JP5685641B2 - フェノフィブリン酸及びアルカリ化剤を含む経口用医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差（absorption deviation）を有する、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を含む経口用医薬組成物に関する。

フェノフィブラートは内因性高脂血症、高コレステロール血症、及び高トリグリセリド血症の治療に使用され得る。300〜400mgのフェノフィブラートの1日用量により、高コレステロール血症のレベルが20〜25％、高トリグリセリド血症のレベルが40〜50％低下され得ることが知られている。

フェノフィブラートは、血漿中で、活性代謝物であるフェノフィブリン酸（化学名：２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸）に代謝される。血漿中でフェノフィブリン酸は約20時間の半減期で排出され、投与後約5時間でフェノフィブリン酸のピーク血漿濃度に達する。

フェノフィブリン酸は、治療患者の総コレステロール（TC）、低比重リポ蛋白（LDL）、アポリポタンパク質B、総トリグリセリドおよびトリグリセリド-リッチリポ蛋白（VLDL）、高比重リポ蛋白（HDL）、並びにアポリポタンパク質A−I及びA−IIのレベルを下げることが知られている。

フェノフィブラート及びフェノフィブリン酸は疎水性かつ水難溶性なので、生物学的利用能が低く、絶食条件下で投与した場合に比べて食事（摂食条件）の直後に投与した場合に消化管での吸収が増加する。一般的に、胃腸管の滞留時間は摂食条件において非常に長くなる。このように、薬物の生物学的利用能が胃腸管内の食物の存在によって影響を受ける場合、該薬物は食物の影響（food effect）を示すとみなされる。フェノフィブラートの場合、食物がフェノフィブラートの生物学的利用能を増大させるので、フェノフィブラートを食物とともに摂取しない場合は吸収が顕著に減少され得る。市販のフェノフィブラート含有製品であるトライコア（登録商標）（Abbot社製）は絶食条件下で投与した場合に比べて摂食条件下での吸収率が約35％増加する。一方、フェノフィブリン酸は小腸内の高いpHでより高い溶解度を有する。

このような理由で、フェノフィブラートの溶解速度を増加させるか食物の影響を最小化させるための様々な方法（例：フェノフィブラートの微粒子化、界面活性剤の添加、界面活性剤とフェノフィブラートの共微粒子化など）が試みられてきた。

例えば、特許文献１は、改善されたフェノフィブラートの生物学的利用能を有する微粒子化されたフェノフィブラート顆粒を開示している。該顆粒において結晶性フェノフィブラート微粒子のサイズは50μmより小さく、ポリビニルピロリドンが結合剤として用いられる。また、特許文献１はメタクリルポリマー(methacrylic polymer)、セルロース誘導体及びポリエチレングリコールのような相違するタイプの結合剤を提示している。一方、特許文献２は有機溶媒を用いてフェノフィブラート顆粒を製造することを開示している。

特許文献３は、フェノフィブラートをラウリル硫酸ナトリウムのような固体界面活性剤と共微粒子化することによってフェノフィブラートの生物学的利用能を改善する方法を開示している。該共微粒子化された製品は、粉末の流動性を向上させ、ゼラチンカプセルへと容易に製剤化するために、湿式造粒法によって顆粒化される。

特許文献４は、微粒子化されたフェノフィブラート、親水性ポリマー（例：ポリビニルピロリドン）及び選択的に界面活性剤を含むフィルムでコーティングされた不活性水分散性担体を含む、改善された生物学的利用能を有するフェノフィブラート組成物を提示している。しかし、該方法は相当量のポリビニルピロリドン（PVP）及び他の賦形剤を必要とするので、フェノフィブラートを17.7重量％の少量で含む剤形のみが得られる。それ故に、最終的な剤形の体積が非常に大きくなり、そのため所望の用量のフェノフィブラートを単独または複合剤形で投与し難い。

一方、特許文献５は、生物学的利用能に対する食物の影響を減少させるため、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、カルシウム及びトロメタミン塩からなる群より選ばれたフェノフィブリン酸の塩を開示している。特許文献６もまた、実施例においてフェノフィブリン酸のコリン塩の製造を開示しており、該塩のイオン強度によって食物の影響が減少されたことを示している。

前述の如く、低い食物の影響とともに改善された水溶解度及び高い生物学的利用能を有することにより胃腸管における最小限の吸収率差を有する、フェノフィブリン酸を含有する医薬組成物の開発が必要とされてきた。

欧州特許第256933号 欧州特許第245933号 欧州特許第330532号 国際公開WO98/31361号 米国特許第7259186号 米国特許第152714号

本発明の目的は改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差を有する、フェノフィブリン酸を含む経口用医薬組成物を提供することである。

本発明の一態様によれば、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を含む経口用医薬組成物が得られる。

フェノフィブリン酸を含む本発明の経口用医薬組成物は、改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差を有することによって高脂血症及び高トリグリセリド血症の治療に有効である。

本発明の前記及び他の目的及び特徴は、本発明の以下の記載から、添付された図面とともに考慮することで明確になるであろう。該図面は各々以下を示す。
試験例１で測定されたフェノフィブラート、フェノフィブリン酸、及びコリンフェノフィブラートの水溶解度（μg/mL）を示す。 試験例２で測定されたフェノフィブラート、フェノフィブリン酸、及びコリンフェノフィブラートのラットの血中濃度（μg/mL）を示す。 試験例４で観察されたアルカリ化剤とフェノフィブリン酸の重量比の変化によるペレットの長軸／短軸の長さ比（アスペクト比）の変化を示す。 試験例５で観察された実施例１３及び１４並びに比較例１０、１２及び１３で製造されたフェノフィブリン酸ペレット及び錠剤のpH変化による溶出プロファイルを示す。 試験例６で測定された実施例１４で製造されたフェノフィブリン酸ペレット及び錠剤のパドルの回転速度の変化による溶出プロファイルを示す。 試験例６で測定された比較例１２で製造されたフェノフィブリン酸ペレット及び錠剤のパドルの回転速度の変化による溶出プロファイルを示す。 試験例７で測定された比較例１０並びに実施例１３及び１４で製造されたフェノフィブリン酸ペレットのビーグル犬での血中濃度（μg/mL）を示す。

（発明を実施するための最良の形態）
本発明による経口用医薬組成物は、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩、及びフェノフィブリン酸１重量部を基準として0.22〜1重量部のアルカリ化剤を含む。該アルカリ化剤はフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩と直接に接触し、生体内環境への露出時、フェノフィブリン酸の周囲の微小環境pHを増加させることによりフェノフィブリン酸の水溶解度を増大させ、その結果生物学的利用能を増大させ得る。

本発明による経口用医薬組成物は、カプセル充填可能なペレットの形態で製剤化されてもよい。ペレットは比較的製造が容易であり、遅延放出コーティング基質でコーティングしてコーティング製剤として得るために最適な形態である。また、ペレットは用量調節が簡便なので必要な薬剤含量に従って容易に製剤化することができる。特に、薬物の生体内放出速度の偏差を最小化して放出速度を一定に維持するためには、長軸の長さを短軸の長さと類似にすることによってペレットが球状に近い形態を有するようにすることが求められる。例えば、該ペレットは1.5以下の長軸及び短軸の長さ比、すなわち1.0〜1.5の範囲、好ましくは1.0〜1.2の範囲の長さ比を有する形態でもよい。従って、本発明の医薬組成物は球状化添加剤をさらに含むことができる。

本発明のペレット形態の医薬組成物は下記の段階を含む方法によって製造されることができる：
（i）フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を１次湿式混合する段階と、
（ii）段階（i）で得られた１次混合物に薬学的に許容可能な賦形剤を添加して２次湿式混合する段階と、
（iii）押出機及び球状化機を用いて段階（ii）で得られた２次混合物を球状に顆粒化する段階。

適宜、段階（ii）において、該方法は１次混合物に球状化添加剤をさらに添加することを含んでもよい。また、該方法は段階（iii）で得られた顆粒を遅延放出コーティング基質でコーティングすることをさらに含んでもよい。

本発明の経口用医薬組成物の各構成成分を下記のように詳しく説明する。

（１）フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩
本発明で活性成分として用いられるフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩は、フェノフィブラートの代謝産物であって、それは高トリグリセリド血症患者の血漿トリグリセリドのレベルを実質的に減少させ、高トリグリセリド血症もしくは混合型高脂血症患者の血漿コレステロール及びLDLコレステロールのレベルを実質的に減少させる。

（２）アルカリ化剤
本発明で用いられるアルカリ化剤は、フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩の溶解度を改善するための添加剤である。アルカリ化剤はフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩と直接に接触し、生体内環境への露出時、フェノフィブリン酸の周囲の微小環境pHを増加させることによりフェノフィブリン酸の水溶解度を増大させ、その結果生物学的利用能を増大させる。また、アルカリ化剤は低いpH環境下でフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩の溶解度を増大させる。

本発明で用いられるアルカリ化剤の代表的な例としては、カルシウム塩（炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム）、マグネシウム塩（炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、アルミニウムマグネシウム水和物）、リチウム塩（水酸化リチウム）、カリウム塩（水酸化カリウム）及びリン酸ナトリウム（炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム）などのようなアルカリ金属塩が挙げられる。また、メグルミン、アルギニン及びこれらの混合物のような塩基性添加剤が用いられてもよい。より好ましくは、該アルカリ化剤は炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メグルミンまたはこれらの混合物でもよい。

アルカリ化剤はフェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩1重量部を基準として0.22〜1重量部の量で用いられてもよい。アルカリ化剤の量が0.22重量部未満の場合は、フェノフィブリン酸の水溶解度が目標とするレベルである少なくとも1000ppmにさえ達することができず、1重量部を超えると、ペレットの長軸及び短軸の長さ比が1.5を超えてペレット球状化が困難となり、これによってコーティング工程に不向きなペレットの形成がもたらされる。

（３）遅延放出コーティング基質
本発明によるアルカリ化剤を含むフェノフィブリン酸ペレットは、遅延放出コーティング基質でコーティングされてもよい。このような遅延放出コーティング基質を用いたコーティングは、ペレットが高いpH領域に到達するまで薬物を一定の速度で放出できるようにして、胃腸管における最小限の吸収率差をもたらす。

本発明で用いられる遅延放出コーティング基質は水不溶性重合体または疎水性化合物を含む。

該水不溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリ酢酸ビニル（例えば、コリコート（Kollicoat）SR 30D）、水不溶性ポリメタクリレート共重合体［例えば、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）共重合体（例えば、オイドラギット（Eudragit） NE30D）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアミノエチルメタクリレート塩化物）共重合体（例えば、オイドラギット RSPO）など］、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート及びこれらの混合物からなる群より選ばれてもよく、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリ酢酸ビニル、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアミノエチルメタクリレート塩化物）共重合体、エチルセルロース、及びセルロースアセテートからなる群より選ばれた少なくとも一つであり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）共重合体、エチルセルロース、及びセルロースアセテートからなる群より選ばれた少なくとも一つである。

該疎水性化合物は、脂肪酸、脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、ワックス類、無機物及びこれらの混合物からなる群より選ばれてもよい。該脂肪酸及び脂肪酸エステル類はパルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸セチル、モノオレイン酸グリセリル及びステアリン酸からなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、該脂肪酸アルコール類はセトステアリルアルコール、セチルアルコール及びステアリルアルコールからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、該ワックス類はカルナバワックス、蜜蝋及びマイクロクリスタリンワックスからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、該無機物はタルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン、カオリン、ベントナイト、モンモリロナイト、及びビーガム（veegum）からなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよい。該疎水性化合物は、好ましくはパルミトステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、セチルアルコール及びカルナバワックスからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよく、より好ましくはベヘン酸グリセリル、ステアリン酸及びカルナバワックスからなる群より選ばれた少なくとも一つであってもよい。

遅延放出コーティング基質は、コアとしてのペレット（コーティングされる前のペレット）1重量部を基準として0.05〜0.5重量部の量で用いられてもよい。遅延放出コーティング基質の量が0.05重量部よりも少ない場合には目標とする遅延放出効果を得られず、0.5重量部を超える場合にはとコーティングされたペレットのサイズがあまりに大きくなりすぎて、かなり大径のカプセルが形成される。

（４）球状化添加剤
本発明で使用される球状化添加剤は、長軸の長さを短軸の長さと類似するように調節することで球状に近い形態を有するペレットを製造し、一定の力学的コヒーレンスを付与する役割を果たす。球状化添加剤としては、カラギーナンガム、グアーガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような天然高分子が挙げられる。

球状化添加剤は、コアに相当するペレット（コーティングされる前のペレット）の総重量を基準として0.05〜0.5重量％の量で用いられてもよい。球状化添加剤が0.05重量％よりも少なく用いられる場合には目標とする球状化効果を得ることが困難であり、0.5重量％を超える量で用いられる場合には、遅延放出が不適切に生じるか、または該ペレットがその接着性のため押出工程中に製造装置に付着し得る。

また、本発明の医薬組成物は、通常の崩壊剤、希釈剤、安定剤、結合剤、潤滑剤などのような、適当量の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含むことができる。

本発明の医薬組成物は、ペレットの形態で経口投与が可能であり、この製造方法は、（i）フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩及びアルカリ化剤を１次湿式混合する段階と、（ii）段階（i）で得られた１次混合物に薬学的に許容可能な賦形剤を添加して２次湿式混合する段階と、（iii）押出機及び球状化機を用いて段階（ii）で得られた２次混合物を球状に顆粒化する段階とを含む。

適宜、段階（ii）において、該方法は１次混合物に球状化添加剤を添加することをさらに含むことができる。また、該方法は段階（iii）で得られた顆粒を遅延放出コーティング基質でコーティングすることをさらに含むことができる。

フェノフィブリン酸を含む本発明の経口用医薬組成物は、改善された生物学的利用能及び胃腸管における最小限の吸収率差を示し、従って、高脂血症及び高トリグリセリド血症の治療に有効である。

下記実施例は本発明を例示するだけであり本発明の範囲がこれに限定されるものではない。

試験例１：フェノフィブリン酸、フェノフィブラート及びコリンフェノフィブラートの溶解度試験
フェノフィブラート（Harman社製， インド）、フェノフィブリン酸（Harman社製， インド）及びコリンフェノフィブラートのそれぞれを100mLフラスコに100mgフェノフィブリン酸に相当する量で入れた。ここに、蒸留水及び人工腸液（pH6.8；USP）のそれぞれを添加して100mLを満たし、該混合物を1時間激しく混合して0.45μmフィルターに通した後、HPLCで分析した。該化合物の溶解度（μg/mL）が表１及び図１に示されている（分析法：USPの「Fenofibrate」参照）。

表１及び図１に示すように、フェノフィブラートは水やその他溶媒にほぼ不溶性であるのに対し、フェノフィブリン酸の水溶解度はフェノフィブラートより高いがコリンフェノフィブラートよりは低く、これは上記化合物の水溶解度がコリンフェノフィブラート＞フェノフィブリン酸＞フェノフィブラートの順であることを示す。一方、フェノフィブリン酸とコリンフェノフィブラートは、1000ppmの溶解度で立証されているように、pH6.8で完全に溶解された。
参考までに、薬物を、200〜300mLの水と共に、より好ましくは生物学的同等性試験のための韓国ガイドラインによれば240mLの水と共に服用することが推奨されている。また、絶食条件下で胃液の体積が約45mL、摂食条件下で胃が1000mLまで膨脹することを考慮すると(Sherwood, Lauralee(1997). Human physiology:from cells to systems. Belmont, CA:Wadsworth Pub. Co)、絶食条件下で200mLの水と共に服用されるときにフェノフィブラート含有のカプセル(例：リパンチル（Lipanthyl）（登録商標）)内に存在する200mgのフェノフィブラートが充分に溶解できるように、主成分の溶解度が1000ppm以上になる場合にフェノフィブラートの生体内での高い生物学的利用能が期待される。

試験例２：原料物質の薬物動態学的評価
フェノフィブラート、フェノフィブリン酸及びコリンフェノフィブラートのそれぞれをマイクロカプセル内に88mgフェノフィブリン酸に相当する量で入れた。該マイクロカプセルを、ゾンデ（Sonde）を用いて生後7週齢の雄のSDラット（Sprague Dawley）（サムタコ社製、１群当りラット4匹、7日間不断給餌）に経口投与した。所定の時間間隔でラットから血液サンプルを採取し、それぞれの薬物動態プロファイルを評価した。該結果を表２及び図２に示した。

表２及び図２から明らかなように、吸収率が、コリンフェノフィブラート＞フェノフィブリン酸＞フェノフィブラートの順であることが分かるが、これは試験例１で得られた水溶解度と一致するものであって、薬物の水溶解度と吸収率との間の相関関係を示す。

実施例１〜９及び比較例１〜９：アルカリ化剤を含むフェノフィブリン酸ペレットの製造
フェノフィブリン酸の周囲の微小環境pHを増加させるために、フェノフィブリン酸とアルカリ化剤を表３に提示された量で一定量の水に添加して完全に混合した（１次湿式混合）。それから、ここにポビドン（BASF社製、ドイツ）を添加して完全に混合して（２次湿式混合）混合物を得た。該混合物を、押出機（MG-55、ダルトン社製）を使用して0.8mm−メッシュ篩を通して押出して球状化機(Spheronizer Q-230T、ダルトン社製)を使用して3分間球状化した後、60℃で乾燥してペレットが得られた。

比較例１０及び１１：アルカリ化剤を含まないフェノフィブリン酸ペレットの製造
アルカリ化剤を用いないことを除き、実施例１の方法を下記表４に提示された条件に基づいて繰り返した。

実施例１０〜１２：球状化添加剤を含むフェノフィブリン酸ペレットの製造
２次湿式混合時、球状化添加剤としてカラギーナンガム(FMC biopolymer社製)、グアーガム（Haji dossa社製）またはアルギン酸プロピレングリコール(ISP社製)を添加することを除き、実施例１の過程を表５に提示された条件に基づいて繰り返した。

試験例３：アルカリ化剤の量によるフェノフィブリン酸の溶解度の比較
実施例１〜９及び比較例１〜１１で製造したペレットを100mgフェノフィブリン酸に相当する量で用い、試験例１の方法に従ってフェノフィブリン酸の水溶解度（μg/mL）を測定した。該結果を表６に示した。

表６から分かるように、アルカリ化剤の量が増加するにつれてフェノフィブリン酸の溶解度が増大する。アルカリ化剤／フェノフィブリン酸の重量比が0.22以上の場合、ペレットの水溶解度が本発明の目標レベルである1000ppmを超過する。該結果は、本発明のペレットがコリンフェノフィブラートと同等なフェノフィブリン酸の水溶解度を有すること、および改善された生体内吸収率を有するであろうことを示す。

試験例４：球状化度の評価
実施例１〜１２及び比較例１〜９で製造したペレットに対して長軸及び短軸の長さ比（アスペクト比）を測定した。該測定結果が表７及び図３に示されている。

アスペクト比は球状化度を評価するための尺度である。1に近いアスペクト比はほぼ球状を意味する。一般的に、ペレットの形が球状に近い場合、遅延放出コーティングのようなコーティング作業が再現性良く行われ、カプセル充填時発生する質量偏差が減少することで生産性が改善される([Chopra R. et al, Pharm. Dev. Technol. 2002 Jan；7(1):59-68]及び[Chopra R et al, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2002 May;53(3):327-33]参照)。逆に、不良な球状化はコーティング効率を低下させる。特に、遅延放出コーティングのような機能性コーティングをする場合、コーティング偏差が生じるため、再現性が良好な製剤の製造が困難となる。1.0〜1.2の範囲のアスペクト比が最も好ましく、1.5を超えるアスペクト比を有するペレットは改善されるべきである。
表７及び図３の結果から、アスペクト比がアルカリ化剤の量に比例して増加したことが分かる。特に、アルカリ化剤をフェノフィブリン酸の1.48倍の量で含有する比較例３、６及び９で得られたペレットは、1.5以上のアスペクト比を示すので、コーティングに不向きである。しかし、カラギーナンガム、グアーガム及びアルギン酸プロピレングリコールのような天然高分子の球状化添加剤を用いた実施例１０〜１２のペレットは改善された球状化度を示した。
従って、最も好ましいアルカリ化剤の量はフェノフィブリン酸1重量部を基準として0.22〜1重量部の範囲であることが立証された。

実施例１３：アルカリ化剤を含むフェノフィブリン酸ペレットの製造
アルカリ化剤（炭酸マグネシウム）を50mgの量で用いたことを除き、実施例１０の方法を繰り返してペレットを製造した。

実施例１４〜１６：遅延放出コーティングを有するフェノフィブリン酸ペレットの製造
コアとして実施例１３で製造されたペレットを、下記表９に示したように遅延放出コーティング基質、すなわち、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)（信越化学社製）、エチルセルロース（EC）（Aqualon社製）またはポリ酢酸ビニル（PVA）（BASF社製）でコーティングした。円滑なコーティング作業のために、該遅延放出コーティング基質を水とエタノールとの混合物に溶解し、ここにコーティング基質としてヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（信越化学社製、日本）及びプロピレングリコール（PEG）を添加した。通常の流動層コーティング機を使用してコーティング工程を行ってコーティングされたペレットが得られた。

比較例１２及び１３：フェノフィブリン酸錠剤の製造
下記表１０に示したように、賦形剤としてMCC（微結晶性セルロース）（FMC Biopolymer社製）、ラクトース（DMV pharmaceutical社製）及び／またはステアリン酸マグネシウム、並びにアルカリ化剤として炭酸マグネシウムを混合し、その結果得られた混合物を打錠してフェノフィブリン酸及びアルカリ化剤を含む錠剤が得られた。該錠剤を、錠剤コーティング機を使用して実施例１４で用いられたものと同一の組成を有するコーティング液（ただし、遅延放出コーティング基質としてＥＣを含む）でコーティングした。

試験例５：溶出試験−（１）
実施例１３及び１４、及び比較例１０、１２及び１３で得られたフェノフィブリン酸ペレットまたは錠剤の溶出率を、USPパドル第２法（回転速度：50rpm）を用いて試験した。溶出試験は胃腸内での滞留時間、すなわち、１〜２時間を考慮して設計した。まず、該ペレットまたは錠剤を700mLの0.1N HClで2時間溶出試験した後、ここに300mLのリン酸緩衝液を添加して人工腸液(pH6.8、USP)と同一のpHで該試験を続けた(USPの「delayed-release dosage form」の溶出参照)。該結果を表１１及び図４に示した。

表１１及び図４に示した結果から、アルカリ化剤も遅延放出コーティングも有しない比較例１０で得られたペレットは、低いpHで極めて低い溶出率を示したが、pH6.8では相対的に高いフェノフィブリン酸の溶解度に起因して溶出率が急激に増大したことが分かる。よって、低いpHの胃にとどまる間は、低い溶解度に起因して溶出された薬物の一部のみが吸収され得る一方、高いpHの小腸では、高い水溶解度に起因して薬物の吸収が急激に上昇することが予測される。同様の結果がアルカリ化剤を含む実施例１３のペレットで観察される一方、アルカリ化剤の存在に起因して低いpHで薬物の溶解度が顕著に改善された。さらに、遅延放出コーティングをさらに含む実施例１４で得られたペレットの場合、pHの変化に拘わらず薬物が一定の速度で徐々に放出された。このような放出パターンは生体の胃腸管内での吸収率差を最小化することが予想される。

試験例６：溶出試験−（２）
実施例１４及び比較例１２で得られたフェノフィブリン酸ペレットまたは錠剤の溶出率をパドルの回転速度を変化させることを除き、試験例５と同一の過程に従って行った。該結果が表１２並びに図５及び図６に示されている。

表１２並びに図５及び図６に示された結果から、実施例１４で得られたペレットの溶出率はパドルの回転速度の変化に殆ど影響を受けないことに対し、比較例１２で得られた錠剤の溶出率は大きな影響を受けたことが分かる。一般的に、内臓器官の運動の程度による薬物放出の程度はパドルの回転速度による溶出率の変化から予測できる。よって、比較例１２で得られるような錠剤は生体内溶出率において大きな偏差を示すと予想される。その一方、実施例１４で得られるようなペレットは生体内溶出率において小さな偏差を示すと予想されるので、結果的に好ましい剤形であると判断される。

試験例７：薬物動態学的評価
比較例１０並びに実施例１３及び１４で得られたフェノフィブリン酸ペレットの薬物動態学的評価をビーグル犬に行った。該ペレットを4匹ずつの三群のビーグル犬にそれぞれ投与し、一定時間間隔に血液サンプルを採取して薬物動態（pK）プロファイルを測定し、該結果を表１３及び図７に示した。

表１３及び図７に示したように、アルカリ化剤を含む実施例１３で得られたフェノフィブリン酸ペレットは比較例１０で得られたものよりも高い吸収率を示した。一方、実施例１３で得られたペレットは胃腸での１次吸収及び小腸での２次吸収によって二重のpKプロファイルを示した。反面、遅延放出コーティングをさらに有する実施例１４で得られたペレットは均一かつ高い吸収率を示す。なお、AUC及びCmaxのそれぞれの平均値に対する標準偏差（S.D.）の比率から、遅延放出コーティングを有する実施例１４のペレットがpK胃腸及び小腸における吸収率で小さい偏差があると理解される。この結果は本発明のペレットが高脂血症及び高トリグリセリド血症の治療に非常に有効であることを立証する。

本発明は上記の特定の実施例と関連して説明されているが、本技術分野の熟練者によって本発明に多様な変形及び変化が可能であり、また添付された特許請求の範囲により定義された本発明の範囲内に属するものとして認識されるべきである。

Claims (7)

1. フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩、アルカリ化剤、及び球状化添加剤を含む経口用医薬組成物であって、
   該組成物はペレットの形態であり；
   該アルカリ化剤は、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メグルミン及びこれらの混合物からなる群より選ばれ、フェノフィブリン酸１重量部を基準として0.22〜1重量部の量で用いられ；
   該球状化添加剤は、カラギーナンガム、グアーガム、アルギン酸プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群より選ばれ、該ペレットの総重量を基準として0.05〜0.5重量％の量で用いられ；
   該ペレットは、1.0〜1.5の範囲の長軸及び短軸の長さ比を有し；そして、
   該ペレットは、遅延放出コーティング基質でさらにコーティングされている、
   該医薬組成物。
2. 該遅延放出コーティング基質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリ酢酸ビニル、水不溶性ポリメタクリレート共重合体、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート及びこれらの混合物からなる群より選ばれる水不溶性重合体か、あるいは脂肪酸、脂肪酸エステル類、脂肪酸アルコール類、ワックス類、無機物及びこれらの混合物からなる群より選ばれる疎水性化合物である請求項１に記載の組成物。
3. 該遅延放出コーティング基質がヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、エチルセルロース、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）共重合体、セルロースアセテート及びこれらの混合物からなる群より選ばれる請求項２に記載の組成物。
4. 該遅延放出コーティング基質がコーティングされる前のペレット1重量部を基準として0.05〜0.5重量部の量で用いられる請求項１に記載の組成物。
5. （i）フェノフィブリン酸もしくはその薬学的に許容可能な塩ならびに炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、メグルミン及びこれらの混合物からなる群より選ばれるアルカリ化剤を１次湿式混合する段階と、
   （ii）段階（i）で得られた１次混合物に薬学的に許容可能な賦形剤を添加して２次湿式混合する段階と、
   （iii）押出機及び球状化機を用いて段階（ii）で得られた２次混合物を球状に顆粒化する段階と
   を含む請求項１に記載の組成物を製造する方法。
6. 段階（ii）で１次混合物にカラギーナンガム、グアーガム、アルギン酸プロピレングリコール及びこれらの混合物からなる群より選ばれる球状化添加剤をさらに添加することを含む請求項５に記載の方法。
7. 段階（iii）で得られた顆粒を遅延放出コーティング基質でコーティングすることをさらに含む請求項５に記載の方法。

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