JP2019507158A - エソメプラゾールを含有する製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、活性成分としてエソメプラゾールを含有する製剤に関する。本発明は、活性成分であるエソメプラゾールの効能を持続的に発揮できるようにする制御放出システムを導入したことを特徴とする。

Description

本発明は、エソメプラゾールを医薬品原薬とする完製医薬品の設計に係り、具体的には、腸溶コーティングされた複数の単位区画から構成される経口用製剤の薬物送達システム技術に関する。

医薬品の開発は、医薬品原薬（ＡＰＩ、Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）の探索および完製医薬品（ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）の決定に基づいて行われる。ここで、完製医薬品の決定は製剤化という。製剤化は剤形の選択から始まる。

剤形としては、大韓民国薬典（大韓民国薬局方）に記載の剤形区分基準によれば、３６種が挙げられ、これらは錠剤、カプセル剤、注射剤、点眼剤、外用剤またはその他の半固形剤に分けられる。剤形の選択は、医薬品原薬のプレフォーミュレーション（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の研究結果に照らし合わせて判断する。すなわち、剤形は医薬品原薬の溶解度、脂溶性（ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）、ｐＫａ、溶液状態での安定性、透過性、体内安定性、薬物動態学（ＰＫ、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）などを調査し、その医薬品原薬の薬理効果の発現を最適化できるもののうちから採用する。もちろん、製剤の選択においては、患者の服薬コンプライアンス（服薬順応度）や医薬品流通利便性の向上も考慮の対象になる。

剤形を選択した後は、具体的に医薬品原薬のプレフォーミュレーションの結果に基づいて薬物送達システム（Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）を決定する。例えば、製剤やカプセル剤のような経口投与用剤形を選択した場合、プレフォーミュレーションの結果、医薬品原薬が胃を刺激するか、小腸で順調に吸収されるか、または胃液中で不安定であることが確認されたならば、薬物送達システムとして遅延放出（ｄｅｌａｙｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）送達システムを採用する。

薬物送達システムの選択まで終えた場合、最終的に添加剤の成分および含有量を決定することにより、完製医薬品の処方を確定する。添加剤の成分としては、医薬品添加物ハンドブック（ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ）などに人体に無害な物質が開示されており、特別な事情がない限り、この中から選択すればよい。

本発明は、完製医薬品の設計に関するものであり、先ず、基本的にエソメプラゾールを医薬品原薬とし、剤形が経口用錠剤またはカプセル剤であり、遅延放出薬物送達システムを有する。ところが、医薬品原薬としてエソメプラゾールを使用し、腸溶コーティングされた経口用錠剤またはカプセル剤の剤形を採用した発明としては、公知のものがある。

例えば、市販されている「ネキシウム錠」は、医薬品原薬としてエソメプラゾールを使用した腸溶コーティング錠である。また、大韓民国登録特許公報第１１０４３４９号には、前記「ネキシウム錠」の医薬品原薬の不十分な安定性および物性を、酸化マグネシウムおよびポビドンを使用した固体分散体化処理により改善した腸溶コーティング錠およびカプセル剤が開示されている。

大韓民国登録特許公報第１１０４３４９号に記載の腸溶コーティング錠について考察する。上記の腸溶コーティング錠は、次の手順で製造される。エタノールにポビドンを溶解してから、ＮａＯＨを溶解した液を入れ、よく混ぜ合わせた後、エソメプラゾールを入れて完全に溶解し、その液に酸化マグネシウムの一部を入れて分散させる。次に、その液を流動層内のコロイド性二酸化ケイ素および酸化マグネシウムに噴射して顆粒化し、その顆粒を微結晶セルロース、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムと混合して打錠することにより裸錠を調製する。そして、調製された裸錠に錠剤コーティング機を用いてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をコーティングして分離層を形成し、その上に、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ：ＨＰ−５０）またはメタクリル酸エチルアクリレート共重合体（１：１）で腸溶コーティングする。

また、大韓民国登録特許公報第１１０４３４９号に記載のカプセル剤は、次の手順で製造される。エタノールにポビドンを溶解し、酸化マグネシウムを噴射した後、エソメプラゾールを入れて完全に溶解した液を、流動層内の球形白糖に噴射してペレットを製造する。次に、そのペレットにＨＰＭＣをコーティングし、その上にメタクリル酸共重合体分散液で腸溶コーティングを施し、腸溶コーティングされたペレットをカプセル剤に充填する。

エソメプラゾールは酸不安定性を有するため、腸溶コーティングを施す必要がある。腸溶コーティング製剤は、小腸内で急速に崩壊され、医薬品原薬が迅速に溶解されて吸収できるように設計することが必須考慮事項である。しかしながら、大韓民国登録特許第１１０４３４９号による腸溶コーティング錠は表面積が狭く、崩壊速度に制限がある。そこで、迅速な崩壊の観点から見ると、サイズを縮小することにより表面積を増やすことが好ましいが、錠剤の場合は服薬コンプライアンス（服薬順応度）および流通利便性を考慮した際、サイズ縮小には限界がある。そのため、腸溶コーティング製剤は、錠剤よりも広い表面積を有する顆粒剤や微粒剤から構成したほうがよい。

大韓民国登録特許第１１０４３４９号によるカプセル剤は、腸溶コーティングされたペレットから構成される。これは錠剤に比べて、表面積が広い一種の顆粒剤であるので、崩壊速度面において錠剤よりも優れている。しかしながら、本発明者の実験結果によれば、大韓民国登録特許第１１０４３４９号によるペレットは、医薬品原薬の可溶化にあたって限界がある。そこで、本発明者はペレット型の医薬品原薬の溶解度を改善するための研究に取り組むようになった。

一方、医薬品は基本的に服用後、速やかに薬効があらわれ、且つその薬効が長時間持続されるものがいい。そのためには、完製医薬品から放出された医薬品原薬の血漿中濃度がすぐに有効血中濃度に達した後、その濃度を維持し続ける必要がある。万が一、医薬品原薬が初期に過剰放出されたならば、すぐに有効血中濃度を達成するにあたっては問題ないが、有効血中濃度の状態を維持し続けるにあたっては困難が予想される。このような観点から見ると、薬物送達システムにおいて、単にエソメプラゾールの酸不安定性の特徴を考慮し、遅延放出のみを導入しているだけの大韓民国登録特許第１１０４３４９号は、薬物の効能を持続させるという点では不十分である。そこで、本発明者は本発明において、薬物放出の持続性を維持できる放出制御システムの更なる導入について考えるようなった。

本発明は、上記課題を解決するために下記の手段を採用した。

（１）不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む第１区画ペレットと；不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む第２区画ペレットと；を含有する複数の単位区画を含む製剤であって、第１区画ペレットの薬物層は、活性成分としてのエソメプラゾールを含み、第２区画ペレットの薬物層は、活性成分としてのエソメプラゾールおよび可溶化剤としてのメグルミンを含み、第１区画ペレットは、溶出試験法第１法により毎分１００回転で試験を行うとき、溶出開始後１０分までに単位区画内の活性成分が全量に対して５％以下まで放出され、３０分までに活性成分が全量に対して８０％以上放出され、第２区画ペレットは溶出試験法第１法により毎分１００回転で試験を行うとき、溶出開始後、３時間までの単位区画内の活性成分が全量に対して５％以下まで放出され、５時間まで活性成分が全量に対して７０％以上放出されることを特徴とする製剤。

（２）第１区画ペレットが、薬物層と腸溶層でコーティングされた最外層との間に分離層をさらに含むことを特徴とする前記（１）に記載の製剤。

（３）第２の区画ペレットが、薬物層と腸溶層でコーティングされた最外層との間に分離層をさらに含み、分離層が徐放性高分子を含むことを特徴とする前記（１）または（２）に記載の製剤。

（４）第２区画ペレットの薬物層が、徐放性高分子をさらに含むことを特徴とする前記（１）乃至（３）のうちいずれか１つに記載の製剤。

（５）第２区画ペレットの薬物層が、界面活性剤をさらに含むことを特徴とする前記（１）乃至（４）のうちいずれか１つに記載の製剤。

（６）界面活性剤がポリソルベートであることを特徴とする前記（５）に記載の製剤。

本発明は大韓民国登録特許第１１０４３４９号とは異なり、固体分散体を形成しなくても医薬品原薬の安定性に優れている。

また、本発明は医薬品原薬が小腸領域で継続的に放出できるようにする薬物送達システムが設計されているので、薬効の持続力に優れている。

さらに、腸溶コーティングされたペレットに遅延放出薬物送達システムを導入する場合、小腸での限られた滞留時間内に遅延放出された医薬品原薬の吸収が可能でなければならないが、本発明は徐放化した腸溶コーティングペレット内の医薬品原薬の可溶化率に優れているので、前述した懸念は何ら問題にならない。

以下、その他の付随効果について説明する。

溶出試験法第１法による溶出試験を行ったとき、本発明による第１区画ペレット（Ｆ１）と第２区画ペレット（Ｆ２）との溶出プロファイルを示したものである。図１における各ポイントは、順次１０分、３０分、１８０分、３００分、４８０分における値を示したものである。

溶出試験法第１法による溶出試験を行ったとき、本発明によるカプセル剤（Ｆ３）と市販中の対照製剤との溶出プロファイルを比較したものである。

本発明によるカプセル剤（Ｆ３）と市販中の対照製剤との動物実験ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ）ＰＫプロファイル（血中濃度）を比較したものである。

本発明によるカプセル剤（Ｆ３）と市販中の対照製剤との動物実験ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ）ＰＤプロファイル（胃酸分泌抑制率）を比較したものである。

メグルミンの使用量による溶出プロファイルを比較したものである。

本発明によるカプセル剤（Ｆ３）内のエソメプラゾールの安定性を評価したものである。 本発明によるカプセル剤（Ｆ３）内のエソメプラゾールの安定性を評価したものである。

界面活性剤として、ポリソルベート８０使用時（Ｆ２）と、モノグリセリド使用時（Ｆ７）とのペレットの表面を測定（ＳＥＭ）したものである。上部図は、Ｆ２の性状を示したものであり、下部図は、Ｆ７の性状を示したものである。

Ｆ３の動物実験のＰＫプロファイルと溶出プロファイルとの類似性を示したものである。

本発明は、医薬品原薬としてエソメプラゾールを用いる。エソメプラゾールは、オメプラゾールラセミ体混合物のうちの一つであって、プロトンポンプ阻害剤である。エソメプラゾールは、胃酸分泌を抑制するのに効果的で、抗潰瘍剤として有用であり、胃酸関連の疾患の予防および治療に使用されている。

エソメプラゾールは、酸性および中性で経時的に分解および変形しやすいものとして知られている。また、エソメプラゾールは、湿気や有機溶媒によっても安定性に敏感に影響を受ける。このため、エソメプラゾールを含有する製剤においては、先ず、エソメプラゾールの安定性を改善することに主眼を置いてきた。

先ず、エソメプラゾールは、酸不安定を考慮した上、薬物送達システムとして遅延放出薬物送達システムを必要とする。遅延放出薬物送達システムは、胃における薬物の放出を抑制し、腸に到達するまで放出を遅延させるシステムを指す。遅延放出は、通常薬物が胃粘膜環境で安定しない場合；薬物が胃粘膜を刺激する、若しくは吐き気、嘔吐などの副作用を誘発する場合；または薬物が小腸で特異的に吸収されやすい場合；に採用される。

遅延放出は錠剤やカプセルに腸溶性高分子を用いることで、胃の酸性環境において薬物の放出を抑制若しくは最小化し、腸のｐＨで薬物を放出する腸溶コーティングを行うことにより実現可能である。様々なｐＨ範囲でイオン化する高分子は、商業的に市販されており、高分子のイオン化性質に応じて、小腸に到達した後、薬物放出の遅延の程度を調節することができる。

腸溶コーティングする際に、大きく分けて以下の２つの事項を考慮する必要がある。まず、酸性または中性ｐＨで完製医薬品が崩壊しないように、均一なコーティングを必要とする。通常、コーティングは裸錠または顆粒物にコーティング液を噴射し、形成するが、このとき、コーティング液が裸錠または顆粒物に均一に塗布されないと、コーティングが不十分な部分が生じてある箇所が突出してしまい、このため、医薬品原薬の遅延放出が妨げられる可能性がある。次に、吸収目標の胃腸管領域に到達したときに、完製医薬品が迅速に崩壊されなければならない。医薬品の経口投与後の胃腸管各部位での滞留時間を調べてみると、胃では２〜３時間、小腸では４〜６時間、大腸では２４〜７２時間滞留することがわかる。小腸における滞留時間が胃滞留時間よりも長いといえるが、この滞留時間がコーティングが除去されて完製医薬品が崩壊するまでの十分な時間であるとは断言できない。このため、腸溶コーティングされた錠剤または顆粒物は、そのサイズを縮小したり、形状を球形に近くしたりすることにより、表面積を増大させる必要がある。

以上の概念に基づき、医薬品原薬としてエソメプラゾールを使用する本発明は、腸溶性製剤で実現し、特に製剤の基本単位を比較的小さいサイズでありながら球形に近い形状を有する複数のペレット区画から構成する処方を設計した。たまに任意処方でペレットを作成する場合は、球形に近い形状が得られない事例もあるが、本発明による処方によれば、驚くべきことに、腸コーティング剤の均一な塗布が可能であり、全体的な形状を球形に近くすることができることが確認された。

また、本発明は、通常の腸溶性製剤とは異なり、薬物送達システムとして持続放出薬物送達システムをも導入したことを特徴とする。医薬品原薬は、有効血中濃度以上で体内に吸収されるならば薬効の発現において十分である。このため、初期の医薬品原薬の大量放出による過剰吸収は、薬効の持続発現に役立たないものである。そのような点において、持続放出薬物送達システムを完製医薬品に導入すると、薬効の持続発現が可能となる。しかしながら、医薬品原薬としてエソメプラゾールを使用し、持続放出薬物送達システムを適用した医薬品はまだ市販されていない。というのは、遅延放出薬物送達システムと持続放出薬物送達システムとを複合化する試みが一般的ではなく、且つ、このようなシステムを実現するにあたり、技術的に困難であったからである。

まず、酸不安定性を有するエソメプラゾールを遅延放出するためには、体内に長時間エソメプラゾールの安定性を確保し得る処方の設計が要求される。前述したように医薬品の胃腸管内の滞留時間が胃で２〜３時間、小腸で４〜６時間であることを考慮すると、エソメプラゾールを遅延放出するためには、少なくとも経口投与後７時間程度は安定性を維持しなければならないといえる。しかしながら、エソメプラゾールは、ｐＨだけでなく湿気や溶媒によってもその安定性がかなり左右されるため、胃腸管液内に滞留する完製医薬品の中でのエソメプラゾールの安定性を長時間確保することは、技術的に困難であった。

また、小腸領域からエソメプラゾールを遅延放出するためには、医薬品が小腸に滞在する４〜６時間内に遅延放出されるように設計された完製医薬品の場合、この完製医薬品から放出される医薬品原薬が体内に吸収できるように可溶化されるべきである。例えば、小腸に滞留できる６時間の範囲内で、小腸に滞留してから約５時間経過後に医薬品原薬が放出されたならば、残りわずかな時間内に小腸での吸収を可能にする必要があり、そのためには、医薬品原薬の迅速な可溶化が必須的である。ところが、従来はエソメプラゾールの可溶化のための処方研究がそれほど進んでいなかった。

しかし、前述した技術的難関があったにもかかわらず、本発明者は不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む第１区画ペレットと；不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む第２区画ペレットと；を有する複数の単位区画を含む製剤を設計し、且つ、第１ブロックは速放出され、第２区画は、遅延放出されるようにし、特に、遅延放出されるように設計した第２区画ペレットには薬物層内にエソメプラゾールの可溶化剤としてのメグルミン（またはメグルミンおよび界面活性剤）を配合することにより、遅延放出されたエソメプラゾールの迅速な可溶化を実現した。

以下、その処方及び特徴について説明する。

［定義］

本明細書において、「エソメプラゾール」とは、薬理活性を呈する活性成分を言及するものであり、これには各種塩、プロドラッグなど、通常の技術者が組み込むことができる主成分形成であればいかなるものでも含まれる。例えば、エソメプラゾールマグネシウム三水和物もまた「エソメプラゾール」に含まれると解釈すべきである。

「ペレット」とは、約１００〜１５００μ（ｍｉｃｒｏｎ）の直径を有する薬剤含有粒子のことをいう。ペレットは、形状が球形に近ければ近いほどよい。

「不活性コア」とは、薬物非含有の球形不活性物質のことであり、外側にさらに速放出薬物層または徐放出薬物層を塗布してペレットを製造することができる基本的なシードである。例えば、シュガースフィアまたは球状微結晶セルロースなどを用いることができる。

「界面活性剤」とは、分子中に親水基と親油基とを併せ持った構造を有し、溶媒に溶解または分散されて選択的に界面に吸着されることにより、その界面の性質を著しく変化させる物質のことであって、非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）やポロキサマーなどが挙げられる。

「徐放性高分子」とは、医薬品原薬の経口投与後に、持続時間にわたって生物学的に利用可能にする高分子基材のことをいう。徐放性高分子として利用可能な成分は公知されており、例えば、ＨＰＭＣなどがある。

「腸溶層」とは、ｐＨ約１．０〜８．０の範囲のいずれかの緩衝水溶液にも溶解しない腸溶コーティング基剤でコーティングされた層のことをいう。腸溶コーティング基剤で利用可能な水不溶性高分子は公知されており、例えば、エチルセルロースやメタクリル酸アクリル酸共重合体などがある。

「溶出試験法第１法」とは、大韓民国薬典（大韓民国薬局方）で定義される溶出試験法装置１に相当する回転バスケット法を用いた溶出試験のことをいう。溶出試験法は、経口製剤について溶出試験規格に適合しているかどうかを判定するために行うものであり、併せて、著しい生物学的非同等を防ぐことを目的としている試験法の一つである。本試験における検体（試料）とは最小投与量に相当するもので、別途規定がない限り、錠剤では１錠、カプセルでは１カプセル、その他の製剤では規定された量を意味する。溶出試験法は、使用装置に応じて、１）第１法（回転バスケット法）、２）第２法（パドル法）、３）第３法（フロースルーセル法）に分けられている。第１法（回転バスケット法）の装置は、ふたができるガラス又は透明で化学的に不活性な材質の容器、モーター、回転軸及び円筒形のバスケットからなる。容器は適当な大きさの恒温水槽に設置するか又は恒温ジャケット（カバー）などに入れて加温する。恒温水槽又は恒温ジャケットは、試験中の容器内温度が３７±０．５℃となるように、また、恒温水槽内の液体が滑らかに動くように調整する。攪拌部の滑らかな回転以外には、装置が設置された周辺環境や装置に起因する揺動や振動が生じないようにする。試験中は試料（検体）及び攪拌状態を観察できるようにする。容器は底部が半円球の円筒形で、容積は１０００ｍＬ、高さ１６０〜２１０ｍｍ、内径は９８〜１０６ｍｍで、容器の上部には出縁がある。試験液の蒸発を防ぐために、容器にふたをする。回転軸はどの部分でも容器の垂直方向の中心軸からの隔たりを２ｍｍ以内とし、滑らかに回転させ、結果に影響を及ぼすような揺動及び振動が生じないようにする。回転数の可変部は、規定された回転数の±４％の範囲で回転するよう調節する。回転軸とバスケットは、ステンレス（ＳＵＳ３１６）製、あるいはそれと同等の不活性な材質を使用する。また、金で２．５μｍの厚さに被覆したバスケットを用いることができる。試験開始時に，試料を乾燥したバスケットに入れる。試験中は、容器の内底とバスケットの下端との距離を２５±２ｍｍに固定する。

一方、以上の「不活性コア」、「界面活性剤」、「徐放性高分子」および「腸コーティング基剤を含む、本明細書に記載の各種添加剤の具体的な成分は、特別な制限がない限り、医薬品添加物ハンドブック（ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ）などに公知の薬剤学的に添加可能な物質の中から適宜選択可能である。

［第１区画ペレット］

本発明は、複数のペレット等の単位区画が集まっている製剤である。このうち、第１区画ペレットと第２区画ペレットは必須で含まれており、第１区画ペレットは速放性腸溶性で構成され、第２区画ペレットは徐放性腸溶性で構成される。

第１区画ペレットは、不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む。必要に応じて、薬物層と腸溶層との間に分離層をさらに含むことができる。

不活性コアは、腸溶性ペレットを製造する際に一般的に認識可能な大きさ、成分から構成することができる。例えば、１００〜１５００μの直径を有する球形のシュガースフィアを選択することができる。

不活性コア上にコーティングする薬物層は、エソメプラゾールおよび結合剤を含み、さらに任意の添加剤を配合することができる。結合剤としては、セルロース誘導体を使用することができ、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することができ、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することができる。任意の添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、または界面活性剤などを配合することができる。

本発明の一具現例では、薬物層に界面活性剤を配合することができる。界面活性剤としては、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）誘導体を使用することができ、このうち、作成されたペレットの形状がより一層球形に近く強固な表面性状を有することができる、本発明の効果発現の観点から、好ましくは、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０のうちからいずれか一つ以上を選択してもよく、特に好ましくは、ポリソルベート８０を選択してもよい。

特に、本発明者は、最初にＨＬＢ値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ｂａｌａｎｃｅ：親水性親油性バランス）が異なる２種の界面活性剤を用いて、製品の製造後に、走査型電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＳＥＭ）測定により球形かどうかを確認し、その結果、ＨＬＢ値が高いポリソルベート（ＨＬＢ≧１５）のほうが、ＨＬＢ値が低いモノグリセリド（ＨＬＢ ３．３〜４．１）に比べて球形形成に好適な役割を果たすこと確認された。

各成分の含有量は、通常の技術者により適宜選択できる。例えば、結合剤は薬物層の全重量に対して５〜２５重量％含有され、界面活性剤は薬物層の全重量に対して０．５〜５重量％含有されてもよい。

薬物層は、任意のコーティング方法によって不活性コア上に塗布することができ、例えば、エソメプラゾールおよび結合剤を精製水および７０％エタノールに溶解し、吸着剤により分散させた後、ろ過してコーティング液を製造し、次いで、それを不活性コアに噴霧することにより得られる。

本発明の一具現例では、薬物層上に分離層を追加することができる。

分離層は、結合剤および滑沢剤を含み、さらに任意の添加剤を配合することができる。

結合剤としては、セルロース誘導体を使用することができ、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することができ、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用することができる。

滑沢剤としては、金属塩（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウムおよびステアリン酸亜鉛）および非金属塩（脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類、オイル類、フマル酸、ポリエチレングリコール、ポリテトラフルオロエチレン）滑沢剤を使用することができ、好ましくは金属塩滑沢剤のうちからいずれか１つ以上を選択し、特に好ましくはタルクを使用することができる。

各成分の含有量は、通常の技術者により適宜選択可能であり、好ましくは、結合剤は、薬物層を含む分離層の全重量に対して２−５重量％含有され、滑沢剤は、薬物層を含む分離層の全重量に対して２〜１５重量％含有されることを特徴とする。

分離層は、任意のコーティング方法によって薬物層コア上に塗布することができ、例えば、結合剤とタルクとを精製水に攪拌して分散させた後、ろ過してコーティング液を製造し、次いで、それを薬物層コアに噴霧することにより得られる。

第１区画ペレットは、最外側に腸溶層が塗布される。腸溶層は、水不溶性高分子および可塑剤を水：エタノール＝５：９５の混合溶媒に加え、攪拌して分散させてコーティング液を製造した後、それをコアの最外側に噴霧することにより得られる。

腸溶層は、水不溶性高分子、滑沢剤、及び可塑剤を含み、さらに任意の添加剤を配合することができる。水不溶性高分子としては、メタクリル酸エチルアクリル酸共重合体、メタクリル酸メチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセチルフタレートまたはセルロースアセテートフタレートを使用することができ、好ましくはメタクリル酸エチルアクリル酸共重合体を使用することができる。

滑沢剤は、金属塩（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウムおよびステアリン酸亜鉛）および非金属塩（脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類、オイル類、フマル酸、ポリエチレングリコール、ポリテトラフルオロエチレン）滑沢剤を使用することができ、好ましくは金属塩滑沢剤のうちからいずれか１つ以上を選択し、特に好ましくはタルクを使用することができる。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ブチルフタリルブチルグリコレート、カプリル酸グリセリルエステルなどのエステル類およびグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのアルコールなどを使用することができ、好ましくはクエン酸トリエチルを使用することができる。

各成分の含有量は、通常の技術者により適宜選択可能であり、好ましくは、水不溶性高分子は第１区画の全重量に対して１０〜２０重量％含有され、滑沢剤は第１区画の全重量に対して５〜１０重量％含有され、可塑剤は第１区画の全重量に対して２〜５重量％含有されてもよい。前記水不溶性高分子の含有量は、本発明による第１区画の溶出結果を得るためであり、対照製剤であるネキシウム錠の薬物溶出時点を合わせるためである。

第１区画ペレットは、形状が球形に近く、強固な表面性状を有する。

第１区画ペレットは、溶出試験法第１法により毎分１００回転で試験を行うとき、溶出開始後１０分までに単位区画内の活性成分が全量に対して５％以下まで放出され、溶出開始後３０分までに活性成分が全量に対して８０％以上放出されたほうが、初期医薬品原薬の有効血中濃度を達成するにあたって適している。ここで、適しているというのは、医薬品原薬が過度に放出され、薬物の血中濃度が高すぎず、逆に医薬品原薬の放出量が少なく、薬物の血中濃度が有効血中濃度さえも達成できないものでもないことを意味する。

本発明では、前述した処方により第１区画ペレットが前記溶出パターンを満足できるようにした。

［第２区画ペレット］

第２区画ペレットは、第１区画ペレットに比べてエソメプラゾールを遅延放出させる単位区画である。

第２区画ペレットは、不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む。必要に応じては、薬物層と腸溶層との間に分離層をさらに含むことができる。

不活性コアは、第１区画ペレットのものと同様に構成することができる。

不活性コア上にコーティングする薬物層は、エソメプラゾール、メグルミンおよび結合剤を含み、任意の添加剤をさらに配合することができる。結合剤および任意の添加剤は、第１区画ペレットのものと同様に構成することができる。

一方、第２区画ペレットの薬物層は、第１区画ペレットの薬物層とは異なり、公知の任意の徐放性高分子をさらに配合することができる。

第２区画の薬物層では、メグルミンを配合することが最も重要である。メグルミンは、一般的にアルカリ化剤として知られている成分である。ところが、本発明者は驚くべきことに、メグルミンがエソメプラゾールの可溶性を向上させるものであることを偶然発見し、本発明を完成するに至った。第２区画ペレットは、遅延放出単位区画であるので、第１区画ペレットに比べてエソメプラゾールの放出時間が遅い。したがって、医薬品の限られた小腸滞留時間を考慮したとき、第２区画ペレットは、放出されたエソメプラゾールの可溶化率を高める必要がある。通常、薬物の可溶化手段としては、粒子の微粉化、ポロキサマーとの混合、固体分散体化などが挙げられるが、これらはすべて速放性の薬物送達システムにおいて用いられてきた技術であって、遅延放出と放出制御とを複合した薬物送達システムにおける可溶化手段に関しては公知の技術が不備であった。特に、エソメプラゾールを遅延放出および放出制御するに際して、適切な可溶化手段については何ら知られていない。ところが、本発明者は初めてメグルミンを配合することにより、遅延放出および放出制御されるように設計されたエソメプラゾールの可溶化率を向上させたのである。

また、第２区画の薬物層では、好ましくは第１区画に配合可能な界面活性剤を配合することができる。界面活性剤をさらに配合する場合、メグルミンとの相乗効果によりエソメプラゾールの可溶化が促進され、且つ、界面活性剤のうち、ポリソルベート８０を採用すると、第１区画についての説明で述べたように、さらに球形に近く、強固な表面性状を有するペレットを製造することができる。

各成分の含有量は、通常の技術者により適宜選択可能であり、好ましくは、結合剤は薬物層の全重量に対して５〜２５重量％含有され、界面活性剤は薬物層の全重量に対して０．５〜５重量％含有され、メグルミンは、本発明が目的とする第２区画の溶出結果を導出するために、薬物層の全重量に対して２５〜５５重量％が含有されてもよい。

薬物層は第１区画ペレットのものと同様に製造することができる。

本発明の一具現例では、薬物層の上に分離層を追加することができる。分離層の処方および製造方法は、第１区画ペレットの場合と同一にできる。ただし、各成分の含有量は通常の技術者により適宜選択可能であり、好ましくは、結合剤は薬物層を含む分離層の全重量に対して２−５重量％含有され、滑沢剤は薬物層を含む分離層の全重量に対して２〜１５重量％含有されてもよい。

第２区画ペレットは、最外側に腸溶層が塗布される。腸溶層は、水不溶性高分子、滑沢剤、及び可塑剤を含み、任意の添加剤をさらに配合することができる。水不溶性高分子は、メタクリル酸エチルアクリル酸共重合体、メタクリル酸メチルメタクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセチルフタレートおよびセルロースアセテートフタレートを使用することができ、好ましくはメタクリル酸メチルメタクリレート共重合体を使用することができる。

このとき、第１区画の水不溶性高分子と第２区画の水不溶性高分子とが異なる理由は、各コーティング基剤が有するｐＨの独立性にある。第１区画のＬ３０Ｄ５５は、ｐＨ５．５以上でコーティング基剤が溶解され、第２区画の水不溶性高分子Ｌ１００は、ｐＨ６．０で溶解され、第２区画の水不溶性高分子Ｓ１００は、ｐＨ７．０で溶解される。本発明によれば、ｐＨ６．５で所望の時間に薬物を放出させるために、Ｌ１００とＳ１００とを混ぜて使用することができる。

滑沢剤としては、金属塩（タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウムおよびステアリン酸亜鉛）および非金属塩（脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類、オイル類、フマル酸、ポリエチレングリコール、ポリテトラフルオロエチレン）滑沢剤を使用することができ、好ましくは金属塩滑沢剤のうちからいずれか１種類以上を選択し、特に好ましくはタルクを使用することができる。

可塑剤としては、クエン酸トリエチル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、ブチルフタリルブチルグリコレート、カプリル酸グリセリルエステルなどのエステル類およびグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのアルコールなどを使用することができ、好ましくはクエン酸トリエチルを使用することができる。

各成分の含有量は通常の技術者により適宜選択可能であり、好ましくは、水不溶性高分子は第２区画の全重量に対して５〜３０重量％含有され、滑沢剤は第２区画の全重量に対して５〜１０重量％含有され、可塑剤は第２区画の全重量に対して２〜５重量％含有されることを特徴とする。

前記水不溶性高分子の含有量は、本発明が目的とする第２区画溶出結果を得るためであり、特定の時間に薬物を放出させるためである。

腸溶層は水：エタノール＝５：９５の混合溶媒に加え、攪拌して分散させてコーティング液を製造し、その後、それをコアの最外側に噴霧することにより製造することができる。第２区画ペレットの腸溶層には、第１区画ペレットの腸溶層とは異なり、遅延放出できるようにする処方を用いる。

第２区画ペレットは、形状が球形に近く、強固な表面性状を有する。

第２区画ペレットは、溶出試験法第１法により毎分１００回転で試験を行うとき、溶出開始後、３時間までに単位区画内の活性成分が全量に対して５％以下まで放出され、５時間までに活性成分が全量に対して７０％以上放出されたほうが、エソメプラゾール効能を持続させるにあたって適している。ここで、適しているというのは、薬物の血中濃度が有効血中濃度を持続的に維持できることを意味する。

本発明では、前述した処方により第２区画ペレットが前記溶出パターンを満足できるようにした。

［剤形］

本発明の製剤は、前記第１区画のペレットと第２区画ペレットとを含む。例えば、カプセル剤に第１区画ペレットと第２区画ペレットとを充填して最終完製医薬品を製造することができる。第１区画および第２区画内の活性成分の含有量は、通常の技術者が適宜割合で配合して適量に設計することができる。例えば、第１区画と第２の区画内の活性成分の含有量の割合は、１：１で設計することができ、この場合、具体的な含有量は、エソメプラゾール活性成分基準でそれぞれ２０ｍｇずつ配合することができる。このように製造した場合、エソメプラゾール活性成分基準で市販されている４０ｍｇ完製医薬品と対比したとき、薬効の持続性がより優れていることがわかる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明の範囲がいかなる方法であっても、下記の実施例に限定されないことに有意しなければならない。

［実施例］

１．溶出試験

下記の表１に示すように、本発明の一具現例による第１区画ペレットおよび第２区画ペレットを作成し、溶出試験を行った。

各ペレットは、以下のように製造した。

使用機器−Ｇｌａｔｔ、Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｃｏａｔｅｒ（ＧＰＣＧ−２）

第１または第２区画薬物層の製造−ステンレス鋼容器（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｖｅｓｓｅｌ）に７０％エタノールを入れ、シュガースフィア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）を除いた第１または第２区画薬物層の構成成分を入れ、攪拌して完全に溶解させて薬物層コーティング液を製造した後、シュガースフィア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）をＧＰＣＧ−２に入れ、前記製造されたコーティング液を噴射して薬物層を製造した。

第１または第２区画分離層の製造−ステンレス鋼容器（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｖｅｓｓｅｌ）に精製水を入れ、第１または第２区画分離層の構成成分を入れ、攪拌して分散させて分離層コーティング液を製造した後、既に製造された薬物層ペレットをＧＰＣＧ−２に入れ、製造されたコーティング液を噴射して保護層を製造した。

第１または第２区画腸溶層の製造−ステンレス鋼容器（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｖｅｓｓｅｌ）に９５％エタノールを入れ、第１または第２区画腸溶層の構成成分を入れ、攪拌して分散させて腸溶層コーティング液を製造した後、既に製造された薬物層を含む分離層ペレットをＧＰＣＧ−２に入れ、製造されたコーティング液を噴射して腸溶層を製造した。

溶出評価は、大韓民国薬典の一般試験法のうちの溶出試験法第１法、ｐＨ６．５、９００ｍＬ、１００ｒｐｍで行った。具体的な試験条件は以下の通りである。

使用機器−Ｖａｎｋｅｌ社Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ

＜溶出試験器の操作条件＞

溶出液：ｐＨ６．５緩衝液容器にリン酸一カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）６．８０５ｇおよび水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）１．１６４ｇを入れ、精製水で１Ｌとした液。

温度：３７±０．５℃

溶出液量：９００ｍＬ

回転速度：１００ｒｐｍ

本評価条件は、薬物の体内挙動（ｉｎ−ｖｉｖｏ）と類似しており、実験条件（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）により体内挙動を確認できるものであって周知のものである。

その結果は、図１の通りである。

図１に示すように、第１区画ペレットはエソメプラゾールを溶出開始後１０分までに５％以下まで放出し、３０分までに８０％以上の放出を達成することができた。第２区画ペレットは、溶出開始後、３時間までに５％以下まで放出し、５時間までに７０％以上の放出を達成することができた。これは、以下の表２を参照すると明らかである。表２は、図１中、１０分、３０分、１８０分、３００分、４８０分のポイントにおける溶出率（％）の値を示したものである。

第１区画および第２区画の構成背景は、薬物の体内持続時間の延長にある。エソメプラゾールの場合は、胃腸管の中で長い時間滞在するほど、薬物の分解率が高くなると報告されているので、ほとんどのエソメプラゾール製剤は、腸管内で薬物を速放出させることにより薬物の分解を最小限に抑えている。しかし、前記製品の場合は、薬物の体内持続時間を延長できないという欠点を有する。本発明は、このような欠点を改善するために、小腸において、第１区画ではエソメプラゾールの速放出を促進させ、第２区画では薬物の体内持続時間を延長するために、第１区画薬物の体内消失速度を勘案した上、特定時間にエソメプラゾールの２次放出がなされるよう構成した。

２．比較溶出試験

上記表１のＦ１とＦ２とを、活性成分量を基準として１：１の割合で混合し、下記の表３の組成を有する単位区画の集合体（Ｆ３）を、ゼラチンをベースにした硬質カプセル（Ｃａｐ長９．７〜１１．１ｍｍ、Ｂｏｄｙ長さ１６．５〜１８．５ｍｍ）に充填してカプセル剤を製造した。

上記表３の組成により製造した本発明の一具現例によるカプセル剤（第１区画エソメプラゾール活性成分として２０ｍｇ、第２区画エソメプラゾール活性成分として２０ｍｇ）と、エソメプラゾールの市販中の医薬品である「ネキシウム錠（エソメプラゾール活性成分として４０ｍｇ）」との溶出プロファイルを比較してみた。

その結果は、図２の通りである。

当該溶出の評価は、薬物の生体内挙動を予測するためのｉｎ−ｖｉｔｒｏの溶出結果である。すなわち、前記において提示した溶出条件が生体内の薬物の血中濃度プロファイルと一致する度合い（薬物が放出される時間や薬物が遅延される時間など）を確認することにより、設定した溶出試験法が適切かどうかを確認するためのものである。結論として、定められた溶出試験法により、図９に示すように、動物実験のＰＫプロファイルとその溶出プロファイルとの類似性（ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける１区画薬物が最大に放出される３０分〜１時間と、動物実験１区画薬物の最大血中濃度１時間／ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける２区画薬物が最大に放出される５時間と、動物実験２区画薬物の最大血中濃度５時間／ｉｎ−ｖｉｔｒｏにおける１区画と２区画との間の薬物の遅延時間２〜４．５時間と、動物実験の第１区画および第２区画薬物の血中濃度の減少）を確認することにより、定められた溶出試験の妥当性を確保することができた。

３．動物実験

手術により、ハイデンハインポーチ（Ｈｅｉｄｅｎｈａｉｎ ｐｏｕｃｈ）を作成した実験動物ビーグル犬（Ｂｅａｇｌｅ ｄｏｇｓ）に瘻孔(ｆｉｓｔｕｌａ)を形成した後、試験薬（Ｆ３）および対照製剤（市販中のネキシウム錠４０ｍｇ）を経口投与し、０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、６時間、７時間、８時間、１０時間、１４時間に胃液および血液を採取して分析した。

その結果は、図３および図４の通りである。

対照製剤及び試験薬とも、その溶出パターンはＰＫプロファイルと有意な相関関係を示した。ただし薬力学的側面から検討したところ、遅延放出させた試験薬が胃酸をより長い時間抑制していることが確認された。本結果に基づいて、プロトンポンプ（Ｐｒｏｔｏｎ ｐｕｍｐ）抑制にあたり、試験薬が対照製剤よりも優れた効果を有することが確認された。

４．可溶化効果の実験

エソメプラゾールの可溶化剤としてのメグルミンの効果を確認するために、下記の実験条件下で、下記の表４のように組成を変更して対照実験を行った。

使用機器−Ｖａｎｋｅｌ社Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ

＜溶出試験器の操作条件＞

溶出液：ｐＨ６．５緩衝液容器に、リン酸一カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｂａｓｉｃ）６．８０５ｇおよび水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）１．１６４ｇを入れ、精製水で１Ｌとした液。

温度：３７±０．５℃

溶出液量：９００ｍＬ

回転速度：１００ｒｐｍ

その結果は、図５の通りである。

メグルミンを使用した場合に薬物の可溶化量が増大した。

５．安定性実験

本発明の一具現例によるＦ３の安定性を評価した。

製剤に対してＯｐｅｎ苛酷試験（４０℃、相対湿度７５％および５０℃下で蓋なしＨＤＰＥボトル）を行い、総柔軟物質を評価した。各期間内の柔軟物質は、総柔軟物質％で表記した。その結果、図６及び図７のように安定性を確保した原料と試験薬（Ｆ３）間の安定性面において有意な差を発生していないことから、本発明の試験薬は安定していることが確認された。

６．ペレットの性状実験

下記の表５の組成によりペレットを製造した後、その性状を測定した。

使用機器−Ｇｌａｔｔ、Ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ ｃｏａｔｅｒ（ＧＰＣＧ−２）

薬物層の製造−ステンレス鋼容器（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ ｓｔｅｅｌ ｖｅｓｓｅｌ）に７０％のエタノールを入れ、シュガースフィア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）を除いたそれぞれＦ２／Ｆ３薬物層の構成成分を加え、攪拌して完全に溶解させて薬物層コーティング液を製造し、その後、シュガースフィア（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）をＧＰＣＧ−２に入れ、前記製造されたコーティング液を噴霧して薬物層ペレットを製造し、次いでその性状を測定した。

その結果は図８の通りである。これは、薬物層コーティングだけを行ったペレットの性状である。

一定の薬物放出のために、ペレットは球形に近い形状を呈する必要があるが、本実験においては、ＨＬＢ値（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ−ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ ｂａｌａｎｃｅ：親水性親油性バランス）が異なる二種の界面活性剤を用いて、製品の製造後に走査型電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＳＥＭ）測定により球形かどうかを確認し、その結果、ＨＬＢ値が高いポリソルベート（ＨＬＢ≧１５）が、ＨＬＢ値が低いモノグリセリド（ＨＬＢ３．３〜４．１）に比べて球形形成に好適な役割を果たすことが確認された。

Claims (6)

1. 不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む第１区画ペレットと；不活性コア、不活性コア上にコーティングされた薬物層および腸溶層でコーティングされた最外層を含む第２区画ペレットと；を含有する複数の単位区画を含む製剤であって、
   第１区画ペレットの薬物層は、活性成分としてのエソメプラゾールを含み、
   第２区画ペレットの薬物層は、活性成分としてのエソメプラゾールおよび可溶化剤としてのメグルミンを含み、
   第１区画ペレットは、溶出試験法第１法により毎分１００回転で試験を行うとき、溶出開始後１０分までに単位区画内の活性成分が全量に対して５％以下まで放出され、３０分までに活性成分が全量に対して８０％以上放出され、
   第２区画ペレットは、溶出試験法第１法により毎分１００回転で試験を行うとき、溶出開始後３時間までの単位区画内の活性成分が全量に対して５％以下まで放出され、５時間までに活性成分が全量に対して７０％以上放出されることを特徴とする製剤。
2. 第１区画ペレットが、薬物層と腸溶層でコーティングされた最外層との間に分離層をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
3. 第２の区画ペレットが、薬物層と腸溶層でコーティングされた最外層との間に分離層をさらに含み、分離層が徐放性高分子を含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
4. 第２区画ペレットの薬物層が、徐放性高分子をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
5. 第２区画ペレットの薬物層が、界面活性剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の製剤。
6. 界面活性剤がポリソルベートであることを特徴とする請求項５に記載の製剤。

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