KR101202994B1 - 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물 - Google Patents

페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것으로서, 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 페노피브린산 1 중량부에 대해 알칼리화제 0.22 내지 1 중량부를 포함하는 본 발명의 경구용 약학 조성물은 우수한 생체이용률 및 위장관 내에서 최소화된 약물 흡수 편차를 가짐으로써 고지혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

페노피브린산 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물 {ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING FENOFIBRIC ACID AND AN ALKALIFYING AGENT}
본 발명은 우수한 페노피브린산 생체이용률(bioavailability) 및 위장관 내에서 페노피브린산의 최소화된 흡수 편차를 갖는, 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물에 관한 것이다.
페노피브레이트(fenofibrate)는 성인의 내인성 고지혈증 (hyperlipidemias), 고콜레스롤혈증 (hypercholesterolemias), 고중성지방혈증 (hypertriglyceridemias)의 치료에 사용되고 있다. 하루 300 내지 400mg의 페노피브레이트 처치로 고콜레스테롤혈증의 경우 20 내지 25%의 감소를, 고중성지방혈증의 경우 40 내지 50%의 감소를 달성할 수 있다.
이러한 페노피브레이트의 혈장에서의 주요 대사산물은 페노피브린산 (화학명: 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로판산)이다. 혈장으로부터 페노피브린산의 제거 반감기는 대략 20시간 정도이고, 혈장에서 이것이 최대 농도에 도달하는 시간은 평균적으로 약품으로 섭취한 후 5시간이다.
혈장에서 페노피브레이트는 페노피브린산으로 대사되어 약효를 발휘하게 된다. 페노피브린산은 치료 환자의 총 콜레스테롤 (총-C), 저밀도 지단백질 (LDL-C), 아포-지단백질 B, 총 트리글리세라이드 및 트리글리세라이드 풍부 지단백질 (VLDL), 고밀도 지단백질 (HDL), 아포-지단백질 AI 및 AII를 감소시키는 것으로 알려져 있다.
이들 페노피브레이트 및 페노피브린산은 물 중에서 소수성이고 난용성이어서 소화관에서의 생체이용률이 낮고 개체의 소화관에서의 흡수가 (단식 상태에서 페노피브레이트를 섭취한 경우와 비교하여) 음식물 섭취 후 증가한다. 일반적으로, 약물의 위장관 체류 시간 또한 단식 상태에서보다는 음식물의 존재시 훨씬 더 길다. 이와 같이, 약물의 생체이용률이 위장관에서의 식품의 존재로 인해 특정 시점에서 영향을 받을 경우 그 약물은 음식물 효과 (food effect)를 나타낸다고 한다. 페노피브레이트의 경우, 음식물이 페노피브레이트의 흡수를 증가시키므로 약물 섭취와 동시에 음식물을 섭취하지 않을 경우 페노피브레이트의 불충분한 흡수가 유도될 수 있다. 시판되어 입수 가능한 페노피브레이트-함유 제품 트리코어®(Tricor®) (애보트(Abbot))는 단식 조건과 비교해 섭식 조건 하에 그 흡수 정도가 약 35% 증가한다. 한편, 페노피브린산은 소장 영역과 같이 높은 pH 영역에서 더 높은 용해도를 나타낸다.
이러한 이유로, 페노피브레이트의 용해속도를 증가시키거나 음식물의 영향을 최소화하기 위한 여러 가지 시도들 (예: 페노피브레이트의 미분화 (micronization), 계면활성제의 첨가, 계면활성제와 페노피브레이트의 공동미분화 등)이 행해져왔다.
예컨대, EP 특허 제256933호는 페노피브레이트의 생체이용률을 증가시키기 위해서 이를 미분화한 페노피브레이트 과립 (granule)에 대해서 기술하고 있다. 결정상태의 페노피브레이트 미립자는 50㎛보다 작으며, 사용된 결합제 (binder)는 폴리비닐피롤리돈 (polyvinylpyrrolidone)이다. 상기 특허문헌은 메타크릴릭 폴리머 (methacrylic polymer), 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜 (polyethylene glycol)과 같은 상이한 타입의 결합제에 대해서도 제안하고 있다. EP 특허 제245933호는 유기용매를 사용하여 페노피브레이트 과립을 제조하는 것을 개시하고 있다.
EP 특허 제330532호는 라우릴황산나트륨 (sodium lauryl sulfate)과 같은 계면활성제 (surfactant)와 페노피브레이트를 공동미분화 (co-micronization)함으로써 페노피브레이트의 생체이용률을 개선하는 것을 제안하고 있다. 공동미분화물은 분말의 유동성을 향상시키고, 젤라틴 캡슐로의 변형을 수월하게 하기 위해서 습식 제립법 (wet granulation)에 의해 과립화된다.
국제 특허공개 제WO 98/31361호는 물에 분산가능한 비활성 지지물에 미분화된 페노피브레이트, 친수성 폴리머 (예: 폴리비닐피롤리돈) 및 선택적으로 계면활성제를 부착시킴으로써 페노피브레이트의 생체이용률을 향상시키는 것을 제안하고 있다. 그러나, 상기 특허문헌에 따른 기술은 상당한 양의 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 다른 부형제 (excipients)를 필요로 하기 때문에, 상기 기술에 의하면 페노피브레이트를 17.7 중량%의 적은 양으로 포함하는 제형만이 가능하여 최종 복용형태가 너무 커지고 원하는 복용량의 페노피브레이트를 투여하거나 복합제로 투여하는데 어려움이 있다.
한편, US 특허 제7259186호는 페노피브린산에 대한 음식물의 영향을 줄이기 위해 페노피브린산에 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 칼슘 또는 트로메타민 염을 결합시킨 페노피브린산 염 조성물을 개시하고 있다. US 특허 제152714호 또한 실시예에서 콜린염을 결합시킨 페노피브린산 콜린염을 제조하고 그의 이온강도를 평가함으로써 음식물의 영향이 감소되었음을 확인한바 있다.
이와 같이, 수용해도가 개선되어 높은 약물 생체이용률을 가짐과 동시에 음식물의 영향을 덜 받아 위장관 내에서 최소화된 약물 흡수 편차를 갖는 페노피브린산 약학 조성물의 개발에 대한 요구가 지속적으로 있어 왔다.
참고로, 약물 복용시 200 내지 300ml 정도의 물을 일반적으로 함께 복용하며, 실제 한국 생동 가이드라인에서는 240ml의 물과 함께 약물을 복용하도록 하고 있다. 또한, 공복시의 위장액의 양이 45ml 정도이고 음식물에 의하여 1000ml까지 팽창하는 것을 고려할 때(Sherwood, Lauralee (1997). Human physiology: from cells to systems. Belmont, CA: Wadsworth Pub. Co), 주성분의 수용해도가 페노피브레이트-함유 캡슐 (리판틸® (애보트)) 하나의 페노피브레이트 용량인 200mg이 공복시 물과 함께 복용했을 때 충분히 녹을 수 있는 용해도, 즉 200mg이 200ml의 물에 녹을 수 있는 농도인 1000ppm 이상이 될 경우 페노피브레이트의 높은 생체내 흡수율을 기대할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 생체이용률 및 위장관 내에서 최소화된 약물 흡수 편차를 갖는 경구용 페노피브린산 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 알칼리화제를 포함하는 경구용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 페노피브린산 약학 조성물은 우수한 생체이용률 및 위장관 내에서 최소화된 약물 흡수 편차를 가짐으로써 고지혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 시험예 1에 따른 페노피브레이트, 페노피브린산 및 콜린 페노피브레이트의 수용해도(ug/ml) 그래프이고,
도 2는 시험예 2에 따른 페노피브레이트, 페노피브린산 및 콜린 페노피브레이트의 래트에서의 혈중 농도(ug/ml) 그래프이고,
도 3은 시험예 4에서 측정된, 알칼리화제와 페노피브린산의 중량비율에 따른 펠렛의 장축/단축의 길이 비율(aspect ratio) 그래프이고,
도 4는 시험예 5에서 측정된, 실시예 13 및 14, 및 비교예 10, 12 및 13에서 제조한 페노피브린산 펠렛 및 정제에 대한 pH 변화에 따른 용출률 그래프이고,
도 5 및 6은 각각 시험예 6에서 측정된, 실시예 14 및 비교예 12에서 제조한 페노피브린산 펠렛 및 정제 각각에 대한 패들 회전속도 변화에 따른 용출률 그래프이고,
도 7은 시험예 7에서 측정된, 비교예 10, 및 실시예 13 및 14에서 제조한 페노피브린산 펠렛의 비글견에서의 혈중 농도(ug/ml) 그래프이다.
본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 페노피브린산 1 중량부에 대해 알칼리화제 0.22 내지 1 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 알칼리화제는 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 직접적으로 접촉하여 존재함으로써 생체내 노출시 페노피브린산 주변의 미세환경 pH를 증가시키고 그에 따라 페노피브린산의 수용해도를 증가시켜 생체흡수율을 증가시킨다.
본 발명에 따른 경구용 약학 조성물은 바람직하게는 캡슐에 충전이 가능한 펠렛의 형태로 제제화될 수 있다. 펠렛은 비교적 간단히 제조될 수 있고, 지연방출 코팅 기재로의 코팅을 통해 코팅제제로 만들기에 가장 적합한 제형의 형태이다. 또한 용량 조절이 간단하여 필요한 약용량에 따라 펠렛의 양을 조절하여 제제화하기 간편하다는 장점이 있다. 특히, 생체내 방출 편차가 적고 약물의 방출속도를 일정하게 유지하기 위해서는 장축과 단축의 길이를 최대한 유사하게 하여 결과적으로 구형에 가까운, 예컨대 장/단축 길이 비율이 1.5를 넘지 않는, 즉 1.0 내지 1.5 범위, 바람직하게는 1.0 내지 1.2 범위인 펠렛을 제조하는 것이 중요하며, 이를 위해 본 발명의 조성물은 구형화 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 펠렛 형태의 약학 조성물은 하기와 같은 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 알칼리화제를 1차 습식 혼합하는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)에서 얻어진 1차 혼합물에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 2차 습식 혼합하는 단계; 및
(iii) 압출기 및 구형화기를 이용하여 상기 단계 (ii)에서 얻어진 2차 혼합물로부터 구형의 과립을 제조하는 단계.
상기 방법에서는, 임의적으로, 단계 (ii)에서 1차 혼합물에 구형화 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다. 아울러, 상기 방법은 상기 단계 (iii)에서 얻어진 과립을 지연방출 코팅 기재로 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 경구용 약학 조성물을 구성하는 각각의 구성성분에 대해서 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
(1) 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
본 발명에서 약리 활성성분으로서 사용되는 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 페노피브레이트의 대사산물로서 고트리글리세라이드혈증 환자에 있어서 혈장 트리글리세라이드 수준을 실질적으로 감소시키고, 고트리글리세라이드혈증 및 혼합형 고지혈증 환자에 있어서 혈장 콜레스테롤 및 LDL-C 수준을 실질적으로 감소시키는 약물이다.
(2) 알칼리화제
본 발명에서 사용하는 알칼리화제는 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용해도를 개선하기 위하여 사용하는 첨가제로서 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 직접적으로 접촉하여 존재함으로써 생체내 노출시 페노피브린산 주변의 미세환경 pH를 증가시키고 그에 따라 페노피브린산의 수용해도를 증가시켜 생체흡수율을 증가시킨다. 또한 알칼리화제는 낮은 pH 환경에서도 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용해도를 증가시킨다.
본 발명에 사용가능한 알칼리화제로는 칼슘 염 (탄산칼슘, 수산화칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘), 마그네슘 염 (탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘), 리튬 염 (수산화리튬), 칼륨 염 (수산화칼륨) 및 나트륨 염 (중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨) 등의 알칼리성 금속염을 들 수 있다. 또한 메글루민, 아르기닌, 이들의 혼합물과 같은 염기성 첨가제도 사용이 가능하다. 보다 바람직하게, 상기 알칼리화제는 탄산칼슘, 탄산 마그네슘, 메글루민 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
알칼리화제는 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 1 중량부에 대해 0.22 내지 1 중량부의 양으로 사용하여야 하는데, 0.22 중량부보다 적게 사용하면 페노피브린산의 수용해도를 목적하는 수준인 1000ppm 이상으로 증가시킬 수 없고, 1 중량부를 초과하여 사용하면 펠렛 생산시 펠렛의 장/단축 비율이 1.5를 넘어 펠렛의 구형화가 잘 되지 않아 코팅공정에 부적합한 펠렛이 만들어질 수 있다.
(3) 지연방출 코팅 기재
본 발명에 따른 알칼리화제-함유 페노피브린산 펠렛은 바람직하게는 지연방출 코팅 기재로 코팅될 수 있다. 이러한 지연방출 코팅 기재로의 코팅은 본 발명의 펠렛이 높은 pH 영역에 도달할 때까지 약물을 일정한 속도로 방출할 수 있게 하여 위장관 내에서 최소화된 약물 흡수 편차를 가져온다.
본 발명에 사용가능한 지연방출 코팅 기재로는 수불용성 중합체 혹은 소수성 화합물을 들 수 있다.
상기 수불용성 중합체는 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리비닐아세테이트 (예를 들어, 콜리코트 SR 30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체 [예를 들어, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체 (예를 들어, 유드라짓 RSPO) 등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리비닐아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노올레이트 및 스테아린산 중에선 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납 및 미결정 왁스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산, 세틸알코올, 카르나우바왁스 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트, 스테아린산, 카르나우바왁스 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
지연방출 코팅 기재는 코어에 해당하는 펠렛(코팅되기 전 펠렛) 1 중량부에 대해 0.05 내지 0.5 중량부의 양으로 사용될 수 있다. 0.05 중량부보다 적은 양으로 코팅할 경우 지연방출 효과를 얻기 힘들며, 0.5 중량부를 초과하여 코팅하면 코팅된 펠렛의 중량이 너무 커서 향후 공정, 특히 캡슐 충전시 캡슐의 크기가 너무 커지는 단점이 발생할 수 있다.
(4) 구형화 첨가제
본 발명에서 사용가능한 구형화 첨가제는 페노피브린산의 지연방출 펠렛 제제를 제조함에 있어, 펠렛의 장축과 단축의 길이를 최대한 유사하게 하여 결과적으로 구형에 가까운 펠렛을 제조하고 일정한 기계적인 결합력을 부여하기 위해 첨가하는 첨가제로서, 카라기난검, 구아검, 잔탄검, 로커스트콩검, 겔란검, 아라비아검, 한천, 알긴산, 알긴산프로필렌글리콜, 알긴산나트륨 등의 천연고분자를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
구형화 첨가제는 코어에 해당하는 펠렛(코팅되기 전 펠렛) 총 중량의 0.05 내지 0.5 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 0.05 중량%보다 적게 사용할 경우 구형화 효과를 기대하기 어렵고, 0.5 중량%를 초과하여 사용하면 방출 지연이나 압출시 점착성에 의해 생산 설비에 들러붙는 예기치 못한 결과를 가져올 수 있다.
이외에도, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 부형제로서 통상적으로 사용되는 붕해제, 희석제, 안정화제, 결합제 및 활택제 등을 적정량 사용할 수 있다.
상술한 바와 같이, 바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 펠렛의 형태로 제제화되어 경구투여될 수 있으며, 구체적으로는, (i) 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 알칼리화제를 1차 습식 혼합하는 단계; (ii) 상기 단계 (i)에서 얻어진 1차 혼합물에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 2차 습식 혼합하는 단계; 및 (iii) 압출기 및 구형화기를 이용하여 상기 단계 (ii)에서 얻어진 2차 혼합물로부터 구형의 과립을 제조하는 단계를 거쳐 펠렛의 형태로 제제화될 수 있다.
이때, 임의적으로, 단계 (ii)에서 1차 혼합물에 구형화 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다. 아울러, 상기 단계 (iii)에서 얻어진 과립을 지연방출 코팅 기재로 코팅하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
본 발명의 경구용 페노피브린산 약학 조성물은 우수한 생체이용률 및 위장관 내에서 최소화된 약물 흡수 편차를 가짐으로써 고지혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
하기 실시예에 의하여 본 발명을 좀 더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
시험예 1 : 페노피브린산, 페노피브레이트 및 콜린 페노피브레이트의 용해도 시험
페노피브레이트(Harman, India), 페노피브린산(Harman, India) 및 콜린 페노피브레이트 각각을 페노피브린산 100mg 해당량이 되도록 취하여 100mL 플라스크에 넣고 증류수 혹은 pH 6.8의 인공 장액(USP)을 표선까지 채운 후 1시간 동안 진탕 혼화한 다음 0.45um 필터로 여과하고 HPLC로 분석하여, 각각의 용해도(ug/ml) 측정결과를 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다 (분석법 : USP의 'Fenofibrate'항 참조).
페노피브레이트 페노피브린산 콜린 페노피브레이트
증류수 0 165 1000
pH 6.8의 인공장액 0 1000 1000
상기 표 1 및 도 1의 결과로부터, 페노피브레이트는 매우 난용성으로 물이나 기타 용매에 거의 녹지 않고, 페노피브린산은 물에서 페노피브레이트 보다는 용해도가 높으나 콜린 페노피브레이트에 비해서는 낮아, 콜린 페노피브레이트 > 페노피브린산 > 페노피브레이트 순으로 수용해도가 높음을 알 수 있다. 한편, pH 6.8에서는 페노피브린산과 콜린 페노피브레이트의 용해도가 둘 다 1000ppm으로 완전히 용해되었다.
시험예 2 : 원료물질의 약물동력학적 평가
페노피브레이트, 페노피브린산 및 콜린 페노피브레이트 각각을 페노피브린산 88mg 해당량이 되도록 취하여 마이크로캡슐(microcapsule)에 넣은 후 존대를 사용하여 7주령의 수컷 SD(Sprague Dawley, 샘타코, 군당 4마리씩 배치하여 7일간 자유 급식을 함) 래트에 경구로 투여하였다. 정해진 시간 간격으로 래트의 혈액을 채취하여, 각각의 약물동력학적 프로파일(pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 하기 표 2 및 도 2에 나타내었다.
Figure 112010023259792-pat00001
상기 표 2 및 도 2의 결과로부터, 콜린 페노피브레이트 > 페노피브린산 > 페노피브레이트 순으로 흡수율이 높은 것으로 나타났으며, 이는 시험예 1에서 실시한 용해도 결과 중 수용해도 결과와 일치하는 것으로서 수용해도와 약물의 흡수율 간에 상관성이 있음을 알 수 있다.
실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 9 : 알칼리화제를 포함하는 페노피브린산 펠렛의 제조
페노피브린산의 주변의 미세환경 pH를 증가시키기 위하여 하기 표 3과 같이 다양한 조건으로 페노피브린산과 알칼리화제를 먼저 일정량의 물에 넣어 1차 습식 혼합한 후 포비돈 (BASF, Germany)을 첨가하여 2차 습식 혼합하여 연합물을 제조하였다. 제조한 연합물을 압출기(MG-55, 달톤)를 사용하여 0.8mm 메쉬체로 압출한 후 구형화기(Spheronizer Q-230T, 달톤)를 사용하여 3분 동안 구형화하고 60℃에서 건조하여 펠렛을 제조하였다 (사용량 단위: mg).
Figure 112010023259792-pat00002
비교예 10 및 11 : 알칼리화제를 포함하지 않는 페노피브린산 펠렛의 제조
하기 표 4와 같이 실시예 1과 동일한 방법으로 펠렛을 제조하되 알칼리화제를 사용하지 않고 제조하였다 (사용량 단위: mg).
Figure 112010023259792-pat00003
실시예 10 내지 12 : 구형화 첨가제를 포함하는 페노피브린산 펠렛의 제조
하기 표 5와 같이 구형화 첨가제로서 카라기난검(FMC biopolymer), 구아검(Haji dossa) 또는 알긴산프로필렌글리콜(ISP)을 사용하여 2차 습식 혼합시 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였다 (사용량 단위: mg).
Figure 112010023259792-pat00004
시험예 3 : 알칼리화제 사용에 따른 페노피브린산의 용해도 비교
실시예 1 내지 9 및 비교예 1 내지 11에서 제조한 펠렛을 페노피브린산 100mg 해당량이 되도록 취하여 시험예 1과 동일한 방법으로 수용해도(ug/ml)를 측정하여 하기 표 6에 나타내었다.
Figure 112011026956677-pat00020
상기 표 6의 결과로부터, 알칼리화제를 많이 첨가할수록 페노피브린산의 용해도가 증가하여 알칼리화제/페노피브린산의 중량비율이 0.22 이상일 경우 본 발명에서 목표로 하는 수용해도 1000ppm을 넘어 콜린 페노피브레이트와 동등한 수준의 수용해도를 나타냄을 알 수 있으며, 이로써 향상된 생체내 흡수율을 기대할 수 있을 것으로 생각된다.
시험예 4 : 구형화도 평가
실시예 1 내지 12 및 비교예 1 내지 9에서 제조한 펠렛에 대하여 펠렛의 장축/단축의 길이 비율(aspect ratio)을 측정하여 하기 표 7 및 도 3에 나타내었다.
Figure 112011026956677-pat00021
단축/장축의 길이 비율은 구형화도를 측정하는 척도로서, 그 비율이 1에 가까울수록 구형에 가깝다는 것을 나타낸다. 일반적으로 펠렛이 구형에 가까울수록 지연방출 코팅과 같은 코팅 작업의 재현성이 확보되고, 캡슐의 충전시 질량편차와 같은 편차 발생이 적어져 생산성이 향상된다 (문헌[Chopra R. et al, Pharm . Dev . Technol. 2002 Jan;7(1):59-68] 및 [Chopra R et al, Eur . J. Pharm . Biopharm. 2002 May;53(3):327-33]). 만약 구형화도가 좋지 않을 경우 코팅효율이 나빠져 지연방출 코팅과 같은 기능성 코팅을 할 경우 코팅 편차가 발생하게 되어 재현성 있는 제제의 생산이 힘들다. 가장 좋은 장축/단축 길이 비율은 1.0 내지 1.2이며, 일반적으로 장축/단축 길이 비율이 1.5를 넘을 경우에는 이를 개선할 필요가 있다.
상기 표 7 및 도 3의 결과로부터, 알칼리화제의 양이 증가할수록 장축/단축의 길이 비율이 증가함을 알 수 있다. 특히 비교예 3, 6 및 9와 같이 알칼리화제의 양이 페노피브린산에 대해 1.48의 비율일 때에는 장축과 단축의 차이가 1.5를 넘어 코팅하기에 적절하지 못하다. 그러나, 카라기난검, 구아검, 알긴산 프로필렌글리콜과 같은 천연 고분자 구형화 첨가제를 첨가한 실시예 10 내지 12의 경우에는 구형화가 더욱 잘 되는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에서 용해도 및 구형화도 실험결과를 고려할 때 가장 적절한 알칼리화제의 양은 페노피브린산 1 중량부에 대하여 0.22 내지 1 중량부임을 확인할 수 있다.
실시예 13 : 알칼리화제를 포함하는 페노피브린산 펠렛의 제조
알칼리화제(탄산 마그네슘)를 50mg의 양으로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 펠렛을 제조하였다 (하기 표 8 참조, 사용량 단위: mg).
Figure 112010023259792-pat00007
실시예 14 내지 16 : 방출지연 코팅된 페노피브린산 펠렛의 제조
실시예 13에서 제조된 펠렛을 코어로 하여, 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 지연방출 코팅 기재로서 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP, Shinetsu), 에틸셀룰로오스(EC, Aqualon) 또는 폴리비닐아세테이트(PVA, BASF)를 사용하여 방출지연 코팅을 실시하였다. 원활한 코팅을 위하여 코팅 기재로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, Shinetsu, Japan) 및 프로필렌글리콜(PEG)을 추가하여 코팅액을 제조하였으며, 코팅액은 물 및 에탄올을 사용하였고, 일반적으로 펠렛의 코팅에 사용하는 유동층 코팅기로 코팅하여 코팅된 펠렛을 제조하였다 (사용량 단위: mg).
Figure 112010023259792-pat00008
비교예 12 및 13 : 페노피브린산 정제의 제조
하기 표 10에 나타낸 바와 같이, 부형제로서 MCC(미결정셀룰로오스, FMC Biopolymer), 유당(DMV pharmaceutical) 및/또는 스테아린산 마그네슘을 사용하고 알칼리화제로서 탄산마그네슘을 사용하여 적당히 혼합하고 타정하여 페노피브린산 및 알칼리화제를 함유하는 정제를 제조하였다. 이 정제를 상기 실시예 14와 동일한 조성의 코팅액(지연방출 코팅 기재로서 EC 사용)을 사용하여 정제 코팅기로 코팅하였다 (사용량 단위: mg).
Figure 112010023259792-pat00009
시험예 5 : 용출 시험 - (1)
실시예 13 및 14, 및 비교예 10, 12 및 13에서 제조한 페노피브린산 펠렛 또는 정제에 대하여 USP 제2법(패들법, 패들의 회전속도: 50rpm)을 적용하여 용출 시험을 실시하였다. 용출 시험방법은 위장내 머무름 시간 1 내지 2시간을 고려하여 설계하였으며, 0.1N HCl 700ml에서 2시간 동안 시험을 수행한 다음 인산 완충액 300ml를 첨가하여 인공 장액(pH 6.8, USP)과 동등한 pH로 조절한 후 용출시험을 계속하였다 (USP의 "delayed release dosage form"의 용출 참고). 용출 시험결과를 하기 표 11 및 도 4에 나타내었다.
Figure 112010023259792-pat00010
상기 표 11 및 도 4의 결과로부터, 비교예 10과 같이 알칼리화제를 포함하지 않으면서 방출지연 코팅되지 않은 경우에는 낮은 pH에서의 용출률이 매우 낮고 상대적으로 용해도가 높은 pH 6.8로 용출액이 바뀌면서 용출률이 급격하게 상승함을 알 수 있다. 즉, pH가 낮은 영역인 위장에서는 약물이 방출되나 용해도 문제로 약물의 흡수가 일부만 이루어지고, pH가 높은 영역인 소장부터는 약물의 용해도가 높아져 약물의 흡수가 급격히 빨라지는 것을 예상할 수 있다. 이러한 현상은 알칼리화제를 포함하는 실시예 13에서도 유사하게 나타나나, 알칼리화제의 함유에 기인하여 낮은 pH에서의 용해도가 상당히 개선됨을 알 수 있다. 나아가, 방출지연 코팅까지 수행된 실시예 14의 경우는 pH의 변화에 상관없이 천천히 일정한 속도로 방출이 이루어짐을 확인할 수 있다. 이러한 방출은 생체내 위장관 내에서의 흡수 편차를 최소화할 것으로 기대된다.
시험예 6 : 용출 시험 - (2)
실시예 14 및 비교예 12에서 제조한 페노피브린산 펠렛 또는 정제에 대해 상기 시험예 5와 동일한 방법으로 용출 시험을 수행하되, 패들의 회전속도를 달리하여 용출 시험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 12, 및 도 5 및 6에 나타내었다.
Figure 112010023259792-pat00011
상기 표 12, 및 도 5 및 6의 결과로부터, 패들의 회전속도의 변화에 따라 실시예 14의 펠렛은 용출의 변화가 거의 없으나, 비교예 12의 정제는 용출의 변화가 크다는 것을 알 수 있다. 패들에 따른 용출 변화는 생체내에서의 장기의 운동 정도에 따른 방출 정도를 예측하는 방법으로서, 비교예 12와 같이 정제로 만들 경우 생체내에서의 방출 편차가 크다는 것을 예상할 수 있다. 이와는 반대로, 본 발명에 따른 실시예 14의 경우는 생체내에서의 방출 편차가 작음을 예측할 수 있어 결과적으로 바람직한 제형으로 판단된다.
시험예 7 : 약물동력학적 평가
비교예 10, 및 실시예 13 및 14에서 제조한 페노피브린산 펠렛에 대하여 비글견에 대한 약물동력학적 평가를 하였다. 비글견은 군당 4마리씩 3군으로 나누어 펠렛을 투약하고 정해진 시간 간격에 따라 혈액을 채취하여, 각각의 약물동력학적 프로파일(pharmacokinetic profile)을 확인하여 그 결과를 하기 표 13 및 도 7에 나타내었다.
Figure 112010023259792-pat00012
상기 표 13 및 도 7의 결과로부터, 알칼리화제를 첨가한 실시예 13이 비교예 10에 비해 흡수율이 더 높음을 알 수 있다. 그러나 위장에서 흡수가 1차로 이루어진 후 소장에서도 흡수가 이루어져 결과적으로 이중의 pK 프로파일을 나타냈다. 반면에, 방출지연 코팅까지 수행된 실시예 14의 경우는 고른 흡수를 나타내며 흡수율도 매우 높은 것으로 확인되었다. 또한, AUC 및 Cmax의 평균(Aver.)에 대한 표준편차(S.D.)의 비율을 확인해 본 결과, 방출지연 코팅을 한 실시예 14는 pK 위장 및 소장으로 이행됨에 따라 흡수 편차가 적어 고지혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 치료에 매우 유용하게 사용될 수 있을 것으로 생각된다.

Claims (16)

  1. 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 페노피브린산 1 중량부에 대해 0.22 내지 1 중량부의 알칼리화제를 포함하는 경구용 펠렛.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리화제가 탄산칼슘, 수산화칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘, 탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘, 수산화리튬, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 알칼리화제가 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 메글루민 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 펠렛이 구형화 첨가제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 구형화 첨가제가 카라기난검, 구아검, 잔탄검, 로커스트콩검, 겔란검, 아라비아검, 한천, 알긴산, 알긴산프로필렌글리콜, 알긴산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 구형화 첨가제가 펠렛 총 중량의 0.05 내지 0.5 중량%의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 펠렛이 지연방출 코팅 기재로 추가로 코팅된 것임을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 지연방출 코팅 기재가 수불용성 중합체 또는 소수성 화합물인 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 지연방출 코팅 기재가 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMCP), 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 지연방출 코팅 기재가 코팅되기 전 펠렛 1 중량부에 대해 0.05 내지 0.5 중량부의 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 펠렛이 1.0 내지 1.5 범위의 장축과 단축의 길이 비율을 갖는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛.
  14. (i) 페노피브린산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 페노피브린산 1 중량부에 대해 0.22 내지 1 중량부의 알칼리화제를 1차 습식 혼합하는 단계;
    (ii) 상기 단계 (i)에서 얻어진 1차 혼합물에 약학적으로 허용 가능한 부형제를 첨가하여 2차 습식 혼합하는 단계; 및
    (iii) 압출기 및 구형화기를 이용하여 상기 단계 (ii)에서 얻어진 2차 혼합물로부터 구형의 과립을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항의 경구용 펠렛의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 (ii)에서 1차 혼합물에 구형화 첨가제를 추가로 첨가하는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛의 제조방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 단계 (iii)에서 얻어진 과립을 지연방출 코팅 기재로 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 펠렛의 제조방법.
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