JP2006160626A - 徐放化方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 コーティングされた製剤、食品などからの有効成分の放出を徐放化させる方法、徐放化させるためのコーティング組成物、該組成物からなる被膜を有する製剤および／または食品ならびにそれらの製造方法を提供すること。
【解決手段】 有効成分を含有する芯部を微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物（Ａ）で被覆することを特徴とする該有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）からの有効成分の放出を徐放化させる方法などを提供する。
【選択図】 なし

Description

本発明は、コーティングされた製剤、食品などからの有効成分の放出を徐放化させる方法、徐放化させるためのコーティング組成物、該組成物からなる被膜を有する製剤および／または食品ならびにそれらの製造方法に関する。

有効成分を徐放的に放出する製剤（徐放性製剤）は、投与後、徐々に有効成分を放出する製剤であり、例えば血漿中濃度を一定の範囲に維持することにより有効成分の効果を持続させることや、服用回数を低減して患者のコンプライアンスを改善することができるなどの利点を有している。また、血漿中濃度の急激な上昇による副作用を軽減する利点も有している。

徐放性製剤としては、例えば有効成分を含有する芯部を水不溶性または水難溶性のコーティング基剤に水溶性物質を含有させた組成物でコーティングした製剤が知られている（非特許文献１および２参照）。一般に、上記のような汎用されている徐放性製剤では、有効成分の溶出速度はコーティング組成物の構成成分の配合比とコーティング率の両方に影響を受ける。このため、所望の溶出速度を得るためには、複数の配合比でそれぞれコーティング率を検討して、適正な構成成分の配合比とコーティング率を設定しなければならない。また、構成成分の配合比のわずかな違いが薬物放出速度に大きく影響し、所望の製剤を簡単に調製することは難しい。

従来、健康食品、機能性食品、栄養強化食品などとして、ペプチド、アミノ酸、ビタミン類、ミネラルなどの体質改善剤や栄養強化剤などを含む食品が、錠剤状または顆粒状などの形態で市販されている。
一方、微小繊維状セルロースは、従来から知られている（非特許文献３参照）。食品、化粧品または塗料などの粘度の保持、食品原料生地の強化、水分の保持、食品安定性向上などを目的として、また低カロリー添加物または乳化安定化助剤などとして産業上利用価値があり、例えば、非木質性セルロースを含むセルロース繊維をベースとした組成物およびフィルム（特許文献１参照）などが知られている。さらに、微小繊維状セルロースとキトサンを含有するフィルムが知られている（特許文献２参照）。
特表２００２−５２１５７７号公報 特開平７−２７０１号公報 カール Ｒ．スターナーゲル（Ｃａｒｌ Ｒ．Ｓｔｅｕｅｒｎａｇｅｌ）、安川嘉紀、「水系フィルムコーチング剤「Ａｑｕａｃｏａｔ」（訳）」、アビセル時報、旭化成、平成４年１０月、第５０号、ｐ．２−１０ 「インターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマシューティクス（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）」、２００３年、第２６３巻、ｐ．９−２４ 「食品新素材有効利用技術シリーズＮｏ．３、微小繊維状セルロース」、社団法人菓子総合技術センター、１９９５年

本発明の目的は、コーティングされた製剤、食品などからの有効成分の放出を徐放化させる方法、徐放化させるためのコーティング組成物、該組成物からなる被膜を有する製剤および／または食品ならびにそれらの製造方法を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（４７）に関する。
（１） 有効成分を含有する芯部を微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物（Ａ）で被覆することを特徴とする該有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）からの有効成分の放出を徐放化させる方法。
（２） 有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）が製剤である（１）記載の方法。
（３） 有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）が食品である（１）記載の方法。
（４） コーティング組成物（Ａ）が水難溶性の無機物質を含有する組成物である（１）〜（３）のいずれかに記載の方法。
（５） 水難溶性の無機物質と微小繊維状セルロースの質量の和が、水不溶性または水難溶性コーティング基剤の質量より大きい（４）記載の方法。
（６） 芯部が有効成分の溶解性を制御する物質を含有する芯部である（１）〜（５）のいずれかに記載の方法。
（７） 芯部が発泡性成分を含有する芯部である（１）〜（６）のいずれかに記載の方法。
（８） 有効成分が、水または生体内溶液に対する溶解度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの有効成分である（１）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（９） 有効成分が、水または生体内溶液に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬより大きい有効成分である（５）〜（７）のいずれかに記載の方法。
（１０） 微小繊維状セルロースが、木質性セルロース、粉末セルロースおよび結晶セルロースからなる群から選ばれるセルロースを含有する組成物を高圧ホモジナイザーで処理することにより製造した微小繊維状セルロースである（１）〜（９）のいずれかに記載の方法。
（１１） 水不溶性または水難溶性のコーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳおよびポリビニルアセテートからなる群から選ばれるコーティング基剤である（１）〜（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２） コーティング組成物（Ａ）における微小繊維状セルロースの含有量と水不溶性または水難溶性コーティング基剤の含有量の質量比が１：９９〜１９：１である（１）〜（１１）のいずれかに記載の方法。
（１３） コーティング組成物（Ａ）における微小繊維状セルロースの含有量が０．１〜９５質量％である（１）〜（１２）のいずれかに記載の方法。
（１４） 被覆するコーティング組成物（Ａ）の量が芯部に対して０．５〜１００質量％である（１）〜（１３）のいずれかに記載の方法。
（１５） 芯部の形状が錠剤または顆粒剤の形状である（１）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１６） 芯部の形状が有核錠の形状である（１）〜（１４）のいずれかに記載の方法。
（１７） （ａ）微小繊維状セルロースならびに（ｂ）エチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳおよびポリビニルアセテートからなる群から選ばれる水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物。
（１８） （ａ）微小繊維状セルロースおよび（ｂ）ポリビニルアセテートを含有するコーティング組成物。
（１９） （ａ）微小繊維状セルロース、（ｂ）水不溶性または水難溶性のコーティング基剤および（ｃ）水難溶性の無機物質を含有する組成物。
（２０） 水不溶性または水難溶性のコーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳおよびポリビニルアセテートからなる群から選ばれるコーティング基剤である（１９）記載の組成物。
（２１） 微小繊維状セルロースが、木質性セルロース、粉末セルロースおよび結晶セルロースからなる群から選ばれるセルロースを含有する組成物を高圧ホモジナイザーで処理することにより製造した微小繊維状セルロースである（１７）〜（２０）のいずれかに記載の組成物。
（２２） 微小繊維状セルロースの含有量と水不溶性または水難溶性コーティング基剤の含有量の質量比が１：９９〜１９：１である（１７）〜（２１）のいずれかに記載の組成物。
（２３） 微小繊維状セルロースの含有量が０．１〜９５質量％である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の組成物。
（２４） 水難溶性の無機物質を含有し、水難溶性の無機物質と微小繊維状セルロースの質量の和が水不溶性または水難溶性コーティング基剤の質量より大きい（１９）〜（２３）のいずれかに記載の組成物。
（２５） 有効成分を含有する芯部と（１７）または（１８）記載の組成物からなる被膜を有する製剤。
（２６） 有効成分を含有する芯部と水難溶性の無機物質を含有する（１９）〜（２３）のいずれかに記載の組成物からなる被膜を有する製剤。
（２７） 有効成分を含有する芯部と（２４）記載の組成物からなる被膜を有する製剤。
（２８） 芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有する（２５）〜（２７）のいずれかに記載の製剤。
（２９） 芯部に発泡性成分を含有する（２５）〜（２８）のいずれかに記載の製剤。
（３０） 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬである（２５）〜（２９）のいずれかに記載の製剤。
（３１） 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬより大きい（２７）〜（２９）のいずれかに記載の製剤。
（３２） 被膜の量が芯部に対して０．５〜１００質量％である（２５）〜（３１）のいずれかに記載の製剤。
（３３） 芯部の形状が錠剤または顆粒剤の形状である（２５）〜（３２）のいずれかに記載の製剤。
（３４） 芯部の形状が有核錠の形状である（２５）〜（３２）のいずれかに記載の製剤。
（３５） 有効成分を含有する芯部と微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物（Ａ）からなる被膜を有する食品。
（３６） 有効成分を含有する芯部と（１７）〜（２３）のいずれかに記載の組成物からなる被膜を有する食品。
（３７） 有効成分を含有する芯部と（２４）記載の組成物からなる被膜を有する食品。
（３８） 芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有する（３５）〜（３７）のいずれかに記載の食品。
（３９） 芯部に発泡性成分を含有する（３５）〜（３８）のいずれかに記載の食品。
（４０） 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬである（３５）〜（３９）のいずれかに記載の食品。
（４１） 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬより大きい（３７）〜（３９）のいずれかに記載の食品。
（４２） 被膜の量が芯部に対して０．５〜１００質量％である（３５）〜（４１）のいずれかに記載の食品。
（４３） 芯部の形状が錠剤または顆粒剤の形状である（３５）〜（４２）のいずれかに記載の食品。
（４４） 健康食品、機能性食品または栄養強化食品である（３５）〜（４３）のいずれかに記載の食品。
（４５） 有効成分を含有する芯部を調製する工程と、該芯部に微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性のコーティング基剤を含有する組成物をコーティングする工程を含む（２５）〜（３４）のいずれかに記載の製剤の製造方法。
（４６） 有効成分を含有する芯部を調製する工程と、該芯部に微小繊維状セルロース、水不溶性または水難溶性のコーティング基剤および水難溶性の無機物質を含有する組成物をコーティングする工程を含む被膜に水難溶性の無機物質を含有する（２６）〜（３４）のいずれかに記載の製剤の製造方法。
（４７） 有効成分を含有する芯部を調製する工程と、該芯部に微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性のコーティング基剤を含有する組成物をコーティングする工程を含む（３５）〜（４４）のいずれかに記載の食品の製造方法。

本発明により、コーティングされた製剤、食品などからの有効成分の放出を徐放化させる方法、徐放化させるための微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物、該組成物からなる被膜を有する製剤および／または食品ならびにそれらの製造方法が提供される。

本明細書において、「徐放」とは、有効成分を含有する芯部をコーティング組成物でコーティングした製剤および／または食品などの組成物を投与または摂取した後、時間と共に徐々に有効成分が放出されることであり、具体的には、例えば製剤および／または食品などの組成物について第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法（パドル法）に従い溶出試験を実施したとき、有効成分の溶出率が８０％に到達する時間（Ｔ８０）が３時間以上、２４時間以内であり、Ｔ８０の２分の１の時間における溶出率が２０〜６０％である、または有効成分が０次放出を示すことである。

本発明の徐放化させる方法とは、有効成分を含有する芯部をコーティング組成物でコーティングした製剤および／または食品などの組成物に、上記の徐放の性質を付与することである。
具体的には、有効成分を含有する芯部を微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物（Ａ）でコーティングすることであるが、後述するように用いられる有効成分の溶出溶媒（例えば水、胃液、腸液、血液などの生体内溶液など）に対する溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、０．０１〜９５ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬであることがさらに好ましく、０．０１〜３０ｍｇ／ｍＬであることがさらにより好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬであることが最も好ましい。上記溶出溶媒に対する溶解度の小さい、例えば０．０１ｍｇ／ｍＬ以下の有効成分を用いる場合は、芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有させ、有効成分を溶解しやすくする方法が利用できる。上記溶出溶媒に対する溶解度が大きい、例えば１０ｍｇ／ｍＬより大きい有効成分を用いる場合は、芯部に発泡成分を含有させる、または芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有させ有効成分を溶解しにくくすることで有効成分の放出を徐放化させることができる。また、上記のコーティング組成物（Ａ）に水難溶性無機物質を含有させることで上記溶出溶媒に対する溶解度が大きい、例えば１０ｍｇ／ｍＬより大きい有効成分の放出を徐放化させることもできる。

以下に、本発明のコーティング組成物（Ａ）について説明する。
本発明で用いられる微小繊維状セルロースとしては、特に限定はされないが、例えば木質性セルロース、粉末セルロース、結晶セルロースなどのセルロースを含有する組成物の懸濁液を高圧ホモジナイザーで処理することにより製造した微小繊維状セルロースなどがあげられ、好ましくは該高圧ホモジナイザーで処理することによりミクロフィブリル化したセルロースがあげられる。具体的には木材パルプなどのセルロース素材を、従来公知の種々の方法により粉砕または叩解した微細繊維（特開平３−１６３１３５号、特開昭５６−１００８０１号など）、市販の微小繊維状セルロース［例えば、商品名：セリッシュ（ダイセル化学工業）など］などがあげられる。また、バクテリアセルロース（特開昭６１−２２１２０１号、特開昭６２−２６５９９０号など）なども使用できる。さらに、本発明で用いられる微小繊維状セルロースの比表面積は、３ｍ^２／ｇ以上であることが好ましく、５ｍ^２／ｇ以上であることがさらに好ましい。

本発明における水不溶性または水難溶性コーティング基剤としては、医薬品、食品、農薬、動物用薬品などの用途に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくは水不溶性または水難溶性のポリマー、糖類など、より好ましくは水不溶性または水難溶性のポリマーであってｐＨ依存的な溶解性を示さないものなどがあげられる。具体的にはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸セルロースなどの水不溶性または水難溶性セルロース系ポリマー；アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳなどの水不溶性または水難溶性アクリル酸系ポリマー；ポリビニルアセテートなどの水不溶性または水難溶性ビニル系ポリマー；セラック、ゼインなどがあげられ、なかでも水不溶性または水難溶性セルロース系ポリマー、水不溶性または水難溶性アクリル酸系ポリマー、水不溶性または水難溶性ビニル系ポリマーなどが好ましい。より具体的にはエチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリビニルアセテートなどがあげられ、好ましくはエチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ポリビニルアセテートなどがあげられ、より好ましくはエチルセルロース、ポリビニルアセテートがあげられる。また、上記の水不溶性または水難溶性のコーティング基剤をあらかじめ水に分散させたものを用いることもでき、例えばエチルセルロース水分散液［商品名:アクアコート（旭化成）、シュアリース（カラコン）］、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液［商品名：オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（樋口商会）］、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー水分散液［商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ（樋口商会）］、ポリビニルアセテート水分散液［商品名：コリコートＳＲ３０Ｄ（ＢＡＳＦ）］などがあげられる。また、これらのコーティング基剤は２種類以上を混合して用いることもできる。

本発明のコーティング組成物（Ａ）における微小繊維状セルロースの含有量は、特に限定されないが、好ましくは０．１〜９５質量％、より好ましくは１〜９５質量％、さらに好ましくは１０〜８０質量％、最も好ましくは２０〜５０質量％である。微小繊維状セルロースの含有量を制御することで、有効成分の放出速度を容易に制御することができる。
また本発明のコーティング組成物（Ａ）における水不溶性または水難溶性コーティング基剤の含有量は、微小繊維状セルロースの含有量との比として、好ましくは１：９９〜１９：１（微小繊維状セルロース：水不溶性または水難溶性コーティング基剤）、より好ましくは１：１９〜９：１（同上）、さらに好ましくは３：７〜７：３（同上）、最も好ましくは４：６〜５：５（同上）である。

さらに本発明のコーティング組成物（Ａ）には、水難溶性の無機物質を含有していてもよい。その含有量は、好ましくは５０質量％以下であり、より好ましくは５〜４５質量％であり、さらに好ましくは１０〜４０質量％である。水難溶性の無機物質としては、例えば軽質無水ケイ酸、カオリン、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、二酸化ケイ素、ベントナイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどがあげられ、好ましくは軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどがあげられ、より好ましくは軽質無水ケイ酸などがあげられる。これらは２種以上混合して用いることもできる。

また、該コーティング組成物（Ａ）における上記の無機物質と微小繊維状セルロースの質量の和は、水不溶性または水難溶性コーティング基剤の質量より大きいことがより好ましい。
さらに、本発明のコーティング組成物（Ａ）は、任意の種々の可塑剤、水溶性成分などを含有していてもよく、可塑剤としては、例えば水不溶性または水難溶性コーティング基剤の５０質量％以下の、好ましくは５〜３０質量％の、具体的にはクエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、マクロゴール、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチルなどがあげられ、好ましくはクエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステルなどがあげられる。水溶性成分としては、水に溶解し、医薬品、食品、農薬、動物用薬品などの用途に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば上記組成物の５０質量％以下の、好ましくは２０質量％以下の、具体的には乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、尿素、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール、デンプン、ゼラチン、デキストリン、プルラン、カンテン、アラビアゴムなどがあげられ、好ましくは乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがあげられ、これらを２種以上組み合わせて使用することもできる。さらに、タルク、モノステアリン酸グリセリンなどの滑沢剤、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤などを含んでいてもよい。

次に、上記コーティング組成物（Ａ）でコーティングされた本発明の組成物（Ｂ）について説明する。
本発明の組成物（Ｂ）は、医薬品、農薬、動物用医薬品などに用いられる製剤、または例えば健康食品、機能性食品、栄養強化食品などの食品である。
本発明の上記製剤および食品は、医薬品、体質改善剤、栄養強化剤などの有効成分を含有する芯部と、該芯部を覆う上記コーティング組成物（Ａ）からなる被膜を有し、溶出溶媒（例えば、水、胃液、腸液、血液などの生体内溶液など）中での有効成分の放出が徐放的である性質を有する。その形状は、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などのいずれの形状であってもよいが、好ましくは錠剤または顆粒剤、より好ましくは錠剤である。

本発明の製剤における芯部は、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などのいずれの形状であってもよいが、好ましくは錠剤または顆粒剤、より好ましくは錠剤である。これらの製造方法としては当該技術分野で周知の方法があげられる。例えば、錠剤は、有効成分と製剤添加物を混合して圧縮成形することで製造できる。圧縮成形前に必要に応じて湿式または乾式の造粒など通常の製剤化処理を行ってもよいし、有効成分と製剤添加物を別々に造粒などの製剤化処理に付したものを混合し圧縮成形してもよい。また、本発明の製剤における芯部は、当該技術分野で周知の方法により、組成の異なる内核と外殻からなる有核錠の形状にすることもできる。丸剤は、有効成分と製剤添加物を混合し、練合、分割、成形の後、デンプンなどで丸衣することで製造することができる。顆粒剤は、有効成分と製剤添加物を混合後、湿式または乾式の造粒に付すことによって製造することができ、造粒後に該顆粒剤を丸め処理に付してもよい。さらに、有効成分と製剤添加物を混合後、白糖などの核粒子に噴霧することによっても製造することができる。また、顆粒剤は有効成分と製剤添加物を核粒子上に別々に噴霧し積層することにより製造することもできる。細粒剤は、顆粒剤の製法に準じて造粒を行った後、粉砕、篩過などの方法で整粒して製造することができる。カプセル剤は、顆粒および／または錠剤をカプセルに充填することで製造することができる。カプセルとしては、特に限定されないが、例えばゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル、キトサンカプセル、プルランカプセル、スターチカプセルなどがあげられる。

本発明の食品における芯部は、例えばペプチド、核酸類、糖類、オリゴ糖類、食物繊維、ポリフェノール類、ミネラル、アミノ酸、ビタミン類、各種食品添加物などの体質改善剤や栄養添加剤などの有効成分を単独でまたは混合して、それらのみでまたは上記製剤と同様に製剤添加物とともに、例えば当該技術分野で周知の方法または上記で示した方法などを用い、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤などの形状に形成して製造することができる。

芯部に含有される有効成分は、医薬品、食品、農薬、動物用薬品などの用途に許容されるものであり、経口もしくは経皮投与または摂取を目的とするものであれば、特に限定されないが、例えば水、生体内溶液（例えば胃液、腸液、血液など）などに対する有効成分の溶解度が０．０１ｍｇ／ｍＬ以上であることが好ましく、０．０１〜９５ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．０１〜５０ｍｇ／ｍＬであることがさらに好ましく、０．０１〜３０ｍｇ／ｍＬであることがさらにより好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬであることが最も好ましい。また、後述するように、芯部に有効成分の溶解性を制御する物質や発泡性成分を含有させることにより、上記の溶解度に限定されず、任意の有効成分を本発明の製剤および／または食品に用いることができる。本発明に使用できる有効成分としては、より具体的には例えば以下の薬物、栄養強化剤（（Ａ）〜（ＹＹ））などがあげられる。
（Ａ）解熱鎮痛消炎剤（例えばインドメタシン、アセチルサリチル酸、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン、ベンダザック、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、エトドラクなど）、
（Ｂ）ステロイド系抗炎症剤（例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンなど）、
（Ｃ）抗潰瘍剤（例えばエカベトナトリウム、エンプロスチル、スルピリド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセタートなど）、
（Ｄ）カルシウム拮抗剤（例えばベニジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、塩酸ジルチアゼム、ニカルジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベラパミル、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピンなど）、
（Ｅ）末梢血管拡張剤（例えば酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリンなど）
（Ｆ）抗生物質（例えばアンピシリン、アモキシシリン、アセチルスピラマイシン、セファレキシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、塩酸バカンピシリン、塩酸ミノサイクリン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、セフタジジム、セフロキシムナトリウム、アスポキシシリン、リチペネムアコキシル水和物など）、
（Ｇ）合成抗菌剤（例えばナリジクス酸、ピロミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリムなど）、
（Ｈ）抗ウイルス剤（例えばアシクロビル、ガンシクロビルなど）、
（Ｉ）抗真菌剤（例えばイトラコナゾール、フルコナゾールなど）、
（Ｊ）鎮けい剤（例えば臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキサピウム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、臭化メチルオクタロピンなど）、
（Ｋ）鎮咳剤（例えばヒベンズ酸チペピジン、塩酸メチルエフェドリン、リン酸コデイン、トラニラスト、臭化水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベンプロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノール、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニルなど）、
（Ｌ）去たん剤（例えば塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸メチルシステインなど）、
（Ｍ）気管支拡張剤（例えばテオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノール、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロルプレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸メトキシフェナミンなど）、
（Ｎ）強心剤（例えば塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ジギトキシン、ユビデカレノンなど）、
（Ｏ）利尿剤（例えばフロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピレタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、クロフェナミドなど）、
（Ｐ）筋弛緩剤（例えばカルバミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、バクロフェン、ダントロレンナトリウムなど）、
（Ｑ）脳代謝改善剤（例えばニセルゴリン、塩酸メクロフェノキサート、タルチレリンなど）、
（Ｒ）マイナートランキライザー（例えばオキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジアゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジアゼポキシドなど）
（Ｓ）メジャートランキライザー（例えばスルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピン、塩酸クロルプロマジン、ハロペリドールなど）、
（Ｔ）β−ブロッカー（例えばフマル酸ビソプロロール、ピンドロール、塩酸プロブラノロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタロール、塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプレノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸ブプラノロールなど）
（Ｕ）抗不整脈剤（例えば塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなど）
（Ｖ）痛風治療剤（例えばアロプリノール、プロベネシド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ブコロームなど）、
（Ｗ）血液凝固阻止剤（例えば塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウム、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−８−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩など）、
（Ｘ）血栓溶解剤（例えばメチル（２Ｅ，３Ｚ）−３−ベンジリデン−４−（３，５−ジメトキシ−α−メチルベンジリデン）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イル）スクシナメート・塩酸塩など）、
（Ｙ）肝臓疾患用剤（例えばプロトポルフィリン二ナトリウムなど）、
（Ｚ）抗てんかん剤（例えばフェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、カルバマゼピンなど）、
（ＡＡ）抗ヒスタミン剤（例えばオロパタジン、塩酸オロパタジン、オキサトミド、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジン、塩酸シプロヘプタジン、ベシル酸ベポタスチンなど）、
（ＢＢ）鎮吐剤（例えばドンペリドン、塩酸ジフェニドール、メトクロプラミド、メシル酸ベタヒスチン、マレイン酸トリメブチンなど）、
（ＣＣ）降圧剤（例えば塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸プラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ウラピジル、Ｎ−［６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オキシ］エトキシ］−５−（４−メチルフェニル）−４−ピリミジニル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ベンゼンスルホンアミド・ナトリウム塩など）、
（ＤＤ）高脂血症用剤（例えばプラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウムなど）、
（ＥＥ）交感神経興奮剤（例えばメシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリンなど）、
（ＦＦ）糖尿病治療剤（例えばグリベングラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウムなど）、
（ＧＧ）抗腫瘍剤（例えばフルオロウラシル、ドキシフルリジン、テガフール・ウラシル、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、レボホリナートカルシウム、酢酸リュープロレリン、ゴセレリンなど）、
（ＨＨ）アルカロイド系麻薬（例えばモルヒネ、コデイン、コカインなど）、
（ＩＩ）頻尿治療剤（例えば塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸テロリジンなど）、
（ＪＪ）アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、塩酸イミダプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなど）、
（ＫＫ）アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤（例えばカンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、バルサルタン、テルミサルタンなど）、
（ＬＬ）平滑筋弛緩薬（例えばジピリダモール、塩酸トリメタジジンなど）、
（ＭＭ）蛋白質またはペプチド（例えばブラジキニン、アンジオテンシン、オキシトシン、バソプレシン、アドレノコルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、カルシトニン、インスリン、グルカゴン、コレシストキニン、β−エンドルフィン、メラノサイト阻害因子、メラノサイト刺激ホルモン、ガストリンアンタゴニスト、ニューロテンシン、ソマトスタチン、ブルシン、シクロスポリン、エンケファリン、トランスフェリン、ＲＧＤぺプチド、甲状腺ホルモン、成長ホルモン、ゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）、黄体形成ホルモン（ＬＨＲＨ）、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、ウリカーゼ、カルボキシペプチダーゼ、グルタミナーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、インターロイキン、インターフェロン、ムラミルジペプチド、サイモポエチン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＧＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トリプシンインヒビター、リゾチーム、表皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、内皮細胞成長因子（ＥＣＧＦ）、フィブロブラスト（繊維芽細胞）成長因子（ＦＧＦ）、グリア細胞成長因子（ＧＧＦ）、サイモシン、特異抗体（例えば抗ＥＧＦ受容体抗体など)、大豆蛋白、リン脂質結合大豆ペプチド、ラクトトリペプチド、カゼインホスホペプチド、カゼインドデカペプチド、コラーゲンペプチドなど）、
（ＮＮ）核酸類（例えばアンチセンスオリゴヌクレオチドなど）、
（ＯＯ）糖類（例えばコンドロイチン硫酸ナトリウム、へパリンナトリウム、デキストランフルオレセインなど）、
（ＰＰ）オリゴ糖類（例えばキシロオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、ラクチュロース、ガラクトオリゴ糖、ラフィノースなど）、
（ＱＱ）グリセロール誘導体（例えばジアシルグリセロールなど）、
（ＲＲ）食物繊維（例えばポリデキストロース、難消化性デキストリンなど）、
（ＳＳ）カロチノイド類（例えばカロチン、リコピン、ルテイン、クリプトキサンチン、ゼアキサンチンなど）、
（ＴＴ）ポリフェノール類（例えばカテキン、フラボノイド、タンニンなど）
（ＵＵ）ミネラル（例えばヘム鉄、クエン酸リンゴ酸カルシウムなど）、
（ＶＶ）アミノ酸（例えばバリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、アスパラギン酸、チロシン、セリン、スレオニン、アラニン、フェニルアラニン、トリプトファン、リジン、オルニチン、タウリンなど）、
（ＷＷ）ビタミン類（例えばビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、ビオチン、パントテン酸、コエンザイムＱ１０、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムなど）、
（ＸＸ）食品添加物（例えば乳酸鉄など）、
（ＹＹ）アルカロイド（例えばカフェイン、プリン、ニコチンなど）など。

芯部に含有される製剤添加物としては、特に限定されないが、医薬品、食品、農薬、動物用薬品などの用途に許容されるものであればいずれも使用することができる。例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど、好ましくは乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトールなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、α化デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシビニルポリマーなどのゲル化剤；リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤；オレンジ、ストロベリーなどの香料；三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用黄色４号、アルミニウムキレートなどの着色剤；サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸などの矯味剤などがあげられる。

また、該芯部には、有効成分の溶解性を制御する物質が含有していてもよい。有効成分の溶解性を制御する物質としては、医薬品、食品、農薬、動物用薬品などの用途に許容されるものであれば特に限定されないが、好ましくは界面活性剤、溶解補助剤、酸性化合物、塩基性化合物などがあげられ、酸性化合物、塩基性化合物などがより好ましい。具体的には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリソルベート２０、ポロキシル１０オレイルエーテル、ポロキシル２０セトステアリルエーテル、ポロキシル２０セチルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロキシル４０ステアレート、ポロキシル５０ステアレート、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤；酒石酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、アジピン酸、フマル酸、コハク酸、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、乳酸カルシウムなどの酸性化合物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、クエン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウムなどの塩基性化合物；シクロデキストリンなどの溶解補助剤；アルギニンなどがあげられ、酒石酸、クエン酸、炭酸水素ナトリウムなどがより好ましい。芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有させることにより、有効成分の溶解を制御し、溶出溶媒（例えば、水、胃液、腸液、血液などの生体内溶液など）中での有効成分の放出が徐放的である性質を有する本発明の製剤の調製を容易にすることができる。

さらに、該芯部には、発泡性成分を含有していてもよい。発泡性成分としては、医薬品、食品、農薬、動物用薬品などの用途に許容されるものであれば特に限定されないが、具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなどの塩基性化合物、クエン酸、アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、酒石酸、マロン酸、リンゴ酸などの酸性化合物、アミノ酸などがあげられ、これらを混合して用いることができ、塩基性化合物と酸性化合物を混合して用いるのが好ましい。より具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基性化合物と酒石酸、クエン酸などの酸性化合物を混合して用いるのが好ましく、炭酸水素ナトリウムおよび酒石酸を混合して用いるのがより好ましい。芯部に発泡性成分を含有させることで、例えば溶解度の大きい（例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上の）有効成分においても、溶出溶媒（例えば、水、胃液、腸液、血液などの生体内溶液など）中での有効成分の放出が徐放的である性質を示す製剤が得られる。

本発明の製剤における被膜は、上記のコーティング組成物（Ａ）を芯部にコーティングすることにより得られる。
上記のコーティング組成物（Ａ）のコーティングは、流動層コーティング装置、転動流動層コーティング装置、遠心転動流動コーティング装置、パンコーティング装置などの既存の製剤機器を用いて行うことができ、当該技術分野で周知の方法が用いられる。例えば、微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性のコーティング基剤を含有する組成物を水および／または有機溶媒に溶解・分散した後、既存の製剤機器により噴霧する噴霧コーティング法、微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性のコーティング基剤を含有する組成物を構成する各成分を混合した混合粉体を既存の製剤機器により噴霧・積層させる粉末積層コーティング法、上記混合粉体を既存の製剤機器により芯部の周囲に圧縮成形する圧縮コーティング法などがあげられ、中でも、噴霧コーティング法が好ましい。

被膜の量は、特に限定されないが、芯部に対して０．５〜１００質量％であるのが好ましく、０．５〜５０質量％であるのがより好ましく、１〜３０質量％であるのがさらに好ましい。
以下、本発明の製剤および／または食品の製造方法について説明する。
本発明の製剤および／または食品の製造方法としては、当該技術分野で周知の製剤化技術で用いられている方法などに準じた方法をあげることができる。例えば、微小繊維状セルロースと水不溶性または水難溶性コーティング基剤などを含有するコーティング組成物（Ａ）を調製する工程、有効成分を含有する芯部を調整する工程、および得られた組成物を該芯部にコーティングする工程を含む製造方法などがあげられる。コーティング組成物（Ａ）を調製する工程としては、微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤と、必要に応じ水難溶性の無機物質などのその他の構成成分とを、ホモジナイザーで混合するなどの方法により、水および／または有機溶媒中で混合して調製する工程、木質性セルロース、粉末セルロース、結晶セルロースなどを、必要に応じ水難溶性の無機物質などのその他の構成成分と共に、水および／または有機溶媒に懸濁させて、高圧ホモジナイザーなどで処理することにより微小繊維状セルロースを製造し、続いて得られた微小繊維状セルロースと水不溶性または水難溶性コーティング基剤とを、必要に応じその他の構成成分を添加し、ホモジナイザーで混合する方法などにより水および／または有機溶媒中で混合して溶解・分散し調製する工程などをあげることができる。有効成分を含有する芯部を調整する工程としては、例えば上記であげた芯部の製造方法を実施する工程をあげることができる。得られた組成物を芯部にコーティングする工程としては、例えば上記で例示したコーティング法を実施する工程などがあげられる。

上記の各工程で用いられる有機溶媒としては、例えばエタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、アセトンなどがあげられ、これらの１種または２種以上を混合して用いてもよい。
本発明の製剤は、経口投与または経皮投与することが可能であり、投与量は有効成分の種類や患者の症状、体重などの種々の条件によって異なるが、例えば一日当たり有効成分を０．００１〜２０．０ｍｇ／ｋｇ程度投与することができる。また、投与回数は好ましくは一日１〜３回である。

また、本発明の食品は、含有される有効成分、食品の形態、摂取者の体重などの種々の条件によって異なるが、通常、成人一日あたり、有効成分として１〜５０００ｍｇ、好ましくは１０〜１０００ｍｇ摂取することが可能であり、１日に１回または数回に分けて摂取することができる。
以下に、試験例、実施例および比較例により、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜試験例１＞（溶出試験）
実施例１で得られたコーティング錠について、第十四改正日本薬局方溶出試験法第二法に従い、溶出試験を行い（試験液；５０ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸緩衝液（ｐＨ６.８）、試験液中の有効成分（テオフィリン）の濃度を、ＨＰＬＣを用いて測定した（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス）、検出波長：２７１ｎｍ、移動相：５０ｍｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム水溶液／（８：２））。試験液中での有効成分の放出挙動を、図１に示した。

テオフィリン（溶解度：８ｍｇ／ｍＬ）を含有する実施例１で得られたコーティング錠は、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示し、２０時間後の溶出率は約８０％であった。
＜試験例２＞（溶出試験）
実施例２で得られたコーティング錠について、試験例１と同様の条件で溶出試験を行い、試験液中の有効成分（ピンドロール）の濃度を、ＨＰＬＣを用いて測定した（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３Ｖ（内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス）、検出波長：２６５ｎｍ、移動相：０．５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液／メタノール（４：６）混液）。試験液中での有効成分の放出挙動を、図２に示した。

ピンドロール（溶解度：４ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ＝６．８））を含有する実施例２で得られたコーティング錠は、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示し、１２時間後の溶出率は約８０％であった。
＜試験例３＞（溶出試験）
実施例６で得られたコーティング顆粒について、試験例１と同様の条件で溶出試験を行い、試験液中の有効成分（テオフィリン）の濃度を、分光光度計を用いて測定した（検出波長：２７１ｎｍ）。試験液中での有効成分の放出挙動を、図３に示した。

テオフィリン（溶解度：８ｍｇ／ｍＬ）を含有する実施例６で得られた本発明のコーティング用組成物でコーティングしたコーティング顆粒は、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示し、５時間後の溶出率は約８０％であった。
以上、試験例１〜３より、溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以下である有効成分を含有する本発明のコーティング錠（顆粒）では、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示すこと考えられた。
＜試験例４＞（溶出試験）
実施例３で得られたコーティング錠について、試験例１と同様の条件で溶出試験を行い、試験液中の有効成分（テオフィリン）の濃度を、試験例１と同様にＨＰＬＣを用いて測定した。試験液中での有効成分の放出挙動を、図４に示した。

テオフィリン（溶解度：８ｍｇ／ｍＬ）を含有する実施例３で得られたコーティング錠は、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示し、１２時間後の溶出率は約８０％であった。
微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物中に水難溶性無機物質（軽質無水ケイ酸）を含有しても、有効成分は徐放的な放出を示した。
＜試験例５＞
実施例４および比較例１で得られたコーティング錠について、試験例１と同様の条件で溶出試験を行い、試験液中の有効成分（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）の濃度を、分光光度計を用いて測定した（検出波長：４５０ｎｍ）。試験液中での有効成分の放出挙動を、図５に示した。

比較例１で得られたフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（溶解度：４００ｍｇ／ｍＬ）を含有するコーティング錠は、試験開始後約２時間は有効成分の放出は観測されなかった（試験開始後２時間後より放出を開始した。）。一方、コーティング組成物中に軽質無水ケイ酸を含有し、その含有量が微小繊維状セルロースとの質量和が含有する水難溶性コーティング基剤の質量より多い実施例４で得られたコーティング錠は、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示した。

溶出溶媒に対する溶解度の大きい（１０ｍｇ／ｍＬ以上）有効成分を本発明の徐放化方法に用いる場合は、コーティング組成物中に水難溶性無機物質（例えば軽質無水ケイ酸など）を含有させ、その含有量を微小繊維状セルロースとの質量和が含有する水難溶性コーティング基剤の質量より大きくすることで、有効成分を徐放的に放出できると考えられた。
＜試験例６＞（溶出試験）
実施例５および比較例１で得られたコーティング錠について、試験例２と同様の条件で溶出試験を行い、試験液中の有効成分（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム）の濃度を、分光光度計を用いて測定した（検出波長：４５０ｎｍ）。試験液中での有効成分の放出挙動を、図６に示した。

比較例１で得られたフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（溶解度：４００ｍｇ／ｍＬ）を含有するコーティング錠は、試験開始後約２時間は有効成分の放出は観測されなかった（試験開始後２時間後より放出を開始した。）。一方、芯部に発泡性成分（炭酸水素ナトリウムおよび酒石酸）が含有した実施例５で得られたコーティング錠は、試験開始直後から有効成分の徐放的な放出を示した。

溶出溶媒に対する溶解度の大きい（１０ｍｇ／ｍＬ以上）有効成分を本発明の徐放化方法に用いる場合は、芯部に発泡性成分を含有させることで、有効成分を徐放的に放出できると考えられた。
以上、試験例１〜６より、本発明のコーティング組成物（Ａ）でコーティングしたコーティング錠は、以下の特徴を有していることが示された。
（ｉ） 有効成分の溶解度が、好ましくは０．０１ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬであるとき、有効成分の徐放的な放出を示す。
（ｉｉ） コーティング組成物（Ａ）中に水難溶性の無機物質を含有させることもできる。特に該コーティング組成物中の該無機物質と微小繊維状セルロースの質量和が水不溶性または水難溶性コーティング基剤の質量より大きいとき、上記（ｉ）で述べた有効成分の溶解度によらず、有効成分の徐放的な放出を示す。
（ｉｉｉ） 芯部に発泡性成分を含有させることで、上記（ｉ）で述べた有効成分の溶解度によらず、有効成分の徐放的な放出を示す。

さらに、本発明のコーティング組成物（Ａ）でコーティングしたコーティング錠は、コーティング膜の強度が高いため、消化管内でうける機械的な応力による影響を受けにくい。従って、医薬品、食品などの用途として好適である。

テオフィリン（関東化学）５０質量部、Ｄ−マンニトール（東和化成）４６質量部およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ、日本曹達）３質量部を、攪拌造粒機（ＶＧ−１、パウレック）を用いて混合しながら、水１０質量部を滴下し、造粒した。得られた粗粒末を送風低温乾燥機（ＤＫ−６００、ヤマト科学）で乾燥した後、３０メッシュの篩を用い、篩下、整粒した。得られた整粒末とステアリン酸マグネシウム（マリンクロッド）１質量部を混合し、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で直径８ｍｍ、１錠あたり質量２００ｍｇとなるように製錠し、素錠を得た。

微小繊維状セルロース９質量部［９０％含水微小繊維状セルロース（セリッシュＦＤ−１００Ｇ、ダイセル化学工業）で９０質量部］およびクエン酸トリエチル（シトロフレックス、森村商事）１．１質量部をエタノール７３８.９質量部に分散した後、ホモジナイザーで１１０００ｒｐｍ、１０分間撹拌した。ポリビニルアセテート２７％、ポビドン２．５％およびラウリル硫酸ナトリウム０．３％からなるポリビニルアセテート水分散液（コリコートＳＲ３０Ｄ、ＢＡＳＦ）７０質量部（固形分として２１質量部）を加え、溶解・分散させることによりコーティング液を調製した。

得られたコーティング液（ポリビニルアセテート／微小繊維状セルロースの配合質量比：６３／３０）をパンコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ２００、パウレック）を用いて、素錠１錠２００ｍｇに対してコーティング率が約５％になるまで、上記で得られた素錠に噴霧コーティングした後、７０℃で１時間乾燥させ、コーティング錠を得た。

ピンドロール（シグマ）３８質量部、Ｄ-マンニトール９２２質量部およびヒドロキシプロピルセルロース３０質量部を、乳鉢を用いて混合しながら、水７３質量部を滴下し、造粒した。得られた粗粒末を、小型熱風循環式恒温器（ミニジェットオーブン、富山産業製）で乾燥した後、３０メッシュの篩を用い、篩下、整粒した。得られた整粒末とステアリン酸マグネシウム１０質量部を混合し、油圧プレス（油圧パワーＰ−１８、理研精機）で直径７ｍｍ、１錠あたり質量１３０ｍｇとなるように製錠し、素錠を得た。

粉末セルロース（ＡＲＢＯＣＥＬ Ｍ８０、Ｊ．ＲＥＴＴＥＮＭＡＩＥＲ社製）２０質量部を精製水９８０質量部に分散し、高圧ホモジナイザー（マイクロフルイダイザー、みづほ工業社製）を用い、１００ＭＰａの圧力で連続的に２０回通過させることにより、微小繊維状セルロースの懸濁液を得た。この懸濁液７５０質量部（微小繊維状セルロースとして１５質量部）をホモジナイザー（ウルトラタラックスＴ２５、ＩＫＡジャパン社製）で１１０００ｒｐｍ、１０分間撹拌した後、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液（オイドラギットＲＳ３０Ｄ、樋口商会）５０質量部（固形分として１５質量部）、精製水６９７質量部およびクエン酸トリエチル３質量部を加え、溶解・分散させることにより、コーティング液を得た。

得られたコーティング液（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ／微小繊維状セルロースの配合質量比：５／５）を、パンコーティング機を用いて、素錠１錠１３０ｍｇに対してコーティング率が約１０％になるまで、上記で得られた素錠に噴霧コーティングした後、８０℃で２時間乾燥させ、コーティング錠を得た。

テオフィリン５０質量部、Ｄ−マンニトール４６質量部およびヒドロキシプロピルセルロース２質量部を、サンプルミル（協立理工）を用いて混合しながら、水１６質量部を滴下し、造粒した。得られた粗粒末を、小型熱風循環式恒温器で乾燥した後、３０メッシュの篩を用い、篩下、整粒した。得られた整粒末とステアリン酸マグネシウム１質量部を混合し、油圧プレスで直径８ｍｍ、１錠あたり質量２００ｍｇとなるように製錠し、素錠を得た。

エチルセルロース（エトセル、ダウケミカル）５０質量部、グリセリン脂肪酸エステル（マイバセット９−４０、光洋商会）１０質量部、微小繊維状セルロース５０質量部［９０％含水微小繊維状セルロースで５００質量部］および軽質無水ケイ酸（アドソリダー、フロイント産業）６０質量部をエタノール４３８０質量部に加え、ホモジナイザーで撹拌し、溶解・分散させることによりコーティング液を調製した。

得られたコーティング液（エチルセルロース／微小繊維状セルロース／軽質無水ケイ酸の配合質量比：５／５／６）を、パンコーティング機を用いて、素錠１錠２００ｍｇに対するコーティング率が約３％になるまで、上記で得られた素錠に噴霧コーティングした後、８０℃で１０分間乾燥させ、コーティング錠を得た。

フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（協和発酵工業）３８質量部、Ｄ−マンニトール９２２質量部およびヒドロキシプロピルセルロース３０質量部を、攪拌造粒機（ＶＧ−５、パウレック）を用いて混合しながら、水９９質量部を滴下し、造粒した。得られた粗粒末を送風低温乾燥機（ＤＫ−６００、ヤマト科学）で乾燥した後、３０メッシュの篩を用い、篩下、整粒した。得られた整粒末とステアリン酸マグネシウム１０質量部を混合し、ロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）で直径７ｍｍ、１錠あたり質量１３０ｍｇとなるように製錠し、素錠を得た。

エチルセルロース５０質量部、グリセリン脂肪酸エステル１０質量部、微小繊維状セルロース５０質量部［９０％含水微小繊維状セルロースで５００質量部］および軽質無水ケイ酸２０質量部をエタノール（関東化学）４４２０質量部に加え、ホモジナイザーで撹拌し、溶解・分散させることによりコーティング液を調製した。
実施例３と同様にして、得られたコーティング液（エチルセルロース／微小繊維状セルロース／軽質無水ケイ酸の配合質量比：５／５／２）を、上記で得られた素錠に、素錠１錠１３０ｍｇに対するコーティング率が約５％になるまで噴霧コーティングすることにより、コーティング錠を得た。

フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム１７６質量部、Ｄ−マンニトール（パールリトール、ロケット）３４３２質量部、ヒドロキシプロピルセルロース５２．８質量部、炭酸水素ナトリウム（関東化学）３４８．５質量部、酒石酸（関東化学）３１１．５質量部およびステアリン酸マグネシウム４４質量部を混合し、油圧プレスで直径８ｍｍ、１錠あたり質量２００ｍｇとなるように製錠し、素錠を得た。

エチルセルロース５０質量部、グリセリン脂肪酸エステル１０質量部および微小繊維状セルロース５０質量部［９０％含水微小繊維状セルロースで５００質量部］をエタノール４４４０質量部に加え、ホモジナイザーで撹拌し、溶解・分散させることにより、コーティング液を調製した。
実施例３と同様にして、得られたコーティング液（エチルセルロース／微小繊維状セルロース：５／５）を、上記で得られた素錠に、素錠１錠２００ｍｇに対するコーティング率が約５％になるまで噴霧コーティングすることにより、コーティング錠を得た。

遠心転動型造粒装置（ＣＦ−３６０Ｓ型、フロイント産業）中、１００質量部の白糖・デンプン球形顆粒（ノンパレル１０１、フロイント産業）に、ヒドロキシプロピルセルロース５質量％を含む水溶液を噴霧しながら、テオフィリン１００質量部を徐々に加えて積層させた。７０℃で２時間以上乾燥させた後、一晩以上調湿し、１２メッシュの篩で篩下してテオフィリン素顆粒を得た。

微小繊維状セルロース６質量部［９０％含水微小繊維状セルロースで６０質量部］を４３４質量部の精製水に分散した後、ホモジナイザーで１１０００ｒｐｍ、１０分間撹拌した。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ分散液１００質量部（固形分として３０質量部）およびクエン酸トリエチル６質量部を加え、溶解・分散させることにより、コーティング液を調整した。

上記で得られた素顆粒に、得られたコーティング液（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ／微小繊維状セルロースの配合質量比：１０／２）を、素顆粒に対するコーティング率が約２０％になるように流動層造粒装置（ＦＬＯ−ｍｉｎｉ型、大河原産業）を用いて噴霧コーティングした。次いで８０℃で２時間乾燥し、コーティング顆粒を得た。
＜比較例１＞
実施例４で得られるフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムを含有する素錠に、実施例５得られたコーティング液（エチルセルロース／微小繊維状セルロースの配合質量比：５／５）を、パンコーティング機（ハイコーターＨＣＴ−３０Ｎ、フロイント産業）を用いて、素錠１錠１３０ｍｇに対するコーティング率が約５％になるまで噴霧コーティングした後、７０℃で１時間乾燥させ、コーティング錠を得た。

第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法による溶出試験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過時間を示し、縦軸は薬物溶出率を示す。 第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法による溶出試験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過時間を示し、縦軸は薬物溶出率を示す。 第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法による溶出試験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過時間を示し、縦軸は薬物溶出率を示す。 第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法による溶出試験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過時間を示し、縦軸は薬物溶出率を示す。 第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法による溶出試験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過時間を示し、縦軸は薬物溶出率を示す。 第十四改訂日本薬局方溶出試験法第二法による溶出試験結果を示す。図中、横軸は試験開始後の経過時間を示し、縦軸は薬物溶出率を示す。

符号の説明

−●−：実施例１で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−○−：実施例２で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−△−：実施例６で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−×−：実施例３で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−▲−：実施例４で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−＊−：比較例１で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−◆−：実施例５で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。
−◇−：比較例１で得られたコーティング錠の薬物溶出率の経時変化を表す。

Claims (47)

1. 有効成分を含有する芯部を微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物（Ａ）で被覆することを特徴とする該有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）からの有効成分の放出を徐放化させる方法。
2. 有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）が製剤である請求項１記載の方法。
3. 有効成分を含有する芯部をコーティング組成物（Ａ）で被覆した組成物（Ｂ）が食品である請求項１記載の方法。
4. コーティング組成物（Ａ）が水難溶性の無機物質を含有する組成物である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 水難溶性の無機物質と微小繊維状セルロースの質量の和が、水不溶性または水難溶性コーティング基剤の質量より大きい請求項４記載の方法。
6. 芯部が有効成分の溶解性を制御する物質を含有する芯部である請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 芯部が発泡性成分を含有する芯部である請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 有効成分が、水または生体内溶液に対する溶解度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬの有効成分である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
9. 有効成分が、水または生体内溶液に対する溶解度が１０ｍｇ／ｍＬより大きい有効成分である請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
10. 微小繊維状セルロースが、木質性セルロース、粉末セルロースおよび結晶セルロースからなる群から選ばれるセルロースを含有する組成物を高圧ホモジナイザーで処理することにより製造した微小繊維状セルロースである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 水不溶性または水難溶性のコーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳおよびポリビニルアセテートからなる群から選ばれるコーティング基剤である請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. コーティング組成物（Ａ）における微小繊維状セルロースの含有量と水不溶性または水難溶性コーティング基剤の含有量の質量比が１：９９〜１９：１である請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. コーティング組成物（Ａ）における微小繊維状セルロースの含有量が０．１〜９５質量％である請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
14. 被覆するコーティング組成物（Ａ）の量が芯部に対して０．５〜１００質量％である請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. 芯部の形状が錠剤または顆粒剤の形状である請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
16. 芯部の形状が有核錠の形状である請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
17. （ａ）微小繊維状セルロースならびに（ｂ）エチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳおよびポリビニルアセテートからなる群から選ばれる水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物。
18. （ａ）微小繊維状セルロースおよび（ｂ）ポリビニルアセテートを含有するコーティング組成物。
19. （ａ）微小繊維状セルロース、（ｂ）水不溶性または水難溶性のコーティング基剤および（ｃ）水難溶性の無機物質を含有する組成物。
20. 水不溶性または水難溶性のコーティング基剤が、エチルセルロース、酢酸セルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳおよびポリビニルアセテートからなる群から選ばれるコーティング基剤である請求項１９記載の組成物。
21. 微小繊維状セルロースが、木質性セルロース、粉末セルロースおよび結晶セルロースからなる群から選ばれるセルロースを含有する組成物を高圧ホモジナイザーで処理することにより製造した微小繊維状セルロースである請求項１７〜２０のいずれかに記載の組成物。
22. 微小繊維状セルロースの含有量と水不溶性または水難溶性コーティング基剤の含有量の質量比が１：９９〜１９：１である請求項１７〜２１のいずれかに記載の組成物。
23. 微小繊維状セルロースの含有量が０．１〜９５質量％である請求項１７〜２２のいずれかに記載の組成物。
24. 水難溶性の無機物質を含有し、水難溶性の無機物質と微小繊維状セルロースの質量の和が水不溶性または水難溶性コーティング基剤の質量より大きい請求項１９〜２３のいずれかに記載の組成物。
25. 有効成分を含有する芯部と請求項１７または１８記載の組成物からなる被膜を有する製剤。
26. 有効成分を含有する芯部と水難溶性の無機物質を含有する請求項１９〜２３のいずれかに記載の組成物からなる被膜を有する製剤。
27. 有効成分を含有する芯部と請求項２４記載の組成物からなる被膜を有する製剤。
28. 芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有する請求項２５〜２７のいずれかに記載の製剤。
29. 芯部に発泡性成分を含有する請求項２５〜２８のいずれかに記載の製剤。
30. 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬである請求項２５〜２９のいずれかに記載の製剤。
31. 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬより大きい請求項２７〜２９のいずれかに記載の製剤。
32. 被膜の量が芯部に対して０．５〜１００質量％である請求項２５〜３１のいずれかに記載の製剤。
33. 芯部の形状が錠剤または顆粒剤の形状である請求項２５〜３２のいずれかに記載の製剤。
34. 芯部の形状が有核錠の形状である請求項２５〜３２のいずれかに記載の製剤。
35. 有効成分を含有する芯部と微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性コーティング基剤を含有するコーティング組成物（Ａ）からなる被膜を有する食品。
36. 有効成分を含有する芯部と請求項１７〜２３のいずれかに記載の組成物からなる被膜を有する食品。
37. 有効成分を含有する芯部と請求項２４記載の組成物からなる被膜を有する食品。
38. 芯部に有効成分の溶解性を制御する物質を含有する請求項３５〜３７のいずれかに記載の食品。
39. 芯部に発泡性成分を含有する請求項３５〜３８のいずれかに記載の食品。
40. 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が０．０１〜１０ｍｇ／ｍＬである請求項３５〜３９のいずれかに記載の食品。
41. 水または生体内溶液に対する有効成分の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬより大きい請求項３７〜３９のいずれかに記載の食品。
42. 被膜の量が芯部に対して０．５〜１００質量％である請求項３５〜４１のいずれかに記載の食品。
43. 芯部の形状が錠剤または顆粒剤の形状である請求項３５〜４２のいずれかに記載の食品。
44. 健康食品、機能性食品または栄養強化食品である請求項３５〜４３のいずれかに記載の食品。
45. 有効成分を含有する芯部を調製する工程と、該芯部に微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性のコーティング基剤を含有する組成物をコーティングする工程を含む請求項２５〜３４のいずれかに記載の製剤の製造方法。
46. 有効成分を含有する芯部を調製する工程と、該芯部に微小繊維状セルロース、水不溶性または水難溶性のコーティング基剤および水難溶性の無機物質を含有する組成物をコーティングする工程を含む被膜に水難溶性の無機物質を含有する請求項２６〜３４のいずれかに記載の製剤の製造方法。
47. 有効成分を含有する芯部を調製する工程と、該芯部に微小繊維状セルロースおよび水不溶性または水難溶性のコーティング基剤を含有する組成物をコーティングする工程を含む請求項３５〜４４のいずれかに記載の食品の製造方法。