JP2022536494A - 下痢型過敏性腸症候群に関連する腹痛の処置 - Google Patents

Abstract

本発明は、リナクロチドを含む治療有効量の遅延放出医薬組成物を投与することによる、ＧＩ障害などの障害、またはＧＩ障害もしくは非ＧＩ障害に関連する症状を有する患者を処置するための方法を提供する。本発明の別の態様は、被験体にリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、リナクロチドの腸液分泌促進作用を低減する方法であって、錠剤が、被験体の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２０１９年６月１０日出願の米国仮特許出願第６２／８５９，４４３号に対する優先権を主張する。上述の出願の全内容の全体が、図面を含み、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）などの胃腸（ＧＩ）障害、および腹痛などのＧＩまたは非ＧＩ障害に関連する症状を含めた様々な適応症を処置する、リナクロチドを含む医薬組成物の使用に関する。

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、排便および／または便の頻度もしくは形態の変化を伴う、再発性腹痛を特徴とする慢性機能胃腸（ＧＩ）障害である。ＩＢＳは、特徴的な腹痛に加えて、腹部膨張および鼓脹に関係していることが多い。ＩＢＳの中度から重度の症例では、クオリティオブライフ（ＱＯＬ）の総合的な悪化が多くの場合、存在する。ＩＢＳは、米国では、最も多く見られる障害の１つである。データは、ＩＢＳの有病率は、成人人口の１１～１４％であることを示唆している。ローマ診断基準によれば、ＩＢＳは、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ－ｄ）、便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ－ｃ）、または混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ；便秘および下痢の混合型）として、便の主な形態に基づいて細分類される。便の異常が希なもしくは全くないＩＢＳ患者、または３種の主要なＩＢＳサブタイプの１つに一致しないＩＢＳ患者は、未分類ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）として細分類される。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関するローマＩＶ診断基準は、ＩＢＳに関するローマＩＶ基準を含み、診断の少なくとも６か月前に、２つまたはそれより多くの以下の特徴に関連する発病を伴う、診断前の３か月の間に、平均で少なくとも１日／週で再発性腹痛を報告する。
ａ． 排便に関連する
ｂ． 便の頻度の変化を伴う
ｃ． 便の形態（外観）の変化を伴う。ＩＢＳ－ｄを有する患者は、（ｉ）下痢および（ｉｉ）腹痛または腹部の不快感を含む症状をやはり報告することがある。

便通（ＢＭ）の異常を少なくとも１回、伴う日数における便形態に基づいた、ＩＢＳ－ｄに関するローマＩＶ基準：ＢＭの＞２５％は、スコア６または７のブリストル便性状スケール（ＢＳＦＳ）を有し、ＢＭの＜２５％は、スコア１または２のＢＳＦＳを有する。

参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，３０４，０３６号および同第７，３７１，７２７号は、胃腸（ＧＩ）障害を処置するためのグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）受容体のアゴニストとして働くペプチドを開示している。開示されている具体的なペプチドの１つは、リナクロチドであり、これは、以下のアミノ酸配列からなる：Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｔｙｒ。リナクロチドは、以下の化学構造を有する：

リナクロチドは、経口投与され、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｃ）および慢性特発性便秘（ＣＩＣ）を伴う過敏性腸症候群を処置するため、ＦＤＡによって米国で承認されている。リナクロチドは、ＦＤＡによって承認されている通り、ゼラチンカプセルに薬物が層形成したビーズを充填することによって製造された、経口用の即時放出固体カプセル製剤で投与される。即時放出製剤に由来するリナクロチドは、ＧＩ管にわたるＧＣ－Ｃ受容体の高度発現に起因して、ＧＣ－Ｃ受容体を活性化し、上部ＧＩ管から出発し、下部ＧＩ管にかなりの量の腸液をもたらすことになる。この作用を低減または軽減するため、胃腸管の遠位区域または下部区域にリナクロチドの放出を標的化する組成物が必要とされる。リナクロチド放出についての下部ＧＩへの標的化は、過剰の体液分泌を避ける一助となり得るが、同時に、ＧＩ障害の腹痛および腹部の不快感を処置するためのリナクロチド有効性を維持または改善することができる。

米国特許第７，３０４，０３６号明細書 米国特許第７，３７１，７２７号明細書

下部ＧＩを標的とするリナクロチドの遅延放出（「ＤＲ」）組成物は、より高用量のリナクロチドを結腸に送達することを可能にすることによって、リナクロチドの有効性を様々なＧＩ障害に関連する疼痛を軽減する方向へと改善することができる。リナクロチドのこのようなＤＲ組成物は、下部ＧＩにおいて、主に（または完全に）リナクロチドを放出する可能性を有する。その結果、例えば、ＤＲ製剤または組成物は、下部ＧＩ関連障害を処置する能力が向上し得る。驚くべきことに、経口投与されるリナクロチドはまた、非ＧＩ組織における内臓痛を軽減することが実証されており、リナクロチドによる内臓痛の軽減の機構は、分泌の促進のみによって媒介されるわけではないというさらなる証拠をもたらす。この結果は、その分布がＧＩに限定される、ｃＧＭＰモジュレーターは、疼痛を軽減することができ、身体の他の部分における疼痛を軽減する治療法として使用することができることを示唆している。しかし、リナクロチドをＩＢＳ－ｄ患者などの非便秘患者の場合の非ＧＩ組織における内臓痛（例えば、潰瘍性大腸炎、憩室炎、ＩＢＳ、過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または大腸炎誘導性膀胱求心性機能亢進（ｃｏｌｉｔｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｌａｄｄｅｒ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）など）を処置するための有用な治療法とするために、リナクロチドの分泌促進作用を低減するか、またはなくすことが必要になると思われる。したがって、一態様では、分泌の促進におけるリナクロチドの作用と内臓痛を軽減する作用とを少なくとも部分的にまたは完全に分離する手段を開発することが必要である。

現在、ＩＢＳ－ｄを処置するための、ＦＤＡに承認された治療法はほとんど存在しない。さらに、ＩＢＳ－ｄに関連する腹痛または腹部の不快感を特異的に処置するために、ＦＤＡに承認された治療法はない。したがって、ＩＢＳ－ｄに関連する腹痛および腹部の不快感を処置するための、追加的な、十分に耐容され、かつ有効な治療法に関する医療的必要性が未だ満たされていない。

概して、本発明は、胃腸（ＧＩ）障害（例えば、ＩＢＳ－ｄ）などの障害、またはＧＩ障害もしくは非ＧＩ障害に関連する症状（例えば、腹痛または腹部の不快感）を処置する方法に関する。

本発明の別の態様は、被験体にリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、リナクロチドの腸液分泌促進作用を低減する方法であって、錠剤が、被験体の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法である。

本発明のさらに別の態様は、リナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、非便秘被験体における内臓痛または腹痛を処置する方法であって、錠剤が、回腸、回腸終端部または結腸において、リナクロチド（ｌｉｎａｌｃｏｔｉｄｅ）を放出する腸溶性コーティングおよびｐＨ感受性ポリマーをさらに含む、方法である。

本発明の別の態様は、それを必要とする患者に治療有効量のリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、（ＩＢＳ）に関連する腹痛または（ＩＢＳ－ｄ）に関連する過敏性腸症候群を処置する方法である。

本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者に治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、腹痛を処置する方法である。

図１は、ＳＢＭ頻度の変化のプロットである：実施例１０に記載されているＤＲ２対プラセボおよびリナクロチド２９０μｇ。

図２は、便のコンシステンシー（ｓｔｏｏｌ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）の変化のプロットである：実施例１０に記載されているＤＲ２対プラセボおよびリナクロチド２９０μｇ。

図３は、実施例１０からの患者の転帰に対する、便通頻度の割合（ＳＢＭ）におけるベースラインからの変化の結果の表である。

図４は、リナクロチドの遅延放出組成物を投与された患者の場合の便通頻度のベースラインからの変化（ｃｈａｎｇｅ ｆｒｏｍ ｂａｓｅｌｉｎｅ：ＣＦＢ）のプロットである。

Ａ． 処置方法

一態様では、疼痛（例えば、内臓痛、腹痛）を含む、いくつもの疾患、障害または症状を処置するために使用される、リナクロチドを含む組成物を経口投与するステップを含む処置方法が、概して本明細書に記載されている。例えば、本明細書に記載されているリナクロチドを含む、遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む処置方法は、それを必要とする患者における、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）を処置するために使用される。患者は、ローマ基準（例えば、ローマＩＩ）によれば、ＩＢＳ－ｄと診断され得る。別の実施形態では、本明細書に記載されているリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む処置方法は、それを必要とする患者において、腹痛を処置するために使用される。

本発明の別の態様は、被験体にリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、リナクロチドの腸液分泌促進作用を低減する方法であって、錠剤が、被験体の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法である。

本発明のさらに別の態様は、リナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、非便秘被験体における内臓痛または腹痛を処置する方法である。

本発明の別の態様は、それを必要とする患者に治療有効量のリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）を処置する方法である。

本発明のさらに別の態様は、それを必要とする患者に治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、腹痛を処置する方法である。

一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、被験体において、疼痛または下痢を低減、予防または軽減する、治療有効量のリナクロチドを含む。一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物は、被験体において、疼痛を低減、予防または軽減する、治療有効量のリナクロチドを含むが、用便習慣に影響を及ぼさない。一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物は、用便習慣に実質的に影響を及ぼすのに有効な量未満のリナクロチドしかもたらさない。一部の実施形態では、用便習慣は、完全な自発的便通の割合、自発的便通の割合、または便のコンシステンシーから選択される。

一部の実施形態では、被験体は、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）と診断される。

一部の実施形態では、医薬錠剤組成物は、１日１回、投与される。一部の実施形態では、医薬錠剤組成物は、午前中に１日１回、投与される。一部の実施形態では、医薬錠剤組成物は、朝食の少なくとも３０分後の午前中に１日１回、投与される。一部の実施形態では、医薬錠剤組成物は、患者が少なくとも１２時間、絶食した後に投与される。一部の実施形態では、医薬錠剤組成物は、少なくとも１２週間、投与される。

一部の実施形態では、投与するステップが、以下：腹痛、腹部の不快感、腹部鼓脹、痙攣、腹部症状スコア、ＩＢＳ症状の重症度、処置満足度および適度な軽減の評価のうちの１つまたは複数（例えば、２つまたはそれより多く）を改善する。

本発明の別の態様は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載されている医薬錠剤組成物を投与するステップを含む、疼痛を処置または軽減する方法である。

一部の実施形態では、疼痛は、内臓痛；憩室炎疼痛；骨盤痛；腹痛；または胃腸障害、性病、膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎に関連する疼痛から選択される。一部の実施形態では、疼痛は、一般腹痛（ｇｅｎｅｒａｌ ａｂｄｏｍｉｎａｌ ｐａｉｎ）、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｔｏｐａｔｈｙ）（放射線直腸炎（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｔｉｔｉｓ）とも称される）、直腸疼痛、慢性直腸痛、一過性直腸痛、肛門痛、慢性裂肛、術後肛門痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁（ｓｔｒｅｓｓ ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ）、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、がんに関連する疼痛、胃腸管新生物に関連する疼痛、一般骨盤痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｐｅｌｖｉｃ ｐａｉｎ）、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎またはクローン病に関連する疼痛から選択される。

一部の実施形態では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む組成物を１日１回、投与するステップを含む。一部の実施形態では、本組成物は、午前中に１日１回、投与される。一部の実施形態では、本組成物は、食物を摂取する少なくとも３０分前に１日１回、投与される。例えば、朝食の少なくとも３０分前の、午前中に１日１回。一部の実施形態では、本組成物は、患者が絶食した後に、例えば、患者が少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも８時間、または少なくとも１０時間、絶食した後に投与される。

本方法のある特定の態様では、本組成物は、４週間を超える期間（例えば、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、または少なくとも２６週間）、投与される。本方法の一部の態様では、リナクロチドは、毎日、１週間に少なくとも１回、１週間に少なくとも２回、１週間に少なくとも３回、１週間に少なくとも４回、１週間に少なくとも５回、または１週間に少なくとも６回、投与される。

別の態様では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を投与するステップを含み、この投与するステップは、患者における腹痛を低下させる。一部の実施形態では、腹痛は、リナクロチドの遅延放出組成物による処置前の、腹痛のベースラインレベルに比べて、少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％）、低下する。一部の実施形態では、患者における腹痛は、リナクロチドの即時放出組成物による処置に比べて低下する。一部の実施形態では、腹痛は、１２週間の投与後、１２週目に少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％）、低下する。

別の態様では、患者を処置する方法は、治療有効量のリナクロチドを含む遅延放出組成物を投与するステップを含み、この投与するステップは、腹部の症状（例えば、疼痛、不快感、鼓脹、痙攣）を改善する、および／または腸症状（例えば、ＣＳＢＭ／週、ＳＢＭ／週、便のコンシステンシー、いきみ）の変化を生じさせない。

一部の実施形態では、患者を処置する方法は、それを必要とする患者における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｍ）、分類不能型（ｕｎ－ｓｕｂｔｙｐｅｄ）ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｕ）、結腸がん、憩室炎、潰瘍性大腸炎、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、腹痛、胃不全まひ、慢性偽性腸閉塞症、偽性結腸閉塞、クローン病、炎症性腸疾患、過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または大腸炎誘導性膀胱求心性機能亢進から選択される障害を処置するステップを含む。一部の実施形態では、患者を処置する方法は、それを必要とする患者における、ＧＩ障害、または代替として非ＧＩ障害などの障害に関連する症状を処置するステップを含む。例えば、処置は、障害（ＧＩまたは非ＧＩ）に関連する、腹痛、腹部の不快感もしくは腹部鼓脹、または内臓痛のためのものでありうる。例えば、患者は、非便秘患者であってもよい。

さらなる実施形態では、処置される障害または症状は、内臓痛；憩室炎疼痛；骨盤痛；腹痛；または胃腸障害、性病、膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎に関連する疼痛から選択される。さらなる実施形態では、処置される障害または症状は、一般腹痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも称される）、直腸疼痛、慢性直腸痛、一過性直腸痛、肛門痛、慢性裂肛、術後肛門痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、がんに関連する疼痛、胃腸管新生物に関連する疼痛、一般骨盤痛、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎またはクローン病に関連する疼痛から選択される疼痛である。

一部の実施形態では、処置される障害または症状は、下部ＧＩ（例えば、下部ＧＩ障害）に関連する障害または症状である。

一部の実施形態では、本明細書に記載されている処置方法は、一般腹痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも称される）、直腸疼痛、慢性直腸痛、一過性直腸痛、肛門痛、慢性裂肛、術後肛門痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、がんに関連する疼痛、胃腸管新生物に関連する疼痛、一般骨盤痛、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎およびクローン病からなる群より選択される内臓痛を伴う疾患または症状の処置に有用である。特定の一実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、膀胱痛症候群の処置に有用である。別の特定の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、過活動膀胱症候群（例えば、膀胱過敏症または大腸炎誘導性膀胱求心性機能亢進を含む）の処置に有用である。

さらに別の実施形態では、本明細書に記載されている処置方法は、間質性膀胱炎の処置に有用である。さらに別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、子宮内膜症の処置に有用である。別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物は、肛門痛の処置に有用である。

一部の実施形態では、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載されている組成物を投与するステップを含む、障害を処置する方法が提供される。一部の実施形態では、障害は、結腸直腸／局所転移性結腸直腸がん、腸ポリープ、バレット食道、胃腸管がん、肺がん、上皮細胞のがんまたは前がん性成長もしくは転移性成長、ポリープ、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、胃癌、膀胱癌、肝臓癌、食道癌および精巣癌から選択されるがんである。

一部の実施形態では、本組成物または経口剤形は、有効量のＣＯＸ－２阻害剤と同時にまたはこれと逐次に投与される。非常に選択的な、および選択的なＣＯＸ－２阻害剤の例には、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、スリンダク、ジクロフェナク、メロキシカムおよびエトドラクが含まれる。ＣＯＸ－２を阻害する非選択的ＮＳＡＩＤには、ナプロキセン、イブプロフェン、サリチル酸ナトリウムおよびジフルニサルが含まれる。本明細書で使用する場合、用語「予防する」または「予防すること」は、本明細書に記載されている組成物により処置されたことがない患者と比較して、がんもしくは過形成の発病（すなわち、疾患の臨床的症状発現前の期間）もしくは再発を抑止する、遅延させる、および／またはがんもしくは過形成を発症するリスクを低減させることを意味する。

一部の実施形態では、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書に記載されている組成物を投与するステップを含む、疼痛を処置または軽減する方法が提供される。一部の実施形態では、疼痛は、内臓痛；腹痛；骨盤痛；または胃腸障害に関連する疼痛、性病、膀胱痛症候群、憩室炎疼痛、前立腺炎、精巣痛、子宮内膜症、外陰部痛、直腸疼痛もしくは間質性膀胱炎から選択される。一部の実施形態では、疼痛は、骨盤痛、直腸炎に関連する疼痛、裂肛疼痛、外陰部痛に関連する疼痛、子宮内膜症に関連する疼痛、線維筋痛症に関連する疼痛、機能性腹痛、間質性膀胱炎疼痛、性病に関連する疼痛、憩室炎、憩室炎に関連する疼痛およびセリアックスプルーに関連する疼痛から選択される。

一部の実施形態では、成人ヒト向けのリナクロチドの有効用量範囲は、１日あたり経口により、２５μｇ～６ｍｇとなる。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり経口により、１５μｇ～５ｍｇとなる。一部の実施形態では、成人ヒト向けの用量範囲は、１日あたり経口により、１５μｇ～３ｍｇ（例えば、１５μｇ、３０μｇ、５０μｇ、７２μｇ、１００μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、５７９μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇ、１０００μｇ、１２００μｇ、１５００μｇまたは２０００μｇ、２５００μｇまたは３０００μｇ）となる。一部の実施形態では、成人ヒト向けの用量範囲は、１日あたり経口により、３０μｇ～１２００μｇとなる。一部の実施形態では、用量範囲は、１日あたり経口により、３００μｇ～１２００μｇとなる。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、３００μｇ、６００μｇ、１２００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇまたは６００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、５０μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、１２００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、３００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、５００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、６００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、１２００μｇのリナクロチドである。一部の実施形態では、用量は、１日あたり経口により、３０００μｇのリナクロチドである。

一部の実施形態では、単位剤形は、１日のいずれの時間でも食物と共に、１日のいずれの時間でも食物を伴わずに、一晩絶食後に食物と共に（例えば、朝食と共に）投与される。一部の実施形態では、単位剤形は、１日１回、１日２回または１日３回、投与される。一部の実施形態では、１つ、２つまたは３つの単位剤形が、リナクロチドの１日経口用量を含有する。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任となろう。しかし、使用する用量は、患者の年齢および性別、処置される詳細な障害、およびその重症度を含めた、いくつかの要因に依存する。

一部の実施形態では、本組成物は、単剤療法として投与される。一部の実施形態では、本組成物は、有効量のリナクロチドから本質的になる。一部の実施形態では、本組成物は、有効量のリナクロチドからなる。

一部の実施形態では、本組成物は、例えば、遅延放出錠剤または遅延放出カプセル剤の形態で患者に直接、投与される。一部の実施形態では、本組成物は、患者（例えば、高齢患者または小児患者）への投与前に食物または飲料の上または中に溶解させる、崩壊させるおよび／または混合する。一部の実施形態では、患者（例えば、高齢患者または小児患者）への投与前に、必要に応じて安定化剤、防腐剤、甘味剤などを含有する液体、溶液または流体中に本組成物を溶解または崩壊させる。一部の実施形態では、本組成物は、多回用量組成物であり、すなわち、２、３、５、７、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０またはそれより多くの１日用量のリナクロチドを含有する。

一部の実施形態では、本組成物は、併用療法の一部として投与される。例えば、組成物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の処置、予防、抑制および／または改善に使用される他の薬物または治療法と組み合わせて使用されてもよい。リナクロチドは、他の医薬と共投与または共製剤化することができる。一実施形態では、リナクロチド組成物は、以下に限定されないが、ヒスタミン－２受容体アゴニスト（Ｈ２Ａ）および／またはプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）などの酸抑制剤を含めた胃腸障害の処置に使用される他の医薬と共投与することができる。一実施形態では、リナクロチド組成物は、メサラミンなどの５－ＡＳＡを含めた胃腸障害の処置に使用される他の医薬と共投与することができる。

したがって、このような他の薬物は、一般に使用される経路によって、および量で本発明の化合物と同時または逐次に投与することができる。本発明の化合物が、１種または複数の他の薬物と同時に使用される場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬単位剤形を使用してもよい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種または複数の他の活性成分も含有するものを含む。

リナクロチド組成物の生物活性を評価するため、以下に限定されないが、イムノアッセイ（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ）、ラジオイムノアッセイ、免疫放射定量アッセイ、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／または高性能キャピラリー電気泳動（ＨＰＣＥ）を含めたいくつかの方法を使用することができる。一部の実施形態では、リナクロチドを固定し、リナクロチドをグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣＣ）とインキュベートし、ＧＣＣと結合したリナクロチドをＧＣＣに対する抗体とインキュベートし、ＧＣＣ抗体結合リナクロチドをＧＣＣ抗体に対する蛍光標識抗体とインキュベートし、プレートリーダーを使用して蛍光強度を測定することによってＧＣＣ抗体に結合したリナクロチドを検出することを含む方法によって組成物の生物活性が評価される。次に、溶液の蛍光読取値に基づいて、薬物濃度を計算することができる。

例えば、リナクロチド組成物の生物活性は、下記方法を使用して評価および定量することができるが、他の方法が利用可能である。本組成物は、ｐＨ４．５を有する６０ｍｌのリン酸緩衝液を含有するメスフラスコに添加されて、このフラスコを６０分間、振とうさせる。次に、０．２ｍｌの上清を除去し、ＧＣ－Ｃ受容体で被覆した９６ウェルプレートの１つまたは複数のウェルに添加する。プレートを密封し、３７℃で２時間インキュベートする。インキュベートの終了時に、試料を除去し、プレートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）により洗浄する。次に、ブロッキング緩衝液中のフルオレセインイソシアネート（ＦＩＴＣ）により標識したＧＣ－Ｃ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．から入手可能なものなど）を用いて、結合したリナクロチドを室温で１時間インキュベートする。インキュベート後、これらのウェルをＰＢＳで洗浄する。例えば、プレートリーダーを使用することによって、最終生成物の蛍光強度を検出する。次に、溶液の蛍光読取値に基づいて、リナクロチド濃度を計算する。

Ｂ． 遅延放出組成物

本明細書において、リナクロチドの遅延放出経口剤形（まとめて、「ＤＲ」）が提供される。本発明の遅延放出医薬組成物は、下部胃腸管へのリナクロチドの遅延放出を示す、リナクロチドの安定な固体の経口剤形に関する。今日まで、リナクロチドの唯一の承認製剤は、即時放出（「ＩＲ」）を示すカプセル剤である。これらのＩＲ剤形は、その中に含有されるリナクロチドの大部分またはすべてを上部ＧＩにおいて放出する。これは、今度は、上部ＧＩおよび比較的程度は低いが下部ＧＩの両方において、ＧＣ－Ｃ受容体活性化および体液分泌を引き起こす。ＩＲ剤形による上部ＧＩと下部ＧＩとの間の活性化および体液分泌の差異は、一部は、リナクロチド（剤形から一旦、放出されると）が、タンパク質分解を受け、特にそれが下部ＧＩ（回腸、回腸終端部、回盲弁または結腸など）に到達する時までに、ＧＣ－Ｃ受容体を活性化する一部またはすべての能力を失うという事実に起因する。

一部の実施形態では、リナクロチドは、３０μｇ～５，０００μｇの間の量で本組成物中に存在する。例えば、一部の実施形態では、リナクロチドは、約３００μｇ、約６００μｇ、約１２００μｇまたは約３，０００μｇの量で存在する。

一部の実施形態では、本組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸または任意のそれらの混合物を０重量％～２重量％の間でさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．０１重量％～２重量％の間、または０．５重量％～１．５重量％の間のヒスチジンをさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、約１．４９％のヒスチジンをさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウムおよびナトリウムからなる群より選択される陽イオン塩、または任意のそれらの組合せもしくは混合物を０．０１重量％～３重量％の間でさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．０１重量％～３重量％の間のカルシウム塩をさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．０１重量％～２重量％の間、または０．２重量％～０．８重量％の間の塩化カルシウム二水和物（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）をさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、約０．７１％の塩化カルシウム二水和物をさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、０重量％～５重量％の間、１重量％～５重量％の間、または１重量％～１．８８重量％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含む。一部の実施形態では、本組成物は、約１．８８重量％または約３．５９重量％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含む。

一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、少なくとも６．０、少なくとも６．５、または少なくとも７．０の溶解ｐＨを有する。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から本質的になる。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、重量基準で、１：１～６：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の間の比、４．５：１～５．５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の間の比、または４．８７５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の比のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む。

一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、腸溶性コーティング錠剤を含む。一部の実施形態では、遅延放出医薬錠剤組成物は、以下：
Ｃａ^２＋；
ヒスチジン；および
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
を含む。

一部の実施形態では、本組成物は、保護ポリマーフィルムまたはサブコーティングをさらに含む。一部の実施形態では、サブコーティングは、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）を含む。

本明細書に記載されているＤＲ剤形は、回盲弁に近位などの下部ＧＩ内、または結腸内でその中に含有されるリナクロチドの大部分またはすべてを放出する（胃、十二指腸および／または空腸内ではほとんどまたは全く放出しない）。したがって、本発明の剤形は、上部ＧＩにおいて、ＩＲ剤形よりも少ない総体液分泌を達成する能力を有すると同時に、障害（例えば、ＩＢＳ－ｄなどのＧＩ障害、または腹痛などの障害に関連する症状）を処置するための優れた有効性を改善するかまたは依然として維持する。ＩＢＳ患者は、自身の障害の症状として左下腹部痛を報告し、その結果、ＩＢＳの疼痛は結腸に由来すると考えられる。さらに、ＤＲ剤形は、理想的には下部ＧＩ関連疾患および障害の処置に適すると考えられる。ＤＲ剤形は、胃および上部ＧＩにおいて、そのリナクロチドをなんら（または、小さな割合）放出しない（腸内でリナクロチドの急速な消化を引き起こす恐れがある）ので、ＤＲ剤形の一部の好ましい実施形態は、（承認されているＩＲ形態中の量に比べて）低用量のリナクロチドを組み込むが、ＧＩ症状を処置する際にＩＲと同じ有効性レベルを維持する。遅延放出組成物により処置するのに好適な障害は、それを必要とする患者における、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－ｕ）、憩室炎、潰瘍性大腸炎、機能性胃腸障害、胃食道逆流性疾患、機能性胸やけ、消化不良、内臓痛、腹痛、胃不全まひ、慢性偽性腸閉塞症、偽性結腸閉塞、クローン病、炎症性腸疾患、過活動膀胱症候群、膀胱過敏症または大腸炎誘導性膀胱求心性機能亢進を含む。遅延放出組成物により処置するのに好適な症状は、例えば、非便秘患者における、腹痛、腹部の不快感、腹部痙攣もしくは腹部鼓脹、または内臓痛を含む。

一般に、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）受容体は、胃、腸および下部ＧＩにおける上皮細胞の頂端面に位置する膜貫通受容体である。この受容体は、細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通領域およびＣ末端グアニリルシクラーゼドメインを有する。リガンドがＧＣ－Ｃの細胞外ドメインに結合すると、細胞内触媒ドメインがＧＴＰからのｃＧＭＰの産生を触媒する。ｉｎ ｖｉｖｏでは、この細胞内ｃＧＭＰの増加により、とりわけ、腸管腔内への塩化物および炭酸水素塩の分泌の増加、管腔ｐＨの上昇、管腔ナトリウム吸収の低下、体液分泌の増加、ならびに腸管通過の加速をもたらす一連の事象を開始する。ｃＧＭＰは、上皮から粘膜下層および管腔内に双方向で分泌される。通常、ＧＩ管のｐＨは、胃（ｐＨ１．５～３）から回腸終端部（ｐＨ７～８）まで徐々に上昇した後に、結腸内でｐＨ５．５～７．０に低下する。さらに、リナクロチドのｉｎ ｖｉｖｏでの強力な鎮痛作用は、リナクロチドによるＧＣ－Ｃ／ｃＧＭＰ経路の活性化の後に、ＩＥＣ（腸管上皮細胞）から粘膜下層に分泌された細胞外ｃＧＭＰに関連する経路によって媒介されて、結腸の侵害受容器の機能を改変し、末梢の無痛覚をもたらすという証拠が増えている。

リナクロチドは、腸内の体液と電解質のバランスの制御因子である腸管ＧＣ－Ｃ受容体に結合する。リナクロチドは、アミノ酸配列Ｃｙｓ_１ Ｃｙｓ_２ Ｇｌｕ_３ Ｔｙｒ_４ Ｃｙｓ_５ Ｃｙｓ_６ Ａｓｎ_７ Ｐｒｏ_８ Ａｌａ_９ Ｃｙｓ_１０ Ｔｈｒ_１１ Ｇｌｙ_１２ Ｃｙｓ_１３ Ｔｙｒ_１４からなるペプチドである。本組成物では、リナクロチドのいずれかの所望形態、例えば、ペプチドの任意の薬学的に許容される塩もしくは水和物、そのいずれかの単離および／もしくは精製形態、またはそのいずれかのジスルフィド形態が使用されてもよい。リナクロチドは、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_６、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_１０、およびＣｙｓ_５とＣｙｓ_１３の間にジスルフィド結合を有する。

一部の実施形態では、ＤＲ組成物は、即時放出錠剤コアを含み、かつ腸の遠位区域のｐＨ条件下でしか溶解しない単位用量のリナクロチドを含有する腸溶性コーティング錠剤を含む。一部の実施形態では、腸溶性または機能性コーティングは、ｐＨ感受性ポリマーを含む。

ｐＨ感受性ポリマーは、放出が望ましいＧＩ管の部分のｐＨに一致する閾値ｐＨ（または、溶解ｐＨ）に基づいて選択される。したがって、一実施形態では、腸溶性コーティングは、少なくとも６．０のｐＨ、例えば、少なくとも６．２のｐＨ、少なくとも６．４のｐＨ、少なくとも６．５のｐＨ、少なくとも６．６のｐＨ、少なくとも６．８のｐＨ、少なくとも７．０のｐＨ、少なくとも７．２のｐＨ、少なくとも７．４のｐＨ、少なくとも７．６またはそれより高いｐＨとなる溶解プロファイルを有するｐＨ感受性ポリマーを含む。

別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））；セルロースアセテートスクシネート（ＣＡＳ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）；ＰＶＡ；ＰＶＰ；ＰＶＰ－ＬＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）；メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー；アルギン酸ナトリウムおよびステアリン酸；グアーガム；ならびにカルボマーから選択される。さらなる実施形態では、腸溶性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、ＰｌａｓＡｃｒｙｌ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＣまたはそれらの混合物から選択される。一実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含む。別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む。さらに別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から本質的になる。さらに別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む。さらに別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、重量基準で１：１～６：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の間の比のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む。別の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、重量基準で４．５：１～５．５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の間の比のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む。特定の一実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、重量基準で４．８７５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の比のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む。

さらに別の実施形態では、腸溶性コーティングは、平均厚さが少なくとも４０ミクロン、例えば、平均厚さが少なくとも４５ミクロン、平均厚さが少なくとも５０ミクロン、平均厚さが少なくとも５５ミクロン、平均厚さが少なくとも６０ミクロン、平均厚さが少なくとも６５ミクロン、平均厚さが少なくとも７０ミクロン、平均厚さが少なくとも７５ミクロン、平均厚さが少なくとも８０ミクロン、平均厚さが少なくとも８５ミクロン、平均厚さが少なくとも９０ミクロン、平均厚さが少なくとも９５ミクロン、平均厚さが少なくとも１００ミクロン、平均厚さが少なくとも１０５ミクロン、平均厚さが少なくとも１１０ミクロン、平均厚さが少なくとも１１５ミクロンまたは平均厚さが少なくとも１２０ミクロンである。別の実施形態では、腸溶性コーティングは、５５ミクロン～１００ミクロンの間の平均厚さを有する。さらに別の実施形態では、腸溶性コーティングは、６５ミクロン～９５ミクロンの間の平均厚さを有する。特定の実施形態では、腸溶性コーティングは、約７５ミクロンおよび８５ミクロンの平均厚さを有する。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、少なくとも１．２５％（ｗ／ｗ）のＰＶＡ、例えば、少なくとも１．４９％（ｗ／ｗ）のＰＶＡを含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、少なくとも０．４４％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ_２、例えば、少なくとも０．７１％（ｗ／ｗ）のＣａＣｌ_２を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、少なくとも０．９３％（ｗ／ｗ）のヒスチジン、例えば、少なくとも１．４９％（ｗ／ｗ）のヒスチジンを含む。

遅延放出組成物は、いかなる有効量のリナクロチドを含んでもよい。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、０．０５μｇ～６ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、１μｇ～５ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、本組成物は、２５μｇ～２ｍｇのリナクロチド、例えば、５０μｇ～１ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、０．１μｇ～９０μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、０．１μｇ～４５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、０．１μｇ～２５μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、３０μｇ～３００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．１５μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、０．７５μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、２．５μｇ、３μｇ、３．５μｇ、４μｇ、４．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、９μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、３６μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７２μｇ、７５μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、５７９μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇまたは１ｍｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００μｇ～６００μｇのリナクロチドを含む。一部の実施形態では、本組成物は、３００μｇ、６００μｇ、１２００μｇまたは３０００μｇのリナクロチドを含む。

一部の実施形態では、組成物に、好適な量の立体障害性一級アミン（例えば、アミノ酸）成分、陽イオン（例えば、金属陽イオン）成分、および／またはポリマー成分を含めることによって、リナクロチドの遅延放出組成物の安定性を高めるかまたは改善することができることが見出された。これらの成分は、例えば、組成物内のリナクロチドの分解（例えば、水分に駆動された分解反応、例えば、加水分解、脱アミド化および／または多量体化反応による）を防止する、低下させる、および／または低減することによって、リナクロチドの遅延放出組成物の安定性を高めるかまたは向上させる。例えば、一部の実施形態では、組成物に好適な量の陽イオン（例えば、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋）を添加するかまたは含ませると、リナクロチドの酸化的分解に対する組成物の安定性が高まることが見出された。さらに、一部の実施形態では、組成物に、例えばアミノ酸（例えば、ヒスチジン）の形態で好適な量の立体障害性一級アミンを含ませると、例えば、捕捉剤として作用することによって、および／または組成物を緩衝することによって、例えば、リナクロチドのＮ末端へのホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物の求核付加に対する組成物の安定性が高まることが見出された。さらに、一部の実施形態では、組成物に好適な量の立体障害性一級アミン（例えば、ヒスチジン）と陽イオン（例えば、Ｃａ^２＋）の両方を含ませると、リナクロチドの加水分解生成物およびホルムアルデヒド（Ｃｙｓ^１－ＩＭＤ）生成物の形成に対する組成物の安定性が高まることが見出された。一部の実施形態では、遅延放出組成物に好適な量のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンまたはポリビニルアルコール）を含ませると、例えば、組成物内のリナクロチドの移動性および／または反応性を低下させることによって、例えば、リナクロチドと複合体もしくはマトリックス（例えば、ガラス状および／または剛性マトリックス）を形成することによって（例えば、ガラス化反応）、リナクロチドと水分子との間の水素結合形成を防止するもしくは低下させることによって、および／またはリナクロチドの三次元構造的完全性を増強することによって、組成物の安定性が高まることも見出された。

この点で、一部の実施形態では、遅延放出医薬組成物中のリナクロチドを特定濃度またはモル比の陽イオンおよび立体障害性一級アミンと組み合わせると、例えば、陽イオンおよび／もしくは立体障害性一級アミン、ならびに／または同濃度のこれらの成分を含有しない同様の組成物に比べて、組成物内のリナクロチドの安定性の相乗的増強または改善をもたらすことが見出された。一部の実施形態では、組成物は、任意の安定化量の立体障害性一級アミン成分を含むことができる。他の実施形態では、本組成物は、４００：１～１：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。さらなる実施形態では、本組成物は、２００：１～５０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。他の実施形態では、本組成物は、１５０：１～１：１００の間の立体障害性一級アミン（例えば、アミノ酸）対リナクロチドのモル比を含むことができる。一部の実施形態では、本組成物は、１２０：１～８０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比が約１００：１となることを含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～２０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～２５：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～３０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～４０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～５０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～６０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～７０：１の間の立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも５：１となる立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも１０：１となる立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも５０：１となる立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも３０：１となる立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも４０：１となる立体障害性一級アミン対リナクロチドのモル比を含む。

遅延放出組成物に含ませるのに好適な立体障害性一級アミンは、例えば、天然に存在するアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メグルミン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン）、合成アミノ酸（例えば、ランチオニン、テアニンまたは１－アミノシクロヘキサン）、アミノ糖（例えば、キトサンまたはグルコサミン）、またはそれらの組合せもしくは混合物である。一部の実施形態では、本組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンまたはそれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、本組成物は、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、システイン、アラニン、セリン、トレオニン、チロシン、プロリン、トリプトファン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、本組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。一部の実施形態では、本組成物は、メチオニンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、アラニンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、ヒスチジンを含む。

遅延放出組成物は、任意の安定化量の陽イオン（例えば、金属陽イオン）を含むことができる。一部の実施形態では、本組成物は、３００：１～１：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。さらなる実施形態では、本組成物は、２５０：１～３０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。他の実施形態では、本組成物は、１００：１～１：１００の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含むことができる。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～１：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、９０：１～２：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、８０：１～５：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、７０：１～１０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、６０：１～２０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、５０：１～３０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、陽イオン対リナクロチドのモル比が約５０：１となることを含む。一部の実施形態では、本組成物は、１００：１～２５：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、８０：１～３０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、６０：１～４０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも５：１となる陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも１０：１となる陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも２０：１となる陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも２５：１となる陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも３０：１となる陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、本組成物は、少なくとも４０：１となる陽イオン対リナクロチドのモル比を含む。

いずれの好適な陽イオン、例えば、いずれの好適な金属陽イオンまたは有機陽イオンも組成物に含まれ得る。一部の実施形態では、本組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、スズ、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、アルミニウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、二価金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、Ａｌ^３＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋、Ｍｎ^２＋、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される二価金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、Ｍｇ^２＋を含む。一部の実施形態では、本組成物は、Ｃａ^２＋を含む。一部の実施形態では、本組成物は、Ｚｎ^２＋を含む。一部の実施形態では、本組成物は、Ａｌ^３＋を含む。

さらに、金属陽イオンは、本組成物にいずれかの好適な形態で、例えば、任意の適切な対イオンとのいずれかの薬学的に許容される塩で添加され得る。好適な金属塩には、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛またはそれらの混合物が挙げられる。一部の実施形態では、本組成物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、または任意のそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、本組成物は、塩化カルシウムを含む。一部の実施形態では、本組成物は、塩化マグネシウムを含む。一部の実施形態では、本組成物は、酢酸亜鉛を含む。好適な有機陽イオンには、例えば、水酸化アンモニウム、Ｄ－アルギニン、Ｌ－アルギニン、ｔ－ブチルアミン、酢酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、ＤＬ－リンゴ酸カルシウム、水酸化カルシウム、コリン、エタノールアミン、エチレンジアミン、グリシン、Ｌ－ヒスチジン、Ｌ－リシン、水酸化マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｌ－オルニチン塩酸塩、水酸化カリウム、プロカイン塩酸塩、Ｌ－プロリン、ピリドキシン、Ｌ－セリン、水酸化ナトリウム、ＤＬ－トリプトファン、トロメタミン、Ｌ－チロシン、Ｌ－バリン、カルニチン、タウリン、リンゴ酸クレアチン、アルファケトグルタル酸アルギニン、アルファケトグルタル酸オルニチン、酢酸スペルミン、塩化スペルミジン、またはそれらの組合せもしくは混合物が挙げられる。一部の実施形態では、有機陽イオンは、Ｎ－メチルＤ－グルカミン、コリン、アルギニン、リシン、プロカイン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、スペルミン、Ｎ－メチル－モルホリン、グルコサミン、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）グリシン、ジアザビシクロウンデセン、クレアチン、アルギニンエチルエステル、アマンタジン、リマンタジン、オルニチン、タウリンおよびシトルリン、または任意のそれらの組合せもしくは混合物からなる群より選択される。

本組成物は、任意の安定化量のポリマーを含有することができる。一部の実施形態では、本組成物は、該組成物の総重量に対して、１～２５重量％の間のポリマーを含む。一部の実施形態では、本組成物は、該組成物の総重量に対して、１～１０重量％の間のポリマーを含む。

一部の実施形態では、本組成物は、該組成物の総重量に対して、２～４重量％のポリマーを含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．０１～５ｗｔ．％の間のポリマーを含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．１～４ｗｔ．％の間のポリマーを含む。一部の実施形態では、本組成物は、約０．７１ｗｔ．％のポリマーを含む。一部の実施形態では、本組成物は、約３．５９ｗｔ．％のポリマーを含む。

一部の実施形態では、ポリマーは、遅延放出組成物内で安定剤、保護コーティングの両方として、またはフィルム形成剤としても作用する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、８０：１～３００：１の間、例えば、１００：１～２００：１の間、１１０：１～１９０：１の間、またはさらには１２０：１～１８０：１の間のポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約８０：１より大きな、例えば、約１００：１より大きな、または約１２０：１よりもさらに大きなポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドのモル比を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、１０：１～３００：１の間、例えば、８０：１～２００：１の間、１００：１～１８０：１の間、またはさらには１１０：１～１５０：１の間のポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドの重量比を含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、１００：１～５００：１の間、例えば、２００：１～４００：１の間、２５０：１～３５０：１の間、またはさらには３００：１～３５０：１の間のポリマー（例えば、ＰＶＰまたはＰＶＡ）対リナクロチドの重量比を含む。

遅延放出組成物に含ませるために好適なポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール低過酸化物（ＰＶＡ－ＬＰ）、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシルプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド（例えば、ポリエチレンポリプロピレンオキシド）、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル、ポロキサマー（例えば、ＢＡＳＦから入手可能なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品）、アルギネート、トレハロース、スクロース、イヌリン、またはそれらの組合せもしくは混合物である。一部の実施形態では、本組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアーガム、キサンタンガム、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル、ポロキサマー、またはそれらの組合せもしくは混合物から選択されるポリマーを含む。一部の実施形態では、本組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、ポリエチレンオキシド、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、本組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、またはそれらの混合物を含む。一部の実施形態では、本組成物は、ＰＶＰを含む。一部の実施形態では、本組成物は、ＰＶＡを含む。

一部の実施形態では、本組成物は、２種またはそれより多い安定化剤を含む。例えば、本組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量の立体障害性一級アミンを含むことができる。さらに、本組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量の陽イオン（例えば、金属陽イオン）を含むことができる。さらに、本組成物は、安定化量の立体障害性一級アミンおよび安定化量の陽イオン（例えば、金属陽イオン）を含むことができる。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体障害性一級アミン、および安定化量の陽イオン（例えば、金属陽イオン）を含む。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化量のＰＶＰ、およびヒスチジン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択される安定化量のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰ、およびアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、またはそれらの混合物から選択される安定化量のアミノ酸を含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のヒスチジンを含む。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量の陽イオン（例えば、金属陽イオン）を含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量の二価金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩、またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＣａ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＭｇ^２＋またはその塩を含む。一部の実施形態では、本組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＺｎ^２＋またはその塩を含む。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、ヒスチジンから選択される安定化量のアミノ酸、およびＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物から選択される安定化量の二価金属陽イオンを含む。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、（ｉ）安定化量のＰＶＰまたはＰＶＡ、（ｉｉ）安定化量のヒスチジン、および（ｉｉｉ）安定化量のＭｇ^２＋、Ｃａ^２＋、Ｚｎ^２＋もしくはそれらの塩またはそれらの組合せもしくは混合物を含む。

一部の実施形態では、本組成物は、（ｉ）０．１～３０ｗｔ．％の間のポリマー、（ｉｉ）１５０：１～１０：１の間の一級アミン対リナクロチドのモル比の立体障害性一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）６０：１～４０：１の間の陽イオン対リナクロチドのモル比の陽イオン（例えば、金属陽イオン）を含む。

遅延放出組成物（例えば、遅延放出錠剤）はまた、いずれか１種または複数の充填剤を含んでもよい。好適な充填剤には、以下に限定されないが、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、フルクトース、メチルセルロース、デキストレート、デキストロース、デキストラン、ラクチトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、イソマルト、アルファ化デンプン、リン酸二カルシウム、微結晶性セルロース、マンニトール、ゼラチン、トレハロース、エリスリトール、マルチトール、ラクトース、グルコース、またはそれらの組合せもしくはそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、充填剤は、イソマルトである。一部の実施形態では、充填剤は、ゼラチンである。一部の実施形態では、充填剤は、マンニトールである。一部の実施形態では、充填剤は、アルファ化デンプンである。一部の実施形態では、充填剤は、微結晶性セルロースである。

遅延放出組成物（例えば、遅延放出錠剤）は、任意の好適な濃度の充填剤を含むことができる。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、０．１～９９重量％の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、１～９５ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、１０～９０ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、２０～９０ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、２５～８５ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、３０～８０ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、４０～７０ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、１０～６０ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、例えば、本組成物は、該組成物の総重量に対して、２０～５０ｗｔ．％の充填剤の濃度で１種または複数の充填剤を含む。一部の実施形態では、本組成物は、該組成物の総重量に対して、少なくとも２０ｗｔ．％、例えば、少なくとも４０ｗｔ．％、少なくとも６０ｗｔ．％、少なくとも７０ｗｔ．％、少なくとも８０ｗｔ．％または少なくとも９０ｗｔ．％の濃度で１種または複数の充填剤を含む。

一部の実施形態では、遅延放出組成物（例えば、遅延放出フィルム）は、１種または複数の可塑剤を含む。好適な可塑剤には、以下に限定されないが、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、グリセロール、モノアセチン、ジアセチン、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、トリエチルチトレート（ｔｒｉｅｔｈｙｌ ｔｉｔｒａｔｅ）、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、ソルビトールまたはそれらの組合せが含まれる。例示的な実施形態では、製剤中の可塑剤の濃度は、約０～約３０ｗｔ．％、例えば、約１～約２０ｗｔ．％、約０～約１０ｗｔ．％、約１～約５ｗｔ．％、またはさらには０～約４ｗｔ．％であり得る。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、フィルム形成剤、水溶性ポリマー、ｐＨ感受性ポリマー、生分解性ポリマー、またはそれらの組合せを含む。本発明の経口溶解製剤に使用することができる水溶性、ｐＨ感受性または生分解性ポリマーには、以下に限定されないが、セルロース誘導体、合成ポリマーであるポリアクリレートおよび天然ガムが含まれる。例えば、本発明の経口溶解製剤に使用される水溶性ポリマーは、以下に限定されないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アミロース、デキストラン、カゼイン、プルラン、ゼラチン、ペクチン、寒天、カラゲナン、キサンタンガム、トラガカント、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートまたはそれらの混合物を含むことができる。例示的な実施形態では、製剤中の水溶性ポリマーの濃度は、約２０％～約９０％（重量基準）、好ましくは約４０％～約８０％（重量基準）の間とすることができる。

一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．０の閾値ｐＨ（溶解ｐＨとも呼ばれる）を有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ１００である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、７．０の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｓ１００である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．６の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ－３０Ｄである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、６．８の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．５の閾値ｐＨを有するＥｕｄａｇｒｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．０の閾値ｐＨを有するポリ酢酸ビニルフタレートである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．５～４．８の閾値ｐＨを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．２の閾値ｐＨを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．４の閾値ｐＨを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、４．８の閾値ｐＨを有するトリメリト酸酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）である。一部の実施形態では、ｐＨ感受性ポリマーは、５．０の閾値ｐＨを有する酢酸フタル酸セルロースである。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、上記のｐＨ感受性ポリマーの組合せを含む。

当業者は、本開示の恩恵を受けて、他の成分が含まれて遅延放出組成物の１つまたは複数の特性が増強され得ることを理解する。一部の実施形態では、例えば、遅延放出組成物は、１種または複数の崩壊剤、滑沢剤、固化防止添加物、抗微生物剤、消泡剤、乳化剤、界面活性剤、緩衝化剤および／または着色剤を含むことができる。

好適な崩壊剤には、例えば、寒天、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングルコール酸ナトリウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびそれらの混合物が含まれる。一部の実施形態では、崩壊剤はクロスポビドンである。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。

好適な滑沢剤には、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油（ｌｉｇｈｔ ｍｉｎｅｒａｌ ｏｉｌ）、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ ＵＳＡ）、合成シリカの凝固エアゾール（Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏ．、Ｐｌａｎｏ、ＴＸ ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ、Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ ＵＳＡ）、およびそれらの混合物が含まれる。

好適な固化防止添加物には、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、グリセリルおよびそれらの混合物が含まれる。

例えば、リナクロチド組成物の防腐剤として使用し得る好適な抗細菌添加物には、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモール、およびそれらの混合物が含まれる。

本組成物はまた、任意の好適な薬学的に許容される担体または媒体を含んでよい。好適な薬学的に許容される担体には、例えば、任意の溶媒、分散剤、ｐＨ緩衝化剤、コーティング剤、吸収促進剤、制御放出剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ａｇｅｎｔ）、および１種または複数の不活性な賦形剤（例えば、充填剤、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤）などが含まれる。さらに、本組成物は、任意の所望の追加成分、添加物、および／または化学種、例えば、界面活性添加物、分散添加物、保水剤、懸濁化剤、可溶化剤、緩衝化剤、崩壊剤、防腐剤、着色剤、矯味矯臭剤などを含有することができる。一部の実施形態では、本組成物は、リナクロチドと相互作用する１種または複数のイオン種を含む。

一部の実施形態では、リナクロチド、および以下：
ｉ． ペプチド（「Ｃｙｓ^１－ＩＭＤ」）または薬学的に許容されるその塩であって、以下のアミノ酸構造：

を含む、ペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩
ｉｉ． 加水分解ペプチド（「Ａｓｐ^７」）もしくは薬学的に許容されるその塩であって、以下のアミノ酸構造：

を含む、加水分解ペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩
ｉｉｉ． アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ^１－Ｎ－アセチル」）もしくは薬学的に許容されるその塩であって、以下のアミノ酸構造：

を含む、アセチル化ペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩
ｉｖ． リナクロチドトリスルフィドペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩であって、ペプチドが、Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ｇｌｕ Ｔｙｒ Ｃｙｓ Ｃｙｓ Ａｓｎ Ｐｒｏ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｔｈｒ Ｇｌｙ Ｃｙｓ Ｔｙｒとなるアミノ酸配列を含み、追加の硫黄原子が６つのシステイニル硫黄のうちのいずれか１つに結合し得る、リナクロチドトリスルフィドペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩
ｖ． ペプチド（「Ｄｅｓ－Ｔｙｒ^１４」）もしくは薬学的に許容されるその塩であって、以下のアミノ酸構造：

を含む、ペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩、
または
ｖｉ． ペプチド（Ｃｙｓ^１－α－ケトン）もしくは薬学的に許容されるその塩であって、以下のアミノ酸構造：

を含む、ペプチドもしくは薬学的に許容されるその塩
から選択される１つまたは複数のペプチドを含む医薬組成物が提供される。

一部の実施形態では、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、その水和物形態または薬学的に許容されるその塩で存在することができ、ペプチドは、以下のアミノ酸構造：

を含む。当業者は、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、その水和物形態とケトン体との間で容易に変換することを認識している。

一部の実施形態では、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、本組成物の約１５重量％未満、本組成物の約１０重量％未満、本組成物の約７重量％未満、本組成物の約５重量％未満、本組成物の約４重量％未満、本組成物の約３重量％未満、本組成物の約２重量％未満、本組成物の約１．５重量％未満、または本組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、Ｃｙｓ^１－α－ケトンペプチドは、本組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、本組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、本組成物の約０．０５重量％～約７重量％、または本組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

一部の実施形態では、Ｃｙｓ^１－ＩＭＤペプチドは、本組成物の約１５重量％未満、本組成物の約１０重量％未満、本組成物の約７重量％未満、本組成物の約５重量％未満、本組成物の約４重量％未満、本組成物の約３．５重量％未満、本組成物の約３重量％未満、本組成物の約２重量％未満、または本組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、Ｃｙｓ^１－ＩＭＤペプチドは、本組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、本組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、本組成物の約０．０５重量％～約７重量％、または本組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

一部の実施形態では、加水分解ペプチド（「Ａｓｐ^７」）は、本組成物の約１５重量％未満、本組成物の約１０重量％未満、本組成物の約７重量％未満、本組成物の約５重量％未満、本組成物の約４重量％未満、本組成物の約３．５重量％未満、本組成物の約３重量％未満、本組成物の約２重量％未満、または本組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、加水分解ペプチド（「Ａｓｐ^７」）は、本組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、本組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、本組成物の約０．０５重量％～約７重量％、または本組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

一部の実施形態では、アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ^１－Ｎ－アセチル」）は、本組成物の約１５重量％未満、本組成物の約１０重量％未満、本組成物の約７重量％未満、本組成物の約５重量％未満、本組成物の約４重量％未満、本組成物の約３．５重量％未満、本組成物の約３重量％未満、本組成物の約２重量％未満、または本組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、アセチル化ペプチド（「Ｃｙｓ^１－Ｎ－アセチル」）は、本組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、本組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、本組成物の約０．０５重量％～約７重量％、または本組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

一部の実施形態では、リナクロチドトリスルフィドペプチドは、本組成物の約１５重量％未満、本組成物の約１０重量％未満、本組成物の約７重量％未満、本組成物の約５重量％未満、本組成物の約４重量％未満、本組成物の約３．５重量％未満、本組成物の約３重量％未満、本組成物の約２重量％未満、または本組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、リナクロチドトリスルフィドペプチドは、本組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、本組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、本組成物の約０．０５重量％～約７重量％、または本組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

一部の実施形態では、Ｄｅｓ－Ｔｙｒ^１４ペプチドは、本組成物の約１５重量％未満、本組成物の約１０重量％未満、本組成物の約７重量％未満、本組成物の約５重量％未満、本組成物の約４重量％未満、本組成物の約３．５重量％未満、本組成物の約３重量％未満、本組成物の約２重量％未満、または本組成物の約１重量％未満を構成する。他の例示的な実施形態では、Ｄｅｓ－Ｔｙｒ^１４ペプチドは、本組成物の約０．０１重量％～約１５重量％、本組成物の約０．０５重量％～約１０重量％、本組成物の約０．０５重量％～約７重量％、または本組成物の約０．０５重量％～約５重量％を構成する。

一部の実施形態では、本組成物は、リナクロチドおよび任意の所望の濃度の多量体を含む。一部の実施形態では、本組成物は、１０ｗｔ．％未満の多量体を含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．５～１ｗｔ．％の間の多量体を含む。

一部の実施形態では、本組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望量の還元型リナクロチドを含む。本明細書で使用する場合、用語「還元型リナクロチド」は、システインアミノ酸の間にジスルフィド結合を有さないリナクロチドを指す。一部の実施形態では、本組成物は、１０ｗｔ．％未満の還元型リナクロチドを含む。一部の実施形態では、本組成物は、０．５～１ｗｔ．％の間の還元型リナクロチドを含む。

一部の実施形態では、本組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望量のスクランブル型リナクロチドを含む。本明細書で使用する場合、用語「スクランブル型リナクロチド」とは、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_１０との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_１３との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_５との間、Ｃｙｓ_１とＣｙｓ_２との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_６との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_１３との間、Ｃｙｓ_２とＣｙｓ_５との間、Ｃｙｓ_５とＣｙｓ_６との間、および／またはＣｙｓ_５とＣｙｓ_１０との間にジスルフィド結合を有するリナクロチドを指す。一部の実施形態では、本組成物は、０．５～１ｗｔ．％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。一部の実施形態では、本組成物は、１０ｗｔ．％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。

一部の実施形態では、本組成物は、約１０ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約８ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約７ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約６．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約６ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約５．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約４ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約３ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約２．５ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約２ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。一部の実施形態では、本組成物は、約１ｗｔ．％未満の総分解物濃度を含む。

一部の実施形態では、本組成物は、薬物のマイクロ粒子（例えば、マイクロカプセルまたはマイクロスフェア）を調製するために使用される技法である噴霧乾燥によって調製することができる。噴霧乾燥ペプチドは、溶解時にそれらの生物活性を一般に保持し、一様な粒子サイズおよび球体形状を含めた有用な物理特性を有することができる。さらに、噴霧乾燥によって調製されるマイクロ粒子は、自由流動性であることが多く、このことは、錠剤の形成およびカプセルへの充填などの医薬品製造プロセスに役立つ。噴霧乾燥プロセスはまた、それらが臨床的製造および商業的製造のために容易にスケールアップされ得るので有用である。一実施形態では、噴霧緩衝液は、ＨＣｌ、ヒスチジン、１．５％ＰＶＡおよび０．６％タルクを含む。この製剤を使用して、３０～１２００μｇの間の一層低い投薬範囲をもたらすことができる。

本組成物は、投与されると、胃腸管の標的化された領域において溶解してリナクロチドを放出する。この製剤は、いくつかの異なる要因によって決まるある期間にわたってリナクロチドを放出することができる。これらの要因は、製剤の寸法、リナクロチドの濃度、およびリナクロチドが製剤全体にわたってどのように分散されるかを含む。例えば、製剤の厚さおよび表面積を変えることによって、溶解速度を調節することができる。厚い製剤は、他の点では同様の薄い製剤よりもゆっくり溶解し、高投与量のリナクロチドを投与するのに望ましいことがある。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約６０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、目標ｐＨ条件で約３０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約２５分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約２０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約１５分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、約１０分未満の崩壊速度を有する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入った後、約３０分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入った後、約２５分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入った後、約２０分未満で崩壊する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入った後、約１５分未満で崩壊する。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って６０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約４０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約５０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約６０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約７０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って１５分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、標的化された環境に入って約２分間～約２時間の間に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、５より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。

一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約７５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約８５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９０％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９５％を放出する。一部の実施形態では、遅延放出組成物は、７より大きいｐＨとの接触から３０分以内に、その中に含有されるリナクロチドの少なくとも約９９％を放出する。

一部の実施形態では、リナクロチドＤＲ組成物は、回腸、回腸後部（ｌａｔｅ ｉｌｅｕｍ）または結腸にリナクロチドを送達するよう製剤化される。一部の実施形態では、リナクロチドＤＲ組成物は、回腸または回腸領域にリナクロチドを送達するよう製剤化される。一部の実施形態では、リナクロチドＤＲ組成物は、回腸後部内に、上行結腸（例えば、回盲部（ｉｌｅｏｃｅｃａｌ ｊｕｎｃｔｉｏｎ）またはその近傍）にリナクロチドを送達するよう製剤化される。

一部の実施形態では、それを必要とする小児患者に、錠剤、カプセル剤またサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）として本組成物または経口剤形が投与される。一部の実施形態では、本組成物を含むサシェ剤を開封し、その中身をアップルソースなどの食物に振りかけるかもしくは入れてかき混ぜるか、または水などの飲料に入れてかき混ぜる。一部の実施形態では、カプセル剤は水などの流体と共に丸ごと飲み込まれるか、またはカプセル剤を開封し、食物もしくは飲料に振りかけるかもしくは入れてかき混ぜる。錠剤は、丸ごと飲み込まれてもよく、粉砕されて食物もしくは飲料に入れてかき混ぜてもよく、またはチュアブル錠剤として製剤化されてもよい。

医薬組成物の投与が疾患または障害に有効な治療レジメンである被験体または患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験またはスクリーニングまたは活性実験の状況における実験動物を含め、いずれの動物とすることができる。したがって、当業者によって容易に理解され得る通り、本明細書に記載されている方法、化合物および組成物は、任意の動物、特に、例えば獣医学的な医療的使用のための、以下に決して限定されないが、ヒト、げっ歯類および非げっ歯類（ネコ科もしくはイヌ科被験体など）、家畜（以下に限定されないが、ウシ科、ウマ科、ヤギ科、ヒツジ科およびブタ科被験体など）、野生動物（野生にいるかまたは動物園にいるかにかかわらない）、研究動物（マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類種（ニワトリ、シチメンチョウ、鳴鳥類など）を含めた、哺乳動物への投与に特に適する。

一部の実施形態では、リナクロチド組成物は、直腸投与のための直腸用剤形として製剤化することができる。直腸用剤形には、非限定的に、直腸座剤、直腸フォーム（ｒｅｃｔａｌ ｆｏａｍ）またはエアゾール、浣腸剤、直腸ゲル剤および直腸軟膏剤が含まれる。一部の実施形態では、それを必要とする患者に直腸用剤形を投与してもよい。一部の実施形態では、直腸用剤形は、小児患者または老齢患者に投与されてもよい。

本発明の別の態様は、遅延放出組成物を作製する方法であって、リナクロチド基剤、前造粒充填剤およびプラセボ基剤を調製するステップ、ならびにリナクロチド基剤、前造粒充填剤およびプラセボ基剤をブレンドして錠剤に圧縮するステップを含む、方法である。一部の実施形態では、前造粒充填剤は、湿式造粒により調製され、乾燥した後にブレンドして錠剤に圧縮する。一部の実施形態では、本方法は、錠剤にサブコーティングを適用するステップをさらに含む。一部の実施形態では、本方法は、錠剤に腸溶性コーティングまたは機能性コーティングを適用するステップをさらに含む。

本発明の別の態様は、遅延放出組成物を作製する方法であって、リナクロチドまたは薬学的に許容されるその塩を含む水溶液を調製するステップ、および水溶液を薬学的に許容される担体に適用するステップを含む、方法である。

定義
本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「遅延放出」は、実質的にすべてのリナクロチドが製剤、組成物または剤形中にもはや残存しなくなるよう、組成物が胃腸管の標的化された領域において溶解、融解、崩壊、液化などすることを意味する。遅延放出組成物には、持続放出組成物、胃保持性組成物、標的化放出組成物（例えば、結腸放出組成物、または回盲弁を標的とする組成物など）、延長放出組成物および／またはそれらの組合せが含まれる。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「遅延放出組成物」（「ＤＲ」）は、組成物が経口投与直後以外の時点でリナクロチドを放出する剤形であることを意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「延長放出組成物」は、組成物が投与後、長期間にわたりリナクロチドを放出する剤形であることを意味する。これによって、即時放出組成物に比べて投薬頻度の低減が可能になる。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、本明細書において「崩壊」および「放出」は、例えば、５もしくは７より高いｐＨにおいて、または３７±１℃に維持されたリン酸緩衝溶液中で、実質的にすべてのリナクロチドが製剤形態中にもはや残存しなくなるように、口腔環境において、リナクロチドを含むカプセル剤、フィルム剤、ビーズ剤または錠剤が、溶解、融解、崩壊、液化などすることを意味するよう使用される。

用語「から放出された」は、組成物からのリナクロチドの放出を指す場合、特に示さない限り、リナクロチドがもはや組成物形態に残存しないことを意味するよう本明細書において使用される。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「標的化された環境に入ること」は、標的化された器官もしくはその区域において、または例えば、リナクロチド放出が意図される、５もしくは７より高いｐＨを有するＧＩの区域内において、患者の体内で組成物と接触することを意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「下部胃腸（ＧＩ）」は、胃腸管の遠位区域、例えば、回腸、回腸終端部、回盲弁または結腸を意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「上部胃腸（ＧＩ）」は、胃腸管の近位区域、例えば、胃、十二指腸および／または空腸を意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、「安定化剤」は、安定化量で組成物に含まれる、組成物のポリマー、立体障害性一級アミン（例えば、アミノ酸）または陽イオン（例えば、金属陽イオン）成分を指す。例えば、ポリマー安定化剤は、安定化量で組成物に含まれるポリマーである。同様に、立体障害性一級アミン安定化剤は、安定化量で組成物に含まれる立体障害性一級アミンである。さらに、陽イオン性安定化剤は、安定化量で組成物に含まれる陽イオンである。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、「安定化量」とは、成分が、安定化量の同成分を有しない同様の組成物に比べて、組成物中のリナクロチドの安定性を高める、組成物内のポリマー、立体障害性一級アミン（例えば、アミノ酸）または金属陽イオン成分の濃度を指す。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「実質的にすべて」は、少なくとも約９０％、例えば少なくとも約９５％または少なくとも約９９％にもなることを意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「単離されたおよび精製された」は、例えば、ＨＰＬＣを使用するクロマトグラフィー純度によって測定すると、少なくとも９５パーセント純粋（例えば、少なくとも９６％純粋である、少なくとも９７％純粋である、少なくとも９８％純粋である、または少なくとも９９％純粋となることさえある）を意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、「治療有効量」は、状況、障害または状態を処置するために哺乳動物に投与されると、処置を行うのに十分となる（以下に定義した通り）リナクロチドまたは薬学的に許容されるその塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、性別、体重、身体状態および応答性に応じて様々となる。例えば、リナクロチド、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の治療有効量は、便秘を伴う過敏性腸症候群を含めた胃腸障害を処置するために有効な量とすることができる。

本明細書で使用する場合、他に示さない限り、「薬学的に許容される」とは、動物またはヒトにおけるｉｎ ｖｉｖｏ使用に生物学的または薬理学的に適合性であることを意味し、好ましくは、動物、より詳細にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制機関によって認可されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、そのすべての動詞形の用語「処置する」は、被験体における障害の少なくとも１つの症状を軽減、緩和、予防および／または管理することを意味するよう本明細書において使用され、該障害は、例えば、便秘を伴う過敏性腸症候群などの胃腸障害を含む。本発明の意味の範囲内では、用語「処置する」はまた、発病（すなわち、疾患の臨床的症状発現前の期間）を抑止する、遅延させる、および／または疾患が発症するもしくは悪化するリスクを低減することを意味する。用語「処置」は、上で定義した通り、「処置する」行為を意味する。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「予防する」とは、状態（例えば、ストレスに関連する障害）を発症するリスクのある被験体の予防処置を指し、被験体が状態を発症する確率の低下をもたらす。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「有害事象」とは、医薬製品が投与された患者または臨床研究被験体における、医療上望ましくないいずれかの事象の発生であって、この処置との因果関係を必ずしも有していない、事象の発生を指す。例えば、有害事象の１つは下痢である。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、用語「添加物」は、薬学的に許容される添加物を指す。薬学的に許容される添加物には、非限定的に、結合剤、崩壊剤、分散添加物、滑沢剤、流動促進剤、酸化防止剤、コーティング添加物、希釈剤、界面活性剤、矯味矯臭添加物、保水剤、吸収促進添加物、制御放出添加物、固化防止添加物、抗微生物剤（例えば、防腐剤）、着色剤、乾燥剤、可塑剤および色素が含まれる。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、「賦形剤」は、任意の薬学的に許容される添加物、充填剤、結合剤または作用剤である。

本明細書で使用する場合、特に示さない限り、「ストレス状態」とは、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）を指す。

ここで使用する場合、特に示さない限り、用語「約」および「およそ」は、当業者によって求めると、特定の値に対する許容可能な誤差範囲内であることを意味し、これは部分的に、その値をどのように測定または求めるか、すなわち測定システムの限界値に依存する。例えば、「約」は、当分野において、実施１回あたり１または１を超える標準偏差以内を意味することができる。代替的に、組成物に関して「約」は、ある範囲のプラスまたはマイナス２０％まで、好ましくは１０％までを意味することができる。代替的に、特に生物系またはプロセスに関すると、この用語は、ある値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内を意味することができる。具体的な値は、本明細書および特許請求の範囲に記載されており、特に明記しない限り、用語「約」は、特定の値に関して許容可能な誤差範囲内であることを意味する。

本明細書において参照されている、重量百分率（すなわち、「重量％」および「ｗｔ．％」およびｗ／ｗ）はすべて、特に示さない限り、医薬組成物の総重量に比較して測定される。

用語「から実質的になる」、およびその変化形が、本組成物を指すために使用される場合、該組成物がリナクロチドと他の望ましい薬学的に不活性な添加物、賦形剤、および／または成分（例えば、ポリマー、立体障害性一級アミン、陽イオン、充填剤、結合剤、担体、賦形剤、希釈剤、崩壊添加物、滑沢剤、溶媒、分散剤、コーティング添加物、吸収促進添加物、加水分解生成物、ホルムアルデヒドイミン生成物、酸化生成物、アセチル化生成物、脱アミド化生成物、多量体、制御放出添加物、固化防止添加物、抗細菌添加物、防腐剤、甘味添加物、着色剤、矯味矯臭薬（ｆｌａｖｏｒ）、乾燥剤、可塑剤、色素など）を含み、他の医薬有効成分を含まないことを意味するよう本明細書において使用される。

本開示を一読すると当業者には、本発明によって包含される多数の変形および等価物が明白になるので、以下の実施例は、本発明の単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。

単位用量のリナクロチドを含有するコア即時放出錠剤を含む腸溶性コーティング錠剤を、腸の遠位区域のｐＨ条件下でしか溶解しないコーティング剤でコーティングすることができ、その結果、リナクロチドは、下部ＧＩ管において放出される。

リナクロチドまたは薬学的に許容されるその塩は、当分野で公知の標準技法、例えば、標準技法を使用する化学合成または組換え発現とその後の精製を使用して生成および精製することができる。

ビーズ用リナクロチドコーティング溶液の調製：およそ３２ｇ～４２ｇの精製水を塩酸と混合して、１．５～２．０の間のｐＨを有する溶液を作製する。この溶液に、陽イオンを使用する場合、所望の濃度をもたらす量で加え、透明な溶液が生じるのに十分な時間、溶液を混合する。立体障害性一級アミンを使用する場合、所望の濃度をもたらす量で溶液に加え、透明な溶液を生じるのに十分な時間、溶液を混合する。次に、所望の場合、酸化防止剤などの他の添加物を加える。溶液のｐＨを試験し、必要な場合、塩酸を加えて、１．５～２．０の間のｐＨを有する溶液を生成する。次に、この溶液に結合剤を加え、次に、透明な溶液を得るのに十分な時間、この混合物を撹拌する。この溶液に所望量のリナクロチドを加え、３０～１００分間、混合してコーティング溶液を得る。

一実施形態では、コーティング溶液は、リナクロチド、ヒスチジン、１．５％ＰＶＡおよび０．６％タルクを含む。この製剤を使用して、３０～３００μｇの間の投薬範囲を生じることができる。

活性ビーズの調製：およそ３０～３６ｇの乾燥微結晶性セルロースビーズをミニカラム流動床コーターに添加する。積層する前に微結晶性セルロースビーズを流動化して加熱する。次に、コーティング溶液をビーズに積層する。入口温度、噴霧速度、噴霧化圧力および空気量を制御することによって、噴霧温度を２４℃～５５℃の間に制御する。コーティング溶液全部をビーズに積層した後、このビーズを乾燥する。このプロセスの生成物を活性ビーズと呼ぶ。

（実施例１）
遅延放出リナクロチド錠剤
リナクロチドを製剤化して遅延薬物放出用錠剤にすることができる。等体積のビーズに比べて、錠剤ははるかに小さい比表面積を有しており、このことにより、錠剤が湿気、酸化、脱アミド化などの環境因子によって誘発される分解が起こる傾向が潜在的に小さくなる。さらに、錠剤の表面積が小さいと、腸溶性コーティングが必要な場合、剤形の表面を覆うために必要なコーティング材料がはるかに少ないので有利となり得る。

腸溶性コーティングを錠剤コーティングパンに適用してもよく、遅延放出ビーズに使用するコーティングを錠剤に使用して遅延放出錠剤を形成することができる。錠剤上のコーティングポリマーの量は、錠剤のサイズ、形状および表面特性に応じて、５～６０％（重量増加）まで様々になり得る。サブコーティングを錠剤に適用して、リナクロチドを腸溶性または機能性コーティングから隔離することができる。
（実施例２）
腸溶性コーティング錠剤
表１： Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄをコーティングしたリナクロチド遅延放出（ＤＲ）錠剤組成

製造プロセス：
Ａ． 錠剤
ＰＶＰ、ヒスチジンおよび塩化カルシウムを水に溶解し、溶液のｐＨを２に調節し、リナクロチドを溶解することによって造粒用溶液を調製することができる。流動床中で造粒用溶液を充填剤であるイソマルト上に噴霧することによって造粒を行う。造粒の最後に、顆粒を３０分間、乾燥させる。次に、この顆粒を、イソマルト、クロスポビドン、ステアリン酸Ｍｇおよびタルクを含む錠剤成分と、一様になるまでブレンドし、圧縮して錠剤にする。

Ｂ． 腸溶性コーティング
錠剤コーティングのため、リナクロチドコア錠剤をパンコーターに入れて３５℃まで温める。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ懸濁物による錠剤コーティングを開始し、生成物温度を２８℃～３２℃、および噴霧化空気圧を３ｂａｒに維持する。コーティングの最後に錠剤を取り出し、これを循環空気オーブンに入れて、４０℃で２時間、乾燥する。同様に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｓ、エチルセルロース、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＡＰ、ＣＡＰ、ＣＡＳなどの他の腸溶性コーティングを適用して、様々な重量増加で遅延放出錠剤を形成することもできる。

（実施例３）
リナクロチドを含む遅延放出組成物
回腸または結腸（例えば、回腸、回腸後部および／または上行結腸）を標的とするよう、リナクロチドを含む遅延放出カプセル剤を製剤化することができる。リナクロチド錠剤の腸溶性コーティング、カプセル剤、または硬質ゼラチンカプセルに含有されたリナクロチドコーティングビーズに基づいて、ｐＨ誘発放出を含むように組成物を製剤化する。二価陽イオンおよびアミノ酸などの安定化添加物をさらに含むように組成物を製剤化してもよい。ＰＶＡは、結合剤として、およびリナクロチドと腸溶性コーティングとの間の保護層として使用することができる。リナクロチドまたはＰＶＡの上塗りを有するリナクロチド（ビーズ剤、カプセル剤または錠剤として）を、ＧＩ管の回腸内で７という適正なｐＨで放出するｐＨ依存様式で溶解する追加の腸溶性コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ－５５）でコーティングしてもよい。腸溶性コーティングは、異なるタイプのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を組み合わせたブレンド－異なる比（例えば、５０／５０比）のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００；様々な比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５；様々な比のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ ３０Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥＣからなってもよい。組成物は、クエン酸トリエチルなどの可塑剤を含めた他の賦形剤をさらに含んでよい。コーティングは、懸濁固体として崩壊剤をさらに含み、適切なｐＨ誘発放出を促進し、クロスカルメロースナトリウム／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓとしての混合系をもたらすことができる。加工を容易にするため、粘着防止剤（例えば、タルク、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００またはＰｌａｓＡｃｒｙｌ（商標））を使用して、ビーズの粘着を防止することができる。

さらに、２種のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コーティングを適用して、部分的に中和したコーティング系を含め、ＧＩ管における所望のｐＨ領域に到着した時点に、迅速な放出を確実にすることができる。２種のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）フィルムの一方にリン酸水素カリウムなどの緩衝化剤を含ませることができる。代わりの非Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ｐＨ依存性フィルムコーティングには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ、例えばＡｑｏａｔ（登録商標）ＡＳ－ＨＦ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ、例えばＡｑｕａｔｅｒｉｃ（登録商標））またはシェラックが挙げられる。

（実施例４）
例示的なペプチドの含有量および純度の測定
リナクロチド、イミダゾリジノン（ｉｍｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）分解生成物（「Ｃｙｓ^１－ＩＭＤ」）、およびα－ケトン分解生成物（「Ｃｙｓ^１－α－ケトン」）は、参照により本明細書に組み込まれている、ＵＳ２０１０／００４８４８９、ＵＳ２０１３／０１９０２３８およびＵＳ２０１５／００９４２７２に記載されている通りに測定および精製することができる。一般に、リナクロチドの含有量および純度は、Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ Ｒｅｖ Ａ．０９．０３ソフトウェアまたはその等価物を備えるＡｇｉｌｅｎｔ Ｓｅｒｉｅｓ１１００ ＬＣ Ｓｙｓｔｅｍを使用して逆相グラジエント液体クロマトグラフィーにより決定することができる。ＹＭＣ Ｐｒｏ（商標）Ｃ１８カラム（寸法：３．０×１５０ｍｍ、３．５ｕｍ、１２０Å；Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）または等価物を使用し、４０℃に維持する。移動相Ａ（ＭＰＡ）は、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水からなる一方、移動相Ｂ（ＭＰＢ）は、９５％アセトニトリル：５％水（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）からなる。リナクロチドの溶出は、２８分で０％から４７％のＭＰＢのグラジエントとその後の４分で１００％ＭＰＢへの勾配によって達成し、１００％ＭＰＢで５分保持してカラムを洗浄する。１分で０％ＭＰＢへ戻し、その後１００％ＭＰＡで１０分間、保持することによってカラムの再平衡を行う。流量は０．６ｍＬ／分とし、２２０ｎｍでのＵＶによって検出を達成する。

（実施例５）
リナクロチド錠剤の調製
以下のコア錠剤成分：プラセボ基剤、リナクロチド７５０μｇ／２２５ｍｇ基剤、および前造粒充填剤を最初に調製することによって、遅延放出錠剤を調製することができる。

造粒物製造プロセス：
錠剤圧縮前にブレンドするため、錠剤成分を別個の造粒物に調製することができる。プラセボ基剤および前造粒充填剤基剤などの別個の錠剤成分の使用は、とりわけ、錠剤の安定性および放出プロファイルに有利な特性をもたらした。例えば、表２に列挙されている錠剤成分のすべてを湿式造粒によって別個に調製し、圧縮前にブレンドするか、または一緒にブレンドし、湿式造粒用の混合物として加工することができる。別のプロセスでは、表２に列挙されている錠剤成分を乾式造粒によって別個に調製し、圧縮前にブレンドするか、または一緒にブレンドし、乾式造粒用の混合物として加工することができる。別のプロセスでは、圧縮のために錠剤成分を直接ブレンドする。好ましいプロセスでは、前造粒充填剤基剤および／またはプラセボ基剤を湿式造粒により調製し、乾燥させた後に７５０μｇ／２２５ｍｇのリナクロチド基剤と混合する。湿式造粒プロセスによってまたはＷｕｒｓｔｅｒコーティングプロセスによってリナクロチド基剤を調製することができる。この好ましいプロセスは、加工中のリナクロチドへの水分曝露を低減し、錠剤コア中の残留水分を最小限にすることによって、錠剤の安定性のさらなる増大を示した。
表２：様々な錠剤強度の成分

次に、好適な錠剤プレスで２２５ｍｇのコア錠剤重量を目標にして上記のブレンドを圧縮する。穿孔パンコーター内で、４％ｗ／ｗの重量増加でサブコーティング（ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩ）を加える。コーティングの間に水分の取込みが最小限に維持されるようにコーティング条件を設定して、モニタリングするべきである。乾燥時減量（ＬＯＤ）によって測定すると、サブコーティング錠剤は、１．５％以下のＬＯＤを有するべきである。穿孔パンコーター内で、サブコーティング錠剤上に機能性コーティングを追加する。機能性コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００のいずれかである。５ｍｇのポリマー重量／ｃｍ^２の錠剤面積で機能性コーティングを適用する。これは、機能性コーティングの間におよそ４．５％の総ポリマー重量増加になる。コーティングの間に水分の取込みが最小限に維持されるようにコーティング条件を設定して、モニタリングするべきである。乾燥時減量によって測定すると、機能性コーティング錠剤は、２．０％以下のＬＯＤを有するべきである。

プラセボ基剤の調製：
表３は、プラセボ基剤造粒物に関する製剤を表す：
表３：プラセボ基剤造粒物の製剤

表４の原料を最初に分注することによって、プラセボ基剤調製物を調製することができる。
表４：プラセボ基剤調製物の原料

混合容器の風袋をとり、この容器に２６８２．１±５．０ｇの処理水を添加する。ミキサーをセットし、水の撹拌を開始する。撹拌しながら水にＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）を加え、タイマーを起動する。溶液を覆い、撹拌しながら７０Ｃに加熱し、材料が目視により溶解するまで温度を維持する。

溶液のｐＨを塩酸で１．５に調節する。撹拌しながらこの溶液に塩化カルシウム二水和物を加える。溶解するまで混合する。撹拌しながらこの溶液にＬ－ヒスチジンを加える。およそ１５分間、撹拌する。この初期ｐＨを記録する。溶液のｐＨを塩酸で５．０に調節する。溶液の最終ｐＨおよび塩酸添加を記録する。すべての材料が溶解するまで混合する。混合しながら、溶液のｐＨを塩酸で２．５に調節する。溶液の最終ｐＨおよび塩酸添加を記録する。２５Ｌのボウル、混合ブレードおよびチョッパーを用いる造粒のために高せん断造粒機を適切に設定することを確実にする。１６メッシュスクリーンに通して微結晶性セルロースを造粒機のボウルに入れる。添加する造粒用溶液の正味の重量を計算する。以下のパラメータで混合しながら、およそ３００ｇ／分の速度で造粒機内に造粒用溶液をポンプ注入する：インペラ速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。造粒機を停止し、ボウルの側面および底部をこすり取る。以下のパラメータに従って、さらに３分間、混合する：インペラ速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。ポリバッグの風袋をとり、完成湿式造粒物をその中に取り出す。造粒物を秤量する。湿式造粒物を乾燥のためＦＬＭ－３流動床に移す。以下の概算設定を使用して造粒物を乾燥する。造粒物のＬＯＤが１．２％以下の水分になるまで乾燥する。風袋をとったポリバッグの中に乾燥造粒物を取り出す。
表５：乾燥パラメータ

表５に提示されている設定は、単に示唆された設定に過ぎず、最適な乾燥に合わせて調節されてもよい。

＃３０メッシュのふるいに通して乾燥造粒物をふるい分ける。ポリバッグの風袋をとり、乾燥造粒物をその中に取り出す。造粒物を秤量する。乾燥造粒物を乾燥剤と共にホイル密封バッグに包装する。

リナクロチド基剤の調製（すなわち、７５０μｇ／２２５ｍｇ）：
表６は、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物に関する製剤を表す：
表６： ７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物に関する製剤

表７の原料を最初に分注することによって、７５０μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物を調製することができる。
表７：リナクロチド基剤造粒物の原料

混合しながら、リナクロチドを造粒用溶液に加える。溶解するまで混合する。２５Ｌのボウル、混合ブレードおよびチョッパーを用いる造粒のために高せん断造粒機を適切に設定することを確実にする。１６メッシュスクリーンに通して微結晶性セルロースを造粒機のボウルに入れる。以下のパラメータで混合しながら、およそ３００ｇ／分の速度で造粒機内に造粒用溶液をポンプ注入する：インペラ速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。ポリバッグの風袋をとり、完成湿式造粒物をその中に取り出す。造粒物を秤量する。湿式造粒物を乾燥のため流動床に移す。以下の概算設定を使用して造粒物を乾燥する。表８に提示されている通り、造粒物のＬＯＤが１．２％以下の水分になるまで乾燥する。風袋をとったポリバッグの中に乾燥造粒物を取り出す。
表８：乾燥パラメータ

注記：設定は単に示唆された設定に過ぎず、最適な乾燥に合わせて調節されてもよい。

＃３０メッシュのふるいに通して乾燥造粒物をふるい分ける。ポリバッグの風袋をとり、乾燥造粒物をその中に取り出す。造粒物を秤量する。乾燥造粒物を乾燥剤と共にホイル密封バッグに包装する。

前造粒充填剤の調製：
表９は、前造粒充填剤用の製剤を表す。
表９：充填剤造粒物の製剤

表１０の原料を最初に分注することによって、充填剤調製物を調製することができる。
表１０：充填剤造粒物を調製するための原料

次に、ステンレス鋼容器の風袋重量を記録する。容器の風袋をとり、必要量の処理水を容器に量り入れる。ジャケット付きケトルに水を移す。ミキサーを設定してケトル中の水を撹拌し始める。撹拌しながら水にＥＭＰＲＯＶＥ（登録商標）（ポリビニルアルコール）を加えてタイマーを起動する。溶液を覆い、撹拌しながら７０℃に加熱し、目視により材料が溶解するまで温度を維持する。加熱中の蒸発による水の減量を計算する。この量の処理水を溶液に加える。微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびマンニトールをそれぞれ高せん断造粒機のボウルに加える。以下のパラメータに従っておよそ２分間、混合する：インペラ速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。以下のパラメータで混合しながら、およそ３００ｇ／分の速度で造粒機内に２２１７±５ｇの造粒用溶液をポンプ注入する：インペラ速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。造粒機を停止し、ボウルの側面および底部をこすり取る。以下のパラメータに従って、さらに３０秒間～１分間、混合する：インペラ速度１（２９０ｒｐｍ、５．５ｍ／秒の先端速度）、チョッパー速度１（１７６０ｒｐｍ）。ポリバッグの風袋をとり、完成湿式造粒物をその中に取り出す。造粒物を秤量する。２Ａ３７５Ｑ０３７６３スクリーンを備えるＣｏｍｉｌに湿式造粒物を５～１０％の出力で通す。湿式造粒物を乾燥のためＦＬＭ－３流動床に移す。以下の概算設定を使用して造粒物を乾燥する。表１１に提示されている通り、造粒物のＬＯＤが１．０％以下の水分になるまで乾燥する。風袋をとったポリバッグの中に乾燥造粒物を取り出す。
表１１：乾燥パラメータ

注記：設定は単に示唆された設定に過ぎず、最適な乾燥に合わせて調節されてもよい。

Ｃｏｍｉｌ、円形インペラ、２Ａ０４５Ｒ０３１３７スクリーンを用いて造粒物をミル粉砕する。ポリバッグの風袋をとり、その中に乾燥してミル粉砕した造粒物を取り出す。造粒物を秤量する。乾燥造粒物を乾燥剤と共にホイル密封バッグに包装する。

（実施例６）
リナクロチド錠剤の代替的な機能性または腸溶性コーティング（「ＤＲ２」）
代替コーティングは、表１２の製剤を使用するが、実施例５の方法に準拠して調製することができる。本明細書において議論したＤＲ２遅延放出組成物のためのコーティングとして、この実施例６のコーティングを使用する。
表１２：機能性コーティングプロセス用の製剤

（実施例７）
リナクロチド錠剤の有機コーティング
上記実施例のリナクロチド錠剤のために有機コーティングを提供してもよい。１００μｇの錠剤のコーティングの場合、表１３の配合物を使用した。
表１３：リナクロチド錠剤用の有機コーティング材料の配合物。

必要量の精製水を好適なサイズの容器に分注する。必要量のアセトンを好適なサイズの容器に分注する。アセトンの混合を開始し、水を添加する。必要量のイソプロパノールを好適なサイズの容器に分注する。イソプロパノールを水およびアセトンに加えて希釈剤混合物を生成する。希釈剤混合物のおよそ半分を第２の容器に注ぎ入れ、希釈剤混合物の最初の半分の混合を再開する。必要量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を好適なサイズの容器に分注する。希釈剤混合物の第２の半分の混合を開始し、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を加える。必要量のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を好適なサイズの容器に分注する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含有する希釈剤混合物にＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を加えてタイマーを起動する。ポリマーが完全に溶解するまで撹拌する。高せん断ミキサーを用いて混合しながら、希釈剤混合物の第１の半分にクエン酸トリエチルを加える。必要量のタルクを好適なサイズの容器に分注する。高せん断ミキサーを用いて混合しながら、タルクを希釈剤混合物の第１の半分に加えて、賦形剤懸濁物を生成する。タイマーを起動し、少なくとも１０分間、混合する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液の混合時間を記録する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ溶液を混合し続けながら、賦形剤懸濁物をＥｕｄｒａｇｉｔ溶液中にゆっくり注ぎ入れる。一旦、コーティング懸濁物が均一になると、それを３５メッシュスクリーンに通す。混合を再開する。８８％の理論効率で、８．５％の重量増加をもたらすために必要とされる溶液の理論量を計算する。

コーティングプロセス中に収集される廃棄錠剤のためにポリバッグを用意する。Ｃｏｍｐｕ－Ｌａｂが１５インチのパンおよびプレナムアセンブリーとともに設定されていることを確実にする。液体供給ラインが溶媒耐性１７配管であることを確認する。ガンアセンブリーがパンに取り付けられていることを確認する。噴霧ガンアセンブリーは、４０１００ ＡＢ液体噴霧ノズルおよび適合エアキャップを搭載した１×１／４ＪＡＵ噴霧ガンからなるべきである。ガンアセンブリーは、錠剤床から可能な限り離して、床の上部３分の１に垂直な噴霧角度で取り付けるべきである。液体流量がおよそ２８ｇ／分になるようにポンプを調節する。ガンを通るラインを準備し、ラインまたはガンに漏れがないことを確認する。錠剤をコーティングパンに投入し、３８℃の入口温度および２００ＣＦＭの空気流で昇温を開始する。昇温中、時折、揺り動かす。一旦、生成物温度が約２７℃に到達すると、以下に概説する目標プロセスパラメータに従ってコーティング懸濁物の噴霧を開始する。８．５％の重量増加が達成されると、噴霧を停止し、４０℃の入口温度で錠剤を１０分間、乾燥させて、パン速度を最小値まで下げるか、または揺り動かす。これらの例示的な加工パラメータが表１４に要約されている。
表１４：加工パラメータ

錠剤をトレイの上に置き、温度を４５℃に設定した機械式対流オーブン内で少なくとも２４時間、乾燥させる。

（実施例８）
代替リナクロチド錠剤の調製
以下のコア錠剤成分：プラセボ基剤、リナクロチド１０００μｇ／２２５ｍｇ基剤、および前造粒充填剤を最初に調製することによって、遅延放出錠剤を調製した。

造粒物製造プロセス：
上の実施例７において実質的に記載した通り、錠剤成分を調製したが、以下に記載した通りわずかに変更した。表１５に記載されているプラセボ基剤を使用して、表１５に列挙されている成分を有するコア錠剤を得た。プラセボおよび活性基剤造粒物のために、２．２５の最終ｐＨを使用した。
表１５：様々な錠剤強度の成分

プラセボ基剤の調製：
表１６は、プラセボ基剤造粒物に関する製剤を表す：
表１６：プラセボ基剤造粒物の製剤

表１７の原料を最初に分注することによって、プラセボ基剤調製物を調製した。
表１７：プラセボ基剤調製物の原料

混合容器の風袋をとり、２２００±５．０ｇの処理水（２６８２．１±５．０ｇではない）を容器に添加する。

リナクロチド基剤の調製（１０００μｇ／２２５ｍｇ）：
表１８は、１０００μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物に関する製剤を表す：
表１８： １０００μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物に関する製剤

残りの０．０２％はリナクロチドの不純物を表す。

表１９の原料を最初に分注することによって、１０００μｇ／２２５ｍｇの基剤造粒物を調製することができる。
表１９：リナクロチド基剤造粒物の原料

前造粒充填剤の調製：
表２０は、前造粒充填剤用の製剤を表す。
表２０：充填剤造粒物の製剤

表２１の原料を最初に分注することによって、充填剤調製物を調製する。
表２１：充填剤造粒物を調製するための原料

表２２は、３０μｇ、１００μｇおよび３００μｇ負荷のリナクロチドに関する２２５ｍｇの代替錠剤製剤を提示している。
表２２：代替的な２２５ｍｇの錠剤製剤（Ａ＝ＤＲ２）

ａ 微結晶性セルロースの同時調節を行いながら、原薬の純度に基づいて、リナクロチド原薬の実際の量を調節する。
ｂ 精製水は、薬物製品の処理中に除去される。
ｃ 先のステップにおいて４％の重量増加を表す。
ｄ 先のステップにおいて９．５％の総重量増加を表す。
ｅ 最終Ｏｐａｄｒｙは、Ｂｌｕｅ ８５Ｆ９９０３１、Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ１２００１７またはＯｒａｎｇｅ ８５Ｆ１３０１３６のいずれかとすることができる。

（実施例９）
３００μｇまたは６００μｇのリナクロチド錠剤製剤
表２３および表２４に示されている賦形剤の割合を用いて、３００μｇまたは６００μｇの遅延放出錠剤を調製することができる。この錠剤は、錠剤コア、バリアコーティング、機能性コーティングおよび審美コーティングを含む。
表２３： ３００または６００μｇの錠剤製剤

ａ 微結晶性セルロースの同時調節を行いながら、原薬の純度に基づいて、リナクロチド原薬の実際の量を調節する。
ｂ 精製水は、薬物製品の処理中に除去される。
ｃ 先のステップにおいて３％の重量増加を表す。
ｄ 先のステップにおいて合計で７．１％のＥｕｄｒａｇｉｔ重量増加を表す。
ｅ 最終Ｏｐａｄｒｙは、Ｂｌｕｅ ８５Ｆ９９０３１、Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ１２００１７またはＯｒａｎｇｅ ８５Ｆ１３０１３６のいずれかとすることができる。
表２４：錠剤製剤

ａ 微結晶性セルロースの同時調節を行いながら、原薬の純度に基づいて、リナクロチド原薬の実際の量を調節する。
ｂ 精製水は、薬物製品の処理中に除去される。
ｃ 先のステップにおいて３％の重量増加を表す。
ｄ 先のステップにおいて７．１％の総重量増加を表す。
ｅ 最終Ｏｐａｄｒｙは、Ｂｌｕｅ ８５Ｆ９９０３１、Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ１２００１７またはＯｒａｎｇｅ ８５Ｆ１３０１３６のいずれかである。

（実施例１０）
ＩＢＳ－ｄに関連する内臓痛を標的とするリナクロチドの投与
遅延放出「ＤＲ２」リナクロチド錠剤は、７日間、３００μｇ、１２００μｇおよび３０００μｇの投薬レベルまたはプラセボで、二重盲検のプラセボを対照とする第１相研究において、無作為化した健常な成人志願者に投与した。安全性および耐容性は、各用量で、および最高用量までの段階的増量前に評価した。胃腸の薬力学（「ＰＤ」）評価は、便通頻度（自発的便通［ＳＢＭ］／週）および便のコンシステンシー（ブリストル便性状スケール［ＢＳＦＳ］）における、ベースラインからの変化（ＣＦＢ）を含んだ。リナクロチドの放出を確認するため、被験体のすべての便を、無傷ＤＲ２錠剤について調査した。

試験方法：

この研究は、健常な成人志願者において、リナクロチドＤＲ２の第１相の単一施設での無作為化二重盲検のプラセボを対照とする多回用量研究とした。リナクロチドＤＲ２錠剤は、回盲部近傍での活性薬の放出を標的とすることによって、即時放出（ＬＩＮＺＥＳＳ（登録商標））カプセル剤に比べて、リナクロチドの体液分泌作用が低下するよう設計する。各コホートは、３つの研究期間：（１）スクリーニング期間、（２）クリニック期間、および（３）経過観察期間を経過して進めた。本研究は、コホート１つあたり８名の被験体を含む最大で４つのコホートを含んだ。各コホートにおける８名の被験体を、７日間、リナクロチドＤＲ２（６名の被験体）またはプラセボ（２名の被験体）による処置に無作為化した。コホート１および２は、同時に登録し、その後のコホート（コホート３およびコホート４）は、逐次に登録した。コホート３および４における投薬は、以下に記載した通り、先に投薬したコホートの安全性の精査後に進めた。

各コホートにおける被験体は、各投薬日の標準的な朝食を開始しておよそ３０分後に投薬した。研究被験体は、クリニック期間の間に、合計で７日間、１日１回、研究薬物（リナクロチドＤＲ２またはプラセボ）の経口投与を受け、最初の用量を１日目に投与した。研究薬物は、少なくとも１０時間となる一晩の絶食後、および午前中の標準的な朝食を開始しておよそ３０分後に、およそ２４０ｍＬ（８オンス）の水と共に投与した。研究薬物投与後の４時間、食物を許可せず、研究薬物投与後の≧２時間、許可した併用薬しか服用されなかった。

研究薬物は、白色の丸い経口錠剤の形態にあった。二重盲検のクリニック期間に関すると、以下の通り、被験体にリナクロチドＤＲ２ ３００μｇまたはプラセボを含有する同じに見える錠剤を供給した：
・ コホート１：１錠のリナクロチドＤＲ２（３００μｇ）錠剤またはプラセボ
・ コホート２：４錠のリナクロチドＤＲ２（それぞれ３００μｇ；合計で１２００μｇ）錠剤またはプラセボ
・ コホート３：１０錠のリナクロチドＤＲ２（それぞれ３００μｇ；合計で３０００μｇ）錠剤またはプラセボ
・ コホート４（必要に応じて）：リナクロチドＤＲ２（先のコホートの安全性の精査に基づいて決定した用量レベル）またはプラセボ錠剤

リナクロチドＤＲ２は、以下の賦形剤：微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、塩化カルシウム二水和物、ｌ－ヒスチジン、タルク、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびタイプＢ、クエン酸トリエチル、二酸化チタンおよびステアリン酸マグネシウムを含む、医薬有効成分を含有する３００μｇの経口錠剤として提供した。合致するプラセボは、以下の賦形剤：微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルアルコール、塩化カルシウム二水和物、ｌ－ヒスチジン、タルク、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマータイプＡおよびタイプＢ、クエン酸トリエチル、二酸化チタンおよびステアリン酸マグネシウムを含有する経口錠剤として提供した。

研究手順

安全性および耐容性は、身体検査（身長および体重を含む）、バイタルサイン（血圧、脈拍数、口内温度）、および臨床検査評価（臨床化学、血液学および尿検査）によって評価し、評価のスケジュールに従い、スクリーニング期間およびクリニック期間の間の指定時間点にＥＣＧを行う。被験体および治験責任医師が報告したＡＥは、本研究全体を通じて記録する。

ＰＫ評価は、血漿中のリナクロチドおよびその代謝産物の血中決定により行い、便中のリナクロチドおよびその代謝産物を決定するための大便は、クリニック期間の間、投薬した被験体の全員から採取した。

便通日誌（Ｂｏｗｅｌ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉａｒｙ：ＢＭＤ）で処置した被験体は、スクリーニング期間中（－８日目に開始）およびクリニック期間全体を通して、事象駆動基準（つまり、各ＢＭ後）で、ＢＭ関連情報を紙の日誌に記入した。この情報は、ＢＭの日時、およびブリストル便性状スケール（ＢＳＦＳ；１＝堅果のような別々の硬い塊［通過困難］から７＝水状、固体片は存在しない［ほぼ液体］）を使用した、各ＢＭに対する便のコンシステンシーの自己報告を含んだ。

ＰＫ評価のため、クリニック期間の間に、血液試料からのバイオマーカーを収集し、血漿中のＰＤバイオマーカー（例えば、環式グアノシン一リン酸［ｃＧＭＰ］）を評価するため、最大で１年間、保管した。

試験結果：

６名の被験体の各々が、プラセボ、３００μｇ、１２００μｇおよび３０００μｇのＤＲ２錠剤を服用した。ＤＲ２は十分に耐容され、良性の安全性プロファイルを示し、ＤＲ２またはプラセボのどちらか一方を服用した被験体のいずれにも、下痢の有害事象の報告はなかった。リナクロチドは、無視可能な全身性曝露で最小限に吸収された。リナクロチドもその活性代謝産物のどちらも、７日間の経口投与後に血漿中で検出されず、いずれの被験体の便中にも無傷の錠剤は発見されなかった。ＢＳＦＳにおけるＳＢＭの変化は、プラセボおよび３つのＤＲ２の用量群のすべてにおいて、ベースラインから処置の終了時まで同様であることが示された（それぞれ、プラセボ、３００μｇ、１２００μｇおよび３０００μｇの「ＤＲ２」において、ＳＢＭにおけるメジアンＣＦＢ：－２．６、－１．９、－１．３および０．０；ならびにメジアンＣＦＢ ＢＳＦＳ：０．４、０．２、０．２および０．４）。図１～４は、これらの試験結果を示す。

比較のために、リナクロチド（２９０μｇ）の即時放出製剤のＰＤ作用を健常な志願者（ｎ＝１８）において、前の食事の影響の研究において評価し、ベースラインからのＳＢＭ頻度およびＢＳＦＳ向上を示した（それぞれ、摂食状態および絶食状態において、メジアンＳＢＭ ＣＦＢ：３．５および１．０；ならびにメジアンＢＳＦＳ ＣＦＢ：２．３４および１．６５）。この試験により、リナクロチドの遅延放出製剤であるＤＲ２錠剤は、３種の用量のすべてにおいて、７日間、安全であること、および十分に耐容されたことが実証された。ＤＲ２は、承認されている即時放出リナクロチド製剤とは異なる特性を実証しており、ＳＢＭ頻度または便のコンシステンシーに対する効果がないことが示された。比較すると、健常な志願者では、７日間のリナクロチド２９０μｇの後、ＳＢＭ頻度は増加し、便のコンシステンシーはより緩い便にシフトした。さらに、リナクロチド２９０μｇを服用した健常な志願者とは対照的に、ＤＲまたはプラセボを服用した被験体のいずれにおいても、下痢の有害事象はなかった。ＤＲ２は、表２５に示される通り、腹部症状に対する改善を実証した。
表２５：腹部症状に対するＤＲ２の改善

（実施例１１）
下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）に関連する腹痛を処置するためのリナクロチドの投与
安全性および耐容性、腹痛に及ぼす処置の効果、ならびにＤＲ２の用量応答を評価するために、遅延放出錠剤を投与する。ＤＲ２は、下痢が主な過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）を有する患者に経口投与する。この研究の目的は、ＩＢＳ－ｄを有する患者における、ＤＲ２による腸機能の変化を評価することである。

試験方法：

この研究は、以下の図に例示されている通り、４つの別個の期間からなる、多施設での、無作為化された二重盲検のプラセボを対照とする並行群の用量範囲判定を行う１２週間の研究である。本研究は、ローマＩＶ基準を使用してＩＢＳ－ｄと診断された患者を登録する。適格患者は、１日１回、投与した、４種の処置：３００、６００もしくは１２００μｇのＤＲ２または合致するプラセボのうちの１つに、等しい割合で無作為化する。ＤＲ２は、回盲部近傍の遠位回腸においてリナクロチドを放出し、結腸においてグアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ－Ｃ）受容体を標的とし、胃腸（ＧＩ）管における分泌影響を最小化するよう設計された、リナクロチドの遅延放出錠剤製剤である。

スクリーニング期間：

スクリーニング期間は、インフォームドコンセントの書面への署名と共に開始し、最大で２８日間、継続してもよい。この期間の間に、処置前期間への登録に対する患者の適格性を判定する。下痢に対するプロトコルの許可された大衆（ＯＴＣ）薬であるロペラミドを、スクリーニング訪問の開始時に適格患者に配布する。患者が、スクリーニング訪問時に評価した登録基準を満たし、禁止医薬のウォッシュアウトを必要としない場合、スクリーニング期間の終了は、処置前期間の開始と一致する。

処置前期間：

処置前期間は、無作為化訪問の直前の１４～２１日として定義する。この期間の間に、患者は、携帯型電子日誌（ｅＤｉａｒｙ）で以下の情報を提供する：
毎日の評価：
○ 毎夕の報告における毎日の腹部症状の評価
○ 事象駆動基準における便通（ＢＭ）に関連する評価（これらは、事象の発生時に、またはその日の以前に登録されなかった任意の事象に関して毎夕の報告の間に、各事象に対して行われた評価であることを意味する）。
毎週の評価：
○ ＩＢＳ症状の軽減の程度の毎週の患者評価
○ ＩＢＳ疼痛の適度な軽減の毎週の患者評価
○ ＢＭ関連症状の重症度の毎週の患者評価（重症度の総合的な患者の印象［ＰＧＩ－Ｓ］）
○ ＢＭ関連症状の変化の毎週の患者評価（変化の総合的な患者の印象［ＰＧＩ－Ｃ］）
事象駆動基準での下痢のためのロペラミドの使用：
すべての登録基準を満足する患者は、処置期間に参加する。

処置期間：

処置期間は、処置の割り当てと共に開始し、１２週間、続く。患者は、４種の処置：３００、６００もしくは１２００μｇのＤＲ２または合致するプラセボのうちの１つに、等しい割合で無作為化する。患者は、無作為化訪問の間、研究施設において、研究薬物のその最初の用量を服用する。すべての他の日に、研究薬物を、食物と関係なく、その日のほぼ同じ時間に１日１回、服用する（患者は、患者にとって好都合の時間を選択するように指示され、処置期間全体にわたり、その時間に毎日、投薬を継続する）。患者は、携帯型ｅＤｉａｒｙの使用を継続し、以下を提供する：
毎日の評価：
○ 毎夕の報告における毎日の腹部症状の評価
○ 事象駆動基準で、ＢＭに関連する評価（これらは、事象の発生時に、［またはその日の以前に登録されなかった任意の事象に関する毎夕の報告の間に］各事象に対して行われた評価であることを意味する）。
毎週の評価：
○ ＩＢＳ症状の軽減の程度の毎週の患者評価
○ ＩＢＳ疼痛の適度な軽減の毎週の患者評価
○ 処置満足度の毎週の患者評価
○ ＢＭ関連症状の重症度の毎週の患者評価（ＰＧＩ－Ｓ）
○ ＢＭ関連症状の変化の毎週の患者評価（ＰＧＩ－Ｃ）
事象駆動基準での下痢のためのロペラミドの使用。

処置期間全体を通じて、無作為化訪問時および研究訪問時に、健康に関連するクオリティオブライフおよび患者転帰評価を行う。患者は、処置期間の間に、２週目の電話、ならびに４週目、８週目および１２週目／処置終了（ＥＯＴ）時の訪問を完了する。

処置後期間：

投薬の最終日（１２週目／ＥＯＴ訪問）の翌日に処置後期間を開始し、２週間後の研究の終了（ＥＯＳ）の経過観察の電話時に完了する。通話の間に、患者に、１２週目／ＥＯＴ訪問以降の任意のＡＥと服用した医薬を報告し、患者が有しうる任意の他の症状または注釈を詳しく説明するよう求める（治験責任医師の自由裁量で、患者のＥＯＳ経過観察のため、患者は研究施設に戻るよう要請されることがある）。

研究手順

処置前期間および処置期間の間に、患者は、ｅＤｉａｒｙに情報を入力する。ある特定の情報は、以下に指定される通り、事象駆動基準で、毎夕の報告において、および毎週基準で、患者によって入力される。毎日の評価：以下の情報は、患者によって毎日、ｅＤｉａｒｙに入力される：
・ ＩＢＳ症状－下痢の日誌
－ 毎日の腹部症状の評価（毎夕の報告において患者によって入力）：
○ １１点の数評点スケール（ＮＲＳ）での、過去２４時間の最悪時の腹部鼓脹の評点
○ １１点のＮＲＳでの、過去２４時間の最悪時の腹部の不快感の評点
○ １１点のＮＲＳでの、過去２４時間の最悪時の腹痛の評点
○ １１点のＮＲＳでの、過去２４時間の最悪時の腹部痙攣の評点
－ 毎日のＢＭに関連する評価（事象駆動基準で、各ＢＭに関して患者によって入力）
○ ＢＭの日時
○ ５点順序尺度での便のコンシステンシー
○ ７点ブリストル便性状スケール（ＢＳＦＳ）での便のコンシステンシー
○ 二変数（はい／いいえ）スケールでのＢＭ切迫感
・ 事象駆動基準での下痢のためのロペラミドの使用

毎週の評価：

以下の情報は、毎夕の報告と同じ時間における、１週間あたり１回、ｅＤｉａｒｙに患者によって入力される：
・ ７点のバランススケールでのＩＢＳ症状の軽減の程度の患者評価
・ 二変数スケール（はい／いいえ）でのＩＢＳ疼痛の適度な軽減の患者評価
・ ５点順序尺度での処置満足度の患者評価（無作為化訪問後の処置期間の毎週に評価）
・ ５点順序尺度でのＢＭ関連症状の重症度の患者評価
・ ７点順序尺度でのＢＭ関連症状の変化の患者評価

他の実施形態
本発明は、本明細書に記載されている特定の実施形態によって範囲が限定されない。実際に、本明細書に記載されているものに加え、上記の記載および添付図から、本発明の様々な修正が当業者に明白となろう。このような修正は、添付の特許請求の範囲内に収まることが意図されている。値はすべて概数であり、説明のために提示されていることをさらに理解すべきである。

すべての特許、特許出願、刊行物、製品の説明およびプロトコルは、本出願全体を通じて引用されており、それらの開示は、すべての目的のため、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。

Claims (47)

1. 非便秘被験体における内臓痛または腹痛を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、方法。
2. 下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量のリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含む、方法。
3. リナクロチドの腸液分泌促進作用を低減する方法であって、前記方法は、被験体にリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、前記錠剤が、前記被験体の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法。
4. 腹痛を処置する方法であって、前記方法は、それを必要とする患者に、治療有効量のリナクロチドを含む医薬錠剤組成物を経口投与するステップを含み、前記錠剤が、前記被験体の下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出するｐＨ感受性ポリマーを含む腸溶性コーティングをさらに含む、方法。
5. 前記医薬錠剤組成物が、前記被験体において、疼痛または下痢を低減、予防または軽減する、治療有効量のリナクロチドを含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
6. 前記医薬錠剤組成物が、前記被験体において、疼痛を低減、予防または軽減する、治療有効量のリナクロチドを含むが、用便習慣に影響を及ぼさない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
7. 前記用便習慣が、ＣＳＢＭの割合、ＳＢＭの割合または便のコンシステンシーから選択される、請求項６に記載の方法。
8. 前記被験体が、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）と診断される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
9. 前記リナクロチドが、３０μｇ～５，０００μｇの間の量で、遅延放出医薬錠剤組成物中に存在する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
10. 前記リナクロチドが、約３００μｇ、約６００μｇ、約１２００μｇまたは約３０００μｇの量で存在する、請求項９に記載の方法。
11. 前記医薬錠剤組成物が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群より選択されるアミノ酸または任意のそれらの混合物を０重量％～２重量％の間でさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
12. 前記医薬錠剤組成物が、０重量％～２重量％の間、または０．５重量％～１．５重量％の間のヒスチジンをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
13. 前記医薬錠剤組成物が、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウムおよびナトリウムからなる群より選択される陽イオン塩、または任意のそれらの組合せもしくは混合物を０重量％～３重量％の間でさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
14. 前記医薬錠剤組成物が、０重量％～３重量％の間のカルシウム塩をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
15. 前記医薬錠剤組成物が、０重量％～２重量％の間、または０．２重量％～０．８重量％の間の塩化カルシウム二水和物をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
16. 前記医薬錠剤組成物が、０重量％～５重量％の間、１重量％～５重量％の間または１重量％～１．８８重量％の間のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
17. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、少なくとも６．０、少なくとも６．５、または少なくとも７．０の溶解ｐＨを有する、請求項３から１６のいずれかに記載の方法。
18. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））を含む、請求項３から１７のいずれかに記載の方法。
19. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００を含む、請求項３から１８のいずれかに記載の方法。
20. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００を含む、請求項３から１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００から本質的になる、請求項３から１８のいずれかに記載の方法。
22. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む、請求項３から１８のいずれかに記載の方法。
23. 前記ｐＨ感受性ポリマーが、重量基準で、１：１～６：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の間の比、４．５：１～５．５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の間の比、または４．８７５：１（Ｓ１００：Ｌ１００）の比のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００とＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００との混合物を含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記医薬錠剤組成物が、腸溶性コーティング錠剤を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
25. 前記遅延放出医薬錠剤組成物が、以下：
    Ｃａ^２＋；
    ヒスチジン；および
    ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
26. 保護ポリマーフィルムまたはサブコーティングをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
27. 前記サブコーティングが、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（登録商標）を含む、請求項２６に記載の方法。
28. 前記医薬錠剤組成物が１日１回、投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
29. 前記医薬錠剤組成物が、午前中に１日１回、投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
30. 前記医薬錠剤組成物が、朝食の少なくとも３０分後の午前中に１日１回、投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
31. 前記医薬錠剤組成物が、前記患者が少なくとも１２時間、絶食した後に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
32. 前記医薬錠剤組成物が、少なくとも６週間、少なくとも７週間、または少なくとも１２週間、投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。
33. 前記投与するステップが、前記患者における腹痛を低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
34. 前記投与するステップが、前記患者における腹部の不快感を低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
35. 前記投与するステップが、前記患者における腹部鼓脹を低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
36. 前記投与するステップが、前記患者における腹部痙攣を低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
37. 前記投与するステップが、以下：腹痛、腹部の不快感、腹部鼓脹、痙攣、腹部症状スコア、ＩＢＳ症状の重症度、処置満足度および適度な軽減の評価のうちの２つまたはそれより多くを改善する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
38. 前記投与するステップが、前記患者において、腹痛を１２週間のうちの少なくとも６週間の間、ベースラインから少なくとも３０％、低下させる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
39. 前記投与するステップが、ＣＳＢＭ頻度の割合、ＳＢＭ頻度の割合または便のコンシステンシーのうちの１つまたは複数を変化させない、前記請求項のいずれかに記載の方法。
40. 疼痛を処置または軽減する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の前記請求項のいずれかに記載の遅延放出医薬錠剤組成物を投与するステップを含む、方法。
41. 前記疼痛が、内臓痛；憩室炎疼痛；骨盤痛；腹痛；または胃腸障害、性病、膀胱痛症候群もしくは間質性膀胱炎に関連する疼痛から選択される、請求項４０に記載の方法。
42. 前記疼痛が、一般腹痛、憩室性疾患、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に関連する疼痛、慢性または急性放射線直腸障害（放射線直腸炎とも称される）、直腸疼痛、慢性直腸痛、一過性直腸痛、肛門痛、慢性裂肛、術後肛門痛、過活動膀胱症候群、腹圧性失禁、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群、がんに関連する疼痛、胃腸管新生物に関連する疼痛、一般骨盤痛、子宮内膜症、睾丸痛、慢性前立腺炎、前立腺痛、外陰部痛、尿道症候群、陰茎痛、肛門周囲痛、および潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎またはクローン病に関連する疼痛から選択される、請求項４０に記載の方法。
43. 前記疼痛が、過敏性腸症候群に関連する、請求項４２に記載の方法。
44. 前記過敏性腸症候群が、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－ｄ）である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記医薬錠剤組成物が、前記下部ＧＩにおいてリナクロチドを放出する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記医薬錠剤組成物が、回腸、回腸終端部または結腸においてリナクロチドを放出する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。
47. 前記医薬錠剤組成物が、回盲部近傍の遠位回腸においてリナクロチドを放出する、請求項１から４３のいずれか一項に記載の方法。

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