JP2013540732A - 便秘型過敏性腸症候群の処置 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、便秘型(constipation−predominant)過敏性腸症候群を処置するためのリナコリドの使用に関する。
本願は、2010年9月11日に出願された米国仮特許出願61/381,936号、2010年9月13日に出願された米国仮特許出願61/382,469号、2010年10月18日に出願された米国仮特許出願61/394,267号、2010年10月29日に出願された米国仮特許出願61/408,509号、および2010年11月1日に出願された米国仮特許出願61/408,994号への優先権を主張する。上述の出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本願は、2011年9月9日に作成し、本明細書とともに電子的に提出した「Single_linaclotide_listing_ST25.txt」(1キロバイト)という名称が与えられた配列表をその全体において参考として援用する。
1100万人もの米国人が、便秘型過敏性腸症候群(IBS−C)と関連する症状に苦しんでいる。IBS−Cは、変化した腸の習慣と関連する、腹痛、不快感、および膨満感(bloating)によって特徴付けられる慢性的な機能的胃腸障害である。この障害を処置するには、現在では少数の治療しか利用可能ではなく、これらに対する不満足の割合は高い。IBS−Cに罹患している患者は、物理的に、心理的に、社会的に、および経済的に影響を受け得る。IBS−Cは、患者の仕事能力および代表的な日常活動への参加能力を損なうことによって、彼らのクオリティーオブライフに顕著に影響を及ぼす。
(a)腹部不快感もしくは腹痛は、排便で軽減する;
(b)症状の始まりは、便通(stool)頻度の変化と関連する;
(c)症状の始まりは、糞便の形態(外見)の変化と関連する。
a)BMの25%より長い間のいきみ;
b)BMの25%より長い間の固まりのもしくは硬い便;および
c)BMの25%より長い間の不完全な排泄の感覚(例えば、ローマII基準(Drossman,2000)(元のものからわずかに変更された)を参照のこと)。
一般に、本発明は、便秘と関連する過敏性腸症候群を処置するための方法に関する。
(a)リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩;
(b)CaCl2;
(c)L−ロイシン;および
(d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
を含むリナクロチド製剤を投与する工程を包含し、ここでリナクロチドは、100μg〜600μgの間の量で上記製剤中に存在し、Ca2+:ロイシン:リナクロチドのモル比(molar ratio)は、5〜100:5〜50:1の間である。いくつかの実施形態において、上記製剤は、133μgのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記製剤は、266μgのリナクロチドを含む。いくつかの局面において、上記製剤は、錠剤もしくはカプセル剤の形態にある。
(定義)
本明細書で使用される場合、用語「結合剤」とは、本発明の実施において使用され得る任意の薬学的に受容可能な結合剤をいう。薬学的に受容可能な結合剤の例としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびα化デンプン(例えば、Colorcon,Ltd.から販売されているSTARCH 1500(登録商標)およびSTARCH 1500 LM(登録商標)、ならびに他のデンプン)、マルトデキストリン、ゼラチン、天然および合成のゴム(例えば、アカシアゴム、粉末化トラガカントゴム、ガーゴム)、セルロースおよびその誘導体(例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、微晶質セルロース(例えば、FMC Corporation,Marcus Hook,PA,USAから販売されているAVICELTM(例えば、AVICEL−PH−101TM、−103TMおよび−105TM))、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン(例えば、ポリビニルピロリドンK30)、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
グアニル酸シクラーゼC(GC−C)は、胃および腸の上皮細胞の先端表面に位置する膜貫通レセプターである。上記レセプターは、細胞外リガンド結合ドメイン、単一の膜貫通領域およびC末端グアニリルシクラーゼドメインを有する。リガンドがGC−Cの細胞外ドメインに結合すると、細胞内触媒ドメインは、GTPからのcGMPの生成を触媒する。インビボでは、細胞内cGMPのこの増加により、腸管腔への塩化物および重炭酸塩の分泌の増大、管腔pHの上昇、管腔のナトリウム吸収の低下、流体分泌の増大、および腸通過の促進をもたらすイベントのカスケードが開始される。cGMP(これは、上皮から粘膜および管腔へ二方向性に分泌される)はまた、求心性C線維発火を弱めることが示された。このことは、内臓痛に対するGC−Cアゴニストの観察された鎮痛効果の潜在的機構を示唆する。
胃腸障害の処置のために、本発明のペプチドおよびアゴニストは、好ましくは、例えば、錠剤、ゲル剤、パスタ剤、サシェ、ペレット、カプセル剤、スラリー、液体、粉末としてもしくはいくつかの他の形態において、経口投与される。経口投与される組成物は、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑性の表面活性もしくは分散添加剤、香味添加剤、および湿潤剤を含み得る。経口投与される製剤(例えば、錠剤)は、必要に応じて、コーティングされてもよいし、切れ目を入れられてもよく、その中のリナクロチドの持続性の、遅延したもしくは制御された放出を提供するように、製剤化されてもよい。上記リナクロチドは、他の薬物と共投与され得るか、または一緒に製剤化され得る。一実施形態において、上記リナクロチド組成物は、胃腸障害を処置するために使用される他の薬物と共投与され得る。
いくつかの局面において、本発明は、治療上有効な用量のリナクロチドを1日に1回投与する工程を包含する、便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法を提供する。
(a)リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩;
(b)CaCl2;
(c)L−ロイシン;および
(d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含む製剤において提供され、
ここでリナクロチドは、100μg〜600μgの間の量で上記製剤中に存在し、Ca2+:ロイシン:リナクロチドのモル比は、5〜100:5〜50:1の間である。
a)第1の治療上有効な用量のリナクロチドを1日に1回投与する工程;
b)上記患者が、リナクロチドでの処置の後に、軟便もしくは下痢を生じるかどうかを決定する工程;
c)ここで上記患者が、上記投与する工程の1日もしくはそれより長い日数の後に軟便もしくは下痢を生じる場合、第2の治療上有効な用量のリナクロチドを1日に1回投与する工程であって、ここで上記第2の治療上有効な用量は、上記第1の治療上有効な用量より低い工程、
を包含する、方法を提供する。
本明細書に記載されるリナクロチドを、Polypeptide Laboratories(Torrance, CA)による固相化学合成および天然の折りたたみ(空気酸化)によって調製した。上記経口リナクロチド製剤を、Forest Laboratories, Inc.(New York, NY)が調製した。
本発明に使用される製剤は、リナクロチドもしくはリナクロチドの薬学的に受容可能な塩を含む。上記製剤は安定であり、その薬物を製造し、貯蔵し、流通させるために十分な貯蔵寿命を有する。例えば、上記製剤は、室温貯蔵条件(例えば、25℃/60%相対湿度(RH))で少なくとも12ヶ月および室温貯蔵条件(例えば、25℃/60%RH)で最大少なくとも18ヶ月もしくは24ヶ月までの予測貯蔵寿命を有する。上記製剤において、パッケージしたサンプルが加速条件(40℃/75%RH)で貯蔵されて、リナクロチド参照基準に対して高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により決定されて、重量/重量ベースのアッセイで評価されるときに、3ヶ月後に上記組成物中のリナクロチドの最初の量のうちの95%以上が残っている。
約8.3kgの精製水を、塩酸と混合して、1.5〜2.0の間のpHを有する溶液を作る。上記カチオンを(使用される場合には)、所望の濃度を提供するための量で上記溶液に添加し、上記溶液を、透明な溶液を生じるに十分な時間にわたって混合する。上記立体障害のある一級アミンを(使用される場合には)、所望の濃度を提供するための量で上記溶液に添加し、上記溶液を、透明な溶液を生じるに十分な時間にわたって混合する。次いで、他の添加剤(例えば、抗酸化剤)を、所望であれば、添加する。次いで、上記結合剤を上記溶液に添加し、上記溶液を、透明な溶液を得るのに十分な時間にわたって混合する。上記溶液のpHを試験し、必要であれば、塩酸を添加して、1.5〜2.0の間のpHを有する溶液を生成する。これば、溶液1である。
約24.19kgの微晶質セルロースビーズを、Glatt GPCG−30 Fluid BedのWurster Columnに添加する。上記微晶質セルロースビーズを流動性にして、45〜47℃の温度を生じるように加熱する。次に、上記コーティング溶液を、上記ビーズに対して層にする。上記生成物のスプレー温度を、入り口温度、スプレー速度、噴霧化圧、および空気容積を制御することによって、37℃〜47℃の間で制御する。コーティング溶液全体を上記ビーズに対して層にした後、上記ビーズを、37℃〜47℃の生成物乾燥温度で乾燥させる。このプロセスの生成物を、活性ビーズとよぶ。
リナクロチド含有量および純度、ならびにリナクロチド関連物質の測定を、例えば、Chemstation Rev A.09.03ソフトウェアもしくは等価物を備えるAgilent Series 1100 LCシステムを使用して、逆相勾配液体クロマトグラフィーによって決定し得る。YMC ProTM C18カラム(寸法:3.0×150mm,3.5μm,120Å;Waters Corp.,Milford,MA)もしくはその等価物を使用し、40℃で維持する。移動相A(MPA)は、0.1% トリフルオロ酢酸を有する水からなる一方で、移動相B(MPB)は、95% アセトニトリル:0.1% トリフルオロ酢酸を有する5%水からなる。リナクロチドおよびその関連物質の溶出を、28分間で0%〜47% MPBの勾配で達成し、続いて、4分間で100% MPBまでの勾配と、100% MPBにおいて5分間保持して、上記カラムを洗浄する。上記カラムの再平衡化を、1分間で0% MPBへ戻し、続いて、10分間100% MPAで保持することによって、行う。流速は、0.6mL/分であり、検出を、220nmのUVによって達成する。
例示的リナクロチドカプセル製剤を、本質的に表1に記載されるように生成した。表1は、カチオン、立体障害のある一級アミン、結合剤、リナクロチドおよびビーズの量、ならびにそれらの理論的重量(mg/g)および完全リナクロチドビーズの薬物層溶液の理論的重量(kg/バッチ)を提供する。表2は、ビーズをコーティングした条件を提供する。表3は、リナクロチド活性ビーズの調製のための、成分ならびに理論的重量(mg/g)および理論的重量(kg/バッチ)を提供する。
例示的リナクロチドカプセル製剤
例示的ビーズコーティング条件
リナクロチド活性ビーズについての例示的成分および理論的重量
実施例4のリナクロチドカプセル剤を、2つの多施設無作為化二重盲検プラセボコントロール並行群試験において投与した。
治験1(LIN−MD−31)を、便秘型過敏性腸症候群に関する変更Rome II基準を満たす約800名の患者に対して行った。上記治験は、2週間の処置前ベースライン期間、12週間の処置期間、および無作為化中止期間を含んだ(図1Aを参照のこと)。
治験2(MCP−103−302)を、便秘型過敏性腸症候群に関する変更Rome II基準(0〜10スケールで1週間あたり<3のCSBM、1週間あたり≦5のSBM、腹痛≧3)を満たす約805名の患者に対して行った。治験1のように、上記治験は、2週間の処置前ベースライン期間を含んだ;しかし、上記処置期間は、治験1のように12週間ではなく、26週間にわたって継続し、無作為化なしの中止期間を行った(図1Bを参照のこと)。
上記処置前期間を、上記治験を開始する直前の14〜21日の暦日として定義し、その間に、患者は、彼らの毎日の腸の習慣、症状の重症度(例えば、腹痛など)の毎日の評価、便秘の重症度、ならびに他の医薬、緩下剤、坐剤および/もしくは浣腸の使用に関連した情報を提供した。上記必要な基準を満たす患者を、上記処置期間に参加した。
両方の治験において、処置期間を無作為化とともに開始した。治験1において、処置を、12週間にわたって継続した。治験2において、処置を、26週間にわたって継続した。患者を、266μgのリナクロチドもしくはプラセボからなるほぼ等しい大きさの処置群に無作為化し、毎日1回朝に、朝食の30分前に摂取させた。患者は、彼らの毎日の評価(例えば、彼らの毎日の腸の習慣の評価および毎日の患者の症状重症度評価)を提供し続けた。
患者を、彼らが、上記試験の12週間のうちの≧9週間(すなわち、9/12)にわたって、毎週のAPC 3+1のレスポンダーであった場合に、9/12週間におけるAPC 3+1のレスポンダーとして分類した。
患者を、彼らが、6/12週間にわたって、平均腹痛スコアもしくは平均腹部不快感スコアのいずれかにおいて、≧30%低下を有し、ベースラインからのいずれのスコア悪化もない場合、12週間における腹痛/腹部不快感のレスポンダーとして分類した。
治験2において、上記の副主要効力パラメーター、12週間における腹痛/腹部不快感のレスポンダーおよび12週間におけるIBS軽減度のレスポンダーをまた、全26週間における処置期間にわたって計算した。
CSBM頻度率(毎週の率として測定)におけるベースラインからの変化(すなわち、処置前期間からの変化);
SBM頻度率(毎週の率)におけるベースラインからの変化(「CFB」);
便の硬さ(7ポイントのBSFSで測定)におけるベースラインからの変化;
いきみの重症度(5ポントのスケールで測定)におけるベースラインからの変化;
腹痛(11ポイントの数値による評点付けスケールで測定され、0〜10でスコア付けされる)におけるベースラインからの変化;
腹部不快感(11ポイントの数値による評点付けスケールで測定され、0〜10でスコア付けされる)におけるベースラインからの変化;
膨満感(11ポイントの数値による評点付けスケールで測定され、0〜10でスコア付けされる)におけるベースラインからの変化;
6/12週間におけるCSBM+1のレスポンダー;
6/12週間における腹痛のレスポンダー;および
腹痛がない日数のパーセントにおけるベースラインからの変化(腹痛がないは、0〜10ポイントスケールでスコア0である)。
表4
主要効力エンドポイントおよび二次的効力エンドポイント
副主要効力パラメーター
上記処置期間においてリナクロチドに対して無作為化し、かつ上記処置期間の12週間を完了した患者(RW集団)を、RW期間において以下のとおりに、リナクロチドでの処置もしくはプラセボに無作為化した:上記RW集団の半数に、上記RW期間の最初の半分にわたってプラセボを与え、続いて、266μgのリナクロチドを投与した;上記RW集団のうちの1/4には、上記RW期間全体にわたって266μgのリナクロチドを与え、上記RW集団のうちの残りの1/4には、上記RW期間の最初の半分にわたって266μgのリナクロチドを与え、上記RW期間の残りにわたってプラセボを与えた。上記処置期間においてプラセボに無作為化し、かつ上記処置期間の12週間を完了した患者には、上記RW期間中に266μgのリナクロチドを与えた。
表6
主要効力エンドポイントおよび二次的効力エンドポイント
副主要効力パラメーター
本開示で言及されるすべての刊行物および特許は、各個々の刊行物もしくは特許出願が具体的かつ個々に参考として援用されることを示されたかのような同程度まで、本明細書に参考として援用される。参考として援用される特許もしくは刊行物のいずれかにおける用語の意味が、本開示で使用される用語の意味と矛盾するようなことがあれば、本開示における用語の意味が優先すると解釈される。さらに、前述の考察は、本発明の例示的実施形態を開示し、記載しているに過ぎない。当業者は、このような考察から、ならびに添付の図面および特許請求の範囲から、種々の変更、改変およびバリエーションが以下の特許請求の範囲において定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行われ得ることを容易に認識する。
Claims (76)
- 便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、治療上有効な用量のリナクロチドを1日1回投与する工程を包含する、方法。
- 前記治療上有効な用量は、1日に1回、朝に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも30分前に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、朝食の少なくとも30分前に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、食物摂取の少なくとも120分前に投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、リナクロチド 100〜600μgである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、リナクロチド 200μg〜300μgである、請求項6に記載の方法。
- 前記治療上有効な用量は、リナクロチド 266μgである、請求項6に記載の方法。
- 前記リナクロチドは、4週間より長い期間にわたって投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リナクロチドは、少なくとも12週間の期間にわたって投与される、請求項9に記載の方法。
- 前記リナクロチドは、週の各日に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記リナクロチドは、1週間に少なくとも1回、1週間に少なくとも2回、1週間に少なくとも3回、1週間に少なくとも4回、1週間に少なくとも5回、もしくは1週間に少なくとも6回投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記リナクロチドは、以下:
(a)リナクロチドもしくは薬学的に受容可能なその塩;
(b)CaCl2;
(c)L−ロイシン;および
(d)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
を含む製剤において提供され、
ここでリナクロチドは、100μg〜600μgの間の量で該製剤中に存在し、Ca2+:ロイシン:リナクロチドのモル比は、5〜100:5〜50:1の間である、
請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記製剤は、133μgのリナクロチドを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記製剤は、266μgのリナクロチドを含む、請求項13に記載の方法。
- 前記リナクロチドは、カプセル剤もしくは錠剤として提供される、請求項13〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記リナクロチドは、カプセル剤として提供される、請求項16に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置前の前記患者と比較して、該患者において腹痛を減少させる、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、前記患者による完全な自然排便(CSBM)の回数を、1週間あたり3回もしくはそれより多くのCSBMへと増加させる、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置前の前記患者と比較して、該患者によるCSBMの回数を、1週間あたり少なくとも1回のCSBMだけ増加させる、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、前記患者によるCSBMの回数を、1週間あたり3回もしくはそれより多くのCSBMへと増加させ、該患者によるCSBMの回数を、リナクロチドでの処置の前の該患者によるCSBMの回数と比較して、1週間あたり少なくとも1回のCSBMだけ増加させる、請求項1〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は:
リナクロチドでの処置前の前記患者と比較して、該患者における腹痛を減少させ;
該患者によるCSBMの回数を、1週間あたり3回もしくはそれより多くのCSBMへと増加させ;そして該患者によるCSBMの回数を、リナクロチドでの処置の前の該患者によるCSBMの回数と比較して、1週間あたり少なくとも1回のCSBMだけ増加させる、
請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。 - 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者におけるCSBM頻度率を増加させる、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者におけるSBM頻度率を増加させる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における排便の間のいきみの重症度を低下させる、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における膨満感を減少させる、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記膨満感は、腹部膨満感である、請求項26に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における腹部不快感を減少させる、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における便秘の重症度を低下させる、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における便の硬さを改善する、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における排便の間のいきみを減少させる、請求項1〜30のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前の前記患者と比較して、該患者における腹痛がない日数を増加させる、請求項1〜31のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチド処置の前の症状と比較して、患者において少なくとも2つの該症状を改善し、ここで該症状は、CSBM頻度率の増加、SBM頻度率の増加、膨満感の減少、腹部不快感の減少、腹痛の減少、排便の間のいきみの重症度の低下、または便の硬さの改善から選択される、請求項1〜32のいずれか1項に記載の方法。
- 前記投与する工程は、前記患者によるCSBMの回数を、1週間あたり3回もしくはそれより多くのCSBMへとさらに増加させる、請求項33に記載の方法。
- 前記投与する工程は、リナクロチドでの処置の前と比較して、便秘のクオリティーオブライフの患者評価を改善する、請求項1〜34のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与する工程は、便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与する工程は、少なくとも16週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項36に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与する工程は、2週間のうちの少なくとも1週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項36に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与する工程は、4週間のうちの少なくとも3週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状からの持続した軽減を提供する、請求項36に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与する工程は、12週間のうちの少なくとも6週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状の持続した軽減を提供する、請求項36に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与する工程は、16週間のうちの少なくとも9週間にわたって便秘型過敏性腸症候群の症状の持続した軽減を提供する、請求項36に記載の方法。
- 治療上有効な用量のリナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者における前記症状のリバウンドを生じない、請求項1〜41のいずれか1項に記載の方法。
- 治療上有効な用量のリナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者についての症状リバウンドを生じず、ここで該症状は、1週間あたりのCSBMの回数の低下、1週間あたりのSBMの回数の低下、膨満感の増加、腹部不快感の増加、腹痛の増加、便秘の重症度の増加、便の硬さの減少、もしくは排便の間のいきみの増加から選択される、請求項1〜42のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、1週間あたりのCSBMの減少についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜43のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、1週間あたりのSBMの減少についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜44のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、便の硬さの減少についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜45のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、排便の間のいきみの増加についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜46のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、腹部不快感の増加についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜47のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、腹痛の増加についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜48のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、膨満感についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜49のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、便秘の重症度についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜50のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの前記投与を中止することは、前記患者に対して、便秘の全体的な軽減についての症状リバウンドを生じない、請求項1〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 便秘型過敏性腸症候群を有する患者のリナクロチドでの処置を最適化する方法であって、該方法は、
a)第1の治療上有効な用量のリナクロチドを1日に1回投与する工程;
b)該患者が、リナクロチドでの処置の後に軟便または下痢を生じるかどうかを決定する工程;
c)ここで該患者が、前記投与する工程の1日もしくはそれより長い日数の後に軟便または下痢を生じる場合に、第2の治療上有効な用量のリナクロチドを1日に1回投与する工程であって、ここで該第2の治療上有効な用量は、該第1の治療上有効な用量より低い、工程、
を包含する、方法。 - 前記第1の治療上有効な用量のリナクロチドは、266μgであり、前記第2の治療上有効な用量のリナクロチドは、133μgである、請求項53に記載の方法。
- 便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のGC−Cアゴニストを投与する工程を包含し、ここで治療上有効な用量の該GC−Cアゴニストの投与を中止することは、該患者に対して、便秘型過敏性腸症候群についての症状リバウンドを生じない、方法。
- 便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のGC−Cアゴニストを投与する工程を包含し、ここで該GC−Cアゴニストは、便秘型過敏性腸症候群に対して症状の迅速なもしくは持続した軽減を生じる、方法。
- 前記迅速な軽減は、1週間以内に起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記迅速な軽減は、3日間以内に起こる、請求項57に記載の方法。
- 前記迅速な軽減は、2日間以内に起こる、請求項58に記載の方法。
- 前記迅速な軽減は、1日以内に起こる、請求項59に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、少なくとも16週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、16週間のうちの少なくとも9週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、16週間のうちの少なくとも6週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、4週間のうちの少なくとも3週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、2週間のうちの少なくとも1週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、少なくとも1週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記持続した軽減は、少なくとも2週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 前記GC−Cアゴニストは、リナクロチドである、請求項55〜67のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの投与は、リナクロチドの該投与より前に中程度より強い腹痛を有する患者における、腹痛、腹部不快感、もしくは腹部膨満感を減少させる、請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの投与は、中程度から重度の腹痛を有する患者における、腹痛、腹部不快感、もしくは腹部膨満感を減少させる、請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの投与は、重度から非常に重度の腹痛を有する患者における、腹痛、腹部不快感、もしくは腹部膨満感を減少させる、請求項1〜68のいずれか1項に記載の方法。
- リナクロチドの投与は、中程度より強い腹痛を有する患者における、以下:
1週間あたりのCSBMの増加;
1週間あたりのSBMの増加;
便の硬さの増大;もしくは
排便の間のいきみの減少;
から選択される腸の症状を改善する、請求項1〜71のいずれか1項に記載の方法。 - リナクロチドの投与は、中程度から重度の腹痛を有する患者における、以下:
1週間あたりのCSBMの増加;
1週間あたりのSBMの増加;
便の硬さの増大;もしくは
排便の間のいきみの減少;
から選択される腸の症状を改善する、請求項1〜71のいずれか1項に記載の方法。 - リナクロチドの投与は、重度から非常に重度の腹痛を有する患者における、以下:
1週間あたりのCSBMの増加;
1週間あたりのSBMの増加;
便の硬さの増大;もしくは
排便の間のいきみの減少;
から選択される腸の症状を改善する、請求項1〜71のいずれか1項に記載の方法。 - 前記持続した軽減は、少なくとも26週間にわたって起こる、請求項56に記載の方法。
- 便秘型過敏性腸症候群を有する患者を処置する方法であって、該方法は、治療上有効な用量のGC−Cアゴニストを投与する工程を包含し、ここで該GC−Cアゴニストは、便秘型過敏性腸症候群に対して症状の1週間以内の迅速な軽減および26週間にわたる持続した軽減を生じる、方法。
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