandingen kan deretter bli enterisk belagt, kan sammentrykkes til en tablett som kan bli enterisk belagt eller kan fylles i en kapsel som kan bli enterisk belagt. Dessuten kan pulverblandingen underkastes videre granulering ved å anvende rutineteknikker kjent i faget og de resulterende granuler enterisk belegges. De resulterende granuler kan deretter fylles i en kapsel og kapselen belegges med minst ett enterisk belegg, ved å anvende rutineteknikker kjent i faget.

Et annet system som kan anvendes for å lage doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse er et reservoarsystem. I dette system belegges eller laglegges minst én kjerne inneholdende eller omfattende minst ett aktivt middel med minst ett farmasøytisk akseptabelt belegg, lag eller membran. Belegget, laget eller membranen, og dens relative kvantitet, gir en forbestemt motstand mot diffusjon av aktivt middel fra reservoaret til det gastrointestinale system. Således frigis det aktive middel gradvis fra kjernen til det gastrointestinale system, å gir derved en ønsket vedvarende frigivelse av det i det minst ene aktive middel.

Som nevnt kort over, er reservoarsystemer og fremgangsmåter for å lage slike doseringsformer velkjent i faget. For eksempel beskriver US patent nr. 5286 497 og 5 737 320, slike doseringsformer og deres produksjonsmetoder. I doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan kjernen(e) være en granul, kule, pellett, partikulært materiale, mikrosfære, minitablett, tablett eller agglomerat. Kjernen kan lages på mange forskjellige måter. For eksempel kan kjernen omfatte en blanding av minst ett aktivt middel og minst én av de hastighetskontrollerende mekanismer beskrevet tidligere heri og, eventuelt, minst én av de farmasøytisk akseptable eksipienser beskrevet tidligere heri. Alternativt kan kjernen omfatte minst ett aktivt middel og, eventuelt, minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens og kan videre være omgitt eller belagt med minst én hastighetskontrollerende mekanisme. Alternativt kan kjernen omfatte et inert substrat på hvilket appliseres minst ett aktivt middel og, eventuelt, minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens. I tillegg kan substratet ytterligere være omgitt eller belagt med minst én hastighetskontrollerende mekanisme, minst ett ikkehastighetskontrollerende lag, minst ett enterisk belegg eller alle kombinasjoner derav.

Eventuelt kan kjernen også inneholde ett eller flere ikke-hastighetskontrollerende lag som beskrevet tidligere heri. Lokaliseringen av det ikke-hastighetskontrollerende lag i formuleringen er ikke kritisk. For eksempel kan det ikke-hastighetskontrollerende lag være nærværende mellom kjernen og et enterisk belegg eller annet polymert belegg. Alternativt kan det ikke-hastighetskontrollerende lag omgi eller belegge et enterisk belegg eller annet polymert belegg.

Kjernen kan inneholde det aktive middel i mengden fra ca 10 til ca 99 % på en vekt-tilvekt basis basert på kjernens sluttvekt. Resten av kjernen kan inneholde de over beskrevne ingredienser i mengder som kan justeres for å oppnå den ønskede aktive middelfrigivelsesprofil, teknikker som er kjent i faget.

Kjernen kan fremstilles ved å anvende rutineteknikker kjent i faget slik som, men ikke begrenset til, direkte blanding, tørr granulering (valsekomprimering), våt granulering (høy skjærkraft granulering), maling eller sikting, tørking (hvis våt granulering anvendes), ekstrusjon/sfæronisasjon, sammenballing eller sammentrykking, og, eventuelt, belegging.

Den andre hovedkomponent i et reservoarsystem er minst ett belegg, lag eller membran for anvendelse i kontroll av frigivelsen av det aktive middel fra doseringsformen. Et eksempel på et belegg, lag eller membran som kan anvendes er et polymert belegg. Eksempler på passende polymerer som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, etylcellulose, celluloseacetat, cellulosepropionat (lav, medium eller høy molekylvekt), celluloseacetatpropionat, celluloseacetatbutyrat, celluloseacetatftalat, cellulosetriacetat, poly(metylmetakrylat), poly(etylmetakrylat), poly(butylmetakrylat), poly(isobutylmetakrylat), poly(heksylmetakrylat), poly(isodekylmetakrylat), poly(laurylmetakrylat), poly(fenylmetakrylat), poly(metylakrylat), poly(isopropylakrylat), poly(isobutylakrylat), poly(oktadekylakrylat), poly(etylen), poly(etylen) lav tetthet, poly(etylen) høy tetthet, poly(propylen), poly(etylenoksid), poly(etylentereftalat), poly(vinylisobutyleter), poly(vinylacetat), poly(vinylklorid) eller polyuretan eller blandinger derav.

Det polymere belegg kan påføres på kjernen ved å anvende metoder og teknikker kjent i faget. Eksempler på passende beleggingsanordninger inkluderer fluidsjiktbestrykningsmaskiner og pannebestrykningsmaskiner. Påføringsteknikkene er beskrevet i mer detalj i: i) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical compositions, red. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1997); og ii) Pharmacutical compositions: Tablets Vol.3. red. H. A. Lieberman, L. Lachman og J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, New York s.77-287, (1990).

Et annet belegg, lag eller membran som kan påføres på kjernen er minst ett enterisk belegg. Ett eller flere enteriske belegg kan påføres på kjernen (kjernen kan eller kan ikke inneholde ett eller flere hastighetskontrollerende lag, ikke-hastighetskontrollerende lag eller kombinasjoner av hastighetskontrollerende lag og ikkehastighetskontrollerende lag). For eksempel kan et enterisk belegg dispergeres eller oppløses i enten vann eller i et passende organisk løsningsmiddel og deretter sprayes på kjernen eller påføres som et tørt belegg på kjernen. Ethvert enterisk belegg kan anvendes i foreliggende oppfinnelse, inklusive, men ikke begrenset til, løsninger eller dispersjoner av metakrylsyre og metakrylesterkopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat, polyvinylacetatftalat, etylakrylat/metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetattrimellitat, skjellakk og kombinasjoner derav. Av miljøgrunner kan vandig baserte belegg anvendes i foreliggende oppfinnelse også. Eksempler på vandige baserte belegg som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, metakrylsyre og metakrylesterkopolymerer, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat, etylakrylat/metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat og kombinasjoner derav.

Det enteriske belegg kan dannes som et enkelt eller multiple lag. Beleggets tykkelse kan lett bestemmes av de erfarne i faget, men må være tilstrekkelig til å beskytte doseringsformen i det sure miljø i magen.

De(t) enteriske belegg kan inneholde én eller flere farmasøytisk akseptable myknere (for å oppnå ønskelige mekaniske egenskaper, slik som, men ikke begrenset til, forbedret fleksibilitet og styrke for det enteriske belegg), slik som, men ikke begrenset til, triacetin, sitronsyreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, cetylalkohol, polyetylenglykoler, polysorbater. Typen og mengden av mykner anvendt vil avhenge av den tiltenkte sammensetning av det enteriske belegg og kan lett bestemmes av fagmannen. I tillegg til én eller flere myknere kan det enteriske belegg også inneholde antikakingsmidler slik som talk, samt dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, antiskummingsmidler samt andre farmasøytisk akseptable midler for å øke tykkelsen til det enteriske belegg og/eller for å regulere eller modulere diffusjonen av sure magesafter inn i kjernen.

Hvis ett eller flere enteriske belegg anvendes, kan et belegg mellom kjernen og det enteriske belegg også anvendes (et slikt belegg refereres hyppig til som en “grunning”).

Enhver filmdannende polymer kan anvendes som en grunning. For eksempel kan polymerer slik som polyvinylalkohol, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose anvendes.

I et osmotisk pumpesystem er en kjerne innesluttet av en semipermeabel membran som har minst én munning. Den semipermeable membran er permeabel for vann, men impermeabel for det aktive middel. Når systemet eksponeres for kroppsfluid, vil vann penetrere gjennom den semipermeable membran inn i tablettkjernen inneholdende osmotiske eksipienser og minst ett aktivt middel. Osmotisk trykk øker innenfor doseringsformen og det aktive middel frigis gjennom munningen i et forsøk på å utjevne trykk.

I mer komplekse pumper kan kjernen inneholde multiple indre seksjoner. For eksempel kan den første seksjon inneholde minst ett aktivt middel og den andre seksjon kan inneholde minst én polymer som sveller ved kontakt med fluid. Etter inntak sveller polymeren inn i seksjonen som inneholder det aktive middel ved en forbestemt hastighet og tvinger det aktive middel fra doseringsformen ved denne hastighet.

Pulserte frigivelsessystemer er også velkjente for fagmannen. Pulserte frigivelsessystemer frigir minst ett aktivt middel i pulser (nemlig, ved forskjellige tidspunkter). Pulserte frigivelsessystemer kan også inkludere en kombinasjon av umiddelbar frigivelse og forlenget frigivelse. Multiple konfigurasjoner er passende for pulserte frigivelsesdoseringsformer av det aktive middel.

Osmotiske pumper er velkjente i faget og har blitt beskrevet i litteraturen. For eksempel beskriver US patent nr. 4 088 864, 4200 098 og 5573 776; osmotiske pumper og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Generelt dannes osmotiske pumper typisk ved å sammentrykke en tablett av et osmotisk aktivt leggemiddel (eller et osmotisk inaktiv leggemiddel i kombinasjon med et osmotisk aktivt middel eller osmagent) og deretter belegging av tabletten med en semipermeabel membran som er permeabel for et utvendig vandig basert fluid, men impermeabelt for passasjen av legemiddel og/eller osmagent. Én eller flere leveringsmunninger kan borres gjennom den semipermeable membranvegg. Alternativt kan munning(er) gjennom veggen dannes in situ ved å innlemme lekkbare poredannende materialer i veggen. I virksomhet absorberes det utvendige vandig basert fluid gjennom den semipermeable membranvegg og kontakter det i det minste ene aktive middel for å danne en løsning eller suspensjon av det aktive middel. Løsningen eller suspensjonen med det aktive middel “pumpes” deretter ut gjennom munningen når friskt fluid absorberes gjennom den semipermeable membran.

Som nevnt tidligere heri, kan osmotiske pumper inneholde multiple distinkte seksjoner. Den første seksjon kan inneholde det aktive middel som beskrevet over, og den andre seksjon kan inneholde et ekspanderbart drivende medlem bestående av et lag av en svellbar hydrofil polymer, som opererer for å minske volumet okkupert av det aktive middel, å derved levering av det aktive middel fra anordningen ved en kontrollert hastighet over en forlenget tidsperiode. Alternativt kan seksjonene inneholde separate doser med minst ett aktivt middel.

Semipermeable membraner som kan anvendes inkluderer, men er ikke begrenset til, semipermeable polymerer kjent i faget som osmose- og omvendt osmosemembraner, slik som celluloseacylat, cellulosediacylat, cellulosetriacylat, celluloseacetat, cellulosediacetat, cellulosetriacetat, agaracetat, amylosetriacetat, beta-glukanacetat, acetaldehyddimetylacetat, celluloseacetatetylkarbamat, polyamider, polyuretaner, sulfonerte polystyrener, celluloseacetatftalat, celluloseacetatmetylkarbamat, celluloseacetatsuccinat, celluloseacetatdimetylaminoacetat, celluloseacetatetylkarbamat, celluloseacetatkloracetat, cellulosedipalmitat, cellulosedioktanoat, cellulosedikaprylat, cellulosedipentanlat, celluloseacetatvalerat, celluloseacetatsuccinat, cellulosepropionatsuccinat, metylcellulose, celluloseacetat-p-toluensulfonat, celluloseacetatbutyrat, kryssbundne selektivt semipermeable polymerer dannet ved kopresipitasjonen av et polyanion og et polykation som beskrevet i US patent nr.3 173 876, 3276 586, 3541 005, 3541 006 og 3546 142, semipermeable polymerer som beskrevet av Loeb og Sourirajan i US patent nr.3 133 132, lett kryssbundne polystyrenderivater, kryssbundet poly(natriumstyrensulfonat), poly(vinylbenzyltrimetylammoniumklorid), celluloseacetat med en substitusjonsgrad opp til 1 og et acetylinnhold opp til 50 %, cellulosediacetat med en substitusjonsgrad på 1 til 2 og et acetylinnhold på 21 til 35 %, cellulosetriacetat med en substitusjonsgrad på 2 til 3 og et acetylinnhold på 35 til 44,8 %, som beskrevet i US patent nr.4 160 020.

Det osmotiske middel nærværende i pumpen, som kan anvendes når det i det minste ene aktive middel selv ikke er tilstrekkelig osmotisk aktivt, er osmotisk effektive forbindelser løselige i fluidet som kommer inn i pumpen, og foreviser en osmotisk trykkgradient over den semipermeable vegg mot det ytre fluid. Osmotisk effektive osmagenter nyttige for det foreliggende formål inkluderer magnesiumsulfat, kalsiumsulfat, magnesiumklorid, natriumklorid, litiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfitt, litiumsulfat, kaliumklorid, natriumsulfat, d-mannitol, urea, sorbitol, inositol, raffinose, sukrose, glukose, hydrofile polymerer slik som cellulosepolymerer, blandinger derav, og lignende. Osmagentet kan være nærværende i en overskytende mengde, og det kan være i enhver fysisk form, slik som partikkel, pulver, granul og lignende. Det osmotiske trykk i atmosfærer med osmagenter passende for oppfinnelsen vil være større enn null og generelt opp til ca 500 atm, eller høyere.

Det ekspanderbare drivende medlem kan være en svellbar, hydrofil polymer som interagerer med vann og vandige biologiske fluid og sveller eller ekspanderer til en likeveksttilstand. Polymerene foreviser evnen til å svelle i vann og beholder en signifikant del av det absorberte vann innenfor polymerstrukturen. Polymerene sveller eller ekspanderer til en svært høy grad, å foreviser vanligvis en 2 til 50 ganger volumøkning. Polymerene kan være kryssbundet eller kan ikke være kryssbundet. De svellbare, hydrofile polymerer kan være lett kryssbundet, slike kryssbindinger dannes av kovalente ioniske bindinger eller hydrogenbindinger. Polymerene kan være av plante-, dyre- eller syntetisk opprinnelse. Hydrofile polymerer som kan anvendes i foreliggende oppfinnelse inkluderer poly(hydroksyalkylmetakrylat) med en molekylvekt fra 30.000 til 5.000.000; kappa-karrageenan, polyvinylpyrrolidon med molekylvekt fra 10.000 til 360.000; anioniske og kationiske hydrogeler; polyelektrolytt komplekser; poly(vinylalkohol) med en lav acetatrest, kryssbundet med glyoksal, formaldehyd, eller glutaraldehyd og som har en polymerisasjonsgrad fra 200 til 30.000; en blanding av metylcellulose; kryssbundet agar og karboksymetylcellulose; en vannuløselig, vannsvellbar kopolymer produsert ved å danne en dispersjon av finfordelt kopolymer av maleinanhydrid med styren, etylen, propylen, butylen eller isobutylen kryssbundet med fra 0,001 til ca 0,5 mol av mettete kryssbindingsmiddel per mol maleinanhydrid i kopolymer; vannsvellbare polymerer av N-vinyllaktamer, og lignende.

Begrepet "munning" som anvendt heri refererer til midler og metoder passende for å frigi det i det minste ene aktive middel fra et osmotisk system. Uttrykket inkluderer én eller flere åpninger eller munninger som har blitt boret gjennom den semipermeable membran med mekaniske prosedyrer. Alternativt kan munningen dannes ved å inkorporere et eroderbart element, slik som en gelatinplugg, i den semipermeable membran. I tilfeller hvor den semipermeable membran er tilstrekkelig permeabel for passasjen av aktivt middel, kan porene i membranen være tilstrekkelige til å frigi det i det minste ene aktive middel i mengder tilstrekkelig til å møte plasmaterskelen. I slike tilfeller, refererer begrepet "passasje" til porene inne i membranveggen selv om ingen bore eller annen munning har blitt boret gjennom der. En detaljert beskrivelse av osmotiske passasjer og maksimums og minimums dimensjonene for en passasje er beskrevet i US patent nr.3 845 770 og 3916 899.

Osmotiske pumper kan lages ved å anvende rutineteknikker kjent for fagmannen. For eksempel kan, i én utførelsesform, det i det minste ene aktive middel, minst én hastighetskontrollerende mekanisme og eventuelt minst én farmasøytisk akseptabel eksipiens inneholdes i ett område i seksjonen tilgrensende passasjen, presses inn i et legeme med en dimensjon som tilsvarer de indre dimensjoner til området av seksjonen det i det minste ene aktive middel vil oppta, eller det aktive middel, den hastighetskontrollerende mekanisme og eksipiensene og et løsningsmiddel blandes inn i en fast eller semifast form ved konvensjonelle metoder slik som, men ikke begrenset til, kulemølling, kalendaring, omrøring eller valsemaling, og presses deretter inn i en forhåndsvalgt fasong. Deretter plasseres et lag av en hydrofil polymer i kontakt med laget av legemiddel på en ens måte, og de to lag omgis med en semipermeabel vegg. Lagdelingen av legemiddelformulering og hydrofil polymer kan fremstilles ved konvensjonelle tolagspresseteknikker. Veggen kan påføres ved støping, spraying eller dypping av de pressede former i et veggdannende materiale. En annen teknikk som kan anvendes for å påføre veggen er luftsuspensjonsprosedyren. Denne prosedyre består av suspendering og tromling av det pressede middel og tørr hydrofil polymer i en strøm av luft og en veggdannende sammensetning inntil veggen er påført på middel-hydrofil polymer komposittet. Luftsuspensjonsprosedyren er beskrevet i US patent nr.2 799 241; J. Am. Pharm. Assoc., 48:451-459 (1979). Andre fremstillingsprosedyrer er beskrevet i Modern Plastics Encyclopedia, Vol.46, s.62-70 (1969); og i Pharmaceutical Sciences, av Remington, fjortende utgave, s.1626-1678 (1970), publisert av Mack Publishing Company, Easton, PA.

Som nevnt tidligere heri omfatter foreliggende oppfinnelse alle doseringsformer passende for oral administrasjon inklusive, men er ikke begrenset til, kapsler, tabletter, piller, pulvere, etc. Flytende doseringsformer for oral administrasjon er også overveid heri og inkluderer, men er ikke begrenset til, farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner eller siruper.

Én med normal dyktighet i faget vil verdsette at effektiv mengde av minst ett aktivt middel inneholdt i enhver doseringsform kan bestemmes empirisk ved å anvende rutineeksperimentering. Faktiske doseringsnivåer med aktivt middel i formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse kan varieres for å oppnå en mengde av aktivt middel som er effektivt for å oppnå en ønsket terapeutisk respons. Det valgte doseringsnivå avhenger av den ønskede terapeutiske effekt, administrasjonsruten, potensen til det aktive middel administrert, den ønskede behandlingsvarighet og andre faktorer.

IV. Andre farmasøytisk akseptable aktive midler og kombinasjonsterapi

De faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte andre farmasøytisk akseptable aktive midler enn et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre med cholin (nevnte andre aktive midler enn et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre med cholin refereres samlet til heri som “andre midler”). I tillegg kan disse andre midler være sammenpakket med doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse eller koadministrert som én eller flere separate og distinkte doseringsformer sammen med de faste doseringsformer ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse andre midler kan være fra den samme terapeutiske klasse som det aktive middel (f.eks., lipidregulerende farmasøytiske midler) eller kan være fra forskjellige terapeutiske klasser (f.eks., antihypertensive farmasøytiske midler). Eksempler på andre midler som kan inkluderes i eller som del av doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse eller koadministreres med formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, lipidregulerende midler, antihypertensive midler, antidiabetika, vekttapsmidler, antiretrovirale midler, antiblodplatemidler eller vitaminer og mineraler.

Eksempler på slike andre aktive midler, inkluderer, men er ikke begrenset til:

lipidregulerende midler (slik som, men ikke begrenset til, atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, clofibrinsyre, nikotinsyre, torcetrapib, kolestipol, omega-3-syreetylestere, colesevelam, kolestyramin, ezetimib, MD-0727, gemfibrozil eller probucol);

antihypertensive midler (slik som, men ikke begrenset til, amlodipin, benazepril, benidipin, kandesartan, kaptopril, karvedilol, darodipin, dilitazem, diazoksid, doxazosin, enalapril, epleronon, eprosartan, felodipin, fenoldopam, fosinopril, guanabenz, iloprost, irbesartan, isradipin, lerkardinipin, lisinopril, losartan, minoksidil, nebivolol, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, omapatrilat, fenoksybenzamin, prazosin, quinapril, reserpin, semotiadil, sitaxsentan, terazosin, telmisartan, labetolol, valsartan, triamteren, metoprolol, metyldopa, ramipril, olmesartan, timolol, verapamil, klonidin, nadolol, bendrometiazid, torsemid, hydroklortiazid, spinronolakton, perindopril, hydralazin, betaksolol, furosimid, penbutolol, acebutolol, atenolol, bisoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, indapamide, trandolopril, amilorid, moexipril, metolozon eller valsartan);

antidiabetika (slik som, men ikke begrenset til, akarbose, oral insulin, acetoheksamid, klorpropamid, ciglitazon, farglitazar, glibenklamid, gliclazid, glipizid, glukagon, glyburid, glymepirid, miglitol, pioglitazon, nateglinid, pimagedin, repaglinid, rosiglitazon, tolazamid, tolbutamid, triampterin eller troglitazon);

vekttapsmidler (slik som, men ikke begrenset til, fentermin, fendimetrazin, benzfetamin, dietylpropion, sibutramin, orlistat eller rimonabant);

antiretrovirale midler (slik som men ikke begrenset til, amprenavir, tiprinavir, lamivudin, indinavir, emtricitabin, abakavir, enfuvirtide, saquinavir, lopinavir, ritonavir, fosamprenavir, delaviradin-mesylat, zidovudin, atazanavir, efavirenz, tenofivir, emtricitabin, didanosin, nelfinavir, nevirapin eller stavudin);

antiblodplatemidler (slik som, men ikke begrenset til, aspirin, cilostazol eller pentoksyfyllin); eller

vitaminer, mineraler eller kombinasjoner av vitaminer og mineraler (slik som, men ikke begrenset til folsyre, kalsium eller jern).

Som vist til kort heri, kan de(t) andre mid(del/ler) inkluderes i doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse. Den presise lokalisering og mengde av de(t) andre mid(del/ler) som skal inkluderes i doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett bestemmes av fagmannen og vil avhenge av de(t) andre mid(del/ler) som skal leveres samt behandlingen som skal gis. Når de(t) andre mid(del/ler) inkluderes i doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse, så administreres det aktive middel (minst én av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre, salter av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre og/eller bufferet 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre) og de(t) andre mid(del/ler) i en enkelt formulering. Alternativt kan de(t) andre mid(del/ler) og det aktive middel hver inneholdes i separate doseringsformer og deretter administreres samtidig eller suksessivt.

V. Fremgangsmåter for å anvende doseringsformene ifølge foreliggende oppfinnelse

De orale formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i behandling av mange forskjellige tilstander. Når de orale formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder minst ett aktivt middel og kombinasjoner derav, kan slike formuleringer anvendes i behandling av tilstander slik som hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi, kardiovaskulære lidelser, koronarhjertesykdom, perifer vaskulær sykdom (inklusive symptomatisk karotid arteriesykdom) og metabolske lidelser (slik som, men ikke begrenset til, obesitet, diabetes, hyperfagi, endokrine abnormaliteter, triglyseridlagringssykdom, Bardet-Biedl syndrom, Lawrence-Moon syndrom, Prader-Labhart-Willi syndrom, hypofagi, anorexia og kakeksi). Enn videre kan disse formuleringer anvendes som attributiv terapi for reduksjonen av lavdensitets lipoprotein kolesterol (heretter “LDL-C”), totalt kolesterol (heretter “total-C”), triglyserider, og apolipoprotein B (heretter “Apo B”) hos voksne individer med primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi (Fredrickson type IIa og IIb). Disse sammensetninger kan også anvendes som attributiv terapi for behandling av voksne individer med hypertriglyseridemi (Fredrickson type IV og V hyperlipidemi). Utpregede hevede nivåer av serum triglyserider (for eksempel, >2000 mg/dl) kan øke risikoen for å utvikle pankreatitt. I tillegg kan disse formuleringer ytterligere anvendes for andre indikasjoner hvor lipidregulerende midler typisk anvendes.

Eksempelvis, og ikke for begrensning, vil eksempler på foreliggende oppfinnelse nå bli gitt.

EKSEMPEL 1: Farmasøytiske formuleringer

De følgende formuleringer ble fremstilt og testet in vitro og samt i friske humane individer: (a) tre minitablettformuleringer (hver uten enterisk belegg) inneholdende 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre (formulering 1, 2, og 8); (b) seks (6) enterisk belagte minitablettformuleringer inneholdende kolinsalt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre (formulering 5 og 9-13); (c) enkelt enhet enterisk belagt tablett inneholdende kolinsalt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre (formulering 6); og (d) belagte granuler inneholdende 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre i kapsler (formulering 7). Formulering 3 og 4 (inneholdende et kolinsalt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre) ble fremstilt, testet in vitro, men ikke testet i humane individer. I tillegg ble en prototyp osmotisk pump inneholdende kolinsalt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metylpropansyre testet in vitro, men ble ikke testet i mennesker.

Sammensetningene av formuleringene over er listet under i tabell 15 til 24 (disse formuleringer er referert til i etterfølgende eksempler som henholdsvis “Formulering 1” eller “Form 1”, “Formulering “5” eller “Form 5”, eller “Formulering 10” eller “Form 10”, etc.). Alle formuleringer fremstilles ved å anvende en lignende fremstillingsprosess, bortsett fra beleggingsprosessen. Spesielt anvendes en høy skjærkraft granuleringsprosess for å inkorporere den aktive ingrediens og farmasøytisk akseptable eksipienser i granulene. Granulene siktes, tørkes, siktes (eller males) og blandes med de gjenværende ingredienser for å danne den endelige pulverblanding. Derfra skjer forskjellige prosesser. For alle formuleringene med unntak av Formulering 7, ble den endelige pulverblanding ytterligere sammentrykket ved å anvende en rotasjonssammentrykkingsmaskin for å produsere tabletter. For Formulering 5-6 og 9-13 belegges tablettene med et enterisk belegg. Formulering 1, 2, 3 og 8 ble ikke belagt. Pulverblandinger fra Formulering 7 og minitablettene i Formulering 4 ble belagt med en hastighetskontrollerende mekanisme (nemlig, en hastighetskontrollerende polymer).

En detaljert beskrivelse av alle fremstillingsprosessene er gitt under.

Tabell 15

Sammensetning av Formulering 1 (minitabletter uten enterisk belegg i kapsler).

Størrelsen på hver tablett er tilnærmet 2 mm i diameter. Dosestyrken til hver kapsel er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 1

Tabell 16

Sammensetning av Formulering 2 (minitabletter uten enterisk belegg i kapsler).

Størrelsen på hver tablett er tilnærmet 3,2 mm i diameter. Dosestyrken til hver kapsel er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 2

Tabell 17

Sammensetning av Formulering 3 (enkelt enhet HPMC-baserte tabletter uten belegg). Dosestyrken til hver tablett er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 3

Tabell 18

Sammensetning av Formulering 4 (belagt minitabletter i kapsel). Doseringsstyrken til hver kapsel er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 4

Tabell 19

Sammensetning av Formulering 5 (enterisk belagte minitabletter i kapsel). Størrelsen på hver tablett er tilnærmet 3,2 mm i diameter. Doseringsstyrken til hver kapsel er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 5

Tabell 20

Sammensetning av Formulering 6 (enkelt enhet enterisk belagt tablett). Dosestyrken til hver tablett er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 6

Tabell 21

Sammensetning av Formulering 7 (belagte granuler i kapsler). Doseringsstyrken til hver kapsel er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 7

Tabell 22

Sammensetning av Formulering 8 (minitabletter uten belegg i kapsel). Størrelsen på hver tablett er tilnærmet 2,0 mm i diameter. Doseringsstyrken til hver kapsel er 130 mg fri syreekvivalent.

Fremstillingsprosess for Formulering 8

Tabell 23

Sammensetning av Formulering 9, 10 og 11 (enterisk belagte minitabletter i kapsler). Størrelsen på hver tablett er tilnærmet 3 mm i diameter. Doseringsstyrken til hver kapsel er 135 mg fri syreekvivalent.

Sammensetning av Formulering 9, 10 og 11

Fremstillingsprosess for Formulering 9, 10 og 11

Tabell 24

Sammensetning av Formulering 12 og 13 (enterisk belagte minitabletter i kapsler). Størrelsen på hver tablett er henholdsvis tilnærmet 3 og 4 mm. Doseringsstyrken til hver kapsel er 135 mg fri syreekvivalent.

Sammensetning av Formulering 12 og 13

Fremstillingsprosess for Formulering 12 og 13

EKSEMPEL 2: Oppløsningsmetoder

Oppløsningsdataene fra Formulering 1-2 og 5-13 som beskrevet i eksempel 1 ble samlet og er avbildet i figur 3 ved å anvende den enkelte pH-metode.

Oppløsningsdataene fra Formulering 1-2 og 5-13 som beskrevet i eksempel 1 ble samlet og er avbildet i Figur 4 ved å anvende den dobbelte pH-metode.

Eksempel 3: Humane biostudier

Formålet med studiene beskrevet i eksempel 4, 5, 6 og 7 var å bestemme biotilgjengeligheten til formuleringene 1-2 og 5-13. Disse anvendte en fase 1, enkeltdose, åpen merkestudie utført i henhold til en overkrysningsdesign. Antall individer varierte fra studie til studie. Antall individer som gikk inn i studiene og fullførte minst en del av studiene er notert i hvert av eksemplene beskrevet heri.

Individer som gikk inn i studien og ble anvist til å motta ett av de følgende regimer i hver studieperiode: (1) referansen; (2) en testformulering under høyfete matede betingelser; eller (3) en testformulering under fastende betingelser. Regimenes sekvenser var slik at et forbestemt antall individer mottok alle regimene ved fullførelse av studiet, mens andre mottok del av regimene. Et utvaskingsintervall på typisk ca 14 dager separerte doseringen i to (2) etterfølgende perioder. Voksne hann og hunn individer med generell god helse ble valgt for å delta i studien.

For en typisk studie ble individer holdt innelukket på studiestedet og veiledet i tilnærmet 6 dager i hver studieperiode. Innelukking i hver periode begynte om ettermiddagen på studiedag -1 (1 dag før doseringsdagen) og sluttet etter innsamlingen av de 120 time blodprøver og planmessige studieprosedyrer ble fullført om morgenen på studiedag 6. Anstrengende aktivitet under innelukkingen var ikke tillatt.

Med unntaket av frokosten på studiedag 1 i hver periode, mottok individer en standard diett, som ga tilnærmet 34 % kalorier fra fett per dag, for alle måltider under innelukking. For de individer som mottar en testformulering under fastende betingelser var ingen mat eller drikke, uttatt vann for å stanse tørste, tillatt begynnende 10 timer før dosering og som fortsetter inntil etter samlingen av 4-timers blodprøven på den følgende dag (studiedag 1). Ingen fluid var tillatt i 1 time før dosering og 1 time etter dosering. For frokost på studiedag 1 i hver periode, mottok individer et måltid eller intet måltid, som tilsvarte deres tildelte regime. Individer anvist til å motta testformuleringen under matede betingelser mottok en høyfet frokost som ga tilnærmet1000 kcal og 50 % kalorier fra fett begynnende 30 minutter før dosering.

På studiedag 1 ble alle individer servert lunsj etter innsamling av 4-timers blodprøven, middag etter innsamling av 10-timers blodprøven, og en matbit tilnærmet 4 timer etter middag. Måltidsinnholdet med unntak av frokost var identisk på de intensive farmakokinetiske prøvetakingsdager (studiedag 1) i alle fire perioder.

Typisk ble blodprøver samlet fra individene før dosering og ved 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 48, 72, 96 og 120 timer etter dosering i hver periode. Blodprøvene ble sentrifugert for å separere plasmaet. Plasmaprøver ble lagret frosne inntil analysert.

Plasmakonsentrasjoner av fenofibrinsyre ble bestemt ved å anvende en validert væskekromatografisk metode med massespektrometrisk deteksjon.

Verdier for de farmakokinetiske parametere av fenofibrinsyre ble estimert ved å anvende ikke-seksjonelle metoder. Først ble den maksimalt observerte plasmakonsentrasjon (Cmax) og tiden til Cmax(topptid, Tmax) bestemt direkte fra plasmakonsentrasjon-tidsdataene. Dernest ble verdien av den terminale faseeliminasjonshastighetskonstant (λz) oppnådd fra stigningen ved den minste kvadraters lineære regresjon av logaritmene av plasmakonsentrasjonen versus tidsdata fra den terminale log-lineære fase til profilen. Et minimum på tre konsentrasjontidsdatapunkter ble anvendt for å bestemme λz. Den terminale faseeliminasjonshalveringstid (t1⁄2) ble beregnet som ln(2)/λz.For det tredje ble arealet under plasmakonsentrasjonstidskruven (AUC) fra tid 0 til tid for den siste målbare konsentrasjon (AUCt) beregnet ved den lineære trapesregel. AUC ble ekstrapolert til uendelig tid ved å dele den siste målbare plasmakonsentrasjon (Ct) på λzfor å gi AUC fra tid 0 til uendelig tid (AUC∞).

En analyse av varians (ANOVA) ble utført for Tmaxog de naturlige logaritmer av Cmaxog AUC. Modellen inkluderte effekter for sekvens, individ nestet innenfor sekvens, periode og regime. Effektene av sekvens, periode og regime var faste, mens effekten av individ var tilfeldig. For testen på sekvenseffekter var nevnersummen av kvadrater for den F-statistiske summen av kvadrater for individ nestet innenfor sekvens. For testene på periode og regimeeffekter var nevnersummen av kvadrater den residuale sum av kvadrater. De statistiske tester ble utført ved et signifikansnivå på 0,05.

Biotilgjengeligheten av det høyfete måltidsregime relativt til det av de fastende regimer ble vurdert ved den to en-sidede tester prosedyre via 90 % konfidensintervaller.

Gjennomsnitt ± standardavvik (SD) og minimums- og maksimumsverdier observert for de farmakokinetiske parametere av fenofibrinsyre etter administrasjon er listet i tabellene vist i eksempel 4, 5, 6 eller 7. I tabellene vist i eksempel 4, 5, 6 og 7 er toppverdien vist i hver celle gjennomsnittet ± SD, med mindre annet er bemerket. Middelverdien vist i hver celle er minimumet. Den nedre verdi vist i hver celle er maksimumet.

EKSEMPEL 4: Mateffekt – Formulering 1, 2, 5, 6, 7 og 8

Formulering 1 og 2, 5 og 6, 7 og 8 ble testet i fastende og matede friske individer som beskrevet i eksempel 3. Fenofibrinsyreinnholdet i plasma ble målt for hver prøve. Dataene fra disse studier er summert under i tabell 25-27.

Tabell 25 Farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra formulering 1 og 2

Tabell 26 Farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra formulering 5 og 6

£ Regime B og C ble administrert som en enkelt kapsel inneholdende fenofibrinsyre-kolinsalt minitabletter ekvivalente med 130 mg fenofibrinsyre. Regime D og E ble administrert som en enkelt enhetstablett inneholdende fenofibrinsyre-kolinsalt ekvivalent med 130 mg fenofibrinsyre. Regime A ble administrert som en 200 mg fenofibratkapsel.

* Statistisk signifikant forskjellig fra regime A (ANOVA, p < 0,05).

§ Statistisk signifikant forskjellig fra regime C (ANOVA, p < 0,05).

† Statistisk signifikant forskjellig fra regime E (ANOVA, p < 0,05).

¢ Harmonisk middel og pseudostandardavvik. Harmonisk middelevalueringer av t1⁄2 var basert på statistiske tester for λz.

<$ For regime D, N = 20 for AUC>∞og<t>1⁄2<.>

Tabell 27 Farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra Formulering 7 og 8

£ Regime B og C ble administrert som én kapsel med 130 mg fenofibrinsyre som granuler. Regime D og E ble administrert som én kapsel med 130 mg fenofibrinsyre som minitabletter. Regime A ble administrert som en 200 mg fenofibratkapsel.

* Statistisk signifikant forskjellig fra regime A (ANOVA, p < 0,05).

§ Statistisk signifikant forskjellig fra regime C (ANOVA, p < 0,05).

† Statistisk signifikant forskjellig fra regime E (ANOVA, p < 0,05).

¢ Harmonisk middel og pseudostandardavvik. Harmonisk middelevalueringer av t1/2var basert på statistiske tester for λz.

NA = ikke anvendelig.

Eksempel 5 - Mateffekt med Formulering 10

Formulering 10 ble testet i friske individer under fastende og høyfete matede betingelser. Formuleringen ble anvendt i en enkelt dose, åpen merke, randomisert, overkrysningsstudie som beskrevet i eksempel 3. Fenofibrinsyreinnhold i plasma ble målt for hver prøve. Dataene fra disse studier er summert under i tabell 28.

Tabell 28 Farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra Formulering 10

† Harmonisk middel.

Eksempel 6 – Bioekvivalens for formulering 9, 10 og 11

Formulering 9, 10 og 11 ble testet i fastende friske individer i en enkelt dose, åpent merke, randomisert, treperioders, overkrysningsstudie som beskrevet i eksempel 3. Fenofibrinsyreinnhold i plasma ble målt for hver prøve. Dataene fra disse studier er summert under i tabell 29.

Tabell 29 Farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra Formulering 9, 10 og 11

Eksempel 7 – Bioekvivalens for Formulering 10, 12 og 13

Formulering 10, 12 og 13 ble testet i friske individer under fastende betingelser. Hver formulering ble anvendt i en enkelt dose, åpent merke, randomisert, overkrysningsstudie som beskrevet i eksempel 3. Fenofibrinsyreinnhold i plasma ble målt for hver prøve. Dataene fra disse studier er summert under i tabell 30. Legge merke til at “referanse”-produktet referert til i tabell 30 er en konvensjonell kapsel inneholdende 135 mg 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre (som også har blitt referert til heri som “rent legemiddel”).

Tabell 30 – Farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra Formulering 10, 12 og 13

EKSEMPEL 8 – Oppsummering av farmakokinetiske parametere

Tabell 31 under gir et sammenfattet punktestimat for Cmaxog AUC for Formulering 1, 2, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 og 13 for studiene beskrevet i eksempel 4-7.

Tabell 31 Oppsummering av farmakokinetiske parametere for fenofibrinsyre fra Formulering 1-2, 5-13, relativt til referansen

N/A: Ikke testet mot 200 mg fenofibratkapslene.

Antilogaritme av forskjellen (test minus referanse) av de minste kvadraters middel for logaritmer.

* AUC-verdier ekvivalent med 200 mg fenofibratreferanse.

Eksempel 9 – Osmotisk pumpformulering

Dette eksempel beskriver hvordan man lager en osmotisk pumpformulering omfattende fenofibrinsyre-kolinsalt. Størrelsen på hver tablett er tilnærmet 2 mm i diameter. Formuleringen inneholder ingrediensene listet i tabell 32 under.

Tabell 32

Et hull ble laget ved å anvende en kartnål på de over belagte tabletter.

Fremstillingsprosesser for den over beskrevne osmotiske pumpformulering er som følger:

Oppløsningsverdier (oppløsningsverdiene ble bestemt ved å ta gjennomsnittet av to (2) replikater) av den over beskrevne osmotiske pumpformulering oppnådd over fra et enkelt pH-oppløsningsmedium ved omrøringshastighet på 100 RPM som vist under i tabell 33. Som det kan ses i tabell 33, ville oppløsningshastigheten (% frigivelse) fra prototypen på osmotisk pump ikke være forventet å oppnå in vivo-egenskapene passende for en terapeutisk effektiv fast doseringsform. Ikke desto mindre ville fagmannen anerkjenne at modifikasjoner og/eller optimeringer kunne anvendes for å forbedre oppløsningshastigheten til den osmotiske pump, inklusive, men ikke begrenset til, økning av arealet av hullene (nemlig, én eller begge av økning av diameteren omsluttet av hullene eller antall huller) eller modifisering av tykkelsen på én eller begge av det enteriske belegg og den hastighetskontrollerende mekanisme.

Tabell 33

Eksempel 10 – Oppløsningsverdier for Formulering 3 og 4

Oppløsningsverdier for Formulering 3 og 4 ble bestemt ved å ta gjennomsnittet av seks (6) replikater fra et enkelt pH oppløsningsmedium ved omrøringshastighet på 75 RPM (for Formulering 3) eller 100 RPM (for Formulering 4) som vist under i tabell 34.

Tabell 34

Claims

PATENTKRAV

1. Oral farmasøytisk formulering omfattende minst ett aktivt middel, hvor det aktive middel er et salt av 2-[4-(4-klorbenzoyl)fenoksy]-2-metyl-propansyre med cholin, og hvor formuleringen ytterligere omfatter minst ett enterisk belegg.

2. Formulering ifølge krav 1, hvor formuleringen er en oral farmasøytisk formulering med modifisert frigivelse.

3. Formulering ifølge krav 2, ytterligere omfattende minst én hastighetskontrollerende mekanisme.

4. Formulering ifølge krav 2 eller 3, hvor det mnst ene enteriske belegg er valgt fra gruppen bestående av: én eller flere metakrylsyrekopolymerer, etylakrylat/metakrylsyrekopolymerer, celluloseacetatftalat, celluloseacetatbutyrat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuccinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, karboksymetyletylcellulose eller skjellakk.

5. Formulering ifølge krav 3, hvor minst én hastighetskontrollerende mekanisme er et hydrofilt middel, hydrofobt middel eller kombinasjoner derav.

6. Formulering ifølge krav 5, hvor det hydrofile middel eller cellulose, polyetylenoksid, polyetylenglykol, xantangummi, alginater, polyvinylpyrrolidon, stivelse, fornettede homopolymerer eller kopolymerer av akrylsyre.

7. Kombinasjonsterapiformulering omfattende en oral farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i form av en fast doseringsformulering, og, i samme faste doseringsformulering som nevnte formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller plassert i en separat og atskilt doseringsform for koadministrasjon sammen med formuleringen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, et antihypertensivt middel, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av: amlodipin, benazepril, benidipin, kandesartan, kaptopril, karvedilol, darodipin, dilitazem, diazoksid, doxazosin, enalapril, epleronon, eprosartan, felodipin, fenoldopam, fosinopril, guanabenz, iloprost, irbesartan, isradipin, lerkardinipin, lisinopril, losartan, minoksidil, nebivolol, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, omapatrilat, fenoksybenzamin, prazosin, quinapril, reserpine, semotiadil, sitaxsentan, terazosin, telmisartan, labetolol, triamteren, metoprolol, metyldopa, ramipril, olmesartan, verapamil, klonidin, bendrometiazid, torsemid, hydroklortiazid, spinronolakton, perindopril, hydralazin, betaksolol, furosimid, acebutolol, atenolol, bisoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, timolol, indapamid, trandolopril, amilorid, moexipril, metolozon eller valsartan.

8. Kombinasjonsterapiformulering omfattende en oral farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i form av en fast doseringsformulering, og, i samme faste doseringsformulering som nevnte formulering ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller plassert i en separat og atskilt doseringsform for koadministrasjon sammen med formuleringen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, et lipidregulerende middel, fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av: atorvastatin, simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, klofibrinsyre, niacin/nikotinsyre, torcetrapib, kolestipol, omega 3-syreetylestere, kolesevelam, kolestyramin, ezetimib, MD-0727, gemfibrozil eller probukol.