CN103702678A - 便秘型肠易激综合征的治疗 - Google Patents

便秘型肠易激综合征的治疗 Download PDF

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B.J.莱文斯
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Abstract

本发明提供了通过施用治疗有效剂量的利那洛肽来治疗便秘型肠易激综合征患者的方法。

Description

便秘型肠易激综合征的治疗
技术领域
本发明涉及利那洛肽(linaclotide)用于治疗便秘型肠易激综合征的用途。
优先权要求
本申请要求下述申请的优先权：2010年9月11日提交的美国临时专利申请序列号61/381,936、2010年9月13日提交的美国临时专利申请序列号61/382,469、2010年10月18日提交的美国临时专利申请序列号61/394,267、2010年10月29日提交的美国临时专利申请序列号61/408,509、和2010年11月1日提交的美国临时专利申请序列号61/408,994。前述申请的全部内容通过引用并入本文。
序列表
本申请通过引用将标题为“Single_linaclotide_listing_ST25.txt”的序列表(1千字节)整体并入，所述序列表创建于2011年9月9日，并与本文一起提交电子件。
背景技术
多达1100万美国人遭受与便秘型肠易激综合征(IBS-C)有关的症状。IBS-C是一种慢性功能性胃肠道病症，其特征在于腹部疼痛、不适和与改变的肠排便习惯有关的气胀。目前几乎没有治疗该病症的疗法，且所述疗法存在高不满意率。遭受IBS-C的患者可以在身体上、心理上、社交上和经济上受到影响。IBS-C通过削弱患者的工作和参加典型的日常活动的能力而显著地影响患者的生活质量。
肠易激综合征(IBS)的罗马II诊断标准（Rome II Diagnostic Criteria）包括：在先前的12个月中，存在至少12周(其不一定是连贯的)的具有下述特征中的2项的腹部不适或疼痛：
(a) 排便后腹部不适或疼痛减轻；
(b) 症状的发作与大便频率的变化有关；
(c) 症状的发作与大便形状(外观)的变化有关。
患者中的便秘型肠易激综合征可以进一步定义为，在至少12周(其不一定是连贯的)中，每周排便(BM)少于3次，且具有下述症状中的一项或多项：
(a) 在超过25%的排便过程中使劲；
(b) 在超过25%的排便过程中排出表面凹凸不平的或硬的大便；和
(c) 在超过25%的排便过程中感觉排便未尽(参见，例如，罗马II标准(Drossman, 2000)，从最初版稍微改进)。
IBS-C患者也可能报告包括下述在内的症状：(i) 在便秘和正常大便之间交替，和(ii) 进食通常会引起更轻的腹部痉挛、疼痛或不适。
目前，仅存在一种FDA批准的用于治疗IBS-C的疗法。因此，IBS-C患者对额外的、良好耐受的且有效的疗法仍存在未获满足的医学需求，所述疗法不仅增加排便频率，而且减轻其它各种有关的症状，包括腹部疼痛和不适。
发明内容
一般而言，本发明涉及一种治疗与便秘有关的肠易激综合征的方法。
在一个方面，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：施用治疗有效剂量的利那洛肽。
在某些实施方案中，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：每天1次地施用治疗有效剂量的利那洛肽。在其它实施方案中，所述治疗有效剂量每天1次地在早晨施用。
在一个方面，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：在摄入食物之前至少30分钟，每天1次地施用治疗有效剂量的利那洛肽。在其它方面，所述治疗有效剂量在早餐前至少30分钟施用。在其它方面，所述治疗有效剂量在摄入食物之前至少120分钟施用。
在本发明的各个方面中，所述治疗有效剂量是100-600 μg利那洛肽(例如，266 μg-300 μg利那洛肽，266 μg利那洛肽)。在某些方面，所述利那洛肽是片剂或胶囊剂的形式。
在某些方面，所述利那洛肽施用大于4周(例如，至少12周；至少26周)的时段。在本发明方法的各个方面，一周中每天、一周中至少1次、一周中至少2次、一周中至少3次、一周中至少4次、一周中至少5次或一周中至少6次施用所述利那洛肽。
在一个方面，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：施用治疗有效剂量的利那洛肽，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的腹部疼痛。
在另一个方面，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：施用治疗有效剂量的利那洛肽，其中所述施用将患者的完全自发排便(CSBM)的次数增加至每周3次或更多次CSBM。在某些方面，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用增加所述患者的自发排便(SBM)频率。在某些方面，与用利那洛肽治疗之前相比，治疗的患者的完全自发排便每周增加了至少1次。
在另一个方面，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：施用治疗有效剂量的利那洛肽，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的腹部疼痛，并将患者的完全自发排便(CSBM)的次数增加至每周3次或更多次CSBM。
在本发明方法的某些方面，利那洛肽的施用会提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解、便秘型肠易激综合征症状的持续缓解至少16周、便秘型肠易激综合征症状的持续缓解至少26周、便秘型肠易激综合征症状的持续缓解2周中的至少1周、便秘型肠易激综合征症状的持续缓解4周中的至少3周、12周中的至少6周或16周中的至少9周。
在另一个方面，治疗便秘型肠易激综合征患者的方法包括：施用治疗有效剂量的利那洛肽，其中所述施用会在具有超过中度腹部疼痛的患者中、在具有中度至重度腹部疼痛的患者中或在具有重度至极重度腹部疼痛的患者中改善腹部症状(例如，疼痛、不适、气胀)和肠症状(例如，CSBM/每周、SBM/每周、大便稠度和使劲)。
在前述方面的某些实施方案中，所述方法包括，施用利那洛肽制剂，所述制剂包括：
(a) 利那洛肽或其药学上可接受的盐；
(b) CaCl2；
(c) L-亮氨酸；和
(d) 羟丙基甲基纤维素
其中利那洛肽以在100µg-600µg之间的量存在于所述制剂中，且Ca2+:亮氨酸:利那洛肽的摩尔比是在5–100:5–50:1之间。在某些实施方案中，所述制剂含有133 μg利那洛肽。在某些实施方案中，所述制剂含有266 μg利那洛肽。在某些方面，所述制剂是片剂或胶囊剂的形式。
在某些方面，中断治疗有效剂量的利那洛肽的施用不会在所述患者中造成症状的反跳。在某些方面，至少一种IBS-C症状不会反跳，其中所述症状选自：每周CSBM次数减少；每周SBM次数减少；气胀增加，腹部不适增加；腹部疼痛增加；便秘严重程度增加；大便稠度降低；或排便过程中使劲增加。
在一个方面，提供了优化用利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：每天1次地施用第一治疗有效剂量的利那洛肽；确定所述患者在用利那洛肽治疗以后是否发展成便溏或腹泻；其中如果所述患者在所述施用的一天或多天以后发展成便溏或腹泻，则每天1次地施用第二治疗有效剂量的利那洛肽，其中所述第二治疗有效剂量低于所述第一治疗有效剂量。在某些方面，利那洛肽的第一治疗有效剂量是266 μg，且利那洛肽的第二治疗有效剂量是133 μg。
在一个方面，提供了一种治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：施用治疗有效剂量的GC-C激动剂，且其中中断治疗有效剂量的GC-C的施用不会造成所述患者的便秘型肠易激综合征的症状反跳。
重要的是，如本文所述的利那洛肽的施用会提供下述优点中的一项或多项：与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的完全自发排便(CSBM)次数增加；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的腹部疼痛或不适减轻；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的气胀（诸如腹部气胀）减轻；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的腹部不适减轻；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的便秘严重程度减轻；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的大便稠度改善；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者的排便(BM)频率改善；与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述患者在排便过程中的使劲减少；和患者生活质量评估改善。
附图说明
图1A描绘了试验1 (LIN-MD-31) 研究设计的概要；图1B描绘了试验2 (MCP-103-302) 研究设计的概要。
图2描绘了9/12周APC 3+1患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图3描绘了9/12周CSBM 3+1患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图4描绘了9/12周腹部疼痛患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图5描绘了6/12周APC +1患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图6描绘了6/12周腹部疼痛患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图7描绘了6/12周CSBM +1患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图8描绘了12周腹部疼痛/不适患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图9描绘了12周IBS缓解程度患者应答者在试验1和2中的结果和改善。
图10描绘了12周腹部疼痛改善应答在试验1(LIN-MD-31)中的分布。
图11A描绘了在试验1的第1周治疗期间腹部疼痛的减轻，其在整个试验期间持续。
图11B描绘了在试验2的第1周治疗期间腹部疼痛的减轻，其在整个治疗的26周期间持续。
图11C描绘了在试验1和2中与基线相比12-周腹部疼痛平均降低。
图12A描绘了在试验1的第1周治疗期间CSBM的改善，其在整个试验期间持续。
图12B描绘了在试验2的第1周期间CSBM的改善，其在整个26周期间持续。
图12C描绘了试验1和试验2的12周CSBM频率。
这些附图作为实施例提供，并无意限制本发明的范围。
具体实施方式
定义
本文使用的术语“粘合剂”表示可以用于实施本发明的任意药学上可接受的粘合剂。药学上可接受的粘合剂的实例包括、但不限于：淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如，淀粉1500®和淀粉1500 LM®（由Colorcon, Ltd.销售)和其它淀粉)、麦芽糊精、明胶、天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、粉状黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素和它的衍生物(例如，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、微晶纤维素(例如AVICEL™，例如，AVICEL-PH-101™、-103™和-105™，由FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA销售)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(例如，聚乙烯吡咯烷酮K30)和其混合物。
本文使用的术语“填充剂”表示可以用于实施本发明的任意药学上可接受的填充剂。药学上可接受的填充剂的实例包括、但不限于：滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素(例如，Avicel PH101或Celphere CP-305)、粉状纤维素、葡聚糖结合剂（dextrate）、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉(例如，淀粉1500)、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、palatinite、木糖醇、肌醇及其混合物。
可以特别用于用利那洛肽包被的药学上可接受的填充剂的实例包括、但不限于：滑石、微晶纤维素(例如，Avicel PH101或Celphere CP-305)、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、磷酸氢钙、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、拉克替醇、palatinite、木糖醇、甘露醇、肌醇及其混合物。
本文使用的术语“添加剂”表示任意药学上可接受的添加剂。药学上可接受的添加剂包括、但不限于：崩解剂、分散添加剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、包衣剂、稀释剂、表面活性剂、调味剂、保湿剂、吸收促进剂、控释添加剂、抗结块剂、抗微生物剂(例如，防腐剂)、着色剂、干燥剂、增塑剂和染料。
本文使用的“赋形剂”是任何药学上可接受的添加剂、填充剂、粘合剂或试剂。
本文使用的“自发排便”或SBM是，在先前的24小时内没有使用泻药、灌肠剂或栓剂的情况下发生的排便。
本文使用的“完全自发排便”或CSBM是，伴随患者自我报告的完全排空肠感觉的SBM。
本文使用的“CSBM每周应答者”是这样的患者：其每周具有3次或更多次CSBM，且与基线相比每周增加了至少1次CSBM。
本文使用的“12-周CSBM总应答者”是这样的患者：其在12周治疗期中的至少9周中是CSBM每周应答者。
本文使用的“Bristol大便形状标尺”或BSFS是测量大便稠度的7点标尺。BSFS是胃肠通过时间的替代标志物。
本文使用的“腹部疼痛应答者”是这样的患者：其具有与基线相比该周下降了≥30%的平均腹部疼痛评分。
本文使用的“症状严重程度”由患者自评，或由医学专业人员基于描述的或评估的症状进行评估，且可以在具有一个或多个严重程度阶元的相对标尺上表示。“严重程度的变化”是患者的感觉的或评估的症状的严重程度的评级与前一次记录相比升高或降低了至少一个标尺阶元，且与感觉的或评估的症状严重程度的变化(例如，疼痛、不适、气胀)相对应。严重程度标尺可以由例如2个或更多个排序的或顺序的阶元组成。用于腹部疼痛自我评估的严重程度标尺的一个实例可以包括：“1 = 无或没有症状”、“2 = 轻度症状”、“3 = 中度症状”、“4 = 重度症状”和“5 = 极重度症状”。可以如下使2个使用不同数目的阶元来对相同症状的严重程度评级的标尺彼此大致等价：在一个或两个标尺中组合一个或多个阶元，以得到相同量的阶元。
本文使用的“CSBM 3+1应答者”是这样的患者：其具有≥3的每周CSBM率，且每周CSBM率增加了≥1。
本文使用的“APC 3+1应答者患者”既是每周腹部疼痛应答者，也是该周的每周CSBM 3+1应答者。
本文使用的“CSBM +1应答者”是这样的患者：其具有与基线相比该周增加了≥1的每周CSBM率。
本文使用的“APC +1应答者患者”既是每周腹部疼痛应答者，也是该周的每周CSBM +1应答者。
本文使用的“12-周腹部疼痛/腹部不适应答者”是这样的患者：其在6/12周中，具有相对于基线下降了≥30% 的平均腹部疼痛评分(11-点数字评级标尺)或平均腹部不适评分(11-点数字评级标尺)，且没有评分恶化。
本文使用的“12-周IBS缓解程度应答者”是这样的患者：其在≥6/12周中，具有“显著减轻”或“完全减轻”的评估。
本文使用的“反跳”是，与治疗之前患者所经历的症状严重程度相比，在中断治疗以后，患者所经历的症状严重程度恶化。
本文使用的“快速缓解”是，在开始本文所述的治疗1周内，一种或多种本文所述的症状的改善。
鸟苷酸环化酶
鸟苷酸环化酶C (GC-C)是位于胃和肠上皮细胞顶端表面上的跨膜受体。该受体具有胞外的配体结合结构域、单个跨膜区和C-末端鸟苷酸环化酶结构域。当配体结合到GC-C的胞外结构域时，胞内催化结构域催化由GTP产生cGMP。在体内，该胞内cGMP的增加启动级联事件，其导致分泌到肠腔的氯化物和碳酸氢盐增加、腔pH增加、腔钠吸收减少、流体分泌增加和肠运输加快。cGMP从上皮双向分泌进入粘膜和腔，且已经被证实会减弱传入性C-纤维发射（firing），这提示观察到的GC-C激动剂对内脏痛的镇痛作用的潜在机理。
利那洛肽是一种口服施用的肽GC-C激动剂，其目前在临床试验中用于治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)和慢性便秘(CC)。在CC的2b期研究中，利那洛肽会在整个4-周治疗期中减轻便秘、腹部不适和气胀。口服施用的利那洛肽通过活化在腔表面处的GC-C而局部地起作用；在治疗剂量水平口服施用以后，没有全身性地观察到可检测水平的利那洛肽。
利那洛肽是一种具有序列Cys1 Cys2 Glu3 Tyr4 Cys5 Cys6 Asn7 Pro8 Ala9 Cys10 Thr11 Gly12 Cys13 Tyr14的14个氨基酸肽，具有在Cys1和Cys6之间、Cys2和Cys10之间和Cys5和Cys13之间的二硫键。
对于成年人而言，利那洛肽的剂量范围通常是每天口服25µg至6 mg。在另一个实施方案中，剂量范围是每天口服25µg至2 mg。在某些实施方案中，对于成年人而言，剂量范围是每天口服50µg至1 mg (例如，50µg、67.5µg、100µg、133µg、150µg、200µg、250µg、266µg、300µg、350µg、400µg、450µg、500µg、550µg、600µg、650µg、700µg、750µg、800µg、850µg、900µg、950µg或1 mg)。在其它实施方案中，剂量范围是每天口服100µg至600µg。在其它实施方案中，剂量是每天口服50µg、67.5µg、100µg、133µg、150µg、200µg、266µg、300µg、400µg、500µg或600µg利那洛肽。
肽和 GC-C 受体激动剂的施用
为了治疗胃肠道病症，优选地口服施用本发明的肽和激动剂，例如，作为片剂、凝胶、糊剂、囊剂、弹丸剂、胶囊剂、浆剂、液体、粉末或以某些其它形式。口服给药的组合物可以包括，例如，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑的、表面活性的或分散的添加剂、调味添加剂和保湿剂。口服施用的制剂（诸如片剂）可以任选地被包衣或刻痕，且可以配制成提供其中的利那洛肽的持续的、延迟的或受控的释放。利那洛肽可以与其它药物共同施用或共同配制。在一个实施方案中，所述利那洛肽组合物可以与用于治疗胃肠道病症的其它药物共同施用。
在某些实施方案中，所述利那洛肽组合物以单位剂型提供。在有些实施方案中，所述单位剂型是胶囊剂、片剂、囊剂、弹丸剂或散剂。在一个这样的实施方案中，所述单位剂型是胶囊剂或片剂。这样的单位剂型可以被装在容器中，该容器例如，不限于，纸或卡纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋(例如，用于容纳片剂的“重填”，以放入不同的容器)、或泡罩包，所述泡罩包含有单个剂量，用于根据治疗方案从该包压出。在单个包装中一起使用一个以上的容器以提供单一剂型，也是可行的。例如，可以将片剂或胶囊剂装在瓶子中，所述瓶子又装在盒子内。在有些实施方案中，将单位剂型在另外装有干燥剂的容器中提供。在进一步实施方案中，将单位剂型（例如，一定量片剂或胶囊剂）提供在装有干燥剂的容器（例如，瓶子、罐或可重新密封的袋）中。
在另一个实施方案中，将装有单位剂型的容器与施用或剂量说明书一起包装。在某些实施方案中，利那洛肽组合物提供在试剂盒中。可以将本文所述的利那洛肽组合物和联合治疗剂包装为包括单个或多个剂量的2种或更多种试剂的试剂盒，它们各自单独地包装或配制，或组合地包装或配制单个或多个剂量的2种或更多种试剂。因而，利那洛肽组合物可以存在于第一个容器中，且试剂盒可以任选地包括在第二个容器中的一种或多种试剂。一个或多个容器放在包装内，且所述包装可以任选地包括施用或剂量说明书。
在不同的实施方案中，单位剂型在一天中的任意时间与食物一起施用，在一天中的任意时间在非进食时施用，在过夜空腹以后与食物一起(例如，与早餐一起)施用。在不同的实施方案中，单位剂型每天1次、每天2次或每天3次地施用。单位剂型可以任选地包含其它添加剂。在有些实施方案中，1、2或3个单位剂型将含有日口服剂量的利那洛肽。施用给患者的化合物的精确量将属于主治医师的职责。但是，采用的剂量将取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、待治疗的具体障碍和它的严重程度。
治疗便秘型肠易激综合征的方法
在某些方面，本发明提供了一种治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：每天1次地施用治疗有效剂量的利那洛肽。
在某些实施方案中，所述治疗有效剂量每天1次地在早晨施用。
在其它实施方案中，所述治疗有效剂量在摄入食物之前至少30分钟施用。
在其它实施方案中，所述治疗有效剂量在早餐前至少30分钟施用。
在其它实施方案中，所述治疗有效剂量在摄入食物之前至少120分钟施用。
在其它实施方案中，所述治疗有效剂量是100-600 μg利那洛肽。例如，在某些具体实施方案中，所述治疗有效剂量是133 μg、150 μg、266 μg或300 μg利那洛肽。
在其它实施方案中，所述治疗有效剂量是266 μg或300 μg利那洛肽。
在其它实施方案中，所述治疗有效剂量是266 μg利那洛肽。
在其它实施方案中，所述利那洛肽施用大于4周的时段。
在其它实施方案中，所述利那洛肽施用至少12周的时段。
在其它实施方案中，所述利那洛肽在一周中每天施用。
在其它实施方案中，一周中至少1次、一周中至少2次、一周中至少3次、一周中至少4次、一周中至少5次或一周中至少6次施用所述利那洛肽。
在其它实施方案中，所述利那洛肽以制剂的形式提供，所述制剂包含：
(a) 利那洛肽或其药学上可接受的盐；
(b) CaCl2；
(c) L-亮氨酸；和
(d) 羟丙基甲基纤维素
其中利那洛肽以在100µg至600µg之间的量存在于所述制剂中，且Ca2+:亮氨酸:利那洛肽的摩尔比是在5–100:5–50:1之间。
在其它实施方案中，所述制剂含有133 μg利那洛肽。
在其它实施方案中，所述制剂含有266 μg利那洛肽。
在其它实施方案中，所述利那洛肽作为胶囊剂或片剂提供。
在其它实施方案中，所述利那洛肽作为胶囊剂提供。
在其它实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用减轻所述患者的腹部疼痛。
在其它实施方案中，所述利那洛肽的施用将患者的完全自发排便(CSBM)的次数增加至每周3次或更多次CSBM。
在其它实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用使患者的CSBM的次数每周增加了至少1次CSBM。
在某些实施方案中，所述利那洛肽的施用使患者的CSBM次数增加至每周3次或更多次CSBM，并与在用利那洛肽治疗之前所述患者的CSBM次数相比，使患者的CSBM次数每周增加了至少1次CSBM。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用减轻所述患者的腹部疼痛；使患者的CSBM次数增加至每周3次或更多次CSBM；和与在用利那洛肽治疗之前所述患者的CSBM次数相比，使患者的CSBM次数每周增加了至少1次CSBM。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会增加所述患者的完全自发排便频率。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会增加所述患者的SBM频率。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会减轻所述患者在排便过程中使劲的严重程度。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会减轻所述患者的气胀。
在一些其它的实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会减轻所述患者的气胀，其中所述气胀是腹部气胀。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会减轻所述患者的腹部不适。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用减轻所述患者的腹部疼痛。
在某些方面，在用利那洛肽治疗之前，所述患者具有极重度、重度、中度或轻度腹部疼痛，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的腹部疼痛(例如，极重度的至重度的腹部疼痛；重度的至中度的腹部疼痛；中度至轻度；轻度至无；等)。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会减轻所述患者的便秘严重程度。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会改善所述患者的大便稠度。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会减少所述患者在排便过程中的使劲。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述利那洛肽的施用会增加所述患者的没有腹部疼痛的天数。
在某些实施方案中，与利那洛肽治疗之前的所述症状相比，所述利那洛肽的施用会改善患者的至少2种症状，其中所述症状选自：CSBM频率的增加、SBM频率的增加、气胀的减轻、腹部不适的减轻、腹部疼痛的减轻、在排便过程中使劲的严重程度减轻或大便稠度的改善。
在某些实施方案中，所述利那洛肽的施用另外使患者的CSBM次数增加至每周3次或更多次CSBM。
在某些实施方案中，与在用利那洛肽治疗之前相比，所述利那洛肽的施用会改善患者对便秘生活质量的评估。
在其它实施方案中，利那洛肽的施用会在利那洛肽治疗之前具有超过中度腹部疼痛的患者中减轻腹部症状(例如，疼痛、不适、气胀)和改善肠症状(例如CSBM/每周、SBM/每周、大便稠度和使劲)。
在某些实施方案中，利那洛肽的施用会在利那洛肽治疗之前具有中度至重度腹部疼痛的患者中减轻腹部症状(例如疼痛、不适、气胀)和改善肠症状(例如CSBM/每周、SBM/每周、大便稠度和使劲)。
在其它实施方案中，利那洛肽的施用会在利那洛肽治疗之前具有重度至极重度腹部疼痛的患者中减轻腹部症状(例如疼痛、不适、气胀)和改善肠症状(例如CSBM/每周、SBM/每周、大便稠度和使劲)。
在另一个方面，根据本发明的便秘型肠易激综合征的方法包括：当中断治疗有效剂量的利那洛肽的施用时，不存在症状反跳。
在其它实施方案中，根据本发明的治疗便秘型肠易激综合征的方法包括：当中断治疗有效剂量的利那洛肽的施用时，不存在症状反跳，其中所述症状选自：每周CSBM频率的下降、每周SBM频率的下降、气胀增加、腹部不适增加、腹部疼痛增加、便秘严重程度增加、大便稠度降低或排便过程中使劲增加。
在其它实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的每周CSBM的症状反跳。
在其它实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的每周SBM的症状反跳。
在其它实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的大便稠度降低(例如，通过BSFS测量)的症状反跳。
在某些实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者在排便过程中使劲严重程度的症状反跳。
在某些实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的腹部疼痛的症状。
在其它实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的气胀的症状反跳。
在某些实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的便秘严重程度的症状反跳。
在其它实施方案中，中断利那洛肽的施用不会造成患者的便秘总体缓解的症状反跳。
在其它实施方案中，本发明提供了一种优化用利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括
a) 每天1次地施用第一治疗有效剂量的利那洛肽；
b) 确定所述患者在用利那洛肽治疗以后是否发展成便溏或腹泻；
c) 其中如果所述患者在所述施用的一天或多天以后发展成便溏或腹泻，则每天1次地施用第二治疗有效剂量的利那洛肽，其中所述第二治疗有效剂量低于所述第一治疗有效剂量。
在某些实施方案中，根据本发明的治疗便秘型肠易激综合征的方法导致与基线（即，在用利那洛肽治疗之前）相比1.5倍或更大倍数的CSBM增加。在其它实施方案中，所述CSBM增加倍数是2.0或更大。在其它实施方案中，所述CSBM增加倍数是2.5或更大。在其它实施方案中，所述CSBM增加倍数是3.0或更大。
在某些实施方案中，根据本发明的治疗便秘型肠易激综合征的方法会给患者提供与基线（即，在用利那洛肽治疗之前）相比10%或更大的腹部疼痛症状减轻。在其它实施方案中，与基线相比腹部疼痛症状减轻是20%或更大。在其它实施方案中，与基线相比腹部疼痛症状减轻是30%或更大。在其它实施方案中，与基线相比腹部疼痛症状减轻是40%或更大。在其它实施方案中，与基线相比腹部疼痛症状减轻是50%或更大。在其它实施方案中，与基线相比腹部疼痛症状减轻是60%或更大。
实施例
实施例1：利那洛肽的制备
本文所述的利那洛肽由Polypeptide Laboratories (Torrance, CA)通过固相化学合成和天然折叠(空气氧化)来制备。口服利那洛肽制剂由Forest Laboratories, Inc. (New York, NY)制备。
实施例2：利那洛肽制剂
在本发明中使用的制剂含有利那洛肽或利那洛肽的药学上可接受的盐。所述制剂是稳定的，且具有对于生产、储存和分配药物而言足够的储存期限。例如，所述制剂具有下述预期储存期限：在室温储存条件(例如，25℃/60% 相对湿度(RH))下至少12个月，和在室温储存条件(例如，25℃/60% RH)下最多达至少18个月或24个月。当在加速条件(40℃/75% RH)下储存包装样品时，在3个月以后，当按重量/重量计在测定（如通过高压液相色谱法(HPLC)相对于利那洛肽参比标准来确测定）中评估时，在所述制剂中保留组合物中的利那洛肽的初始量的大于或等于95%。
所述GC-C受体激动剂多肽制剂从溶液、例如水溶液(“包衣溶液”)制备，所述溶液包含：(i) GC-C受体激动剂多肽，诸如利那洛肽或其药学上可接受的盐；(ii) 阳离子，其选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+和Al3+和/或空间受阻的伯胺(例如，亮氨酸)；和任选的(iii)药学上可接受的粘合剂。GC-C受体激动剂多肽制剂可以任选地包括下述的一种或多种：药学上可接受的助流剂、药学上可接受的润滑剂或起助流剂和润滑剂作用的药学上可接受的添加剂。
已经发现，选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+和Al3+的阳离子可用于抑制在储存期间GC-C受体激动剂多肽利那洛肽的氧化产物的形成。还已经发现，空间受阻的伯胺可用于抑制在储存期间GC-C受体激动剂多肽利那洛肽的甲醛亚胺加合物(“甲醛亚胺产物”)的形成。因而，包含选自Mg2+、Ca2+、Zn2+、Mn2+、K+、Na+或Al3+的阳离子(例如，选自Zn2+、Mg2+和Ca2+的二价阳离子)和/或空间受阻的伯胺（诸如氨基酸）的GC-C受体激动剂多肽制剂，具有对于生产、储存和分配药物而言足够的储存期限(如通过色谱纯度和/或通过重量/重量测定测得)。此外，尽管单独的空间受阻的胺的存在可以增加在储存期间利那洛肽的水解产物的形成，空间受阻的伯胺和阳离子的组合，例如，亮氨酸和Ca2+的组合，会抑制在储存期间GC-C受体激动剂多肽的水解产物以及GC-C受体激动剂多肽的氧化产物的形成，从而导致甚至更大的总稳定性，正如通过重量/重量测定和/或通过色谱纯度测得的。
通常如下生产GC-C受体激动剂多肽制剂。
包衣溶液的制备：
将大约8.3 kg纯化水与盐酸混合，以产生pH在1.5至2.0的溶液。将一定量的阳离子（如果使用的话）加入溶液，以提供希望的浓度，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。将一定量的空间受阻的伯胺（如果使用的话）加入溶液，以提供希望的浓度，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。然后加入其它添加剂，诸如抗氧化剂（如果需要的话）。然后将粘合剂加入溶液，并将溶液混合足够的时间，以生成澄清溶液。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。这是溶液1。
将大约8.3 kg纯化水与盐酸混合，以产生pH在1.5至2.0的溶液。将希望的量的利那洛肽加入溶液，并混合10-30分钟。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。这是溶液2。
然后将溶液1和溶液2混合到一起。测试溶液的pH，并在必要时加入盐酸，以生成pH在1.5至2.0的溶液。这是包衣溶液。
活性珠子的制备 :
将大约24.19 kg微晶纤维素珠子加入Glatt GPCG-30流化床的Wurster柱。使微晶纤维素珠子流态化，并加热到45-47℃的产品温度。接着，将包衣溶液包被（layered）到珠子上。通过控制入口温度、喷雾速率、雾化压力和空气体积，将产物喷雾温度控制在37℃至47℃。在将所有包衣溶液包被到珠子上以后，用37℃至47℃的产物干燥温度干燥珠子。该过程的产品称作活性珠子。
实施例3：利那洛肽含量和纯度的测量
可以例如通过反相梯度液相色谱法（使用具有Chemstation Rev A.09.03软件或等效软件的Agilent Series 1100 LC系统）测定利那洛肽含量和纯度，以及利那洛肽-相关物质的测量。使用YMC ProTM C18柱(尺寸: 3.0 x 150 mm, 3.5 μm, 120Å; Waters Corp., Milford, MA)或等效柱，并维持在40℃。流动相A (MPA)由含有0.1%三氟醋酸的水组成，而流动相B (MPB)由95% 乙腈: 5% 含有0.1%三氟醋酸的水组成。如下洗脱利那洛肽和它的相关物质：使用在28分钟内的0%至47% MPB的梯度，继之以在4分钟内升高至100% MPB，在100% MPB保持5分钟，以洗涤柱。通过在1分钟内恢复至0% MPB，继之以在100% MPA保持10分钟，重新平衡柱。流速是0.6 mL/min，并用220 nm紫外线进行检测。
如下制备用于分析的样品：通过将利那洛肽胶囊的内容物加入0.1 N HCl中，得到20 μg利那洛肽/mL的目标浓度。将100 μL该溶液注射到柱上。
通过相对于类似地制备的外部利那洛肽标准品测定制备的样品中的利那洛肽浓度，测量利那洛肽含量。
在下面显示了通过HPLC分析利那洛肽的一个实例，其中“氧化”表示利那洛肽氧化产物，“甲醛亚胺”表示利那洛肽甲醛亚胺产物，且“水解”表示利那洛肽水解产物。
Figure 152523DEST_PATH_IMAGE001
实施例4: 利那洛肽胶囊制剂
基本上如表1所述，生产实施例利那洛肽胶囊制剂，所述表1提供了完整利那洛肽珠子药物包衣溶液的阳离子、空间受阻的伯胺、粘合剂、利那洛肽和珠子的量和它们的理论重量(mg/g)和(kg/批)。表2提供了用于包被珠子的条件。表3提供了用于制备利那洛肽活性珠子的成分和理论重量(mg/g)和(kg/批)。
测定利那洛肽活性珠子的利那洛肽含量。基于活性珠子的测定，使用MG2 Futura包囊机，将适当量的活性珠子填充进2号硬明胶胶囊(重量为61 mg)中，以达到希望的利那洛肽浓度。300 μg利那洛肽胶囊剂含有113 mg利那洛肽珠子(600 μg利那洛肽/225 mg珠子)，所述珠子具有266 μg的有效利那洛肽含量。例如，通过使用在实施例3中描述的测定或通过其它方法，可以测量利那洛肽含量。
表 1
实施例利那洛肽胶囊制剂
成分 功能 理论重量(mg/g) 理论重量(kg/批)
利那洛肽 API 2.67 0.067
CaCl2•2H2O, USP, EP, BP, JP 稳定剂 15.41 0.385
L-亮氨酸, USP 稳定剂 6.87 0.172
羟丙基甲基纤维素, USP (Methocel E5 Premium LV) 粘合剂 7.00 0.175
纯化水, USP -- -- 16.666
HCl (36.5-38.0), NF -- -- 0.114
表 2
实施例珠子包衣条件
产物喷雾温度(℃) 入口温度(℃) 喷雾速率(g/min) 雾化压力(巴) 过程空气体积(cfm) 产物干燥温度(℃)
64.9–65.1 80 150 2.0 515–564 54.9–55.0
表 3
利那洛肽活性珠子的实施例成分和理论重量
成分 功能 理论重量(mg/g) 理论重量(kg/批)
利那洛肽珠子药物包衣溶液 包衣溶液 31.95 0.799
微晶纤维素球NF (Celphere CP-305) 珠子 968.05 24.201
最终的总量： 利那洛肽珠子, 600 μg/225 mg) 活性珠子 1000 25.000
实施例5：施用利那洛肽来治疗便秘型肠易激综合征
在2个多中心、随机化、双盲、安慰剂对照的平行组试验中，施用得自实施例4的利那洛肽胶囊剂。
便秘型肠易激综合征试验 1 (LIN-MD-31) ：
对大约800位满足便秘型肠易激综合征的修改的罗马II标准的患者进行试验1 (LIN-MD-31)。所述试验包括2周预治疗基线期、12-周治疗期和随机化停药期(参见图1A)。
便秘型肠易激综合征试验 2 (MCP-103-302) ：
对大约805位满足便秘型肠易激综合征的修改的罗马II标准(<3 CSBM/每周，≤5 SBM/每周，在0-10标尺上≥3的腹部疼痛)的患者进行试验2 (MCP-103-302)。像在试验1中一样，所述试验包括2周预治疗基线期；但是，治疗期持续26周，而不是试验1中的12周，且不进行随机化停药期(参见图1B)。
预治疗 ( 基线 ) 期：
将预治疗期定义为，在开始试验之前紧邻的14-21个日历天，在此期间，患者提供关于下述方面的信息：他们的日常大便习惯、对症状严重程度(例如，腹部疼痛)的日常评估、便秘严重程度和其它药物、泻药、栓剂和/或灌肠剂的使用。满足必要标准的患者进入治疗期。
在2周预治疗期期间，在试验1中的大约76% 的患者没有CSBM。CSBM是，在先前的24小时内没有使用泻药、灌肠剂或栓剂的情况下发生的伴随患者自我报告的完全排空肠感觉的排便。平均腹部疼痛评分是5.6 (在11-点标尺上评分0-10，其中0是没有腹部疼痛，10是极重度的腹部疼痛)。在预治疗期中，88% 的患者每天遭受腹部疼痛。
在试验2中，平均腹部疼痛评分是5.6 (在11-点标尺上评分0-10，其中0是没有腹部疼痛，10是极重度的腹部疼痛)。在预治疗期中，87% 的患者每天遭受腹部疼痛。大约76%的患者没有CSBM。
治疗期：
在两个试验中，随机化地开始治疗期。在试验1中，治疗持续12周。在试验2中，治疗持续26周。将患者随机分入大约相等数目的治疗组，每个治疗组每天1次地在早晨在早餐前30分钟服用266 μg利那洛肽或安慰剂。患者继续提供日常评估，诸如他们的日常大便习惯评估和患者症状严重程度日常评估。
在两个试验中，编辑2个治疗组中的患者的日常评估数据，以得到下述的主要的（primary）、共主要的（co-primary）和次要的（secondary）治疗效力终点，所述终点已经由美国和欧洲管理机构为IBS-C效力研究而进行了定义。
主要效力终点：
如果他们在12周研究中的≥9周(即，≥9/12)中是每周APC 3+1应答者，则将患者归类为9/12周APC 3+1应答者。
如果他们在≥9/12周中是每周CSBM 3+1应答者，则将患者归类为9/12周CSBM 3+1应答者。
如果他们在≥9/12周中是每周腹部疼痛应答者，则将患者归类为9/12周腹部疼痛应答者。
如果他们在12周研究中的≥6周(即，≥6/12)中是每周APC +1应答者，则将患者归类为6/12周APC+1应答者。
共主要效力参数
如果他们在6/12周中具有相对于基线下降了≥30%的平均腹部疼痛评分或平均腹部不适评分，且任一个评分都没有恶化，则将患者归类为12-周腹部疼痛/腹部不适应答者。
如果他们在≥6/12周中具有“显著减轻”或“完全减轻”的评估，则将患者归类为12-周IBS缓解程度应答者。
次要效力终点：
在试验2中，还为整个26周治疗期计算上述共主要效力参数：12-周腹部疼痛/腹部不适应答者和12-周IBS缓解程度应答者。
还从患者日常数据编辑下述次要效力终点：
CSBM频率(测量为每周频率)的与基线相比的变化(即，相对于预治疗期的变化)；
SBM频率(每周频率)的与基线相比的变化(“CFB”)；
大便稠度的与基线相比的变化(在7-点BSFS上测量)；
使劲严重程度的与基线相比的变化(在5-点标尺上测量)；
腹部疼痛的与基线相比的变化(在11-点数字评级标尺上测量，并评分0-10)；
腹部不适的与基线相比的变化(在11-点数字评级标尺上测量，并评分0-10)；
气胀的与基线相比的变化(在11-点数字评级标尺上测量，并评分0-10)；
6/12周CSBM+1应答者；
6/12周腹部疼痛应答者；和
无腹部疼痛天数的百分比的与基线相比的变化(无疼痛是在0-10点标尺上为0的评分)。
试验 1 的结果：
表 4
主要和次要效力终点
参数 统计显著性*(266 μg相对于安慰剂) 标称P-值
主要效力终点
9/12周APC 3+1应答者 有 0.0004
9/12周CSBM 3+1应答者 有 <0.0001
9/12周腹部疼痛应答者 有 0.0262
6/12周APC+1应答者 有 <0.0001
次要效力终点
12-周CSBM频率(CFB) 有 <0.0001
12-周SBM频率(CFB) 有 <0.0001
12-周大便稠度(CFB) 有 <0.0001
12-周使劲严重程度(CFB) 有 <0.0001
12-周腹部疼痛(CFB) 有 <0.0001
12-周腹部不适(CFB) 有 <0.0001
12-周气胀(CFB) 有 <0.0001
6/12周CSBM+1应答者 有 <0.0001
6/12周腹部疼痛应答者 有 0.0003
12-周无腹部疼痛天数的百分比(CFB) 有 0.0014
表 5
共主要效力参数
参数 统计显著性(266 μg相对于安慰剂) 标称P-值
12-周腹部疼痛/腹部不适应答者 有 =0.0002
12-周IBS缓解程度应答者 有 <0.0001
表4所示数据的分析清楚地指示，就所有4个主要效力终点而言，与安慰剂治疗的患者相比，利那洛肽治疗的患者实现了临床上有意义的且统计上显著的改善。
利那洛肽治疗的患者表现出9/12-周APC 3+1应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是12.1%）与安慰剂组中的5.1%相比的显著增加(p=0.0004) (图2)。利那洛肽治疗的患者还表现出9/12-周CSBM 3+1应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是19.5%）与安慰剂组中的6.3% 相比的显著增加(p<0.0001) (图3)。利那洛肽治疗的患者表现出9/12-周腹部疼痛应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是34.3%）与安慰剂组中的27.1% 相比的显著增加(p=0.0262) (图4)。最后，利那洛肽治疗的患者表现出6/12-周APC+1疼痛应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是33.6%）与安慰剂组中的21.0% 相比的显著增加(p<0.0001)(图5)。
在该研究中测量的所有次要终点也表现出利那洛肽治疗的患者的显著改善(p<0.0014)，如表4所示。利那洛肽治疗的患者表现出：6/12-周腹部疼痛应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是50.1%）与安慰剂组中的37.5%相比的显著增加(p=0.0003)(图6)；和6/12周CSBM+1应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是48.6%）与安慰剂组中的29.6% 相比的显著增加(p<0.0001) (图7)。
并且，如表4所示，在该试验中的患者也表现出利那洛肽相对于安慰剂的下述方面的统计上显著的变化(都在p<0.0001)：CSBM频率(图12C，在下面讨论)、SBM频率、大便稠度、使劲严重程度、腹部疼痛(图11C，在下面讨论)、腹部不适、气胀和6/12周CSBM+1应答者。
如表5所示，在利那洛肽和安慰剂治疗之间还存在共主要效力参数的显著差异。利那洛肽治疗的患者表现出12-周腹部疼痛/腹部不适应答者（其在266 μg利那洛肽组中是54.8%）与安慰剂组中的41.8%相比的显著增加(p=0.0002) (图8)。类似地，利那洛肽治疗的患者表现出12-周IBS缓解程度应答者（其在266 μg利那洛肽组中是37.0%）与安慰剂组中的18.5%相比的相对于安慰剂的显著增加(p<0.0001) (图9)。
随机化停药期：
在随机化停药期中，如下将在治疗期中随机分入利那洛肽组并完成12周治疗期的患者（随机化停药群体）随机分入利那洛肽或安慰剂治疗组：一半随机化停药群体在随机化停药期的前一半时间中接受安慰剂，随后施用266µg利那洛肽；四分之一的随机化停药群体在整个随机化停药期中接受266µg利那洛肽，剩余的四分之一的随机化停药群体在随机化停药期的前一半时间中接受266µg利那洛肽，并在随机化停药期的剩余时间中接受安慰剂。在治疗期中随机分入安慰剂组并完成12周治疗期的患者在随机化停药期中接受266µg利那洛肽。
得自随机化停药期的结果另外证实，开始利那洛肽治疗的患者具有IBS-C症状的显著改善。在中断利那洛肽治疗以后，没有IBS-C症状反跳或不利事件（诸如腹部疼痛或排便症状）频率增加的迹象。开始利那洛肽治疗的患者中的不利事件的发生率类似于在前4周治疗期中接受利那洛肽的那些患者中的发生率。继续利那洛肽治疗的患者表现出肠和腹部症状以及总体评估的持续改善。
与安慰剂治疗的患者相比在利那洛肽治疗的患者中更频繁地发生的最常见不利事件是：腹泻(19%相对于4%：利那洛肽组中的9%/安慰剂组中的2% 具有轻度症状；8%/2%具有中度症状；和2%/0.3% 具有重度症状)、气胀(5%相对于2%)、腹部疼痛(5%相对于3%)和头痛(5%相对于4%)。由不利事件引起的总中断比率是：利那洛肽组的8%，和安慰剂组的3%。在利那洛肽治疗的患者中最常见的中断原因是由于胃肠相关的不利事件。
如图10所示，相对于安慰剂(约60%)而言，刚刚低于80%的患者报告了在12周利那洛肽治疗期间至少10%的腹部症状改善，这是显著更大的(p<0.001)。相对于安慰剂而言，显著更多的患者报告了在利那洛肽治疗研究期间20%、30%、40%、50%和60%的腹部疼痛改善(参见图10)。
对于服用利那洛肽的患者，平均而言，腹部疼痛在治疗1–3天内与预治疗基线相比减轻，并持续贯穿治疗期(图11A)；所述减轻明显大于(p<0.001)单独的安慰剂(参见图11C)。
平均而言，服用利那洛肽的患者具有比服用单独安慰剂的患者多约1.5次的每周CSBM，这是统计上显著的(p<0.001；图12C)；在开始治疗以后第一周，CSBM相对于基线提高，并持续贯穿所述研究(参见图12A)。所述结果与以前的临床研究相一致。利那洛肽的耐受性也与以前的试验相一致。
试验 2 的结果：
表 6
主要和次要效力终点
参数 统计显著性(266 μg相对于安慰剂) 标称P-值
主要效力终点
9/12周APC 3+1应答者 有 <0.0001
9/12周CSBM 3+1应答者 有 <0.0001
9/12周腹部疼痛应答者 有 <0.0001
6/12周APC+1应答者 有 <0.0001
次要效力终点
12-周CSBM频率(CFB) 有 <0.0001
12-周SBM频率(CFB) 有 <0.0001
12-周大便稠度(CFB) 有 <0.0001
12-周使劲严重程度(CFB) 有 <0.0001
12-周腹部疼痛(CFB) 有 <0.0001
12-周腹部不适(CFB) 有 <0.0001
12-周气胀(CFB) 有 <0.0001
6/12周CSBM+1应答者 有 <0.0001
6/12周腹部疼痛应答者 有 <0.0001
12-周无腹部疼痛天数的百分比(CFB) 有 =0.0003
表 7
共主要效力参数
参数 统计显著性(266 μg相对于安慰剂) 标称P-值
12-周腹部疼痛/腹部不适应答者 有 <0.0001
12-周IBS缓解程度应答者 有 <0.0001
主要的次要效力终点
26-周腹部疼痛/腹部不适应答者 有 <0.0001
26-周IBS缓解程度应答者 有 <0.0001
表6所示数据的分析清楚地指示，就所有4个主要效力终点而言，与安慰剂治疗的患者相比，利那洛肽治疗的患者实现了临床上有意义的且统计上显著的改善。
利那洛肽治疗的患者表现出9/12-周APC 3+1应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是12.7%）与安慰剂组中的3.0%相比的显著增加(p<0.0001)(图2)。利那洛肽治疗的患者还表现出9/12-周CSBM 3+1应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是18.0%）与安慰剂组中的5.0%相比的显著增加(p<0.0001) (图3)。利那洛肽治疗的患者表现出9/12-周腹部疼痛应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是38.9%）与安慰剂组中的19.6%相比的显著增加(p<0.0001) (图4)。最后，利那洛肽治疗的患者表现出6/12-周APC+1疼痛应答者比率（其在266 μg利那洛肽组中是33.7%）与安慰剂组中的13.9%相比的显著增加(p<0.0001) (图5)。
如表6所示，在该研究中测量的所有次要终点也表现出利那洛肽治疗的患者的显著改善(p<0.0001)，所述患者包括：6/12腹部疼痛应答者(图6)、6/12周CSBM+1应答者(图7)、腹部疼痛(图11C)、12-周CSBM频率(CFB；图12C)、12-周大便稠度(CFB)、12-周使劲严重程度(CFB)和12-周气胀(CFB)。12周无腹部疼痛天数的百分比(CFB)也是统计上显著的(p=0.0003)。
在该研究中测量的所有共主要终点也证实利那洛肽治疗的患者的显著改善(p<0.0001)，如表7所示。
如表7所示，在利那洛肽和安慰剂治疗之间还存在共主要效力参数的显著差异。利那洛肽治疗的患者表现出12-周腹部疼痛/腹部不适应答者（其在266 μg利那洛肽组中是54.1%）与安慰剂组中的38.5%相比的显著增加(p<0.0001) (图8)。类似地，利那洛肽治疗的患者表现出12-周IBS缓解程度应答者（其在266 μg利那洛肽组中是39.4%）与安慰剂组中的16.6%相比的相对于安慰剂的显著增加(p<0.0001) (图9)。还如表7所示，在该研究中测量的所有主要的次要终点也证实利那洛肽治疗的患者的显著改善(p<0.0001)，所述患者包括26-周腹部疼痛/腹部不适应答者和26-周IBS缓解程度应答者。
在12周以后，与安慰剂治疗的患者相比在利那洛肽治疗的患者中更频繁地发生的最常见不利事件是：腹泻(18%相对于2%)、气胀(3%相对于2%)、腹部疼痛(4%相对于3%)和头痛(3%相对于2%)。在12周以后，由不利事件引起的总中断比率是：利那洛肽组的9%，和安慰剂组的2%。在利那洛肽治疗的患者中最常见的中断原因是由于胃肠相关的不利事件。
在整个26-周治疗期中，与安慰剂治疗的患者相比在利那洛肽治疗的患者中更频繁地发生的最常见的不利事件是：腹泻(19.7%相对于2.5%)、腹部疼痛(4.5%相对于4.0%)、气胀(3.7%相对于2.2%)、病毒性胃肠炎(3.7%相对于2.2%)和头痛(3.2%相对于2.7%)。由不利事件引起的总中断比率是：利那洛肽治疗的患者的10.2%，和安慰剂治疗的患者的2.5%；与安慰剂治疗的患者中的0.2%相比，利那洛肽治疗的患者中的4.5%由于腹泻而中断。
对于服用利那洛肽的患者，平均而言，腹部疼痛在治疗1–3天内与预治疗基线相比减轻，并持续贯穿26周治疗期(图11B)。在12周以后，所述减轻明显大于(p<0.0001)单独的安慰剂(图11C)。
在治疗12周以后，平均而言，服用利那洛肽的患者具有比服用单独安慰剂的患者更多的每周CSBM，这是统计上显著的(p<0.0001) (图12C)。在治疗1周以后，平均而言，CSBM相对于预治疗基线增加，并持续贯穿26周治疗期(图12B)。
所述结果与以前的临床研究（包括试验1）相一致。利那洛肽的耐受性也与以前的试验相一致。
其它实施方案
在本公开内容中提及的所有出版物和专利都通过引用并入本文，其程度如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物或专利申请通过引用并入。如果通过引用并入的任何专利或出版物的术语的含义与在本公开内容中使用的术语的含义相矛盾，则应当以本公开内容中的术语的含义为准。此外，前述讨论仅仅公开和描述了本发明的示例性实施方案。本领域技术人员将从这样的讨论和附图以及权利要求书中容易地认识到，可以在其中做出各种变化、修改和变异，而不脱离在下述权利要求书中限定的本发明的精神和范围。
序列表
<110> Ironwood Pharmaceuticals, Inc.
<120> 便秘型肠易激综合征的治疗
<130> 223355/315811
<140> TBD
<141> 2011-08-11
<150> US 61/372,804
<151> 2010-08-11
<160> 1
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成制备的肽
<400> 1
Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr
1 5 10

Claims (76)

1.一种治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：每天1次地施用治疗有效剂量的利那洛肽。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效剂量每天1次地在早晨施用。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量在摄入食物之前至少30分钟施用。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量在早餐前至少30分钟施用。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗有效剂量在摄入食物之前至少120分钟施用。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量是100-600 μg利那洛肽。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效剂量是200 μg至300 μg利那洛肽。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗有效剂量是266 μg利那洛肽。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述利那洛肽施用大于4周的时段。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述利那洛肽施用至少12周的时段。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中在一周中每天施用所述利那洛肽。
12.根据权利要求1-10中的任一项所述的方法，其中一周中至少1次、一周中至少2次、一周中至少3次、一周中至少4次、一周中至少5次或一周中至少6次施用所述利那洛肽。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述利那洛肽以制剂的形式提供，所述制剂包含：
(a) 利那洛肽或其药学上可接受的盐；
(b) CaCl2；
(c) L-亮氨酸；和
(d) 羟丙基甲基纤维素
其中利那洛肽以在100µg至600µg之间的量存在于所述制剂中，且Ca2+:亮氨酸:利那洛肽的摩尔比是在5–100:5–50:1之间。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述制剂含有133 μg利那洛肽。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述制剂含有266 μg利那洛肽。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述利那洛肽作为胶囊剂或片剂提供。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述利那洛肽作为胶囊剂提供。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的腹部疼痛。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述施用将患者的完全自发排便(CSBM)的次数增加至每周3次或更多次CSBM。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用使患者的CSBM的次数每周增加了至少1次CSBM。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述施用使患者的CSBM次数增加至每周3次或更多次CSBM，并与在用利那洛肽治疗之前所述患者的CSBM次数相比，使患者的CSBM次数每周增加了至少1次CSBM。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述施用：
与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，减轻所述患者的腹部疼痛；
使患者的CSBM次数增加至每周3次或更多次CSBM；并与在用利那洛肽治疗之前所述患者的CSBM次数相比，使患者的CSBM次数每周增加了至少1次CSBM。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会增加所述患者的CSBM频率。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会增加所述患者的SBM频率。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者在排便过程中使劲的严重程度。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的气胀。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述气胀是腹部气胀。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的腹部不适。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减轻所述患者的便秘严重程度。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会改善所述患者的大便稠度。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会减少所述患者在排便过程中的使劲。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前的所述患者相比，所述施用会增加所述患者的没有腹部疼痛的天数。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中与利那洛肽治疗之前的所述症状相比，所述施用会改善患者的至少2种症状，其中所述症状选自CSBM频率的增加、SBM频率的增加、气胀的减轻、腹部不适的减轻、腹部疼痛的减轻、在排便过程中使劲的严重程度减轻或大便稠度的改善。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述施用另外使患者的CSBM次数增加至每周3次或更多次CSBM。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中与在用利那洛肽治疗之前相比，所述施用会改善患者对便秘生活质量的评估。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述利那洛肽的施用会提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述利那洛肽的施用会提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解至少16周。
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述利那洛肽的施用会在2周中的至少1周中提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述利那洛肽的施用会在4周中的至少3周中提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解。
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述利那洛肽的施用会在12周中的至少6周中提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解。
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述利那洛肽的施用会在16周中的至少9周中提供便秘型肠易激综合征症状的持续缓解。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中中断治疗有效剂量的利那洛肽的施用不会在所述患者中造成症状的反跳。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中中断治疗有效剂量的利那洛肽的施用不会造成所述患者的症状反跳，其中所述症状选自：每周CSBM次数减少、每周SBM次数减少、气胀增加、腹部不适增加、腹部疼痛增加、便秘严重程度增加、大便稠度降低或排便过程中使劲增加。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的每周CSBM减少的症状反跳。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的每周SBM减少的症状反跳。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的大便稠度降低的症状反跳。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的在排便过程中使劲增加的症状反跳。
48.根据权利要求1-47中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的腹部不适增加的症状反跳。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的腹部疼痛增加的症状反跳。
50.根据权利要求1-49中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的气胀的症状反跳。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的便秘严重程度的症状反跳。
52.根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中中断利那洛肽的施用不会造成所述患者的便秘总体缓解的症状反跳。
53.一种优化用利那洛肽治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：
a) 每天1次地施用第一治疗有效剂量的利那洛肽；
b) 确定所述患者在用利那洛肽治疗以后是否发展成便溏或腹泻；
c) 其中如果所述患者在所述施用的一天或多天以后发展成便溏或腹泻，则每天1次地施用第二治疗有效剂量的利那洛肽，其中所述第二治疗有效剂量低于所述第一治疗有效剂量。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述利那洛肽的第一治疗有效剂量是266 μg，所述利那洛肽的第二治疗有效剂量是133 μg。
55.一种治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：施用治疗有效剂量的GC-C激动剂，且其中中断治疗有效剂量的GC-C激动剂的施用不会造成所述患者的便秘型肠易激综合征的症状反跳。
56.一种治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：施用治疗有效剂量的GC-C激动剂，其中所述GC-C激动剂造成便秘型肠易激综合征的症状的快速的或持续的缓解。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述快速缓解发生在1周内。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述快速缓解发生在3天内。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述快速缓解发生在2天内。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述快速缓解发生在1天内。
61.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解存在至少16周。
62.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解在16周中的至少9周内存在。
63.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解在16周中的至少6周内存在。
64.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解在4周中的至少3周内存在。
65.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解在2周中的至少1周内存在。
66.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解存在至少1周。
67.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解存在至少2周。
68.根据权利要求55-67中任一项所述的方法，其中所述GC-C激动剂是利那洛肽。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中利那洛肽的施用会在利那洛肽施用之前具有超过中度腹部疼痛的患者中减轻腹部疼痛、腹部不适或腹部气胀。
70.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中利那洛肽的施用会在具有中度至重度腹部疼痛的患者中减轻腹部疼痛、腹部不适或腹部气胀。
71.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中利那洛肽的施用会在具有重度至极重度腹部疼痛的患者中减轻腹部疼痛、腹部不适或腹部气胀。
72.根据权利要求1-71中任一项所述的方法，其中利那洛肽的施用会在具有超过中度腹部疼痛的患者中改善选自下述的肠症状：
CSBM/每周的增加；
SBM/每周的增加；
大便稠度的增加；或
排便过程中使劲的减少。
73.根据权利要求1-71中任一项所述的方法，其中利那洛肽的施用会在具有中度至重度腹部疼痛的患者中改善选自下述的肠症状：
CSBM/每周的增加；
SBM/每周的增加；
大便稠度的增加；或
排便过程中使劲的减少。
74.根据权利要求1-71中任一项所述的方法，其中利那洛肽的施用会在具有重度至极重度腹部疼痛的患者中改善选自下述的肠症状：
CSBM/每周的增加；
SBM/每周的增加；
大便稠度的增加；或
排便过程中使劲的减少。
75.根据权利要求56所述的方法，其中所述持续的缓解存在至少26周。
76.一种治疗便秘型肠易激综合征患者的方法，所述方法包括：施用治疗有效剂量的GC-C激动剂，其中所述GC-C激动剂会在1周内造成便秘型肠易激综合征的症状的快速缓解，并使便秘型肠易激综合征的症状持续缓解26周。
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