MX2010003917A - Metodos de tratamiento de trastornos gastrointestinales independientemente de la ingesta alimenticia. - Google Patents

Metodos de tratamiento de trastornos gastrointestinales independientemente de la ingesta alimenticia.

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Darcy Mulford
Jing-Tao Wu
Stuart Atkinson
Majid Vakilynejad
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Abstract

La presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno gastrointestinal administrando a un paciente en necesidad del tratamiento del mismo una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica se puede administrar al paciente independientemente de la ingesta de alimento.

Description

METODOS DE TRATAMIENTO DE TRASTORNOS GASTROINTESTINALES INDEPENDIENTEMENTE DE LA INGESTA ALIMENTICIA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para tratar un trastorno gastrointestinal administrando a un paciente en necesidad del tratamiento del mismo una composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica se puede administrar al paciente independientemente de la ingesta alimenticia. Específicamente, la composición farmacéutica usada en el método comprende por lo menos dos partículas sólidas cada una de las cuales contiene por lo menos un inhibidor de la bomba de protones.
Antecedentes de la Invención El estómago es un órgano digestivo. Tiene una forma de sacó y está ubicado entre el esófago e intestinos. Casi cada animal tiene un estómago.
El estómago humano es un bolso muscular, elástico, en forma de pera, que se ubica a través de la cavidad abdominal debajo del diafragma. Cambia de tamaño y forma de acuerdo con su posición dentro del cuerpo y cantidad de alimento dentro del mismo. La pared estomacal se alinea con millones de glándulas gástricas, que juntas secretan 400-800 mi de jugo gástrico en cada comida. Tres clases de células se encuentran en las glándulas gástricas. Estas células son células parietales, células zimógenas y células de secreción de mucosa. Las células parietales contienen una enzima conocida como adenosin-trifosfatasa H+/K+. La adenosin-trifosfatasa H+/K+ también es referida como una "bomba de ácido" o "bomba de protones". Esta proteína de transmembrana secreta iones H+ (protones) por transporte activo, usando la energía de ATP. La concentración de H+ en el jugo gástrico puede ser tan alta como 0.15 M, que produce un jugo gástrico con un pH de menos de 1.
Los inhibidores de la bomba de protones (o "PPI", por sus siglas en inglés) son una clase de compuestos farmacéuticos que inhiben las secreciones acidas gástricas que inhiben la adenosin-trifosfatasa H+/K+. Se conoce en la técnica que las bombas de protones pueden existir en un estado activo o estado inactivo. Los PPIs solamente se unen a las bombas de protones activas. Los PPIs se metabolizan en las células parietales a los metabolitos de sulfenamida activos que desactivan el grupo sulfhidrilo de la bomba de protones, para de tal modo reducir la secreción de iones de hidrógeno (Langtry y Wilde, "An update of its farmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders", Drugs, 54(3): 473-500 (1997)).
Los PPIs se prescriben con frecuencia para el tratamiento a corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gástricas, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD, por sus siglas en inglés), esofagitis erosiva severa, GERD sistemática poco sensible, y condiciones patológicas de secreción excesiva tal como síndrome de Zollinger-Ellison . Estas condiciones son causadas por un desequilibrio entre la producción de ácido y pepsina (factores agresivos), y la producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina (factores defensivos). Las condiciones enumeradas anteriormente pueden presentarse en pacientes sanos o críticamente enfermos, y pueden estar acompañadas por sangrado gastrointestinal significativo.
Lansoprazol, un PPI, vendido comercialmente bajo la marca PREVACID®, es un bencimidazol sustituido, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]bencimidazol. Lansoprazol es un compuesto racémico, que contiene un enantiómero R y un enantiómero S. El enantiómero R de lansoprazol, también conocido como dexlansoprazol, es también un PPI (ver, el documento WO 2004/035020).
Los PPIs se dosifican a pacientes en necesidad del tratamiento de los mismos en combinación con la ingesta o consumo de alimento o comida. Por ejemplo, las instrucciones para PREVACID® (lansoprazol) indican que el PREVACID® "debe tomarse antes de comer" y las instrucciones para NEXIUM® (magnesio de esomeprazol), también un PPI, indican que "NEXIUM® se debe tomar por lo menos una hora antes de cada comida". Por lo tanto, los pacientes no pueden tomar PPIs siempre que sea conveniente que lo hagan, sino que por el contrario deben recordar tomar su medicación con la ingesta o consumo de alimento o por lo menos una hora antes de la ingesta o consumo de alimento. Para mejorar la conformidad del paciente, hay una necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas que contengan PPIs, tal como dexlansoprazol, que se puedan dosificar a un paciente independientemente de la ingesta o consumo de alimento.
Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente en necesidad del tratamiento del mismo. El método comprende las etapas de: administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la bomba de protones, en donde la composición farmacéutica es capaz de la administración a una paciente independientemente de la ingesta de alimento.
En otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente en necesidad del tratamiento del mismo. El método comprende las etapas de: administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) una primera partícula sólida, en donde la primera partícula sólida comprende un agente activo y una primera capa entérica, en donde la primera capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5; y (b) una segunda partícula sólida, en donde la segunda partícula sólida comprende un agente activo y una segunda capa entérica, en donde la segunda capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 6.8; en donde la primera partícula sólida comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica y la segunda partícula sólida comprende de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% en peso de la composición farmacéutica; y adicionalmente en donde la composición farmacéutica es capaz de la administración a un paciente independientemente de la ingesta de alimento.
En el método anterior, la primera partícula sólida puede ser un gránulo. Además, la segunda partícula sólida puede ser un gránulo. Preferiblemente, la primera y segunda partículas sólidas son gránulos. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una tableta o cápsula.
El agente activo en la primera partícula sólida puede ser dexlansoprazol. El agente activo en la segunda partícula sólida puede ser dexlansoprazol. Preferiblemente, el agente activo en la primera partícula sólida y la segunda partícula sólida es dexlansoprazol.
Preferiblemente, la primera capa entérica tiene un pH de aproximadamente 5.5 y comprende una dispersión de copolímero de ácido metacrílico. Preferiblemente, la segunda capa entérica tiene un pH de aproximadamente 6.75 y comprende una mezcla de un copolímero metacrílico tipo B y de un copolímero metacrílico tipo A en una relación de 3:1.
Opcionalmente, la primera partícula sólida comprende una capa protectora entre el agente activo y la primera capa entérica. Opcionalmente, la segunda partícula sólida comprende una capa protectora entre el agente activo y la segunda capa entérica. Si está presente, la capa protectora se puede hacer de un sacárido, almidón de sacárido o cualquier combinación de los mismos.
En el método anterior, la primera partícula sólida comprende aproximadamente 25% de la composición farmacéutica y la segunda partícula sólida comprende aproximadamente 75% de la composición farmacéutica.
Las condiciones gastrointestinales que se pueden tratar de acuerdo con el método anterior incluyen, pero no se limitan a, ardor estomacal, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, úlcera péptica, úlcera por estrés, úlcera péptica sangrante, úlcera duodenal, enteritis infecciosa, colitis, diverticulitis, acidez gástrica excesiva, dispepsia, gastroparesis, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad asociada a Helicobacter pylori, síndrome de intestino corto, estados de secreción excesiva asociados a la mastocitosis sistémica o leucemia basofílica o hiperhistaminemia o combinaciones de cualquiera de los trastornos anteriores.
En una segunda modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente en necesidad del tratamiento del mismo. El método comprende las etapas de: administrar al paciente una cápsula que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) un primer gránulo, en donde el primer gránulo comprende dexlansoprazol y una primera capa entérica, en donde la primera capa entérica libera el dexlansoprazol del gránulo a un pH de aproximadamente 5.5; y (b) un segundo gránulo, en donde el segundo gránulo comprende dexlansoprazol y una segunda capa entérica, en donde la segunda capa entérica libera el dexlansoprazol de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 6.75; en donde el primer gránulo comprende aproximadamente 25% de la cápsula y el segundo gránulo comprende aproximadamente 75% de la cápsula; y además en donde la cápsula es capaz de la administración a un paciente independientemente de la ingesta de alimento.
En el método anterior, la primera capa entérica comprende una dispersión de copoiímero de ácido metacrílico y la segunda capa entérica comprende una mezcla de un copoiímero metacrílico tipo B y de un copolímero metacrílico tipo A en una relación de 3:1. Además, en el método anterior, el primer gránulo puede comprender adicionalmente una capa protectora entre dexlansoprazol y la primera capa entérica y el segundo gránulo puede comprender adicionalmente una capa protectora entre dexlansoprazol y la segunda capa entérica. La capa protectora contenida en cada uno de estos gránulos se puede hacer de un sacárido, almidón de sacárido o cualquier combinación de los mismos.
Las condiciones gastrointestinales que se pueden tratar de acuerdo con el método anterior incluyen, pero no se limitan a, ardor estomacal, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, úlcera péptica, úlcera por estrés, úlcera péptica sangrante, úlcera duodenal, enteritis infecciosa, colitis, diverticulitis, acidez gástrica excesiva, dispepsia, gastroparesis, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad asociada a Helicobacter pilori, síndrome de intestino corto, estados de secreción excesiva asociados a la mastocitosis sistémica o leucemia basofílica o hiperhistaminemia o combinaciones de cualquiera de los trastornos anteriores.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra la concentración en plasma promedio de TAK-390 contra los perfiles de tiempo para cada uno de los regímenes A-D según lo descrito en el ejemplo 2.
La figura 2 ilustra que los resultados de pH intragástrico descritos en el ejemplo 2 sugieren que los cambios en la farmacinética de TAK-390 bajo diversas condiciones de ayuno/alimentación no tuvieron un efecto relevante en la farmacodinámica de TAK-390M R.
Descripción Detallada de la Invención Definiciones Según lo utilizado en esta especificación y reivindicaciones anexas, las formas singulares "uno", "una" y "el" incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" incluye un solo agente activo así como dos o más agentes activos diversos en combinación.
En la descripción y reivindicaciones de la presente invención, la terminología siguiente será utilizada de acuerdo con las definiciones indicadas posteriormente.
Los términos "agente activo", "ingrediente activo" y "fármaco" se utilizan a su vez en la presente para referirse a los compuestos de la fórmula general I (abajo), una sal alcalina de los mismos, un metabolito de los mismos o un profármaco de los mismos, uno de los enantiómeros simples de los mismos, una sal alcalina de los mismos (tal como, por ejemplo, sales de Mg2+, Ca2+, Na+ o K+), un metabolito de los mismos o un profármaco de los mismos o un enantiómero simple de los compuestos de la fórmula general I, una sal alcalina de un enantiómero simple de los compuestos de la fórmula general I, un metabolito de un enantiómero simple de los compuestos de la fórmula general I o un profármaco de un enantiómero simple de los compuestos de la fórmula general I: Fórmula I en donde Heti es en donde N en la porción de bencimidazol significa que uno de los átomos de carbono del anillo sustituidos por R6-Rg se puede intercambiar opcionalmente para un átomo de nitrógeno sin ningún sustituyentes; Ri, R2 y R3 son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi sustituidos opcionalmente por flúor, alquiltio, alcoxialcoxi, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilo y fenilalcoxi; R y R5 son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; - R6 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxi; R6-R9 son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolinilo, trifluoroalquilo, un anillo heterocíclico que puede estar sustituido adicionalmente o grupos adyacentes R6-Rg que forman las estructuras del anillo que se pueden sustituir adicionalmente; R10 es hidrógeno; y R11 y R12 son iguales o diferentes y seleccionados de hidrógeno, halógeno o alquilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la fórmula I son: (Omeprazol) , (Magnesio de esomeprazol), (Lansoprazol, incluyendo su enantiómero R, conocido dexlansoprazol), (Pantoprazol), (Rabeprazol), (Tenatoprazol), y (llaprazol) El compuesto más preferido de la fórmula I es el dexlansoprazol, enantiómero R de lansoprazol.
Los términos "administrar", "administración", o "administrado" se refieren a cualquier manera de proporcionar un fármaco a un sujeto o paciente. Las rutas de administración se pueden alcanzar con cualquier medio conocido por los expertos en la técnica. Tales medios incluyen, pero no se limitan, a oral, bucal, intravenoso, subcutáneo, intramuscular, inhalación y similares.
Según lo utilizado en la presente, el término "biodisponibilidad" se refiere a ia velocidad, grado, y duración a las cuales un ingrediente activo o fármaco entra y permanece en la circulación general, para de tal modo permitir el acceso al sitio de acción. Una biodisponibilidad más alta se puede alcanzar, por ejemplo, aumentando la duración del ingrediente activo o fármaco de acción. Los métodos para determinar la biodisponibilidad de ingredientes activos o fármacos son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Según lo utilizado en la presente, el término "tos crónica" se refiere a una tos que tiene un período de duración de por lo menos una (1) semana, preferiblemente por lo menos dos (2) semanas y más preferiblemente por lo menos tres (3) semanas. Los métodos para tratar la tos crónica usando los PPIs se describen en Chungkin, Clinc. Exp. Allergy, 35:245-246 (2005).
El término "forma de dosificación" se refiere a cualquier objeto sólido, semisólido, o composición farmacéutica líquida diseñada para contener una cantidad predeterminada específica (es decir dosis) de cierto ingrediente activo. Las formas de dosificación convenientes pueden ser sistemas de suministro de medicamento farmacéutico, incluyendo aquellas para la administración oral, administración bucal, administración rectal, suministro tópico o por mucosa o implantes subcutáneos, u otros sistemas de suministro de fármaco implantados y similares. Preferiblemente, la forma de dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención se considera sólida; sin embargo, pueden contener componentes fluidos o semi-sólidos.
Por una "cantidad eficaz" o "una cantidad terapéuticamente efectiva" de una forma de dosificación se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del ingrediente activo para proporcionar el efecto deseado. La cantidad de ingrediente activo que es "eficaz" variará de acuerdo con el sujeto, dependiendo de la edad y condición general del individuo, ingrediente activo particular o ingrediente activo, y similares. Así, no es siempre posible especificar una "cantidad eficaz exacta". Sin embargo, una "cantidad eficaz apropiada" en cualquier caso individual se puede determinar por un experto en la técnica usando la experimentación rutinaria.
Según lo utilizado en la presente, el término "trastorno gastrointestinal" se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del tracto gastrointestinal superior y inferior de un paciente que incluye, por ejemplo, ardor estomacal, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, úlceras pépticas, úlceras por estrés, úlceras pépticas sangrantes, úlceras duodenales, enteritis infecciosa, colitis, diverticulitis, acidez gástrica excesiva, dispepsia, gastroparesis, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofágico ("GERD") (es decir, reflujo de ácido), incluyendo, pero sin limitarse a, GERD sintomático y GERD asintomático, enfermedades asociadas a Helicobacter piloris, estados de secreción excesiva asociados a la mastocitosis sistémica o leucemia basofílica y hiperhistaminemia que resultan, por ejemplo, de la neurocirugía, lesión en cabeza, trauma severo del cuerpo o quemaduras.
Según lo utilizado en la presente, el término "tracto gastrointestinal inferior" se refiere al íleon, colon, intestino ciego y recto.
El término "paciente" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, que incluye un humano o no humano. Los términos pacientes y sujetos se pueden utilizar alternativamente en la presente.
Por "farmacéuticamente aceptable", por ejemplo al citar un "excipiente farmacéuticamente aceptable", o "aditivo farmacéuticamente aceptable", se entiende un material que no es biológicamente activo o de otra manera indeseable, es decir, el material se puede incorporar en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin causar ninguno efecto biológico indeseable.
Según lo utilizado en la presente, el término "estabilizador" se refiere a cualquier químico, compuesto o material que minimice la degradación del ingrediente activo o fármaco por el ambiente ácido estomacal. Los ejemplos de estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, sales de carbonato o bicarbonato de aluminio, metales del grupo IA o sales de metales del grupo HA (por ejemplo, pero sin limitarse a, sales de sodio, sales de calcio, sales de magnesio, etc.), sales de carbonato o bicarbonato de sales del grupo IA o grupo HA (tal como una sal de carbonato o bicarbonato de sodio, una sal de carbonato o bicarbonato de magnesio, una sal de bicarbonato de calcio), polímeros, alginato de sodio, esteróles, alcoholes grasos y combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de polímeros que se pueden utilizar como estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables, y similares. Preferiblemente, los ésteres de celulosa de polímeros, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros de celulosa tienen un grado de sustitución ("DS") de su unidad anhidroglucosa de incluso mayor de 0 hasta 3. El grado de sustitución significa el número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad de anhidroglucosa que son sustituidos por un grupo sustituyente o convertidos en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa se puede sustituir parcial o totalmente con grupos tal como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquisulfamato, grupos de formación de polímero semipermeables, y similares.
Los ejemplos de polímeros semipermeables incluyen un miembro seleccionado del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de mono-, di- y tricelulosa, mono, di-, y trialquenilatos, mono, di-, y tri-aroilatos, y similares. Los polímeros ejemplares incluyen acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%, diacetato de celulosa que tiene un DS de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa que tiene un DS de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%, y similares. Los polímeros de celulosa más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un DS de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%, propionato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de propionilo de 39 a 42%, propionato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido promedio de propionilo de 39.2 a 45%, y un contenido de hidróxido de 2.8 a 5.4%, butirato de acetato de celulosa que tiene un DS de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15%, y un contenido butirilo de 34 a 39%, butirato de acetato de celulosa que tiene un contenido de acetilo de 2 a 29%, un contenido de butirilo de 17 a 53%, y un contenido de hidróxido de 0.5 a 4.7%, triacilatos de celulosa que tienen un DS de 2.6 a 3, tal como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoto de celulosa y tripropionato de celulosa, diésteres de celulosa que tienen un DS de 2.2 a 2.6, tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y similares; y esteres de celulosa mezclados, tal como valerato de acetato de celulosa, succcinato de acetato de celulosa, succcinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, heptonato de acetato de celulosa, y similares. Los polímeros semipermeables se conocen en la Patente Estadounidense No. 4,077,407, y pueden sintetizarse por los procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, N.Y.
,.. Los polímeros semipermeables comprenden dimetilacetato de acetaldeh ido de celulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa, poliamida semipermeable, poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables, polímeros semipermeables selectivamente reticulados formados por precipitación conjunta de un anión y catión, según lo descrito en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 y 3,546,142, polímeros semipermeables según lo descrito por Loeb, y colaboradores en la Patente Estadounidense No. 3,133,132, derivados de poliestireno semipermeable, poli(estirensulfonato de sodio) semipermeable, poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad fluida de 10"5 a 10"2 (cc.mil/cm hr.atm), expresada por atmósfera de diferencias de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros conocidos por los., expertos en la técnica se describen en la Patentes Estadounidenses Nos. 3,845,770, 3,916,899 y 4,160,020; y en Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, Ohio.
Los ejemplos de esteróles que se pueden utilizar como estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, fitosteroles (tal como ergosteroles, estigmasterol, sitosterol, brasicasterol y campesterol), zoosteroles (tal como colesterol y lanosterol) o combinaciones de los mismos.
Los alcoholes grasos que se pueden utilizar como estabilizadores pueden ser alcoholes primarios lineales, saturados o no saturados que tienen de 10-30 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoholes grasos que se pueden utilizar incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, alcohol de miristilo o alcohol de estearilo.
Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a una reducción de la gravedad y/o frecuencia de los síntomas, eliminación de los síntomas y/o causa subyacente, prevención de la ocurrencia de los síntomas y/o su causa subyacente, y mejorar o aliviar el daño. Así, por ejemplo, "tratar" a un paciente implica la prevención de un trastorno particular o acontecimiento fisiológico adverso en un individuo susceptible así como el tratamiento de un individuo clínicamente sintomático inhibiendo o causando el retroceso de un trastorno o enfermedad.
Según lo utilizado en la presente, el término "úlceras" se refiere a lesiones de la pared del tracto gastrointestinal superior que son caracterizadas por una pérdida de tejido. Tales úlceras incluyen, pero no se limitan a, úlceras gástricas, úlceras duodenales y gastritis.
Según lo utilizado en la presente, el término "tracto gastrointestinal superior" se refiere al esófago, estómago, duodeno y yeyuno.
El pH en ayuno del estómago varía entre un pH de 2 a 6 (pH de menos de 7 se considera como un pH ácido). El pH del intestino delgado es más alcalino que el pH del estómago y aumenta del duodeno al íleon. El ingrediente activo de la presente invención, como los otros PPIs conocidos en la técnica, es ácido inestable. Se degrada rápidamente a un pH ácido a un compuesto inactivo. Cuando una tableta o cápsula se disuelve en el estómago, esta tableta o cápsula se mezcla completamente con el contenido gástrico del estómago. Durante la transferencia del estómago al duodeno, el contenido gástrico es neutralizado lentamente por el bicarbonato presente en el duodeno. Por lo tanto, el pH aumenta mientras el contenido gástrico se transporta a través del intestino delgado.
La localización exacta de la absorción del fármaco, si está en el estómago, el intestino delgado o a través del tracto gastrointestinal, es incierta. Los inventores de la presente invención descubrieron que el ingrediente activo exhibe una absorción de sitio específico en la parte superior del intestino delgado (ver el ejemplo 4). Específicamente, la absorción del ingrediente activo es significativamente más alta en la parte superior del intestino delgado, es decir en el área del duodeno, en el área de yeyuno superior o una combinación de las áreas del duodeno y yeyuno superior, donde es más ácido el pH.
Descripción Detallada de la Invención Se conoce en la técnica que los inhibidores de la bomba de protones, tal como lansoprazol, omeprazol, etc., son administrados oralmente a los pacientes en relación con la ingesta de alimento (tal como, por ejemplo, al momento de injerir una comida, tal como un desayuno). De hecho, las instrucciones para PREVACID® (lansoprazol) indica que el PREVACID® "se debe tomar antes de comer". Por otro ejemplo, las instrucciones para NEXIUM® (magnesio de esomeprazol) indican que el NEXIUM® "se debe tomar por lo menos una hora antes de la ingesta de alimento". Sin embargo, la administración de tales PPIs en combinación con la ingesta de alimento disminuye la exposición sistémica del PPI. Los inventores han descubierto un método para tratar a un paciente con una composición farmacéutica que contiene por lo menos un PPI, en donde la composición farmacéutica se puede administrar al paciente independientemente de la ingesta de alimento o consumo de comida. Los inventores también han descubierto que la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención a un paciente en necesidad del tratamiento del mismo exhibe ventajas inesperadas y asombrosas. Específicamente, se conoce en la técnica que la administración de PPIs tal como PREVACID® con alimentos altos en grasa da lugar a una disminución de aproximadamente 50% a 70% de los valores Cmax y AUC», respectivamente. Esto es una disminución sustancial de la exposición sistémica del PPI después de la administración con una comida alta en grasas. Similarmente, la administración de NEXIUM® en un periodo de 15 minutos de una comida alta en grasas ha mostrado tener un efecto negativo en su absorción y biodisponibilidad (Cmax y AUC) (ver, Sostek MB, y colaboradores, Br J. Clin Pharmacol. ¡64:386-390 (2007)). Sin embargo, los inventores han encontrado que la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención con una comida alta en grasas lleva a un aumento en la exposición sistémica del PPI después de la administración de una comida alta en grasas. Por ejemplo, como será mostrado en la presente, los inventores han encontrado que la administración oral de una dosis de 90 mg de dexlansoprazol con una comida alta en grasas dio lugar a un aumento de aproximadamente 37% en los valores Cmax y AUC, respectivamente.
Los métodos de la presente invención implican administrar a un paciente en necesidad del tratamiento del mismo de una composición farmacéutica independientemente de la ingesta o consumo de alimento o comida. La composición farmacéutica usada en los métodos de la presente invención contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos dos diversos tipos de partículas sólidas de por lo menos un agente activo. Preferiblemente, las partículas sólidas son uno o más gránulos. Aunque la composición farmacéutica puede contener cualquier número de diversos tipos de partículas sólidas, es preferido que la composición farmacéutica contenga por lo menos dos diversos tipos de partículas sólidas. Las partículas que comprenden la composición farmacéutica pueden comprender un solo ingrediente activo o pueden comprender una mezcla de uno o más ingredientes activos. Además, cada una de las diversas partículas puede contener un diverso ingrediente activo. Sin embargo, es preferido que por lo menos una partícula contenga dexlansoprazol como el ingrediente activo. Es más preferido que cada una de las partículas contenidas en la composición farmacéutica contenga el mismo ingrediente activo, es decir, dexlansoprazol. Según lo mencionado anteriormente, la composición farmacéutica contiene por lo menos dos partículas sólidas.
En un aspecto, las primeras partículas sólidas comprenden un agente activo y una capa entérica. En otro aspecto, las segundas partículas sólidas comprenden un agente activo y una capa entérica. En otro más aspecto, las primeras partículas sólidas comprenden un agente activo y una primera capa entérica y las segundas partículas sólidas comprenden un agente activo (que puede igual o diferente que el agente activo en la primera partícula sólida, pero son preferiblemente el mismo agente activo) y una segunda capa entérica.
La primera partícula sólida contiene un núcleo que comprende el agente activo y opcionalmente, uno o más estabilizadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, pero sin limitarse a, carbonato de magnesio), uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables, uno o más aglutinantes farmacéuticamente aceptables (tal como hidroxilpropilcelulosa) uno o más desintegrantes farmacéuticamente aceptables (tal como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa reticulada de sodio (CA-Di-Sol, manufacturada por FMC Co. internacional, Ltd.), polivinilpírrolidona e hidroxipropilcelulosa poco sustituida o cualquier combinación de las mismas) uno o más excipientes y cualquier combinación de los mimos. El núcleo se puede producir usando las técnicas rutinarias conocidas en la técnica por ejemplo, pero sin limitarse a, mezcla directa, granulación seca (compactación con rodillo), granulación húmeda (granulación de alto corte), trituración o tamizado, secado (si se utiliza granulación húmeda), extrusión/esferonización, granulación o compresión, y, opcionalmente recubrimiento. Alternativamente, el núcleo se puede formar rociando el agente activo sobre un portador inactivo (o inerte) o esfera usando las técnicas rutinarias conocidas en la técnica. Los aglutinantes pueden utilizarse al rociar el agente activo sobre un portador inactivo. Los portadores o esferas inactivos sobre los cuales los agentes activos se pueden rociar son bien conocidos en la técnica. Específicamente, los ejemplos de tales esferas que se puedan utilizar, incluyen, pero no se limitan a, una esfera de sucrosa, sucrosa y esfera de almidón (tal como NON-PARIEL-101 , NON-PARIEL-105 producidos por Freund Industrial Co., Ltd.) o un producto esférico granulado de una esfera de celulosa cristalina o una celulosa cristalina y lactosa. Se forma una capa de agente activo cuando el agente activo se rocía sobre el portador o esfera inactivos.
La partícula sólida puede también contener una capa protectora o intermedia entre el núcleo y la capa entérica. El pro.pósito de la capa protectora es prevenir el contacto directo del agente activo (o capa de agente activo) con la capa entérica. La capa protectora se forma en y alrededor del núcleo usando las técnicas rutinarias conocidas en la técnica. Por ejemplo, los componentes de la capa intermedia pueden diluirse con agua purificada y similares y la mezcla rociarse en forma líquida para cubrir el núcleo que contiene el agente activo. Cuando la capa protectora está siendo aplicada, un agente de unión (también conocido como aglutinante), por ejemplo hidroxipropicelulosa, se puede utilizar opcionalmente (alternativamente, la hidroxipropilcelulosa se puede incluir en el núcleo como aglutinante).
La capa protectora se puede hacer de sacáridos, tal como sucrosa (azúcar blanco purificada (pulverizada (azúcar en polvo) y no pulverizado) y similares), por ejemplo, sacárido de almidón, almidón de maíz, lactosa, miel y alcohol de azúcar (tal como D-manítol, eritritol y similares) compuesto apropiadamente con materias primas poliméricas tal como hidroxipropicelulosa poco sustituida, hidroxipropicelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (tal como, TC-5 y similares), polivinilpirrolidona, alcohol de polivinilo, metilcelulosa y hidroxietilmetilcelulosa según lo descrito en el documento WO 2004/035020, cuyo contenido es incorporado en la presente por referencia. Uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, pero sin limitarse a, uno o más formadores de película (tal como Hypromellose 2910), uno o más deslizantes (tal como talco), uno o más agentes de enmascaramiento, uno o más pigmentos (tal como dióxido de titanio), uno o más anti-adherentes (tal como talco), uno o más agentes antiestáticos (tal como, óxido de titanio, talco y similares) o cualquier combinación de los mismos se puede también agregar a la capa protectora en caso de ser necesario. La capa protectora se aplica en la cantidad de aproximadamente 0.02 partes en peso a aproximadamente 1.5 porciones en peso basada en 1 porte en peso de las partículas sólidas que contienen el agente activo, y preferiblemente aproximadamente 0.05 porciones en peso a aproximadamente 1 parte en peso.
Según lo mencionado anteriormente, el primer gránulo también contiene una primera capa entérica. La primera capa entérica rodea el núcleo y libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5. Preferiblemente, la primera capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 5.5. Esta primera capa entérica que libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5 en los segmentos próximos y distales del intestino delgado.
La primera capa entérica está revestida sobre y rodea el núcleo (que puede o no contener una capa protectora). Cualquier capa entérica que dé lugar a la liberación del agente activo a un pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5 se puede utilizar en la composición farmacéutica. Un ejemplo de una primera capa entérica es una dispersión de copolímero de ácido metacrílico, tal como EUDRAGIT® L 30 D-55 (Evonik Industries, Alemania) y EUDRAGIT® 100-55. Otros ejemplos de los materiales que se pueden utilizar para la primera capa entérica incluyen, pero no se limitan a, ftalato de hipromelosa (HP-50 o HP-55), ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, succcinato de acetato de hipromelosa.
Según lo también mencionado anteriormente, la composición farmacéutica contiene por lo menos una segunda partícula sólida. Los componentes de la segunda partícula sólida son idénticos a los componentes descritos anteriormente para la primera partícula sólida (es decir, en términos del núcleo, capa protectora, etc). La diferencia entre la primera partícula sólida y la segunda partícula sóljda es la capa entérica, específicamente, la segunda capa entérica. La segunda capa entérica rodea el núcleo y libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 6.8. Preferiblemente, la segunda capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 6.75. La segunda capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 6.8 en los segmentos más distantes del intestino delgado.
La segunda capa entérica está revestida sobre y rodea el núcleo (que puede o no contener una capa protectora). Cualquier capa entérica que dé lugar a la liberación del agente activo a un pH de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 6.8 se puede utilizar en la composición farmacéutica. Un ejemplo de un segundo polímero entérico es una mezcla de un copolímero metacrílico tipo B y de un copolímero metacrílico tipo A. El copolímero metacrílico tipo B y el copolímero metacrílico tipo A están en una relación de 4:1 a 1:4, preferiblemente en una relación de 3:1. Un ejemplo de un copolímero metacrílico tipo B es EUDRAGIT® S-100 y un copolímero metacrílico tipo A es EUDRAGIT® L-100. Otro material que se puede utilizar opcionalmente como una segunda capa entérica es succcinato de acetato de hipromelosa o una mezcla de diversos grados de succcinato de acetato de hipromelosa con diversos grados de sustitución, tal como los proporcionados en la siguiente tabla A.
Tabla A* * Los polímeros enumerados en esta tabla A están disponibles como agentes de capa entérica Shin-Etsu AQOAT de Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Japón.
** F es el grado de polvo fino (el tamaño de partícula promedio es aproximadamente 5 µ?t?).
Más específicamente, el grado HF se podría utilizar para obtener un pH de liberación que comienza en 6.8. Por otra parte, los grados HF o HG y los grados MF o MG se podrían mezclar en una relación de 1:3 para obtener un pH de liberación del agente activo que comienza a un pH de aproximadamente 6.2. La liberación del agente activo a un pH de aproximadamente 6.5 se podría obtener usando una relación de 5:3 de HF a F. La liberación del agente activo a un pH de aproximadamente 6.75 se podía obtener usando una relación de 15:1 de HF a MF. La liberación del agente activo a un pH de 6.4 se podría obtener usando una relación de 1.1 de HF a MF.
Uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, pero sin limitarse a, uno o más agentes de enmascaramiento (tal como óxido de titanio y similares)), uno o más anti-adherentes (tal como talco), uno o más deslizantes (tal como talco), uno o más agentes antiestáticos (tal como, óxido de titanio, talco y similares), uno o más pigmentos (tal como dióxido de titanio), uno o más plastificantes (tal como polietilenglicol, citrato de trietilo, etc), o uno o más tensioactivos (tal como polisorbato 80), o cualquier combinación de los mismos también puede agregarse a la primera capa entérica, la segunda capa entérica o primera capa entérica y la segunda capa entérica en caso de ser necesario. Los ejemplos adicionales de plastificantes y tensioactivos que se pueden utilizar se describen en el documento WO 2004/035020, cuyo contenido se incorpora en la presente por referencia.
La cantidad de la primera y segunda capas entéricas usadas en la primera y segunda partículas sólidas es de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 70% en peso basado en la cantidad total de cada partícula sólida antes de que la capa sea aplicada, preferiblemente aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 50% en peso y preferiblemente aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 30% en peso.
Las primeras partículas sólidas están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica, preferiblemente aproximadamente 25% en peso. Las segundas partículas sólidas están presentes en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% en peso de la composición farmacéutica, preferiblemente el aproximadamente 75% en peso. Por lo tanto, la relación preferida de las primeras partículas sólidas a las segundas partículas sólidas contenidas en la composición farmacéutica es de 3:1.
Según lo mencionado anteriormente, los inventores han encontrado que la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención con una comida alta en grasas lleva a un aumento en la exposición sistémica del agente activo después de la administración de una comida alta en grasas. Aunque no se desea limitarse por cualquier teoría, se cree que el descubrimiento de este aumento en la exposición sistémica es el resultado de las segundas partículas sólidas y de su interacción específica con el alimento.
Los métodos de la presente son particularmente deseables para el uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, particularmente, pero sin limitarse a, GERD sintomática, dispepsia y acidez. Además, los métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un paciente que sufre de tos crónica.
Muchos tipos de formas de dosificación de liberación continua del fármaco se conocen en la técnica. Por ejemplo, se conocen la liberación controlada o prolongada, y las formas de dosificación de liberación pulsada. Cualquier tipo de forma de dosificación de liberación continua de fármaco se puede utilizar en la presente invención, incluyendo los sistemas de matriz, bombas osmóticas, y sistemas controlados de membrana (también designados como sistemas de depósito). Cada uno de estos sistemas se describe minuciosamente más adelante. Una discusión detallada de tales formas de dosificación se puede también encontrar en: (i) Handbook of pharmaceutical controlled reléase technology, ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (2000), y (ii) Treatise on controlled drug delivery, fundamentáis, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1992).
Los sistemas de matriz son bien conocidos en la técnica. En un sistema de matriz, el fármaco se dispersa de manera homologa en un polímero y opcionalmente, en excipientes convencionales. Esta llamada mezcla es comprimida comúnmente bajo presión para producir una tableta. El fármaco es liberado de esta tableta por difusión y erosión. Los sistemas de matriz utilizan comúnmente un polímero farmacéuticamente aceptable tal como un polímero hidrofílico soluble en agua, o un polímero hidrofóbico insoluble en agua (incluyendo ceras). El experto podría fácilmente determinar el tipo de polímero farmacéuticamente aceptable que se utilizará usando técnicas rutinarias conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen comúnmente excipientes farmacéuticamente aceptables. Que son bien conocidos por los expertos en la técnica, los excipientes farmacéuticos se incorporan rutinariamente en formas de dosificación sólidas. Esto se hace comúnmente para facilitar el proceso de fabricación así como para mejorar el funcionamiento de la composición farmacéutica. Los excipientes comunes incluyen, pero no se limitan a, diluyentes o agentes espesantes, lubricantes, aglutinantes, etc.
Los diluyentes, o rellenos, se pueden agregar para, por ejemplo, aumentar la masa de una dosis individual a un tamaño conveniente para la compresión en tableta. Los diluyentes convenientes incluyen, pero no se limitan a, azúcar pulverizada, fosfato de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, lactosa, manitol, caolina, cloruro de sodio, almidón seco, xilitol y sorbitol .
Los lubricantes se pueden incorporar en una composición farmacéutica por una variedad de razones. Reducen la fricción entre la granulación y moldeo durante la compresión y eyección. Esto evita que, por ejemplo, una granulación se adhiera a los punzones de tableta, y facilita su eyección de los punzones de tableta Los ejemplos de lubricantes convenientes incluyen, pero no se limitan a, talco, ácido esteárico, aceite vegetal, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, polietilengl ico les sólidos, fumarato de estearilo de sodio, gel de sílice, mezclas de behenato de glicerilo de los mismos y otras sustancias con características lubricantes.
Los deslizantes pueden también incorporarse en una composición farmacéutica, comúnmente con el objeto de mejorar las características de flujo de la granulación. Los ejemplos de deslizantes convenientes incluyen, pero no se limitan a, talco, dióxido de silicio, y almidón de maíz.
Las aglutinantes también se pueden incorporar en la composición farmacéutica de la presente invención. Los aglutinantes se utilizan comúnmente si la fabricación de la forma de dosificación utiliza una etapa de granulación. Los ejemplos de aglutinantes convenientes incluyen povidona (tal como polividona), azúcares (tal como sucrosa), goma de xantano, gomas de celulosa tal como carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hipromelosa, celulosa microcristalina , hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, gelatina de malodextrina, almidón, almidón gelatinizado previamente, y otras sustancias farmacéuticamente aceptables con características cohesivas.
Otros excipientes que se pueden incorporar en la composición farmacéutica incluyen aceleradores de absorción, absorbentes, agentes efervescentes, emulsificantes, agentes de desintegración, humectantes, conservadores, retardantes de solución, agentes de aumento de solubilidad, amortiguadores, tensioactivos, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes humectantes o cualquier otro excipiente farmacéuticamente aceptable de uso general en la industria farmacéutica.
Los ejemplos de "aceleradores de absorción" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de amonio de cuaternario. Los ejemplos de "absorbentes" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, caolina y bentonita. Los ejemplos de "agentes efervescentes" tal como los que se pueden utilizar en la presente invención son los pares efervescentes que incluyen, pero sin limitarse a, ácido orgánico y carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos convenientes incluyen, pero no se limitan a, ácidos cítricos, tartáricos, mélicos, fumáricos, adípicos, succínicos, y algínicos y anhídridos y sales ácidas. Los carbonatos y bicarbonatos convenientes incluyen, pero no se limitan a, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina de sodio, carbonato de L-lisina y carbonato de arginina. Los ejemplos de "emulsificantes" que se puede utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, alcohol etílico, alcohol de isopropilo, carbonato de etilo, acetato' de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, tal como aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol de tetrahidrofurilo, polietilenglicoles, ésteres de ácido graso de sorbitan, o mezclas de estas sustancias, y similares. Los ejemplos de "agentes de desintegración" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limita a, polivinilpirrolidona ligeramente reticulada, almidón de maíz, almidón de patata, almidón de maíz y almidones modificados, agar-agar, carbonato calcio, carbonato de sodio, ácidos algínicos, sodio de croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio y mezclas de los mismos. Los ejemplos de "humectantes" que se pueden utilizar en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, glicerol. Los ejemplos de "conservadores" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sorbato de potasio, no metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres de ácido parahidroxibenzoico tal como butilparabeno, alcoholes tal como alcohol de etilo o bencilo, compuestos fenólicos tal como fenol o compuestos cuaternarios tal como cloruro de benzalconio. Los ejemplos de "retardantes de solución" que se pueden utilizar incluidos en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, parafina. Los ejemplos de "agentes de aumento de solubilidad" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, co-solventes tal como etanol o propilenglicol , tensioactivos y sustancias poliméricas tal como polisorbatos, polialquilenglicoles, poloxámeros o polividona, y ácidos grasos aceitosos y sus ésteres de mono o diglicerilo tal como ácido linoleico o monolaurato de glicerilo. Los ejemplos de "amortiguadores convenientes" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de fosfato, acetato, citrato, succcinato e histidina. El término "tensioactivo" se utiliza en su sentido convencional en esta invención. Cualquier tensioactivo es conveniente, si es anfótero, no iónico, catiónico o aniónico. Los ejemplos de tensioactivos convenientes incluyen, pero no se limitan a, sulfato de laurilo de sodio, monolaurato de monooleato, monopalmitato, monoestearato u otro éster de sorbitano de polioxietileno, dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), lecitina, alcohol estearílico, alcohol cetoestearílico, colesterol, aceite de ricina de polioxietileno, glicéridos de ácido graso de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitan de polioxietileno (por ejemplo, Tween® disponible comercialmente, por ejemplo, Tween® 20 y Tween® 80 (ICI Speciality Chemicals)), polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowaxs 3550® y 934® (Union Carbide)), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); derivados de aceite de ricino de polioxietileno o mezclas de los mismos. Los ejemplos de "agentes de suspensión" que se pueden utilizar incluidos en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, carboximetilceluosa, Veegum, tragacanto, bentonita, metilcelulosa y polietilenglicoles. Los ejemplos de "edulcorantes" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, cualquier edulcorante natural o artificial, tal como, pero sin limitarse a, sucrosa, xilitol, sacarina de sodio, ciclamato, aspartamo y acsulfamo. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet®, sabor a goma de mascar, sabores de fruta y similares. Los ejemplos de "agentes humectantes" que se pueden utilizar en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sulfato de laurilo de amonio y sulfato de laurilo de sodio.
La cantidad de excipientes usados en la composición farmacéutica corresponderá a la usada comúnmente en un sistema de matriz. La cantidad total de excipientes, rellenos y similares variará comúnmente de aproximadamente 10% a aproximadamente 80% en peso de la composición farmacéutica.
Las formas de dosificación de matriz de las composiciones farmacéuticas se preparan generalmente usando técnicas estándares bien conocidas en la técnica. Comúnmente, son preparadas por mezcla seca del polímero, relleno, fármaco, y otros excipientes seguido por la granulación de la mezcla usando un alcohol hasta que se obtenga la granulación apropiada. La granulación es hecha por los métodos conocidos en la técnica. Los gránulos húmedos se secan en un secador de lecho fluidificado, tamizan y trituran para alcanzar un tamaño apropiado. Los agentes lubricantes se mezclan con la granulación seca para obtener la composición farmacéutica final.
En un sistema de bomba osmótica, un núcleo de tableta es revestido por una membrana semipermeable que tiene por lo menos un orificio. La membrana semipermeable es permeable al agua, pero impermeable al fármaco. Cuando el sistema se expone a los fluidos corporales, el agua penetrará a través de la membrana semipermeable en el núcleo de tableta que contiene los excipientes osmóticos y el fármaco activo. La presión osmótica aumenta dentro de la composición farmacéutica y el fármaco se libera a través del orificio en un intento por igualar la presión.
En bombas más complejas, el núcleo de tableta contiene compartimientos internos múltiples. Por ejemplo, el primer compartimiento puede contener el fármaco y el segundo compartimiento puede contener un polímero que se expande en contacto con el fluido. Después de la ingestión, este polímero se expande en el compartimiento que contiene el fármaco a una velocidad predeterminada y fuerza el fármaco de la composición farmacéutica a esa velocidad. Tales composiciones farmacéuticas son de uso frecuente cuando se desea un perfil de liberación de grado cero.
Las bombas osmóticas son bien conocidas en la técnica y se han descrito en la literatura. Las Patentes Estadounidenses Nos. 4,088,864, 4,200,098, y 5,573,776, que son incorporadas en la presente por referencia, describen las bombas osmóticas y métodos para su fabricación. Las bombas osmóticas que contienen los compuestos, tal como omeprazol, se han descrito en la Patente Estadounidense No. 5,178,867, cuyo contenido es incorporado en la presente por referencia.
Como una pauta general, las bombas osmóticas son formadas comúnmente comprimiendo una tableta de un fármaco osmótico activa (o un fármaco osmótico inactivo en combinación con un agente osmótico activo) y después por recubrimiento de la tableta con una membrana semipermeable que es permeable a un fluido acuoso exterior pero impermeable al paso del fármaco y/o fármaco osmótico inactivo. Uno o más orificios de suministro se pueden perforar a través de la pared de la membrana semipermeable. Alternativamente, los orificios a través de la pared se pueden formar in situ incorporando materiales de formación de poro de lixiviación en la pared. En operación, el fluido acuoso exterior se absorbe a través de la pared de membrana semipermeable y entra en contacto con el fármaco y/o sal para formar una solución o suspensión de fármaco. La solución o suspensión de fármaco entonces se bombea hacia fuera a través del orificio mientras que el fluido reciente es absorbido a través de la membrana semipermeable.
Según lo mencionado previamente, las bombas osmóticas puede contener distintos compartimientos múltiples. El primer compartimiento puede contener el fármaco según lo descrito anteriormente, y el segundo compartimiento puede contener un miembro de conducción expandible que consiste en una capa de un polímero hidrofílico expandible, que funciona para disminuir el volumen ocupado por el fármaco, para de tal modo suministrar el fármaco del dispositivo a una velocidad controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Alternativamente, los compartimientos pueden contener dosis separadas de fármaco.
Los materiales comunes para la membrana semipermeable incluyen polímeros semipermeables conocidos en la técnica como osmosis y membranas de osmosis inversa, tal como acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosis, acetato de glucano beta, dimetilacetato de acetaldehído, etilcarbamato de acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, succcinato de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de acetato de celulosa, etilcarbamato de acetato de celulosa, cloracetato de acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanlato de celulosa, valerato de acetato de celulosa, succcinato de acetato de celulosa, succcinato de propionato de celulosa, metilcelulosa, p-toluensulfonato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, polímeros semipermeables reticulado selectivamente formados por co-precipitación de un polianión y un policatión según lo descrito en las Patentes Estadounidenses Nos. 3,173,876; 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006, y 3,546,142, polímeros semipermeables según lo descrito por Loeb y Sourirajan en la Patente Estadounidense No. 3,133,132, derivados de poliestireno ligeramente reticulados, acetato de poli(sulfonato de estireno de sodio), poli(cloruro de amonio de vinilbenciltrimetilo), acetato celulosa reticulados que tienen un grado de sustitución de hasta 1 y un contenido de acetilo de hasta 50%, diacetato de celulosa que tiene un grado de sustitución de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%, triacetato de celulosa que tiene un grado de sustitución de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 35 a 44.8%, según lo descrito en la Patente Estadounidense No. 4,160,020.
El agente osmótico presente en la bomba, que se puede utilizar cuando el fármaco por sí mismo no es lo suficiente osmóticamente activo, son compuestos osmóticamente eficaces solubles en el fluido que entra en la bomba, y exhiben un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable contra el fluido exterior. Los fármacos inactivos osmóticamente eficaces útiles para el presente propósito incluyen sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, D-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sucrosa, glucosa, polímeros hidrofílicos tal como polímeros de celulosa, mezclas de los mismos, y similares. El fármaco osmótico inactivo está generalmente presente en una cantidad excesiva, y puede estar en cualquier forma física, tal como partícula, polvo, gránulo, y similares. La presión osmótica en las atmósferas del fármaco osmótico inactivo conveniente para la invención será mayor de cero y generalmente hasta aproximadamente 500 atmósferas, o más.
El miembro de conducción expandible es comúnmente un polímero hidrofílico expandible que interactúa con el agua y fluidos biológicos acuosos y se expande o amplía a un estado de equilibrio. Los polímeros exhiben la capacidad de expandirse en agua y conservar partes significativas de agua absorbida dentro de la estructura del polímero. Los polímeros se expanden o amplían un grado muy alto, exhibiendo generalmente un aumento de volumen de 2 a 50 veces. Los polímeros se pueden reticular o no. Los polímeros hid rof ílicos expandibles se pueden reticular ligeramente, tales reticulaciones son formadas por enlaces iónicos covalentes o enlaces de hidrógeno. Los polímeros pueden ser vegetales, animales o sintéticos. Los polímeros hídrofílicos que se pueden utilizar para la presente invención incluyen poli(metacrilato de hidroxialquilo) que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; carragenina kappa, polividona que tiene peso molecular de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolito; poli(alcohol de vinilo) que tiene un acetato bajo residual, retículado con glioxal, formaldehído, o aldehido glutárico y tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla de metilcelulosa; agar reticulado y carboximetilcelulosa; un copolímero insoluble en agua, expandible en agua producido formando una dispersión de copolímero finamente dividido del anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno reticulado con 0.001 a aproximadamente 0.5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhídrido maleico en el copolímero; polímeros expandibles en agua de lactamas de N-vinilo, y similares.
El término "orificio" según lo utilizado en la presente se refiere a medios y métodos convenientes para liberar el fármaco de un sistema osmótico. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que se han perforado a través de la membrana semipermeable por procedimientos mecánicos. Alternativamente, se pueden formar incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en la membrana semipermeable. En caso de que la membrana semipermeable sea suficientemente permeable al paso del fármaco, los poros en la membrana pueden ser suficientes para liberar el ingrediente activo en cantidades suficientes para alcanzar el umbral del plasma. En tales casos, el término "pasaje" se refiere a poros dentro de la pared de membrana a través del cual ningún orificio se ha perforado. Una descripción detallada de los pasajes osmóticos y las dimensiones máximas y mínimas para un pasaje se describen en la Patentes Estadounidenses Nos. 3,845,770 y 3,916,899, cuyas descripciones son incorporados en la presente por referencia.
Las bombas osmóticas se pueden fabricar por técnicas estándares. Por ejemplo, en una modalidad, el fármaco y otros ingredientes que se pueden contener en una área del compartimiento adyacente al pasaje, se presionan en un sólido que posee la dimensión que corresponde a las dimensiones internas del área del compartimiento que el fármaco ocupará, o el fármaco y otros ingredientes y un solvente son mezclados en una forma sólida o semisólida por métodos convencionales tal como trituración por bolas, calandrado, agitación o trituración por rodillo, y entonces presionarse en una forma seleccionada previamente. Después, una capa de un polímero hidrofílico se pone en contacto con la capa de fármaco de modo similar, y las dos capas son rodeadas con una pared semipermeable. El recubrimiento de la formulación de fármaco y el polímero hidrofílico se puede fabricar por técnicas convencionales de pre'nsa de dos capas. La pared se puede aplicar moldeando, rociando o sumergiendo las formas presionadas en un material de formación de pared. Otra técnica actualmente preferida que se puede usar para aplicar la pared es el procedimiento de suspensión de aire. Este procedimiento consiste en suspender y voltear el agente presionado y secar el polímero hidrofílico en una corriente de aire y una composición de formación de pared hasta que la pared se aplique al compuesto de agente-polímero hidrofílico. El procedimiento de suspensión de aire se describe en la Patente Estadounidense No. 2,799,241; J. Am. Pharm. Assoc, 48:451-459 (1979). Otros procedimientos de fabricación estándares se describen en Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); y en Pharmaceutical Sciences, de Remington, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970), publicados por Mack Publishing Company, Easton, PA.
Los sistemas de depósito también son bien conocidos en la técnica. Esta tecnología también es referida comúnmente como micro-encapsulación , tecnología de granulación, o tabletas revestidas. Las partículas de fármaco se encapsulan con el polímero farmacéuticamente aceptable. Este polímero, y su cantidad relativa, ofrece una resistencia predeterminada a la difusión de fármaco del depósito al tracto gastrointestinal. Por lo tanto se libera gradualmente de los gránulos en el tracto gastrointestinal y proporciona la liberación continua deseada del compuesto.
Estas formas de dosificación de las composiciones farmacéuticas son bien conocidas en la técnica. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,286,497 y 5,737,320, que son incorporadas por este medio por referencia, describen tales formas de dosificación y sus métodos de producción. Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,354,556, 4,952,402, y 4,940,588, que son incorporados por este medio por referencia, discuten específicamente el uso de tal tecnología para producir la liberación continua de las composiciones farmacéuticas. Como una pauta adicional, sin embargo, un gránulo se forma con un núcleo de un fármaco, opcionalmente en asociación con excipientes convencionales. Este núcleo entonces está recubierto con uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables. A menudo, el polímero de recubrimiento es una mezcla de una proporción mayor de un polímero insoluble en agua farmacéuticamente aceptable y una proporción menor de un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable.
El núcleo central se puede preparar por un número de técnicas conocidas en la técnica. El fármaco está limitado comúnmente a un portador inerte con un agente de unión convencional. El portador inerte es comúnmente una esfera de almidón o azúcar. Antes de que el fármaco se unido al portador inerte, se mezcla comúnmente con excipientes convencionales para acelerar su conducción y mejorar las características de la forma de dosificación final de la composición farmacéutica. Estos excipientes son idénticos a los descritos anteriormente para los sistemas de matriz. La cantidad de estos excipientes puede variar ampliamente, pero se utilizan en cantidades convencionales. El núcleo central entonces es producido utilizando un aglutinante o un agente de unión para unir la mezcla pulverizada del fármaco al portador sólido. Esto se puede lograr por medios conocidos en la técnica para producir gránulos farmacéuticos. Los medios convenientes incluyen la utilización de un recipiente de recubrimiento convencional, una máquina de recubrimiento automática, o un rotogranulador. La producción de estos núcleos centrales se describe más detalladamente en Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. I. GhebreSellassie, arcel Dekker, Inc. New York, New York (1989).
El segundo componente principal de un sistema de depósito es la capa polimérica. Según lo observado anteriormente, la capa polimérica es responsable de dar a los gránulos sus características de liberación. La capa polimérica se puede aplicar al núcleo central usando los métodos y técnicas conocidas en la técnica. Los ejemplos de dispositivos de recubrimiento convenientes incluyen dispositivos de recubrimiento de lecho fluidificado y dispositivos de recubrimiento de recipiente. Las técnicas de uso se describen más detalladamente en: i) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical pharmaceutical compositions, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1997); y ii) Pharmaceutical compositions: Tablets Vol. 3. éd. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, New York pp. 77-287, (1990).
Los ejemplos de polímeros convenientes incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa (peso molecular más bajo, medio o más alto), propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli(metilmetacrilato), poli(etilmetacrilato) , poli(butilmetacrilato) , po I i ( i s o b u t i I -metacrilato), poli(hexil-metacrilato), poli(isodecil-metacrilato), poli(metacrilato de laurilo), poli(fenil-metacrilato), poli(metil-acrilato), poli(isopropil-acrilato), poli(isobutil-acrilato), polí(octadecil-acrilato) , poli(etileno) de baja densidad poli(etileno) de alta densidad, poli(propileno), poli(óxido de etileno), poli(tereftalato de etileno), poli(isobutiléter de vinilo), poli(acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo) o poliuretano o mezclas de los mismos.
Una vez que se han preparado los gránulos, se pueden rellenar en cápsulas como se conoce en la técnica. Alternativamente, se pueden presionar en tabletas usando los métodos convencionales en la técnica.
Los sistemas de liberación pulsada, otra categoría amplia de formas de dosificación de liberación modificada de las composiciones farmacéuticas, son también bien conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación pulsada implican generalmente una primera liberación del fármaco y una segunda liberación del fármaco separadas por un periodo de tiempo o un sitio predeterminado de liberación. Los sistemas de liberación pulsada también pueden incluir una combinación de liberación inmediata y liberación prolongada. Las múltiples configuraciones de formulación son convenientes para las formas de dosificación de liberación pulsada de las composiciones farmacéuticas.
Por ejemplo, las bombas osmóticas también son convenientes con el objeto de liberación pulsada del fármaco y se han descrito en la Patentes Estadounidenses Nos. 5,017,381 y 5,011,692, que son incorporadas en la presente la referencia. Generalmente, la bomba osmótica que contiene el fármaco se forma y después se recubre con una capa de un fármaco para proporcionar dos liberaciones del fármaco, una de la capa de recubrimiento y la otra de la bomba osmótica.
Los sistemas de partículas o gránulos también se han propuesto con el objeto de suministrar una liberación pulsada del fármaco. Los sistemas para la liberación pulsada de un fármaco comúnmente utilizan distintos grupos de partículas que contienen el fármaco para alcanzar una liberación pulsada. Los grupos utilizan diversos polímeros de recubrimiento, tal como los mencionados anteriormente, para liberar el fármaco en diversos puntos en tiempo o localización. Por ejemplo, los polímeros que tienen diversos pHs de disolución son de uso general para este propósito. Por lo tanto, un grupo de gránulos se puede recubrir con un polímero que comienza a disolverse a un pH de 6 y otro grupo de gránulos se puede recubrir con un polímero que comienza a disolverse a un pH de 6.5 para alcanzar una liberación pulsada. De este modo, el primer grupo de gránulos liberaría el fármaco en el intestino delgado superior mientras que el segundo grupo de gránulos liberaría el fármaco adicionalmente hacia abajo y por lo tanto en un momento posterior.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención que se pueden administrar oralmente en forma de tabletas, pildoras, o gránulos se pueden rellenar libremente en cápsulas.
Las tabletas se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica y contienen cantidades terapéuticamente efectivas del ingrediente activo y los excipientes necesarios para formar la tableta por tales técnicas.
El experto, que considera las enseñanzas podrá fácilmente formular las composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos dos partículas sólidas descritas en la presente.
Según lo discutido brevemente en la presente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden utilizar para tratar a un paciente que sufre de un trastorno gastrointestinal y en necesidad del tratamiento del mismo. Tal paciente puede ser tratado administrando al paciente la composición farmacéutica de la presente invención que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de las primeras y segundas partículas sólidas. Por otra parte, las composiciones farmacéuticas de la presente invención también se pueden utilizar para tratar a un paciente que sufre de tos crónica y en necesidad del tratamiento del mismo. Tal paciente puede ser tratado administrando al paciente una composición farmacéutica de la presente invención que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de las primeras y segundas partículas sólidas.
A modo de ejemplo y no de limitación, ahora serán proporcionados los ejemplos de la presente invención.
EJEMPLO 1: Cápsulas de dexlansoprazol Las cápsulas de dexlansoprazol (cápsulas de TAK-390 R) se diseñan para proporcionar niveles en sangre prolongados de TAK-390. Esto es logrado combinando dos tipos de gránulos con capa entérica en una cápsula. Un tipo de gránulo libera el fármaco en la región próxima del intestino delgado cuando el pH alcanza aproximadamente 5.0-5.5. El segundo tipo de gránulo libera el fármaco en una zona más lejana en el intestino cuando el pH alcanza aproximadamente 6.2-6.8. Los componentes de los dos tipos de gránulos son iguales a excepción de la capa entérica.
Gránulos de liberación a un pH de 5.0-5.5 (gránulos LL) Los gránulos que liberan a aproximadamente pH 5.0-5.5 están recubiertos con una dispersión de copolímero de ácido metacrílico.
Gránulos de liberación a pH 6.2-6.8 (gránulos-H) Los gránulos que liberan a aproximadamente pH 6.2-6.8 están recubiertos con una mezcla de copolímero de ácido metacrílico tipo A (liberación a pH 6) y tipo B (liberación a pH 7).
La siguiente tabla 1, describe los tipos de polímeros y proporción de cada tipo de gránulo usado en las cápsulas de TAK-390MR.
Tabla 1 Cápsula y descripción Los gránulos se rellenan en cápsulas de HPMC (hipromelosa).
Excipientes Todos los excipientes a excepción de las cápsulas de HPMC son compendiados. Ningunos de los ingredientes en las cápsulas de TAK-390MR son de origen humano o animal.
Composición La composición de las cápsulas de 30 mg, 60 mg y 90 mg se describen en las siguientes tablas 2 y 3. La figura 2 proporciona un intervalo de valores para la composición de gránulos-LL. La tabla 3 proporciona un intervalo de valores para la composición de gránulos-H.
Tabla 2 suspensión es de aproximadamente 30%) *2: Cantidad por sustancia de laca seca *3: Evaporado durante la fabricación Tabla 3 *: Evaporado durante la fabricación Los métodos para hacer los Gránulos-LL y H y llenarlos en cápsulas son descritos más adelante.
Métodos para hacer los granulos LL y H de dexlansoprazol. Granulos LL de dexlansoprazol 1. El aglutinante se disuelve en solvente por agitación para preparar la solución de aglutinante. 2. El polvo de recubrimiento que consiste de dexlansoprazol, estabilizador, diluyente y desintegrante se prepara por mezcla. 3. Las esferas de azúcar se cargan y colocan en un granulador giratorio abierto. 4. Las esferas de azúcar se recubren con polvo de recubrimiento mientras se rocían con la solución aglutinante. 5. Se tamizan los gránulos secados. 6. El pigmento se dispersa en solvente usando una máquina de dispersión. 7. El formador de película es disuelto en solvente por agitación. 8. La solución de recubrimiento media es preparada mezclando la suspensión de pigmento, anti-adherente y el solvente con la solución formadora de película usando un agitador. 9. Los gránulos de dexlansoprazol con recubiertos con la solución de recubrimiento media en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidificado 10. El pigmento se dispersa en solvente usando una máquina de dispersión. 11. El plastificante y tensioactivo son disueltos en solvente por agitación. 12. La solución de capa entérica para los gránulos-LL es preparada mezclando la suspensión de pigmento, anti-adherente, dispersión de copolimero de ácido y el solvente con la solución de plastificante y tensioactivo usando el agitador. 13. Los gránulos de dexlansoprazol son recubiertos con la solución de capa entérica para los gránulos LL en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidificado. 14. Se tamizan los gránulos recubiertos. 15. Los gránulos-LL de dexlansoprazol se mezclan con el agente antiestático y deslizante en un mezclador de difusión.
Gránulos-H de dexlansoprazol 1. El aglutinante se disuelve en solvente por agitación para preparar la solución de aglutinante. 2. El polvo de recubrimiento que consiste de dexlansoprazol, estabilizador, diluyente y desintegrante se prepara por mezcla. 3. Las esferas de azúcar se cargan y colocan en un granulador giratorio abierto. 4. Las esferas de azúcar se recubren con polvo de recubrimiento mientras se rocían con la solución aglutinante. 5. Se tamizan los gránulos. 6. El pigmento se dispersa en solvente usando una máquina de dispersión. 7. El formador de película es disuelto en solvente por agitación. 8. La solución de recubrimiento media es preparada mezclando la suspensión de pigmento, anti-adherente y el solvente con la solución formadora de película usando un agitador. 9. Los gránulos de dexlansoprazol con recubiertos con la solución de recubrimiento media en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidificado 10. Los gránulos secados son secados en un secador de vacío. 11. El copolímero de ácido metacrílico tipo B, copolímero de ácido metacrílico tipo A y el plastificante se disuelven en una mezcla de alcohol deshidratado y agua purificada por agitación. 12. La solución de capa entérica para los gránulos-H es preparada mezclando el anti-adherente, la solución de copolímero de ácido metacrilico tipo B, copolímero de ácido metacrilico tipo A y plastificante y agua purificada usando el agitador. 13. Los gránulos son recubiertos con la solución de capa entérica para los gránulos H en un dispositivo de recubrimiento de lecho fluidificado. 14. Se tamizan los gránulos recubiertos. 15. Los gránulos-H de dexlansoprazol se mezclan con el agente antiestático y deslizante en un mezclador de difusión.
Cápsulas de dexlansoprazol Los gránulos-LL de dexlansoprazol y los gránulos-H de dexlansoprazol se rellenan en cápsulas usando un encapsulador. EJEMPLO 2: El efecto y tiempo del alimento en la farmacinética y farmacodinámica de TAK-390MR: Evidencia de la flexibilidad de dosificación Introducción Los inhibidores de la bomba de protones (PPIs) se unen solamente a las bombas de protones de secreción activa; por lo tan.to, las pautas de dosificación recomiendan generalmente que los PPIs se administren de 30 a 60 minutos antes de una comida, tal que el fármaco esté disponible cuando ocurra el estímulo máximo de la actividad de la célula parietal. Sin embargo, la dosificación del esomeprazol en un periodo de 15 minutos de un desayuno alto en grasas se ha mostrado tener un efecto negativo sobre su absorción y biodisponibilidad (Cmax y AUC) (ver, Sostek MB, y colaboradores. Br J Clin Pharmacol. ;64:386-390 (2007)). El cincuenta y cuatro por ciento (54%) de los pacientes con la dosis de GERD poco controlada, sus PPIs son sub-óptimos con respecto a las comidas. Por lo tanto, un PPI que se puede administrar sin consideración de la ingesta de comida ofrecería una flexibilidad de dosificación y podría tener un efecto positivo sobre la conformidad.
Propósito del estudio El propósito de este estudio fue evaluar el efecto del alimento sobre la farmacinética (PK, por sus siglas en inglés) y farmacodinámica (PD, por sus siglas en inglés) de TAK-390 después de una sola dosis oral de TAK-390 MR de 90 mg, hecho según lo descrito en el ejemplo 1.
Métodos Diseño del estudio Este estudio fue un estudio de fase 1, de protocolo abierto, aleatorio, de dosis simple, de 4 vías, cruzado conducido en un solo centro. Los sujetos adultos sanos fueron seleccionados de manera aleatoria el día 1 del período 1 para 1 de los 4 grupos de secuencia que determinaron el orden en el cual los pacientes recibieron los 4 diversos regímenes de dosificación (ver, la siguiente tabla 4). Durante cada uno de los 4 períodos cruzados, los sujetos recibieron una dosis simple de placebo el día 1 y una dosis simple de 90 mg de TAK- 390MR a aproximadamente las 8:00 am del día 3 después de un ayuno nocturno. Hubo un intervalo mínimo de ineficacia de por lo menos 5 días entre la última dosis en un período y la primera dosis en el período subsecuente.
Criterios de la inclusión Los hombres y mujeres sanos con 18-55 años con resultados negativos de la prueba H. pylori en el análisis no pudieron participar en este estudio.
Evaluaciones farmacocinéticas y análisis estadísticos El perfil PK de TAK-390MR fue determinado con el muestreo de sangre antes de la dosificación y durante un período de 24 horas después de la dosificación el día 3 de cada período. Los parámetros de PK para TAK-390 fueron calculados usando los métodos sin división estándares e incluyen: ttag = retraso de tiempo entre la administración del fármaco y la primera concentración observada sobre el límite inferior de cuantificación ; tmax = tiempo para alcanzar la máxima concentración en plasma observada; Cmax = concentración máxima observada; y AUC= área debajo de la curva de concentración en plasma contra el tiempo a partir del tiempo cero de la última concentración cuantificable (AUCt) y a partir del tiempo cero a infinito (AUC»).
Las evaluaciones estadísticas del efecto del alimento (regímenes alimenticios B, C, o D) con relación al régimen de ayuno (A), fueron hechas vía cálculos de punto y 90% Cls para las relaciones para Cmax, AUCt, y AUC» para TAK-390. Fue concluido que el alimento no tuvo ningún efecto si el 90% Cls para las relaciones de los 2 regímenes estuvieron dentro del intervalo de equivalencia biológica de 0.80 y 1.25.
Evaluaciones farmacodinámicas y análisis estadísticos La respuesta farmacológica fue medida para cada régimen los días 1 y 3 de cada período con la supervisión intragástrica continua de 24 horas del pH usando un registrador de pH Medtronic Digitrapper™ (Medtronic, Inc., Minneapolis, MN).
Dos parámetros de PD, pH intragástrico promedio y % tiempo pH >4 después de 24 horas de la dosis, se calcularon usando los puntos medios de las mediciones del pH durante intervalos de 15 minutos. Los valores para el día 1 fueron tratados como la línea base de cada régimen.
Para cada régimen, los parámetros de PD en la línea base (día 1) y día 3, así como los cambios de la línea base, fueron presentados brevemente usando estadísticas descriptivas.
Los modelos ANOVA en los cambios de los parámetros de PD de la línea base el día 3 fueron utilizados para determinar el efecto de los cambios de PK de TAK-390 en PD bajo diversas condiciones de ayuno/alimentación. El nivel de importancia estadística para las pruebas fue de 0.05.
Evaluación de seguridad La seguridad fue supervisada a través de informes eventos adversos (AE, por sus siglas en inglés), uso de medicación concomitante, electrocardiogramas con 12 conductores, exámenes físicos, evaluaciones de signos vitales, y evaluaciones de laboratorio .
Resultados Datos demográficos Cuarenta y seis de cuarenta y ocho sujetos seleccionados de manera aleatoria para los 4 grupos de secuencia y que completaron por lo menos 2 regímenes de dosificación, fueron incluidos en los análisis de PK y PD. Los 48 sujetos fueron incluidos en los análisis de seguridad. Fueron principalmente hombres (60%) y oscilaron de 19-53 años de edad (edad promedio ± SD = 32 ± 11). El setenta y siete por ciento (77%) fueron de raza blanca y el veintitrés por ciento (23%) de raza negra. Su altura promedio ± SD fue 172 ± 10 cm, y su peso promedio ± SD fue 76±12 kg.
Farmacinética Cuando TAK-390MR fue administrado en estado alimentado (régimen B), el ttag para TAK-390 fue retrasado por un promedio de ~1 horas, y el tmax fue retrasado por un promedio de ~2 horas comparado con la administración de TAK-390MR en estado de ayuno (régimen A) (ver la siguiente tabla 5). Cuando TAK-390MR fue administrado 5 minutos (régimen C) ó 30 minutos (régimen D) antes de un desayuno alto en grasas, los valores promedio de ttag y tmax de TAK-390 fueron similares a los obtenidos cuando TAK-39ÓMR fue administrado en estado de ayuno (régimen A). Los valores promedio de Cmax y AUCt de TAK-390 TAK-390 aumentaron 17-31% cuando TAK-390MR fue administrado en estado alimentado (régimen B) o 5 minutos antes de una comida (régimen C), pero fueron equivalentes biológicamente cuando fue administrado 30 minutos antes de una comida (régimen D) comparado con la administración en estado en ayuno (régimen A) (ver la siguiente tabla 6). La concentración promedio en plasma de TAK-390 contra los perfiles de tiempo para cada régimen se muestran en la figura 1.
Farm acodin árnica Todos los resultados de pH intragástrico sugieren que los cambios en PK de TAK-390 bajo diversas condiciones de ayuno/alimentación no tuvieron un efecto relevante en la PD de TAK-390MR (ver la tabla 7 y figura 2). No hubo diferencias estadísticas significativas entre ninguna de las comparaciones por pares de los regímenes en alimentación con el régimen en ayuno para el cambio de la línea base (día 3 menos el día 1) sobre el intervalo de 24 horas después de la dosis para el pH intragástrico promedio. La única diferencia estadísticamente significativa ocurrió en las comparaciones por pares entre las condiciones en alimentación (régimen B) y en ayuno (régimen A) para el porcentaje del tiempo con el pH intragástrico >4; la diferencia entre los 2 regímenes fue del 8%.
Seguridad No se observó ningún cambio constante clínicamente importante en ninguno de los parámetros de seguridad del estudio cuando TAK-390MR fue administrado bajo varias condiciones de ayuno o alimentación. Diecinueve sujetos (40%) experimentaron por lo menos 1 acontecimiento adverso inesperado del tratamiento; hubo poca diferencia entre los regímenes en el número de sujetos que experimentaron por lo menos 1 AE. Ninguna muertes o AEs graves ocurrieron, pero 1 sujeto suspendió el estudio prematuramente debido a un AE (aumento de la enzima hepática) durante el intervalo de ineficacia después del período 1 en el régimen C.
Conclusiones Hubo un aumento significativo pero modesto en la exposición de TAK-390 después de la administración de TAK-390MR bajo varias condiciones de alimentación comparado con el estado en ayuno (aumento del 12-31% en Cmax¡ aumento del 9-12% en AUCs). Los cambios en PK de TAK-390 después de la dosificación bajo diversas condiciones de ayuno/alimentación no produjeron diferencias relevantes en el pH intragástrico. Los resultados de pH indicaron que TAK-390MR se puede administrar sin consideración alguna hacia el alimento o tiempo de alimentación. Un PPI que se puede administrar sin consideración alguna hacia la ingesta de alimento ofrece una flexibilidad de dosificación mejorada y puede tener un efecto positivo sobre la conformidad .
Tabla 4. Secuencias de tratamiento y regímenes dosificación Tabla 5. Sinopsis del efecto del alimento y tiempo alimentación sobre los cálculos del parámetro de PK después de una sola dosis oral de TAK-390M R Tabla 6. Biodisponibilidad de TAK-390 después de una sola dosis oral de TAK-390MR administrada bajo varias condiciones de alimentación en relación con la administración bajo condiciones de ayuno Tabla 7. An álisis del pH in tragástrico prom edio y porcentaje de tiempo con pH in tragástrico >4 durante el intervalo de tiempo total de 24 horas después de dosis el día 1 (placebo) y el día 3 (TA K-390M R) y del cambio de la lín ea base (día 3 m enos día 1) Resultado para cada régimen de Valor P0 para la dosificación comparación por pares Régimen D B contra C contra A B C D contra Ab Ab Ab pH intragástrico promedio $ Ajusta para el efecto del tiempo de desayuno con respecto a la dosificación sobre el pH a Los valores P son de un ANOVA con los efectos para el régimen, secuencia, período, y sujeto jerarquizado dentro de la secuencia. b El régimen A fue definido como el régimen de referencia.
Un experto apreciaría fácilmente que la presente invención está adaptada bien para realizar los objetos y obtener los extremos y ventajas mencionadas, así como los inherentes en la misma. Los complejos moleculares y métodos, procedimientos, tratamientos, moléculas, compuestos específicos descritos en la presente son actualmente representantes de las modalidades preferidas, son ejemplares, y no se piensan como limitaciones del alcance de la invención. Será fácilmente evidente para el experto que diversas sustituciones y modificaciones se pueden hacer a la invención descrita en la presente sin apartarse del alcance y espíritu de la invención.
Todas las patentes y publicaciones mencionadas en la especificación son indicativas de los conocimientos de los expertos en la técnica a quienes la invención pertenece. Todas las patentes y publicaciones son incorporadas en la presente por referencia al mismo grado como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente como incorporada por referencia.
La invención descrita para fines de ilustración en la presente se puede practicar convenientemente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones que no se describa específicamente en la presente. Por lo tanto, por ejemplo, en cada caso en la presente cualquiera de los términos "comprende", "consiste esencialmente de" y "consiste de" se puede sustituir por cualquiera de los otros dos términos. Los términos y expresiones que se han utilizado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención de que en el uso de tales términos y expresiones se excluya cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo tanto, se debe entender que aunque la presente invención se haya descrito específicamente por las modalidades preferidas y características opcionales, la modificación y variación de los conceptos en la presente divulgados se puede realizar por los expertos en la técnica, y que tales modificaciones y variaciones están consideradas dentro del ámbito de esta invención según lo definido por las reivindicaciones anexas.
Además, donde las características o aspectos de la invención se describen en términos de grupos Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también de tal modo está descrita en términos de cualquier miembro o grupo secundario individual de miembros del grupo Markush. Por ejemplo, si X se describe según lo seleccionado del grupo que consiste de bromo, cloro, y yodo, las reivindicaciones para X que son bromo y las reivindicaciones X que son bromo y cloro se describen completamente.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente en necesidad del tratamiento del mismo, que comprende las etapas de: administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación que comprende un inhibidor de la bomba protones, en donde la composición farmacéutica es capaz de la administración a un paciente independientemente de la ingesta de alimento.
2. Un método para tratar un trastorno gastrointestinal en un paciente en necesidad del tratamiento del mismo, que comprende las etapas de: administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de: (a) una primera partícula sólida, en donde la primera partícula sólida comprende un agente activo y una primera capa entérica, en donde la primera capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 5.5; y (b) una segunda partícula sólida, en donde la segunda partícula sólida comprende un agente activo y una segunda capa entérica, en donde la segunda capa entérica libera el agente activo de la partícula sólida a un pH de aproximadamente 6.2 a aproximadamente 6.8; en donde la primera partícula sólida comprende de aproximadamente 15% a aproximadamente 50% en peso de la composición farmacéutica y la segunda partícula sólida comprende de aproximadamente 50% a aproximadamente 85% en peso de la composición farmacéutica; y además en donde la composición farmacéutica es capaz de la administración a un paciente independientemente de la ingesta de alimento.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el agente activo en la primera partícula sólida es dexlansoprazol.
4. El método de la reivindicación 2, en donde el agente activo en la segunda partícula sólida es dexlansoprazol.
5. El método de la reivindicación 2, en donde el agente activo en la primera partícula sólida y la segunda partícula sólida es dexlansoprazol.
6. El método de la reivindicación 2, en donde la primera capa entérica tiene un pH de aproximadamente 5.5.
7. El método de la reivindicación 6, en donde la primera capa entérica comprende una dispersión de copolímero de ácido metacrílico.
8. El método de la reivindicación 2, en donde la segunda capa entérica tiene un pH de aproximadamente 6.75.
9. El método de la reivindicación 8, en donde la segunda capa entérica comprende una mezcla de un copolímero metacrílico tipo B y de un copolímero metacrílico tipo A en una relación de 3:1.
10. El método de la reivindicación 2, en donde la primera partícula sólida comprende una capa protectora entre el agente activo y la primera capa entérica.
11. El método de la reivindicación 2, en donde la segunda partícula sólida comprende una capa protectora entre el agente activo y la segunda capa entérica.
12. El método de las reivindicaciones 10 ó 11, en donde la capa protectora es sucrosa, hipromelosa, una capa no entérica o cualquier combinación de las mismas.
13. El método de la reivindicación 12, en donde la capa no entérica es hidroxipropicelulosa.
14. El método de la reivindicación 2, en donde la primera partícula sólida comprende aproximadamente 25% de la composición farmacéutica y la segunda partícula sólida comprende aproximadamente 75% de la composición farmacéutica.
15. El método de la reivindicación 2, en donde la primera partícula sólida es un gránulo.
16. El método de la reivindicación 2, en donde la segunda partícula sólida es un gránulo.
17. El método de la reivindicación 2, en donde la composición farmacéutica es una tableta o cápsula.
18. El método de la reivindicación 2, en donde la condición gastrointestinal es ardor estomacal, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, síndrome de intestino irritable, colitis ulcerosa, úlcera péptica, úlcera por estrés, úlcera péptica sangrante,, úlcera duodenal, enteritis infecciosa, colitis, diverticulitis, acidez gástrica excesiva, dispepsia, gastroparesis, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad asociada a Helicobacter pylori, síndrome de intestino corto, estados de secreción excesiva asociados a la mastocitosis sistémica o leucemia basofílica o hiperhistaminemia o combinaciones de cualquiera de los trastornos anteriores.
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