JP2001278781A - 徐放性製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 少ない被覆率で効率的に薬物放出を制御しつ
つ、薬物放出の頭打ち現象を起こさず、かつ、水分量の
少ない消化管下部においても十分薬物放出が可能な徐放
性製剤を提供する。 【解決手段】 薬物含有芯物質および該芯物質を覆う多
層被覆層からなり、該多層被覆層における隣接する層同
士が、互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性高分子混
合物を含有している徐放性製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、徐放性製剤および
その製法に関し、更に詳しくは、少ない被覆量で長時間
にわたって効率的に薬物放出を制御しつつ、薬物放出の
頭打ち現象を起こさず、かつ、水分量の少ない消化管下
部においても継続して薬物を放出し続けることが可能な
徐放性製剤およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】経口徐放性製剤として、薬物を含有する
芯物質に水不溶性の被覆物質を施した製剤が知られてい
る。このような製剤は、薬物は持続的に放出されるが、
時間の経過と共に放出速度が減少し、その結果薬物が完
全には放出されないという問題点、すなわち、放出の頭
打ち現象があった（特開平７−１９６４７７）。

【０００３】例えば、製剤中の薬物の５０％が放出され
るのに必要な時間（Ｔ５０％）が１時間程度となるよう
な少ない被覆量であれば、薬物はほぼ完全に放出され
る。しかし、一日一回服用型製剤とするために被覆量を
増やしてＴ５０％が６〜１０時間とした製剤では、放出
開始２０時間後の薬物の放出量（Ｄ２０ｈ）が６０％程
度にしかならないケースが多く、難溶性薬物の場合に
は、これ以下であることもしばしば認められる。このよ
うな放出の頭打ち現象はバイオアベイラビリティの低下
を招来するため、製剤として望ましくない。一方、水溶
性の非常に高い薬物の場合には、このような放出の頭打
ち現象は生じにくいが、反面、薬物の放出速度を制御す
るためには多量のコーティングを要する。そのため、コ
ーティング時間が非常に長くなり、生産効率の面で不利
となる上、高含量の製剤は得られない。

【０００４】また、消化管内を下降しながら薬物が吸収
されていく経口徐放性製剤においては、水分量が多い消
化管上部においては薬物が良好に放出されるものの、水
分量が少ない消化管下部においては、薬物の放出が抑制
されるため、薬物の吸収が不十分となることが多い。そ
のため、仮にｉｎ ｖｉｔｒｏの溶出試験において２４
時間薬物を一定速度で放出しつづける製剤が得られたと
しても、２４時間薬効が持続可能な製剤が得られるとは
限らない。

【０００５】したがって、従来の水不溶性被覆物質を施
した製剤では、一日一回服用タイプの徐放性製剤を得る
ことは非常に困難であった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、少ない被覆
量で長時間にわたって効率的に薬物放出を制御しつつ、
薬物放出の頭打ち現象を起こさず、かつ、水分量が少な
い消化管下部においても継続して薬物を放出し続けるこ
とが可能な徐放性製剤およびその製法を提供しようとす
るものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記の課題を解決するた
め、鋭意検討した結果、本発明者らは、薬物含有芯物質
を、隣接する層同士が互いに異なる疎水性有機化合物−
水溶性高分子混合物を含有するように構成した多層被覆
層で被覆すれば、長時間にわたって効率的に薬物の放出
を制御できるにもかかわらず、薬物放出の頭打ち現象が
ほとんど起こらないことを見出し、本発明を完成するに
至った。

【０００８】さらに本発明の製剤は、経口投与した際、
時間の経過と共に、すなわち、消化管内での移動と共
に、多層被覆層がエロージョンを起こして徐々に薄くな
るため、水分量の少ない消化管下部においても十分薬物
が放出されるという優れた効果も併せ持つ。

【０００９】すなわち、本発明は、薬物含有芯物質およ
び該芯物質を覆う多層被覆層からなり、該多層被覆層に
おけるすべての隣接する層同士が、互いに異なる疎水性
有機化合物−水溶性高分子混合物を含有することを特徴
とする徐放性製剤に関する。

【００１０】また、本発明は、薬物含有芯物質に、疎水
性有機化合物−水溶性高分子混合物を含む溶液を、噴霧
コーティングし、得られたコーティング層上に、異なる
疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含む溶液を続
けて噴霧コーティングし、この工程を繰り返すことを特
徴とする隣接する層同士が互いに異なる疎水性有機化合
物−水溶性高分子混合物を含有する多層被覆層を有する
徐放性製剤の製法に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の製剤の多層被覆層は、各
層が疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有する
層からなり、該多層被覆層において隣接する層同士は、
互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を
含有する。

【００１２】本発明において疎水性有機化合物とは、高
分子重合物を除く疎水性の有機化合物のうち、塩形成し
ていないものを意味し、疎水性有機化合物−水溶性高分
子混合物を含有する層に用いられる疎水性有機化合物と
しては、例えば、炭素数６〜２２の不飽和結合を有して
いてもよい高級脂肪酸、炭素数６〜２２の不飽和結合を
有していてもよい高級アルコール、炭素数６〜２２の不
飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸のトリグリセリ
ド、水素添加されていてもよい天然油脂などが挙げられ
る。

【００１３】炭素数６〜２２の不飽和結合を有していて
もよい高級脂肪酸としては、例えば、ステアリン酸、ラ
ウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ベヘン酸等が
挙げられ、炭素数６〜２２の不飽和結合を有していても
よい高級アルコールとしては、例えば、ラウリルアルコ
ール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステ
アリルアルコール、ベヘニルアルコール等があげられ、
炭素数６〜２２の不飽和結合を有していてもよい高級脂
肪酸のトリグリセリドとしては、上記高級脂肪酸のトリ
グリセリド、例えば、ステアリン酸トリグリセリド、ミ
リスチン酸トリグリセリド、パルミチン酸トリグリセリ
ド、ラウリン酸トリグリセリド等があげられ、水素添加
されていてもよい天然油脂としては、例えば、硬化ひま
し油、硬化ヤシ油、牛脂等が挙げられる。これらのう
ち、ステアリン酸、パルミチン酸がとりわけ好ましく、
ステアリン酸が最も好ましい。

【００１４】これら疎水性有機化合物は、１種のみなら
ず、２種以上を混合して用いてもよい。

【００１５】疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を
含有する層に用いられる水溶性高分子物質としては、例
えば、水溶性セルロースエーテル、水溶性ポリビニル誘
導体、アルキレンオキシド重合体などがあげられる。

【００１６】水溶性セルロースエーテルとしては、例え
ば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等があげら
れ、水溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコール等があげられ、
アルキレンオキシド重合体としては、例えば、ポリエチ
レングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げ
られる。これらのうちヒドロキシプロピルセルロースが
特に好ましい。

【００１７】これら水溶性高分子は、１種のみならず、
２種以上を混合して用いてもよい。

【００１８】疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物の
疎水性有機化合物と水溶性高分子の好ましい組み合わせ
としては、炭素数６〜２２の不飽和結合を有していても
よい高級脂肪酸−水溶性セルロースエーテル（例えば、
ステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース、パルミ
チン酸−ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリン酸−
ヒドロキシプロピルセルロース、ミリスチン酸−ヒドロ
キシプロピルセルロース、ベヘン酸−ヒドロキシプロピ
ルセルロースなど）、炭素数６〜２２の不飽和結合を有
していてもよい高級脂肪酸−水溶性ポリビニル誘導体
（例えば、ステアリン酸−ポリビニルピロリドン、パル
ミチン酸−ポリビニルピロリドン、ラウリン酸−ポリビ
ニルピロリドン、ミリスチン酸−ポリビニルピロリド
ン、ベヘン酸−ポリビニルピロリドンなど）、炭素数６
〜２２の不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸−ア
ルキレンオキシド重合体（例えば、ステアリン酸−ポリ
エチレングリコール、パルミチン酸−ポリエチレングリ
コール、ラウリン酸−ポリエチレングリコール、ミリス
チン酸−ポリエチレングリコール、ベヘン酸−ポリエチ
レングリコールなど）、炭素数６〜２２の不飽和結合を
有していてもよい高級アルコール−水溶性セルロースエ
ーテル（例えば、ステアリルアルコール−ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ラウリルアルコール−ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ミリスチルアルコール−ヒドロキシ
プロピルセルロース、セチルアルコール−ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ベヘニルアルコール−ヒドロキシプ
ロピルセルロースなど）、炭素数６〜２２の不飽和結合
を有していてもよい高級アルコール−水溶性ポリビニル
誘導体（例えば、ステアリルアルコール−ポリビニルピ
ロリドン、ラウリルアルコール−ポリビニルピロリド
ン、ミリスチルアルコール−ポリビニルピロリドン、セ
チルアルコール−ポリビニルピロリドン、ベヘニルアル
コール−ポリビニルピロリドンなど）、炭素数６〜２２
の不飽和結合を有していてもよい高級アルコール−アル
キレンオキシド重合体（例えば、ステアリルアルコール
−ポリエチレングリコール、ラウリルアルコール−ポリ
エチレングリコール、ミリスチルアルコール−ポリエチ
レングリコール、セチルアルコール−ポリエチレングリ
コール、ベヘニルアルコール−ポリエチレングリコール
など）、炭素数６〜２２の不飽和結合を有していてもよ
い高級脂肪酸のトリグリセリド−水溶性セルロースエー
テル（例えば、ステアリン酸トリグリセリド−ヒドロキ
シプロピルセルロース、ミリスチン酸トリグリセリド−
ヒドロキシプロピルセルロース、パルミチン酸トリグリ
セリド−ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリン酸ト
リグリセリド−ヒドロキシプロピルセルロースなど）、
炭素数６〜２２の不飽和結合を有していてもよい高級脂
肪酸のトリグリセリド−水溶性ポリビニル誘導体（例え
ば、ステアリン酸トリグリセリド−ポリビニルピロリド
ン、ミリスチン酸トリグリセリド−ポリビニルピロリド
ン、パルミチン酸トリグリセリド−ポリビニルピロリド
ン、ラウリン酸トリグリセリド−ポリビニルピロリドン
など）、炭素数６〜２２の不飽和結合を有していてもよ
い高級脂肪酸のトリグリセリド−アルキレンオキシド重
合体（例えば、ステアリン酸トリグリセリド−ポリエチ
レングリコール、ミリスチン酸トリグリセリド−ポリエ
チレングリコール、パルミチン酸トリグリセリド−ポリ
エチレングリコール、ラウリン酸トリグリセリド−ポリ
エチレングリコールなど）、水素添加されていてもよい
天然油脂−水溶性セルロースエーテル（例えば、硬化ヒ
マシ油−ヒドロキシプロピルセルロース、硬化ヤシ油−
ヒドロキシプロピルセルロース、牛脂−ヒドロキシプロ
ピルセルロースなど）、水素添加されていてもよい天然
油脂−水溶性ポリビニル誘導体（例えば、硬化ヒマシ油
−ポリビニルピロリドン、硬化ヤシ油−ポリビニルピロ
リドン、牛脂−ポリビニルピロリドンなど）、水素添加
されていてもよい天然油脂−アルキレンオキシド重合体
（例えば、硬化ヒマシ油−ポリエチレングリコール、硬
化ヤシ油−ポリエチレングリコール、牛脂−ポリエチレ
ングリコールなど）の他、上記疎水性有機化合物−水溶
性高分子混合物を任意に混合して得られる混合物などが
あげられる。

【００１９】本発明の多層被覆層の各層に含まれる疎水
性有機化合物−水溶性高分子混合物の疎水性有機化合物
含有率（重量％：（疎水性有機化合物）／（疎水性有機
化合物＋水溶性高分子）×１００）は、特に限定されな
いが、２０〜９９．５重量％の範囲内とするのが好まし
い。

【００２０】芯物質が、平均粒子径２００μｍ以下の微
粒子のように、比表面積が大きいため溶出制御が困難な
場合には、単層でもある程度の放出制御効果が期待でき
るような疎水性有機化合物含有率を選択することが被覆
量を少なくする上で好ましい。この場合の疎水性有機化
合物含有率は、用いる疎水性有機化合物、水溶性高分子
の種類にもよるが、通常、８０〜９９．５重量％の範囲
内であり、特に好ましくは、８５〜９９重量％の範囲内
である。

【００２１】一方、芯物質が顆粒、錠剤、カプセルなど
のような平均粒子径７００μｍ以上の場合は、比表面積
が比較的小さく、微粒子に比べて少ない被覆率で放出制
御が可能であるが、意図的に放出制御効果の低い疎水性
有機化合物−水溶性高分子混合物を用いて被覆量を多く
し、製剤強度を高めたり、被覆量のバラツキを防止する
ことも考えられる。この場合には、疎水性有機化合物含
有率を、通常、２０〜８０重量％の範囲内、とりわけ４
０〜８０重量％の範囲内とするのが好ましい。

【００２２】更に、疎水性有機化合物−水溶性高分子混
合物を含有する層は、疎水性有機化合物−水溶性高分子
混合物のみから形成されていてもよいが、疎水性有機化
合物−水溶性高分子混合物以外に、種々の添加剤が配合
されていてもよく、かかる添加剤としては、着色剤、隠
蔽剤、可塑剤、滑沢剤等があげられる。

【００２３】着色剤としては、例えば、食用色素、レー
キ色素、カラメル、カロチン、アナット、コチニール、
三二酸化鉄等のほかレーキ色素とシロップを主体とした
不透明着色剤オパラックス（ＯＰＡＬＵＸ）等があり、
具体的には食用赤色２号、３号、黄色４号、５号、緑色
３号、青色１号、２号、紫１号等の食用アルミニウムレ
ーキ、アナット（ベニノキ由来の天然色素）、カルミン
（カルミン酸アルミニウム塩）、パールエッセンス（グ
アニンを主成分とする）等があげられる。

【００２４】隠蔽剤としては，例えば、二酸化チタン、
沈降炭酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、硫酸カルシ
ウム等があげられる。

【００２５】可塑剤としては、例えば、ジエチルフタレ
ート、ジブチルフタレート、ブチルフタリルブチルグリ
コレート等のフタル酸誘導体のほか、シリコン油、クエ
ン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール等があげられる。

【００２６】滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、合成ケイ酸マグネシウム、微粒子
性酸化ケイ素等があげられる。

【００２７】これらの添加物の添加量は、製剤技術の分
野で常用される範囲であれば、何ら問題なく使用するこ
とができる。

【００２８】本発明の製剤の多層被覆層においては、隣
接する層同士が互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性
高分子混合物を含有しているが、隣接する層同士が互い
に異なる疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有
する場合としては、（Ａ）隣接する層同士が、疎水性有
機化合物もしくは水溶性高分子の少なくとも一方の種類
が互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物
を含有する場合、（Ｂ）隣接する層同士が、疎水性有機
化合物および水溶性高分子の種類は同一であって、疎水
性有機化合物含有率の互いに異なる疎水性有機化合物−
水溶性高分子混合物を含有する場合、いずれも含まれ
る。

【００２９】上記（Ａ）の場合には、含有する疎水性有
機化合物−水溶性高分子混合物を隣接する層同士で比較
すると、疎水性有機化合物もしくは水溶性高分子の少な
くとも一方の種類が異なっており、疎水性有機化合物の
種類のみが異なる場合、水溶性高分子の種類のみが異な
る場合、疎水性有機化合物および水溶性高分子の種類が
共に異なる場合があげられる。

【００３０】上記（Ａ）の場合において、水溶性高分子
の種類が異なるとは、成分名が同一でも、分子量が異な
っている場合も含まれる。ただし、本明細書において
は、特に記載のない限り、両者の成分名が同一であれ
ば、分子量も同一とする。

【００３１】上記（Ａ）の場合のうち、水溶性高分子の
種類のみが異なる場合の隣接する層同士の具体的組み合
わせとしては、ステアリン酸−ヒドロキシプロピルセル
ロース混合物を含有する層とステアリン酸−ポリビニル
ピロリドン混合物を含有する層の組み合わせ、パルミチ
ン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有する
層とパルミチン酸−ポリビニルピロリドン混合物を含有
する層の組み合わせ、ステアリン酸・パルミチン酸−ヒ
ドロキシプロピルセルロース混合物を含有する層とステ
アリン酸・パルミチン酸−ポリビニルピロリドン混合物
を含有する層の組み合わせ、ステアリン酸−ヒドロキシ
プロピルセルロース混合物を含有する層とステアリン酸
−ポリエチレングリコール混合物を含有する層の組み合
わせ、パルミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混
合物を含有する層とパルミチン酸−ポリエチレングリコ
ール混合物を含有する層の組み合わせ、ステアリン酸・
パルミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を
含有する層とステアリン酸・パルミチン酸−ポリエチレ
ングリコール混合物を含有する層の組み合わせなどがあ
げられる。

【００３２】上記（Ａ）の場合のうち、疎水性有機化合
物の種類のみが異なる場合の隣接する層同士の具体的組
み合わせとしては、ステアリン酸−ヒドロキシプロピル
セルロース混合物を含有する層とパルミチン酸−ヒドロ
キシプロピルセルロース混合物を含有する層の組み合わ
せ、ステアリン酸−ポリビニルピロリドン混合物を含有
する層とパルミチン酸−ポリビニルピロリドン混合物を
含有する層の組み合わせ、ステアリン酸−ポリエチレン
グリコール混合物を含有する層とパルミチン酸−ポリエ
チレングリコール混合物を含有する層の組み合わせなど
があげられる。

【００３３】上記（Ａ）の場合のうち、疎水性有機化合
物および水溶性高分子の種類が共に異なる場合の隣接す
る層同士の組み合わせとしては、ステアリン酸−ヒドロ
キシプロピルセルロース混合物を含有する層とパルミチ
ン酸−ポリビニルピロリドン混合物を含有する層の組み
合わせ、ステアリン酸−ポリビニルピロリドン混合物を
含有する層とパルミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロ
ース混合物を含有する層の組み合わせ、ステアリン酸−
ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有する層とパ
ルミチン酸−ポリエチレングリコール混合物を含有する
層の組み合わせ、ステアリン酸−ポリエチレングリコー
ル混合物を含有する層とパルミチン酸−ヒドロキシプロ
ピルセルロース混合物を含有する層の組み合わせなどが
あげられる。

【００３４】上記（Ｂ）の場合には、含有する疎水性有
機化合物−水溶性高分子混合物を隣接する層同士で比較
すると、疎水性有機化合物および水溶性高分子の種類は
同一であるが、疎水性有機化合物含有率が異なってお
り、疎水性有機化合物含有率（重量％）の差は、混合物
の種類にもよるが、通常５〜５０重量％の範囲内である
のが好ましく、５〜２０重量％の範囲内とするのがとり
わけ好ましい。

【００３５】上記（Ｂ）の場合の隣接する層同士の組み
合わせを具体的に例示すると、ステアリン酸含有率９８
重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物を含有する層とステアリン酸含有率９０重量％の
同混合物を含有する層の組み合わせ、ステアリン酸含有
率９０重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセル
ロース混合物を含有する層とステアリン酸含有率８５重
量％の同混合物を含有する層の組み合わせ、ステアリン
酸含有率９８重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピ
ルセルロース混合物を含有する層とステアリン酸含有率
８５重量％の同混合物を含有する層の組み合わせ、パル
ミチン酸含有率９８重量％のパルミチン酸−ヒドロキシ
プロピルセルロース混合物を含有する層とパルミチン酸
含有率９０重量％の同混合物を含有する層の組み合わ
せ、パルミチン酸含有率９０重量％のパルミチン酸−ヒ
ドロキシプロピルセルロース混合物を含有する層とパル
ミチン酸含有率８５重量％の同混合物を含有する層の組
み合わせ、ステアリン酸含有率９０重量％のステアリン
酸−ポリエチレングリコール混合物を含有する層とステ
アリン酸含有率９８重量％の同混合物を含有する層の組
み合わせなどがあげられる。

【００３６】本発明の多層被覆層は、隣接する層同士が
すべて上記（Ａ）、すなわち多層被覆層におけるすべて
の隣接する層同士が、疎水性有機化合物もしくは水溶性
高分子の少なくとも一方の種類が互いに異なる疎水性有
機化合物−水溶性高分子混合物を含有するように構成さ
れていてもよいし、すべて上記（Ｂ）、すなわち多層被
覆層におけるすべての隣接する層同士が、疎水性有機化
合物および水溶性高分子の種類は同一であって、疎水性
有機化合物含有率の互いに異なる疎水性有機化合物−水
溶性高分子混合物を含有するように構成されていてもよ
く、さらには（Ａ）と（Ｂ）が混在、すなわち多層被覆
層における一部の隣接する層同士は、疎水性有機化合物
もしくは水溶性高分子の少なくとも一方が互いに異なる
疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有し、他の
隣接する同士は、疎水性有機化合物および水溶性高分子
の種類は同じであって、疎水性有機化合物含有率の互い
に異なる疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有
するように構成されていてもよい。

【００３７】さらに、本発明の多層被覆層においては、
隣接する層同士の含有する疎水性有機化合物−水溶性高
分子混合物の組み合わせが、製剤中に一組のみの場合と
複数組の場合がある。

【００３８】多層被覆層における隣接する層同士がすべ
て上記（Ａ）で構成され、隣接する層同士の含有する疎
水性有機化合物−水溶性高分子混合物の組み合わせが、
製剤中に一組のみの場合の具体例としては、例えば、ス
テアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含
有する層とステアリン酸−ポリビニルピロリドン混合物
を含有する層が交互に積層されてなる多層被覆層、ステ
アリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有
する層とステアリン酸−ポリエチレングリコール混合物
を含有する層が交互に積層されてなる多層被覆層、パル
ミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有
する層とパルミチン酸−ポリビニルピロリドン混合物を
含有する層が交互に積層されてなる多層被覆層、パルミ
チン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有す
る層とステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロースを
含有する層が交互に積層されてなる多層被覆層などがあ
げられる。

【００３９】多層被覆層における隣接する層同士がすべ
て上記（Ａ）で構成され、隣接する層同士の含有する疎
水性有機化合物−水溶性高分子混合物の組み合わせが、
製剤中に複数組ある場合の具体例としては、例えば、ス
テアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含
有する層とステアリン酸−ポリビニルピロリドン混合物
を含有する層とパルミチン酸−ヒドロキシプロピルセル
ロース混合物を含有する層からなる多層被覆層、ステア
リン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有す
る層とステアリン酸−ポリエチレングリコール混合物を
含有する層とパルミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロ
ース混合物を含有する層からなる多層被覆層などがあげ
られる。

【００４０】多層被覆層における隣接する層同士がすべ
て上記（Ｂ）で構成され、隣接する層同士の含有する疎
水性有機化合物−水溶性高分子混合物の組み合わせが、
製剤中に一組のみの場合の具体例としては、例えば、ス
テアリン酸含有率９８重量％のステアリン酸−ヒドロキ
シプロピルセルロース混合物を含有する層とステアリン
酸含有率８５重量％の同混合物を含有する層が交互に積
層されてなる多層被覆層、ステアリン酸含有率９８重量
％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合
物を含有する層とステアリン酸含有率９０重量％の同混
合物を含有する層が交互に積層されてなる多層被覆層、
ステアリン酸含有率９０重量％のステアリン酸−ヒドロ
キシプロピルセルロース混合物を含有する層とステアリ
ン酸含有率８５重量％の同混合物を含有する層が交互に
積層されてなる多層被覆層、ステアリン酸含有率９０重
量％のステアリン酸−ポリエチレングリコール混合物を
含有する層とステアリン酸含有率９８重量％の同混合物
を含有する層が交互に積層されてなる多層被覆層などが
あげられる。

【００４１】多層被覆層における隣接する層同士がすべ
て上記（Ｂ）で構成され、隣接する層同士の含有する疎
水性有機化合物−水溶性高分子混合物の組み合わせが、
製剤中に複数組ある場合の具体例としては、（ａ）多層
被覆層の内側の層の方が、含有する疎水性有機化合物−
水溶性高分子混合物の疎水性有機化合物含有率が高く、
外側の層の方が低くレイアウトされている場合（例え
ば、内側からステアリン酸含有率９８重量％のステアリ
ン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有する
層、ステアリン酸含有率９０重量％の同混合物を含有す
る層、ステアリン酸含有率８５重量％の同混合物を含有
する層の順に積層されてなる多層被覆層）、（ｂ）多層
被覆層の内側の層の方が含有する疎水性有機化合物−水
溶性高分子混合物の疎水性有機化合物含有率が低く、外
側の層の方が高くレイアウトされている場合（例えば、
内側からステアリン酸含有率８５重量％のステアリン酸
−ヒドロキシプロピルセルロース混合物を含有する層、
ステアリン酸含有率９０重量％の同混合物を含有する
層、ステアリン酸含有率９８重量％の同混合物を含有す
る層の順に積層されてなる多層被覆層）、（ｃ）各疎水
性有機化合物含有率の疎水性有機化合物−水溶性高分子
混合物を含有する各層がランダムにレイアウトされてい
る場合（例えば、内側からステアリン酸含有率８５重量
％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合
物を含有する層、ステアリン酸含有率９８重量％の同混
合物を含有する層、ステアリン酸含有率９０重量％の同
混合物を含有する層の順に積層されてなる多層被覆層）
などがあげられる。

【００４２】多層被覆層において、上記（Ａ）と（Ｂ）
が混在している場合としては、（Ａ）が内側で（Ｂ）が
外側となる場合、逆に（Ａ）が外側で（Ｂ）が内側とな
る場合、（Ａ）と（Ｂ）がランダムにレイアウトされて
いる場合のいずれも含まれる。

【００４３】本発明の製剤は、多層被覆層の層数を増や
すことにより、薬物の放出速度を遅くすることができ
る。したがって、層数を増減させることにより薬物の放
出速度を調節することができる。

【００４４】層数を増加させる手段としては、単に新た
に層を追加していく方法（この場合層数の増加に伴い多
層被覆層全体の被覆率（芯物質に対する被覆層の重量
％）も増加する）と、多層被覆層全体としての被覆率は
変化させずに層数を増加させる方法（この場合、層数を
増加させるために、多層被覆層を形成する各層の被覆率
は減少させる必要がある）の２通りが考えられる。後者
の方法を用いれば、水溶性が非常に高くかつ高用量の薬
物のように、少ない被覆率では薬物放出の制御が困難に
もかかわらず、製剤を高含量化する必要があるために、
被覆率を増やすことが望ましくない場合、あるいは芯物
質の粒子径が小さく（例えば、２００μｍ以下）、比表
面積が大きいため少ない被覆率では放出制御が困難な場
合であっても、効率的に放出を制御することが可能であ
る。

【００４５】例えば、平均粒子径１５０μｍのアセトア
ミノフェン含有芯物質が、ステアリン酸含有率９８重量
％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合
物を含有する層とステアリン酸含有率９０重量％の同混
合物を含有する層が交互に積層された多層被覆層によっ
て被覆されている場合、多層被覆層の層数を６層とし、
１層当たりの被覆率を１０重量％とすると（多層被覆層
全体として被覆率６０重量％）、第十三改正日本薬局方
溶出試験法（第二法、試験液：水、３７℃、パドル回転
数：１００ｒｐｍ）におけるＴ５０％は３時間前後であ
るが、多層被覆層の層数を１２層とし、１層当たりの被
覆率を５重量％とすれば（多層被覆層全体として被覆率
６０重量％）、同条件におけるＴ５０％を８時間前後と
することができ、多層被覆層全体としての被覆率が同じ
でも、各層の被覆率を減らし層数を増やすことにより放
出速度を遅くすることができる。

【００４６】また、当然のことながら、多層被覆層を形
成する個々の層の被覆率を増加させて多層被覆層全体の
被覆率を増加させることによっても、放出速度を遅くす
ることができ、各層の被覆率は、各層で異なっていても
よいが、すべて同一であってもよい。

【００４７】したがって、当業者であれば、上記現象に
基づき、薬物の溶解性や疎水性有機化合物および水溶性
高分子の物性などを考慮し、所望の薬物放出速度が得ら
れるような多層被覆層の層数、被覆率を容易に決定する
ことができるが、本発明の製剤における多層被覆層の層
数と被覆率をあえて例示すると、層数が２〜２００層、
被覆率が３〜３００重量％の範囲内が好ましく、さらに
好ましくは層数が４〜５０層、被覆率が１０〜１５０重
量％の範囲内である。

【００４８】本発明の製剤は、薬物含有芯物質に、疎水
性有機化合物−水溶性高分子混合物を含む溶液を、既知
のコーティング装置を用いて噴霧コーティングし、得ら
れたコーティング層上に、異なる疎水性有機化合物−水
溶性高分子混合物を含む溶液を噴霧コーティングし、こ
の工程を所望の多層被覆層が得られるまで繰り返すこと
により調製される。

【００４９】コーティング溶液の溶媒としては、疎水性
有機化合物および水溶性高分子が共に溶解するようなも
のであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブ
タノール、２−メトキシエタノール（商品名；メチルセ
ロソルブ、片山化学工業製）、２−エトキシエタノール
（商品名；セロソルブ、片山化学工業製）等のアルコー
ル類、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、石油
ベンジン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、
エチレンジクロライド、トリクロロエチレン、１、１、
１−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、酢酸メ
チルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸ブチルエステ
ル等のエステル類、イソプロピルエーテル、ジオキサン
等のエーテル類などがあげられる。これらの溶媒は、用
いる疎水性有機化合物、水溶性高分子に応じて選択すれ
ばよく、２種以上を適宜配合して用いることもできる。

【００５０】この内、とりわけ好ましい溶媒は、アルコ
ール類であり、中でもエタノールがとりわけ好ましい。

【００５１】コーティング装置としては、例えば、流動
層コーティング装置、遠心流動層コーティング装置、パ
ンコーティング装置などがあげられる。これらの装置の
中でも、サイドスプレー式もしくはボトムスプレー式の
ものが特に好ましい。

【００５２】コーティング溶液の噴霧は、所望の多層被
覆層となるまで順次コーティング溶液を切り替えて連続
的に噴霧すればよい。

【００５３】本発明で用いる芯物質は、薬物単独もしく
は薬物および通常この分野で用いられる各種製剤添加物
からなり、その形態としては、特に制限がなく、例え
ば、微粒子、顆粒、錠剤、カプセルなどがあげられ、こ
れらのうち微粒子が特に好ましい。さらに、微粒子の中
でも、平均粒子径２００μｍ以下のものがとりわけ好ま
しい。

【００５４】薬物としては、経口投与を目的とするもの
であれば、特に限定されず、例えば、（１）解熱鎮痛消
炎剤（例えば、インドメタシン、アセチルサリチル酸、
ジクロフェナックナトリウム、ケトプロフェン、イブプ
ロフェン、メフェナム酸、アズレン、フェナセチン、イ
ソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェノン、ベン
ザダック、フェニルブタゾン、フルフェナム酸、サリチ
ル酸ナトリウム、サリチルアミド、サザピリン、エトド
ラックなど）、（２）ステロイド系抗炎症剤（例えば、
デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、
トリアムシノロンなど）、（３）抗潰瘍剤（例えば、エ
カベトナトリウム、エンプロスチル、スルピリド、塩酸
セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸イルソグ
ラジン、シメチジン、塩酸ラニチジン、ファモチジン、
ニザチジン、塩酸ロキサチジンアセテートなど）、
（４）冠血管拡張剤（ニフェジピン、硝酸イソソルピ
ド、塩酸ジルチアゼム、トラピジル、ジビリダモール、
塩酸ジラゼプ、ベラパミル、ニカルジピン、塩酸ニカル
ジピン、塩酸ベラパリミルなど）、（５）末梢血管拡張
剤（例えば、酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネ
パシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシ
フィリンなど）、（６）抗生物質（例えば、アンピシリ
ン、アモキシリン、セファレキシン、エチルコハク酸エ
リスロマイシン、塩酸バカンピシリン、塩酸ミノサイク
リン、クロラルフェニコール、テトラサイクリン、エリ
スロマイシン、セフタジジム、セフロキシムナトリウ
ム、アスポキシシリン、リチペネムアコキシル水和物な
ど）、（７）合成抗菌剤（例えば、ナリジクス酸、ピロ
ミド酸、ピペミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサ
シン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロ
フロキサシン、スルファメトキサゾール・トリメトプリ
ムなど）、（８）抗ウイルス剤（例えば、アシクロビ
ル、ガンシクロビルなど）、（９）鎮けい剤（例えば、
臭化プロパンテリン、硫酸アトロピン、臭化オキサピウ
ム、臭化チメピジウム、臭化ブチルスコポラミン、塩化
トロスピウム、臭化ブトロピウム、Ｎ−メチルスコポラ
ミンメチル硫酸、臭化メチルオクタロピンなど）、（１
０）鎮咳剤（例えば、ヒベンズ酸チペピジン、塩酸メチ
ルエフェドリン、リン酸コデイン、トラニラスト、臭化
水素酸デキストロメトルファン、リン酸ジメモルファ
ン、塩酸クロブチノール、塩酸ホミノベン、リン酸ベン
プロペリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロフェダノー
ル、塩酸エフェドリン、ノスカピン、クエン酸ペントキ
シベリン、クエン酸オキセラジン、クエン酸イソアミニ
ルなど）、（１１）去たん剤（例えば、塩酸ブロムヘキ
シン、カルボシステイン、塩酸エチルシステイン、塩酸
メチルシステインなど）、（１２）気管支拡張剤（例え
ば、テオフィリン、アミノフィリン、クロモグリク酸ナ
トリウム、塩酸プロカテロール、塩酸トリメトキノー
ル、ジプロフィリン、硫酸サルブタモール、塩酸クロル
プレナリン、フマル酸ホルモテロール、硫酸オルシプレ
ナリン、塩酸ピルブテロール、硫酸ヘキソプレナリン、
メシル酸ビトルテロール、塩酸クレンブテロール、硫酸
テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フェノテ
ロール、塩酸メトキシフェナミンなど）、（１３）強心
剤（例えば、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパ
ミン、デノパミン、カフェイン、ジゴキシン、ジギトキ
シン、ユビデカレノンなど）、（１４）利尿剤（例え
ば、フロセミド、アセタゾラミド、トリクロルメチアジ
ド、メチクロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロ
フルメチアジド、エチアジド、シクロペンチアジド、ス
ピロノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ピ
レタニド、メフルシド、エタクリン酸、アゾセミド、ク
ロフェナミドなど）、（１５）筋弛緩剤（例えば、カル
バミン酸クロルフェネシン、塩酸トルペリゾン、塩酸エ
ペリゾン、塩酸チザニジン、メフェネシン、クロルゾキ
サゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、クロ
ルメザノン、メシル酸プリジノール、アフロクアロン、
バクロフェン、ダントロレンナトリウムなど）、（１
６）脳代謝改善剤（例えば、ニセルゴリン、塩酸メクロ
フェノキセート、タルチレリンなど）、（１７）マイナ
ートランキライザー（例えば、オキサゾラム、ジアゼパ
ム、クロチアゼパム、メダゼパム、テマゼパム、フルジ
アゼパム、メプロバメート、ニトラゼパム、クロルジア
ゼポキシドなど）、（１８）メジャートランキライザー
（例えば、スルピリド、塩酸クロカプラミン、ゾテピ
ン、クロルプロマジン、ハロペリドールなど）、（１
９）β−ブロッカー（例えば、フマル酸ビソプロロー
ル、ピンドロール、塩酸プロブラノロール、塩酸カルテ
オロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ラベタノール、
塩酸アセブトロール、塩酸ブフェトロール、塩酸アルプ
レノロール、塩酸アロチノロール、塩酸オクスプレノロ
ール、ナドロール、塩酸ブクモロール、塩酸インデノロ
ール、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸
ブプラノロールなど）、（２０）抗不整脈剤（例えば、
塩酸プロカインアミド、ジソピラミド、アジマリン、硫
酸キニジン、塩酸アプリンジン、塩酸プロパフェノン、
塩酸メキシレチン、塩酸アジミライドなど）、（２１）
痛風治療剤（例えば、アロプリノール、プロベネシド、
コルヒチン、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、
ブコロームなど）、（２２）血液凝固阻止剤（例えば、
塩酸チクロピジン、ジクマロール、ワルファリンカリウ
ム、（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−［２−（ジ
メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−８−メチ
ル−２−（４−メチルフェニル）−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン・マレイン酸塩など）、（２
３）血栓溶解剤（例えば、メチル（２Ｅ，３Ｚ）−３−
ベンジリデン−４−（３，５−ジメトキシ−α−メチル
ベンジリデン）−Ｎ−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）スクシナメート・塩酸塩など）、（２４）肝臓疾患
用剤（例えば、（±）ｒ−５−ヒドロキシメチル−ｔ−
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−
４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］フラン−ｃ
−６−カルボン酸ラクトンなど）、（２５）抗てんかん
剤（例えば、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、メ
タルピタール、カルバマゼピンなど）、（２６）抗ヒス
タミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、フ
マール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸アリメマジ
ン、塩酸サイクロヘブタジン、ベシル酸ベポタスチンな
ど）、（２７）鎮吐剤（例えば、塩酸ジフェニドール、
メトクロプラミド、ドンペリドン、メシル酸ベタヒスチ
ン、マレイン酸トリメブチンなど）、（２８）降圧剤
（例えば、塩酸レセルピン酸ジメチルアミノエチル、レ
シナミン、メチルドパ、塩酸プラロゾシン、塩酸ブナゾ
シン、塩酸クロンジン、ブドララジン、ウラピジル、Ｎ
−［６−［２−［（５−ブロモ−２−ピリミジニル）オ
キシ］エトキシ］−５−（４−メチルフェニル）−４−
ピリミジニル］−４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメ
チルエチル）ベンゼンスルホンアミド・ナトリウム塩な
ど）、（２９）高脂血症用剤（例えば、プラバスタチン
ナトリウム、フルバスタチンナトリウムなど）、（３
０）交感神経興奮剤（例えば、メシル酸ジヒドロエルゴ
タミン、塩酸イソプロテレノール、塩酸エチレフリンな
ど）、（３１）経口糖尿病治療剤（例えば、グリベング
ラミド、トルブタミド、グリミジンナトリウムなど）、
（３２）経口抗癌剤（例えば、マリマスタットなど）、
（３３）アルカロイド系麻薬（例えば、モルヒネ、コデ
イン、コカインなど）、（３４）ビタミン剤（例えば、
ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミン
Ｂ１２、ビタミンＣ、葉酸など）、（３５）頻尿治療剤
（例えば、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、
塩酸テロリジンなど）、（３６）アンジオテンシン変換
酵素阻害剤（例えば、塩酸イミダプリル、マレイン酸エ
ナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリルなど）な
ど、種々の薬物があげられる。

【００５５】製剤添加物としては、特に制限されず固形
製剤として使用しうるものは全て好適に使用することが
出来る。かかる添加物としては、例えば乳糖、白糖、マ
ンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビト
ール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カル
シウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウムなどの賦形剤、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デ
ンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分ア
ルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊
剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコール、デキストリン、アルファー化デンプン
などの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケ
イ素などの滑沢剤、更にはリン脂質、グリセリン脂肪酸
エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エ
ステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなど
の界面活性剤、或いはオレンジ、ストロベリーなどの香
料、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、食用黄色５号、食用
黄色４号、アルミニウムキレートなどの着色剤、サッカ
リン、アスパルテームなどの甘味剤、クエン酸、クエン
酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミ
ン酸などの矯味剤、シクロデキストリン、アルギニン、
リジン、トリスアミノメタンなどの溶解補助剤があげら
れる。

【００５６】芯物質として微粒子や顆粒を用いる場合、
これらは、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、含
浸造粒等の既知の造粒法により調製することができる。

【００５７】湿式造粒によるときは、常法に従い、薬物
と各種製剤添加剤を混合したのち、結合剤溶液を加え、
攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などで造粒するか、薬物と
各種製剤添加剤の混合物に結合剤溶液を添加し混練した
後、押出造粒機を用いて造粒・整粒すればよい。また、
薬物と各種製剤添加剤の混合物を、流動層造粒機、転動
攪拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤溶液を噴
霧して造粒してもよい。

【００５８】乾式造粒によるときは、薬物と各種製剤添
加剤との混合物を、ローラーコンパクターおよびロール
グラニュレーターなどを用いて造粒すればよい。

【００５９】レイヤリング造粒により調製する場合は、
遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体
に結合剤溶液を噴霧しつつ薬物（必要であれば各種製剤
添加剤と共に）を添加し、担体上に薬物を付着させれば
よく、この際、結合剤溶液にかえて、油脂、ワックスな
どの加熱により溶融する物質（加熱溶融物質）を薬物と
共にを加熱下に添加して溶融させ、担体上に薬物を付着
させてもよい。

【００６０】不活性な担体としては、例えば結晶乳糖、
結晶セルロース、結晶塩化ナトリウム等の糖類もしくは
無機塩の結晶、球形造粒物（例えば結晶セルロールの球
形造粒物（商品名：アビセルＳＰ、旭化成製）、結晶セ
ルロースと乳糖の球形造粒物（商品名：ノンパレルＮＰ
−５、同ＮＰ−７、フロイント産業製）、精製白糖の球
形造粒物（商品名：ノンパレル−１０３、フロイント産
業製）、乳糖とα化デンプンの球形造粒物等）があげら
れる。

【００６１】含浸造粒によるときは、適当な濃度の薬物
溶液と多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物
溶液を充分保持させた後、乾燥させ溶媒を除去させれば
よい。

【００６２】多孔性の担体としては、例えば、メタケイ
酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン、富士
化学工業製）、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライ
ト、エーザイ製）などがあげられる。

【００６３】芯物質として、錠剤を用いる場合には、薬
物および各種製剤添加物との混合物をそのまま圧縮成型
して錠剤とするか、もしくは上記方法により造粒顆粒と
したのち、崩壊剤、滑沢剤などを添加し圧縮成型して錠
剤とすればよい。

【００６４】また、芯物質として、カプセルを用いる場
合には、薬物を充填した硬カプセルもしくは軟カプセル
をそのまま用いればよい。

【００６５】さらに、本発明の製剤においては、薬物と
多層被覆層成分との相互作用を防ぐため、より効率的に
放出速度を調節するため、耐胃性を高めるため、製剤強
度を上げるためなど種々の目的のため、多層被覆層の内
側もしくは外側に、水溶性高分子、水不溶性高分子、腸
溶性高分子、胃溶性高分子もしくはこれらの混合物の層
（内側：アンダーコーティング層、外側：オーバーコー
ティング層）を少なくとも一層施すことも出来る。

【００６６】かかる水溶性高分子としては、多層被覆層
に用いられる前記水溶性高分子などがあげられる。

【００６７】水不溶性高分子としては、エチルセルロー
スなどの水不溶性セルロースエーテル、アクリル酸エチ
ル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメ
チルアンモニウムエチル共重合体（例えば、商品名：オ
イドラギットＲＳ、レーム・ファーマ製）、メタアクリ
ル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体（例えば、商品
名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム・ファーマ製）
などの水不溶性アクリル酸系共重合体などがあげられ
る。

【００６８】腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメ
チルエチルセルロースフタレート、セルロースアセテー
トフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セ
ルロースアセテートマレエート、セルロースベンゾェー
トフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、
メチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチル
セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロースフタレ
ート等の腸溶性セルロース誘導体、スチレン・アクリル
酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、
アクリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、アクリル
酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタアクリ
ル酸・メタアクリル酸メチル共重合体（例えば、商品
名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、いず
れもレーム・ファーマ社製）、メタアクリル酸・アクリ
ル酸エチル共重合体（例えば、商品名：オイドラギット
Ｌ１００−５５、レーム・ファーマ社製）、アクリル酸
メチル・メタアクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体
等の腸溶性アクリル酸系共重合体、酢酸ビニル・マレイ
ン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重
合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビ
ニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチ
レン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテ
ル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・ア
クリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル
酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体等の腸
溶性マレイン酸系共重合体、ポリビニルアルコールフタ
レート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニル
ブチレートフタレート、ポリビニルアセトアセタールフ
タレート等の腸溶性ポリビニル誘導体などがあげられ、
胃溶性高分子としては、ポリビニルアセタールジエチル
アミノアセテートなどの胃溶性ポリビニル誘導体、メタ
アクリル酸メチル・メタアクリル酸ブチル・メタアクリ
ル酸ジメチルアミノエチル共重合体（例えば、商品名：
オイドラギットＥ、レーム・ファーマ製）などの胃溶性
アクリル酸系共重合体などがあげられる。

【００６９】アンダーコーティング、オーバーコーティ
ングは、既知のコーティング方法にしたがって行えばよ
く、上記成分の溶液もしくは分散液を、既知のコーティ
ング装置を用い、アンダーコーティングであれば芯物質
上に、オーバーコーティングであれば多層被覆層上に噴
霧コーティングすればよい。

【００７０】とりわけ、多層被覆層の内側に、製剤強度
を向上させるためのアンダーコーティング層を設けるこ
とが好ましく、かかるアンダーコーティング層は、前記
水不溶性高分子物質などを主成分とすることが好まし
く、中でもエチルセルロースがとりわけ好ましい。製剤
強度を向上させるためのアンダーコーティング層の被覆
率は、１〜１５０重量％とするのが好ましく、特に好ま
しくは５〜５０重量％である。

【００７１】かくして得られる本発明の製剤は、そのま
ま経口投与製剤として用いることができるが、芯物質と
して微粒子もしくは顆粒を用いた場合には、得られた多
層被覆顆粒（もしくは微粒子）にさらに必要に応じ各種
添加物を添加した後圧縮成型し錠剤とするか、カプセル
に充填してカプセル剤とする他、種々の経口投与に適し
た剤形に成形することが出来る。以下に本発明を比較
例、実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

【００７２】

【実施例】比較例１ アセトアミノフェン１００ｇ、ヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）４０ｇをエタノー
ル５００ｇに溶解させ、この溶液およびメタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム（ノイシリンＮＳ２Ｎ、富士化学工
業製）１００ｇを品川式混合機を用いて混合攪拌し、含
浸造粒した。乾燥後、整粒し、粒子径７５〜１８０μｍ
（平均粒子径１５０μｍ）の微粒子を得、これを芯物質
とした。

【００７３】ワースター式流動層コーティング装置（Ｇ
ｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、芯物
質１００ｇに、ステアリン酸含有率が９８重量％のステ
アリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物のエタ
ノール溶液（ステアリン酸（花王製）：４．９重量％、
ヒドロキシプロピルセルロース：０．１重量％、エタノ
ール：９５重量％）を噴霧コーティングし、ステアリン
酸含有率が９８重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロ
ピルセルロース混合物で被覆された微粒子を得た。被覆
率（芯物質に対する被覆層の重量％）は４０、６０、８
０重量％とした。

【００７４】得られた被覆微粒子について、第十三改正
日本薬局方の溶出試験法（第二法）に従い、溶出試験を
行った（試験液：水、３７℃、パドル回転数１００ｒｐ
ｍ）。試験液中での溶出挙動を調査し、その結果を図１
に示した。

【００７５】図１より明らかなように、被覆率を増加さ
せるに従って放出速度は制御されたが、被覆率８０重量
％の粒子においてもＴ５０％（製剤中のアセトアミノフ
ェンの半量が溶出するのに要する時間）がわずか３．５
時間であり、ステアリン酸含有率が９８重量％のステア
リン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物の層単独
では、ある程度の放出制御効果があるものの、少ない被
覆量で効果的に薬物放出を制御することはできなかっ
た。

【００７６】しかし、Ｄ２０ｈ（２０時間後の溶出率）
より明らかなようにステアリン酸含有率が９８重量％の
ステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で
被覆された微粒子は、薬物放出の頭打ち現象がほとんど
認められず、被覆率８０重量％の微粒子においてもＤ２
０ｈは約１００％であった。

【００７７】比較例２ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、ステアリン酸含有率が９０重量
％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合
物のエタノール溶液（ステアリン酸：４．５重量％、ヒ
ドロキシプロピルセルロース：０．５重量％、エタノー
ル：９５重量％）を噴霧コーティングし、ステアリン酸
含有率が９０重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピ
ルセルロース混合物で被覆された微粒子を得た。被覆率
は４０、６０、８０重量％とした。

【００７８】得られた被覆微粒子について、比較例１と
同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を調査
し、その結果を図２に示した。

【００７９】図２より明らかなように、被覆率を増加さ
せるに従って放出速度は制御されたが、被覆率８０重量
％の粒子においてもＴ５０％がわずか４．２時間であ
り、ステアリン酸含有率が９０重量％のステアリン酸−
ヒドロキシプロピルセルロース混合物の層単独では、あ
る程度の放出制御効果があるものの、少ない被覆率で効
果的に薬物放出を制御することはできなかった。

【００８０】しかし、Ｄ２０ｈより明らかなように、ス
テアリン酸含有率が９０重量％のステアリン酸−ヒドロ
キシプロピルセルロース混合物で被覆された微粒子は、
薬物放出の頭打ち現象がほとんど認められず、被覆率８
０重量％の粒子においてもＤ２０ｈは約９０％であっ
た。

【００８１】実施例１ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、比較例１、２で用いたステアリ
ン酸含有率が９８重量％および９０重量％のステアリン
酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物のエタノール
溶液をこの順序で交互に噴霧コーティングし、ステアリ
ン酸含有率が９８重量％および９０重量％のステアリン
酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で交互に多層
被覆された微粒子を得た。各層の被覆率は１０重量％ず
つとし、多層被覆層の被覆率は４０重量％（４層）、６
０重量％（６層）、８０重量％（８層）とした。

【００８２】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を調
査し、その結果を図３に示した。

【００８３】図３より明らかなように多層被覆層の層数
を増加させるにしたがい、薬物の放出は制御された。

【００８４】また、同一の被覆率で比較した場合、実施
例１で得た多層被覆微粒子は、比較例１および比較例２
で得た被覆微粒子よりも薬物放出速度が著しく遅くなっ
ており（被覆率８０重量％の微粒子においてＴ５０％は
８．６時間）、ステアリン酸含有率が異なる混合物で交
互に被覆することにより、ステアリン酸含有率が一定の
混合物で被覆するよりも効果的に薬物放出を制御できる
ことがわかった。

【００８５】さらに、実施例１で得た多層被覆微粒子の
Ｄ２０ｈは、被覆率６０重量％まではほぼ１００％であ
り、被覆率８０重量％の微粒子においても８５％であ
り、薬物放出の頭打ち現象はほとんど認められなかっ
た。

【００８６】実施例２ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、比較例１、２で用いたステアリ
ン酸含有率が９８重量％および９０重量％のステアリン
酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物のエタノール
溶液をこの順序で交互に噴霧コーティングし、ステアリ
ン酸含有率が９８重量％および９０重量％のステアリン
酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で交互に多層
被覆された微粒子を得た。各層の被覆率は５重量％ずつ
とし、多層被覆層の被覆率は４０重量％（８層）、５０
重量％（１０層）、６０重量％（１２層）とした。

【００８７】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を観
察し、試験結果を図４に示した。

【００８８】実施例１で得た多層被覆微粒子と実施例２
で得た多層被覆微粒子を同一被覆率で比較すると、実施
例２の多層被覆微粒子の方が放出速度が遅く、同じ被覆
率の多層被覆層であっても層数が多いほど放出制御効果
の高いことが判った。

【００８９】実施例３ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、比較例２、１で用いたステアリ
ン酸含有率が９０重量％および９８重量％のステアリン
酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物のエタノール
溶液をこの順序で交互に噴霧コーティングし、ステアリ
ン酸含有率が９０重量％および９８重量％のステアリン
酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で交互に多層
被覆された微粒子を得た。各層の被覆率は１０重量％ず
つとし、多層被覆層の被覆率は４０重量％（４層）、５
０重量％（５層）、６０重量％（６層）とした。

【００９０】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を観
察し、試験結果を図５に示した。

【００９１】実施例１で得た多層被覆微粒子と実施例３
で得た多層被覆微粒子を同一被覆率で比較すると、双方
ともその放出速度に差はなく、ステアリン酸含有率が異
なる混合物で交互に被覆した場合、２種類の混合物の被
覆順序を逆にしても放出制御効果に差がないことがわか
った。

【００９２】実施例４ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、ステアリン酸含有率が８５重量
％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合
物のエタノール溶液（ステアリン酸：４．２５重量％、
ヒドロキシプロピルセルロース：０．７５重量％、エタ
ノール：９５重量％）および比較例１で用いたステアリ
ン酸含有率が９８重量％のステアリン酸−ヒドロキシプ
ロピルセルロース混合物のエタノール溶液をこの順序で
交互に噴霧コーティングし、ステアリン酸含有率が８５
重量％および９８重量％のステアリン酸−ヒドロキシプ
ロピルセルロース混合物で交互に多層被覆された微粒子
を得た。各層の被覆率は１０重量％ずつとし、多層被覆
層の被覆率が４０重量％（４層）、５０重量％（５
層）、６０重量％（６層）とした。

【００９３】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を観
察し、試験結果を図６に示した。

【００９４】実施例３で得た多層被覆微粒子と実施例４
で得た多層被覆微粒子を同一被覆率で比較すると、実施
例４の多層被覆粒子の方が放出速度が遅く、多層被覆層
において隣接する層同士のステアリン酸含有率の差が大
きいほうが（実施例３の多層被覆微粒子：８重量％、実
施例４の多層被覆微粒子：１３重量％）放出制御効果が
高いことがわかった。

【００９５】実施例５ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、パルミチン酸含有率が９０重量
％のパルミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合
物のエタノール溶液（パルミチン酸（片山化学製）：
４．５重量％、ヒドロキシプロピルセルロース：０．５
重量％、エタノール：９５重量％）およびパルミチン酸
含有率が９８重量％のパルミチン酸−ヒドロキシプロピ
ルセルロース混合物のエタノール溶液（パルミチン酸：
４．９重量％、ヒドロキシプロピルセルロース：０．１
重量％、エタノール：９５重量％）をこの順序で交互に
噴霧コーティングし、パルミチン酸含有率が９０重量％
および９８重量％のパルミチン酸−ヒドロキシプロピル
セルロース混合物で交互に多層被覆された微粒子を得
た。各層の被覆率は１０重量％ずつとし、多層被覆層の
被覆率が１２０重量％（１２層）、１６０重量％（１６
層）とした。

【００９６】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を観
察し、試験結果を図７に示した。

【００９７】実施例６ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、実施例５で用いたパルミチン酸
含有率が９０重量％のパルミチン酸−ヒドロキシプロピ
ルセルロース混合物のエタノール溶液および比較例１で
用いたステアリン酸含有率が９８重量％のステアリン酸
−ヒドロキシプロピルセルロース混合物のエタノール溶
液をこの順序で交互に噴霧コーティングし、パルミチン
酸含有率が９０重量％のパルミチン酸−ヒドロキシプロ
ピルセルロース混合物およびステアリン酸含有率が９８
重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物で交互に多層被覆された微粒子を得た。各層の被
覆率は１０重量％ずつとし、多層被覆層の被覆率が６０
重量％（６層）、８０重量％（８層）とした。

【００９８】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を観
察し、試験結果を図８に示した。

【００９９】実施例７ ワースター式流動層コーティング装置（Ｇｌａｔｔ社
製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、比較例１で得ら
れた芯物質１００ｇに、ステアリン酸含有率が９０重量
％のステアリン酸−ポリエチレングリコール混合物のエ
タノール溶液（ステアリン酸：４．５重量％、ポリエチ
レングリコール（分子量：約６０００）：０．５重量
％、エタノール：９５重量％）およびステアリン酸含有
率が９８重量％のステアリン酸−ポリエチレングリコー
ル混合物のエタノール溶液（ステアリン酸：４．９重量
％、ポリエチレングリコール：０．１重量％、エタノー
ル：９５重量％）をこの順序で交互に噴霧コーティング
し、ステアリン酸含有率が９０重量％および９８重量％
のステアリン酸−ポリエチレングリコール混合物で交互
に多層被覆された微粒子を得た。各層の被覆率は１０重
量％ずつとし、多層被覆層の被覆率が１００重量％（１
０層）とした。

【０１００】得られた多層被覆微粒子について、比較例
１と同様に溶出試験を行い、試験液中での溶出挙動を観
察し、試験結果を図９に示した。

【０１０１】実施例８ 比較例１と同様の操作を行い、粒子径７５〜１８０μｍ
（平均粒子径１５０μｍ）のアセトアミノフェン含有芯
物質を得た。

【０１０２】ワースター式流動層コーティング装置（Ｇ
ｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、流動下、芯物
質１００ｇに、エチルセルロース溶液（エトセル＃１０
（信越化学製）：４．７５重量％、ヒドロキシプロピル
セルロース：０．２５重量％、エタノール：５７重量
％、水：３８重量％）を噴霧コーティングし、被覆率３
０重量％のアンダーコーティング層を施した。

【０１０３】次いで、比較例１、２で用いたステアリン
酸含有率が９８重量％および９０重量％のステアリン酸
−ヒドロキシプロピルセルロース混合物のエタノール溶
液をこの順序で交互に噴霧コーティングし、ステアリン
酸含有率が９８重量％および９０重量％のステアリン酸
−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で交互に多層被
覆された微粒子を得た。各層の被覆率は１０重量％ずつ
とし、多層被覆層の被覆率は１１０重量％（１１層）と
した。

【０１０４】得られた多層被覆微粒子のアセトアミノフ
ェン５０ｍｇ相当量（３７７ｍｇ）を等量の低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースと混合した後、０号ゼラチ
ン硬カプセル（ワーナーランバート製）に充填し、多層
被覆微粒子充填カプセル製剤を得た。

【０１０５】実施例９ 遠心流動型コーティング装置（ＣＦ−３６０、フロイン
ト産業製）を用い、ノンパレル（フロイント産業製）１
８０ｇに、白糖溶液（白糖：２０重量％、エタノール：
４０重量％、水：４０重量％）を噴霧しながら、アセト
アミノフェン６００ｇとＤ−マンニトール６６０ｇの混
合物を添加してレイヤリング造粒した。乾燥後、整粒
し、粒子径１０００〜１７００μｍ（平均粒子径：１２
００μｍ）の顆粒を得、これを芯物質とした。

【０１０６】遠心流動層コーティング装置を用い、芯物
質４００ｇに、エチルセルロース溶液（エトセル＃１０
（信越化学製）：３．５重量％、ヒドロキシプロピルセ
ルロース：１．５重量％、エタノール：６１．７５重量
％、水：３３．２５重量％）を噴霧コーティングし、被
覆率１０重量％のアンダーコーティング層を施した。

【０１０７】次いで、ステアリン酸含有率が７０重量％
のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物
のエタノール溶液（ステアリン酸：３．１５重量％、ヒ
ドロキシプロピルセルロース：１．３５重量％、エタノ
ール：９５．５重量％）およびステアリン酸含有率が５
０重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロー
ス混合物のエタノール溶液（ステアリン酸：２．２５重
量％、ヒドロキシプロピルセルロース：２．２５重量
％、エタノール：９５．５重量％）をこの順序で交互に
噴霧コーティングし、ステアリン酸含有率が７０重量％
および５０重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピル
セルロース混合物で交互に多層被覆された顆粒を得た。
各層の被覆率は２．５重量％ずつとし、多層被覆層の被
覆率は２２．５重量％（９層）とした。

【０１０８】得られた多層被覆顆粒のアセトアミノフェ
ン５０ｍｇ相当量（１７８ｍｇ）を等量の低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースと混合した後、０号ゼラチン
硬カプセルに充填し、多層被覆顆粒充填カプセル製剤を
得た。

【０１０９】比較例３ 遠心流動層コーティング装置を用い、実施例９で得られ
た芯物質４５０ｇに、エチルセルロース溶液（エトセル
＃１０（信越化学製）：７重量％、エタノール：６１．
７５重量％、水：３３．２５重量％）を噴霧コーティン
グし、被覆率４．５重量％のエチルセルロース被覆顆粒
を得た。

【０１１０】得られたエチルセルロース被覆顆粒のアセ
トアミノフェン５０ｍｇ相当量（１２８ｍｇ）を等量の
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと混合した後、
０号ゼラチン硬カプセルに充填し、エチルセルロース被
覆顆粒充填カプセル製剤を得た。

【０１１１】実験例１ 実施例８、９、比較例３で得られたカプセル製剤２個
（アセトアミノフェン１００ｍｇ）ずつを、それぞれ一
夜絶食した雄性ビーグル犬（１群：４匹）に投与し、投
与後１，２，３，４，５，６，８，１０，１２，２４時
間目に採血してアセトアミノフェンの血漿中濃度を高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて測定し
た。その結果を図１０に示す。

【０１１２】各カプセル製剤共に、投与後５時間目まで
はほぼ同一の血中濃度推移を示した。しかしながら、５
時間以降、比較例３の製剤は血中濃度を維持できなかっ
たのに対し、実施例８、９の製剤は、５時間目以降も高
い血中濃度を維持した。この結果より、エチルセルロー
スなどの水不溶性高分子で被覆した従来の徐放性製剤で
は、水分量の少ない消化管下部においては薬物を放出し
て血中濃度を維持することが困難なのに対し、本発明の
多層被覆製剤は消化管下部においても良好に薬物を放出
し、血中濃度を維持することが可能であることがわか
る。

【０１１３】更に、実施例８、９の製剤共に上記効果を
有していることから、本発明は、微粒子、顆粒など種々
の製剤形態に適用可能であることがわかる。

【０１１４】

【発明の効果】本発明の製剤の多層被覆層は、少ない被
覆率で効率的に薬物の放出速度を制御でき、かつ薬物放
出の頭打ち現象が起こらないという特徴を有しており、
一日一回服用型の徐放性製剤が容易に得られる。

【０１１５】したがって、本発明の製剤であれば、薬物
の水溶性が非常に高く、かつ高用量であるため放出制御
膜の被覆量を多くできない場合、あるいは粒子径が５０
〜２００μｍの範囲内の芯物質のように、粒子径が小さ
く比表面積が大きいため、少ない被覆率では放出制御が
困難な場合であっても、高含量の一日一回服用型徐放性
製剤が得られ、また、薬物の水溶性が非常に低く製剤中
の薬物をすべて放出させるのが困難な場合であっても、
製剤中の薬物をほぼ１００％放出させることができる。

【０１１６】さらに、本発明の製剤は、経口投与した
際、時間の経過と共に（消化管内の移動と共に）多層被
覆層がエロージョンを起こして徐々に薄くなるため、水
分量の少ない消化管下部においても十分薬物を放出させ
ることが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ステアリン酸含有率が９８重量％のステアリ
ン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で被覆され
た微粒子の溶出挙動を示すグラフ。

【図２】 ステアリン酸含有率が９０重量％のステアリ
ン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物で被覆され
た微粒子の溶出挙動を示すグラフ。

【図３】 ステアリン酸含有率が９８重量％および９０
重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物で交互に多層被覆された微粒子（各層の被覆率１
０重量％ずつ）の溶出挙動を示すグラフ。

【図４】 ステアリン酸含有率が９８重量％および９０
重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物で交互に多層被覆された微粒子（各層の被覆率５
重量％ずつ）の溶出挙動を示すグラフ。

【図５】 ステアリン酸含有率が９０重量％および９８
重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物で交互に多層被覆された微粒子（各層の被覆率１
０重量％ずつ）の溶出挙動を示すグラフ。

【図６】 ステアリン酸含有率が８５重量％および９８
重量％のステアリン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物で交互に多層被覆された微粒子（各層の被覆率１
０重量％ずつ）の溶出挙動を示すグラフ。

【図７】 パルミチン酸含有率が９０重量％および９８
重量％のパルミチン酸−ヒドロキシプロピルセルロース
混合物で交互に多層被覆された微粒子（各層の被覆率１
０重量％ずつ）の溶出挙動を示すグラフ。

【図８】 パルミチン酸含有率が９０重量％のパルミチ
ン酸−ヒドロキシプロピルセルロース混合物およびステ
アリン酸含有率が９８重量％のステアリン酸−ヒドロキ
シプロピルセルロース混合物で交互に多層被覆された微
粒子（各層の被覆率１０重量％ずつ）の溶出挙動を示す
グラフ。

【図９】 ステアリン酸含有率が９０重量％および９８
重量％のステアリン酸−ポリエチレングリコール混合物
で交互に多層被覆された微粒子（各層の被覆率１０重量
％ずつ）の溶出挙動を示すグラフ。

【図１０】 多層被覆製剤充填カプセルおよびエチルセ
ルロース被覆製剤充填カプセルをビーグル犬に投与した
際のアセトアミノフェン血漿中濃度推移を示すグラフ。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/38 47/38 (72)発明者 溝邊 雅一 大阪府高槻市南大樋町29−５ Ｆターム(参考） 4C076 AA40 BB01 CC05 DD37 DD41 DD46 EE06 EE16 EE23 EE32 EE53 EE54 FF02 FF04 FF05 FF31 GG16

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 薬物含有芯物質および該芯物質を覆う多
   層被覆層からなり、該多層被覆層におけるすべての隣接
   する層同士が、互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性
   高分子混合物を含有することを特徴とする徐放性製剤。
2. 【請求項２】 疎水性有機化合物が、炭素数６〜２２の
   不飽和結合を有していてもよい高級脂肪酸、炭素数６〜
   ２２の不飽和結合を有していてもよい高級アルコール、
   炭素数６〜２２の不飽和結合を有していてもよい高級脂
   肪酸のトリグリセリドおよび水素添加されていてもよい
   天然油脂からなる群から選ばれる１種または２種以上で
   あり、水溶性高分子が、水溶性セルロースエーテル、水
   溶性ビニル誘導体およびアルキレンオキシド重合体から
   なる群から選ばれる１種または２種以上である請求項１
   記載の徐放性製剤。
3. 【請求項３】 炭素数６〜２２の不飽和結合を有してい
   てもよい高級脂肪酸が、ステアリン酸、ラウリン酸、ミ
   リスチン酸、パルミチン酸またはベヘン酸であり、炭素
   数６〜２２の不飽和結合を有していてもよい高級アルコ
   ールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、
   セチルアルコール、ステアリルアルコールまたはベヘニ
   ルアルコールであり、炭素数６〜２２の不飽和結合を有
   していてもよい高級脂肪酸のトリグリセリドが、ステア
   リン酸トリグリセリド、ミリスチン酸トリグリセリド、
   パルミチン酸トリグリセリドまたはラウリン酸トリグリ
   セリドであり、水素添加されていてもよい天然油脂が、
   硬化ひまし油、硬化ヤシ油または牛脂であり、水溶性セ
   ルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシプ
   ロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースであり、水溶性ビニル誘導体が、ポリビニルピロ
   リドンまたはポリビニルアルコールであり、アルキレン
   オキシド重合体が、ポリエチレングリコールである請求
   項２記載の徐放性製剤。
4. 【請求項４】 疎水性有機化合物がステアリン酸であ
   り、水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースであ
   る請求項１記載の徐放性製剤。
5. 【請求項５】 疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物
   における疎水性有機化合物含有率が２０〜９９．５重量
   ％の範囲内である請求項１〜４のいずれか１項記載の徐
   放性製剤。
6. 【請求項６】 薬物含有芯物質の平均粒子径が２００μ
   ｍ以下であり、疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物
   における疎水性有機化合物含有率が８０〜９９．５重量
   ％の範囲内である請求項１〜４のいずれか１項記載の徐
   放性製剤。
7. 【請求項７】 薬物含有芯物質の平均粒子径が７００μ
   ｍ以上であり、疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物
   における疎水性有機化合物含有率が４０〜８０重量％の
   範囲内である請求項１〜４のいずれか１項記載の徐放性
   製剤。
8. 【請求項８】 多層被覆層におけるすべての隣接する層
   同士が、疎水性有機化合物もしくは水溶性高分子の少な
   くとも一方の種類が互いに異なる疎水性有機化合物−水
   溶性高分子混合物を含有することを特徴とする請求項１
   〜７のいずれか１項記載の徐放性製剤。
9. 【請求項９】 多層被覆層におけるすべての隣接する層
   同士が、疎水性有機化合物および水溶性高分子の種類は
   同じであって、疎水性有機化合物含有率の互いに異なる
   疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物を含有すること
   を特徴とする請求項１〜７のいずれか１項記載の徐放性
   製剤。
10. 【請求項１０】 多層被覆層における一部の隣接する層
    同士は、疎水性有機化合物もしくは水溶性高分子の少な
    くとも一方が互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性高
    分子混合物を含有し、他の隣接する層同士は、疎水性有
    機化合物および水溶性高分子の種類は同じであって、疎
    水性有機化合物含有率の互いに異なる疎水性有機化合物
    −水溶性高分子混合物を含有することを特徴とする請求
    項１〜７のいずれか１項記載の徐放性製剤。
11. 【請求項１１】 疎水性有機化合物含有率の互いに異な
    る疎水性有機化合物−水溶性高分子混合物の疎水性有機
    化合物含有率の差が、５重量％以上である請求項９また
    は１０記載の徐放性製剤。
12. 【請求項１２】 多層被覆層において、隣接する層同士
    の含有する疎水性有機化合物−水溶性高分子物質混合物
    の組み合わせが、単一である請求項１〜９、１１のいず
    れか１項記載の徐放性製剤。
13. 【請求項１３】 多層被覆層において、隣接する層同士
    の含有する疎水性有機化合物−水溶性高分子物質混合物
    の組み合わせが、複数である請求項１〜１１のいずれか
    １項記載の徐放性製剤。
14. 【請求項１４】 多層被覆層が、すべて同一被覆率の層
    で形成されている請求項１〜１３のいずれか１項記載の
    徐放性製剤。
15. 【請求項１５】 多層被覆層の層数が４〜５０層であ
    り、多層被覆層の被覆率が１０〜１５０重量％である請
    求項１〜１４のいずれか１項記載の徐放性製剤。
16. 【請求項１６】 多層被覆層の内側に製剤強度を向上さ
    せるためのアンダーコーティング層を設けた請求項１〜
    １５のいずれか１項記載の徐放性製剤。
17. 【請求項１７】 アンダーコーティング層が、水不溶性
    高分子物質を主成分とする請求項１６記載の徐放性製
    剤。
18. 【請求項１８】 アンダーコーティング層がエチルセル
    ロースを主成分とする請求項１７記載の徐放性製剤。
19. 【請求項１９】 アンダーコーティング層の被覆率が５
    〜５０重量％である請求項１６〜１８のいずれか１項記
    載の徐放性製剤。
20. 【請求項２０】 薬物含有芯物質に、疎水性有機化合物
    −水溶性高分子混合物を含む溶液を、噴霧コーティング
    し、得られたコーティング層上に、異なる疎水性有機化
    合物−水溶性高分子混合物を含む溶液を続けて噴霧コー
    ティングし、この工程を繰り返すことを特徴とする隣接
    する層同士が互いに異なる疎水性有機化合物−水溶性高
    分子混合物を含有する多層被覆層を有する徐放性製剤の
    製法。
21. 【請求項２１】 薬物含有芯物質に、製剤強度を向上さ
    せるためのアンダーコーティング層を施した後、疎水性
    有機化合物−水溶性高分子混合物を含む溶液を噴霧コー
    ティングする請求項２０記載の徐放性製剤の製法。