MXPA05005812A - Liberacion controlada de una sustancia activa a un entorno rico en grasa. - Google Patents

Abstract

Una composicion de liberacion controlada que puede administrarse a un entorno de uso rico en grasa tal como el tracto gastrointestinal humano despues de una comida rica en grasa. La composicion de liberacion se incorpora en forma de un nucleo rodeado por una membrana polimerica asimetrica. En una realizacion preferida, la membrana polimerica asimetrica es celulosa acetato.

Description

LIBERACIÓN CONTROLADA DE UNA SUSTANCIA ACTIVA A UN ENTORNO RICO EN GRASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno rico en grasa tal como el proporcionado por el consumo de una comida rica en grasa y, más particularmente, a composiciones y dispositivos de liberación utilizados en la misma para dicha liberación controlada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La bibliografía farmacéutica está llena de sistemas de liberación para administrar sustancias beneficiosas. Los diversos diseños de dichos sistemas de liberación reflejan diferencias, por ejemplo, en la absorción deseada, biodisponibilidad y vías mediante las que se administra la sustancia beneficiosa (también designada en la presente memoria como sustancia "farmacéutica" o "activa" o simplemente como "fármaco"), así como intentos de aumentar la aceptación por el paciente, potenciar la eficacia de la sustancia activa a medida que se libera en su sitio de acción, y de minimización de los efectos secundarios, por ejemplo limitando los niveles . máximos en la sangre.

Como apreciarán los expertos en las técnicas farmacéutica y médica, la ingestión oral es a menudo el modo de administración preferido dado que tiende a ser más conveniente y menos costoso para el paciente que las otras vías de administración tales como, por ejemplo, intravenosa, subcutánea e intramuscular. Ademas, el acto de tragar, frente a inyectar, tiende a atraer mucho más a la mayoría de los pacientes, y es por lo tanto más probable asegurar el cumplimiento del régimen de dosificación.

Las formas de dosificación o sistemas de liberación oral de fármaco que posibilitan una liberación sostenida, extendida o prolongada, a menudo contienen dosis mayores de una sustancia beneficiosa que las preparaciones de liberación inmediata, y se diseñan típicamente para producir una absorción más uniforme de las sustancias beneficiosas liberadas de las mismas. Dichas formas de dosificación se designan en la presente memoria colectivamente como formas de dosificación de "liberación controlada".

Dichas formas de dosificación de liberación controlada son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, pueden incorporarse sustancias beneficiosas a una partícula, perla o comprimido núcleo, que se recubre con un polímero que controla la velocidad de liberación de fármaco. Los mecanismos de liberación incluyen difusión del fármaco a través de un recubrimiento no poroso, difusión del fármaco a través de un recubrimiento poroso, bombeo osmótico del fármaco controlado por el influjo de agua a través del recubrimiento, extrusión de los contenidos del núcleo a través de puertos de liberación en el recubrimiento mediante el hinchamiento de los excipientes del núcleo, erosión a través de una matriz o combinaciones de estos mecanismos. Los recubrimientos de membrana pueden ser porosos o no porosos, pueden contener puertos de liberación formados durante o después del procedimiento de recubrimiento, o pueden formarse en el entorno de uso. Se describen sistemas de liberación controlada ejemplares en las siguientes patentes: US 5.616.345, US 5.637.320, US 5.505.962, US 5.354.556, US 5.567.441, US 5.728.402, US 5.458.887, US 5.736.159, US 4.801.461 , US 5.718.700, US 5.540.912, US 5.612.059, US 5.698.220, US 4.285.987, US 4.203.439, US 4.116.241, US 4.783.337, US 4.765.989, US 5.413.572, US 5.324.280, US 4.851.228, US 4.968.507 y US 5.366.738.

Las formas de dosificación de liberación controlada constituidas por un núcleo que contiene fármaco rodeado por una membrana controladora de la velocidad pueden dividirse en dos amplias categorías: dispositivos de liberación por difusión y dispositivos de liberación osmótica. Para dispositivos de liberación por difusión, la sustancia activa se libera del dispositivo mediante permeación desde el interior del núcleo hasta el medio circundante a través de una membrana polimérica, siendo la fuerza impulsora primaria para la permeación la diferencia de concentración de fármaco entre el interior y el exterior de la forma de dosificación. La velocidad de liberación depende del grosor de la membrana, del área de la membrana, de la permeabilidad de la membrana, de la concentración de fármaco y de la solubilidad en el interior de la forma de dosificación, y de la geometría del dispositivo. La membrana puede ser compacta o porosa. Para dispositivos de liberación osmótica, se incluye un agente osmótico (un polímero hidrófilo hinchable con agua o un osmógeno o agente osmótico) en el núcleo del dispositivo, y el núcleo se recubre con una membrana semipermeable. La membrana puede incluir o no uno o más puertos de liberación formados durante la formación de la membrana, después del proceso de recubrimiento, o in situ. Los puertos de liberación pueden variar entre un solo puerto grande de 0,1 a 3 mm de diámetro hasta muchos puertos de liberación pequeños que pueden estar constituidos por poros en el recubrimiento. El agente osmótico dentro del núcleo atrae al agua dentro del núcleo a través del recubrimiento semipermeable. Para núcleos que contienen un polímero hidrófilo hinchable con agua, el núcleo embebe agua a través del recubrimiento, hinchando la composición hinchable con agua, aumentando la presión dentro del núcleo, y fluidizando la composición que contiene fármaco. Debido a que el recubrimiento permanece intacto, la composición que contiene fármaco se extrusiona a través de uno o más puertos de liberación o poros del recubrimiento al entorno de uso. Para núcleos que contienen un osmógeno, se atrae agua osmóticamente al dispositivo. El aumento de volumen causado por la imbibición del agua eleva la presión hidrostática dentro del núcleo. Esta presión se alivia mediante un flujo de solución o suspensión que contiene fármaco fuera del dispositivo a través de los poros de la membrana o de un puerto de liberación. Por tanto, el caudal en volumen de dispositivos que contienen polímeros hinchables con agua u osmógenos depende de la velocidad de influjo del agua a través de la membrana hasta el núcleo. Pueden utilizarse membranas porosas, asimétricas, simétricas o de inversión de fase para controlar la velocidad de influjo de agua y, a su vez, la velocidad de liberación de fármaco para dispositivos de liberación osmótica controlada.

Dichas composiciones de liberación oral de fármaco residen necesariamente en el fluido del tracto gastrointestinal durante al menos unas pocas horas y, como resultado de dicha presencia prolongada en dicho fluido, pueden verse afectadas por dicho fluido y sus componentes a menos que estén adecuadamente diseñadas.

La disgregación, disolución o degradación prematuras de las formas de dosificación oral de liberación controlada en el entorno de uso, concretamente por el fluido del tracto gastrointestinal y los componentes de dicho fluido, podría dar como resultado una liberación incontrolada de la sustancia beneficiosa (más rápida o más lenta de lo deseado). Por tanto, continúan los esfuerzos hacia el desarrollo de materiales que comprenden dichas composiciones de liberación controlada que mantienen sustancialmente su actividad a pesar de su prolongada inmersión en entornos tales como el fluido del tracto gastrointestinal. Idealmente, la liberación del fármaco sería independiente de las variaciones en la composición del fluido gastrointestinal (Gl).

La técnica anterior enumera una amplia variedad de polímeros que pueden utilizarse para formar recubrimientos que controlan la liberación de la sustancia activa desde el núcleo. Véanse por ejemplo los documentos US 5.616.345, US 5.637.320, US 5.505.962, US 5.354.556, US 5.567.441 , US 5.728.402, US 5.458.887, US 5.736.159, US 4.801.461, US 5.718.700, US 5.540.912, US 5.612.059 y US 5.698.220. Un material de recubrimiento utilizado habitualmente es etilcelulosa, suministrada comercialmente con el nombre comercial ETHOCEL® (Dow Chemical Co.). Se describen usos de la etilcelulosa, por ejemplo, en el documento US 2.853.420; Isaac Ghebre-Sellassie, Uma lyer, "Sustained-Release Pharmaceutical Micropellets Coated with Ethyl Cellulose", Neth. Appl., pág. 10, (1991); D.S. Sheorey, Sesha M. Sai, A.K. Dorler "A New Technique for the Encapsulation of Water-lnsoluble Drugs Using Ethyl Cellulose", J. Microencapsulation. 8 (3), 359-368 (1991); A. Kristl, M. Bogataj, A. Mrhar, F. Kozjek, "Preparation and Evaluation of Ethyl Cellulose Microcapsules with Bacampicillin", Druq Dev. Ind. Pharm., 17 (8), 1109-1130 (1991); Shun Por Li, Gunvant N. Mehta, John D. Buehler, Wayne M. Grim, Richard J. Harwood, "The Effect of Film-Coating Additves on the In Vitro Dissolution Reléase Rate of Ethyl Cellulose-Coated Theophylline Granules", Pharm. TechnoL. 14 (3), 20, 22-24 (1990); Pollock, D.K. y P.J.

Sheskey, "Micronized ethylcellulose: Opportunities in Direct-Compression Controlled-Release Tablets", Pharm. Technol. Eur. 9 (1), 26-36 (1997).

Se ha determinado ahora que la liberación incontrolada indeseable de sustancias beneficiosas de una composición de liberación controlada es el resultado, sustancialmente, del hecho de que los compuestos formados mediante la digestión de alimentos grasos presentes en el tracto Gl pueden actuar como disolvente o plastificantes para los materiales que comprenden los recubrimientos que se pretende que controlen la liberación de fármaco de dichos sistemas de liberación. En particular, dichos materiales pueden hinchar o disolver los materiales de recubrimiento empleados habitualmente tales como etilcelulosa, comprometiendo así la integridad del recubrimiento y conduciendo a una liberación inaceptablemente lenta del fármaco o a una liberación inaceptablemente rápida del fármaco de la forma de dosificación. En algunos casos, los contenidos del entorno de uso pueden conducir a una velocidad de liberación de fármaco sustancialmente reducida, de tal modo que la biodisponibilidad se reduce significativa e indeseablemente. En otros casos, la velocidad de liberación del fármaco aumenta sustancialmente, conduciendo potencialmente a una descarga rápida de la dosis y a una rápida absorción del fármaco por el paciente, conduciendo a niveles máximos en sangre indeseablemente altos. Dichos altos niveles de fármaco pueden causar potencialmente efectos secundarios indeseados u otras complicaciones.

La técnica anterior ha descrito formas de dosificación con liberación de fármaco aumentada, reducida o sin cambios después de una comida. Williams et al. examinaron el efecto del aceite de cacahuete sobre las formas de dosificación recubiertas con etilcelulosa ("An In Vitro Method to Investígate Food Effects on Drug Reléase from Film-Coated Beads", Williams, Sriwongjanya y Liu, Pharmaceutical Development and Technology (1997)), y encontraron que la imbibición de las formas de dosificación recubiertas en aceite de cacahuete antes de los ensayos de disolución in vitro da como resultado una liberación de fármaco más rápida para los recubrimientos más finos, y ningún cambio en la liberación del fármaco con recubrimientos más gruesos. La misma técnica de imbibición de formas de dosificación en aceite de cacahuete antes del ensayo in vitro se utilizó por El-Arin¡ et al. ("Theophylline Controlled Reléase Preparations and Fatty Food: An In Vitro Study Using the Rotating Dialysis Cell Method", El-Arini, Shiu y Skelly, Pharmaceutical Research (1990)), que concluyeron que el aceite puede haberse absorbido sobre perlas recubiertas y haber detenido la liberación del fármaco al evitar la humectación del núcleo. Sin embargo, no se dieron instrucciones de cómo seleccionar los polímeros para evitar dichos efectos, y no se da indicación del efecto potencialmente grande de los productos de digestión oleosos sobre los materiales de recubrimiento.

Por tanto, aunque la técnica anterior ha descrito muchas formas de dosificación y materiales de recubrimiento para la liberación controlada de sustancias activas, nadie ha divulgado el uso de procedimientos para la liberación controlada o sistemas de liberación que sean particularmente útiles para controlar la liberación de sustancias beneficiosas mientras los sistemas residen en un entorno rico en grasa, tal como el de un fluido del tracto gastrointestinal después de una comida rica en grasa. Estas necesidades y otras, que resultarán evidentes para un experto en la técnica, se satisfacen con la presente invención, que se resume y describe con detalle a continuación.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN Los diversos aspectos de la invención proporcionan cada uno, excepto como se observa a continuación, un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso una cantidad sustancial (al menos aproximadamente un 0,5% en peso) de grasa de la dieta.

En un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre él, en la que el polímero utilizado para formar dicho recubrimiento polimérico asimétrico es aquel que, cuando se ensaya mediante imbibición durante al menos 16 horas en una solución acuosa que comprende un 0,5% en peso de grasa de la dieta, gana menos de aproximadamente un 15% en peso, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta. "% en peso", como se utiliza anteriormente con referencia a un polímero ensayado en un entorno rico en grasa, significa porcentaje en peso basado en el peso del polímero antes de la imbibición. "% en peso", como se utiliza con referencia a la cantidad de grasa de la dieta en un entorno de uso, significa porcentaje en peso basado en el peso de los componentes que constituyen el entorno.

"Aproximadamente", como se utiliza en la presente memoria, significa generalmente ± 20% del número o cifra que modifica.

La referencia a un "recubrimiento polimérico asimétrico" es sinónima respecto a una membrana asimétrica del tipo descrito en la patente de EE.UU. 5.612.059, incorporada a la presente memoria como referencia. Este tipo de membrana o recubrimiento es uno que puede ser de cobertura parcial o total.

"Composición de liberación" es esencialmente sinónimo de "forma de dosificación". Dependiendo del mecanismo de liberación particular empleado por la composición de liberación, concretamente osmótico, por difusión o impulsado por hidrogel, la composición de liberación puede incorporarse en forma de una perla, comprimido o cápsula. Si las perlas son suficientemente pequeñas, habitualmente entre 0,05 y 3 mm, pueden utilizarse como multipartículas para relleno de cápsulas o incorporarse en forma de un polvo para suspensión oral, como es conocido en la técnica. En general, la composición de liberación comprende un núcleo de liberación inmediata (o múltiples núcleos en el caso de un polvo) rodeado por una membrana asimétrica a través de la cual se libera la sustancia activa de manera controlada, mediante uno cualquiera o más de diversos mecanismos, como se observa anteriormente y se explica y describe adicionalmente a continuación. Se describen en la presente memoria composiciones de liberación y formas de dosificación particulares, y también en las patentes de EE.UU. 5.612.059, 5.698.220, 6.068.859 y en la solicitud internacional PCT/IB00/01920, publicada como WO 01/47500, estando incorporados todos los documentos precedentes a la presente memoria como referencia.

En un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que el tiempo para liberar un 50% de dicha sustancia activa desde dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, el tiempo necesario para que dicha composición libere un 50% de dicha sustancia activa a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la cantidad de fármaco liberado de dicha composición en cualquier momento entre la 2a y la 10a hora después de la introducción de dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la cantidad de dicho fármaco liberado en el mismo tiempo entre la 2a y la 10a hora por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la velocidad media de liberación de fármaco de dicha composición en cualquier momento entre la 2a y la 10a hora después de la introducción de dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la velocidad media de liberación de fármaco proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

En un quinto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la composición proporciona una concentración máxima de dicha sustancia activa en dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la concentración máxima proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

En un sexto aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la composición proporciona un área bajo la curva de concentración de sustancia activa frente al tiempo (AUC) para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el momento de introducción en dicho entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, el AUC proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

En un séptimo aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la composición proporciona una biodisponibilidad relativa a dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la biodisponibilidad relativa proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

En cada uno de los siete aspectos detallados anteriormente, ocurre una realización preferida de la invención cuando el entorno de uso contiene al menos un 2% en peso de grasa de la dieta.

Se considera dentro del alcance de la invención una composición de liberación controlada que exhibe uno o más de los siete aspectos anteriormente observados (concretamente como se indica en la sección (a) de cada aspecto).

En un octavo aspecto, la invención proporciona un envase terapéutico que comprende: un recipiente, una composición de liberación controlada para la liberación controlada de una sustancia activa como se expone y describe en la sección (a) de cualquiera de los siete aspectos anteriores descritos anteriormente y, asociado a dicho envase, material escrito no limitado respecto a si la forma de dosificación puede tomarse con o sin comida, particularmente comida rica en grasa. En este aspecto, el material escrito asociado al envase utilizado para almacenar, transportar y/o comercializar las composiciones de liberación controlada de esta invención, tanto si el material escrito es de lenguaje informativo regulador, no regulador (por ejemplo publicitario) o de otro tipo asociado al envase, no puede indicar, dentro del alcance de la invención, que las formas de dosificación en el mismo no han de tomarse con comida. Por tanto, el envase como se describe anteriormente excluye, por ejemplo, envases terapéuticos que contienen un inserto de envasado que contiene un aviso requerido por la regulación tal como "no administrar más de una hora antes de una comida hasta dos horas después de una comida", o un lenguaje similar que imparte la misma advertencia.

Como se utiliza en la presente memoria, la expresión "una composición de liberación controlada" es esencialmente sinónima de "una forma de dosificación de liberación controlada".

- La referencia anterior a un "control" o a un "entorno de uso control" significa un entorno que, tanto in vivo como in vitro, es o imita sustancialmente, el tracto Gl cuando no contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta. Por "no contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta" significa que el entorno de uso control está esencialmente exento de grasa de la dieta. En general, esto significa que el entorno control contiene menos de un 0,1% en peso de grasa de la dieta.

Con respecto al intervalo "0,5 a 2,0 veces" siempre que se expresa anteriormente (concretamente en cada una de las secciones (a) de los primeros siete aspectos), es un subintervalo preferido de 0,75 veces a 1 ,5 veces. Es un intervalo más preferido de 0,8 veces a 1,25 veces.

Expresiones tales como "fármaco", "agente terapéutico", "sustancia activa", "agente farmacéutico activo" y "agente beneficioso" se utilizan indistintamente en la presente memoria.

Los diversos aspectos de la presente invención proporcionan cada uno una o más de las siguientes ventajas. Los procedimientos de la presente invención proporcionan la liberación controlada fiable y segura de una sustancia activa a un entorno de uso que es independiente del estado alimentado/en ayunas de un paciente o de la naturaleza de la comida ingerida por el paciente necesitado de terapia de la sustancia activa. La presente invención minimiza también el potencial de descarga rápida de la dosis o liberación incompleta de fármaco debido a la disolución o la plastificación del recubrimiento polimérico, minimizando la posibilidad de altos niveles en la sangre y de los efectos adversos resultantes.

Las formas de dosificación de liberación controlada descritas en la presente memoria comprenden, como se describe anteriormente, un núcleo que contiene fármaco que está rodeado por una membrana polimérica asimétrica limitadora de la velocidad que confiere las características de liberación controlada deseadas a la forma de dosificación global. Es decir, en ausencia del recubrimiento polimérico limitador de la velocidad, el núcleo efectuaría una liberación más rápida de la sustancia activa que cuando se recubre con un recubrimiento asimétrico. La forma de dosificación puede comprender componentes adicionales conocidos en la técnica, contribuyendo dichos componentes a realizaciones que forman parte de esta invención. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender además un recubrimiento de película o recubrimiento enmascarador del sabor que rodea la membrana limitadora de la velocidad. Como alternativa, en algunos casos, puede formarse un recubrimiento de fármaco de liberación inmediata que rodea la membrana limitadora de la velocidad para suministrar un bolo inmediato de fármaco además del fármaco que se libera en un modo de liberación controlada.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso una cantidad sustancial de grasa de la dieta, durante una parte sustancial de dicha liberación, y en el que la sustancia activa se libera mediante una composición de liberación controlada. Como se describe anteriormente en los antecedentes, los inventores han encontrado que los alimentos grasos, y en particular los productos de digestión de la grasa de la dieta presentes en el entorno de uso, pueden actuar como disolventes o plastificantes para los materiales que comprenden los recubrimientos controladores de velocidad de dichas composiciones de liberación controlada. En consecuencia, el procedimiento de la presente invención comprende preparar composiciones de liberación controlada y administrar después dichas composiciones a un entorno de uso que contiene una cantidad sustancial (al menos aproximadamente un 0,5% en peso) de grasa de la dieta, de tal modo que la velocidad de liberación de la sustancia activa de la composición sea aproximadamente la misma que la de la composición en un entorno de uso control que no contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta (concretamente un 0,1% en peso o inferior).

Entorno de uso La referencia a "liberación" de fármaco como se utiliza en la presente memoria significa el transporte de fármaco desde el interior de la composición de liberación a su exterior, de tal modo que se ponga en contacto con el fluido de un entorno de uso. La referencia a un "entorno de uso" puede ser fluidos Gl in vivo o un medio de ensayo in vitro. "Administración" a un entorno de uso incluye mediante ingestión o tragado, cuando el entorno de uso es in vivo, o disponiéndose en un medio de ensayo cuando el entorno de uso es in vitro.

La liberación de fármaco, dada en % en peso, designa la masa de fármaco liberada dividida entre la masa total de fármaco inicialmente en la composición multiplicada por 100. Como se utiliza en la presente memoria y en las reivindicaciones, la velocidad media de liberación de fármaco por hora durante un periodo de tiempo se define como el % en peso de fármaco liberado durante el periodo de tiempo dividido entre la duración (en horas) del periodo de tiempo.

El término "grasa" se utiliza en la presente memoria teniendo su significado convencional reconocido en la técnica de la sustancia biológica que comprende principalmente triglicéridos, pero que puede comprender también porciones minoritarias de di- y monoglicéridos asimismo.

En el procedimiento de la presente invención, la sustancia activa se libera a un entorno de uso que contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta durante una parte sustancial del tiempo que la composición de liberación controlada está presente en el entorno de uso. "Grasa de la dieta" como se utiliza en la presente memoria puede tener un significado in vivo o in vitro, dependiendo del contexto; es decir, dependiendo de si la referencia a "grasa de la dieta" es una referencia a grasa de la dieta en el tracto gastrointestinal (in vivo) o a grasa de la dieta artificial creada con fines de preparación de un entorno rico en grasa artificial {in vitro) o un entorno control pobre en grasa (in vitro) que, con fines de esta invención, imita las características y el comportamiento de liberación del tracto Gl humano. Por tanto, "grasa de la dieta" puede significar grasas, incluyendo productos de digestión de grasas, concretamente los productos del metabolismo graso por enzimas en el tracto Gl humano. "Grasa de la dieta" abarca también la grasa y productos de hidrólisis de grasa producidos artificialmente (concretamente para imitar la grasa y los productos de digestión de la grasa in vivo) para uso en los ensayos in vitro descritos en la presente memoria para uso para ayudar a definir la invención.

En los ensayos in vivo, el entorno de uso designa generalmente el tracto gastrointestinal de un animal, incluyendo el de un ser humano. Se genera un entorno de uso in vivo que contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta haciendo ingerir al sujeto una comida que contiene grasa de la dieta menos de aproximadamente 4 horas antes, durante o menos de aproximadamente 2 horas después de la administración de la composición de liberación al tracto gastrointestinal de los sujetos. Una comida apropiada que contiene grasa de la dieta es un "desayuno rico en grasa FDA" estándar. Un "desayuno rico en grasa FDA" estándar consiste en 2 huevos fritos en mantequilla, 2 tiras de panceta, 2 tostadas con mantequilla, 113 g de patatas ralladas asadas, 227 g de leche entera (concretamente, aproximadamente 150 calorías de proteínas, 250 calorías de carbohidratos, 500-600 calorías de grasas). Pueden utilizarse comidas alternativas con un contenido nutricional equivalente. La comida rica en grasa contiene aproximadamente 50 a 60 g de grasa. Por tanto, una vez ingerida, la concentración de grasa en el entorno de uso está en cualquier punto del intervalo de aproximadamente 0,5% en peso o superior basado en el peso total del desayuno o comida y en el peso de fluido en el tracto Gl. Por tanto, "una cantidad sustancial" de grasa de la dieta significa que el entorno de uso contiene más de aproximadamente un 0,5% en peso de grasas de la dieta, basándose en el peso total del desayuno o comida.

Cuando se designan en la presente memoria medidas in vivo en el tracto Gl como entorno de uso, dichas medidas se realizan, entre otras maneras, analizando la concentración de sustancia activa por unidad de volumen de plasma o sangre. La concentración de sustancia activa en sangre o plasma se supone que es proporcional a la concentración en el tracto Gl. Los datos in vivo reales recogidos son al menos uno, y habitualmente varios o incluso numerosos puntos de datos, reflejando cada uno la concentración de sustancia activa así medida en sangre o plasma correspondiente al intervalo de tiempo particular que transcurre entre el momento en que la forma de dosificación se traga y el momento en que se extrae sangre o plasma del paciente. Dichos puntos de datos pueden utilizarse individualmente (véase por ejemplo la reivindicación 3, en la que sólo se requiere una sola medida). Como alternativa, dichos puntos de datos pueden utilizarse para construir un AUC, como se conoce convencionalmente en la técnica (véase por ejemplo la reivindicación 6) o para calcular una media (véase por ejemplo la reivindicación 4). Por tanto, una composición de la presente invención puede determinarse midiendo la cantidad de sustancia activa liberada al entorno de uso, o midiendo la concentración de sustancia activa en plasma o sangre.

En ensayos in vitro, se prefiere que el entorno de uso imite las grasas de la dieta parcialmente digeridas (grasas y productos de hidrólisis grasa) presentes en los ensayos in vivo. Uno de dichos entornos de uso in vitro es un líquido de ensayo "desayuno combinado estándar mezclado con fluido intestinal simulado que contiene enzimas" ("SBB/SIF"). La solución SBB/SIF se prepara de la manera siguiente. En primer lugar, se disuelven 6,8 g de fosfato de potasio monobásico en 250 mi de agua. Después, se mezclan 190 mi de hidróxido de sodio 0,2 N con 400 mi de agua y se combina con la solución de fosfato de potasio. A continuación, se añaden 10 g de pancreatina, y el pH de la solución resultante se ajusta a 7,5 + 0,1 con hidróxido de sodio 0,2 N. Se añade después agua para un volumen final de 1000 mi. A 250 mi de esta solución se añade después el "desayuno rico en grasas FDA" estándar definido anteriormente. La solución se combina después a alta velocidad para reducir el tamaño de partícula para formar el líquido de ensayo SBB/SIF. La solución SBB/SIF se mantiene después a 37°C durante al menos 10 minutos y no más de 60 minutos antes del uso en ensayos ¡n vitro. La solución SBB/SIF resultante contiene al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasas de la dieta basado en el peso de la solución.

Como alternativa, puede formarse un entorno de uso in vitro que contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta (concretamente al menos aproximadamente un 0,5% en peso), formando una suspensión o emulsión acuosa que contiene una mezcla de aceites y otros compuestos diseñados para imitar las grasas de la dieta parcialmente digeridas. Una de dichas mezclas de aceites es un "aceite modelo hidrolizado al 50%". Por "aceite modelo hidrolizado al 50%" se quiere indicar una mezcla de aceites que contiene 38% en peso de aceite de oliva (Sigma Diagnostics, St. Louis, MO), 15% en peso de monooleato de glicerilo (Myverol® 18-99, Eastman Chemical Co., Kingsport, TN), 23% en peso de ácido oleico (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wl), 9% en peso de tripalmitina (Sigma, St. Louis, MO), 4% en peso de monoestearato de glicerilo (Imwitor® 191 , HULS America Inc., Piscataway, NJ), 5% en peso de ácido palmítico (Sigma), 3% en peso de tributirina (Sigma), 2% en peso de ácido butírico (Aldrich Chemical Co.) y 1% en peso de lecitina (Sigma). El aceite modelo hidrolizado al 50% puede añadirse a una solución acuosa apropiada para formar un entorno de uso que contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta. Una solución acuosa adecuada es un tampón gástrico simulado que comprende HCI 0,01 M. Otra solución acuosa adecuada es una solución salina tamponada con fosfato ("PBS"), que comprende fosfato de sodio (Na2HP04) 20 m , fosfato de potasio (KH2PO4) 47 mM, NaCI 87 mM y KCI 0,2 mM, ajustado a pH 6,5 con NaOH. Otra solución acuosa adecuada es una solución de modelo duodenal en ayunas ("MFD"), que comprende la solución PBS anterior a la que se ha añadido ácido taurocólico de sodio 7,3 mM y 1-palmitoil-2-oleil-sn-gIicero-3-fosfocolina 1,4 mM ajustada a pH 6,5.

El aceite modelo hidrolizado al 50% debe añadirse a una solución acuosa apropiada a una concentración que imita la concentración de grasa de la dieta en los ensayos in vivo. Por tanto, un entorno de uso in vitro adecuado consiste en 0,5% en peso de aceite modelo hidrolizado al 50% en tampón gástrico simulado que comprende HCI 0,01 M.

Los siguientes ensayos in vitro se describen como predictivos del comportamiento polimérico que se observaría en seres humanos que acabaran de ingerir un desayuno rico en grasa que comprende al menos un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

Puede utilizarse un ensayo in vitro para evaluar una forma de dosificación de la invención. En un procedimiento preferido, las formas de dosificación a ensayar se añaden a un matraz de fondo redondo que contiene 100 mi de una solución receptora (concretamente de un entorno de uso simulado, tal como MFD, SBB/SIF, o una solución acuosa que contiene aceite modelo hidrolizado al 50%). Las soluciones receptoras adecuadas son el entorno de uso descrito anteriormente para ensayos in vitro. El matraz de fondo redondo se fija a un soporte unido a un disco giratorio, que se mantiene a 37°C. Las muestras se hacen girar a 37°C, preferiblemente durante 6 horas, después se analizan mediante examen visual del núcleo. Se realiza un análisis residual para determinar la cantidad de fármaco restante en el núcleo, y se calcula la liberación de fármaco mediante la diferencia.

Un ensayo in vitro alternativo es un ensayo directo en el que las muestras de la forma de dosificación se disponen en un matraz de disolución USP de tipo II agitado que contiene la solución receptora. Los comprimidos se disponen en un soporte de alambre, se ajusta la altura de las paletas y se agitan los matraces dissoette a 50 rpm a 37°C. Se toman muestras a intervalos periódicos utilizando un automuestreador dissoette VanKel VK8000 con sustitución automática de solución receptora. El dispositivo automuestreador disoette se programa para retirar periódicamente una muestra de la solución receptora, y la concentración de fármaco se analiza mediante HPLC.

Se observa que si se pretende efectuar una comparación de las características de liberación entre formas de dosificación diferentes, debe utilizarse el mismo medio de ensayo de disolución que contiene grasa in vitro. Dicho de otra manera, si se realiza un ensayo de una primera forma de dosificación o composición en solución SBB/SIF, entonces el ensayo de una segunda y cualquier otra forma de dosificación de ensayo de comparación debe realizarse en la misma o idéntica solución de ensayo que contiene grasa in vitro. Cuando se realiza la parte de control de dicha comparación, concretamente de diferentes formas de dosificación en un entorno de uso control (concretamente que no contiene grasa), cualquiera de los medios de ensayo (que no contienen grasa) será válido con los fines de la presente invención. Para evaluar los perfiles de disolución control, se prefiere, por razones de consistencia, utilizar simplemente el mismo medio de disolución que el utilizado como medio de ensayo de disolución que contiene grasa, excepto porque el medio control no contiene grasa.

Como alternativa, puede utilizarse un ensayo in vivo para evaluar una forma de dosificación de la invención. Sin embargo, debido a la relativa complejidad y al coste del procedimiento in vivo, se prefiere utilizar procedimientos in vitro para evaluar las formas de dosificación, aunque el entorno de uso último es habitualmente el tracto Gl humano. En ensayos in vivo, las formas de dosificación de fármaco se dosifican a un grupo de animales, tales como seres humanos o perros, y se controla la liberación de fármaco y la absorción de fármaco (1) extrayendo periódicamente sangre y midiendo la concentración en suero o plasma del fármaco o midiendo periódicamente la concentración de fármaco en la orina o (2) midiendo la cantidad de fármaco restante en la forma de dosificación después de su salida por el ano (fármaco residual) o (3) tanto (1) como (2). En el segundo procedimiento, el fármaco residual se mide recuperando el comprimido tras la salida por el ano del sujeto de ensayo y midiendo la cantidad de fármaco restante en la forma de dosificación utilizando el mismo procedimiento descrito anteriormente para el ensayo residual in vitro. La diferencia entre la cantidad de fármaco en la forma de dosificación original y la cantidad de fármaco residual es una medida de la cantidad de fármaco liberada durante el tiempo de tránsito boca-a-ano. El control es preferiblemente cruzado, concretamente es el mismo grupo de animales dosificados después de haber ayunado durante al menos 8 horas, y que continúa en ayuno durante al menos 4 horas después de la dosificación. Este ensayo tiene una utilidad limitada, puesto que proporciona sólo un único punto temporal de liberación de fármaco, pero es útil para demostrar la correlación entre la liberación in vitro e in vivo. Los datos anteriormente citados se utilizan para medir la sustancia activa liberada a un entorno de uso in vivo.

En un procedimiento in vivo de control de la liberación y absorción de fármaco, la concentración en suero o plasma de fármaco se representa a lo largo de las ordenadas (eje y) frente al tiempo de muestra de sangre a lo largo de las abscisas (eje x). Los datos pueden analizarse después para determinar las velocidades de liberación de fármaco utilizando cualquier análisis convencional, tal como los análisis Wagner-Nelson o Loo-Riegelman. Véase también Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (monografía ACS 185, Amer. Chem. Soc Washington D.C., 1986). El tratamiento de los datos de esta manera proporciona un perfil de liberación aparente de fármaco in vivo.

En cualquiera de los ensayos in vivo o in vitro descritos anteriormente, una forma de dosificación que pasa (concretamente que produce al menos el resultado demandado en las reivindicaciones, dentro del error experimental) uno cualquiera o más de los ensayos se considera dentro del alcance de las reivindicaciones.

EL FÁRMACO El fármaco puede ser virtualmente cualquier agente terapéutico beneficioso y puede comprender de 0,1 a 90% en peso del núcleo. El fármaco puede estar en cualquier forma, o cristalina o amorfa. El fármaco puede estar también en forma de una dispersión sólida. El fármaco puede emplearse en su forma neutra (por ejemplo ácido libre o base libre), o en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como en formas anhidra, hidratada o solvatada, y profármacos.

Las clases preferidas de fármacos incluyen, pero sin limitación, antihipertensivos, agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, anticonvulsivos, agentes reductores del nivel de glucosa en sangre, decongestivos, antihistamínicos, antitusivos, antineoplásicos, betabloqueantes, antünflamatorios, agentes antipsicóticos, potenciadores cognitivos, agentes antiateroscleróticos, agentes reductores del nivel de colesterol, agentes antiobesidad, agentes contra trastornos autoinmunes, agentes antiimpotencia, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes hipnóticos, agentes anti-Parkinsonismo, agentes anti-enfermedad de Alzheimer, antibióticos, antidepresivos, agentes antivirales, inhibidores de la glucógeno fosforilasa e inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol.

Cada fármaco citado ha de entenderse que incluye la forma neutra o ionizada del fármaco, las sales farmacéuticamente aceptables, así como los profármacos. Los ejemplos específicos de antihipertensivos incluyen prazosina, nifedipina, besilato de amlodipina, trimazosina y doxazosina; son ejemplos específicos de agentes reductores del nivel de glucosa en sangre glipizida y clorpropamida; son ejemplos específicos de agentes antiimpotencia sildenafilo y citrato de sildenafilo; los ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina y equinomicina; es un ejemplo específico de un antineoplásico de tipo imidazol el tubulazol; es un ejemplo específico de un antihipercolesterolémico la atorvastatina de calcio; los ejemplos específicos de ansiolíticos incluyen clorhidrato de hidroxizina y clorhidrato de doxepina; los ejemplos específicos de agentes antiinflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno y (+)-A-{4-[3-(4-fluorofenox¡)fenoxi]-2-ciclopenten-1 -\\}-N-hidroxiurea; es un ejemplo específico de un barbiturato el fenobarbital; los ejemplos específicos de antivirales incluyen aciclovir, nelfinavir y virazol; los ejemplos específicos de vitaminas/agentes nutricionales incluyen retinol y vitamina E; los ejemplos específicos de betabloqueantes incluyen timolol y nadolol; es un ejemplo específico de un emético la apomorfina; los ejemplos específicos de un diurético incluyen clortalidona y espironolactona; es un ejemplo específico de un anticoagulante el dicumarol; los ejemplos específicos de cardiotónicos incluyen digoxina y digitoxina; los ejemplos específicos de andrógenos incluyen 17-metiltestosterona y testosterona; es un ejemplo específico de un corticoide mineral la desoxicorticosterona; es un ejemplo específico de un hipnótico/anestésico esteroideo la alfaxalona; los ejemplos específicos de agentes anabólicos incluyen fluoximesterona y metanestenolona; los ejemplos específicos de agentes antidepresivos incluyen sulpirida, [3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)piridin-4-il]-(1-etilpropil)amina, 3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfenoxi)pir¡dina, piroxidina, fluoxetina, paroxetina, venlafaxina y sertralina; los ejemplos específicos de antibióticos incluyen carbenicilina de indanilsodio, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxiciclina, ampicilina y penicilina G; los ejemplos específicos de antiinfecciosos incluyen cloruro de benzalconio y clorhexidina; los ejemplos específicos de vasodilatadores coronarios incluyen nitroglicerina y mioflazina; es un ejemplo específico de un hipnótico el etomidato; los ejemplos específicos de inhibidores de anhidrasa carbónica incluyen acetazolamida y clorzolamida; los ejemplos específicos de antifúngicos incluyen econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol y griseofulvina; es un ejemplo específico de un antiprotozoario el metronidazol; los ejemplos específicos de agentes antihelmínticos incluyen tiabendazol, oxfendazol y morantel; los ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen astemizol, levocabastina, cetirizina, loratadina, descarboetoxiloratadina y cinnarizina; los ejemplos específicos de antipsicóticos incluyen ziprasidona, olanzepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de antagonistas de serotonina incluyen cetanserina y mianserina; es un ejemplo específico de un anestésico la lidocaína; es un ejemplo específico de un agente hipoglucémico la acetohexamida; es un ejemplo específico de un antiemético el dimenhidrinato; es un ejemplo específico de un antibacteriano el cotrimoxazol; es un ejemplo específico de un agente dopaminérgico la L-DOPA; son ejemplos específicos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer THA y donepezilo; es un ejemplo específico de un agente antiulceroso/antagonista de H2 la famotidina; los ejemplos específicos de agentes sedantes/hipnóticos incluyen clordiazepóxido y triazolam; es un ejemplo específico de un vasodilatador el alprostadil; es un ejemplo específico de un inhibidor de plaquetas la prostaciclina; los ejemplos específicos de agentes inhibidores de ACE/antihipertensivos incluyen ácido enalaprílico y lisinopril; los ejemplos específicos de antibióticos de tetracicliria incluyen oxitetraciclina y minociclina; los ejemplos específicos de antibióticos macrólidos incluyen eritromicina, claritromicina y espiramicina; es un ejemplo específico de un antibiótico azalida la azitromicina; los ejemplos específicos de inhibidores de glucógeno fosforilasa incluyen [/?-( ?*S*)]-5-cIoro-A/-[2-hidroxi-3-{metoximetilamino)-3-oxo-1-(fenilmetil)propil-1H-indol-2-carboxamida y [(1S)-bencil-(2R)-hidroxi-3-((3R,4S)-dihidroxipirrolidin-1-il)-3-oxipropil]amida - - del ácido 5-cloro-1H-indoI-2-carboxílico; los ejemplos específicos de inhibidores de proteína de transferencia de éster de coiesterol incluyen éster etílico del ácido [2f?,4SH-[3,5-bistrifluorometilbencil)metoxicarbonilamino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-qu¡nolin-1-carboxílico y éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4-[acetil-(3,5-bistrifluorometilbencil)amino]-2-etiI-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2W-quinolin-1 -carboxílico.

El fármaco puede estar presente en forma de una dispersión sólida amorfa. Por dispersión sólida amorfa se quiere indicar que el fármaco está dispersado en un polímero de modo que una porción mayoritaria del fármaco está en un estado sustancialmente amorfo o no cristalino, y su naturaleza no cristalina es demostrable mediante análisis de difracción de rayos X o mediante calorimetría de barrido diferencial. La dispersión puede contener de aproximadamente 5 a 90% en peso de fármaco, preferiblemente 10 a 70% en peso. El polímero es soluble en medios acuosos e inertes. Se describen polímeros y procedimientos adecuados para preparar dispersiones sólidas amorfas en la solicitud de patente de cesión común n° de serie 09/495.061, presentada el 31 de enero de 2000 (que reivindica la fecha de prioridad de la solicitud de patente provisional n° de serie 60/119.406, presentada el 10 de febrero de 1999), cuya descripción relevante se incorpora como referencia. Los polímeros de dispersión adecuados incluyen polímeros celulósicos ionizables y no ionizables, tales como ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ésteres/éteres de celulosa; y polímeros y copolímeros vinílicos que tienen sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroxilo, alquilaciloxi y amida cíclica, tales como polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), copolímeros de polivinilpirrolidona y poli(acetato de vinilo). Los polímeros particularmente preferidos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato (HPMCAS), hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), hidroxipropilmetilcelulosa ftalato (HPMCP), celulosa acetato ftalato (CAP), celulosa acetato trimelitato (CAT) y polivinilpirrolidona (PVP). Los más preferidos son HPMCAS, HPMCP, CAP y CAT.

EL NÚCLEO Las composiciones de liberación controlada utilizadas en la presente invención comprenden un fármaco incorporado a una partícula, perla o comprimido núcleo de liberación inmediata que se recubre con un recubrimiento asimétrico limitador de la velocidad. La forma de dosificación puede elaborarse de modo que el mecanismo de liberación implique la difusión de fármaco a través del recubrimiento asimétrico, el bombeo osmótico de fármaco controlado por el influjo de agua a través del recubrimiento asimétrico, la extrusión de los contenidos del núcleo a través de puertos de liberación en recubrimiento hinchando los excipientes del núcleo, el estallido osmótico del recubrimiento debido al influjo de agua al núcleo o combinaciones de estos mecanismos. Como se describe previamente y se explica adicionalmente a continuación, cualquier recubrimiento utilizado en la invención es asimétrico. Los recubrimientos de membrana asimétricos pueden ser porosos o no porosos, o pueden contener diversos puertos de liberación formados durante o después del procedimiento de recubrimiento, o pueden formarse en el entorno de uso. Los detalles de fármaco, núcleo y recubrimiento se discuten a continuación.

El núcleo comprende generalmente el fármaco y otros excipientes necesarios para el tipo de mecanismo de liberación deseado. La invención es adecuada para uso con dispositivos osmóticos, dispositivos impulsados por hidrogel y dispositivos de difusión, descritos con detalle a continuación.

Dispositivos osmóticos En una realización, la forma de dosificación de liberación controlada tiene dos componentes: (a) un núcleo que contiene el fármaco; y (b) un recubrimiento asimétrico no soluble y no erosionable que rodea al núcleo, controlando el recubrimiento asimétrico el influjo de agua al núcleo desde un entorno de uso acuoso de modo que causa la liberación de fármaco mediante la extrusión de parte o todo el núcleo al entorno de uso. Se describen dispositivos de liberación osmótico de fármaco en las siguientes patentes de EE.UU. 5.612.059, 5.698.220, 5.728.402, 5.458.887, 5.736.159, 5.654.005, 5.558.879, 4.801.461, 4.285.987, 4.203.439, 4.116.241, solicitud internacional PCT/IB00/01920 publicada como documento WO 01/47500 y la solicitud de patente n° de serie 09/495.061 presentada el 31 de enero de 2000 (que reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional n° de serie 60/119.406, presentada el 10 de febrero de 1999), cuyas descripciones pertinentes se incorporan a la presente memoria como referencia.

El término "extrusión" cuando se refiere al mecanismo de liberación de fármaco se pretende que dé a entender una expulsión o salida forzosa de parte o todo el núcleo a través de al menos un puerto de liberación. Por "al menos un puerto de liberación", se quiere indicar uno o más orificios, ranuras, pasajes, canales o poros que pueden tener un tamaño en el intervalo de 0,1 a más de 3000 pm de diámetro que permiten la liberación de fármaco de la forma de dosificación. El fármaco puede suministrarse mediante la extrusión en forma de una suspensión de sólidos en agua o principalmente en forma de una solución del fármaco, en la medida en que la disolución haya tenido lugar en el núcleo.

Además del fármaco, el núcleo incluye un "agente osmótico". Por "agente osmótico" se quiere indicar cualquier agente que crea una fuerza impulsora para el transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo del dispositivo. Los agentes osmóticos ejemplares son polímeros hidrófilos hinchables con agua y solutos osmóticamente eficaces. Por tanto, el núcleo puede incluir polímeros hidrófilos hinchables con agua, tanto iónicos como no iónicos, a menudo designados como "osmopolímeros" e "hidrogeles". La cantidad de polímeros hidrófilos hinchables con agua presentes en el núcleo puede estar en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 80% en peso, preferiblemente de 10 a 50% en peso. Los materiales ejemplares incluyen polímeros vinílicos y acrílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato de calcio, PEO, PEG, PPG, poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poIi(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), PVP y PVP reticulado, PVA, copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo y similares, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenina, HEC, HPC, HPMC, CMC y CEC, alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma de xantano y glicolato sódico de almidón. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que pueden formarse mediante adición o mediante polimerización por condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrófilos e hidrófobos tales como los recién mencionados. Los polímeros preferidos para uso como polímeros hidrófilos hinchables con agua incluyen - - PEO, PEG, PVP, croscarmelosa de sodio, HP C, glicolato sódico de almidón, poli(ácido acrílico) y versiones reticuladas o mezclas de los mismos.

Por "solutos osmóticamente eficaces", se quiere indicar cualquier compuesto soluble en agua que se designa habitualmente en la técnica farmacéutica como un "osmógeno" o un "agente osmótico". La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 70% en peso, preferiblemente de 10 a 50% en peso. Las clases típicas de osmógenos adecuados son ácidos orgánicos, sales y azúcares solubles en agua que pueden embeber agua para efectuar así un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. Son osmógenos particularmente preferidos glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol y cloruro de sodio. Cuando el fármaco tiene suficiente solubilidad acuosa, el fármaco mismo puede actuar como osmógeno.

Finalmente, el núcleo puede incluir una amplia variedad de aditivos y excipientes que potencian la solubilidad del fármaco o que promueven la estabilidad, la formación de comprimidos o el procesamiento de la dispersión. Dichos aditivos y excipientes incluyen auxiliares de compresión, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, disgregantes, antioxidantes, lubricantes y aromatizantes. Son ejemplos de dichos componentes celulosa microcristalina; sales metálicas de ácidos tales como estearato de aluminio, estearato de calcio, estearato de magnesio, estearato de sodio y estearato de cinc; ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos tales como ácido esteárico, ácido palmítico, vaselina líquida, alcohol estearílico y palmitol; ésteres de ácido graso tales como (mono- y di)estearatos de glicerilo, éster (palmiticoesteárico) de glicerilo, triglicéridos, monoestearato de sorbitán, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa y estearilfumarato de sodio; alquilsulfatos tales como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; polímeros tales como polietilenglicoles, polioxietilenglicoles y politetrafluoroetileno; y materiales inorgánicos tales como talco, fosfato de dicalcio y dióxido de silicio; azúcares tales como lactosa y xilitol; y glicolato sódico de almidón.

El núcleo puede incluir también agentes potenciadores de la solubilidad que promueven la solubilidad en agua del fármaco, presentes en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso. Los ejemplos de agentes potenciadores de la solubilidad adecuados incluyen tensioactivos; agentes controladores del pH tales como tampones, ácidos orgánicos y sales de ácidos orgánicos y bases orgánicas e inorgánicas; glicéridos; glicéridos parciales; derivados de glicéridos; polioxietilen- y polioxipropilenéteres y sus copolímeros; ésteres de sorbitán; ésteres de polioxietilensorbitán; sales carbonato; alquilsulfonatos y ciclodextrinas.

En una realización osmótica particular, un "dispositivo de núcleo homogéneo", el núcleo puede consistir en uno más agentes farmacéuticamente activos, compuestos solubles en agua para inducir la osmosis, agentes solubilizantes no hinchables, agentes de absorción de - - humedad no hinchables (solubles en agua o insolubles en agua), polímeros hidrófilos hinchables, aglutinantes y lubricantes. Dichos dispositivos se describen en las patentes de EE.UU. n° 5.516.527 y 5.792.471, incorporadas a la presente memoria como referencia.

El agente osmóticamente activo (soluble en agua) es típicamente un alcohol de azúcar tal como manitol o sorbitol, o azúcares en combinación con polisacáridos tales como dextrosa y maltosa, o una sal iónica fisiológicamente tolerable que es compatible con los demás componentes, tal como cloruro de sodio o potasio o urea. Son ejemplos de compuestos solubles en agua para inducir la osmosis: sales inorgánicas tales como cloruro de magnesio o sulfato de magnesio, cloruro de litio, sodio o potasio, hidrogeno- o dihidrogenofosfato de litio, sodio o potasio, sales de ácidos orgánicos tales como acetato de sodio o potasio, succinato de magnesio, benzoato de sodio, citrato de sodio o ascorbato de sodio; carbohidratos tales como sorbitol o manitol (hexita), arabinosa, dextrosa, ribosa o xilosa (pentoseno), glucosa, fructosa, galactosa o mañosa (hexoseno), sacarosa, maltosa o lactosa (disacáridos) o rafinosa (trisacáridos); aminoácidos solubles en agua tales como glicina, leucina, alanina o metionina, urea y similares, y mezclas de los mismos. Estos excipientes solubles en agua pueden estar presentes en el núcleo en cantidades en peso de aproximadamente 0,01 a 45%, basadas en el peso total de la forma de dosificación.

Los agentes solubilizantes no hinchables incluyen (a) agentes que inhiben la formación de cristales del compuesto farmacéutico o que actúan de otro modo mediante complejación con el mismo; (b) tensioactivos formadores de micelas de alto HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo), particularmente tensioactivos no iónicos y/o aniónicos; (c) ésteres citrato; y combinaciones de los mismos, particularmente combinaciones de agentes complejantes y tensioactivos aniónicos. Los ejemplos de agentes que inhiben la formación de cristales del compuesto farmacéutico o que actúan de otro modo mediante complejación con el mismo incluyen polivinilpirrolidona, polietilenglicol (particularmente PEG 8000), ciclodextrinas y ciclodextrinas modificadas. Los ejemplos de tensioactivos formadores de micelas de alto HLB incluyen Tween 20, Tween 60, Tween 80, tensioactivos que contienen polioxietileno o polietileno, u otros tensioactivos aniónicos de cadena larga, particularmente lauriisulfato de sodio. Son ejemplos de derivados de éster citrato preferidos ésteres de alquilo, particularmente citrato de trietilo. Son combinaciones de estos particularmente preferidas polivinilpirrolidona con lauriisulfato de sodio y polietilenglicol con lauriisulfato de sodio.

Se utilizan agentes de absorción de humedad (humectantes) no hinchables para crear canales o poros en el núcleo del comprimido. Esto facilita la formación de canales de agua a través del núcleo mediante fisisorción. Los agentes de absorción de humedad preferidos no se hinchan en un grado apreciable. Estos materiales pueden ser materiales solubles en agua o insolubles en agua. Los materiales solubles en agua adecuados para actuar como agentes de absorción de humedad (humectantes) incluyen compuestos tensioactivos, concretamente tensioactivos, por ejemplo tensioactivos aniónicos de tipo alquilsulfato tales como lauriisulfato de sodio, potasio o magnesio, n-tetradecilsulfato, n-hexadecilsulfato o n-octadecilsulfato; o de tipo alquilétersulfato, por ejemplo n-dodeciloxietilsulfato, n-tetradeciloxietilsulfato, n-hexadeciloxietilsulfato o n-octadeciloxietilsulfato de sodio, potasio o magnesio; o del tipo alquilsulfonato, por ejemplo n-dodecanosulfonato, n- tetradecanosulfonato, n-hexadecanosulfonato o n-octadecanosulfonato de sodio, potasio o magnesio. Son tensioactivos adecuados adicionales tensioactivos no iónicos de tipo éster de poiihidroxialcohol con ácido graso tal como monolaurato de sorbitán, triestearato o trioliato de sorbitán, éster de ácido graso con polietilenglicoi tal como estearato de polioxietiio, estearato de polietilenglicoi 400, estearato de polietilenglicoi 2000, preferiblemente copolímeros de bloque de óxido de etileno/óxido de propileno de tipo Pluronics (BWC) o Synperionic (ICI), ésteres de poliglicerol-ácido graso o ésteres de glicerilo-ácido graso. Es especialmente adecuado el laurilsulfato de sodio. Cuando están presentes, estos tensioactivos deben estar preferiblemente presentes aproximadamente en un 0,2 a 2%, basado en el peso total del núcleo. Otros agentes de absorción de humedad (humectantes) solubles incluyen polivinilipirrolidona de bajo peso molecular y n-pirol.

Los materiales insolubles adecuados para actuar como agentes de absorción de humedad (humectantes) incluyen, pero sin limitación, dióxido de silicio coloidal, caolín, dióxido de titanio, dióxido de silicio de pirólisis, alúmina, niacinamida, bentonita, silicato de magnesio y aluminio, poliéster y polietileno. Los agentes de absorción de humedad insolubles particularmente adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal.

En una realización osmótica particular adicional, un "dispositivo de núcleo osmótico de estallido", el agente terapéutico activo se incorpora a un núcleo de comprimido o núcleo de perla que contiene el agente y uno o más agentes osmóticos. Se han descrito dispositivos de este tipo generalmente en Baker, patente de EE.UU. n° 3.952.741 , que se incorpora a la presente memoria como referencia. Son ejemplos de agentes osmóticos azúcares tales como glucosa, sacarosa, manitol, lactosa y similares; sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de sodio y similares; ácidos solubles en agua tales como ácido tartárico, ácido fumárico y similares. El núcleo del dispositivo se recubre con un polímero que forma una membrana semipermeable, es decir, una membrana que es permeable al agua pero que es sustancialmente impermeable al agente terapéutico. Un ejemplo de un polímero preferido que proporciona una membrana semipermeable es la celulosa acetato.

Cuando un comprimido o perla recubierto de la realización de "núcleo osmótico de estallido" descrito anteriormente se dispone en un entorno de uso acuoso, el agua pasa a través de la membrana semipermeable al núcleo, disolviendo una parte del agente terapéutico y el agente osmótico, generando una presión hidrostática que da como resultado el estallido de la membrana semipermeable y la liberación del agente terapéutico al entorno acuoso. Mediante la elección del tamaño de núcleo de perla o comprimido y de la geometría, identidad y cantidad del agente osmótico, y del grosor de la membrana semipermeable, puede elegirse el margen de tiempo entre la disposición de la forma de dosificación en el entorno de uso acuoso y la liberación del agente encerrado. Se apreciará por los expertos en la técnica que aumentar la relación superficie a volumen de la forma de dosificación y aumentar la actividad osmótica del agente osmótico sirven para reducir el margen de tiempo, mientras que aumentar el grosor del recubrimiento aumentará el margen de tiempo. Un comprimido o perla con núcleo osmótico de estallido tiene un núcleo de comprimido o perla que puede contener aproximadamente 25-95% de agente terapéutico, aproximadamente 0-60% de agente osmótico, como se describe anteriormente, y aproximadamente 5-20% de otros auxiliares farmacéuticos tales como cargas, aglutinantes y lubricantes. El recubrimiento de membrana semipermeable sobre un comprimido, preferiblemente un recubrimiento de celulosa acetato, está presente a un peso correspondiente aproximadamente a 2% a aproximadamente 30%, preferiblemente de aproximadamente 3% a aproximadamente 10% del peso del núcleo de comprimido. El recubrimiento de membrana semipermeable sobre una perla, preferiblemente un recubrimiento de celulosa acetato, está presente a un peso correspondiente aproximadamente a 2% a aproximadamente 80%, preferiblemente de 3% a 30% del peso del núcleo de perla.

En una realización adicional, un "núcleo hinchable recubierto de estallido", se prepara un comprimido o perla que contiene agente terapéutico que, además de agentes osmóticos, comprende también 15-70% de un material hinchable, tal como un coloide hinchable (por ejemplo gelatina), como se describe en Milosovich, patente de EE.UU. n° 3.247.066, incorporada a la presente memoria como referencia. Son materiales de núcleo hinchable preferidos hidrogeles, concretamente polímeros hidrófilos que incorporan agua y se hinchan, tales como poli(óxidos de etileno), derivados de poli(ácido acrílico) tales como poli(metacrilato de metilo), poliacrilamidas, poli(alcohol vinílico), poli-(A/-vinil-2-pirrolidona), carboximetilcelulosa, almidones y similares. Son hidrogeles hinchables preferidos para esta realización poli(óxidos de etileno) y carboximetilcelulosa. El comprimido o perla con núcleo que contiene agente terapéutico y que contiene coloide/hidrogel se recubre, al menos en parte, con una membrana semipermeable.

Cuando se dispone un comprimido o perla recubierto que tiene un núcleo hinchable recubierto de estallido en un entorno de uso acuoso, el agua pasa a través de la membrana semipermeable al núcleo, hinchando el núcleo y dando como resultado el estallido de la membrana semipermeable y la liberación del agente terapéutico al entorno acuoso.

Dispositivos impulsados por hidrogel En otra realización, el núcleo que contiene fármaco comprende dos composiciones: una composición que contiene fármaco y una composición hinchable con agua. Los dispositivos impulsados por hidrogel funcionan de forma similar a los dispositivos osmóticos, siendo la principal diferencia que la composición que contiene fármaco y la composición hinchable con agua en un dispositivo impulsado por hidrogel ocupan regiones separadas en el núcleo. Por "regiones separadas", se quiere indicar que las dos composiciones ocupan volúmenes separados, de tal modo que las dos no están sustancialmente mezcladas entre sí. Un recubrimiento asimétrico rodea el núcleo y es permeable al agua, insoluble en agua y tiene uno o más puertos de liberación a su través. En el uso, el núcleo embebe agua a través del recubrimiento desde el entorno de uso tal como el tracto gastrointestinal ("GI"). El agua embebida causa que la composición hinchable con agua se hinche, aumentando así la presión dentro del núcleo. El agua embebida aumenta también la fluidez de la composición que contiene fármaco. La diferencia de presión entre el núcleo y el entorno de uso impulsa la liberación de la composición que contiene fármaco fluidizada. Debido a que el recubrimiento permanece intacto, la composición que contiene fármaco se extrusiona del núcleo a través del puerto o puertos de liberación al entorno de uso. Debido a que la composición hinchable con agua no contiene fármaco, casi todo el fármaco se extrusiona a través del puerto o puertos de liberación, dejando muy poco fármaco residual. Dichos dispositivos impulsados por hidrogel se describen en las patentes de EE.UU. n° 5.718.700, 4.783.337, 4.765.989, 4.865.598, 5.273.752 y la solicitud de EE.UU n° 09/745.095, presentada el 20 de diciembre de 2000, cuyas descripciones completas se incorporan a la presente memoria como referencia.

Además del fármaco, la composición que contiene fármaco puede comprender agentes osmóticos, auxiliares de formación de comprimidos, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, disgregantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y agentes potenciadores de la solubilidad como se describen anteriormente para dispositivos osmóticos. Además, la composición que contiene fármaco puede comprender adicionalmente agentes de arrastre y/o agentes fluidificantes. Los agentes de arrastre se prefieren especialmente para la liberación de fármacos de baja solubilidad. Estos agentes suspenden o arrastran el fármaco de modo que ayudan a la liberación del fármaco a través del puerto o puertos al entorno de uso. La cantidad de agente de arrastre presente en la composición que contiene fármaco puede estar en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 98% en peso de la composición que contiene fármaco. El agente de arrastre puede ser sólo un material o una mezcla de materiales. Los ejemplos de dichos materiales incluyen polioles y oligómeros de poliéteres, tales como oligómeros de etilenglicol u oligómeros de propilenglicol. Además, pueden utilizarse mezclas de ácidos orgánicos polifuncionales y materiales catiónicos tales como aminoácidos o sales multivalentes, tales como sales de calcio. Son de particular utilidad polímeros tales como po!i(óxido de etileno) (PEO), poli(alcohol vinílico), PVP, celulósicos tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), HPMC, metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), carboxietilcelulosa (CEC), gelatina, goma de xantano o cualquier otro polímero soluble en agua que forme una solución acuosa con una viscosidad similar a la de los polímeros enumerados anteriormente. Es un agente de arrastre especialmente preferido PEO no reticulado o mezclas de PEO con los demás materiales enumerados anteriormente, La composición que contiene fármaco puede comprender además un agente fluidificante. Como se utiliza en la presente memoria, un "agente fluidificante" es un compuesto soluble en agua que permite que la composición que contiene fármaco se vuelva rápidamente fluida tras embeber agua cuando la forma de dosificación se introduce en un entorno de uso. El agente fluidificante puede ser esencialmente cualquier compuesto soluble en agua que aumente rápidamente la fluidez de la composición que contiene fármaco cuando se embebe agua en el núcleo. Son agentes fluidificantes ejemplares azúcares, ácidos orgánicos, aminoácidos, polioles, sales y oiigómeros de bajo peso molecular de polímeros solubles en agua. Son azúcares ejemplares glucosa, sacarosa, xilitol, fructosa, lactosa, manitol, sorbitol, maltitol y similares. Son ácidos orgánicos ejemplares ácido cítrico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico y ácido succínico. Son aminoácidos ejemplares alanina y glicina. Son polioles ejemplares propilenglicol y sorbitol. Son oiigómeros ejemplares de polímeros de bajo peso molecular polietilenglicoles de pesos moleculares de 10.000 Da o inferiores. Son agentes fluidificantes particularmente preferidos azúcares y ácidos orgánicos. Se prefieren dichos agentes fluidificantes, ya que a menudo mejoran las propiedades de formación de comprimidos y compresión de la composición que contiene fármaco respecto a otros agentes fluidificantes tales como sales inorgánicas o polímeros de bajo peso molecular.

El núcleo comprende además una composición hinchable con agua. La composición hinchable con agua se expande mucho a medida que embebe agua a través del recubrimiento desde el entorno de uso. A medida que se expande, la composición hinchable con agua aumenta la presión en el núcleo, causando la extrusión de la composición que contiene fármaco fluidizada a través del puerto o puertos al entorno de uso. La composición hinchable con agua comprende un agente hinchable en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 30 a 100% en peso de la composición hinchable con agua. El agente hinchable es generalmente un polímero hinchable con agua que se expande mucho en presencia de agua.

Los agentes hinchables adecuados para la composición hinchable con agua son generalmente polímeros hidrófilos. Los polímeros hidrófilos ejemplares incluyen polioxómeros tales como PEO, celulósicos tales como HPMC y HEC, y polímeros iónicos. En general, el peso molecular de los polímeros hinchables con agua elegidos para agente hinchable es mayor que el de polímeros similares utilizados como agentes de arrastre (véase anteriormente) de tal modo que, en un momento dado durante la liberación de fármaco, la composición hinchable con agua después de embeber agua tiende a ser más viscosa, menos fluida y más elástica respecto a la composición que contiene fármaco. En algunos casos, el agente hinchable puede ser incluso sustancial o casi completamente insoluble en agua, de tal modo que cuando el agua lo hincha parcialmente durante el funcionamiento, puede constituir una masa de partículas elásticas hinchadas con agua. Generalmente, el agente hinchable se elige de modo que, durante la operación, la composición hinchable con agua generalmente no se entremezcla sustancialmente con la composición que contiene fármaco, al menos antes de extrusionar la mayoría de la composición que contiene fármaco.

La composición hinchable con agua puede incluir opcionalmente solutos osmóticamente eficaces, auxiliares de compresión, agentes potenciadores de la solubilidad o excipientes que promueven la estabilidad o el procesamiento de la forma de dosificación de los mismos tipos citados anteriormente.

DISPOSITIVOS DE DIFUSIÓN En otra realización, la forma de dosificación de liberación controlada tiene dos componentes: (a) un núcleo que contiene el fármaco; y (b) un recubrimiento asimétrico no soluble y no erosionable que circunda el núcleo, controlando el recubrimiento la velocidad a la que el fármaco se difunde desde el núcleo al entorno de uso. Los recubrimientos más gruesos o recubrimientos que tienen inferior porosidad, tienen generalmente velocidades de liberación más lentas. También, los recubrimientos con menor permeabilidad al fármaco tienen generalmente velocidades de liberación más lentas, particularmente los recubrimientos no porosos. Se describen dispositivos de difusión en las siguientes patentes de EE.UU.: US 4.186.184 y US 5.505.962.

El núcleo comprende el fármaco y otros excipientes, tales como auxiliares de formación de comprimidos, tensioactivos, polímeros solubles en agua, modificadores del pH, cargas, aglutinantes, pigmentos, disgregantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y agentes potenciadores de la solubilidad, como se describen anteriormente.

EL RECUBRIMIENTO Todas las formas de dosificación de liberación controlada descritas anteriormente comprenden un núcleo que contiene fármaco y un recubrimiento asimétrico. El recubrimiento asimétrico controla la velocidad a la que el fármaco se libera al entorno de uso o controlando el transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo, o controlando la difusión del fármaco desde el núcleo al entorno de uso. Los inventores han encontrado que para que la velocidad de liberación de fármaco sea la misma en un entorno de uso que contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta (o productos de digestión de grasa de la dieta) en comparación con la velocidad de liberación de fármaco en un entorno de uso que no contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta, los materiales utilizados para preparar el recubrimiento asimétrico deben seleccionarse cuidadosamente, Los recubrimientos asimétricos son conocidos en la técnica, por ejemplo como se describen en el documento US 5.612.059 de Cardinal et al.. Dichos recubrimientos son membranas que consisten en una capa compacta muy fina apoyada en una capa de subestructura porosa más gruesa. Los dispositivos de liberación que pueden prepararse con membranas asimétricas incluyen comprimidos, cápsulas y perlas. Dichas membranas pueden prepararse mediante un proceso de inversión de fase, como se describe en la patente anteriormente citada. Ventajosamente, y como también se describe en la presente memoria, la porosidad de la membrana puede implementarse de - - manera controlada de tal modo que la porosidad, y por tanto la velocidad de liberación, pueda ajustarse. Al ajustar la velocidad de liberación, los perfiles de liberación de ia composición de liberación resultante pueden controlarse y ajustarse también.

Los inventores han observado que la liberación de fármaco de las formas de dosificación con recubrimientos de membrana polimérica asimétrica demuestran que algunos de los polímeros de recubrimiento, pero no todos, aunque demuestran exitosamente características de liberación deseables cuando se administran en condiciones de ayuno, pueden exhibir una reducción significativa de la liberación de fármaco si se administran después de una comida rica en grasa.

Se ha encontrado que dichos cambios en la actividad de las formas de dosificación pueden atribuirse al hinchamiento del polímero de membrana asimétrica por las grasas y productos de digestión de grasa presentes en el entorno de uso rico en grasa. Esta característica podría causar también una liberación rápida, o descarga rápida de la dosis, en algunas formas de dosificación.

Para evitar dichos efectos, se ha encontrado que el polímero de membrana asimétrica utilizado para formar el recubrimiento alrededor del núcleo debe hincharse menos de aproximadamente un 15% en peso, preferiblemente menos de aproximadamente un 5% en peso cuando se embebe durante al menos 16 horas en una solución acuosa de 0,5% en peso de mezcla de grasa de la dieta hidrolizada. Es un ejemplo de una mezcla de grasa de la dieta hidrolizada adecuada el aceite modelo hidrolizado al 50% - - previamente descrito. Generalmente, la permeabilidad al agua de los materiales que se hinchan más que esto cambia significativamente cuando se disponen en un entorno de uso que contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta (o productos de digestión de grasa de la dieta), conduciendo a un cambio en la velocidad de liberación controlada del fármaco desde el núcleo.

El siguiente procedimiento puede utilizarse para evaluar polímeros para su uso en la preparación de membranas asimétricas para formas de dosificación de la manera siguiente. Pueden prepararse películas compactas de polímeros (por ejemplo 10 pm a 200 pm de grosor), por ejemplo disolviendo el polímero candidato en un disolvente apropiado y colando esta solución polimérica sobre una superficie apropiada (por ejemplo una placa de vidrio) utilizando, por ejemplo, una cuchilla de colada Gardner (Gardner Labs, Inc., Bethesda, MD). Puede utilizarse cualquier disolvente volátil para el polímero a evaluar, así como cualquier técnica de colada que produzca una película compacta. Las películas pueden secarse al aire para permitir la evaporación del disolvente y retirar la película resultante de la superficie de colada. Se disponen en primer lugar pequeñas piezas de la película compacta (por ejemplo 10 a 20 mg de peso seco) en una solución de HCI 0,01 M agitada a 50 rpm a 37°C durante al menos 3 horas. Cada pieza de película compacta se retira después de la solución, se seca pasando un papel absorbente para retirar el agua de la superficie, y se pesa. Las piezas de película compacta se disponen después en un entorno de uso constituido por 0,5% en peso de aceite modelo hidrolizado al 50% en tampón gástrico simulado que comprende HCI 0,01 M a 37°C y se agita a 50 rpm durante 21 a 48 horas. Las películas se retiran después, se secan pasando un papel absorbente para retirar el agua de la superficie, y se pesan. La cantidad de material absorbido en la película compacta se calcula después mediante la siguiente ecuación: . T , , ^ , peso después de empapar en el entorno de uso . , „„ Cantidad absorbida (% en peso ) = ( — i ^- ) x 100 peso después de empapar en solución de HCl 0,01 M Los ejemplos de materiales de recubrimiento adecuados incluyen celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato propionato, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, polimetacrilato y mezclas y combinaciones de los mismos. Es un material de recubrimiento preferido la celulosa acetato. Por "celulosa acetato" se quiere indicar una familia de polímeros celulósicos que tiene grupos acetato unidos por enlaces éster a una parte de los grupos hidroxilo del polímero celulósico. El grado de sustitución de acetato en el polímero celulósico puede estar en el intervalo de 0,1 a 3. "Grado de sustitución" designa el número medio de los tres hidroxilos que se han sustituido por unidad repetida de sacárido en la cadena de celulosa. Se incluyen también celulosa acetatos que tienen sustituyentes adicionales añadidos en cantidades relativamente pequeñas que no alteran sustancialmente la actividad del polímero. El peso molecular de la celulosa acetato debe ser suficientemente alto para proporcionar un recubrimiento de alta resistencia, pero suficientemente bajo para procesar fácilmente el material durante el proceso de recubrimiento. Preferiblemente, la celulosa acetato tiene un peso molecular medio superior aproximadamente a 10.000 Da, pero inferior aproximadamente a 100.000 Da. Más preferiblemente, la celulosa acetato tiene un peso molecular medio superior aproximadamente a 25.000 Da, pero inferior aproximadamente a 75.000 Da. Es un polímero preferido celulosa acetato que tiene un contenido de acetilo de 39,8%, y específicamente CA 398-10 fabricado por Eastman de Kingsport, Tennessee, que tiene un peso molecular medio de aproximadamente 40.000 Da. Otro polímero preferido que tiene un contenido de acetilo de 39,8% es CA-398-30 (Eastman) que se reseña que tiene un peso molecular medio de 50.000 Da.

El recubrimiento puede aplicarse al núcleo de una manera que es convencional, pero que lo hace asimétrico, por ejemplo formando en primer lugar una solución de recubrimiento, recubriendo sobre núcleos mediante inmersión, recubrimiento en lecho fluidizado o recubrimiento en cubeta, e induciendo después a la solución a experimentar separación de fase de un modo particular, dando como resultado una fase polimérica continua estructurada. Para conseguir esto, se forma una solución de recubrimiento que comprende el polímero o polímeros de recubrimiento y un disolvente. Los disolventes típicos incluyen acetona, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metilisobutilcetona, metilpropilcetona, etilenglicolmonoetiléter, monoetilacetato de etilenglico!, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglime y mezclas de los mismos. Es un disolvente particularmente preferido la acetona. La solución de recubrimiento contendrá típicamente 3 a 15% en peso de polímero, preferiblemente 5 a 12% en peso, lo más preferiblemente 7 a 12% en peso. La solución de recubrimiento se recubre sobre el núcleo de un dispositivo de liberación, tal como un núcleo de comprimido, y después se seca, formando la membrana estructurada sobre el núcleo.

Generalmente, la superficie externa del recubrimiento asimétrico es una capa que tendrá una densidad mayor que el recubrimiento más cercano al núcleo. Como se describe anteriormente, el recubrimiento asimétrico puede formarse mediante un proceso de inversión de fase en el que el polímero de recubrimiento se disuelve en una mezcla de disolventes y no disolventes elegidos de tal modo que, a medida que el recubrimiento se seca, tiene lugar una inversión de fase en la solución de recubrimiento aplicada, dando como resultado la formación de un sólido poroso con una región externa compacta fina. Este tipo de membrana, similar a las utilizadas en la industria de la osmosis inversa, permite generalmente mayores flujos osmóticos de agua de los que pueden obtenerse con una membrana compacta.

La solución de recubrimiento puede comprender además formadores de poros, no disolventes, otros polímeros o mezclas de polímeros (descritos más detalladamente a continuación) o plastificantes en cualquier cantidad, a condición de que el polímero permanezca sustancialmente soluble en las condiciones utilizadas para formar el recubrimiento, y a condición de que el recubrimiento permanezca permeable y asimétrico y no cambie significativamente la permeabilidad cuando se dispone en un entorno de uso que contiene una alta concentración de grasas de la dieta. La expresión "formador de poros", como se utiliza en la presente memoria, designa un material añadido a la solución de recubrimiento que tiene poca o ninguna volatilidad respecto al disolvente, de tal modo que permanece como parte del recubrimiento después del proceso de recubrimiento, pero es suficientemente hinchable con agua o soluble en agua, de tal modo que en el entorno de uso acuoso proporciona un canal o "poro" lleno de agua o hinchado con agua para permitir el paso de agua, potenciando así la permeabilidad al agua del recubrimiento. Los formadores de poros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC y otros celulósicos solubles en agua, ésteres de acrilato o metacrilato solubles en agua, poli(ácido acrílico) y diversos - - copolímeros y mezclas de estos polímeros solubles en agua o hinchables con agua. Los polímeros entéricos tales como celulosa acetato ftalato (CAP) y HPMCAS están incluidos en esta clase de polímeros. El formador de poros puede ser también un azúcar, ácido orgánico o sal. Los ejemplos de azúcares adecuados incluyen sacarosa y lactosa; los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y succínico; los ejemplos de sales incluyen cloruro de sodio y acetato de sodio. Pueden utilizarse también mezclas de dichos compuestos.

Para la formación de recubrimientos porosos, puede añadirse un no disolvente a la solución de recubrimiento. Por "no disolvente" se quiere indicar cualquier material añadido a la solución de recubrimiento que se disuelve sustancialmente en la solución de recubrimiento y reduce la solubilidad del polímero o polímeros de recubrimiento en el disolvente. En general, la función del no disolvente es conferir porosidad al recubrimiento resultante. El no disolvente preferido depende del disolvente y del polímero de recubrimiento elegidos. En el caso de utilizar un disolvente del recubrimiento polar volátil tal como acetona o metiletilcetona, los no disolventes adecuados incluyen agua, glicerol, etilenglicol y sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo menor de aproximadamente 1.000 Da), propilenglicol y sus oligómeros de bajo peso molecular (por ejemplo menor de aproximadamente 1.000 Da), alcoholes C-i a C4 tales como metanol o etanol, acetato de etilo, acetonitrilo y similares.

El recubrimiento puede incluir opcionalmente un plastificante. Un plastificante hincha generalmente el polímero de recubrimiento de tal modo que la temperatura de transición vitrea del polímero se reduce, su flexibilidad y resistencia aumentan y su permeabilidad se altera. Cuando el plastificante es hidrófilo, tal como polietilenglicol, la permeabilidad al agua del recubrimiento aumenta generalmente. Cuando el plastificante es hidrófobo, tal como ftalato de dietilo o sebacato de dibutilo, la permeabilidad al agua del recubrimiento se reduce generalmente.

El recubrimiento puede incluir opcionalmente otros polímeros. Por ejemplo, pueden incluirse polímeros solubles en agua como formadores de poros. Como alternativa, podrían incluirse polímeros de alta resistencia para aumentar la durabilidad del recubrimiento.

Para núcleos de dispositivo de liberación que liberan fármaco principalmente mediante extrusión, el recubrimiento asimétrico debe contener también al menos un puerto de liberación en comunicación con el interior y el exterior del recubrimiento para permitir la liberación de la composición que contiene fármaco al exterior de la forma de dosificación. El puerto de liberación puede estar en el intervalo de tamaños de aproximadamente el tamaño de las partículas de fármaco, y podría ser por tanto tan pequeño como de 1 a 100 micrómetros de diámetro, y pueden denominarse poros, hasta aproximadamente 5000 micrómetros de diámetro. La forma del puerto puede ser sustancialmente circular, en forma de una ranura, o cualquier otra forma conveniente para facilitar la fabricación y el procesamiento. El puerto o puertos pueden formarse por medios mecánicos o térmicos o con un rayo de luz (por ejemplo un láser), un rayo de partículas, u otra fuente de alta energía (véanse por ejemplo las patentes de EE.UU. n° 5.783.793, 5.658.474, 5.399,828, 5.376.771 y 5.294.770), o pueden formarse in situ mediante la ruptura de una pequeña parte del recubrimiento (véanse por ejemplo las patentes de EE.UU. n° 5.736.159, 5.558.879 y 4.016.880). Dicha ruptura - - puede controlarse incorporando intencionadamente una porción débil relativamente pequeña al recubrimiento. Los puertos de liberación pueden formarse también in situ mediante la erosión de un tapón de material soluble en agua o mediante la ruptura de una parte más fina del recubrimiento sobre una muesca en el núcleo. Los puertos de liberación pueden formarse recubriendo el núcleo de tal modo que una o más regiones pequeñas permanezcan no recubiertas. Además, el puerto de liberación puede ser un gran número de orificios o poros que pueden formarse durante el recubrimiento, como en el caso de recubrimientos de membrana porosa del tipo descrito en las patentes de EE.UU. n° 5.612.059 y 5.698.220. Cuando las rutas de liberación son poros, puede haber una multitud de dichos poros que están en el intervalo de tamaño de 1 pm a más de 100 pm. Durante el paso a través del tracto Gl, uno o más de dichos poros puede crecer bajo la influencia de la presión hidrostática generada durante la operación. El número de puertos de liberación puede variar de 1 a 10 ó más. Para núcleos de dispositivo de liberación que están constituidos por capas de fármaco e hinchadora separadas, al menos debe formarse un puerto de liberación en el lado del recubrimiento que es adyacente a la composición que contiene fármaco, de modo que la composición que contiene fármaco se extrusionará del puerto de liberación por la acción de hinchamiento de la composición hinchable con agua. Se reconoce que ciertos procesos para la formación de puertos de liberación pueden formar también orificios o poros en el recubrimiento adyacente a la composición hinchable con agua. Además, el área superficial total del núcleo expuesta por los puertos de liberación es menor de un 5%, y más típicamente menor de un 1%.

Una vez se ha formado una composición de liberación controlada (por ejemplo un núcleo rodeado por una membrana asimétrica limitadora de la velocidad), pueden aplicarse uno o más recubrimientos adicionales como recubrimientos externos adicionales, habitualmente por encima de y habitualmente rodeando una membrana limitadora de la velocidad. Los recubrimientos adicionales comprenden típicamente materiales que son solubles en el entorno de uso, y los materiales no deben afectarse por la presencia de grasa en el entorno de uso, como se describe anteriormente. Cuando se aplican a la composición, el recubrimiento o recubrimientos adicionales no deben afectar a la permeabilidad al agua o a la morfología (por ejemplo porosidad, tamaño de poro) del recubrimiento limitador de la velocidad.

Dichos recubrimientos pueden utilizarse para una serie de fines bien conocidos en la técnica, incluyendo (1) enmascarar el sabor u olor de la composición, (2) proporcionar protección física y química a la composición, y (3) mejorar la apariencia de la composición, tal como mediante el uso de colores especiales e impresión de contraste. Véase por ejemplo "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" de Lachman, Lieberman y Kanig (3a edición, 1986, Lea & Febiger, Filadelfia).

Puede aplicarse también un recubrimiento adicional a la composición que proporciona una liberación inmediata de la sustancia activa presente en el núcleo, o una liberación inmediata de una segunda sustancia activa. Cuando se administra a un entorno de uso acuoso, el recubrimiento de liberación inmediata suministra una liberación inmediata del fármaco además del fármaco que se libera con un modo de liberación controlado del núcleo de la composición.

Como se discute anteriormente, las composiciones de esta invención pueden administrarse a pacientes o a sujetos humanos que han ingerido una comida rica en grasa y, esencialmente, han convertido así su tracto gastrointestinal en un entorno de uso rico en grasa in vivo. Con este fin, y como rasgo adicional de la invención, esta invención proporciona un envase terapéutico adecuado para venta comercial, que comprende un recipiente, una forma de dosificación oral de un agente terapéutico contenido en el mismo que está en una composición de liberación controlada de núcleo/membrana asimétrica según la invención y, asociado a dicho envase, material escrito (concretamente impreso) no limitado respecto a si la forma de dosificación puede tomarse con o sin comida de cualquier tipo, particularmente comida que da lugar, in vivo, a un entorno rico en grasa. Aunque los solicitantes no desean limitar la naturaleza del material escrito, se observa que el material escrito es generalmente del tipo que contiene etiquetas, concretamente información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o paciente, incluyendo lenguaje del tipo que una agencia reguladora (tal como la Food and Drug Administration de EE.UU.) indica o permite que contenga la etiqueta o inserto del envase. El material escrito puede estar no limitado en virtud de no contener ninguna afirmación respecto a si la forma de dosificación puede tomarse o no con o sin comida, rica en grasa u otras, concretamente en virtud de no indicarlo. Como alternativa, el material escrito puede contener una o más afirmaciones no limitativas que informan afirmativamente al usuario (concretamente el paciente, farmacéutico y/o médico) de que la forma de dosificación oral puede tomarse o administrarse a un paciente independientemente de si el paciente ha comido o ingerido comida rica en grasa, o una afirmación tal como "puede tomarse independientemente del tipo o cantidad de comida" o algo similar tal como "puede tomarse independientemente de la cantidad de grasa en la comida". El lenguaje escrito no puede contener lenguaje limitativo tal como "Esta forma de dosificación no puede tomarse con una comida rica en grasa" o "Esta forma de dosificación debe administrarse al menos una hora antes o al menos dos horas después de comer", o un lenguaje similar que comunique el mismo o similar mensaje.

El recipiente puede estar en cualquier configuración o forma convencional conocida en la técnica que esté preparada con un material farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo para contener una "recarga" de comprimidos para disponer en un envase diferente) o un envase blíster con dosificaciones individuales para sacar presionando del envase según un programa terapéutico. El envase empleado puede depender de la forma de dosificación exacta implicada, por ejemplo una caja de cartón convencional no se utilizará generalmente para contener una suspensión líquida. Es factible que puedan utilizarse más de un recipiente conjuntamente en un solo envase para comercializar una forma de dosificación única. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar contenidos en una botella que a su vez está contenida en una caja.

El material impreso o escrito de otro modo está asociado al envase en el que se vende la forma de dosificación terapéutica. La expresión "asociado a", se pretende que incluya todas las maneras en que el material escrito, tal como los materiales de instrucciones o información discutidos anteriormente, concretamente etiquetas, pueden asociarse a un medicamento, como se conoce convencionalmente en la técnica. Por tanto, el material escrito puede asociarse al envase, por ejemplo: escribiéndose en una etiqueta (por ejemplo la etiqueta de prescripción o una etiqueta separada) fijada adhesivamente a una botella que contiene una cantidad de dosificaciones terapéuticas; incluyéndose dentro de un envase tal como una caja o una botella en forma de un inserto de envase escrito, por ejemplo dentro de una caja que contiene una botella de comprimidos; aplicándose directamente al recipiente, tal como imprimiéndose sobre la pared de la caja; o uniéndose tal como atándose o pegándose, por ejemplo como una tarjeta de instrucciones fijada al cuello de la botella mediante un hilo, cordel u otro dispositivo tipo cuerda, collar o lazo. El material escrito puede imprimirse directamente sobre una caja o envase blíster o tarjeta blíster. El material escrito puede contener (y habitualmente lo hace) otra información (habitualmente información reguladora) además de una afirmación, si se incluye alguna, que informa de que las formas de dosificación pueden tomarse con comida rica en grasa.

Otros rasgos y realizaciones de la invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos que se dan para ilustración de la invención en lugar de para limitar su pretendido alcance. En los ejemplos, se emplean las siguientes definiciones: mgA - miligramos de fármaco activo que tiene un peso molecular determinado como el ácido o base libre, independiente de la forma de sal; Ipm - litros por minuto; rpm- revoluciones por minuto; AUC- área bajo la curva de concentración frente al tiempo determinada en sangre o plasma; CA - celulosa acetato; CAB - celulosa acetato butirato; CAP - celulosa acetato ftalato.

EJEMPLOS Ejempio 1 Se examinó en diversos polímeros, pretendidos para ensayo para determinar su idoneidad como materiales de recubrimiento de membrana asimétrica para una amplia variedad de formas de dosificación de la presente invención, su idoneidad para uso en un entorno rico en grasa. Se simuló el fluido Gl después de la ingestión de una comida rica en grasa mediante una mezcla de 0,5% en peso de "aceite modelo hidrolizado al 50%" mezclado con una solución acuosa de HCI 0,01 M. Los polímeros se obtuvieron o como películas comerciales o se formaron en películas compactas mediante la colada de una solución polimérica sobre una placa de vidrio utilizando una cuchilla Gardner (Gardner Labs., Inc., Bethesda, MD). La tabla I enumera los polímeros ensayados, la composición de solución polimérica utilizada para colar películas y el grosor final de cada tipo de película. Después de la colada, se permitió evaporar el disolvente durante una noche en condiciones ambientales (22°C). Las películas se embebieron después en agua durante 30 segundos a 5 minutos, se retiraron de la placa de vidrio y después se secaron en una estufa a 37°C durante al menos 16 horas para eliminar todo el disolvente del recubrimiento antes de la evaluación.

Se pesaron en primer lugar trozos individuales de película polimérica en el intervalo de tamaños de 5 a 30 cm2 y 20 a 70 mg de peso, y después se dispusieron en 19,9 mi de HCI 0,01 M agitado a 37°C en un vial de vidrio durante al menos 3 horas para equilibrar con la solución acuosa. Se retiró después cada película, se secó pasando un papel absorbente y se pesó. A continuación, se añadieron 0,1 g del "aceite modelo hidrolizado al 50%" a la solución de HCI 0,01 M a cada vial, y se volvieron a colocar las películas. Las películas permanecieron en las soluciones, que se agitaron a 37°C durante 21 a 48 horas, y después se retiraron, se secaron con papel absorbente y se pesaron. El aumento de peso medio para tres repeticiones de cada tipo de película entre condiciones secas y después de embeber en HCI 0,01 M y entre HCI 0,01 M y el "aceite modelo hidrolizado al 50%" al 0,5% en peso se da en la tabla II. Estos resultados muestran que las películas compuestas por los polímeros número 1 a número 1 mostraron aumentos de peso desde el contacto con "aceite modelo hidrolizado al 50%" de un 15% en peso o inferior, y son por tanto polímeros adecuados para uso en esta invención. Los polímeros 12 a 14 mostraron aumentos de peso desde el contacto con el "aceite modelo hidrolizado al 50%" de más de un 34% en peso, y son correspondientemente inadecuados para uso en esta invención.

Tabla I N° Polímero Preparación de película Nombre Tipo de polímero Fabricante Disolvente Conc. de Grosor de comercial polímero (% película en peso) (pm) 1 CA-398-10 Celulosa acetato, Eastman Acetona 10% 109 NF contenido de Chemical Co. acetato= 39,8% 2 CA-435- Celulosa acetato, FMC Corp. MeCI2 10% 97 75S contenido de Food and acetato= 43,3- Pharmaceuti- 43,9% cal Products Div. 3 CA320S Celulosa acetato, Eastman MeClz/ 8,20% 102 contenido de Chemical Co. MeOH 90:10 acetato= 39,8% Celulosa Película de BCL Canadá Película comercial 30 PUVT 214 celulosa Inc. regenerada CAB-55 - Celulosa acetato Eastman Acetona 23% 130 0.2 butirato, contenido Chemical Co. de acetato= 2,0% CAB-381- Celulosa acetato Eastman Acetona 15% 102 20 butirato, contenido Chemical Co. de acetato= 13,5% CAB-171- Celulosa acetato Eastman Acetona 14% 91 15 butirato, contenido Chemical Co. de acetato= 29,9% CAP 482- Celulosa acetato Eastman Acetona 19% 107 20 propionato, Chemical Co. contenido de acetato= 1,5% C-A-P Celulosa acetato Eastman Acetona 21% 94 ftalato NF Chemical Co. HPMCAS Hidroxipropil- Shin-Etsu Acetona 17% 102 AS-HF metilcelulosa Chemical Co., acetato succinato Ltd. Eudragit, Polimetacrilato Rohm & Haas Acetona 33% 178 RS100 EEVAL EF- Copolímero de EVAL Película comercial 13 F etileno / alcohol Company of vinílico America Goma laca Goma laca Spectrum Acetona 41% 135 refinada Quality Products Inc. 4 Ethocel Etilcelulosa NF The Dow Acetona 11% 89 S100 Premium Chemical Co. Tabla II N° de Tipo de polímero Ganancia Ganancia polímero porcentual media porcentual media de peso (seco a de peso (HCI 0,01 HCI 0,01 M)** M a 0,5% en peso de "aceite modelo hidrolizado al 50%") 1 Celulosa acetato, contenido 9,7 2,7 de acetato= 39,8% 2 Celulosa acetato, contenido 8,7 1 ,0 de acetato= 43,3-43,9% 3 Celulosa acetato, contenido 27,3 -0,7 de acetato= 39,8% 4 Película de celulosa 93,3 0,3 regenerada 5 Celulosa acetato butirato, 2,0 5,0 contenido de acetato= 2,0% 6 Celulosa acetato butirato, 2,3 2,3 contenido de acetato= 13,5% 7 Celulosa acetato butirato, 5,3 1 ,0 contenido de acetato= Ejemplo 2 Se colaron polímeros utilizados como material de recubrimiento para preparar membranas asimétricas en una amplia variedad de formas de dosificación de la presente invención en películas como se describe en el ejemplo 1. Las películas se expusieron a componentes individuales de mezclas de grasa de la dieta y a mezclas modelo que simulaban un entorno de uso que contenía una cantidad sustancial de grasa de la dieta y/o productos de digestión de grasa de la dieta. Se colaron películas compactas de los materiales con soluciones de acetona. Se examinaron tres purezas de etilcelulosa (Ethocel® S100, Ethocel M70 y Ethocel 50) y una pureza de celulosa acetato (CA398-10). Se utilizaron también películas de combinaciones poliméricas (Ethocel S 00 y CA398-10). Se dispusieron pequeños trozos de las películas resultantes (10-20 mg de peso seco) en 0,05% de MFD que contiene 3% en peso de los componentes grasos que se están ensayando. Las soluciones se agitaron a 37°C durante al menos 20 horas. Los trozos de película se recuperaron, se limpiaron y se pesaron.

Los resultados se tabulan a continuación en las tablas III y IV; las formulaciones utilizadas en las mezclas se dan en la tabla V. Como se muestra en la tabla III, las tres purezas de Ethocel se hincharon por ácidos carboxílicos, por muchos monoglicéridos y por triglicéridos (por ejemplo tributirina). Los materiales Ethocel mostraron también un hinchamiento significativo en las mezclas de estos compuestos. Estos materiales dieron lugar, cuando se hincharon, a ganancias de peso generalmente superiores a un 20% en peso.

Los datos en la tabla III muestran que el material celulosa acetato mostraba poca ganancia de peso o hinchamiento en todos los compuestos ensayados, indicando que la celulosa acetato sería una elección excelente para uso como material de recubrimiento que no cambia en presencia de cantidades sustanciales de grasa de la dieta o productos de digestión de grasa de la dieta.

Los datos en la tabla IV muestran que las combinaciones poliméricas se hincharon también considerablemente cuando se expusieron a los componentes grasos evaluados.

Estos datos indican que el hinchamiento de los materiales basados en - - Ethocel está causado principalmente por compuestos producidos mediante la hidrólisis de las grasas: ácidos grasos y monoglicéridos.

Tabla III Solución de ensayo Ganancia de peso (% en peso) Clase Material Ethocel Ethocel Ethocel CA398- S100 M70 M50 10 Acidos Acido butírico 28 ND* 25 16 carboxílicos Ácido decanoico 140 ND ND ND Ácido oleico 77 410 190 10 Monoglicéridos lmwitor 375 10 10 ND ND Monooleína 12 ND ND ND lmwitor 312 13 13 ND ND Monolinoleína 24 ND ND ND Capmul MCM 96 ND ND ND Monocaprilina 110 120 85 18 Monobutirina 130 ND 55 22 lmwitor 742 230 230 220 15 Triglicéridos Triacetina 11 ND ND ND Tricaprilina 71 ND 67 18 Tributirina 340 ND 260 17 Mezclas** Aceite modelo 50 8,3 100 6,1 Productos A del aceite modelo >500 ND ND 8 Productos C del aceite modelo 530 ND ND 7 Aceite modelo hidrolizado al 50% 600 47 360 4,3 Productos B del aceite modelo 800 ND ND 7 *ND= no determinado **véase la tabla V Tabla IV Solución de ensayo Ganancia de peso (% en peso)* Clase Material Comb. Comb. Comb. Comb. Comb. 95/5 90/10 80/20 60/40 30/70 Acidos Acido butírico 47 29 33 30 22 carboxílicos Acido 91 150 Disuelto 96 210 caprílico Acido oleico 280 190 260 170 12 Monoglicéridos Monocaprilina 80 77 70 86 39 Monobutirina 50 48 42 42 58 Imwitor 742 200 210 230 88 33 Triglicéridos Tricaprilina 75 160 110 78 26 Tributirina 120 190 250 190 58 Mezclas** Aceite modelo 15 30 23 31 15 Aceite modelo 270 220 180 150 20 hidrolizado al 50% *Relación en peso de Ethocel S100/CA398-10 en la combinación **Véase la tabla V Tabla V Ejemplo 3 Se fabricaron comprimidos de liberación controlada que contenían pseudoefedrina y recubiertos con etilcelulosa de la siguiente manera. En primer lugar, se preparó una combinación que contenía 75,4% en peso de pseudoefedrina HCI, 3,4% en peso de hidroxipropilcelulosa y 21 ,2% en peso de celulosa microcristalina. La combinación se granuló en húmedo en un procesador P-K y se secó. La granulación seca se molió utilizando un molino - - Fitzpatrick, después se mezcló en un mezclador en V. La granulación seca (59,8% en peso) se combinó con celulosa microcristalina (40,2% en peso), se molió utilizando un molino Fitzpatrick y se combinó de nuevo. La combinación final se preparó añadiendo 0,5% en peso de estearato de magnesio y mezclando. Se prepararon comprimidos que contenían 240 mg de pseudoefedrina HCI a partir de esta combinación en una prensa de comprimidos giratoria, utilizando herramientas de 1,11 cm y un peso de comprimido diana de 537 mg.

Los núcleos se recubrieron después con una membrana asimétrica de etilcelulosa formada mediante el proceso de inversión de fase descrito en las patentes de EE.UU. 5.612.059 y 5.698.220 de la siguiente manera. Se preparó una solución que contenía 82,3% en peso de acetona, 7,7% en peso de agua, 3,4% en peso de polietilenglicol 3350 y 6,6% en peso de etilcelulosa (Ethocel standard 100 premium) mezclando estos ingredientes en un tanque de confección de la solución. La solución de recubrimiento se aplicó a los núcleos de comprimidos en una cubeta de recubrimiento perforada (HCT-60 Vector Corporation) utilizando una pistola de pulverización, una velocidad de pulverización de 210 ml/min, una temperatura de entrada de aire de 48°C, un volumen de entrada de aire de 8496 Ipm y una velocidad de cubeta de 15 RPM, dando como resultado un recubrimiento asimétrico de los núcleos de comprimido. Se consiguió una ganancia de peso diana de 99 mg durante el recubrimiento. Los comprimidos recubiertos se secaron en un secador en bandejas.

Estos comprimidos asimétricos recubiertos con etilcelulosa se recubrieron después con una capa de liberación inmediata de un segundo fármaco, cetirizina. Para el recubrimiento con cetirizina, se preparó una solución acuosa al 2% en peso de cetirizina HCI y 3,9% en peso de Opadry® YS-5-19010 Clear (los componentes mayoritarios incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa), Colorcon, West Point, PA y se mezcló durante 2 horas. La capa que contiene cetirizina se aplicó a los comprimidos recubiertos con etilcelulosa en una cubeta de recubrimiento perforada (HCT-60, Vector Corporation) utilizando dos pistolas de pulverización, una velocidad de pulverización de la solución de 40 g/min, una temperatura de entrada de aire de 74°C, un volumen de entrada de aire de 7930 Ipm y una velocidad de cubeta de rpm. Se pulverizó suficiente solución hasta que se aplicaron 10 mgA de fármaco a cada comprimido.

Se recubrió después la fase de cetirizina de liberación inmediata con un recubrimiento enmascarador del sabor. Para el recubrimiento enmascarador del sabor, se añadió 10% en peso de White Opadry® YS-5-1801 White (los componentes mayoritarios incluyen hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa), Colorcon, West Point, PA, al agua y se mezcló durante 2 horas. Se aplicó esta solución de recubrimiento a los comprimidos en una cubeta de recubrimiento perforada (HCT-60, Vector corporation) utilizando una pistola de pulverización, una temperatura de entrada de aire de 84°C, un volumen de entrada de aire de 8496 Ipm, una velocidad de pulverización de la solución de 60 g/min y una velocidad de cubeta de 16 rpm. Se pulverizó suficiente solución hasta aplicar 20 mg de recubrimiento a cada comprimido.

Ejemplo 4 Se fabricaron comprimidos de liberación controlada que contenían pseudoefedrina y recubiertos con un recubrimiento asimétrico de celulosa acetato de la manera siguiente. En primer lugar, se preparó una combinación que contenía 75,4% en peso de pseudoefedrina HCI, 3,4% en peso de hidroxipropilcelulosa y 21,2% en peso de celulosa microcristalina, y se procesó como se describe en el ejemplo 3. Se prepararon comprimidos que contienen 240 mg de pseudoefedrina HCI a partir de esta combinación en una prensa de comprimidos giratoria utilizando herramientas de 1 , 1 cm y un peso de comprimido diana de 543 mg.

A continuación, se recubrieron los núcleos con una membrana asimétrica porosa de celulosa acetato, preparada como se describe en los documentos US 5.612.059 y US 5.698.220 de la manera siguiente. Se preparó una solución que contiene 70,2% en peso de acetona, 18% en peso de agua, 2,6% en peso de polietilenglicol 3350 y 9,2% en peso de celulosa acetato 398-10 mezclando estos ingredientes en un tanque de confección de la solución. La solución de recubrimiento se aplicó a los núcleos de comprimido en una cubeta de recubrimiento perforada (HCT-60, Vector Corporation) utilizando una pistola de pulverización, una velocidad de pulverización de 135 ml/min, una temperatura de entrada de aire de 45°C, un volumen de entrada de aire de 8496 Ipm y una velocidad de cubeta de 14 rpm, dando como resultado la formación de un recubrimiento asimétrico sobre los núcleos de comprimido. Se consiguió una ganancia de peso diana de 92 mg durante el recubrimiento. Los comprimidos recubiertos se secaron en un secador de bandejas.

Ejemplo 5 - - Se fabricaron comprimidos de sunepitrón recubiertos con etilcelulosa de la manera siguiente. En primer lugar, se preparó una combinación que contenía 3,7% en peso de sunepitrón, 8,3% en peso de ácido fumárico y 87,5% en peso de lactosa anhidra en un mezclador de alta cizalladura. A continuación, se añadió 0,25% en peso de estearato de magnesio y se produjo una granulación en seco con un compactador de rodillos. Las tiras se molieron mediante un granulador oscilante y se combinaron en un mezclador en V. La combinación final se preparó añadiendo 0,25% en peso de estearato de magnesio y mezclando. Se prepararon comprimidos que contenían 10 mg de sunepitrón a partir de la combinación en una prensa de comprimidos giratoria utilizando herramientas cóncavas redondas estándar de 0,87 cm a un peso de comprimido diana de 300 mg.

A continuación, se recubrieron los núcleos con una membrana asimétrica porosa de etilcelulosa de la manera siguiente. Se preparó una solución que contenía 53,2% en peso de acetona, 10,9% en peso de isopropanol, 22,4% en peso de etanol, 3,0% en peso de agua, 4,5% en peso de polietilenglicol 3350 y 6,0% en peso de etilcelulosa (Ethocel standard 100 premium) mezclando estos ingredientes en un recipiente de acero inoxidable. La solución de recubrimiento se aplicó a los núcleos de comprimido en una cubeta de recubrimiento perforada (una HCT-30, Vector Corporation) utilizando una pistola de pulverización, una velocidad de pulverización de la solución de 32 g/min, una temperatura de salida de aire de 25°C, un volumen de entrada de aire de 1133 Ipm y una velocidad de cubeta de 25 rpm, dando como resultado la formación de un recubrimiento asimétrico sobre los núcleos de comprimido. Se consiguió una ganancia de peso diana de 60 mg durante el recubrimiento. Los comprimidos recubiertos se secaron durante una noche en - - un secador de bandejas.

Ejemplo 6 Se fabricaron comprimidos de sunepitrón recubiertos con una membrana asimétrica de celulosa acetato de la manera siguiente. En primer lugar, se preparó una combinación que contenía 3,7% en peso de sunepitrón, 8,3% en peso de ácido fumárico y 86,0% en peso de lactosa anhidra utilizando el procedimiento descrito en el ejemplo 5. A continuación, se añadió 1,0% en peso de estearato de magnesio y se produjo una granulación en seco con un compactador de rodillos. Las tiras se molieron (molino Fitzpatrick JT) y se combinaron en un mezclador en V. La combinación final se preparó añadiendo 1,0% en peso de estearato de magnesio y mezclando. Se prepararon comprimidos que contenían 10 mg de la sustancia fármaco a partir de la combinación en una prensa de comprimidos giratoria utilizando herramientas cóncavas redondas extraprofundas de 0,87 cm a un peso de comprimido diana de 300 mg.

A continuación, los núcleos se recubrieron con una membrana porosa asimétrica de celulosa acetato. Se preparó una solución que contenía 52,9% en peso de acetona, 10,5% en peso de isopropanol, 22,0% en peso de etanol, 2,6% en peso de agua, 4,0% en peso de glicerol y 8,0% en peso de celulosa acetato (398-10) mezclando estos ingredientes en un recipiente de acero inoxidable. La solución de recubrimiento se aplicó a los núcleos de comprimido en una cubeta de recubrimiento perforada (una HCT-30 Vector Corporation) utilizando una pistola de pulverización, una velocidad de pulverización de la solución de 32 g/min, una temperatura de salida de aire de 25°C, un volumen de entrada de aire de 1133 Ipm y una velocidad de cubeta de 25 rpm, dando como resultado la formación de una membrana asimétrica sobre los núcleos de comprimido. Se consiguió una ganancia de peso diana de 45 mg durante el recubrimiento. Los comprimidos recubiertos se secaron durante una noche en un secador de bandejas.

Ejemplo 7 Se ensayó la disolución en comprimidos que contenían pseudoefedrina de los ejemplos 3 y 4 como se indica a continuación. Se ensayaron los comprimidos en 1000 mi de agua desionizazda (el medio de ensayo control) o en 500 mi de desayuno combinado estándar mezclado con fluido intestinal simulado que contiene enzimas (SBB/SIF). El SIF se preparó de la manera siguiente. En primer lugar, se disolvieron 6,8 g de fosfato de potasio monobásico en 250 mi de agua. A continuación, se mezclaron 190 mi de hidróxido de sodio 0,2 N con 400 mi de agua y se combinaron con la solución de fosfato de potasio. A continuación, se añadieron 10 g de pancreatina y se ajustó el pH de la solución resultante a 7,5 ± 0,1 con hidróxido de sodio 0,2 N. Se añadió agua para un volumen final de 1000 mi.

El SBB/SIF se preparó de la manera siguiente. Se añadieron a 250 mi de SIF: 2 tostadas de pan blanco con mantequilla 2 tiras de panceta 170 g de patatas ralladas asadas 2 huevos revueltos con mantequilla - - 227 g de leche entera o aproximadamente 250 mi 8 g de mantequilla extra La solución se mezcló en un mezclador industrial Waring de una velocidad.

Para los ensayos de disolución que utilizan agua desionizada, se midió la liberación de pseudoefedrina analizando directamente su concentración en los 1000 mi de solución receptora de agua desionizada en función del tiempo. La solución receptora, en un aparato de disolución (automuestreador Hanson Dissoette™, Hanson Research Corporation, Chatsworth, California) equipado con paletas estándar, se agitó a 75 rpm y se mantuvo a 37°C. Para los ensayos de disolución que utilizan SBB/SIF, se midió la pseudoefedrina liberada mediante el análisis residual de los comprimidos que estuvieron en la solución receptora durante los tiempos especificados. La solución receptora, en un aparato de disolución estándar (tipo II USP, VanKel, Cary, Carolina del Norte) equipado con paletas estándar, se agitó a 75 rpm y se mantuvo a 37°C. En ambos casos, las concentraciones de pseudoefedrina se midieron utilizando un procedimiento HPLC que utilizaba una columna Zorbax Stablebond® CN con una fase móvil de 50% de KH2P04 0,1 M, pH 6,5/50% de metanol que contenía octanosulfonato de sodio 1 g/l, y detección UV a 214 nm.

Los resultados de los ensayos, resumidos en la tabla VI, muestran que la cantidad de pseudoefedrina liberada de los comprimidos recubiertos con celulosa acetato ensayados en un entorno de uso rico en grasa (la solución SBB/SIF), estaba en el intervalo de 1,0 veces a 1,6 veces la de los mismos comprimidos evaluados en un entorno de uso que no contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta (agua destilada) entre 2 y 6 horas después de la introducción en el entorno de uso. Sin embargo, los comprimidos recubiertos con Ethocel mostraron una liberación extremadamente lenta, con la cantidad de pseudoefedrina liberada de los comprimidos recubiertos con Ethocel, ensayada en un entorno de uso rico en grasa (la solución SBB/SIF), en el intervalo de 0,3 veces a 0,04 veces la de los mismos comprimidos evaluados en un entorno de uso que no contiene una cantidad sustancial de grasa de la dieta (agua destilada) entre 2 y 6 horas después de la introducción en el entorno de uso.

Tabla VI Se examinaron visualmente varios de los comprimidos de los ensayos anteriores después de la exposición a SBB/SIF. Los comprimidos con recubrimientos de etilcelulosa parecieron tener grasas o productos de digestión de grasa absorbidos sobre la superficie, con los núcleos completamente secos, o sólo parcialmente húmedos dentro. En contraposición, los núcleos de los comprimidos con recubrimientos de celulosa acetato parecían estar húmedos en el centro, permaneciendo el recubrimiento sin cambios durante el transcurso del experimento.

Ejemplo 8 Los comprimidos de pseudoefedrina recubiertos con etilcelulosa del ejemplo 3 se dosificaron a 36 sujetos (18 hombres y 8 mujeres) utilizando un estudio abierto cruzado de dos entradas, de dosis única, aleatorizado, con un periodo de aclarado de al menos siete días entre dosis. Los comprimidos se administraron en condiciones de ayuno y alimentación. Los sujetos en ayunas se hicieron ayunar durante 10 horas antes de dosificar y durante 4 horas después de dosificar. Los sujetos alimentados se dosificaron 5 minutos después de comer un desayuno rico en grasa, constituido por 2 tostadas de pan blanco con mantequilla 2 huevos fritos en mantequilla 2 tiras de panceta 170 g de patatas ralladas asadas 227 g de leche entera Se recogió periódicamente sangre hasta 72 horas después de cada dosis. Las muestras se analizaron utilizando procedimientos HPLC en los que, como parte del procedimiento de depuración, las muestras de plasma se trataron con hidróxido de sodio y se añadió un patrón interno, fenilpropanolamina. Las muestras así tratadas se extrajeron con etiléter y después se volvieron a extraer la pseudoefedrina y el patrón interno con 0,0085% de ácido fosfórico acuoso. Las muestras se cuantificaron después utilizando una columna analítica de fase CN (Zorbax® CN, DuPont Chromatography Products), una fase móvil ¡socrática constituida por 25% de acetonítrilo y 75% de fosfato de potasio monobásico 0,0025 M, con detección UV (detector ultravioleta Kratos 783) a 208 nm. Se observaron niveles - - sostenidos de pseudoefedrina en los sujetos en ayunas, mientras que se observaron niveles bajos de pseudoefedrina en los sujetos alimentados, como se muestra en la tabla VII siguiente. Los datos muestran que para cualquier momento de 3 a 24 horas después de la ingestión, la concentración de pseudoefedrina en la sangre para los sujetos alimentados era menor de aproximadamente 0,11 veces la de los sujetos en ayunas.

Los resultados se resumen además en la tabla VIII, mostrando la concentración máxima en la sangre (CmáX), el tiempo para conseguir la concentración máxima en la sangre (TmáX) y el área bajo la curva de concentración en sangre frente al tiempo (AUC) durante el ensayo de 48 horas. Los datos muestran que la Cmáx y el AUC para los sujetos alimentados eran sólo 0,06 y 0,09 veces la de los sujetos alimentados, mientras que la TmáX era 2,96 veces la de los sujetos alimentados.

Tabla VII. Concentraciones medias de pseudoefedrina en plasma para comprimidos de liberación controlada con recubrimientos asimétricos de etilcelulosa Tabla VIII. Sumario de la liberación de pseudoefedrina a sujetos alimentados frente a sujetos en ayunas para comprimidos de liberación controlada con recubrimientos asimétricos de etilcelulosa Ejemplo 9 Los comprimidos de pseudoefedrina recubiertos con CA preparados como se describe en el ejemplo 4 se ensayaron in vivo en un ensayo abierto, cruzado de tres entradas, de dosis única, aieatorizado, con un aclarado de 7 días entre dosis. Los sujetos se distribuyeron aleatoriamente en uno de los dos grupos y recibieron pseudoefedrina (dosis de 240 mg) en 2 ocasiones separadas: en condiciones de ayuno y en condiciones de alimentación. Se recogieron muestras de sangre secuenciales durante hasta 72 horas después de cada dosis para la medida de la pseudoefedrina en plasma sanguíneo.

Se ensayó la pseudoefedrina en plasma utilizando el procedimiento de absorbencia HPLC/UV validado descrito en el ejemplo 8. El ensayo es lineal durante el intervalo de 5,00 a 500 ng/ml. Las concentraciones por debajo del límite inferior de cuantificación (5,00 ng/ml) se reseñan como 0,0 ng/ml en todas las tablas de concentración, y se toman como 0,0 ng/ml para todos los análisis de datos.

La concentración máxima en plasma de pseudoefedrina (CmáX) y el tiempo para la primera aparición de la Cmáx de cada sujeto (Tmáx) se basaron en la observación directa de los datos. Se calculó la semivida (T /2) como el logaritmo neperiano de 2 (0,6931) dividido entra la constante de velocidad de eliminación del fármaco del plasma sanguíneo (K^). El área bajo la curva de la concentración de pseudoefedrina en plasma frente a tiempo desde tiempo 0 hasta el tiempo de la última concentración medible (AUC0-t) se estimó utilizando el procedimiento lineal trapezoidal. La AUC0-t se extrapoló a infinito (AUCo-:) mediante la adición de Cest ei, siendo Cest la concentración estimada en plasma a tiempo t basándose en el análisis de regresión de la fase logarítmica lineal terminal. Los tiempos nominales se utilizaron para todos los cálculos.

Se dan los parámetros farmacocinéticos de la pseudoefedrina para cada uno de los tratamientos en la tabla XI. Los valores medios (± DT) de Cmáx fueron 329 ± 59 y 299 ± 58 ng/ml para la liberación de fármaco en estado de ayuno y de alimentación, respectivamente. Los valores medios correspondientes de Tmáx fueron 1,2 ± 1,7 y 11,2 ± 3,2 h. Los valores medios de AUCo-:fueron similares, 7120 + 915 y 6780 ± 030 ng-h/ml, así como los valores medios terminales de Ti/2, 8,4 ± 2,1 y 7,6 ± 1,7 h, para la liberación en estado de alimentación y de ayuno, respectivamente. Los valores de biodisponibilidad relativa para la pseudoefedrina, comparando la liberación de fármaco en condiciones de alimentación frente a ayuno, se dan en la tabla XII. La biodisponibilidad relativa media de la pseudoefedrina era de 95 ± 10% para el comprimido administrado en condiciones de alimentación frente a condiciones de ayuno. Las concentraciones de pseudoefedrina individuales en plasma se proporcionan en las tablas XIII y XIV. La administración de los comprimidos recubiertos con celulosa acetato con comida no tuvo un efecto - significativo sobre Cmáx, Tmáx o AUC0-: de la pseudoefedrina.

Tabla XI. Parámetros farmacocinéticos de pseudoefedrina en 12 hombres sanos después de la administración en dosis única del comprimido recubierto con celulosa'acetato en condiciones tanto de ayuno como de alimentación pseudoefedrina recubierta con celulosa acetato en 12 hombres sanos en condiciones de alimentación frente a ayuno Sujeto CA (alimentado) frente a CA (ayunas) 1 87 2 106 4 90 5 92 6 101 7 81 9 96 10 94 11 92 12 114 Media 95 DT 10 %CV 11 - - Tabla XIII. Concentraciones de pseudoefedrina en plasma (ng/ml) en 12 hombres sanos después de una administración de dosis única en condiciones de ayuno de un comprimido recubierto con celulosa acetato que contiene 240 mg de clorhidrato de pseudoefedrina Sujeto Día Concentraciones de pseudoefedrina en plasma (ng/ml)' en horas 0 0,5 1 1,5 2 4 8 12 16 24 48 72 1 8 0,01 0 0 10,3 26,3 72,3 276 323 284 136 6,9 0 2 8 0 0 0 7,5 14 145 273 284 242 171 16,3 0 3 1 0 0 6,8 18,6 40,7 219 289 337 283 120 24,5 88,1 4 1 0 0 0 19,4 26,5 218 349 450 300 147 0 0 5 15 0 0 0 9,6 20 218 301 274 212 123 0 0 6 15 0 0 5,7 12 38,5 187 318 392 312 133 0 0 7 15 0 0 6,3 19,6 34,8 147 238 254 237 123 0 0 8 1 6,18 0 0 11,7 38,6 124 393 319 283 147 6 0 9 8 0 0 8,3 23,6 36,6 173 356 361 287 145 38,4 0 10 8 0 0 0 14,7 30,4 182 299 365 316 187 11,4 0 11 15 0 0 0 12,1 28,6 138 267 229 203 128 25,7 0 12 1 0 0 0 11,9 28 146 285 296 220 101 5,6 0 Media - - _ 14,2 30,3 164 304 324 265 138 16,9 - DT - - - 4,9 8,1 44,2 43,6 62,2 39,9 23,3 11,8 - %CV - 35 27 27 14 19 15 17 70 - 1 Concentraciones < 5,0 ng/ml se reseñan como cero - - Tabla XIV. Concentraciones de pseudoefedrina en plasma (ng/ml) en 12 hombres sanos después de una administración de dosis única en condiciones de alimentación de un comprimido recubierto con celulosa acetato que contiene 240 mg de clorhidrato de pseudoefedrina Ejemplo 0 Se realizaron los ensayos de disolución utilizando comprimidos de sunepitrón recubiertos con etilcelulosa del ejemplo 5 utilizando un aparato de disolución USP II con 400 mi de un medio de disolución rico en grasa (véase la tabla XV) a 37°C y una velocidad de paletas de 100 rpm. La altura de /a - - paleta se ajustó 0,5 cm más abajo que la distancia estándar USP para proporcionar una mejor agitación al menor volumen de disolución. La cantidad de sunepitrón liberada en cada punto temporal se determinó mediante un ensayo HPLC de la cantidad residual de fármaco en el comprimido. El sistema HPLC utilizado para ambos procedimientos fue un HP 1050 de Hewlett Packard (HP) (ahora propiedad de Agilent Technologies, Wilmington, DE). La columna fue una Waters Puresil C18 en fase inversa con partículas de 5 micrómetros, tamaño de columna 150 x 3,9 mm, n° de part. WAT 044345 (o equivalente). La fase móvil fue un tampón de pH 4,6 (acetato de amonio 0,05 M)/metanol/acetonitrilo (91/3/6 v/v). El ensayo se corrió ¡socráticamente utilizando un caudal de 2 ml/minuto utilizando un detector de UV fijado a 238 nm.

La tabla XVI muestra los perfiles de disolución para los comprimidos recubiertos de etilcelulosa tanto en medio rico en grasa como en agua destilada (velocidad de paletas 50 rpm y 900 mi). Los datos muestran que la velocidad de liberación de fármaco de los comprimidos ensayados en el medio rico en grasa era mucho más lenta que la de los comprimidos ensayados en agua destilada. El ensayo HPLC para el ensayo de disolución in vítro utilizó una columna Waters Novapak C 8 en fase inversa (7,5 cm x 3,9 mm), n° part. 11670. La fase móvil fue un tampón de pH 5 (constituido por 0,1% v/v de trietilamina (TEA) y 0,2% v/v de ácido acético glacial)/metanol (75/25, v/v). El ensayo se corrió ¡socráticamente utilizando un caudal de 1 ml/minuto y un detector de UV fijado a 238 nm.

- - Tabla XV. Medio de disolución rico en grasa 2 tostadas de pan blanco con mantequilla 2 tiras de panceta 170 g de patatas ralladas asadas 2 huevos revueltos con mantequilla 227 g de leche entera o aproximadamente 250 mi 8 g de mantequilla extra 250 mi de SIF con enzimas (pancreatina)* *EI SIF USP (fluido intestinal simulado) se preparó de la manera siguiente: se disolvieron 6,8 g de fosfato de potasio monobásico en 250 mi de agua; se mezclaron 190 mi de hidróxido de sodio 0,2 N con 400 mi de agua y se combinaron con la solución de fosfato de potasio; se añadieron 10 g de pancreatina, y el pH de la solución resultante se ajustó a 7,5 + 0,1 con hidróxido de sodio 0,2 N. Se añadió agua para un volumen final de 1000 mi. El medio de disolución rico en grasa se mezcló en un mezclador industrial Waring de velocidad única y se preparó suficiente medio para rellenar dos recipientes de disolución con 400 mi de medio.

- - Tabla XVI. Sunepitrón liberado de comprimidos recubiertos con etilcelulosa en medios ricos y pobres en grasa Los comprimidos recubiertos con etilcelulosa del ejemplo 5 se expusieron también a fluido gástrico simulado con pepsina (SGF) durante 1 , 2 ó 4 horas (900 mi, 50 rpm, 37°C) antes de transferirlos al medio de disolución rico en grasa descrito anteriormente para aproximarse al tránsito gastrointestinal. Los datos de disolución se presentan en la tabla XVII. Los datos muestran que la forma de dosificación suministraba sunepitrón al SGF a una velocidad comparable con el perfil de liberación inicial en agua destilada (véase la tabla XVI). Después de transferir al medio rico en grasa, la velocidad de liberación de fármaco se reduce, y en última instancia se detiene antes de suministrar todo el fármaco.

Tabla XVII. Disolución de comprimidos de sunepitrón recubiertos con etilcelulosa en SGF, seguido de transferencia a medio rico en grasa (HFM) Se comparó la liberación de sunepitrón de los comprimidos recubiertos con etilcelulosa (comprimidos del ejemplo 5) o celulosa acetato (comprimidos del ejemplo 6) a medio rico en grasa. Los datos se presentan en la tabla XVIII. La velocidad de liberación de sunepitrón en medio de disolución rico en grasa es mucho más rápida para los comprimidos recubiertos con celulosa acetato que para los comprimidos recubiertos con etilcelulosa.

- - Tabla XVIII. Comparación de la liberación de sunepitrón para comprimidos recubiertos con etilcelulosa y celulosa acetato en medio de disolución rico en grasa Ejemplo 11 Los comprimidos recubiertos con etilcelulosa del ejemplo 5 se dosificaron a 12 sujetos utilizando un ensayo cruzado de cuatro entradas, abierto, de dosis única, aleatorizado, con al menos tres días entre tratamientos. Los comprimidos se administraron a sujetos en cuatro condiciones: (1) los sujetos se hicieron ayunar durante al menos 8 horas antes de dosificar y durante 4 horas después de dosificar (ejemplo 1 A); (2) la dosificación ocurrió una hora antes de tomar el desayuno (ejemplo 11 B), (3) la dosificación ocurrió inmediatamente después del desayuno (20 minutos después de servir el desayuno) (ejemplo 1 C) y (4) la dosificación ocurrió dos horas después de consumir el desayuno (ejemplo 1 D). Los sujetos alimentados comieron un desayuno rico en grasa constituido por lo siguiente: 2 tostadas con 2 pastillas de mantequilla 2 huevos fritos en mantequilla 2 tiras de panceta 170 g de patatas ralladas asadas - - 227 g de leche entera Se recogió sangre periódicamente hasta 24 horas después de cada dosis. Las muestras se analizaron utilizando procedimientos HPLC previamente validados. Los valores medios de Cmáx y AUC de cada grupo de dosificación se dividieron entre los valores obtenidos para el grupo control (ejemplo 11A). Estos resultados se resumen en la tabla XIX siguiente y muestran que la CmáX para los sujetos que se dosificaron 1 hora antes de un desayuno rico en grasa era 0,93 veces la del grupo control (ejemplo 11 A). Sin embargo, cuando se dosificaron 20 minutos o 2 horas después de tomar el desayuno rico en grasa, la Cmáx de los sujetos alimentados fue sólo de 0,57 a 0,29 veces la de los sujetos en ayunas (ejemplo 1 A). El AUC para los sujetos alimentados para todos los casos fue menor de 0,59 veces la de los sujetos en ayunas.

- - Tabla XIX. Sumario de la liberación de sunepitrón en estado de alimentación frente a ayuno para comprimidos de liberación controlada con recubrimientos de etilcelulosa Ejemplo 12 Se administraron múltiples comprimidos de 10 mg de sunepitrón de liberación controlada recubiertos con celulosa acetato del ejemplo 6, dando como resultado una dosis de 30 mg ó 60 mg, a 12 sujetos varones utilizando un estudio cruzado de doble entrada, aleatorizado, de doble ciego, controlado por placebo con una semana de periodo de aclarado entre dosis. Los comprimidos se administraron en condiciones de alimentación y ayuno. Los sujetos en ayunas se hicieron ayunar durante 8 horas antes de dosificar y durante 4 horas después de dosificar. Los sujetos alimentados se dosificaron 10 minutos después de tomar un desayuno rico en grasa constituido por lo siguiente: 2 tostadas de pan blanco con mantequilla y gelatina - - 2 huevos panceta y jamón 227 g de leche entera -Se recogió sangre periódicamente hasta 48 horas después de cada dosis. Las muestras se analizaron utilizando procedimientos HPLC previamente validados. La Cmáx y AUC medias de cada grupo de dosificación se resumen en la tabla XX siguiente, y muestran que para ambas dosis de 30 mg y 60 mg, la Cmáx y el AUC para los sujetos alimentados fue de 0,97 a 1 ,08 veces las de los sujetos en ayunas.

Tabla XX. Sumario de la liberación de sunepitron en condiciones de alimentación frente a ayuno para comprimidos de liberación controlada con recubrimientos asimétricos de celulosa acetato Se ensayó en los comprimidos que contienen pseudoefedrina del ejemplo 3 la disolución de la manera siguiente. Se dispuso una muestra de 100 mi de 5% en peso de aceite modelo hidrolizado al 50% (37% en peso de aceite de oliva, 5% en peso de Myverol® 18-99, 23% en peso de ácido oleico, 9% en peso de tripalmitina, 4% en peso de Imwitor 191®, 5% en peso de ácido - - palmítico, 3% en peso de tributirina, 2% en peso de ácido butírico, 1 % en peso de monobutirina y 1% en peso de lecitina) en tampón intestinal simulado que no contenía enzimas (SIN, KH2P04 0,05 M ajustado a pH 6,8 con NaOH 0,2 N) en un recipiente Nalgene® con tapón a rosca fijado a un disco giratorio vertical en una cámara de temperatura controlada a 37°C. Se añadieron dos comprimidos del ejemplo 3 al recipiente y el disco giró durante 6 horas.

Después de 6 horas, los comprimidos se retiraron del recipiente y se abrieron cortando. Se estimó la fracción del núcleo que se había humedecido con el medio de disolución. Se determinó la cantidad de pseudoefedrina restante en los comprimidos después de 6 horas mediante análisis residual utilizando las técnicas descrias en el ejemplo 7. Se calculó la cantidad de pseudoefedrina liberada después de 6 horas restando la cantidad de pseudoefedrina restante en el comprimido de la pseudoefedrina total presente inicialmente en el comprimido. Se realizaron ensayos similares utilizando una solución de disolución de SIN, pero que no contiene aceite modelo hidrolizado al 50%. Los resultados de estos ensayos se muestran en la tabla XXI.

Tabla XXI. Apariencia y liberación de fármaco de comprimidos de pseudoefedrina Los datos en la tabla XXI muestran que cuando se ensayan en SIN sin aceite hidrolizado al 50%, aproximadamente un 60% del núcleo de los comprimidos del ejemplo 3 se habían humedecido a las 6 horas. Además, se había liberado un 32 y un 40% de la pseudoefedrina de los dos comprimidos ensayados. Sin embargo, después de ensayar durante 6 horas en SIN con aceite hidrolizado al 50%, el recubrimiento del comprimido era aceitoso al tacto y parecía estar empezando a disolverse. Además, los núcleos de comprimido no se habían humedecido y sólo se había liberado un 7 y un 10% de la pseudoefedrina de los dos comprimidos ensayados. Estos datos demuestran que el recubrimiento de etilcelulosa utilizado en los comprimidos del ejemplo 3 no es adecuado para uso en esta invención. Además, este ejemplo demuestra que puede utilizarse aceite hidrolizado al 50% como ensayo in vitro para identificar recubrimientos que son susceptibles de cambios en su actividad debido a grasas y productos de digestión de grasas in vivo.

Los términos y expresiones que se han empleado en la memoria descriptiva anterior se utilizan en la misma como términos de descripción y no de limitación, y no existe intención, en el uso de dichos términos y expresiones, de excluir equivalentes de los rasgos mostrados y descritos o partes de los mismos, reconociéndose que el alcance de la invención está definido y limitado sólo por las reivindicaciones siguientes.

Claims (15)

RE1V1ND1CACI0NES

1. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre él, en la que el polímero utilizado para formar dicho recubrimiento polimérico asimétrico es aquel que, cuando se ensaya mediante imbibición durante al menos 16 horas en una solución acuosa que comprende 0,5% en peso de grasa de la dieta, gana menos de aproximadamente un 5% en peso, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

2. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que el tiempo para liberar un 50% de dicha sustancia activa desde dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, el tiempo necesario para que dicha composición libere un 50% de dicha sustancia activa a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

3. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la cantidad de fármaco liberado de dicha composición en cualquier momento entre la 2a y la 10a hora después de la introducción de dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la cantidad de dicho fármaco liberado en el mismo tiempo entre la 2a y la 10a hora por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

4. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la velocidad media de liberación de fármaco de dicha composición en cualquier momento entre la 2a y la 10a hora después de la introducción de dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la velocidad media de liberación de fármaco proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

5. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la composición proporciona una concentración máxima de dicha sustancia activa en dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la concentración máxima proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

6. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento polimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la composición proporciona un área bajo la curva de concentración de sustancia activa frente al tiempo (AUC) para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el momento de introducción en dicho entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, el AUC proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

7. Un procedimiento para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende: a. preparar una composición de liberación controlada que comprende un núcleo que contiene sustancia activa y un recubrimiento poiimérico asimétrico sobre el mismo, en la que la composición proporciona una biodisponibilidad relativa a dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la biodisponibilidad relativa proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y b. administrar dicha composición a dicho entorno de uso, comprendiendo dicho entorno de uso al menos aproximadamente un 0,5% en peso de grasa de la dieta.

8. Un envase terapéutico, que comprende un recipiente, una composición de liberación controlada para la liberación controlada de una sustancia activa a un entorno de uso, que comprende un núcleo que contiene una sustancia activa y un recubrimiento poiimérico asimétrico sobre el mismo, en el que dicha composición de liberación satisface una cualquiera o varias de las siguientes condiciones (i) a (vii): (i) el polímero utilizado para formar dicho recubrimiento poiimérico es aquel que, cuando se ensaya mediante imbibición durante al menos 16 horas en una solución acuosa que comprende un 0,5% en peso de grasa de la dieta, gana menos de aproximadamente un 15% en peso; (ii) el tiempo para liberar un 50% de dicha sustancia activa de dicha composición a dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, el tiempo requerido para que dicha composición libere un 50% de dicha sustancia activa a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta; (iii) la cantidad de fármaco liberada de dicha composición en cualquier momento entre la 2a y la 10a hora después de la introducción de dicha composición en dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la cantidad de dicho fármaco liberada en el mismo tiempo entre la 2a y la 10a hora por dicha composición en un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta; (iv) la velocidad media de liberación de fármaco de dicha composición entre la 2a y la 0a hora después de la introducción en dicho entorno de uso es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la velocidad media de liberación de fármaco proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta; (v) la composición proporciona una concentración máxima de dicha sustancia activa en dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la concentración máxima proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1 % de grasa de la dieta; (vi) la composición proporciona un área bajo la curva de concentración de sustancia activa frente al tiempo (AUC) para cualquier periodo de al menos 90 minutos entre el momento de introducción en dicho entorno de uso y aproximadamente 270 minutos después de la introducción en dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, el AUC proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta; o (vii) la composición proporciona un biodisponibilidad relativa a dicho entorno de uso que es al menos 0,5 veces, pero menos de 2,0 veces, la biodisponibilidad relativa proporcionada por dicha composición a un entorno de uso control que comprende menos de aproximadamente un 0,1% de grasa de la dieta, y, asociado a dicho envase, material escrito no limitado a si la forma de dosificación puede tomarse con o sin comida.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un envase terapéutico según la reivindicación 8, en el que dicha composición de liberación controlada se incorpora en forma de una forma de dosificación osmótica.

0. Un procedimiento o envase terapéutico según la reivindicación 9, en el que dicha forma de dosificación osmótica comprende un núcleo homogéneo, un núcleo osmótico de estallido o un núcleo hinchable recubierto de estallido.

11. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un envase terapéutico según la reivindicación 8, en el que dicha composición de liberación controlada se incorpora en forma de un dispositivo impulsado por hidrogel.

12. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un envase terapéutico según la reivindicación 8, en el que dicha composición de liberación controlada se incorpora en forma de un dispositivo de difusión.

13. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un envase terapéutico según la reivindicación 8, en el que dicho entorno de uso es in vitro.

14. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un envase terapéutico según la reivindicación 8, en el que dicho entorno de uso es in vivo.

15. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o un envase terapéutico según la reivindicación 8, en el que dicho recubrimiento polimérico asimétrico comprende celulosa acetato, celulosa acetato butirato, celulosa acetato propionato, celulosa acetato ftalato, hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, polimetacrilato y mezclas y combinaciones de los mismos.