CN112469287A - 包含微小纤维状纤维素、不含赋形剂的崩解性粒子组合物 - Google Patents

包含微小纤维状纤维素、不含赋形剂的崩解性粒子组合物 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于，提供具有优异的片剂硬度和崩解性、并且能够以高剂量包含有效成分(活性成分)的崩解片剂和该崩解片剂所含的崩解性粒子组合物等。本发明的解决手段：涉及以包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素、并且不含赋形剂为特征的崩解性粒子组合物；以及，涉及以包含该崩解性粒子组合物、并且不含赋形剂为特征的具有优异的片剂硬度和崩解性的崩解片剂等。

Description

包含微小纤维状纤维素、不含赋形剂的崩解性粒子组合物
技术领域
本发明涉及以包含微小纤维状纤维素等但不含赋形剂为特征的崩解性粒子组合物和包含该组合物的各种的崩解(分散)片剂等。
背景技术
由植物纤维制备且纤维的直径(短径)或粗细为数nm~数μm左右的纤维素通常被称为“微小纤维状纤维素”或“微细纤维状纤维素”。关于这样的微小纤维状纤维素的制备例及其结构/特性/功能等，记载于专利文献1和专利文献2中。
这些微细化或微小纤维化的纤维素不损害作为原料的纤维素的基本特性(物理和化学稳定性等)，而表面积显著增大，在作为纤维素原本的特征的亲水性显著增强的同时，形成由微小纤维的相互缠绕而构成的三维网状结构。其结果，在配合到糊状/膏状的商品中的情况下，通过与水/油滴、微粒等的相互作用而发挥保水(防止脱水)或保型的效果。而且，由于三维网状结构，可用于胶状商品的强度提高等的改性。
因此，到目前为止，这些纤维素以各种各样的用途被广泛用于各种的粉体(粉末)/纤维状物的粘结剂、砂纸的纸力强化剂、改良食品口感的增稠剂、提高食品保水性的保水剂、酒类的过滤助剂等。
作为这样的微细纤维状纤维素的利用例，例如在专利文献3中记载了以特定比例含有水分散性复合物、胶凝剂以及水的凝胶状组合物，所述复合物以特定比例含有微细纤维状纤维素和在温水中溶解的亲水性高分子。作为该组合物的特性，在加热或加温处理时，抑制蛋白质的变性或水不溶性成分的沉淀，口感和口感良好。
另外，在专利文献4中记载了以特定比例含有高分散性纤维素复合物以及特定种类的多糖类的胶凝剂，所述复合物以特定比例包含微细纤维状纤维素、水溶性高分子和亲水性物质。其特征在于，与以往技术的高分散性纤维素复合物相比，在水中的崩解/分散性优异，可在工业上实用的分散条件下使用。
如上所述，即使在专利文献3或4的任一文献所记载的发明中，最终也将微细纤维状纤维素用作凝胶状组合物或胶凝剂的一种成分。而且，在专利文献3所记载的水分散性复合物中亲水性高分子为必需的成分，而且在专利文献4所记载的高分散性纤维素复合物中水溶性高分子也为必需的成分。
而且，在专利文献5中记载了包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素的崩解性粒子组合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭56-100801号公报；
专利文献2：日本特开2009-203559号公报；
专利文献3：日本特开2004-283135号公报；
专利文献4：日本特开2006-290972号公报；
专利文献5：国际公开第WO2015/163135小册子。
发明内容
发明所要解决的课题
在以往的崩解性粒子组合物中，考虑到片剂的成形性等，往往包含赋形剂。在这样的情况下，由于崩解剂成分(崩解性能)和微小纤维状纤维素(导水性能)的含量相对地变小，会由此导致崩解性能和导水性能不足，而且，在以高剂量在包含该组合物的崩解片剂中包含有效成分(活性成分)的情况下，还无法实现所期望的导水性或崩解性。
因此，要求即使不含赋形剂、而包含基于崩解剂成分和微小纤维状纤维素的优异特性的崩解性粒子组合物、以及该组合物和高剂量的有效成分(活性成分)，也具有优异的片剂硬度和崩解性的各种崩解片剂。
本发明的目的在于解决这样的课题，提供以包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素、并且不含赋形剂为特征的崩解性粒子组合物；以及包含该组合物的崩解片剂等。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现：在包含崩解剂和微小纤维状纤维素的以往公知的崩解性粒子组合物中，即使在不含赋形剂的情况下，由于崩解剂和微小纤维状纤维素的协同效应，也可对包含该组合物的各种崩解片剂赋予优异的片剂硬度和崩解性，从而完成了本发明。
更具体而言，本发明提供以下的方案。
[方案1] 崩解性粒子组合物，其特征在于，包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素、并且不含赋形剂。
[方案2] 崩解性粒子组合物，其由崩解剂成分和微小纤维状纤维素构成。
[方案3] 方案1或2所述的崩解性粒子组合物，其中，崩解剂成分相对于崩解剂成分和微小纤维状纤维素的总量之比例为80重量％以上。
[方案4] 方案1～3中任一项所述的崩解性粒子组合物，其中，微小纤维状纤维素的平均纤维长度为0.01～2mm和平均纤维直径为0.001～1μm。
[方案5] 方案1～4中任一项所述的崩解性粒子组合物，其中，崩解剂成分为选自下述的1种成分以上：交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、壳聚糖、淀粉、加工淀粉和琼脂。
[方案6] 方案5所述的崩解性粒子组合物，其中，淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉、蜡质玉米淀粉、部分预胶化淀粉、或预胶化淀粉，加工淀粉为羟基乙酸淀粉钠或羟丙基淀粉。
[方案7] 方案1～6中任一项所述的崩解性粒子组合物，其中，崩解剂成分为对水不溶性的高分子。
[方案8] 崩解片剂，其特征在于，包含方案1～7中任一项所述的崩解性粒子组合物、并且不含赋形剂。
[方案9] 方案8所述的崩解片剂，其为食品用或药用。
[方案10] 方案8或9所述的崩解片剂，其中，有效成分的含量为80～90重量％。
发明效果
在本申请发明的崩解性粒子组合物中，由于不含赋形剂，因此，可提高崩解剂和微小纤维状纤维素(导水剂)、特别是崩解剂的含量。其结果，由于这些成分的协同效应，可赋予各种崩解片剂所要求的优异的片剂硬度和崩解性，并且在制备片剂时还可维持优异的成形性。
而且，由于不含赋形剂，因此可在不损及包含该组合物的崩解片剂的硬度和崩解性的情况下提高崩解片剂中的有效成分(活性成分)的含量。
具体实施方式
本发明涉及以包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素、并且不含赋形剂为特征的崩解性粒子组合物，优选由崩解剂成分和微小纤维状纤维素构成(即，完全不含其他成分)的崩解性粒子组合物。
作为微小纤维状纤维素，可使用以往公知的被称为“微细纤维状纤维素”或“微小纤维状纤维素”的任意纤维素。
如上所述，“微小纤维状纤维素”通常是指由植物纤维制备且纤维的直径(短径)或粗细为数nm~1μm左右的纤维素，其不损害作为原料的纤维素的基本特性(物理和化学稳定性等)，而表面积显著增大，在作为纤维素原本的特征的亲水性显著增强的同时，形成由微小纤维的相互缠绕而构成的三维网状结构。
这样的微小纤维状纤维素的干燥物可利用以往公知的任意技术、例如将直接干燥状态的纤维素纤维利用球磨机粉碎而直接以干燥状态得到(专利文献1)。或者，在置换工序中对由通过高压均化器将纤维素纤维的水分散液进行微原纤化而得到的微小纤维状纤维素构成的水悬浮状态的微小纤维状纤维素进行溶剂置换后，通过干燥工序除去溶剂，进一步在粉碎工序中进行粉碎，由此可得到微小纤维状纤维素的干燥物(专利文献2)。
作为本发明的崩解性粒子组合物所含的微小纤维状纤维素的适合例，可举出：作为纤维集合体且平均纤维长度为约0.01～2mm和平均纤维直径为约0.001～1μm、优选平均纤维直径为约0.01～0.1μm的微小纤维状纤维素(专利文献2)。例如，这样的微小纤维状纤维素(固体成分为10～35％的含水状态)以“CELISH”系列的商品名(平均纤维直径为约0.01～0.1μm)由Daicel Fine Chem株式会社销售各种等级的制品(产品)。
作为本发明的崩解性粒子组合物所含的崩解剂成分，可使用本领域技术人员所公知的任意物质。例如可含有选自下述的任意的一种成分以上：交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、壳聚糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉、蜡质玉米淀粉、部分预胶化淀粉、和预胶化淀粉等淀粉、羟基乙酸淀粉钠和羟丙基淀粉等加工淀粉以及琼脂。尚需说明的是，交聚维酮是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物的统称，交联羧甲纤维素钠是羧甲基纤维素钠的交联物的统称。
尚需说明的是，在这样的崩解剂成分中，例如交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、壳聚糖等均为对水不溶性的高分子。另外，作为淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、蜡质玉米淀粉、水不溶性部分预胶化淀粉和水不溶性预胶化淀粉等为水不溶性的高分子，作为加工淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠和羟丙基淀粉等加工淀粉等为水不溶性的高分子。
如上所述，本发明的崩解性粒子组合物的特征在于，不含赋形剂。在此，“赋形剂”通常是本领域技术人员所周知的术语，是为了对组合物或片剂等赋予成型性/粘合性等特性而在各种组合物中所含有的化合物的总称。
作为赋形剂的代表例，例如可举出：甘露糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、海藻糖、乳糖、麦芽糖、麦芽糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露糖、和山梨糖醇等的糖和糖醇。因此，本发明的崩解性粒子组合物特别是以不含糖和/或糖醇为特征。
而且，本领域技术人员所周知的作为“赋形助剂(赋形辅助剂)”的化合物也包含在本说明书的“赋形剂”中。作为赋形助剂的代表例，可举出：晶体纤维素和/或粉末纤维素、以及轻质无水硅酸、含水二氧化硅、无水磷酸钙、无水磷酸氢钙、偏硅酸铝、硅酸钙、硅酸镁、氧化镁等无机赋形剂。
在本发明的崩解性粒子组合物中，为了调整片剂的服用感等诸特性，除了崩解剂成分和微小纤维状纤维素之外，可在不损及本发明效果的范围内适宜添加混合本领域技术人员所公知的上述“赋形剂”以外的各种任意成分。作为这样的成分的实例，可举出：本领域技术人员所公知的助流剂、甜味剂、矫味剂、香料和着色料等。
本发明的崩解性粒子组合物中的各成分的配合量可根据各成分的种类、作为崩解性粒子组合物的使用对象的崩解片剂的种类和用途等，由本领域技术人员适宜确定。
通常，相对于崩解性粒子组合物总重量，崩解剂成分为50～99重量％、微小纤维状纤维素(换算为干燥物)为1～50重量％的范围。而且，为了提高崩解性粒子组合物的崩解性，可将崩解剂成分相对于崩解剂成分和微小纤维状纤维素的总量之比例设为例如80重量％以上、进一步还可设为90重量％以上。
本发明的崩解性粒子组合物可通过本领域技术人员所公知的任意方法/手段来制备。
例如，本发明的崩解性粒子组合物可通过一次混合崩解性粒子组合物所含的各种成分来制备。
或者，也可通过各种制粒工序法来制备。作为制粒手段，无特殊限定，也可通过干式制粒法、或湿式制粒工序法等进行制备。
干式制粒法包括下述工序：将崩解性粒子组合物所含的各种成分粉末直接或与适当的粘合剂等混合且通过强压制成小块，并将其适当地破碎而进行制粒的工序。作为干式制粒法的具体实例，可举出：破碎制粒法或辊压缩法等。
湿式制粒法是通过在水的存在下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法，作为湿式制粒法的具体例，可举出：喷雾干燥、滚动制粒、搅拌制粒和流化床制粒等喷雾法，冷冻干燥法，以及捏合制粒等，可通过这些的本领域技术人员所公知的任意方法进行制备。
在通过湿式制粒工序法进行制备的情况下，可通过同时使用崩解性粒子组合物所含的所有成分的一阶段制粒工序来制备本发明的崩解性粒子组合物，或者也可在多个阶段的湿式制粒工序中进行添加混合。
尚需说明的是，在上述制备方法的多个湿式制粒工序中，是否使用崩解性粒子组合物所含的各成分中的任意的一种或两种成分，可根据它们的种类/量等，由本领域技术人员适宜确定。
而且，在各制粒工序中，喷雾(spray)速度或气体供给温度、排气温度、气体供给量等诸条件，可根据各成分的种类/量等，由本领域技术人员适宜确定。
在各制粒工序的任一工序中，作为喷雾液的介质，例如可举出：水、乙醇、甲醇和丙酮等在医药品或食品中可接受的溶剂。或者，作为喷雾液，可举出：溶解有低于10%的该崩解性粒子组合物的成分的水溶液等，特别优选为水或该水溶液。
例如，可通过对投入有微小纤维状纤维素以外的成分的流化床制粒机喷雾微小纤维状纤维素的分散液(浆料)，来制备本发明的崩解性粒子组合物。
需要说明的是，本发明的崩解性粒子组合物中可适宜包含的上述各种任意成分，可在各制粒工序中进行适宜添加。或者，也可另外进一步设置湿式制粒工序，并在该阶段添加混合这些任意成分。
尚需说明的是，通过这样的湿式制粒工序法制备的本发明的崩解性粒子组合物优选具有如下所述的物性。
(1) 中位直径：10～300微米、(2) 水分：0.5～15重量％。
尚需说明的是，这些物性值通过以下的条件/方法进行测定。
中位直径：使用激光衍射/散射式粒径分布测定装置(LA-960、株式会社堀场制作所)来测定崩解性粒子组合物。
水分：使用加热干燥式水分仪(MX-50、株式会社A & D)对5g崩解性粒子组合物进行测定。
而且，本发明还涉及以包含这样的崩解性粒子组合物、并且不含如糖和/或糖醇这样的赋形剂为特征的各种崩解片剂，例如包含饮料、辅助食品、营养功能食品和保健食品等的各种食品用崩解片剂或药用崩解片剂。另外，对片剂的形状/形态等没有特别限制。具体而言，在本发明的崩解片剂中，包含被称为所谓“口腔内崩解片”的在口腔内即使无水也迅速地崩解的片剂，以及在口服摄取后于胃肠等中更缓慢地崩解的、本领域技术人员所公知的任意口服片剂。而且，除了这样的直接口服摄取的形式以外，本发明的崩解片剂也可以是先与热水或水等溶剂混合，并制成分散液等液体或溶胶等的任意状态后，再将其进行摄取的所谓间接的口服摄取形式。
根据崩解片剂的用途/目的等，在本发明的崩解片剂中除了崩解性粒子组合物以外还可包含有效成分和其他的任意成分。
在此，“有效成分”是指，例如在摄取了包含其的崩解片剂的人等的对象中，能够发挥作为该崩解片剂的用途/目的的营养学、生理、医药等的某些活性或作用的物质，对其组成、原料、来源、获取途径等没有限制。有效成分包含天然物、天然提取物、化学合成物质、单一化学物质、混合物和组合物等的各种形式。
例如，在食品用崩解片剂的情况下，可含有蛋白质、糖质、脂质和矿物质等各种营养成分；各种维生素类及它们的衍生物；来自微生物、植物或动物的各种提取物等的保健食品原料等的有效成分，以及酸味剂、甜味剂、赋形剂、表面活性剂、润滑剂、矫味剂、香料、着色剂和稳定剂等的基于日本食品卫生法第10条的各种的指定添加物或现有添加物、一般饮食物(食品和饮料)添加物目录所收载的作为食品成分(食品添加物)可接受的其它任意成分。
另外，药用崩解片剂除了崩解性粒子组合物和有效成分(药效成分)以外，可根据需要，进一步包含赋形剂、表面活性剂、润滑剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等医药上可接受的其他的任意成分。作为这些任意成分。例如，可使用日本医药品添加物事典(日本药事日报社)、日本药典中记载的该成分。尚需说明的是，对所含的药效成分和助剂的用途/种类没有特别限制。另外，只要可发挥本发明所期望的效果，对崩解性粒子组合物、药效成分和任意成分的配合比例没有特别限制，可由本领域技术人员适宜确定。作为本发明的崩解片剂所含的药效成分的用途/种类，例如可举出：中枢神经系统用药、外周神经系统用药、感觉器官用药、 循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素制剂、泌尿生殖器官用药、其它的各个器官系统用医药品、维生素制剂、滋养强壮药、血液/体液用药、其它的代谢性医药品、细胞活化用药、肿瘤用药、放射性医药品、变态反应用药、其它的组织细胞功能用医药品、 生药、中药制剂、其它的以生药和中药处方为基础的医药品、抗生素制剂、化学疗法制剂、生物学制剂、针对寄生动物的药物、其它的针对病原生物的医药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用医药品等。
崩解片剂中的崩解性粒子组合物的含量，可在不损及本发明的所期望的效果的范围内，根据崩解片剂的用途/目的等，由本领域技术人员适宜选择。作为本发明的效果，如上所述，由于本发明的崩解性粒子组合物中不含赋形剂，所以在不损及本发明的崩解片剂的硬度和崩解性的情况下，还可将崩解片剂中的有效成分(活性成分)的含量例如提高为80重量％以上、进一步为85重量％以上、例如为80～90重量％。或者，还可将崩解片剂中的崩解性粒子组合物的含量设为20重量％以下、进一步为15重量％以下。
本发明的崩解片剂可通过本领域技术人员所公知的任意方法/手段进行制备。例如，可通过包括下述工序的制备方法进行制备：将包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素的崩解性粒子组合物与有效成分混合，并将所得的混合物施加例如约2～30kN的压片压缩力进行压片的工序。
这样的崩解片剂由于包含本发明的崩解性粒子组合物，因此具有优异的片剂硬度和崩解性。即，如本说明书的各实施例所示，例如，在以3～15kN的压片压缩力进行制备的情况下，本发明的崩解片剂的硬度为20～200(N)、更优选为30～150(N)、进一步优选为40～150(N)，并且，水中崩解性能：每单位硬度的崩解时间“水中崩解时间(D)/片剂硬度(N)(秒/N)”，与不含微小纤维状纤维素的比较例的值相比，被缩短至1/1,000～9/10、例如1/3～9/10左右。
尚需说明的是，将在本说明书中引用的所有现有技术文献的记载内容作为参照而纳入本说明书中。
以下，通过实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
[硬度和崩解性的评价]
对于实施例和比较例中得到的各片剂，通过以下的方法测定硬度和水中崩解时间。将硬度和水中崩解时间的测定结果示于表1和表2中。
尚需说明的是，这些物性值通过以下的条件/方法进行测定。
硬度：使用数字木屋式硬度计(株式会社藤原制作所)，测定硬度(N)。
水中崩解时间：依据日本药典记载的方法(无辅助盘、其中在使用表2中的小青龙汤提取物粉末的情况下有辅助盘)，使用崩解试验器(NT-400、富山产业株式会社)，测定水中崩解时间。
硬度进行3次、以及崩解时间进行3次(表1)和2次(表2)的测定，将它们的平均值作为测定结果。
实施例1
[崩解性粒子组合物的制备1]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入80g羟基乙酸淀粉钠(Primojel、DFE Pharma)，以3.9g/分钟的速度喷雾400g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物1。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物1的中位直径为257μm、水分为6.6重量％。
[崩解片剂的制备1]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物1中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例1]
在99.5重量份羟基乙酸淀粉钠(Primojel, DFE Pharma)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例2
[崩解性粒子组合物的制备2]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入80g部分预胶化淀粉(PCS FC-50、旭化成Chemicals株式会社)，以3.0g/分钟的速度喷雾400g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物2。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物2的中位直径为411μm、水分为5.5重量％。
[崩解片剂的制备2]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物2中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例2A]
将部分预胶化淀粉(PCS FC-50)设为90g，以4.0g/分钟的速度喷雾200g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L)稀释成5％的CELISH悬浮液，将压片压缩力设为4kN，除此之外，与上述实施例2同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例2B]
将部分预胶化淀粉(PCS FC-50)设为90g，以4.0g/分钟的速度喷雾200g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L)稀释成5％的CELISH悬浮液，将压片压缩力设为7kN，除此之外，与上述实施例2同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例2C]
将部分预胶化淀粉(PCS FC-50)设为85g，以4.0g/分钟的速度喷雾300g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L)稀释成5％的CELISH悬浮液，将压片压缩力设为4kN，除此之外，与上述实施例2同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例2D]
将部分预胶化淀粉(PCS FC-50)设为85g，以4.0g/分钟的速度喷雾300g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L)稀释成5％的CELISH悬浮液，将压片压缩力设为7kN，除此之外，与上述实施例2同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例2]
在99.5重量份部分预胶化淀粉(PCS FC-50、旭化成Chemicals株式会社)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例3
[崩解性粒子组合物的制备3]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入80g羧甲基纤维素钙(ECG-505、Nichirin化学工业株式会社)，以3.0g/分钟的速度喷雾400g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物3。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物3的中位直径为171μm、水分为5.7重量％。
[崩解片剂的制备3]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物3中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例3]
在99.5重量份羧甲基纤维素钙(ECG-505、Nichirin化学工业株式会社)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例4
[崩解性粒子组合物的制备4]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入160g交联羧甲纤维素钠(ND-2HS、Nichirin化学工业株式会社)，以3.2g/分钟的速度喷雾800g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物4。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物4的中位直径为288μm、水分为4.9重量％。
[崩解片剂的制备4]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物4中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例4A]
作为微小纤维状纤维素的润湿物，使用利用日本特开2007-231438所记载的方法由晶体纤维素(Theoras UF-711、旭化成株式会社)制作的物质，将喷雾速度变更为3.0g/分钟，除此之外，与实施例4同样地进行操作，在4kN的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例4B]
作为微小纤维状纤维素的润湿物，使用利用日本特开2007-231438所记载的方法由晶体纤维素(Theoras PH-301、旭化成株式会社)制作的物质，将喷雾速度变更为3.3g/分钟，除此之外，与实施例4同样地进行操作，在4kN的压片压缩力进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例4]
在99.5重量份交联羧甲纤维素钠(ND-2HS、Nichirin化学工业株式会社)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例5
[崩解性粒子组合物的制备5]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入90g羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)，以4.0g/分钟的速度喷雾200g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物5。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物5的中位直径为112μm、水分为9.1重量％。
[崩解片剂的制备5]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物5中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例6
[崩解性粒子组合物的制备6]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入80g羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)，以4.0g/分钟的速度喷雾400g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物6。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物6的中位直径为140μm、水分为8.0重量％。
[崩解片剂的制备6]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物6中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例5]
在99.5重量份羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例7
[崩解性粒子组合物的制备7]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入90g玉米淀粉(CornstarchWhite W-4P、日本Cornstarch株式会社)，以4.0g/分钟的速度喷雾200g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物7。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物7的中位直径为107μm、水分为9.6重量％。
[崩解片剂的制备7]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物7中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例6]
在99.5重量份玉米淀粉(Cornstarch White W-4P、日本Cornstarch株式会社)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例8
[崩解性粒子组合物的制备8]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入90g壳聚糖(LL-40、烧津水产化学工业株式会社)，以4.0g/分钟的速度喷雾200g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物8。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物8的中位直径为161μm、水分为8.0重量％。
[崩解片剂的制备8]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物8中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例8A]
除了变更为80g壳聚糖(LL-40)、400g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISHFD200L)稀释成5％的CELISH悬浮液以外，与实施例8同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例8B]
[崩解性粒子组合物的制备8B]
向流化床制粒机(FL-LABO、Freund产业株式会社)中投入80g琼脂(崩解用精制琼脂、伊那食品工业株式会社)，以4.5g/分钟的速度喷雾200g用水将微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)稀释成5％的CELISH悬浮液，由此进行制粒，得到崩解性粒子组合物8。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物8B的中位直径为271μm、水分为11.8重量％。
[崩解片剂的制备8B]
在99.5重量份所得的崩解性粒子组合物8B中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在5kN的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例8C]
[崩解片剂的制备8C]
除了将压片压缩力变更为10kN以外，与实施例8B同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例7]
在99.5重量份壳聚糖(LL-40、烧津水产化学工业株式会社)中加入0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表1所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[硬度和崩解性试验的评价]
对于实施例1～8和比较例1～7中得到的各片剂，测定硬度和水中崩解时间。将硬度和崩解时间的测定结果示于表1中。
[表1]
Figure 964886DEST_PATH_IMAGE001
实施例2 实施例2A 实施例2B 实施例2C 实施例2D
压片压缩力(kN) 4 4 7 4 7
硬度(N) 51 45 78 48 80
水中崩解时间(秒) 19 43 149 13 69
实施例3 实施例4 实施例4A 实施例4B 实施例5
压片压缩力(kN) 4 4 4 4 5
硬度(N) 63 72 56 46 66
水中崩解时间(秒) 10 30 163 286 21
实施例6 实施例7 实施例8 实施例8A 实施例8B 实施例8C
压片压缩力(kN) 4 5 3 3.5 5 10
硬度(N) 67 71 72 79 43 53
水中崩解时间(秒) 31 23 6 6 5 5
Figure 695076DEST_PATH_IMAGE002
比较例5 比较例6 比较例7
压片压缩力(kN) 8 8 3
硬度(N) 39 46 77
水中崩解时间(秒) 64 44 ＞3600
实施例9
[含有有效成分的崩解片剂的制备1]
在19.5重量份实施例1的崩解性粒子组合物1中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例8]
在19.5重量份羟基乙酸淀粉钠(Primojel, DFE Pharma)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例10
[含有有效成分的崩解片剂的制备2]
在19.5重量份实施例2的崩解性粒子组合物2中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例9]
在19.5重量份部分预胶化淀粉(PCS FC-50、旭化成Chemicals株式会社)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例11
[含有有效成分的崩解片剂的制备3]
在19.5重量份实施例3的崩解性粒子组合物3中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例10]
在19.5重量份羧甲基纤维素钙(ECG-505、Nichirin化学工业株式会社)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例12
[含有有效成分的崩解片剂的制备4]
在19.5重量份实施例4的崩解性粒子组合物4中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例12A]
[含有有效成分的崩解片剂的制备4A]
将微小纤维状纤维素的润湿物变更为使用日本特开2007-231438所记载的方法由晶体纤维素(Theoras UF-711、旭化成株式会社制造)制作的物质，除此之外，与实施例12同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例12B]
[含有有效成分的崩解片剂的制备4B]
将微小纤维状纤维素的润湿物变更为使用日本特开2007-231438所记载的方法由晶体纤维素(Theoras PH-301、旭化成株式会社制造)制作的物质，除此之外，与实施例12同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例11]
在19.5重量份交联羧甲纤维素钠(ND-2HS、Nichirin化学工业株式会社)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例13
[含有有效成分的崩解片剂的制备5]
在19.5重量份实施例5的崩解性粒子组合物5中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例12]
在19.5重量份羟丙基淀粉(HPS-101W、Freund产业株式会社)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例14
[含有有效成分的崩解片剂的制备6]
在19.5重量份实施例7的崩解性粒子组合物7中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例13]
在19.5重量份玉米淀粉(Cornstarch White W-4P、日本Cornstarch株式会社)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例15
[含有有效成分的崩解片剂的制备7]
在19.5重量份实施例8的崩解性粒子组合物8中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例15A]
[含有有效成分的崩解片剂的制备7A]
将壳聚糖(LL-40)变更为80g，除此之外，在利用与实施例8同样的方法制备的19.5重量份崩解性粒子组合物中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在6kN的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[实施例15B]
[含有有效成分的崩解片剂的制备7B]
将壳聚糖(LL-40)变更为80g，除此之外，在利用与实施例8同样的方法制备的19.5重量份崩解性粒子组合物中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在7kN的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例14]
在19.5重量份壳聚糖(LL-40、烧津水产化学工业株式会社)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[比较例15]
在19.5重量份交聚维酮(Polyplasdone Ultra-10, Ashland)中加入80重量份小青龙汤提取物粉末(27D/AT、日本粉末药品株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在表2所记载的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
[硬度和崩解性试验的评价]
对于实施例9～15和比较例8～15中得到的各片剂，测定硬度和水中崩解时间。将硬度和崩解时间的测定结果示于表2中。
[表2]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实施例12 实施例12A 实施例12B 实施例13
压片压缩力(kN) 11 11 11 7
硬度(N) 99 87 65 104
水中崩解时间(秒) 931 1206 1157 2004
Figure 474813DEST_PATH_IMAGE004
实施例15A 实施例15B
压片压缩力(kN) 6 7
硬度(N) 81 107
水中崩解时间(秒) 2715 2803
比较例8 比较例9 比较例10 比较例11
压片压缩力(kN) 6 6 8 13
硬度(N) 72 61 49 99
水中崩解时间(秒) 2188 2215 2242 2500
Figure 870022DEST_PATH_IMAGE005
实施例16
[含有有效成分的崩解片剂的制备8]
在9.5重量份实施例4的崩解性粒子组合物4中加入90重量份甘草(甘草粉末、松浦药业株式会社)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在7kN的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例17
[含有有效成分的崩解片剂的制备9]
使用N-乙酰葡糖胺(Marine Sweet YSK、烧津水产化学工业株式会社)来代替甘草，在8kN的压片压缩力下进行压片，除此之外，与实施例16同样地进行操作，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例18
[含有有效成分的崩解片剂的制备10]
在19.5重量份实施例8的崩解性粒子组合物4中加入80重量份β-隐黄素(CRP-015、株式会社Daicel)和0.5重量份硬脂酸镁(太平化学产业株式会社)并混合，使用简易片剂成型机(HANDTAB-100、市桥精机株式会社)，在6kN的压片压缩力下进行压片，得到直径8.0mm、平角片、重量250mg的片剂。
实施例19
[通过搅拌制粒来制备崩解剂组合物]
向搅拌制粒机(High speed mixer FS-GS-5型、深江Pow Tech株式会社)中投入540g交联羧甲纤维素钠(ND-2HS、Nichirin化学工业株式会社)，且投入300g微小纤维状纤维素的润湿物(CELISH FD200L、Daicel Fine Chem株式会社)，以搅拌器转速400rpm、切碎机转速1500rpm制粒11分钟。将所得的组合物在棚式干燥机中干燥后，利用网孔500μm的筛进行过筛，得到崩解性粒子组合物。尚需说明的是，所得的崩解性粒子组合物的中位直径为115μm、水分为5.9重量％。
[硬度和崩解性试验的评价]
对于实施例16～19中得到的各片剂，测定硬度和水中崩解时间。将硬度和崩解时间的测定结果示于表3中。
[表3]
实施例16 实施例17 实施例18 实施例19
压片压缩力(kN) 7 8 6 14
硬度(N) 30 50 21 44
水中崩解时间(秒) 356 24 140 200
产业上的可利用性
本发明对具有优异的崩解性和片剂硬度的各种崩解片剂等的研究/开发大有裨益。

Claims (10)

1.崩解性粒子组合物，其特征在于，包含崩解剂成分和微小纤维状纤维素、并且不含赋形剂。
2.崩解性粒子组合物，其由崩解剂成分和微小纤维状纤维素构成。
3.权利要求1或2所述的崩解性粒子组合物，其中，崩解剂成分相对于崩解剂成分和微小纤维状纤维素的总量之比例为80重量％以上。
4.权利要求1～3中任一项所述的崩解性粒子组合物，其中，微小纤维状纤维素的平均纤维长度为0.01～2mm和平均纤维直径为0.001～1μm。
5.权利要求1～4中任一项所述的崩解性粒子组合物，其中，崩解剂成分为选自下述的1种成分以上：交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、壳聚糖、淀粉、加工淀粉和琼脂。
6.权利要求5所述的崩解性粒子组合物，其中，淀粉为玉米淀粉、马铃薯淀粉、蜡质玉米淀粉、部分预胶化淀粉、或预胶化淀粉，加工淀粉为羟基乙酸淀粉钠或羟丙基淀粉。
7.权利要求1～6中任一项所述的崩解性粒子组合物，崩解剂成分为对水不溶性的高分子。
8.崩解片剂，其特征在于，包含权利要求1～7中任一项所述的崩解性粒子组合物、并且不含赋形剂。
9.权利要求8所述的崩解片剂，其为食品用或药用。
10.权利要求8或9所述的崩解片剂，其中，有效成分的含量为80～90重量％。
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