ES2638589T3 - Tratamientos para trastornos intestinales - Google Patents
Tratamientos para trastornos intestinales Download PDFInfo
- Publication number
- ES2638589T3 ES2638589T3 ES11706694.4T ES11706694T ES2638589T3 ES 2638589 T3 ES2638589 T3 ES 2638589T3 ES 11706694 T ES11706694 T ES 11706694T ES 2638589 T3 ES2638589 T3 ES 2638589T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- peptide
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- amino acid
- cys
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un péptido o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente, en donde el péptido comprende la estructura aminoácida de:**Fórmula**
Description
5
10
15
20
25
30
35
DESCRIPCION
Tratamientos para trastornos intestinales Campo de la invencion
Esta invencion se refiere a peptidos, composiciones y su uso en metodos para tratar trastornos gatrointestinales. Antecedentes
Los trastornos gastrointestinales (GI) incluyen el sindrome del intestino irritable (IBS, de sus siglas en ingles) que es un trastorno cronico frecuente del intestino que afecta de 20 a 60 millones de personas solo en los Estados Unidos (Lehman Brothers, Global Healthcare-Irritable bowel syndrome insdustry update, Septiembre de 1999). El IBS es el trastorno mas frecuente diagnosticado por los gastroenterologos, y es la causa del 12% de las visitas a medicos de atencion primaria (Camilleri 2001, Gastroenterology 120:652-668). En los Estados Unidos, se estima que el impacto economico del IBS es de 25 miles de millones de dolares anuales, por costes directos de la utilization de la atencion sanitaria y los costes indirectos del absentismo laboral (Talley 1995, Gastroenterology 109:1736-1741). Los pacientes con IBS tienen tres veces mas absentismo laboral, y presentan una calidad de vida reducida. Existe una enorme necesidad sanitaria insatisfecha de los pacientes que padecen de IBS, ya que existen pocas opciones de prescription para tratar el IBS.
Los pacientes con IBS padecen dolor abdominal y de un patron intestinal alterado. Se han definido tres subgrupos de pacientes con IBS en base al habito predominante del intestino:
Sindrome intestinal irritable con estrenimiento predominante (c-IBS), sindrome intestinal irritable con diarrea predominante (d-IBS) o alternancia entre los dos sindromes intestinales irritables (a-IBS). Se estima que las personas que padecen de c-IBS es del intervalo del 20-50% de los pacientes con IBS que se citan el 30% con mas frecuencia. A diferencia de los otros dos subgrupos que tienen una proportion por sexo similar, el c-IBS es mas comun en las mujeres (proporcion de 3:1) (Talley et al. 1995, Am. J. Epidemiol. 142:76-83).
La definition y criterios de diagnostico para el IBS se han formalizado en los “Criterios de Roma” (Drossman et al. 1999, Gut 45: Suppl II: 1-81), que son muy aceptados en la practica clinica. Recientemente, existen cada vez mas pruebas que evidencian un papel inflamatorio en la etiologia de la IBS. Los informes indican que los subgrupos de los pacientes con IBS tienen un pequeno pero significativo incremento de la inflamacion colonica y de los mastocitos, oxido nitrico (NO) y sintasa (iNOS) inducible aumentados y la expresion de citoquinas inflamatorias alterada (revisados por Talley 2000, Medscape Coverage of DDW week).
Los trastornos gastrointestinales pueden tambien incluir estrenimiento, por el cual hasta 34 millones de americanos sufren de sintomas asociados con el estrenimiento cronico (CC, de sus siglas en ingles) y a 8,5 millones de pacientes se les ha aplicado tratamiento. Los pacientes con CC a menudo experimentan heces duras y grumosas, esfuerzo durante la defecation, una sensation de evacuation incompleta, y menos de tres deposiciones por semana. El malestar e hinchazon del CC afecta significativamente a la calidad de vida de los pacientes alterando su capacidad para trabajar y participar en las actividades tipicas diarias.
La mitad de los pacientes con CC no estan satisfechos con los tratamientos disponibles actualmente para el CC. Por tanto, sigue existiendo una necesidad de nuevos compuestos y metodos para tratar el CC.
Las Patentes U.S. 7.304.036 y 7.371.727 divulgan peptidos que actuan como agonistas del receptor de guanilato ciclasa C (GC-C) para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales. Un peptido particular que se divulga es
5
10
15
20
25
30
linaclotida, que consiste de la siguiente secuencia aminoacida: Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. Estas patentes divulgan tambien metodos para preparar linaclotida y peptidos relacionados.
La linaclotida tiene la estructura aminoacida de:
La linaclotida se administra oralmente en la actualidad en ensayos cllnicos para el tratamiento del slndrome del intestino irritable con estrenimiento (IBS-c) y en estrenimiento cronico (CC), tiene numerosos efectos en la fisiologla GI que incluyen: (1) reducido dolor visceral (2) hinchazon reducida y (3) transito GI incrementado, que pueden conducir a un incremento de la frecuencia de las deposiciones y una mejora de la consistencia de las heces. La linaclotida administrada oralmente actua de forma local, mediante la activacion del GC-C en la superficie luminal; no se han visto niveles detectables de linaclotida sistemicamente, despues de la administracion oral a niveles de dosificacion terapeutica. Por tanto, los resultados de los ensayos cllnicos de linaclotida, as! como los estudios precllnicos que se han realizado con linaclotida y peptidos relacionados, sugieren que los agonistas peptldicos del GC-C se pueden emplear terapeuticamente.
La presente divulgacion caracteriza a peptidos que se pueden modificar en sus grupos amino en derivados imidazolidinona y/o modificar sus grupos carboxilo en esteres de alquilo que son capaces de activar y/o unirse a los receptores de guanilato ciclasa-C (GC-C) en diferentes afinidades. El GC-C es un regulador clave en la funcion intestinal de mamlferos, aunque se han detectado bajos niveles de GC-C en otros tejidos. El GC-C responde a hormonas endogenas, guanilina y uroguanilina, y a peptidos bacterianos entericos de la familia de enterotoxinas termoestables (peptido ST). Cuando los agonistas se unen al GC-C, hay un incremento del segundo mensajero, el GMP clclico (GMP-c), y un incremento en la secrecion de cloruro y bicarbonato, dando como resultado un incremento en la secrecion del fluido intestinal. En algunos ejemplos de la presente divulgacion, los peptidos descritos en la presente memoria pueden producir un incremento de los niveles de GMP-c, y proporcionan una opcion terapeutica para tratar trastornos gastrointestinales.
Compendio
La presente invention proporciona un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente como se define en las reivindicaciones adjuntas. Se proporcionan tambien composiciones farmaceuticas y dosis unitarias como se define en las reivindicaciones adjuntas.
De manera mas general, la presente divulgacion caracteriza peptidos, composiciones, y metodos relacionados para tratar trastornos y afecciones gastrointestinales, que incluyen pero no se limitan a, slndrome intestinal irritable (IBS), trastornos de motilidad gastrointestinal, estrenimiento, trastornos gastrointestinales funcionales, enfermedad del reflujo gastroesofagico (GERD, de sus siglas en ingles), reflujo duodenogastrico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, pirosis funcional, dispepsia, dolor visceral, gastroparesis, pseudo- obstruccion intestinal cronica (o pseudo-obstruction colonica), y otras afecciones y trastornos descritos en la presente memoria usando peptidos y composiciones que activan el receptor de guanilato ciclasa C (GC-C).
Un aspecto de la presente divulgacion proporciona un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la secuencia amino acida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en donde al menos un grupo carboxilo del peptido es un ester de alquilo que tiene la formula (-COOR) en la que R es un alquilo de C1-6.
5 En una realizacion el peptido comprende la estructura aminoacida de:
o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde R' es H o un alquilo de C1-6, y al menos un R' es un alquilo de C1-6.
Un segundo aspecto de la presente divulgacion proporciona un peptido que comprende la estructura aminoacida de:
R
0
o=c
CH2
ch2
Cys-Cys-------NH—C C-
H O
---------------------S-------S
------------------S------S —
■Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr
-----------------S-------S -■-------------------
■ o una
sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde R es un alquilo de C1-6; o un peptido que comprende la estructura aminoacida de:
5
10
OH
fl
CH2
Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-------NH-----C
o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde R es un alquilo de Ci-6
Un tercer aspecto de la presente divulgacion proporciona un peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la estructura aminoacida de:
Un cuarto aspecto de la presente divulgacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un peptido de la presente divulgacion.
Un quinto aspecto de la presente divulgacion proporciona un metodo para tratar un trastorno gastrointestinal, que incluye administrar una composicion farmaceutica segun la presente divulgacion.
Se establecen los detalles de una o mas realizaciones de la divulgacion en la descripcion adjunta.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra la respuesta de dosis de ejemplos de peptidos de la presente divulgacion en un ensayo de GMP-c para una llnea celular T84.
La Figura 2 muestra un ejemplo de un analisis de ejemplos de peptidos mediante RP-HPLC (cromatografla liquida de alta eficacia de fase inversa), en donde “Cysi-IMD” se refiere al derivado de imidazolidinona de linaclotida modificada en su grupo amino N-terminal.
La Figura 3 muestra la union especlfica de linaclotida y Cysi-IMD a la superficie celular de los receptores GC-C en las celulas T84 en un ensayo de union a un radioligando competitivo.
5
10
15
20
25
30
La Figura 4 muestra la respuesta de dosis de ejemplos de peptidos en el ensayo de GMP-c para una llnea celular T84.
Las Figuras se proporcionan a modo de ejemplo, y no se destinan a limitar el alcance de la presente invention. Descripcion detallada
La guanilato ciclasa C (GC-C) es un receptor transmembrana que se localiza en la superficie apical de las celulas epiteliales del estomago e intestino. El receptor tiene un dominio de union a un ligando extracelular, una unica region transmembrana y un dominio guanilil ciclasa C-terminal. Cuando un ligando se une al dominio extracelular del GC-C, el dominio catalltico intracelular cataliza la production de GMP-c a partir del GTP. In vivo, este incremento de GMP-c intracelular inicia una cascada de acontecimientos que conduce al incremento de la secretion de cloruro y bicarbonato en el lumen intestinal, incremento del pH luminal, descenso de la absorcion de sodio luminal, incremento de la secrecion de fluido, y aceleracion del transito intestinal. El GMP-c se secreta de forma bidireccional desde el epitelio hasta la mucosa y el lumen. Los peptidos y las composiciones de la presente divulgation se unen al receptor GC-C intestinal que es un regulador del fluido y del equilibrio electrolltico en el intestino.
En algunas circunstancias puede ser deseable tratar a los pacientes con una variante o modification del peptido que se une y activa a los receptores GC-C intestinales, pero es menos activo o mas activo que la forma no variable de un peptido. Se puede presentar una actividad reducida a partir de una afinidad menor por el receptor o una capacidad reducida para activar el receptor una vez se une, o se reduce la estabilidad del peptido. El incremento de la actividad se puede conseguir a partir de una afinidad mayor por el receptor o una menor capacidad para activar el receptor una vez se une o una menor estabilidad del peptido.
Descripcion de Ejemplos de Peptidos:
En varias realizaciones de la presente divulgacion, se puede modificar un peptido en donde al menos un grupo carboxilo del resto aminoacido del peptido se modifica en un ester de alquilo. Esta modificacion se puede producir, por ejemplo, mediante el tratamiento de un acido carboxllico con un alcohol en presencia de un agente deshidratante, en donde el agente deshidratante puede incluir, pero no se limita a, un acido fuerte, tal como acido sulfurico. Otros metodos para producir esteres de alquilo a partir de grupos carboxilo son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
Como se emplea en la presente memoria un grupo carboxilo tiene la formula: (-COOH).
Como se emplea en la presente memoria, el termino “alquilo”, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena saturada lineal o ramificada.
Como se emplea en la presente memoria, un grupo es terminal o final cuando el grupo se presenta en el extremo de la secuencia aminoacida.
Como se emplea en la presente memoria, un grupo amino en un peptido tiene la formula: donde R2 es el resto del peptido.
en
H2C
Como se emplea en la presente memoria, un grupo imina en un peptido tiene la formula: donde R2 es el resto del peptido.
En algunas realizaciones, el acido carboxllico de la cadena lateral de un aminoacido de glutamato en una secuencia peptldica se modifica en un ester de alquilo.
5 En otras realizaciones, el acido carboxllico de la cadena lateral de un aminoacido glutamato en una secuencia peptldica se modifica en ester de etilo.
En otras realizaciones, el acido carboxllico C-terminal de un aminoacido de tirosina en una secuencia peptldica se modifica en un ester de alquilo.
En otras realizaciones, el acido carboxllico C-terminal de un aminoacido de tirosina en una secuencia peptldica se 10 modifica en un ester de etilo.
En varias realizaciones, la presente divulgacion proporciona un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la secuencia aminoacida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en donde al menos un grupo carboxilo del peptido es un ester de alquilo que tiene la formula (- COOR) en el que R es un alquilo de Ci-6.
15 En varias realizaciones, el peptido comprende una estructura aminoacida de:
o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde R' es H o un alquilo de Ci-6, y al menos un R' es un alquilo de Ci-6.
en
en donde R es un alquilo de C1-6 (“Glu3-ester de alquilo”).
En otras realizaciones, R es un alquilo de C1-4.
En otras realizaciones, R es metilo, etilo, o propilo.
5 En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura aminoacida de (“Glu3-ester de etilo):
ch2=h3
0
1
o=c
I
ch2
I
ch2
I
Cys-Cys------NH—C—C------Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr
S-----S
S-----S
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura aminoacida de:
ch3
o
o=c
ch2
ch2
Cys-Cys------NH—C-—C------Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr
S-----S
----------------s—s---------------------- .
5 En algunas realizaciones, la tirosina C-terminal del Glu3-ester de alquilo o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, esta ausente.
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura aminoacida de:
5
10
en donde R es un alquilo de Ci-6.
En otras realizaciones, R es un alquilo de Ci-4.
En otras realizaciones, R es metilo, etilo, o propilo.
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura aminoacida de (“Tyri4-ester de etilo”):
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura aminoacida de:
Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-
OH
Is!
ch2
I
NH----C-----C-----O-----CH3
H O
Sin deseo de estar vinculado por ninguna teorla, se puede modificar un peptido en donde al menos un grupo amino de los restos aminoacidos del peptido se modifica en una imina. Esta modificacion se puede producir, por ejemplo, mediante el tratamiento de un grupo amino con un carbonilo, tal como un aldehldo o cetona, en presencia de un 5 catalizador acido. Otros metodos para producir iminas a partir de grupos amino son bien conocidos por los expertos en la tecnica.
En algunas realizaciones, la modificacion de la imina se puede producir mediante una reaccion mediada por formaldehldo en presencia del catalizador acido.
En otras realizaciones, el carbono de la imina se puede entrecruzar a otro grupo amino del peptido.
10 En otras realizaciones, un peptido se puede modificar en una imina en el grupo a-amino del aminoacido N-terminal, en donde el carbono de la imina se entrecruza con un grupo amino del segundo resto aminoacido del peptido, formando un anillo de cinco miembros.
En otras realizaciones, un peptido que comprende la secuencia aminoacida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr se puede modificar con la adicion de metileno en el grupo a-amino del Cysi N-terminal, que se 15 entrecruza al grupo amino del Cys2 para formar un anillo de imidazolidinona de 5 miembros en el N-terminal del peptido (“Cysi-IMD”).
En un aspecto, la divulgacion proporciona nuevos agonistas peptldicos GC-C utiles para el tratamiento de los trastornos gastrointestinales.
En varias realizaciones, la presente divulgacion proporciona un peptido o una sal del mismo aceptable 20 farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la secuencia aminoacida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en donde al menos un grupo amino del peptido es una imina que tiene la formula
en donde R2 es el resto del peptido.
En algunas realizaciones, el peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende un peptido en
h2c
donde el grupo amino N-terminal del peptido es una imina que tiene la formula R2 es el resto del peptido.
en donde
En otras realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura 5 aminoacida de:
En varias realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende una estructura aminoacida de:
10 En algunas realizaciones, la tirosina C-terminal del peptido Cysi-IMD o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, esta ausente. En algunas realizaciones, el peptido Cysi-IMD o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende ademas una o mas modificaciones peptidicas, en donde al menos un grupo carboxilo del peptido es un ester de alquilo que tiene la formula (-COOR) en la que R es un alquilo de Ci-6.
En varias realizaciones, la presente divulgacion proporciona un peptido o una sal del mismo aceptable 15 farmaceuticamente, en donde el peptido consiste de la secuencia aminoacida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en donde al menos un grupo carboxilo del peptido es un ester de alquilo que tiene la formula (- COOR) en la que R es un alquilo de Ci-6.
En varias realizaciones, el peptido consiste de una estructura aminoacida de:
, o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde R' es H o un alquilo de C1-6, y al menos un R' es un alquilo de C1-6.
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste de una estructura 5 aminoacida de:
R
O
o=c
CH2
ch2
Cys-Cys-------NH------C------C
I II
H O
---------------s—s
---------------s—s —
■Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr ------------------S-------S----------------------
en donde R es un alquilo de C1-6. En otras realizaciones, la tirosina C-terminal esta ausente.
En otras realizaciones, R es un alquilo de C1-4.
En otras realizaciones, R es metilo, etilo, o propilo.
ch2ch3
o
o=c
ch2
ch2
Cys-Cys------NH-----C-----C-------Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr
H O I------------------s-------s----------------------
---------------s—s---------------------------------
---------------s—s--------------------
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en un peptido que tiene una estructura aminoacida de:
CH2CH2CH3 O
o=c ch2 ch2
Cys-Cys-------NH-----C------C
I---II
H O
---------------------- S------S
--------------------- S------S ------
5 En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en un peptido que tiene una estructura aminoacida de:
■Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr I------------------S-------S----------------------
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en un peptido que tiene una estructura aminoacida de:
5
en donde R es un alquilo de C1-6.
En otras realizaciones, R es un alquilo de C1-4.
En otras realizaciones, R es metilo, etilo, o propilo.
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en una estructura aminoacida de:
5 En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en una estructura aminoacida de:
5
10
En varias realizaciones, la presente divulgacion proporciona un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido consiste en una secuencia aminoacida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en donde al menos un grupo amino del peptido es una imina que tiene la formula
en donde R2 es el resto del peptido.
En algunas realizaciones, el peptido o una sal aceptable farmaceuticamente consiste en un peptido en donde el
grupo amino N-terminal del peptido es una imina que tiene la formula del peptido.
en donde R2 es el resto
En otras realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en una estructura aminoacida de:
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente consiste en un peptido que tiene una estructura aminoacida de:
5
10
15
20
25
30
35
En algunas realizaciones, la tirosina C-terminal del peptido Cysi-IMD o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, esta ausente. En algunas realizaciones, el peptido Cys1-IMD o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, comprende ademas uno o mas modificaciones peptldicas, por ejemplo, en donde al menos un grupo carboxilo del peptido es un ester de alquilo que tiene la formula (-COOR), en donde R es un alquilo de Ci-6.
En algunas realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente activa el receptor de guanilato ciclasa C.
En otras realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, comprende 30 aminoacidos o menos.
En otras realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, comprende 20 aminoacidos o menos.
En otras realizaciones, el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, comprende un peptido en donde menos de cinco aminoacidos preceden al primer resto Cys de la secuencia aminoacida.
En algunas realizaciones, se alsla el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente.
En otras realizaciones, se purifica el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente.
En algunas realizaciones, se proporciona una sal del peptido aceptable farmaceuticamente. En algunos casos, la sal aceptable farmaceuticamente es una sal de cloruro.
Peptidos variantes o modificados
En varias realizaciones, el peptido incluye dos Cys que forman un enlace disulfuro, el peptido incluye cuatro Cys que forman dos enlaces disulfuro, o el peptido incluye seis Cys que forman tres enlaces disulfuro.
En algunos pares peptldicos de los restos Cys que forman normalmente un enlace disulfuro uno o ambos miembros del par se pueden reemplazar por homocistelna, penicilamina, 3-mercaptoprolina (Kolodziej et al. 1996 Int J Pept Protein Res 48:274); p,p dimetilcistelna (Hunt et al. 1993 Int J Pept Protein Res 42:249) o acido diaminopropionico (Smith et al. 1978 J Med Chem 21:117) para formar entrecruzamientos internos alternativos en las posiciones de los enlaces disulfuro normales. En otras realizaciones, los enlaces disulfuro se pueden reemplazar por hidrocarburo entrecruzado (Schafmeister et al. 2000 J Am Chem Soc 122:5891, Patgiri et al. 2008 Acc Chem Res 41:1289, Henchey et al. 2008 Curr Opin Chem Biol 12:692).
Produccion de peptidos
En una realizacion, los peptidos o peptidos precursores de la divulgacion se pueden producir de manera recombinante en cualquiera de los sistemas de expresion proteica conocidos, incluyendo, sin limitacion, bacterias (por ejemplo, E. coli o Bacillus subtilis), sistemas celulares de insectos (por ejemplo, sistemas celulares de Drosophila Sf9), sistemas celulares de levaduras (por ejemplo, S. cerevisiae, S. Saccharomyces) o sistemas de expresion de hongos filamentosos, o sistemas de expresion de celulas de animales (por ejemplo, sistemas de expresion de celulas de mamlferos). Los peptidos o peptidos precursores en la divulgacion se pueden sintetizar tambien qulmicamente.
Si el peptido o variante del peptido se produce de manera recombinante, por ejemplo, E. coli, la molecula de acido nucleico que codifica el peptido puede codificar tambien una secuencia llder que permite la secrecion del peptido maduro a partir de la celula. Por tanto, la secuencia que codifica el peptido puede incluir la pre secuencia y la pro
5
10
15
20
25
30
35
40
secuencia de, por ejemplo, un peptido ST bacteriano que aparece de forma natural. El peptido maduro secretado se puede purificar a partir del medio de cultivo.
La secuencia que codifica un peptido descrito en la presente memoria se puede insertar en un vector capaz de repartir y mantener la molecula de acido nucleico en una celula bacteriana. La molecula de ADN se puede insertar en un vector que se replica de manera autonoma (vectores adecuados incluyen, por ejemplo, pGEM3Z y pcADN3, y derivados de los mismos). El acido nucleico vector puede ser un ADN bacteriano o bacteriofago, tal como el bacteriofago lambda o M13 y derivados de los mismos. La construccion de un vector que contiene un acido nucleico descrito en la presente memoria puede continuarse mediante la transformacion de una celula huesped, tal como una bacteria. Huespedes bacterianos adecuados incluyen pero no se limitan a, E. coli, B. subtilis, Pseudomonas y Salmonella. La construccion genetica incluye tambien, ademas de la molecula de acido nucleico codificante, elementos que permiten la expresion, tales como un promotor y secuencias reguladoras. Los vectores de expresion pueden contener secuencias de control transcripcional que controlan la iniciacion transcripcional, tales como un promotor, potenciador, operador, y secuencias represoras. Son bien conocidas por los expertos en la tecnica una gran variedad de secuencias de control transcripcional. El vector de expresion puede incluir tambien una secuencia reguladora de traduccion (por ejemplo, una secuencia 5' no traducida, una secuencia 3' no traducida, o un sitio interno de entrada al ribosoma). El vector puede ser capaz de replicarse de manera autonoma o se puede integrar en el ADN del huesped para garantizar o asegurar la estabilidad durante la produccion del peptido.
Un peptido descrito en la presente memoria que incluye la secuencia codificante de la protelna, se puede fusionar a un acido nucleico que codifica un marcador peptldico afln, por ejemplo, glutation S-transferasa (GST), protelna E de union a maltosa, protelna A, marcador FLAG, hexahistidina, marcador myc o marcador HA de la gripe, para facilitar la purificacion. El marcador de afinidad o marcador de fusion une el marco de lectura del peptido de interes al marco de lectura del gen que codifica el marcador de afinidad, tal que se genera la fusion transduccional. La expresion del gen de fusion da como resultado la traduccion de un solo peptido, que incluye tanto el peptido de interes, como el marcador de afinidad. En algunos casos, cuando se utilizan los marcadores de afinidad, la secuencia de ADN que codifica un sitio de reconocimiento de proteasa se fusionara entre los marcos de lectura del marcador de afinidad y el peptido de interes.
Las construcciones geneticas y metodos adecuados para la produccion de las formas inmadura y madura de los peptidos y variantes descritos en la presente memoria, en los distintos sistemas de expresion proteica de la bacteria, son bien conocidos por los expertos en la tecnica, y se pueden emplear para producir peptidos en un sistema biologico.
En otras realizaciones, los peptidos que contienen aminoacidos no se incorporan generalmente mediante la maquinaria de traduccion que se describen anteriormente (por ejemplo, p-Asp carboxilado, y Glu carboxilado, Asu, Aad y Apm) se pueden producir de manera recombinante mediante metodos de modificacion de ARNt. Los metodos para modificar el ARNt incluyen, pero no se limitan a, modificar el anti-codon, el sitio de union al aminoacido, y/o el sistema aceptor, para permitir la incorporation de aminoacidos no naturales y/o arbitrarios, y son bien conocidos en la tecnica (Biochem. Biophys. Res. Comm. (2008) 372:480-485; Chem Biol. (2009) 16:323-36; Nat. Methods (2007) 4:239-44; Nat. Rev. Mol. Cell Biol. (2006) 7:775-82; Methods (2005) 36:227-238; Methods (2005) 36:270-278; Annu. Rev. Biochem. (2004) 73:147-176; Nuc. Acids Res. (2004) 32:6200-6211; Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. (2003) 100:6353-6357; Royal Soc. Chem. (2004) 33:422-430).
En algunas realizaciones, los peptidos se pueden producir qulmicamente. Los peptidos se pueden sintetizar mediante una gran cantidad de metodos, incluyendo la disolucion y la slntesis en fase solida empleando la
5
10
15
20
25
proteccion BOC o FMOC tradicional. Por ejemplo, el peptido se puede sintetizar en resina 2-clorotritil o resina Wang empleando emparejamientos de aminoacidos consecutivos. Se pueden emplear los siguientes grupos de proteccion: Fluorenilmetiloxicarbonilo o ferc-butiloxicarbonilo (grupos alfa-amino, N-terminales); tritil o ferc-butil (grupos tiol de Cys); ferc-butil (Y-carboxilo del acido glutamico y el grupo hidroxilo de treonina, si se presentan); y tritil (cadena lateral de asparragina de funcion p-amida y el grupo fenolico de tirosina, si se presenta). El acoplamiento se puede efectuar con DIC (N,N'-Diisopropilcarbodiimida) y HOBt (Hidroxienbenzotriazol) en presencia de una amina terciaria, y el peptido se puede desproteger y separar del soporte solido usando coctel K (acido trifluoroacetico 81%, fenol 5%, tioanisol 5%, 1,2-etanoditiol 2,5%, agua 3%, dimetilsulfuro 2%, yoduro de amonio 1,5% p/p). Despues de eliminar el acido trifluoroacetico y otros volatiles, el peptido se puede precipitar usando un disolvente organico. Los enlaces disulfuro entre los residuos Cys, se pueden formar usando sulfoxido de dimetilo (Tam et al. (1991) J. Am. Chem. Soc. 113:6657-62) o empleando una estrategia de oxidacion al aire. El peptido resultante se puede purificar mediante cromatografla en fase inversa, y liofilizarse.
Estos peptidos se pueden fabricar, aislar o emplear, en forma de base o como sales de las mismas aceptables farmaceuticamente. Ejemplos de sales incluyen, sin limitacion, sales de acetato, cloruro, sulfato y fosfato del peptido.
Composiciones de peptidos y agonistas del receptor GC-C
En otro aspecto de la presente divulgacion, se proporcionan composiciones farmaceuticas en donde los peptidos, solos o en combination, se pueden combinar con cualquier vehlculo o medio aceptable farmaceuticamente.
En varias realizaciones, la composition farmaceutica comprende un peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, como se describe en la presente memoria. La composicion farmaceutica puede comprender dos o mas peptidos o sales de los mismos aceptables farmaceuticamente descritos en la presente memoria.
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende dos o mas peptidos seleccionados de:
i. un peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la estructura
aminoacida de:
ii. un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
iii. un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la secuencia aminoacida Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, en donde al menos un grupo carboxilo del peptido es un ester de alquilo que tiene la formula (-COOR) en el que R es un alquilo de C1-6.
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende linaclotida y un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
y el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, comprende menos del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% en peso comparado con el peso de linaclotida.
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende linaclotida y un peptido o una sal del mismo 10 aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
y el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende menos del 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, o 1% en peso comparado con el peso de linaclotida.
En algunas realizaciones, el derivado imidazolidinona de la linaclotida comprende menos de aproximadamente 15% 15 en peso de la composicion, menos de aproximadamente 10% en peso de la composicion, menos de 7 aproximadamente % en peso de la composicion, o menos de aproximadamente 5% en peso de la composicion. En otros ejemplos de realizaciones, el derivado imidazolidinona de linaclotida comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composicion, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composicion, a aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% en peso de la composicion, o aproximadamente 20 0,05% a aproximadamente 5% en peso de la composicion.
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende linaclotida y un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-
OH
ch2
I
NH----C-----C-----O-----CH2CH3
y el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende menos del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% en peso comparado con el peso de linaclotida.
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende linaclotida y un peptido o una sal del mismo 5 aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
y el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende menos del 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, o 1% en peso comparado con el peso de linaclotida.
En algunas realizaciones, el peptido Tyri4-ester de etilo comprende menos de aproximadamente 15% en peso de la 10 composicion, menos de aproximadamente 10% en peso de la composicion, menos de aproximadamente 7% en peso de la composicion, o menos de 5% en peso de la composicion. En otros ejemplos de realizaciones, el peptido Tyr14-ester de etilo comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composicion, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composicion, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% en peso de la composicion, o aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en peso de la 15 composicion.
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica que comprende linaclotida y un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
Cys-Cys-
CH2CH3
0
o=c
ch2
ch2
NH-----C-----C-------Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr
y el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende menos del 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o 90% en peso comparado con el peso de linaclotida.
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica comprende linaclotida y un peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende una estructura aminoacida de:
5
y el peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente comprende menos del 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, o 1% en peso comparado con el peso de linaclotida.
En algunas realizaciones, el peptido Glu3-ester de etilo comprende menos de aproximadatemente 15% en peso de la 10 composicion, menos de aproximadamente 10% en peso de la composicion, menos de aproximadamente 7% en peso de la composicion, o menos de aproximadamente 5% en peso de la composicion. En otros ejemplos de realizaciones, el Glu3-ester de etilo comprende de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 15% en peso de la composicion, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 10% en peso de la composicion, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 7% en peso de la composicion, o aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en 15 peso de la composicion.
5
10
15
20
25
En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica comprende un peptido o sal aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido consiste de la estructura aminoacida de:
En otras realizaciones, la composicion farmaceutica consiste esencialmente en un peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la estructura aminoacida de:
El termino “que consiste esencialmente en” y variantes del mismo, cuando se emplea para referirse a la composicion, se emplean en la presente memoria para indicar que la composicion incluye un unico peptido activo y otros aditivos inactivos farmaceuticamente deseados, excipientes, y/o componentes (por ejemplo, pollmeros, aminas primarias impedidas estericamente, cationes, agentes de relleno, aglutinantes, transportadores, excipientes, diluyentes, aditivos desintegrantes, lubricantes, disolventes, dispersantes, aditivos de recubrimiento, aditivos que promueven la absorcion, aditivos de liberacion controlada, aditivos anti-apelmazantes, aditivos anti-microbianos, conservadores, aditivos endulzantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes, tintes, o similares), u otro ingrediente o ingredientes no activos farmaceuticamente.
Los peptidos descritos en la presente memoria se pueden combinar con cualquier vehlculo o medio tolerable farmaceuticamente, por ejemplo, disolventes, dispersantes, recubrimientos, agentes que promueven la absorcion, agentes de liberacion controlada, y uno o mas excipientes inertes (que incluyen almidones, polioles, agentes granulados, celulosa microcristalina (por ejemplo, celphere, perlas Celphere®), diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares), etc. Si se desea, las dosificaciones de los comprimidos de las composiciones divulgadas, se pueden recubrir mediante tecnicas acuosas o no acuosas estandar.
Ejemplos de excipientes para emplear como vehlculos aceptables farmaceuticamente y los vehlculos inertes aceptables farmaceuticamente y los ingredientes adicionales anteriormente mencionados incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenadores, desintegrantes, lubricantes, agentes anti-microbianos, y agentes de recubrimiento.
Como se emplea en la presente memoria, el termino “aglutinante” se refiere a cualquier aglutinante aceptable farmaceuticamente que se puede usar en la practica de la divulgacion. Ejemplos de aglutinantes aceptables
5
10
15
20
25
30
35
40
farmaceuticamente incluyen, sin limitation, un almidon (por ejemplo, almidon de malz, almidon de patata y almidon pre-gelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500® y STARCH 1500 LM®, en venta en Colorcon, Ltd.) y otros almidones), maltodextrina, gelatina, gomas naturales y sinteticas tales como goma de acacia, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroxipopil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa (hipromelosa), etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina (por ejemplo, AVICEL™, tales como, AVICEL-PH-101™, -103TM y -105TM, en venta en FMC Corporation, Marcus Hook, PA, EE.UU.)), alcohol polivinllico, polivinil pirrolidona (por ejemplo, polivinil pirrolidona K30), y mezclas de los mismos.
Como se emplea en la presente memoria, el termino “rellenador” se refiere a cualquier rellenador aceptable farmaceuticamente que se puede emplear en la practica de la divulgation. Ejemplos de rellenadores aceptables farmaceuticamente, incluyen, sin limitacion, talco, carbonato calcico (por ejemplo, granulos o polvo), fosfato calcico dibasico, fosfato calcico tribasico, sulfato calcico (por ejemplo, granulos o polvo), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101 o Celphere CP-305), celulosa en polvo, dextratos, caolln, manitol, acido sillcico, sorbitol, almidon (por ejemplo, Almidon 1500), almidon pre-gelatinizado, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, rafinosa, maltitol, melecitosa, estaquiosa, lactitol, palatinito, xilitol, mioinositol, y mezclas de los mismo.
Ejemplos de rellenadores aceptables farmaceuticamente que se pueden emplear particularmente para recubrir los peptidos incluyen, sin limitacion, talco, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel PH101 o Celphere CP-305) celulosa en polvo, dextratos, caolln, manitol, acido sillcico, sorbitol, almidon, almidon pre-gelatinizado, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, fosfato calcico dibasico, rafinosa, maltitol, melecitosa, estaquiosa, lactitol, palatinito, xilitol, manitol, mioinositol, y mezclas de los mismos.
Como se emplea en la presente memoria, el termino “aditivos” se refiere a cualquier aditivo aceptable farmaceuticamente. Aditivos aceptables farmaceuticamente incluyen, sin limitacion, desintegrantes, aditivos dispersantes, lubricantes, deslizantes, antioxidantes, aditivos de recubrimiento, diluyentes, tensioactivos, aditivos saborizantes, humectantes, aditivos que promueven la absorcion, aditivos de liberation controlada, aditivos anti- apelmazantes, agentes anti-microbianos (por ejemplo, conservadores), colorantes, desecantes, plastificantes y tintes. Como se emplea en la presente memoria, un “excipiente” es cualquier aditivo, rellenador, aglutinante o agente aceptable farmaceuticamente.
Las composiciones de la presente divulgacion pueden incluir tambien opcionalmente otros ingredientes terapeuticos, agentes anti-apelmazantes, conservadores, agentes endulzantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes, tintes, deslizantes, anti-adherentes, agentes anti-estaticos, tensioactivos (agentes humectantes), anti- oxidantes, agentes de recubrimiento en pellcula, y similares. Cualquier ingrediente opcional debe ser compatible con el compuesto descrito en la presente memoria para asegurar la estabilidad de la formulation. La composition puede contener otros aditivos cuando sea necesario, incluyendo, por ejemplo, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, maltitol, melecitosa, estaquiosa, lactitol, palatinito, almidon, xilitol, manitol, mioinositol, y similares, e hidratos de los mismos, y aminoacidos, por ejemplo, alanina, glicina y betalna, y peptidos y protelnas, por ejemplo, albumen.
Las composiciones pueden incluir, por ejemplo, varios disolventes adicionales, dispersantes, recubrimientos, aditivos que promueven la absorcion, aditivos de liberacion controlada y uno o mas aditivos inertes (los cuales incluyen, por ejemplo, almidones, polioles, aditivos granulados, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, aditivos desintegrantes, y similares), etc. Si se desea, las dosificaciones de los comprimidos de las composiciones
5
10
15
20
25
30
35
divulgadas se pueden recubrir mediante tecnicas acuosas o no-acuosas estandar. Las composiciones pueden incluir tambien, por ejemplo, aditivos anti-apelmazantes, conservadores, aditivos endulzantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes, tintes, y similares.
Desintegrantes adecuados incluyen, por ejemplo, agar-agar, cabonato calcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodica, crospovidona, povidona, polacrilin potasico, glicolato sodico de almidon, almidon de patata o tapioca, otros almidones, almidon pre-gelatinizado, arcillas, otros alginatos, otras celulosas, gomas, y mezclas de los mismos.
Lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato calcico, estearato magnesico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, acido estearico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de malz y aceite de soja), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, gel silica syloid (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD EE.UU.), un aerosol coagulado de silica sintetica (Evonik Degussa Co., Plano, TX EE.UU.), un dioxido de silicona pirogenico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA EE.UU.), y mezclas de los mismos.
Deslizantes adecuados incluyen, por ejemplo, leucina, dioxido de silicona coloidal, trisilicato magnesico, celulosa en polvo, almidon, talco, y fosfato calcico tribasico.
Aditivos anti-apelmazante adecuados incluyen, por ejemplo, silicato calcico, silicato magnesico, dioxido de silicona, dioxido de silicona coloidal, talco, y mezclas de los mismos.
Aditivos anti-microbianos adecuados que pueden usarse, por ejemplo, como una conservador de las composiciones peptldicas, incluyen, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, acido benzoico, alcohol bencllico, butil parabeno, cloruro cetilpiridinio, cresol, clorobutanol, acido dehidroacetico, etilparabeno, metilparabeno, fenol, alcohol feniletil, fenoxietanol, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, sorbato potasico, propilparabeno, benzoato sodico, dehidroacetato sodico, propionato sodico, acido sorbico, timerosal, timo, y mezclas de los mismos.
Antioxidantes adecuados incluyen, por ejemplo, BHA (hidroxianisol butilado), BHT (hidroxitolueno butilado), vitamina E, galato de propilo, acido ascorbico y sales o esteres de los mismos, tocoferol y esteres de los mismos, acido alfa - lipoico y beta-caroteno.
Aditivos de recubrimiento adecuados incluyen, por ejemplo, carboximetil celulosa sodica, ftalato acetato de celulosa, etilcelulosa, gelatina, barniz farmaceutico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, metil celulosa, polietilenglicol, acetato polivinilico ftalato, shellac, sacarosa, dioxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, y mezclas de los mismos. Recubrimientos protectores adecuados incluyen Aquacoat (por ejemplo, Dispersion Acuosa Aquacoat de Etilcelulosa, 15% p/p, Biopollmero FMP, ECD-30), Eudragit (por ejemplo,Eudragit E PO PE-EL, Roehm Pharma Polymers) y Opadry (por ejemplo, dispersion AMB Opadry, 20% p/p, Colorcon).
En determinadas realizaciones, aditivos adecuados para la composicion de peptidos incluyen uno o mas de sacarosa, talco, estearato magnesico, crospovidona o BHA.
Las composiciones de la presente divulgacion pueden incluir tambien otros excipientes, agentes, y grupos de los mismos incluyendo pero no limitado a L-histidina, Pluronic®, Poloxamers (tal como Lutrol® y Poloxamer 188), acido ascorbico, glutation, potenciadores de la permeabilidad (por ejemplo, llpidos, colato sodico, acilcarnitina, salicilatos, mezclas de sales biliares, micelas de acidos grasos, quelantes, acidos grasos, tensioactivos, gliceridos de cadena
5
10
15
20
25
30
35
40
media), inhibidores de la proteasa (por ejemplo, inhibidor de la tripsina de soja, acidos organicos), agentes reductores del pH y potenciadores de la absorcion eficaces para promover la biodisponibilidad (incluyendo pero no limitados a los descritos en US6086918 y US5912014), materiales para comprimidos masticables (como dextrosa, fructosa, lactosa monohidrato, lactosa y aspartamo, lactosa y celulosa, maltodextrina, maltosa, manitol, celulosa microcristalina y goma guar, sorbitol cristalino); parenterales (como manitol y povidona); plastificantes como sebacato de dibutilo, plastificantes para recubrimientos, ftalato de polivinilacetato); lubricantes en polvo (como behenato de glicerilo), capsulas de gelatina blanda (como disolucion especial de sorbitol); esferas de recubrimiento (como esferas de azucar); agentes de esferificacion (como behenato de glicerilo y celulosa microcristalina); agentes de suspension/agentes gelificantes (como carragenina, goma gellan, manitol, celulosa microcristalina, povidona, glicolato de almidon sodico, goma xantana); edulcorantes (como aspartamo, aspartamo y lactosa, dextrosa, fructosa, miel, maltodextrina, maltosa, manitol, melaza, sorbitol cristalino, disolucion especial de sorbitol, sacarosa); agentes de granulacion humeda (como carbonato calcico, lactosa anhidra, lactosa monohidrato, maltodextrina, manitol, celulosa microcristalina, povidona, almidon), saborizantes (como caramelo, carboximetilcelulosa sodica, aroma de cereza y aroma de crema de cereza, acido cltrico anhidro, acido cltrico, azucar de confiterla, D&C Rojo N° 33. D&C Laca de Aluminio Amarillo N° 10, edetato disodico, alcohol etllico 15% FD&C laca de aluminio Amarillo N° 6, FD&C Azul N° 1, FD&C laca de aluminio Azul N° 2, FD&C Verde N° 3, FD&C Rojo N° 40, FD&C laca de aluminio Amarillo N° 6, FD&C Amarillo N° 6, FD&C Amarillo N° 10, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerilo, carmln Indigo, lecitina, manitol, metil parabeno, y propil parabeno, glicirricinato monoamonico, saborizante de naranja natural y artificial, barniz farmaceutico, poloxamer 188, Polidextrosa, polisorbato 20, polisorbato 80, polividona, almidon de malz pregelatinizado, almidon pregelatinizado, oxido de hierro rojo, sacarina sodica, carboximetil eter sodico, cloruro sodico, citrato sodico, fosfato sodico, saborizante de fresa, oxido de hierro negro sintetico, oxido de hierro rojo sintetico, dioxido de titanio, y cera blanca.
En algunas realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un peptido descrito en la presente memoria y uno o mas agentes que se seleccionan de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+ K+, Na+ o Al3+, una combinacion de los mismos, y/o una amina primaria impedida estericamente. En otras realizaciones, el agente es Mg2+, Ca2+ o Zn2+ o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, el cation se proporciona, sin limitacion, como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato calcico, cloruro calcico, fosfato calcico, sulfato calcico, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeso, acetato potasico, cloruro potasico, fosfato potasico, sulfato potasico, acetato sodico, cloruro sodico, fosfato sodico, sulfato sodico, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio. En otras realizaciones, el cation se proporciona como cloruro de magnesio, cloruro calcico, fosfato calcico, sulfato calcico, acetato de zinc, cloruro de manganeso, cloruro potasico, cloruro sodico o cloruro de aluminio. En otras realizaciones, el cation se proporciona como cloruro calcico, cloruro de magnesio o acetato de zinc.
En otra realizacion, el agente es una amina primaria impedida estericamente. En otra realizacion, la amina primaria impedida estericamente es un aminoacido. En otra realizacion, el aminoacido es un aminoacido que aparece de manera natural. En otra realizacion, el aminoacido que aparece de manera natural se selecciona del grupo que consiste en: histidina, fenilalnina, alanina, acido glutamico, acido aspartico, glutamina, leucina, metionina, asparragina, tirosina, treonina, isoleucina, triptofano, glicina y valina; aun mas, el aminoacido que aparece de manera natural es leucina, isoleucina, alanina o metionina. En otra realizacion, el aminoacido que aparece de manera natural es leucina. En otra realizacion, la amina primaria impedida estericamente es un aminoacido que aparece de manera no natural (por ejemplo, acido 1-aminociclohexano carboxllico). En otra realizacion, la amina
5
10
15
20
25
30
35
primaria impedida estericamente es ciclohexilamina, 2-metilbutilamina o chitosan. En otra realizacion, se pueden emplear en una composicion una o mas aminas primarias impedidas estericamente.
En algunos casos, la amina primaria impedida estericamente tiene la formula: se seleccionan independientemente a partir de: H,C(O)OH, alquilo de C1-C6, alquileter de C1-C6, alquiltioeter de C1-C6, acido carboxllico de alquilo de C1-C6, carboxilamida y alquilarilo de alquilo de C1-C6, en donde cualquier grupo se puede sustituir una o multiples veces con: halogeno o amino, y siempre y cuando no mas de R1, R2 y R3 sean H. En otra realizacion, no mas de un R1, R2 y R3 es H.
En otras realizaciones, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende un transportador aceptable farmaceuticamente, un peptido, un cation que se selecciona de Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+, o una mezcla de los mismos, y una amina primaria impedida estericamente. En una realizacion, el cation es Mg2+, Ca2+ o Zn2+ o una mezcla de los mismos. En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un aglutinante aceptable farmaceuticamente y/o un deslizante aceptable farmaceuticamente, un lubricante o aditivo que actua como un deslizante y lubricante y/o un antioxidante. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica se aplica a un transportador. El algunas realizaciones, el transportador es un rellenador.
En algunos casos la proporcion molar de cation: amina primaria impedida estericamente: peptido en la disolucion acuosa que se aplica al transportador es 5-100:5-50:1. En algunos casos, la proporcion molar del cation: amina primaria impedida estericamente puede ser igual o mayor de 2:1 (por ejemplo, entre 5:1 y 2:1). Por tanto, en algunos casos la proporcion molar de cation: amina primaria impedida estericamente:peptido que se aplica al transportador es 100:50:1, 100:30:1, 80:40:1, 80:30:1, 80:20:1,60:30:1,60:20:1, 50:30:1, 50:20:1,40:20:1, 20:20:1, 10:10:1, 10:5:1 o 5:10:1. Cuando el aglutinante, por ejemplo, metilcelulosa esta presente en la disolucion peptldica agonista del GC- C que se aplica al transportador, se puede presentar en 0,5%-2,5% en peso (por ejemplo, 0,7% -1,7% o 0,7% -1% o 1,5% o 0,7%).
En otra realizacion, la composicion farmaceutica comprende ademas un aglutinante o aditivo aceptable farmaceuticamente, y/o un deslizante aceptable farmaceuticamente, lubricante o aditivo que actua tanto como un deslizante y lubricante y/o un antioxidante.
Composiciones farmaceuticas adecuadas de acuerdo con la divulgacion incluiran generalmente una cantidad del compuesto o compuestos activos con un diluyente o excipiente aceptable farmaceuticamente, tal como, una disolucion acuosa esteril, para proporcionar un intervalo final de concentraciones, que depende del uso intencionado. Las tecnicas de preparacion son generalmente bien conocidas en la tecnica como se ejemplifican por Remington's Pharmaceutical Sciences (18a Edicion, Mack Publishing Company, 1995).
Las composiciones descritas en la presente memoria se pueden administrar sistemicamente o localmente, por ejemplo: oralmente (por ejemplo, empleando capsulas, polvos, disoluciones, suspensiones, comprimidos, comprimidos sublinguales y similares), por inhalacion (por ejemplo, con un aerosol, gas, inhalador, nebulizador o similares), para el oldo (por ejemplo, empleando gotas oticas), topicamente (por ejemplo, empleando cremas, geles, linimentos, lociones, pomadas, pastas, parches transdermicos, etc), oftalmicamente (por ejemplo, con gotas oculares, geles oftalmicos, pomadas oftalmicas), rectalmente (por ejemplo, empleando enemas o supositorios), nasalmente, bucalmente, vaginalmente (por ejemplo, empleando duchas, dispositivos intrauterinos, supositorios
5
10
15
20
25
30
35
vaginales, anillos o comprimidos vaginales, etc), a traves de un reservorio implantado o similar, o parenteralmente dependiendo de la gravedad y tipo de enfermedad que se esta tratando. El termino “parenteral” como se emplea en la presente memoria incluye, pero no se limita a, inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intrahepatica, intralesional e intracraneal o tecnicas de infusion. Preferiblemente, las composiciones son administradas oralmente, intraperitonalmente o intravenosamente.
Para tratamiento de los trastornos gastrointestinales, los peptidos descritos en la presente memoria se administran preferiblemente de manera oral, por ejemplo, como un comprimido, capsula, un sobre que contiene una cantidad predeterminada de granulos del ingrediente activo, gel, pasta, jarabe, bolo, electuario, papilla, polvo, polvo liofilizado, granulos, como una disolucion o una suspension en un llquido acuoso o un llquido no-acuoso; como una emulsion llquida de fase externa oleosa o una emulsion llquida de fase externa acuosa, a traves de una formulacion liposomal (vease, por ejemplo, EP 736299) o en alguna otra forma. Las composiciones administradas oralmente pueden incluir aglutinantes, lubricantes diluyentes inertes, lubricantes, agentes de superficie activa o agentes dispersantes, agentes saborizantes, y humectantes. Las formulaciones administradas oralmente, tales como comprimidos, se pueden recubrir o ranurar, y se pueden formular para proporcionar la liberation sostenida, retardada o controlada del ingrediente activo de las mismas.
Los peptidos se pueden co-administrar con otros agentes empleados para tratar los trastornos gastrointestinales, que incluyen pero no se limitan a los agentes descritos en la presente memoria.
En otro aspecto, composiciones farmaceuticas adecuadas pueden comprender uno o mas de otros agentes terapeuticos. Tales agentes terapeuticos incluyen, sin limitation, agentes analgesicos; agentes anti-secretores, incluyen inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de la bomba acida, antagonistas del receptor H2; inhibidores de la PDE5; antagonistas GABA-B; secuestradores del acido biliar; agentes que promueven la cinetica y la motilidad; antidepresivos; antibioticos; antiemeticos; y agentes de protection de la mucosa.
Metodos de Tratamiento
En varias realizaciones, los peptidos y composiciones descritos en la presente memoria son utiles para el tratamiento del trastorno gastrointestinal de un paciente.
En algunas realizaciones, el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en el slndrome intestinal irritable (IBS), estrenimiento, trastorno gastrointestinal funcional, enfermedad del reflujo gastroesofagico, pirosis funcional, dispepsia, dolor visceral, gastroparesis, pseudo-obstruction intestinal cronica, pseudo-obstruction colonica, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, y enfermedad intestinal inflamatoria.
En otra realization, el trastorno gastrointestinal es el estrenimiento. El estrenimiento puede ser estrenimiento cronico, estrenimiento idiopatico, debido al Ileo post-operatorio, o causado por el uso de un opiaceo. Los criterios aceptados cllnicamente que definen el estrenimiento incluyen la frecuencia de las deposiciones, la consistencia de las heces y la facilidad de la defecation. Una definition comun del estrenimiento es realizar menos de tres deposiciones por semana. Otras definiciones incluyen heces anormalmente duras o defecacion que requiere de un esfuerzo excesivo (Schiller 2001, Aliment Pharmacol Ther 15:749-763). El estrenimiento puede ser idiopatico (estrenimiento funcional o estrenimiento de transito lento) o secundario de otras causas que incluyen trastornos neurologicos, metabolicos o endocrinos. Estos trastornos incluyen diabetes mellitus, hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipocalcemia, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, lesiones de la medula espinal, neurofibromatosis, neuropatla autonoma, enfermedad de Chagas, enfermedad Hirschprung y fibrosis qulstica. El estrenimiento puede
5
10
15
20
25
30
35
ser el resultado quirurgico (lleo postoperatorio) o debido al uso de farmacos, tal como analgesicos (como los opioides), antihipertensivos, anticonvulsivantes, antidepresivos, antiespasmodicos y antipsicoticos.
En otras realizaciones, el trastorno gastrointestinal, es el slndrome intestinal irritable (IBS). El slndrome intestinal irritable puede ser slndrome intestinal irritable con estrenimiento predominante (c-IBS), slndrome intestinal irritable con diarrea predominante (d-IBS) o una alternancia entre los dos slndromes intestinales irritables (a-IBS).
En otras realizaciones, el trastorno gastrointestinal es la dispepsia.
En otras realizaciones, el trastorno gastrointestinal es gastroparesis. La gastroparesis se puede seleccionar de la gastroparesis idiopatica, diabetica o post-quirurgica.
En otras realizaciones, el trastorno gastrointestinal es pseudo obstruccion intestinal cronica.
En otras realizaciones, el trastorno gastrointestinal es la enfermedad de Crohn.
En algunas realizaciones, el trastorno gastrointestinal es colitis ulcerosa.
En algunas realizaciones, el trastorno gastrointestinal es la enfermedad intestinal inflamatoria.
En otra realizacion, el trastorno gastrointestinal es el dolor visceral. En otra realizacion, la presente divulgacion caracteriza un metodo para reducir el dolor gastrointestinal o el dolor visceral en un paciente, comprendiendo el metodo la administracion al paciente una composicion farmaceutica que comprende del peptido descrito en la presente memoria. Los peptidos agonistas descritos en la presente memoria, se pueden emplear en solitario o en terapia de combinacion para el tratamiento, prevencion o reduccion del dolor visceral asociado con un trastorno gastrointestinal o un dolor asociado con otro trastorno.
En otra realizacion, la divulgacion caracteriza un metodo para tratar la inflamacion, incluyendo la inflamacion del tracto gastrointestinal, por ejemplo, la inflamacion asociada con un trastorno o infeccion gastrointestinal o con algun otro trastorno, comprendiendo el metodo la administracion a un paciente de una composicion farmaceutica que comprende un peptido purificado descrito en la presente memoria.
En otra realizacion, la divulgacion caracteriza un metodo para tratar un trastorno gastrointestinal, que comprende administrar un agonista del receptor guanilato ciclasa (GC-C) intestinal, bien de forma oral, mediante supositorio rectal, o parenteralmente.
En otra realizacion, la divulgacion caracteriza un metodo para tratar un trastorno gastrointestinal que comprende administrar un agonista del receptor guanilato ciclasa (GC-C) intestinal.
En otro aspecto, la divulgacion caracteriza un metodo para incrementar el nivel de guanosina 3'-monofosfato clclica (GMPc) en una muestra biologica, tejido (por ejemplo, la mucosa intestinal), o celula (por ejemplo, una celula que soporta el receptor GC-A), o un organismo completo, poniendo en contacto la muestra, tejido, u organismo a los peptidos descritos en la presente memoria.
Los peptidos agonistas del receptor GC-C descritos en la presente memoria se pueden administrar en combinacion con otros agentes. Por ejemplo, los peptidos se pueden administrar con un peptido o compuesto analgesico. El peptido compuesto analgesico se puede unir covalentemente a un peptido descrito en la presente memoria o puede ser un agente separado que se administra conjunta o secuencialmente con un peptido descrito en la presente memoria en una terapia de combinacion. Los peptidos descritos en la presente memoria, se pueden administrar tambien en combinacion con otros agentes empleados para tratar trastornos GI que incluyen antidepresivos, agentes
5
10
15
20
25
30
35
que promueven la motilidad o la cinetica, antiemeticos, antibioticos, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de acido (por ejemplo, antagonistas del receptor de histamina H2), antagonistas de la bomba acida, inhibidores PDE5, agonistas GABA-B, secuestradores del acido biliar, y agentes protectores de la mucosa.
En algunas realizaciones, los agentes analgesicos utiles se pueden emplear con los peptidos descritos en la presente memoria incluyen bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, ziconotida), antagonistas del receptor 5HT (por ejemplo, antagonistas del receptor 5HT3, 5HT4 y 5HT1), agonistas 5HT4 (por ejemplo, tegaserod [Zelnorm®], mosaprida, zacoprida, cisaprida, renzaprida, prucaloprida [Resolor®], derivados de benzimidazolona, tales como, BIMU 1 y BIMU 8, y lirexaprida), agonistas 5HT1 (por ejemplo, sumatriptan y buspirona), agonistas del receptor opioide (por ejemplo, loperamida, fedotozina, pentapeptido de encefalina, morfina, difenoxilato, fraquefamida, trimebutina y fentanilo), agonistas del receptor CCK (por ejemplo, loxiglumida y dexloxiglumida), antagonistas del receptor NK1 (por ejemplo, aprepitant, vofopitant, ezlopitant, R-673 (Hoffmann-La Roche Ltd), SR- 48968 y SR-14033, (Sanofi Synthelabo), CP-122.721 (Pfizer, Inc.), GW679769 (Glaxo Smith Kline) y TAK-637 (Takeda/Abbot)), antagonistas del receptor NK2 (por ejemplo, nepadutant, saredutant, GW597599 (Glaxo Smith Kline), SR-144190 (Sanofi-Synthelabo) y UK-290795 (Pfizer Inc)), antagonistas del receptor NK3 (por ejemplo, osanetant (SR-142801; Sanofi-Synthelabo), SR-241586 y talnetant), inhibidores de la recaptacion de norepinefrina- serotonina (NSRI) (por ejemplo, milnacipran), antagonistas del receptor de dopamina mixto y selectivo (por ejemplo, metoclopramida, itoprida, domperidona), agonistas del receptor vanilloide y canabinoide, sialorfina y peptidos relacionados con sialorfina. En la bibliografla se describen varias clases de agentes analgesicos.
En algunas realizaciones, se pueden emplear en combinacion con los peptidos descritos en la presente memoria uno o mas de otros agentes terapeuticos. Tales agentes incluyen antidepresivos, agentes que promueven la motilidad o la cinetica, antiemeticos, antibioticos, inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de acido (por ejemplo, antagonistas del receptor de histamina H2), antagonistas de la bomba acida, inhibidores PDE5, agonistas GABA-B, secuestradores del acido biliar, y agentes protectores de la mucosa.
Ejemplos de antidepresivos incluyen, sin limitation, antidepresivos triclclicos, tales como, amitriptilina (Elavil®), desipramina (Norpramin®), imipramina (Tofranil®), amoxapina (Asendin®), nortriptilina; inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (SSRI's), tal como paroxetina (Paxil®), fluoxetina (Prozac®), sertralina (Zoloft®) y citalopram (Celexa®); y otros, tales como, doxepina (Sinequan®) y trazodona (Desyrel®).
Ejemplos de agentes que promueven la motilidad y la cinetica incluyen, sin limitacion, itoprida, octreotide, betanecol, metoclopramida (Reglan®), domperidona (Motilium®), eritromicina (y derivados del mismo) y cisaprida (Propulsid®). Un ejemplo de antiemeticos incluye, sin limitacion, proclorperazina.
Ejemplos de antibioticos que se pueden emplear incluyen aquellos que pueden ser empleados para tratar infecciones por Helicobacter pylori, tales como amoxicilina, tetraciclina, metronidazol, o claritromicina. Otros antibioticos, tales como eritromicina y derivados del mismo, se pueden usar en combinacion con los peptidos descritos en la presente memoria.
Ejemplos de inhibidores de la bomba de protones incluyen, sin limitacion, omeprazol (Prilosec®), esomeprazol (Nexium®), lansoprazol (Prevacid®), pantoprazol (Protonix®) y rabeprazol (Aciphex®). Ejemplos de bloqueantes del receptor H2 incluyen, sin limitacion, cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Ejemplos de antagonistas de la bomba acida incluyen, sin limitacion, revaprazan, CS-526 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2007) 323:308-317), PF- 03716556 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2009) 328(2):671-9), y YH1885 (Drug Metab. Dispos. (2001) 29(1):54-9).
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplos de inhibidores de PDE5 incluyen, sin limitacion, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, citrato de sildenafilo, tadalafilo, vardenafilo y udenafilo. Agonistas GABA-B incluyen, sin limitacion, baclofeno y XP19986 (CAS Registro N° 847353-30-4). Ejemplos de secuestradores del acido biliar incluyen, sin limitacion, GT102-279, colestiramina, colesevelam, hidrocloruro de colesevelam, acido ursodesoxicolico, colestipol, colestilan, sevelamer, polidialilamina entrecruzada con epiclorhidrina, derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrano entrecruzado y N- (cicloalquil)alquilaminas. Ejemplos protectores de la mucosa incluyen, sin limitacion, sucralfato (Carafate®), teprenona, polaprezinc, cetraxato y subsalicilato de bismuto.
La combinacion terapeutica se puede alcanzar mediante la administracion de dos o mas agentes, por ejemplo, un peptido descrito en la presente memoria y otro peptido o compuesto terapeutico, cada uno de los cuales se formula y se administra separadamente, o mediante la administracion de dos o mas agentes en una unica formulacion. Mediante combinacion terapeutica tambien se puede abarcar otras combinaciones. Por ejemplo, dos agentes se pueden formular juntos y administrarse junto con una formulacion independiente que contiene un tercer agente. Aunque los dos o mas agentes en la combinacion terapeutica se pueden administrar simultaneamente, no es necesario. Por ejemplo, la administracion de un primer agente (o combinacion de agentes) puede preceder a la administracion de un segundo agente (o combinacion de agentes) en minutos, horas, dlas o semanas. Por tanto, los dos o mas agentes se pueden administrar en minutos el uno del otro o en 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18, o 24 horas el uno del otro o en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 dlas el uno del otro o en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 semanas el uno del otro. En algunos casos es posible intervalos mas largos. Aunque en muchos casos es deseable que los dos o mas agentes empleados en una combinacion terapeutica esten presentes en el cuerpo del paciente al mismo tiempo, esto no necesita ser asl.
Dosificacion
El intervalo de dosificacion para seres humanos adultos puede ser generalmente de 5 pg a 100 mg/dla oralmente de los peptidos descritos en la presente memoria. Comprimidos, capsulas, u otras formas de presentacion proporcionadas en unidades separadas pueden tener convenientemente una cantidad del compuesto descrito en la presente memoria que es eficaz a tal dosificacion o como una dosificacion multiple de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 25 pg a 2 mg o alrededor de 100 pg a 1 mg. La cantidad precisa del compuesto prescrito a un paciente sera la responsabilidad del medico encargado. Sin embrago, la dosificacion empleada dependera de un numero de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno que esta siendo tratado, y su gravedad.
En varias realizaciones, la dosis unitaria se administra con comida en cualquier momento del dla, sin comida en cualquier momento del dla, con comida despues de ayuno nocturno (por ejemplo con el desayuno), a la hora de acostarse despues de un tentempie escaso. En una realizacion particular, la dosis unitaria se administra antes o despues de consumir un alimento (por ejemplo, una comida). En otra realizacion la dosis unitaria se administra aproximadamente de 15 minutos a 1 hora antes de la consumicion de un alimento. En varias realizaciones, la dosis unitaria se administra una vez al dla, dos veces al dla, tres veces al dla, cuatro veces al dla, cinco veces al dla o seis veces al dla. En determinadas realizaciones, la dosis unitaria y la dosis diaria son equivalentes.
La cantidad precisa de cada uno de los dos o mas ingredientes activos en una dosis unitaria, dependera de la dosis deseada de cada componente. Por tanto, puede ser util crear una dosis unitaria que, cuando se administre segun un programa de dosificacion particular (por ejemplo, un programa de dosificacion fijado por un numero determinado de unidades y en un momento particular de administracion), repartira la misma dosis de cada componente como el que podrla administrarse si el paciente hubiese sido tratado con solo un unico componente. En otras circunstancias, podrla ser deseable crear una dosis unitaria que repartiera una dosis de uno o mas componentes que es menor que
5
10
15
20
25
30
35
40
la que se administrarla si el paciente hubiese sido tratado solo con un unico componente. Por ultimo, podrla ser deseable crear una dosis unitaria que reparta una dosis de dos o mas componentes que sea mayor que la que se administrarla si el paciente hubiese sido tratado solo con un unico componente.
La composicion farmaceutica puede incluir ingredientes adicionales, que incluyen, pero no se limitan a los excipientes descritos en la presente memoria. En determinadas realizaciones, pueden existir uno o mas agentes terapeuticos de la dosis unitaria en una formulacion de liberacion prolongada o controlada y en una formulacion de liberacion prolongada puede no haber agentes terapeuticos adicionales. Por ejemplo, en una formulacion de liberacion controlada o formulacion de liberacion prolongada puede haber un peptido o agonista descrito en la presente memoria, en la misma dosis unitaria con otro agente que puede ser o no, bien una formulacion de liberacion controlada, o bien una formulacion de liberacion prolongada. Por tanto, en determinadas realizaciones, puede ser deseable proporcionar la liberacion inmediata de uno o mas de los agentes descritos en la presente memoria, y la liberacion controlada de uno o mas de otros agentes.
La presente invencion se ha descrito en referencia a determinados ejemplos de realizaciones de las mismas. Sin embargo, sera facilmente evidente por los expertos en la tecnica que es posible representar la invencion en formas especlficas diferentes a las de los ejemplos de las realizaciones descritos anteriormente. Los ejemplos de las realizaciones son simplemente ilustrativos y no deberan considerarse restrictivos de ninguna manera. El alcance de la invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas, y no por la descripcion anterior.
Ejemplos
Los peptidos agonistas del GC-C o sales de los mismos aceptables farmaceuticamente, como se describen en la presente memoria, se prepararon mediante slntesis qulmica en fase solida y plegamiento natural (oxidacion al aire) por American Peptide Company (Sunnyvale, CA). En algunos casos los peptidos se modificaron despues de las slntesis, como se describe en la presente memoria.
El peptido Cysi-IMD se sintetizo mezclando 4,6 g (3,0 mmol) de linaclotida en 200 ml de EtOH. Se anadio formaldehldo al 37% (1,12 ml/5eq) a esta mezcla. La mezcla de reaccion se incubo al bano maria (45°C) durante la noche. Al dia siguiente el disolvente se elimino por evaporacion rotativa. El peptido se purifico ademas a traves de una cromatografia en fase inversa.
El peptido Glu3-ester de etilo (un peptido de referencia) se sintetizo en una resina Wang-Fmoc-Tyr(tBu) 20 mmol. Los grupos protectores que se emplearon para los aminoacidos son grupo t-Butilo paraTyr y Thr, grupo Trt para Asn y Cys. La cadena de peptido se ensamblo en la resina mediante la elimination repetitiva del grupo de protection Fmoc y el acoplamiento del aminoacido protegido. Se emplearon DIC y HOBt como reactivos de acoplamiento, y se empleo NMM como la base para esta reaccion. Como reactivo Fmoc se empleo piperidina 20% en DMF. Despues de eliminar el ultimo grupo de proteccion Fmoc, la resina se trato con coctel K durante 3 horas para separar el peptido de la resina, y eliminar los grupos protectores de la cadena lateral. El peptido eluido se precipito en eter frio y se seco. El peptido seco se disolvio en una mezcla de TFA/TIS/agua (95:3:2 v/v) en una proportion de 1 a 10 (g/v). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El peptido aislado se precipito tambien en eter frio, se recogio mediante filtration y se seco a vacio.
El peptido Tyr14-ester de etilo (un peptido de referencia) se sintetizo mediante un metodo de condensation de fragmento. El fragmento A (Boc-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Cys(Trt)-Asn(Trt)-Pro-Ala-Cys(Trt)- Thr(tBu)-Gly-OH) se preparo en una resina CTC de 15 mmol empleando quimica Fmoc. Esta cadena de peptido se ensamblo tambien en la resina mediante eliminacion repetitiva del grupo de proteccion Fmoc, y el acoplamiento del
5
10
15
20
25
aminoacido protegido. Se emplearon DIC y HOBt como reactivos de acoplamiento y se empleo NMM como la base. Como reactivo Fmoc se empleo piperidina 20% en DMF. Despues de eliminar el ultimo grupo de proteccion Fmoc, se acoplo Boc para proteger el grupo amino N-terminal. El peptido de la resina se lavo, seco y trato con 1% de TFA/DCM para separar el peptido de la resina. El fragmento B(Cys(Trt)-Tyr-OEt) se preparo por acoplamiento de Fmoc-Cys(Trt)-OH y Tyr-OEt. HCl. El grupo Fmoc se elimino mediante el tratamiento de este dipeptido con piperidina 20% en DMF.
El peptido de Tyri4- ester de etilo se sintetizo finalmente por acoplamiento de dos fragmentos en DMF. Se empleo HBTU/HOBt/NMM como agente de acoplamiento de esta reaccion. Los grupos de proteccion se eliminaron mediante tratamiento del peptido con coctel K durante 2 horas. Este peptido se precipito en eter frio y se seco. El peptido seco se disolvio en una mezcla de TFA/TIS/agua (95:3:2v/v) en una proporcion de 1 a 10 (g/v). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante una hora. El peptido aislado se precipito de nuevo en eter frio, se recogio mediante filtracion y se seco a vaclo.
Ejemplo 1: Acumulacion de GMPc en celulas T84 para el analisis de la actividad GC-C
Para el analisis de GMPc, se cultivaron 4,5 x 105 celulas/mL de celulas T84 durante la noche en placas de cultivo de tejido de 24 pocillos. Al dla siguiente, las celulas T84 se lavaron dos veces con 1 mL de DMEM (pH 7). Despues del segundo lavado las celulas se incubaron con 450 pL de isobutilmetilxantina (IBMX) 1 mM, en pH 7 tampon durante 10 minutos a 37°C para inhibir cualquier actividad de la fosfodiesterasa. Los peptidos se diluyeron entonces en tampon DMEM (pH 7) hasta una concentracion 10x. La disolucion peptldica de 50 pL se diluyo con las celulas T84 hasta un volumen final de 500 pL, llevando la concentracion de cada peptido a una concentracion 1x. Los peptidos se ensayaron por duplicado en 100 nM.
No se uso peptido control para determinar los niveles endogenos de GMPc. Los peptidos se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Despues de 30 minutos, se eliminaron los sobrenadantes y las celulas se lisaron con HCl 0,1 M. Las celulas se lisaron en hielo durante 30 minutos. Despues de 30 minutos, los lisados se pipetearon y colocaron en una placa de HPLC de 96 pocillos y se sometieron a 10.000 x G durante 10 minutos para eliminar cualquier desecho celular. Los sobrenadantes del primer giro se eliminaron y colocaron en una placa HPLC de 96 pocillos en fresco.
Las concentraciones de GMPc se determinaron a partir de cada muestra empleando las condiciones LC/MS (Tabla 1 de a continuacion) y se calculo la curva estandar. Los valores EC50 se calcularon a partir de las curvas de concentracion-respuesta generadas con el programa informatico GraphPad Prism.
Tabla 1: condiciones LC/MS
MS:
Thermo Quantum
Modo ionico:
ESI
+
Tipo de Escaner:
MRM
Compuesto:
GMPc
- Transicion
- Tiempo de Permanencia (mseg) Energia de Colision (V) Lentes en Tubo Tiempo de Retencion (min)
- 346 >152
- 100 28 139 1,0
- HPLC:
- Tecnologlas Agilent Series 1200 con Analisis CTC HTS PAL
- Columna:
- Thermo Hypersil Oro 2,1 x 50 mm tamano de partlcula de 5 micras
- Velocidad de Flujo:
- 400 |jL/min
- Temperatura de la Columna:
- RT (Temperatura Ambiente)
- Temperatura del Cargador de Muestras:
- 6°C
- Volumen de Inyeccion:
- 20 jL
- Fases Moviles: Gradiente:
- A = 98:2 Agua:Acetonitrilo + Acido Formico 0,1% B = 2:98 Agua:Acetonitrilo + Acido Formico 0,1%
- Tiempo (min)
- % A % B
- 0
- 100
- 0
- 0,3
- 30 70
- 2,00
- 30 70
- 2,01
- 100 0
- 4
- 100 0
Ejemplo 2: Afinidad de union relativa de ejemplos de peptidos para el receptor GC-C de celulas T84
Se determinaron las afinidades de union relativas de linaclotida y Cys-i-IMD para el receptor guanilato ciclasa C (GC- C) empleando un ensayo de union competitivo en el que los peptidos compitieron con un agonista GC-C conocido, 5 una enterotoxina termoestable derivada del cerdo (pSTa), para los sitios de union en los receptores GC-C en la superficie celular de las celulas epiteliales colonicas (T84) humanas. El pSTa se radioetiqueto con I125 para permitir la medicion de su union al receptor. El ensayo de union competitivo se realizo mediante la adicion de varias concentraciones de cada peptido (de 0,1 a 3.000 nM) a 0,20 mL de las mezclas de reaccion que contienen un medio de cultivo Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), 0,5% de albumina de suero bovino (BSA), 2,0 x 105 de celulas 10 T84, y 170 pM [I125]-pSTa (200.000 cpm). Los datos se emplearon para construir curvas de union competitiva al
radioligando, y para determinar las afinidades de union relativas de linaclotida y Cys1-IMD, como medida para sus valores IC50 y Ki.
Tanto linaclotida como Cys1-IMD inhibieron competitivamente la union especlfica de [I125]-pSTa a los receptores GC- C de la superficie celular de las celulas T84. Sus afinidades de union relativa medidas por sus constantes de 15 inhibicion (Ki) fueron como siguen: Linaclotida Ki = 3,9 ± 1,6 nM y Cys1-IMD Ki = 1,4 ± 0,5 nM (Figura 3).
Ejemplo 3: Respuesta inducida sobre GMPc en celulas T84 mediante ejemplos de peptidos
5
10
15
20
25
30
35
40
Linaclotida y Cysi-IMD se ensayaron para la actividad agonista de guanilato ciclasa-C (GC-C) en celulas T84, como sigue. Se incubaron primero en cada pocillo de una placa con 96 pocillos, aproximadamente 200.000 celulas T84/pocillo con 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) 1 mM, en 0,18 mL de medio de cultivo Eagle modificado de Dulbecco durante 10 minutos a 37°C. Cada peptido se diluyo hasta concentraciones finales que oscilan de 0,1 a 10.000 nM, y se anadieron 0,02 mL de cada dilucion por duplicado a los 96 pocillos de la placa que contienen las celulas T84, hasta un volumen final de 0,20 mL por pocillo. Las reacciones del peptido se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Despues de la incubacion, se eliminaron y se desecharon los sobrenadantes y las celulas se lisaron con acido clorhldrico frlo (HCl) 0,1 M durante 30 minutos en hielo. El residuo celular se elimino mediante centrifugacion y se determino la concentracion de guanosina 3',5'-monofosfato clclica (GMP clclica) en cada lisado, empleando cromatografla llquida con espectrometrla de masas tandem. Los datos se emplearon para construir las curvas de respuesta-dosificacion y se calcularon los valores de la concentracion eficaz media maxima (EC50) para cada producto de ensayo.
Linaclotida y Cys1-IMD mostraron actividad agonista de GC-C en celulas T84, medidas por el incremento de GMPc intracelular (Figura 4). Los valores EC50 para linaclotida y Cys1-IMD fueron 315 ± 105 nM y 172 ± 32 nM, respectivamente.
Ejemplo 4: Medicion del contenido y pureza de los ejemplos de peptidos
El contenido y pureza de los peptidos de la presente divulgacion, se pueden determinar mediante cromatografla llquida en gradiente de fase inversa empleando un Sistema LC 1100 Serie Agilent con un programa informatico Chemstation Rev A.09.03 o equivalente. Se empleo una columna C18 A YMC ProTM (dimensiones: 3,0 x 150 mm, 3,5 um, 120 A; Waters Corp., Milford, MA) o equivalente, y se mantuvo a 40°C. La fase movil A (MPA) consiste en agua con acido trifluoroacetico 0,1%, mientras que la fase movil B (MPB) consiste en acetonitrilo 95%: Agua 5% con acido trifluoroacetico 0,1%. La elucion de los peptidos se realizo con un gradiente de 0% a 47% de MPB durante 28 minutos, seguido por una subida hasta el 100% de MPB durante 4 minutos, con un tiempo retenido de 5 minutos hasta el 100% de MPB, para lavar la columna. La re-equilibracion de la columna, se realizo volviendo hasta el 0% de MPB durante 1 minuto, seguido de 10 minutos de mantenimiento hasta el 100% de MPA. La velocidad de flujo es de 0,6 mL/min y la deteccion se realizo mediante luz UV a 220 nm.
Las muestras para el analisis se prepararon mediante la adicion de los contenidos de las capsulas de los peptidos de los ejemplos en HCl 0,1 N para obtener una concentracion diana de 20 pg de peptido/mL. 100 pL de esta disolucion se inyecto en la columna.
Peptido Cysi-IMD
El peptido Cys1-IMD se purifico empleando una columna C18 Waters 2-pulgadas con tampon TFA 0,1% con un gradiente lineal de 15-45% durante 60 minutos con tampon B a una velocidad de flujo de 100 mL/min. Las fracciones combinadas con una pureza en tono al 95%, se cargaron en la columna C18. Despues de equilibrar la columna con tampon TEAP y tampon AA, el peptido se purifico y eluyo con tampon HAC con un gradiente lineal de 15-75% del tampon B durante 60 minutos. Las fracciones combinadas con peptido purificado se liofilizaron hasta desecacion. En la Figura 2 se muestra un analisis de un producto de linaclotida y Cys1-IMD por HPLC-RP.
Peptido Glu3-ester de etilo
El Peptido Glu3-ester de etilo (6,0 g) se disolvio en 12 L de bicarbonato amonico 0,05 M en agua, y el proceso de oxidacion se monitorizo mediante un ensayo Ellman, MS y ensayo HPLC. El proceso de oxidacion tardo aproximadamente 48 horas hasta que se completo.
Claims (21)
- REIVINDICACIONES1. Un peptido o una sal del mismo aceptable farmaceuticamente, en donde el peptido comprende la estructura aminoacida de:
imagen1 5 2. El peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente segun la reivindicacion 1, en donde el peptidoconsiste en dicha estructura aminoacida. - 3. El peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde el peptido activa el receptor guanilato ciclasa C.
- 4. El peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente segun la reivindicacion 1, en donde: el peptido10 comprende 30 aminoacidos o menos; o el peptido comprende 20 aminoacidos o menos.
- 5. El peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, endonde dicho peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente, se alsla o purifica.
- 6. Una composicion farmaceutica que comprende un peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5.15 7. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en donde la composicion farmaceutica comprendeademas linaclotida.
- 8. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 6, en donde el peptido consiste en la estructura aminoacida de:
imagen2 20 y el peptido comprende al menos el 90% en peso comparado con el peso de linaclotida u otro agonista de la guanilato ciclasa C.51015202530 - 9. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 6, en donde la composition farmaceutica consiste esencialmente del peptido o sal del mismo aceptable farmaceuticamente.
- 10. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que comprende ademas, un cation seleccionado de Mg2+, Ca2+,Zn2+, Mn2+, K+, Na+ y Al3+.
- 11. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, en donde dicho Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+ se proporciona como acetato de magnesio, cloruro de magnesio, fosfato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato calcico, cloruro calcico, fosfato calcico, sulfato calcico, acetato de zinc, cloruro de zinc, fosfato de zinc, sulfato de zinc, acetato de manganeso, cloruro de manganeso, fosfato de manganeso, sulfato de manganeo, acetato potasico, cloruro potasico, fosfato potasico, sulfato potasico, acetato sodico, cloruro sodico, fosfato sodico, sulfato sodico, acetato de aluminio, cloruro de aluminio, fosfato de aluminio o sulfato de aluminio.
- 12. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que comprende ademas una amina primaria impedida estericamente, en donde la amina primaria impedida estericamente es un aminoacido que se selecciona de un aminoacido que aparece de manera natural, un aminoacido que aparece de manera no natural y un aminoacido derivado, y en donde el aminoacido que aparece de manera natural es histidina, fenilalanina, alanina, acido glutamico, acido aspartico, glutamina, leucina, metionina, asparragina, tirosina, treonina, isoleucina, triptofano o valina, o el aminoacido que aparece de manera no natural es acido 1-aminociclohexano carboxllico, lantanina o teanina.
- 13. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que comprende ademas una amina primaria impedida estericamente, en donde la amina primaria impedida estericamente tiene la formula:
imagen3 en donde, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente a partir de: H,C(O)OH, alquilo de C1-C6, alquileter de C1- C6, alquiltioeter de C1-C6, acido carboxllico de alquilo de C1-C6, carboxilamida y alquilarilo de alquilo de C1-C6, en donde cualquier grupo se puede sustituir una o multiples veces con: halogeno o amino, siempre y cuando no mas de R1, R2 y R3 sean H. - 14. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-9, que comprende ademas una amina primaria impedida estericamente, en donde la amina primaria impedida estericamente es ciclohexilamina, 2- metilbutilamina, o una amina polimerica, en donde la amina polimerica es opcionalmente, chitosan.
- 15. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 12-14, en donde dicha composicion farmaceutica comprende ademas Mg2+, Ca2+, Zn2+, Mn2+, K+, Na+ o Al3+.
- 16. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-15, que comprende ademas un antioxidante, en donde dicho antioxidante es BHA, vitamina E o galato de propilo.
- 17. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-16, que comprende ademas un aglutinante o aditivo aceptable farmaceuticamente, en donde el aglutinante o aditivo aceptable farmaceuticamente se selecciona de alcohol polivinllico, polivinilpirrolidona (povidona), un almidon, maltodextrina y un eter de celulosa,510152025en donde, el eter de celulosa se selecciona de: metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metilcelulosa.
- 18. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-17, que comprende ademas un rellenador aceptable farmaceuticamente, en donde el rellenador aceptable farmaceuticamente es celulosa, isomaltosa, manitol o fosfato calcico dlbasico, en donde la celulosa se selecciona opcionalmente a partir de celulosa microfina y celulosa microcristalina.
- 19. La composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-18, que comprende ademas un agente terapeutico adicional, en donde dicho agente terapeutico adicional se selecciona de uno o mas de un agente analgesico, un antidepresivo, un agente que promueve la motilidad o la cinetica, un antiemetico, un antibiotico, un inhibidor de la bomba de protones, un bloqueante de acido, un inhibidor de la PDE5, un antagonista de la bomba acida, un agonista GABA-B, un secuestrador del acido biliar y un agente de proteccion de la mucosa.
- 20. Una dosis unitaria que comprende una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-19, en donde dicha dosis unitaria es una capsula o comprimido, o comprende de 5 pg a 1 mg de dicho peptido.
- 21. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-19 para usar en un metodo para tratar un trastorno gastrointestinal.
- 22. La composicion farmaceutica para usar de la reivindicacion 21, en donde el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en: el slndrome intestinal irritable (IBS), en donde el slndrome intestinal irritable es slndrome de intestino irritable con estrenimiento predominante, (c-IBS), slndrome intestinal irritable con diarrea predominante (d-IBS) o una alternancia entre los dos slndromes intestinales irritables (a-IBS); estrenimiento, en donde el estrenimiento es estrenimiento cronico, estrenimiento idiopatico, debido al Ileo post-operatorio, o causado por el uso de un opioide; un trastorno gastrointestinal funcional; la enfermedad del reflujo gastroesofagico; pirosis funcional; dispepsia; dolor visceral; gastroparesis, en donde dicha gastroparesis es una gastroparesis idiopatica, diabetica o post-quirurgica; pseudo-obstruccion intestinal cronica; pseudo-obstruccion colonica; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; y enfermedad intestinal inflamatoria.
- 23. Una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 6-19 para usar en un metodo para incrementar la motilidad intestinal de un paciente.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30546510P | 2010-02-17 | 2010-02-17 | |
| US305465P | 2010-02-17 | ||
| PCT/US2011/025274 WO2011103311A2 (en) | 2010-02-17 | 2011-02-17 | Treatments for gastrointestinal disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2638589T3 true ES2638589T3 (es) | 2017-10-23 |
Family
ID=43875305
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11706694.4T Active ES2638589T3 (es) | 2010-02-17 | 2011-02-17 | Tratamientos para trastornos intestinales |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US8933030B2 (es) |
| EP (1) | EP2536742B1 (es) |
| CN (1) | CN102869677B (es) |
| AU (3) | AU2011218009B2 (es) |
| CA (1) | CA2790213A1 (es) |
| DK (1) | DK2536742T3 (es) |
| EA (1) | EA201290799A1 (es) |
| ES (1) | ES2638589T3 (es) |
| MX (1) | MX340234B (es) |
| PL (1) | PL2536742T3 (es) |
| TR (1) | TR201711271T4 (es) |
| UA (1) | UA108636C2 (es) |
| WO (1) | WO2011103311A2 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013540732A (ja) * | 2010-09-11 | 2013-11-07 | アイロンウッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 便秘型過敏性腸症候群の処置 |
| DK2776055T3 (en) | 2011-08-17 | 2017-03-06 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | TREATMENTS FOR GASTROINTESTINAL DISORDERS |
| CN102875655B (zh) * | 2012-09-29 | 2014-12-17 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种合成利那洛肽的方法 |
| CN104231051B (zh) * | 2013-06-06 | 2020-06-26 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利那洛肽的制备方法 |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| UA119335C2 (uk) * | 2013-12-11 | 2019-06-10 | Айронвуд Фармасьютикалз, Інк. | Композиції лінаклотиду з затриманим вивільненням |
| WO2015166468A1 (en) * | 2014-05-02 | 2015-11-05 | Sinoveda Canada, Inc. | Formulas comprising highly soluble elements and vitamin d for the prevention and treatment of bowel conditions during calcium supplementation |
| LT3288578T (lt) * | 2015-05-01 | 2023-04-25 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Kompozicijos, skirtos gaubtinės žarnos valymui ir virškinimo trakto sutrikimų gydymui |
| WO2018119191A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating irritable bowel syndrome with modified or delayed release formulations of linaclotide |
| US10695402B2 (en) | 2017-03-16 | 2020-06-30 | University Of Rochester | Erythropoietin for gastrointestinal dysfunction |
| CN106831950A (zh) * | 2017-03-18 | 2017-06-13 | 南京工业大学 | 一种制备利那洛肽的方法 |
| IT201700054380A1 (it) * | 2017-05-19 | 2018-11-19 | Aboca Spa Societa Agricola | Composizioni contenenti sistemi di rilascio di anidride carbonica ottenuti da succhi vegetali |
| JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH658973A5 (fr) | 1983-12-29 | 1986-12-31 | Nestle Sa | Produit aromatisant. |
| JPS6197229A (ja) | 1984-10-18 | 1986-05-15 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定なエリトロポエチン製剤 |
| DE3729863A1 (de) | 1987-09-05 | 1989-03-16 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierte erythropoietin-lyophilisate |
| JPS649938A (en) | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Agency Ind Science Techn | Oral ingestive composition |
| EP0420964A4 (en) | 1989-04-11 | 1991-09-25 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Lyophilized peptide formulations |
| IT1240314B (it) | 1989-09-28 | 1993-12-07 | Immunobiology Research Institutes, Inc. | Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi. |
| US5221495A (en) | 1990-04-13 | 1993-06-22 | Colgate-Palmolive Company | Enzyme stabilizing composition and stabilized enzyme containing built detergent compositions |
| US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
| US6284727B1 (en) | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| US5681811A (en) | 1993-05-10 | 1997-10-28 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US5654278A (en) | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5593696A (en) | 1994-11-21 | 1997-01-14 | Mcneil-Ppc, Inc. | Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders |
| CH689139A5 (de) | 1995-04-03 | 1998-10-30 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung einer liposomalen, in Wasser dispergierbaren, oral zu verabreichenden, festen, trockenen therapeutischen Formulierung. |
| US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| ZA965368B (en) | 1995-07-14 | 1997-01-14 | Novo Nordisk As | A pharmaceutical formulation |
| US5912014A (en) | 1996-03-15 | 1999-06-15 | Unigene Laboratories, Inc. | Oral salmon calcitonin pharmaceutical products |
| US5932547A (en) | 1996-07-03 | 1999-08-03 | Alza Corporation | Non-aqueous polar aprotic peptide formulations |
| US5916582A (en) | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
| DE69722620T2 (de) | 1996-07-03 | 2004-04-29 | Alza Corp., Palo Alto | Nicht-waessrige protische peptidzubereitungen |
| US6541606B2 (en) | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
| US6087478A (en) | 1998-01-23 | 2000-07-11 | The Rockefeller University | Crystal of the N-terminal domain of a STAT protein and methods of use thereof |
| JP2002521322A (ja) | 1998-07-23 | 2002-07-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 安定な医薬製剤の製造のための湿式顆粒化方法 |
| WO2000032172A1 (en) | 1998-11-27 | 2000-06-08 | Kanji Takada | An oral formulation for gastrointestinal drug delivery |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US6699997B2 (en) | 2000-06-28 | 2004-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| FR2811884B1 (fr) | 2000-07-21 | 2003-01-31 | Oreal | Utilisation en cosmetique de betainates d'amidon et composition les comprenant associes a au moins un agent benefique pour les matieres keratiniques |
| US6613308B2 (en) | 2000-09-19 | 2003-09-02 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system |
| AU2001296389A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cognetix, Inc. | Stable peptide formulations |
| DE60127175T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-11-08 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor |
| EP1365753A2 (en) | 2001-02-02 | 2003-12-03 | Pharmacia Corporation | Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer |
| GB0104371D0 (en) | 2001-02-22 | 2001-04-11 | Clariant Int Ltd | Color improving stabilizing compositions comprising leucine |
| US6573237B2 (en) | 2001-03-16 | 2003-06-03 | Eli Lilly And Company | Protein formulations |
| ES2622468T3 (es) | 2001-03-29 | 2017-07-06 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonistas del receptor de guanilato ciclasa para el tratamiento de inflamación tisular y carcinogénesis |
| WO2003014304A2 (en) | 2001-08-09 | 2003-02-20 | Doctor's Signature Sales And Marketing International Corp. [(Dba)] Life Force International | Protonic formulation |
| US20030104996A1 (en) | 2001-08-30 | 2003-06-05 | Tiansheng Li | L-methionine as a stabilizer for NESP/EPO in HSA-free formulations |
| US20040161776A1 (en) | 2001-10-23 | 2004-08-19 | Maddon Paul J. | PSMA formulations and uses thereof |
| AU2002351755A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Novo Nordisk A/S | Liquid composition of modified factor vii polypeptides |
| JP2003201256A (ja) | 2001-12-28 | 2003-07-18 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 |
| DE10261126A1 (de) | 2002-08-13 | 2004-03-04 | Aventis Behring Gmbh | Lagerungsstabile, flüssige Fibrinogen-Formulierung |
| CN1726012A (zh) | 2002-12-11 | 2006-01-25 | 辉瑞产品公司 | 活性物质在高脂肪环境中的控制释放 |
| US7371727B2 (en) | 2003-01-28 | 2008-05-13 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7772188B2 (en) * | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| ES2350123T3 (es) | 2003-01-28 | 2011-01-18 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones para el tratamiento de trastornos gastrointestinales. |
| US7304036B2 (en) | 2003-01-28 | 2007-12-04 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP4353982B2 (ja) | 2003-05-14 | 2009-10-28 | インダス バイオテック ピーブイティ． エルティーディー． | 糖尿病処置用相乗作用組成物 |
| EP1641486B1 (en) | 2003-06-10 | 2012-04-18 | LG Life Sciences Ltd. | Stable, aqueous solution of human erythropoietin, not containing serum albumin |
| US20070010450A1 (en) | 2003-06-13 | 2007-01-11 | Microbia, Inc., A Massachusetts Corporation | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US7494979B2 (en) | 2003-06-13 | 2009-02-24 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating congestive heart failure and other disorders |
| KR100560697B1 (ko) | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
| DE102004011663B4 (de) | 2004-03-10 | 2006-04-27 | Bioceuticals Arzneimittel Ag | Erythropoietin-Flüssigformulierung |
| CN101094651B (zh) | 2004-12-30 | 2011-03-09 | 多贝尔有限公司 | 含有胶原凝集素家族蛋白质或者其变体的喷雾干燥的组合物和其制备方法 |
| CA2619650A1 (en) | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Microbia, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2007044375A2 (en) | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Pth formulations and methods of use |
| CA2642761A1 (en) | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| US20090305993A1 (en) | 2006-02-24 | 2009-12-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and composition for the treatment of gastrointestinal disorders |
| ITMI20060629A1 (it) | 2006-03-31 | 2007-10-01 | Daniele Giovannone | Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
| AU2007272272B2 (en) | 2006-07-10 | 2012-04-12 | Pba3 Biomed Gmbh | Antimicrobial peptides |
| DK2049081T3 (da) | 2006-08-09 | 2013-02-25 | Intarcia Therapeutics Inc | Osmotiske leveringssystemer og stempelarrangementer |
| AU2007289344B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-04-14 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising hGH for oral delivery |
| CA2673260A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Llc | Factor vii and viia compositions |
| EP2129683A4 (en) | 2007-02-26 | 2011-01-05 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF HEART FAILURE AND OTHER DISORDERS |
| ES2393885T7 (es) * | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| HUE049023T2 (hu) | 2008-08-15 | 2020-08-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Linaklotidot tartalmazó, szájon át történõ beadásra szolgáló készítmények |
| US20120039949A1 (en) | 2008-09-04 | 2012-02-16 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable Solid Formulations of GC-C Receptor Agonist Polypeptides Suitable for Oral Administration |
| US20120009225A1 (en) | 2008-09-04 | 2012-01-12 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Stable Solid Formulation of Therapeutic Polypeptides Suitable for Oral Administration |
| US20100221329A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-09-02 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| US20130012454A1 (en) * | 2009-07-06 | 2013-01-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Orally Disintegrating Compositions of Linaclotide |
| WO2011017502A2 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Linaclotide-containing formulations for oral administration |
| MX2012001691A (es) | 2009-08-12 | 2012-02-29 | Forest Lab Holdings Ltd | Composiciones de linaclotida que se desintegran oralmente. |
| HUE034190T2 (en) | 2009-11-03 | 2018-01-29 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Linaclitaxel for the treatment of chronic constipation |
-
2011
- 2011-02-17 UA UAA201210757A patent/UA108636C2/ru unknown
- 2011-02-17 CN CN201180019529.2A patent/CN102869677B/zh active Active
- 2011-02-17 CA CA2790213A patent/CA2790213A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-17 PL PL11706694T patent/PL2536742T3/pl unknown
- 2011-02-17 AU AU2011218009A patent/AU2011218009B2/en active Active
- 2011-02-17 EP EP11706694.4A patent/EP2536742B1/en not_active Revoked
- 2011-02-17 DK DK11706694.4T patent/DK2536742T3/en active
- 2011-02-17 EA EA201290799A patent/EA201290799A1/ru unknown
- 2011-02-17 ES ES11706694.4T patent/ES2638589T3/es active Active
- 2011-02-17 MX MX2012009597A patent/MX340234B/es active IP Right Grant
- 2011-02-17 WO PCT/US2011/025274 patent/WO2011103311A2/en active Application Filing
- 2011-02-17 US US13/579,685 patent/US8933030B2/en active Active
- 2011-02-17 TR TR2017/11271T patent/TR201711271T4/tr unknown
-
2014
- 2014-12-01 US US14/556,573 patent/US20150094265A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-30 AU AU2017200588A patent/AU2017200588A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-25 AU AU2019202052A patent/AU2019202052A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-05-22 US US16/881,198 patent/US20200283479A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-08-27 US US17/459,451 patent/US20210388026A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-04-08 US US17/716,560 patent/US20220227812A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-16 US US18/336,104 patent/US20230340025A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2536742A2 (en) | 2012-12-26 |
| AU2017200588A1 (en) | 2017-02-23 |
| US20200283479A1 (en) | 2020-09-10 |
| AU2011218009A1 (en) | 2012-09-13 |
| CA2790213A1 (en) | 2011-08-25 |
| CN102869677B (zh) | 2015-07-08 |
| WO2011103311A3 (en) | 2011-12-29 |
| US20140073571A9 (en) | 2014-03-13 |
| MX2012009597A (es) | 2012-09-28 |
| US20230340025A1 (en) | 2023-10-26 |
| EA201290799A1 (ru) | 2013-03-29 |
| US8933030B2 (en) | 2015-01-13 |
| CN102869677A (zh) | 2013-01-09 |
| UA108636C2 (xx) | 2015-05-25 |
| PL2536742T3 (pl) | 2017-11-30 |
| US20220227812A1 (en) | 2022-07-21 |
| TR201711271T4 (tr) | 2019-02-21 |
| MX340234B (es) | 2016-07-01 |
| AU2011218009B2 (en) | 2016-11-03 |
| EP2536742B1 (en) | 2017-07-19 |
| WO2011103311A2 (en) | 2011-08-25 |
| AU2019202052A1 (en) | 2019-04-18 |
| US20150094265A1 (en) | 2015-04-02 |
| DK2536742T3 (en) | 2017-09-04 |
| US20210388026A1 (en) | 2021-12-16 |
| US20130190238A1 (en) | 2013-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2638589T3 (es) | Tratamientos para trastornos intestinales | |
| ES2614864T3 (es) | Tratamientos para trastornos gastrointestinales | |
| ES2620153T3 (es) | Tratamientos para trastornos gastrointestinales | |
| US8735360B2 (en) | Treatments for gastrointestinal disorders | |
| US20240199697A1 (en) | Compositions for Colon Cleansing and the Treatment of Gastrointestinal Disorders | |
| WO2012155101A1 (en) | Treatments for gastrointestinal disorders | |
| US9527887B2 (en) | Treatments for gastrointestinal disorders |