BR112019012689A2 - métodos de tratamento da síndrome do intestino irritável com formulações de linaclotide modificada ou de liberação prolongada - Google Patents

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Abstract

a invenção refere-se a métodos para o tratamento de um paciente com um distúrbio, tal como um distúrbio gi ou sintomas associados com um distúrbio gi ou não gi, pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de liberação prolongada que compreende linaclotide.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODOS DE TRATAMENTO DA SÍNDROME DO INTESTINO IRRITÁVEL COM FORMULAÇÕES DE LINACLOTIDE MODIFICADA OU DE LIBERAÇÃO PROLONGADA.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A invenção se refere ao uso de composições farmacêuticas de liberação prolongada que compreende linaclotide para tratar uma variedade de indicações, que incluem distúrbios gastrointestinais (Gl), tais como síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c) e sintomas associados a distúrbios Gl ou não Gl tais como dor abdominal.
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE [002] Esse pedido reivindica prioridade sob 35 U.S.C. § 119(e) para o Pedido de Patente Provisória U.S. Número 62/437.556 depositado em 21 de dezembro de 2016, cujo conteúdo completo está aqui incorporado por referência.
LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS [003] Esse pedido incorpora por referência em sua totalidade a Listagem de Sequências intitulada IW196PCT1_ST25.txt (4514 bytes), que foi criada em 20 de dezembro de 2017 e depositada eletronicamente com este.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [004] Dezenas de milhares de adultos nos E.U.A. sofrem de distúrbios gastrointestinais (Gl), tais como síndrome do intestino irritável (IBS), constipação idiopática crônica (CIG), diverticulite e oolite ulcerativa. Muitos outros sofrem de sintomas tais como dor abdominal, desconforto e distensão associados a distúrbios Gl ou não-GL Estima-se que 13 milhões de adultos nos EUA sofrem de síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c). IBS-c é um distúrbio gastrintestinal funcional crônico caracterizada por dor abdominal, desconforto e distensão associados a hábitos intestinais alterados. Atualmente existem
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2/133 poucas terapias disponíveis para tratar esses distúrbios e há uma alta taxa de insatisfação com eles. Pacientes que sofrem de distúrbios gastrointestinais, como a IBS-c, podem ser afetados fisicamente, psicologicamente, socialmente e economicamente.
[005] Os Critérios de Diagnóstico ROMA III para síndrome do intestino irritável (IBS) incluem dor ou desconforto abdominal recorrente mais de 3 dias por mês nos 3 meses anteriores ao diagnóstico, com o início pelo menos 6 meses antes do diagnóstico e associados a dois ou mais dos seguintes:
a. O desconforto ou dor abdominal é aliviado com a defecaÇão;
b. O início dos sintomas está associado a uma alteração na frequência das fezes;
c. O início dos sintomas está associado a uma mudança na forma ou na aparência das fezes.
[006] Os Critérios de Diagnóstico ROMA III definem ainda síndrome do intestino irritável com prisão de ventre (IBS-c) em um paciente que tem fezes duras ou grumosas (Bristol Stool Form Scale 1-2) com pelo menos 25% de BMs e fezes soltas ou aquosas (Bristol Stool Form Escala 6-7) com menos de 25% dos BMs.
[007] Pacientes com IBS-c também podem relatar sintomas que incluem (i) alternância entre constipação e fezes normais, e (ii) cólicas abdominais baixas, dor ou desconforto que é comumente desencadeado pela alimentação.
[008] As Patentes U.S. 7.304.036 e 7.371.727, aqui incorporadas como referência, descrevem peptídeos que atuam como agonistas do receptor de guanilato ciclase C (GC-C) para o tratamento de distúrbios gastrointestinais (Gl). Um peptídeo particular descrito é linaclotide, que consiste na seguinte sequência de aminoácidos: Cys Glu Tyr Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr. Linaclotide tem a estrutura química de:
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H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH 1----—ί—I— S—S---1 [009] O linaclotide é administrado por via oral e foi aprovado nos E.U.A pelo FDA para o tratamento da sindrome do intestino irritável com constipação (IBS-c) e constipação crônica idiopática (CIC). Em humanos, o linaclotide demonstrou afetar a fisiologia Gl, inclusive a redução da dor visceral, reduzindo a distensão e acelerando o trânsito Gl, o que pode levar ao aumento da frequência das fezes e melhora da consistência das fezes. O linaclotide administrado por via oral atua localmente pela ligação e ativação de receptores de GC-C na superfície luminal do intestino. O receptor GC-C é um regulador chave em mamíferos da função intestinal e é encontrado em toda a superfície luminal do trato Gl. O receptor de GC-C responde aos hormônios endógenos, guanilina e uroguanilina, e aos peptídeos bacterianos entéricos da família das enterotoxinas termoestáveis (peptídeo ST). Quando o linaclotide se liga ao receptor de GC-C, há uma elevação intracelular do segundo mensageiro, o GMP cíclico (c-GMP), e um aumento na secreção de cloreto e bicarbonate, resultando em um aumento da secreção intestinal e redução da dor abdominal.
[0010] Conforme aprovado pelo FDA, o linaclotide é administrado em uma formulação de cápsula oral, sólida e de liberação imediata, fabricada pelo enchimento de esferas revestidas de fármaco em cápsulas de gelatina. Devido à alta expressão de receptores de GC-C ao longo do trato Gl, o linaclotide de uma formulação de liberação imediata ativa o receptor de GC-C a partir do trato gastrointestinal superior, resultando em uma quantidade significativa de fluido intestinal sendo trazido para o trato gastrointestinal inferior. Para reduzir ou diminuir este efeito, são necessárias composições de liberação prolongada que possuem a liberação de linaclotide direcionada para o segmento distai
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4/133 ou inferior do trato gastrointestinal. O direcionamento para o trato Gl para liberação de linaclotide pode ajudar a evitar a secreção excessiva de líquidos, mas ao mesmo tempo manter ou melhorar a eficácia de linaclotide no tratamento dos sintomas abdominais e intestinais dos distúrbios gastrointestinais.
[0011] Várias técnicas de formulação foram utilizadas para desenvolver composições de liberação prolongada para agentes farmaceuticamente ativos que incluem o uso de revestimentos entéricos ou polímeros responsivos ao pH. Contudo, os componentes específicos destas composições variam grandemente e dependem significativamente do agente farmaceuticamente ativo específico e das propriedades desejadas. Por exemplo, a formulação deve ser compatível com o agente farmaceuticamente ativo e também fornecer as propriedades necessárias de desempenho e estabilidade de dissolução.
[0012] Foi demonstrado previamente que o linaclotide reduz a dor visceral no trato Gl, que se pensa ser mediada pelo aumento do cGMP. Estudos em animais mostraram que o linaclotide administrado por via oral pode tratar hipersensibilidade e hiperalgesia colônica. No entanto, devido ao ambiente redutor do trato intestinal, é sabido que grande parte da dose oral de linaclotide é degradada antes de atingir o cólon distai. Em voluntários humanos tratados com linaclotide, apenas cerca de 5% da dose oral é encontrada nas fezes. As composições de liberação prolongada (DR) de linaclotide que visam o Gl inferior podem melhorar a eficácia do linaclotide no alívio da dor associada a vários distúrbios Gl, permitindo a administração de uma dose mais elevada de linaclotide ao cólon. Tais composições de DR de linaclotide teriam o potencial de liberar linaclotide predominantemente (ou totalmente) no Gl inferior. Como resultado, por exemplo, a formulação ou composição de DR pode ter uma capacidade aumentada para tratar distúrbios associados ao Gl inferior. Surpreendentemente, linaclotide
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5/133 administrado por via oral também demonstrou reduzir a dor visceral em tecidos não Gl, fornecendo evidencias adicionais de que o mecanismo de alívio da dor visceral através de linaclotide não é mediado apenas pela promoção de secreção. Esse resultado sugere que um modulador de cGMP, cuja distribuição é limitada ao Gl, pode aliviar a dor, pode ser usado como uma terapia para alívio da dor em outras partes do corpo. Entretanto, a fim de que linaclotide seja uma terapia útil para o tratamento de dor visceral em tecidos não Gl (por exemplo, colite ulcerativa, diverticulite, IBS, síndrome da bexiga hiperativa, hipersensibilidade vesical ou hiperatividade aferente da bexiga induzida por colite, etc.) para pacientes não constipados, será necessário reduzir ou eliminar os efeitos de promoção da secreção de linaclotide. Como tal, e um aspecto, existe uma necessidade de desenvolver meios de separar pelo menos parcialmente ou completamente o efeito de linaclotide na promoção da secreção daquele de alívio da dor visceral.
[0013] Além disso, ela pode ter uma capacidade de causar menores incidências de eventos adversos (como diarréia) do que a forma de dosagem de liberação imediata, por exemplo, porque causaria menos secreção intestinal global por não ativar os receptores de GC-C no Gl superior. Isto ocorrería mantendo ou mesmo melhorando a eficácia do linaclotide no tratamento de sintomas de distúrbios Gl, tal como a dor.
[0014] Apesar da necessidade de composições de liberação prolongada de linaclotide, existem dificuldades na preparação de tais formulações devido à instabilidade química intrínseca do linaclotide, por exemplo, por reações de degradação induzidas pela umidade tais como hidrólise, desamidação, isomerização e multimerização. Estas dificuldades podem ser exacerbadas quando se produzem formulações com dosagens mais baixas de linaclotide.
[0015] Consequentemente, existe uma necessidade de composições de liberação prolongada que fornecem uma distribuição estável e
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6/133 confiável de linaclotide para áreas alvo do trato gastrointestinal. Existe também uma necessidade de métodos de tratamento da IBS-c pela administração de composições de libertação prolongada de linaclotide.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0016] Em geral, a invenção se refere a um método de tratamento de distúrbios, tais como distúrbios gastrointestinais (Gl) (por exemplo, IBS-c) ou sintomas associados a distúrbios gastrointestinais ou nãogastrointestinais (por exemplo, dor abdominal).
[0017] Um aspecto da invenção é um método para reduzir a incidência ou severidade de um evento adverso associado com a administração de linaclotide, que compreende administrar por via oral a um indivíduo, um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende um revestimento entérico que compreende um polímero sensível ao pH que libera linaclotide no trato Gl inferior do indivíduo quando comparado com a administração de uma dose igual de uma forma farmacêutica de liberação imediata de linaclotide e a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para tratar a constipação e/ou dor no indivíduo.
[0018] Outro aspecto da invenção é um método para reduzir a incidência ou severidade de um evento adverso associado com a administração de linaclotide, que compreende administrar por via oral um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende um revestimento entérico que compreende um polímero sensível ao pH que libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para tratar a constipação e/ou dor no indivíduo.
[0019] Outro aspecto da invenção é um método para reduzir os efeitos de promoção de secreção do fluido intestinal de linaclotide, que
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7/133 compreende administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende ainda um revestimento entérico que compreende um polímero sensível ao pH que libera linaclotide no trato Gl inferior do indivíduo.
[0020] Ainda outro aspecto da invenção é um método para tratar a dor visceral ou abdominal em um indivíduo não constipado, que compreende administrar por via oral um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende ainda um revestimento entérico e um polímero sensível ao pH que libera uma quantidade de linaclotide no estômago do indivíduo que seja menor do que uma quantidade eficaz para induzir a secreção no indivíduo.
[0021] Outro aspecto da invenção é um método de tratamento da síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c) que compreende administrar por via oral a um paciente necessitado, um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide.
[0022] Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratamento da dor abdominal que compreende administrar por via oral a um paciente necessitado, um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0023] A Figura 1 é uma ilustração de três períodos distintos do teste descrito no Exemplo 18.
[0024] A Figura 2 é um gráfico do parâmetro de eficácia primário, 6/12 semanas de resposta de APC +1, para os oito grupos de tratamento conforme descrito no Exemplo 20.
[0025] As Figuras 3A e 3B são gráficos do parâmetro de eficácia
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8/133 secundária, frequência semanal de SBM em relação linha de base, para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0026] A Figura 4 é um gráfico do parâmetro de eficácia primário, alteração semanal da dor abdominal desde a linha de base, para os oito grupos de tratamento conforme descrito no Exemplo 20.
[0027] A Figura 5 é um gráfico do parâmetro de eficácia secundária, frequência de CSBM de 12 semanas em relação ao valor basal, para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0028] As Figuras 6A e 6B são um gráfico dos parâmetros secundários de eficácia, responsive para CSBM 6/12 e 9/12, para os oito grupos de tratamento descritos no Exemplo 20.
[0029] As Figuras 7A e 7B são um gráfico dos parâmetros secundários de eficácia, responsive para dor abdominal 6/12 e 9/12, para os oito grupos de tratamento descritos no Exemplo 20.
[0030] A Figura 8 é um gráfico do parâmetro secundário de eficácia, alteração da dor abdominal por 12 semanas desde a linha de base, para os oito grupos de tratamento descritos no Exemplo 20.
[0031] A Figura 9 é um gráfico do parâmetro secundário de eficácia, frequência de SBM de 12 semanas em relação ao valor basal, para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0032] A Figura 10 é um gráfico do parâmetro secundário de eficácia, frequência semanal de SBM em relação ao valor basal, para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0033] A Figura 11 é um gráfico do parâmetro secundário de eficácia, alteração da consistência das fezes em 12 semanas (BSFS) em relação à linha de base, para os oito grupos de tratamento como descrito no Exemplo 20.
[0034] A Figura 12 é um gráfico dos parâmetros secundários de eficácia, alteração do escore do sintoma abdominal de 12 semanas em relação ao valor basal, alteração da dor abdominal durante 12 semaPetição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 12/170
9/133 nas, alteração do desconforto abdominal em 12 semanas e alteração da distensão abdominal durante 12 semanas, para os oito grupos de tratamento como descrito no Exemplo 20.
[0035] A Figura 13 é um gráfico do parâmetro de eficácia secundária, satisfação com o tratamento, para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0036] A Figura 14 é um gráfico das taxas TEAE para a diarréia global e diarréia para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0037] A Figura 15 é um gráfico da taxa global de diarréia e diarréia que leva a taxas de abandono (ADO) para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20.
[0038] A Figura 16 é um gráfico dos TEAEs de diarréia por severidade para os oito grupos de tratamento, como descrito no Exemplo 20. [0039] A Figura 17 é um gráfico de certos parâmetros de eficácia comparados com os dados do ensaio clínico de Fase III para Linzess®.
[0040] A Figura 18 é um gráfico das taxas de diarréia do TEAE em comparação com os dados do ensaio clínico de Fase III para o Linzess®.
[0041] A Figura 19 é um gráfico dos TEAEs de diarréia pela severidade em comparação com os dados do ensaio clínico de Fase III para Linzess®.
[0042] A Figura 20A mostra o perfil de liberação em vários pHs para composições de liberação prolongada que compreendem 100 pg de linaclotide. A Figura 20 B mostra o efeito d alteração das proporções de polímeros sensíveis ao pH nos perfis de liberação.
[0043] A Figura 21 é um gráfico da variação percentual desde a linha de base na dor abdominal semanal na semana 12 para a composição D1, a composição IR e o placebo.
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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A. Métodos de Tratamento [0044] Em um aspecto, estão aqui descritos genericamente métodos de tratamento que compreendem administrar por via oral uma composição de liberação prolongada que compreende linaclotide, que são utilizados para tratar qualquer número de doenças, distúrbios ou sintomas que envolvem a constipação e/ou dor (por exemplo, dor visceral, dor abdominal). Por exemplo, os métodos de tratamento que compreendem a administração oral de um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, tal como aqui descrito, são usados para tratar a síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c) em um paciente necessitado. O paciente pode ter sido diagnosticado com IBS-c de acordo com os Critérios de Roma (por exemplo, Roma III). Em outra modalidade, os métodos de tratamento que compreendem a administração oral de um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, tal como aqui descrito, são usados para tratar a dor abdominal em um paciente necessitado.
[0045] Um aspecto da invenção é um método para reduzir a incidência ou severidade de um evento adverso associado com a administração de linaclotide, que compreende administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende um revestimento entérico que compreende um polímero sensível ao pH que libera linaclotide no trato Gl inferior do indivíduo quando comparado com a administração de uma dose igual de uma forma farmacêutica de liberação imediata de linaclotide, e a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para tratar a constipação e/ou dor no indivíduo.
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11/133 [0046] Outro aspecto da invenção é um método para reduzir a incidência ou severidade de um evento adverso associado com a administração de linaclotide em um indivíduo, que compreende administrar oralmente um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende um revestimento entérico que compreende um polímero sensível ao pH que libera uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para tratar a constipação e/ou dor no indivíduo.
[0047] Em algumas modalidades, a redução na incidência ou severidade do evento adverso é uma redução na incidência ou severidade do evento adverso em comparação com a administração de uma dose igual de uma forma de dosagem de liberação imediata de linaclotide. Em algumas modalidades, o evento adverso é diarréia. Em algumas modalidades, a incidência do evento adverso é reduzida. Em algumas modalidades, a severidade do evento adverso é reduzida.
[0048] Outro aspecto da invenção é um método para reduzir os efeitos promotores da secreção do fluido intestinal de linaclotide, que compreende administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende ainda um revestimento entérico que compreende um polímero sensível ao pH que libera linaclotide trato Gl inferior do indivíduo.
[0049] Ainda outro aspecto da invenção é um método para tratar dor visceral ou abdominal em um indivíduo não constipado, que compreende administrar por via oral uma composição de comprimido farmacêutico de liberação prolongada que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende ainda um revestimento entérico e um polímero sensível ao pH que libera uma quantidade de linaclotide no estômago do indivíduo que é inferior a uma quantidade eficaz para induzir a secreção no indivíduo.
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12/133 [0050] Outro aspecto da invenção é um método de tratamento da síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c) que compreende administrar por via oral a um paciente necessitado, um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide.
[0051] Ainda outro aspecto da invenção é um método de tratamento da dor abdominal que compreende administrar oralmente a um paciente com necessidade disso, um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide.
[0052] Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para reduzir, prevenir ou aliviar a dor ou a constipação no indivíduo. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica de liberação prolongada compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para reduzir, prevenir ou aliviar a dor no indivíduo, mas não afeta o hábito intestinal. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica de liberação prolongada fornece menos do que uma quantidade de linaclotide eficaz para afetar substancialmente o hábito intestinal. Em algumas modalidades, o hábito intestinal é selecionado a partir da taxa de CSBM, taxa de SBM ou consistência das fezes.
[0053] Em algumas modalidades, o indivíduo é diagnosticado com síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c).
[0054] Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide libera menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 25% ou menos do que 10% de linaclotide no estômago.
[0055] Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica é administrado uma vez por dia.
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Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica é administrado uma vez por dia pela manhã. Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica é administrado uma vez por dia, pela manhã, pelo menos 30 minutos antes do café da manhã. Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica é administrado após o paciente ter jejuado durante pelo menos 2 horas. Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica é administrada durante pelo menos 12 semanas.
[0056] Em algumas modalidades, a administração aumenta o número de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente. Em algumas modalidades, a administração diminui a dor abdominal no paciente. Em algumas modalidades, a administração aumenta o número de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente em relação ao valor basal em pelo menos um por semana durante pelo menos 6 de 12 semanas. Em algumas modalidades, a administração diminui a dor abdominal no paciente em relação ao valor basal em, pelo menos, 30% durante pelo menos 6 de 12 semanas. Em algumas modalidades, o método de qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a administração aumenta o número de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente a partir da linha de base em pelo menos um por semana durante pelo menos 6 de 12 semanas; e em que a administração diminui a dor abdominal no paciente em relação ao valor basal em pelo menos 30% durante pelo menos 6 de 12 semanas.
[0057] Em algumas modalidades, a administração melhora um ou mais (por exemplo, dois ou mais) dos seguintes: dor abdominal, taxa de frequência CSBM, taxa de frequência SBM, consistência das fezes, esforço para evacuar, desconforto abdominal, distensão abdominal,
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14/133 escore de sintomas abdominais, severidade da constipação, severidade do sintoma de IBS, dias com uso de medicamento de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado. [0058] Em algumas modalidades, a administração resulta na melhora em um ou mais (por exemplo, dois ou mais) dos seguintes parâmetros de eficácia: alteração semanal a partir da linha de base na dor abdominal, alteração semanal a partir da linha de base na frequência de CSBM, responsive para APC+1 6/12 semanas, responsive para CSBM + 16/12 semanas, responsive para CSBM +1 9/12 semanas, responsive para dor abdominal 6/12 semanas, responsive para dor abdominal 9/12 semanas, responsive CSBM +1 semanalmente, responsive para dor abdominal semanalmente, responsive APC +1 semanalmente, mudança a partir da linha de base na dor abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de CSBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de SBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na consistência das fezes em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no esforço para evacuar em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no desconforto abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na distensão abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base do escore de sintomas abdominais em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade da constipação em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade do sintoma de IBS em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no percentual em 12 semanas dos dias de uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
[0059] Em algumas modalidades, a administração melhora, quando comparada com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide, um ou mais dos seguintes: dor abdominal, taxa
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15/133 de frequência CSBM, taxa de frequência SBM, consistência das fezes, esforço para evacuar, desconforto abdominal, distensão abdominal, escore de sintomas abdominais, severidade da constipação, severidade do sintoma de IBS, dias com uso de medicamento de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado. [0060] Em algumas modalidades, a administração resulta em melhoria, quando comparada com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide, um ou mais dos seguintes parâmetros de eficácia: alteração semanal a partir da linha de base na dor abdominal, alteração semanal a partir da linha de base na frequência de CSBM, responsive para APC+1 6/12 semanas, responsivo para CSBM + 1 6/12 semanas, responsivo para CSBM +1 9/12 semanas, responsivo para dor abdominal 6/12 semanas, responsivo para dor abdominal 9/12 semanas, responsivo CSBM +1 semanalmente, responsivo para dor abdominal semanalmente, responsivo APC +1 semanalmente, mudança a partir da linha de base na dor abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de CSBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de SBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na consistência das fezes em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no esforço para evacuar em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no desconforto abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na distensão abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base do escore de sintomas abdominais em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade da constipação em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade do sintoma de IBS em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no percentual em 12 semanas dos dias de uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
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16/133 [0061] Em algumas modalidades, a administração resulta em uma diminuição do risco de eventos adversos no paciente em comparação com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma diminuição do risco de diarréia no paciente em comparação com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma diminuição de pelo menos 20% no risco de diarréia no paciente em comparação com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide Em algumas modalidades, a administração resulta em uma diminuição do risco de diarréia severa no paciente em comparação com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide.
[0062] Outro aspecto da invenção é um método para tratar ou aliviar a dor, que compreende administrar a um paciente necessitado, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica, como aqui descrita. [0063] Em algumas modalidades, a dor é selecionada entre a dor visceral; dor de diverticulite; dor pélvica; dor abdominal; ou dor associada com distúrbios gastrointestinais, doenças venéreas, síndrome da dor vesical ou cistite intersticial. Em algumas modalidades, a dor é selecionada entre dor abdominal geral, doença diverticular, dor associada com síndrome do intestino irritável (IBS), proctopatia crônica ou aguda por radiação (também referida como proctite por radiação), dor retal, proctalgia crônica, proctalgia fugaz, dor anal, fissura anal crônica, dor anal pós-operatória, síndrome da bexiga hiperativa, incontinência por estresse, cistite intersticial, síndrome da dor vesical, dor associada ao câncer, dor associada a neoplasias do trato gastrintestinal, dor pélvica geral, endometriose, orquialgia, prostatite crônica, prostatodínia, vulvodinia, síndrome uretral, dor peniana, dor perianal e dor associada com colite ulcerativa, proctite ulcerativa ou doença de Crohn.
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17/133 [0064] Em algumas modalidades, o método de tratamento de um paciente inclui a administração de uma composição de liberação prolongada que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide uma vez por dia. Em algumas modalidades, a composição é administrada uma vez por dia de manhã. Em algumas modalidades, a composição é administrada uma vez por dia, pelo menos, 30 minutos antes da ingestão de alimentos. Por exemplo, uma vez por dia pela manhã pelo menos 30 minutos antes do café da manhã. Em algumas modalidades, a composição é administrada após o paciente ter jejuado, por exemplo, após o paciente ter jejuado durante pelo menos 2 horas, durante pelo menos 4 horas, durante pelo menos 8 horas ou durante pelo menos 10 horas.
[0065] Em certos aspectos dos presentes métodos, a composição é administrada durante um período superior a quatro semanas (por exemplo, pelo menos 8 semanas, pelo menos 12 semanas, ou pelo menos 26 semanas). Em alguns aspectos do presente método, o linaclotide é administrado todos os dias da semana, pelo menos uma vez por semana, pelo menos duas vezes por semana, pelo menos três vezes por semana, pelo menos quatro vezes por semana, pelo menos cinco vezes por semana ou pelo menos seis vezes por semana.
[0066] Em um aspecto, o método de tratamento de um paciente inclui a administração oral de uma composição de liberação prolongada que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide, em que a administração aumenta a frequência de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente. Em algumas modalidades, a taxa de frequência CSBM é aumentada para três ou mais CSBMs por semana. Em algumas modalidades, a taxa de frequência de CSBM está aumentada em um ou mais CSBMs por semana em comparação com um nível basal de CSBMs antes do tratamento com composições de liberação prolongada de linaclotide. Em algu
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18/133 mas modalidades, a frequência de CSBMs pelo paciente está aumentada em comparação com o tratamento com composições de liberação imediata de linaclotide. Em alguns aspectos, a administração aumenta a taxa de frequência de movimento intestinal espontâneo (SBM) do paciente. Em algumas modalidades, a frequência de SBMs está aumentada em comparação com o tratamento com composições de liberação imediata de linaclotide.
[0067] Em outro aspecto, o método de tratamento de um paciente inclui a administração de uma composição de liberação prolongada que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide, em que a administração diminui a dor abdominal no paciente. Em algumas modalidades, a dor abdominal é diminuída em pelo menos 30% (por exemplo, pelo menos 40%, pelo menos 50%) em comparação com um nível basal de dor abdominal antes do tratamento com composições de liberação prolongada de linaclotide. Em algumas modalidades, a dor abdominal no paciente é diminuída em comparação com o tratamento com composições de liberação imediata de linaclotide. Em algumas modalidades, a dor abdominal é diminuída em pelo menos 30% (por exemplo, pelo menos 40%, pelo menos 50%) na semana 12, após 12 semanas de administração.
[0068] Em outro aspecto, o método de tratamento de um paciente inclui a administração de uma composição de liberação prolongada que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide, em que a administração aumenta a frequência de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente e diminui a dor abdominal no paciente.
[0069] Em outro aspecto, o método de tratamento de um paciente inclui a administração de uma composição de liberação prolongada que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide, em que a administração melhora os sintomas abdominais (por
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19/133 exemplo, dor, desconforto, distensão) e/ou sintomas intestinais (por exemplo, CSBMs/por semana, SBMs/por semana, consistência das fezes, esforço para evacuar) em um paciente com dor abdominal maior que moderada, em um paciente com dor abdominal moderada a severa, ou em um paciente com dor abdominal severa a muito severa.
[0070] Importantemente, a administração de composições de liberação prolongada que compreendem linaclotide como aqui descrito pode fornecer uma ou mais das seguintes vantagens: um aumento no número de CSBMs, uma diminuição na dor ou desconforto abdominal, uma diminuição no distensão, uma diminuição na gravidade da constipação, um melhora na consistência das fezes, aumento da frequência de SBM, aumento da frequência da BM, diminuição do esforço durante a defecação, melhora do escore de sintomas abdominais, melhora da gravidade dos sintomas de IBS, diminuição do uso de medicamentos de resgate por protocolo e uma melhora é a avaliação do paciente da qualidade de vida, satisfação do tratamento ou alívio adequado. A melhora pode ser uma melhora em comparação com o tratamento com composição de liberação imediata de linaclotide.
[0071] Em algumas modalidades, o método de tratar um paciente inclui o tratamento de um distúrbio selecionado entre síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c), síndrome do intestino irritável com diarréia (IBSd), IBS mista (IBS-m), IBS não subtipada (IBS-u), constipação idiopática crônica (CIC), câncer de cólon, diverticulite, colite ulcerativa, distúrbio gastrointestinal funcional, doença do refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dor visceral, dor abdominal, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, pseudo-obstrução colonica, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, síndrome da bexiga hiperativa, hipersensibilidade da bexiga ou hiperatividade aferente da bexiga induzida por colite em um paciente necessitado. Em algumas modali
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20/133 dades, o método de tratamento de um paciente inclui o tratamento de um sintoma associado a um distúrbio, tal como um distúrbio Gl ou, alternativamente, um distúrbio não Gl em um paciente necessitado. Por exemplo, o tratamento pode ser para dor abdominal, desconforto ou distensão, ou dor visceral associada a um distúrbio (Gl ou não Gl). Por exemplo, o paciente pode ser um paciente não constipado.
[0072] Em outras modalidades, o distúrbio ou sintoma a ser tratado é selecionado entre dor visceral; dor da diverticulite; dor pélvica; dor abdominal; ou dor associada com distúrbios gastrointestinais, doenças venéreas, síndrome da dor vesical ou cistite intersticial. Em outras modalidades, o distúrbio ou sintoma a ser tratado é a dor selecionada entre dor abdominal geral, doença diverticular, dor associada à síndrome do intestino irritável (IBS), proctopatia crônica ou aguda por radiação (também referida como proctite por radiação), dor retal e proctalgia crônica, proctalgia fugaz, dor anal, fissura anal crônica, dor anal pósoperatória, síndrome da bexiga hiperativa, incontinência por estresse, cistite intersticial, síndrome da dor vesical, dor associada ao câncer, dor associada a neoplasias do trato gastrointestinal, dor pélvica geral, endometriose, orquialgia, prostatite crônica, prostatodinia, vulvodinia, síndrome uretral, dor peniana, dor perianal e dor associada com colite ulcerativa, proctite ulcerativa ou doença de Crohn. Em outras modalidades, o distúrbio ou sintoma a ser tratado é um distúrbio ou sintoma relacionado à constipação, como constipação crônica, constipação induzida por opioides, constipação pós-cirúrgica (íleo pós-operatório) e constipação associada a distúrbios neuropáticos ou uma combinação de sintomas (tais como uma combinação de síndrome do intestino irritável e constipação crônica), constipação associada a distúrbios neuropáticos (por exemplo, constipação associada à doença de Parkinson), constipação associada à fibrose cística ou doença da tireoide.
[0073] Em algumas modalidades, o distúrbio ou sintoma a ser tra
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21/133 tado é um distúrbio ou sintoma associado com o Gl inferior (por exemplo, um distúrbio do trato Gl inferior).
[0074] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento aqui descritos são úteis para o tratamento de doenças ou sintomas associados à dor visceral selecionados do grupo que consiste em dor abdominal geral, doença diverticular, dor associada à síndrome do intestino irritável (IBS), proctopatia crônica ou aguda por radiação (também conhecida como proctite por radiação), dor retal, proctalgia crônica, proctalgia fugaz, dor anal, fissura anal crônica, dor anal pós-operatória, síndrome da bexiga hiperativa, incontinência por estresse, cistite interstitial, síndrome da dor vesical, dor associada ao câncer, dor associada a neoplasias do trato gastrointestinal, dor pélvica geral, endometriose, orquialgia, prostatite crônica, prostatodinia, vulvodinia, síndrome uretral, dor peniana, dor perianal, colite ulcerativa, proctite ulcerativa e doença de Crohn. Em uma modalidade particular, as composições aqui descritas são eis para o tratamento da síndrome da dor vesical. Em outra modalidade particular, as composições aqui descritas são úteis para o tratamento da síndrome da bexiga hiperativa (que incluem, por exemplo, hipersensibilidade da bexiga ou hiperatividade aferente da bexiga induzida por colite).
[0075] Ainda em outra modalidade, os métodos de tratamento aqui descritos são úteis para o tratamento da cistite intersticial. Ainda em outra modalidade, as composições aqui descritas são úteis para o tratamento da endometriose. Em outra modalidade, as composições aqui descritas são úteis para o tratamento da dor anal [0076] Em algumas modalidades, é fornecido um método de tratamento de um distúrbio que compreende a administração a um paciente necessitado, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição aqui descrita. Em algumas modalidades, o distúrbio é um câncer selecionado entre câncer colorretal/ câncer colorretal metasti
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22/133 zado local, pólipos intestinais, esôfago de Barrett, câncer do trato gastrointestinal, câncer de pulmão, câncer ou crescimento pré-canceroso ou crescimento metastático de células epiteliais, pólipos, carcinoma de mama, colorretal, pulmão, ovário, pâncreas, próstata, renal, estômago, bexiga, fígado, esôfago e testicular.
[0077] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para prevenir um câncer ou hiperplasia do trato gastrointestinal ou prevenir a recidiva de câncer ou hiperplasia do trato gastrointestinal em um paciente necessitado, que compreende a administração de uma quantidade eficaz da composição ou da forma de dosagem oral ao paciente. Em algumas modalidades, o câncer ou hiperplasia é câncer colorretal, pólipos intestinais ou crescimentos pré-cancerosos ou crescimento metastático de células epiteliais gastrointestinais. Em algumas modalidades, a composição ou forma de dosagem oral é administrada simultaneamente ou sequencialmente com uma quantidade eficaz de um inibidor de COX-2. Exemplos de inibidores altamente seletivos e seletivos da COX-2 incluem etoricoxibe, rofecoxibe, lumiracoxibe, valdecoxibe, celecoxibe (Celebrex®), sulindaco, diclofenaco, meloxicam e etodolaco. Os NSAIDs não seletivos que inibem a COX-2 incluem naproxeno, ibuprofeno, salicilato de sódio e diflunisal. Como usado aqui, a expressão prevenir ou prevenindo significa interromper, retardar o início (isto é, o período anterior à manifestação clínica de uma doença) ou a recorrência de câncer ou hiperplasia, e/ou reduzir o risco de desenvolver câncer ou hiperplasia em relação a um paciente que não tenha sido tratado com uma composição aqui descrita.
[0078] Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais em pacientes pediátricos com as composições e formas de dosagem oral aqui descritas. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para o tratamento de distúrbios gastrointestinais em um paciente pediátrico diagnosticado
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23/133 com um ou mais distúrbios ou condições gastrointestinais, em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz da composição ou da forma de dosagem oral ao paciente. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para usar as composições e formas de dosagem oral para tratar doenças gastrointestinais que incluem, mas não se limitam a distúrbios da motilidade Gl, síndrome do intestino irritável, síndrome do intestino irritável com constipação predominante (IBS-c), síndrome do intestino irritável do tipo mista (IBS-m), constipação crônica, constipação crônica idiopática, constipação induzida por opioides, constipação pós-cirúrgica (íleo pós-operatório), constipação associada a distúrbios neuropáticos, constipação associada à fibrose cística ou doença tireoidiana, dispepsia (que incluem dispepsia funcional ou dispepsia não ulcerosa), gastroparesia, distúrbios da motilidade gastrointestinal, distúrbios gastrointestinais funcionais, doença do refluxo gastroesofágico (GERD), doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, colite ulcerativa, azia funcional, pseudo-obstrução intestinal crônica (ou pseudo-obstrução colônica), dor visceral, dor abdominal, dor pélvica, dor da fissura anal, dor associada a vulvodinia, dor associada com endometriose, dor associada a fibromialgia, dor abdominal funcional, dor por cistite intersticial, diverticulite, dor associada a diverticulite e dor associada a espru celíaco. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar IBS-c, IBS-m ou constipação crônica (por exemplo, constipação idiopática crônica) em pacientes pediátricos com as composições e formas de dosagem oral aqui descritas. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar IBS-c em um paciente pediátrico necessitado. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar constipação idiopática crônica em um paciente pediátrico necessitado.
[0079] Em algumas modalidades, um método é para tratar ou aliviar a dor que compreende a administração a um paciente necessita
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24/133 do, de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição aqui descrita. Em algumas modalidades, a dor é selecionada da dor visceral; dor abdominal; dor pélvica; ou dor associada com distúrbios gastrointestinais, doenças venéreas, síndrome da dor vesical, dor por diverticulite, prostatite, dor testicular, endometriose, vulvodinia, dor retal ou cistite intersticial. Em algumas modalidades, a dor é selecionada entre dor pélvica, dor associada a proctite, dor na fissura anal, dor associada a vulvodinia, dor associada a endometriose, dor associada a fibromialgia, dor abdominal funcional, dor por cistite intersticial, dor associada a doença venérea, diverticulite, dor associada à diverticulite e dor associada ao espru celíaco.
[0080] Em algumas modalidades, a dose média eficaz de linaclotide para adultos humanos é de 25 pg a 6 mg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média é de 15 pg a 2 mg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média para adultos humanos é de 15 pg a 1 mg por dia via oral (por exemplo, 15 pg, 30 pg, 50 pg, 72 pg, 100 pg, 145 pg, 150 pg, 200 pg, 250 pg, 290 pg, 300 pg, 350 pg, 400 pg, 450 pg, 500 pg, 550 pg, 579 pg, 600 pg, 650 pg, 700 pg, 750 pg, 800 pg, 850 pg, 900 pg, 950 pg ou 1 mg). Em algumas modalidades, a dose média para adultos humanos é de 30 pg a 300 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média é de 100 pg a 600 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média para adultos humanos é de 30 pg, 100 pg, 150 pg, 200 pg, 300 pg, 400 pg, 500 pg ou 600 pg de linaclotide por dia por via oral. Em algumas modalidades, a dose é de 200 pg de linaclotide por dia por via oral. Em algumas modalidades, a dose é de 290 pg de linaclotide por dia por via oral. Em algumas modalidades, a dose é de 300 pg de linaclotide por dia por via oral. Em algumas modalidades, a dose é de 500 pg de linaclotide por dia por via oral. Em algumas modalidades, a dose é de 600 pg de linaclotide por dia por via oral.
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25/133 [0081] Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,05 pg a 2 mg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,05 pg a 100 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 90 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 50 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 25 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 10 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 5 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 1 pg por dia via oral . Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg a 0,5 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,1 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,15 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,25 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 0,5 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 3,5 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 15 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 36 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 45 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 60 pg por dia via oral. Em algumas modalidades, a dose média eficaz pediátrica de linaclotide está entre 90 pg por dia via
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26/133 oral. Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária e a dose diária são equivalentes.
[0082] Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é administrada com alimentos em qualquer hora do dia, sem alimentos em qualquer hora do dia, com alimentos após um jejum noturno (por exemplo, com café da manhã). Em algumas modalidades, a forma de dosagem unitária é administrada uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, uma, duas ou três formas de dosagem unitárias conterão a dose oral diária de linaclotide. A quantidade precisa do composto administrado a um paciente será da responsabilidade do médico assistente. Entretanto, a dose empregada dependerá de vários fatores, que incluem a idade e o sexo do paciente, o distúrbio exato a ser tratado e sua gravidade.
[0083] Em algumas modalidades, as composições são administradas como uma monoterapia. Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmente em uma quantidade eficaz de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição consiste em uma quantidade eficaz de linaclotide.
[0084] Em algumas modalidades, as composições são administradas diretamente a um paciente, por exemplo, na forma de comprimido de liberação prolongada ou cápsula de liberação prolongada. Em algumas modalidades, as composições são dissolvidas, desintegradas e/ou misturadas com ou dentro de alimentos ou bebidas antes da administração a pacientes (por exemplo, pacientes idosos ou pediátricos). Em algumas modalidades, a composição é dissolvida ou desintegrada em um líquido, solução ou fluido contendo opcionalmente agentes estabilizadores, conservante(s), edulcorante(s) ou semelhantes, etc. antes da administração a um paciente (por exemplo, paciente idoso ou pediátrico). Em algumas modalidades, a composição é uma composição de dose múltipla, isto é, contendo duas, três, cinco, sete,
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27/133 dez, quinze, vinte, vinte e cinco, trinta, quarenta, cinquenta, sessenta, setenta, oitenta, noventa ou mais doses diárias de linaclotide.
[0085] Em outras modalidades, as composições são administradas como parte de uma terapia de combinação. Por exemplo, uma composição pode ser utilizada em combinação com outros fármacos ou terapias que são usados no tratamento, prevenção, supressão e/ou melhora das doenças ou estados para as quais os compostos da invenção são úteis. O linaclotide pode ser coadministrado ou coformulados com outros medicamentos. Em uma modalidade, a composição de linaclotide pode ser coadministrada com outros medicamentos utilizados para tratar distúrbios gastrointestinais que incluem, mas não se limitam a agentes supressores de ácido, tais como agonistas do receptor de Histamina-2 (H2As) e/ou inibidores da bomba de próton (PPIs). Em uma modalidade, a composição de linaclotide pode ser coadministrada com outros medicamentos utilizados para tratar distúrbios gastrointestinais que incluem 5-ASAs tais como mesalamina.
[0086] Tais outros fármacos podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente utilizada, portanto, ao mesmo tempo ou sequencialmente com um composto da invenção. Quando um composto da presente invenção é utilizado ao mesmo tempo com um ou mais outros fármacos, pode ser empregada uma forma unitária de dosagem farmacêutica contendo tais outros fármacos em adição ao composto da invenção. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas que também contêm um ou mais outros componentes ativos, em adição ao composto da invenção.
[0087] Vários métodos podem ser usados para avaliar a bioatividade da composição de linaclotide incluindo mas não limitados a, imunoensaios (por exemplo, ensaio imunosorvente ligado a enzima), ensaios radioimunológicos, ensaios imunoradiométricos, eletroforese em
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28/133 gel (por exemplo, SDS-PAGE), cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) e/ou eletroforese capilar de alto desempenho (HPCE). Em algumas modalidades, a bioatividade da composição é avaliada por um método que compreende a fixação de linaclotide, incubação de linaclotide com guanilato ciclase C (GCC), incubação de linaclotide ligado a GCC com anticorpos contra GCC, incubação de linaclotide ligado a anticorpo para GCC com anticorpos marcados fluorescentemente contra anticorpos para GCC e detectar o linaclotide ligado aos anticorpos para GCC medindo a intensidade de fluorescência usando um leitor de placas. A concentração de fármaco pode então ser calculada com base na leitura da fluorescência da solução.
[0088] Por exemplo, a bioatividade das composições de linaclotide pode ser avaliada e quantificada utilizando o seguinte método, embora existam outros métodos disponíveis. A composição é adicionada a um frasco volumétrico contendo 60 ml de tampão fosfato que tem um pH de 4,5 e o frasco é agitado durante 60 minutos. 0.2 ml do sobrenadante são então removidos e são adicionados a um ou mais poços de uma placa de 96 poços que é revestida com receptores de GC-C. A placa é selada e incubada a 370 durante 2 h. No final da i ncubação, a amostra é removida e a placa é lavada com solução salina tamponada com fosfato (PBS). O linaclotide ligado é então incubado durante 1 hora em temperatura ambiente com GC-C (tal como é disponibilizado pela Sigma-Aldrich Inc.) marcado com isocianato de fluoresceína (FITC) em tampão de bloqueio. Após a incubação, o poço é lavado com PBS. A intensidade da fluorescência do produto final é detectada, por exemplo, utilizando um leitor de placas. A concentração de linaclotide é então calculada com base na leitura de fluorescência da solução.
B. Composições de Liberação Prolongada [0089] Formas de dosagem oral de liberação prolongada de linaclotide (coletivamente, DR) são aqui fornecidas. As composições
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29/133 farmacêuticas de liberação prolongada da presente invenção se referem a formas de dosagem oral, sólidas e estáveis de linaclotide que exibem liberação prolongada de linaclotide para o trato gastrointestinal inferior. Até agora, a única formulação aprovada de linaclotide é uma cápsula que exibe liberação imediata (IR). Estas formas de dosagem IR liberam a maior parte ou todo o linaclotide contido no Gl superior. Isso, por sua vez, causa a ativação do receptor GC-C e a secreção de fluidos no trato gastrointestinal superior e, em menor grau, no trato gastrintestinal inferior. A diferença entre ativação superior e inferior do IG e secreção de fluidos pela forma de dosagem de IR é devida, em parte, ao fato de que o linaclotide (uma vez liberado da forma de dosagem) sofre digestão proteolítica e perde alguma ou toda a capacidade de ativar os receptores de GC-C, particularmente no momento em que atinge o Gl inferior (como o íleo, o íleo terminal, a válvula ileocecal ou o cólon).
[0090] Em algumas modalidades, o linaclotide está presente na composição em uma quantidade entre 30 pg a 1.000 pg. Por exemplo, em algumas modalidades, o linaclotide está presente em uma quantidade de cerca de 30 pg, cerca de 100 pg, cerca de 300 pg, cerca de 500 pg, cerca de 600 g, ou cerca de 1 000 pg ou o linaclotide está presente em uma quantidade de 100 p, 300 pg, 500 pg, 600 pg ou 1000 pg· [0091] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda entre 0% e 2% em peso de um aminoácido selecionado do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina, ou qualquer mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda entre 0% a 2% ou entre 0,5% a 1,5% em peso de histidina. Em algumas modalidades, a composição compreende
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30/133 ainda entre 0% a 3% por peso de um sal de cátion selecionado do grupo que consiste em cálcio, potássio, magnésio, zinco, alumínio, manganês, cromo, cobalto, níquel, bário e sódio ou qualquer combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda entre 0% e 3% por peso de um sal de cálcio. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda entre 0% a 2% ou entre 0,2% a 0,8% em peso de cloreto de cálcio desidratado. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda entre 0% a 5%, entre 1% a 3%, ou entre 1% a 1,88% em peso de álcool polivinílico (PVA).
[0092] Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH tem um pH de dissolução de pelo menos 6,0, pelo menos 6,5 ou pelo menos 7,0. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH compreende copolímeros de acrilato de metila-ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit®). Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH compreende Eudragit S100. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH compreende Eudragit L100. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH consiste essencialmente em Eudragit S100. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100 em uma proporção entre 1:1 e 6:1 (S100:L100), em uma proporção entre 4,5:1 e 5,5:1 (S100:L100) ou em uma proporção de 4,875:1 (S100:L100) em peso.
[0093] Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica compreende um comprimido com revestimento entérico. Em algumas modalidades, o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica compreende: Ca2+;
histidina; e
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31/133 álcool polivinílico (PVA).
[0094] Em algumas modalidades, a composição compreende ainda uma película ou sub-revestimento de polímero protetor. Em algumas modalidades, o sub-revestimento compreende Opadry II®.
[0095] As formas de dosagem de DR aqui descritas liberam a maior parte ou todo o linaclotide contido no interior do Gl inferior, tal como próximo da válvula ileocecal ou dentro do cólon (e pouca ou nenhuma liberação no estômago, duodeno e/ou jejuno). Por conseguinte, as formas de dosagem inventivas têm uma capacidade de atingir uma secreção de fluido global inferior à das formas de dosagem IR no Gl superior, enquanto melhoram ou ainda mantêm excelente eficácia para tratar um distúrbio (por exemplo, um distúrbio gastrointestinal como IBS-c ou sintomas associados a um distúrbio, como dor abdominal). Pacientes com IBS relatam dor abdominal no quadrante inferior esquerdo como um sintoma de seu distúrbio, então acredita-se que a dor da IBS tenha origem no cólon. Além disso, as formas de dosagem DR são consideradas idealmente adequadas para tratar doenças e distúrbios associados ao trato Gl inferior. Uma vez que as formas de dosagem de DR não liberam qualquer (ou um pequeno percentual) do linaclotide no estômago e Gl superior (o que pode causar uma digestão rápida do linaclotide no intestino), algumas modalidades preferidas da forma de dosagem DR incorporarão doses baixas de linaclotide (em comparação com as quantidades na forma de RI aprovada), mas manterá os mesmos níveis de eficácia que o RI no tratamento dos sintomas Gl. Os distúrbios que são adequados para o tratamento com as composições de liberação prolongada incluem síndrome do intestino irritável (IBS), constipação, síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c), síndrome do intestino irritável com diarréia (IBS-d), IBS mista (IBS-m), IBS não subtipada (IBS-u), constipação idiopática crônica (CIC), diverticulite, colite ulcerativa, distúrbio gastrointestinal fun
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32/133 cional, doença do refluxo gastroesofágico, azia funcional, dispepsia, dor visceral, dor abdominal, gastroparesia, pseudo-obstrução intestinal crônica, pseudo-obstrução colônica, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, síndrome da bexiga hiperativa, hipersensibilidade da bexiga ou hiperatividade aferente da bexiga induzida por colite em um paciente necessitado. Os sintomas que são adequados para o tratamento com as composições de liberação prolongada incluem dor abdominal, desconforto ou distensão, ou dor visceral, por exemplo, em um paciente não constipado.
[0096] Em geral, o receptor de guanilato ciclase C (GC-C) é um receptor transmembrana localizado na superfície apical das células epiteliais do estômago, intestino e do trato Gl inferior. O receptor tem um domínio de ligação ao ligante extracelular, uma única região transmembrana e um domínio de guanilato ciclase C-terminal. Quando um ligante se liga ao domínio extracelular de GC-C, o domínio catalítico intracelular catalisa a produção de cGMP a partir de GTP. In vivo, esse aumento na cGMP intracelular inicia uma cascata de eventos que levam, entre outras coisas, ao aumento da secreção de cloreto e bicarbonato na luz intestinal, aumento do pH luminal, diminuição da absorção de sódio luminal, aumento da secreção de fluidos e aceleração do trânsito intestinal. cGMP é secretado bidirecionalmente do epitélio para a submucosa e luz. Normalmente, o pH do trato gastrointestinal aumenta gradualmente do estômago (pH 1,5-3) para o íleo terminal (pH 7-8) antes de cair no cólon para pH 5,5-7,0. Além disso, há evidências crescentes de que os potentes efeitos analgésicos do linaclotide in vivo são mediados por uma via que liga o cGMP extracelular, secretado pelas CEI (células epiteliais intestinais) na submucosa após a ativação da via GC-C/ cGMP pelo linaclotide, para função alterada dos nociceptores do cólon, resultando em analgesia periférica.
[0097] O linaclotide se liga ao receptor de GC-C intestinal, que é
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33/133 um regulador do equilíbrio de fluidos e eletrólitos no intestino. Linaclotide é um peptídeo que consiste na sequência de aminoácidos Cysi Cys2 Glus Tyr4 Cyss Cyse Asn? Pros Alag Cysw Thru Glyi2 Cysu Tyru. Qualquer forma desejada de linaclotide pode ser utilizada na composição, por exemplo, qualquer sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável do peptídeo, qualquer forma isolada e/ou purificada ou qualquer forma de dissulfeto. Linaclotide tem ligações dissulfeto entre Cysi e Cyse, Cys2 e Cysio, e Cyss e Cysu.
[0098] Em algumas modalidades, a composição DR compreende comprimidos entéricos revestidos que compreendem um núcleo de comprimido de liberação imediata e que contêm uma dose unitária de linaclotide que se dissolve apenas sob condições de pH do segmento distal do intestino. Em algumas modalidades, o revestimento entérico ou funcional compreende um polímero sensível ao pH.
[0099] O polímero sensível ao pH é escolhido com base no pH limiar (ou pH de dissolução) consistente com o pH da parte do trato Gl onde é desejada a liberação. Por conseguinte, em uma modalidade, o revestimento entérico compreende um polímero sensível ao pH que tem um perfil de dissolução em um pH de pelo menos 6,0, por exemplo, um pH de pelo menos 6,2, um pH de pelo menos 6,4, um pH de pelo menos 6,5, um pH de pelo menos 6,6, um pH de pelo menos 6,8, um pH de pelo menos 7,0, um pH de pelo menos 7,2, um pH de pelo menos 7,4, um pH de pelo menos 7,6 ou maior.
[00100] Em outra modalidade, o polímero sensível ao pH é selecionado entre copolímeros de metacrilato de metila-ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit®); succinato de acetato de celulose (CAS); ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); PVA; PVP; PVP-LP, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS); ftalato de acetato de polivinila (PVAP); copolímeros de metacrilato de metila-ácido metacrílico; alginato de sódio e ácido esteárico; goma guar; e carbômeros.
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Em outras modalidades, o revestimento entérico é selecionado entre Eudragit® FS30D, PlasAcryl®, Eudragit® S100, Eudragit® L100, Eudragit®L100-55, Eudragit® L30D-55, Eudragit® S, Eudragit®RL30D, Eudragit®RS30D, Eudragit® RS, Eudragit® EC ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o polímero sensível ao pH compreende Eudragit S100. Em outra modalidade, o polímero sensível ao pH compreende Eudragit L100. Ainda em outra modalidade, o polímero sensível ao pH consiste essencialmente em Eudragit S100. Ainda em outra modalidade, o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100. Ainda em outra modalidade, o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100 em uma proporção entre 1:1 e 6:1 (S100: L100) em peso. Em outra modalidade, o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100 em uma proporção entre 4,5:1 e 5,5:1 (S100: L100) em peso. Em uma modalidade particular, o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100 em uma proporção de 4,875:1 (S100: L100) em peso. [00101] Ainda em outra modalidade, o revestimento entérico tem pelo menos 40 micra de espessura média, por exemplo, pelo menos 45 micra de espessura média, pelo menos 50 micra de espessura média, pelo menos 55 micra de espessura média, pelo menos 60 micra em média espessura, pelo menos, 65 micra de espessura média, pelo menos 70 micra de espessura média, pelo menos 75 micra de espessura média, pelo menos 80 micra de espessura média, pelo menos 85 micra de espessura média, pelo menos 90 micra de espessura média, pelo menos 95 micra de espessura média, pelo menos 100 micra de espessura média, pelo menos 105 micra de espessura média, pelo menos 110 micra de espessura média, pelo menos 115 micra de espessura média, ou pelo menos 120 micra de espessura média. Em outra modalidade, o revestimento entérico tem uma espessura média en
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35/133 tre 55 micra e 100 micra. Ainda em outra modalidade, o revestimento entérico tem uma espessura média entre 65 micra e 95 micra. Em uma modalidade particular, o revestimento entérico tem uma espessura média de cerca de 75 micra e 85 micras.
[00102] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende pelo menos 1,25% (p/p) de PVA, por exemplo, pelo menos 1,49% (p/p) de PVA. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende pelo menos 0,44% (p/p) de CaCh, por exemplo, pelo menos 0,71% (p/p) de CaCh. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende pelo menos 0,93% (p/p) de histidina, por exemplo, pelo menos 1,49% (p/p) de histidina.
[00103] As composições de liberação prolongada podem incluir qualquer quantidade eficaz de linaclotide. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende de 0,05 pg a 6 mg de linaclotide. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende de 1 mg a 2 mg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende de 25 pg a 2 mg de linaclotide, por exemplo, de 50 pg a 1 mg de linaclotide. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende de 0,1 pg a 90 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende de 0,1 pg a 45 g de linaclotide. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende de 0,1 pg a 25 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende de 30 pg a 300 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,05 pg, 0,1 pg, 0,15 pg, 0,25 pg, 0,5 pg, 0,75 pg, 1 pg. 1,5 pg, 2 pg, 2,5 pg, 3 pg, 3,5 pg, 4 pg, 4,5 pg, 5 pg, 7,5 pg, 9 pg, 10 pg, 15 pg, 20 pg, 25 pg, 30 pg, 35 pg, 36 pg, 40 pg, 45 pg, 50 pg, 60 pg, 72 pg, 75 pg, 90 pg, 100 pg, 145 pg, 150 pg, 200 pg, 250 pg, 290 pg, 300 pg, 350 pg, 400 pg, 450 pg, 500 pg, 550 pg, 579 pg, 600 pg, 650 pg, 700
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36/133 pg, 750 pg, 800 pg, 850 pg, 900 pg, 950 pg ou 1 mg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende de 100 pg a 600 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 30 pg, 50 pg, 75 pg, 100 pg, 150 pg, 290 pg, 300 pg, 400 pg, 500 pg ou 600 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 9 pg, 10 pg, 15 pg, 36 pg, 72 pg, 75 pg, 145 pg, 290 pg, 579 pg ou 600 pg de linaclotide.
[00104] Em algumas modalidades, a composição compreende 30 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 50 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 100 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 145 pg de linaclotide. Em algumas modalidades, a composição compreende 300 pg de linaclotide.
[00105] Foi descoberto que, em algumas modalidades, a estabilidade das composições de liberação prolongada de linaclotide pode ser aumentada ou melhorada pela inclusão nas composições de uma quantidade adequada de um componente de amina primária estericamente impedida (por exemplo, aminoácido), um componente catiônico (por exemplo, cátion de metal) e/ou um componente polimérico. Estes componentes aumentam ou intensificam a estabilidade das composições de liberação prolongada de linaclotide, por exemplo, prevenindo, minimizando e/ou diminuindo a degradação de linaclotide na composição (por exemplo, devido a reações de degradação induzidas pela umidade, por exemplo, hidrólise, desamidação, e/ou reações de multimerização). Por exemplo, foi descoberto que, em algumas modalidades, a adição ou inclusão de uma quantidade adequada de um cátion (por exemplo, Mg2+, Ca2+, Zn2+) na composição aumenta a estabilidade da composição contra a degradação oxidativa de linaclotide. Além disso, foi descoberto que, em algumas modalidades, a inclusão de uma quantidade adequada de uma amina primária estericamente impedida,
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37/133 por exemplo, na forma de um aminoácido (por exemplo, histidina) na composição aumenta a estabilidade da composição contra, por exemplo, a adição nucleofílica de formaldeído ou um formaldeído equivalente na terminação N de linaclotide, por exemplo agindo como um removedor e/ou tamponando a composição. Além disso, foi verificado que, em algumas modalidades a inclusão de ambos a aminas primária estericamente impedida (por exemplo, histidina) e um cátion (por exemplo, Ca2+) em quantidades adequadas na composição aumenta a estabilidade da composição contra a formação de produtos de hidrólise e formaldeído (Cys1-IMD) de linaclotide. Foi verificado também que, em algumas modalidades, a inclusão de uma quantidade adequada de um polímero (por exemplo, polivinilpirrolidona ou álcool polivinílico) na composição de liberação prolongada aumenta a estabilidade da composição, por exemplo, diminuindo a mobilidade e/ou a reatividade do linaclotide na composição, por exemplo, formando um complexo ou matriz (por exemplo, uma matriz vítrea e/ou rígida) com linaclotide (por exemplo, pela reação de vitrificação), prevenindo ou diminuindo a formação de ligações de hidrogênio entre linaclotide e moléculas de água e/ou aumentando a integridade estrutural tridimensional de linaclotide. [00106] Com relação a isso, foi verificado em algumas modalidades que a combinação de linaclotide em uma composição farmacêutica de liberação prolongada com concentrações específicas ou proporções molares do cátion e da amina primária estericamente impedida provoca uma melhora sinérgica ou melhora na estabilidade do linaclotide dentro da composição, por exemplo, em comparação com composições semelhantes que não contêm o cátion e/ou a amina primária estericamente impedida e/ou as mesmas concentrações destes componentes. Em algumas modalidades, a composição pode compreender qualquer quantidade estabilizadora de um componente de amina primária estericamente impedida. Em outras modalidades, a composição
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38/133 compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 400:1 e 1:1. Em outras modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 200:1 e 50:1. Em outras modalidades, a composição pode compreender uma proporção molar de amina primária estericamente impedida (por exemplo, aminoácido) para linaclotide entre 100:1 e 1:100. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 1:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 90:1 e 2:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 80:1 e 5:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 70:1 e 10:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 60:1 e 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 50:1 e 30:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 40:1 e 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 25:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 30:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de
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39/133 amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 50:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 60:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide entre 100:1 e 70:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide de pelo menos 5:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide de pelo menos 10:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide de pelo menos 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide de pelo menos 25:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide de pelo menos 30:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de amina primária estericamente impedida para linaclotide de pelo menos 40:1.
[00107] Aminas primárias estericamente impedidas adequadas para inclusão na composição de liberação prolongada são, por exemplo, aminoácidos que ocorrem naturalmente (por exemplo, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, meglumina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina), aminoácidos sintéticos (por exemplo, lantionina, teanina ou 1-amino ciclohexano), amino açúcares (por exemplo, quitosana ou glicosamina) ou com
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40/133 binações ou misturas desses. Em algumas modalidades, a composição compreende um aminoácido selecionado a partir de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ou uma mistura desses. Em algumas modalidades, a composição compreende um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, asparagina, glutamina, ácido glutâmico, histidina, cisteína, alanina, serina, treonina, tirosina, prolina, triptofano ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, metionina, alanina ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, alanina ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, metionina ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um aminoácido selecionado entre leucina, metionina, alanina ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende leucina, metionina ou uma mistura destas. Em algumas modalidades, a composição compreende leucina, isoleucina ou uma mistura destas. Em algumas modalidades, a composição compreende leucina, alanina ou uma mistura destas. Em algumas modalidades, a composição compreende leucina. Em algumas modalidades, a composição compreende isoleucina. Em algumas modalidades, a composição compreende metionina. Em algumas modalidades, a composição compreende alanina. Em algumas modalidades, a composição compreende histidina.
[00108] A composição de liberação prolongada pode compreender qualquer quantidade estabilizadora de um cátion (por exemplo, cátion de metal). Em algumas modalidades, a composição compreende uma
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41/133 proporção molar de cátion para linaclotide entre 300:1 e 1:1. Em outras modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 250:1 e 30:1. Noutras modalidades, a composição pode compreender uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 1:100. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 1:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 90:1 e 2:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 80:1 e 5:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 70:1 e 10:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 60:1 e 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 50:1 e 30:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 40:1 e 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 25:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 30:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 50:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 60:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 70:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção
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42/133 molar de cátion para linaclotide de pelo menos 5:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide de pelo menos 10:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide de pelo menos 20:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide de pelo menos 25:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide de pelo menos 30:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide de pelo menos 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende uma proporção molar de cátion para linaclotide de pelo menos 60:1.
[00109] Qualquer cátion adequado pode ser incluído na composição, por exemplo, qualquer cátion de metal ou cátion orgânico adequados. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion de metal selecionado entre cálcio, potássio, magnésio, zinco, alumínio, ferro, estanho, manganês, cromo, cobalto, níquel, bário, sódio ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion de metal selecionado entre cálcio, potássio, magnésio, zinco, alumínio, manganês, cromo, cobalto, níquel, bário, sódio ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion de metal selecionado entre alumínio, cálcio, potássio, sódio, magnésio, manganês, zinco ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion de metal selecionado entre cálcio, magnésio, manganês, zinco, ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion de metal divalente. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion de metal divalente selecionado a partir de Al3+’ Ca2+, Mg2+, Zn2+, Mn2+ ou uma combinação ou mistura destes. Em al
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43/133 gumas modalidades, a composição compreende Mg2+. Em algumas modalidades, a composição compreende Ca2+. Em algumas modalidades, a composição compreende Zn2+. Em algumas modalidades, a composição compreende alumínio [00110] Além disso, o cátion de metal pode ser adicionado à composição em qualquer forma adequada, por exemplo, qualquer sal farmaceuticamente aceitável com qualquer contraíon apropriado. Sais de metal adequados incluem, por exemplo, cloreto de cálcio, carbonato de cálcio, acetato de cálcio, cloreto de magnésio, acetato de magnésio, acetato de zinco, cloreto de zinco, ou suas misturas. Em algumas modalidades, a composição compreende cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, acetato de zinco ou qualquer combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende cloreto de cálcio. Em algumas modalidades, a composição compreende cloreto de magnésio. Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de zinco. Os cátions orgânicos adequados incluem, por exemplo, hidróxido de amônio, D-arginina, L-arginina, t-butilamina, hidrato de acetato de cálcio, carbonato de cálcio, DL-malato de cálcio, hidróxido de cálcio, colina, etanolamina, etilenodiamina, glicina, L-histidina, Llisina, hidróxido de magnésio, N-metil-D-glicamina, cloridrato de Lornitina, hidróxido de potássio, cloridrato de procaína, L-prolina, piridoxina, L-serina, hidróxido de sódio, DL-triptofano, trometamina, Ltirosina, L -valina, carnitina, taurina, malato de creatina, alfacetoglutarato de arginina, alfa-cetoglutarato de ornitina, acetato de espermina, cloreto de espermidina ou suas combinações ou misturas. Em algumas modalidades, o cátion orgânico é selecionado do grupo que consiste em N-metil D-glicamina, colina, arginina, lisina, procaína, trometamina (TRIS), espermina, N-metilmorfolino, glicosamina, N,Nbis( 2- hidroxietil) glicina, diazabicicloundeceno, creatina, éster etílico de arginina, amantadina, rimantadina, ornitina, taurina e citrulina ou
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44/133 qualquer combinação ou mistura destes.
[00111] A composição pode conter qualquer quantidade estabilizadora de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 25% em peso de um polímero, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 10% em peso de um polímero, em relação ao peso total da composição.
[00112] Em algumas modalidades, a composição compreende entre 2 e 4% em peso de um polímero, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 75% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 55% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 35% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 30% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 25% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 25% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 5 e 25% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 10 e 25% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 15 e 25% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 22% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 22% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 5 e 22% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 10 e 22% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 20% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 20% em peso de um po
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45/133 límero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 5 e 20% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 10 e 20% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,01 e 15% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,01 e 10% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,01 e 5% em peso de um polímero. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 95% em peso, por exemplo, entre 5 e 95% em peso, entre 15 e 95% em peso, entre 25 e 95% em peso, entre 35 e 95% em peso, entre 45 e 95% em peso, entre 0,1 e 85% em peso, entre 1 e 85% em peso, entre 5 e 85% em peso, entre 1 e 85% em peso, entre 25 e 85% em peso, entre 35 e 85% em peso, entre 0,1 e 80% em peso, entre 1 e 80% em peso, entre 5 e 80% em peso, entre 15 e 80% em peso, entre 25 e 80% em peso, entre 35 e 80% % em peso, entre 0,1 e 75% em peso, entre 1 e 75% em peso, entre 5 e 75% em peso, entre 15 e 75% em peso, entre 25 e 75% em peso, entre 35 e 75% em peso, entre 0,1 e 65% em peso, entre 1 e 65% em peso, entre 5 e 65% em peso, entre 15 e 65% em peso, entre 25 e 65% em peso, entre 35 e 65% em peso, entre 0,1 e 60% em peso, entre 1 e 60% em peso, entre 5 e 60% em peso, entre 15 e 60% em peso, entre 25 e 60% em peso, ou entre 35 e 60% em peso de um polímero.
[00113] Em algumas modalidades, o polímero atua como estabilizador, como revestimento protetor ou como agente formador de filme dentro da composição de liberação prolongada. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma proporção molar de polímero (por exemplo, PVP ou PVA) para linaclotide entre 80:1 e 300:1, por exemplo, entre 100:1 e 200:1, entre 110:1 e 190:1 ou mesmo entre 120:1 e 180:1. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma proporção mo
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46/133 lar de polímero (por exemplo, PVP ou PVA) para linaclotide maior que cerca de 80:1, por exemplo, maior do que cerca de 100:1 ou mesmo maior que cerca de 120:1. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma proporção em peso de polímero (por exemplo, PVP ou PVA) para linaclotide entre 10:1 e 300:1, por exemplo, entre 80:1 e 200:1, entre 100:1 e 180 :1, ou mesmo entre 1 10:1 e 150:1. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma proporção em peso de polímero (por exemplo, PVP ou PVA) para linaclotide entre 100:1 e 500:1, por exemplo, entre 200:1 e 400:1, entre 250:1 e 350:1 ou mesmo entre 300:1 e 350:1.
[00114] Os polímeros adequados para inclusão nas composições de liberação prolongada são, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), álcool polivinílico (PVA), álcool polivinílico com pouco peróxido (PVALP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), metil celulose, polímeros de metacrilato, ciclodextrina, dextrina, dextran, ácido poliacrílico, quitosana, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno (por exemplo, óxido de polietileno polipropileno), poli(vinilsulfonato de sódio), polietilenoglicol, poli(arginina), policarbofil, polivinil pirrolidona-co-acetato de vinila, um poloxâmero (por exemplo, produtos Pluronic® disponibilizados pela BASF), alginato, trealose, sacarose, inulina ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende um polímero selecionado entre PVP, PVA, polímeros de metacrilato, ciclodextrina, dextrana, ácido poliacrílico, quitosana, goma guar, goma xantana, óxido de polietileno, polietilenoglicol, poli(arginina), policarbofil, polivinil pirrolidona-coacetato de vinila, um poloxâmero ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende PVP, PVA, óxido de polietileno ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende PVP, PVA ou uma mistura destes. Em al
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47/133 gumas modalidades, a composição compreende PVP. Em algumas modalidades, a composição compreende PVA.
[00115] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende dois ou mais agentes estabilizadores. Por exemplo, a composição pode incluir uma quantidade estabilizadora de um polímero e uma quantidade estabilizadora de uma amina primária estericamente impedida. Além disso, a composição pode incluir uma quantidade estabilizadora de um polímero e uma quantidade estabilizadora de um cátion (por exemplo, cátion de metal). Além disso, a composição pode incluir uma quantidade estabilizadora de uma amina primária estericamente impedida e uma quantidade estabilizadora de um cátion (por exemplo, cátion de metal). Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de um polímero, uma quantidade estabilizadora de uma amina primária estericamente impedida e uma quantidade estabilizadora de um cátion (por exemplo, cátion de metal).
[00116] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado entre histidina, alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma sua mistura. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de leucina, isoleucina, me
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48/133 tionina, alanina ou uma combinação ou mistura destas. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de histidina.
[00117] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado a partir de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado entre alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina ou uma sua mistura. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de leucina, isoleucina, metionina, alanina ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de leucina.
[00118] Em algumas modalidades, a composição de liberação retardada compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de um cátion (por exemplo, um cátion de metal). Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de um cátion de metal divalente. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de Mg2+, Ca2+, Zn2+ ou um sal ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizado
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49/133 ra de Ca2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de Mg2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP e uma quantidade estabilizadora de Zn+ ou seu sal.
[00119] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de um cátion (por exemplo, um cátion de metal). Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de um cátion de metal divalente. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de Mg2+, Ca2+, Zn2+ ou um sal ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de Ca2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de Mg2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA e uma quantidade estabilizadora de Zn2+ ou seu sal.
[00120] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, metionina, alanina; e uma quantidade estabilizadora de um cátion de metal divalente selecionado entre Mg2+, Ca2+, Zn2+ ou um sal ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado a partir de leucina e isoleucina; e uma quantidade estabilizadora de um cátion de metal divalente selecionado entre Mg2+, Ca2+ ou um sal ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compre
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50/133 ende uma quantidade estabilizadora de um aminoácido selecionado a partir de leucina ou metionina; e uma quantidade estabilizadora de um cátion de metal divalente selecionado entre Ca2+, Zn2+ ou um seu sal ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de leucina e uma quantidade estabilizadora de Ca2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de um cátion e uma quantidade estabilizadora de uma amina primária estericamente impedida. Em algumas modalidades, a composição compreende um cátion e uma amina primária estericamente impedida em uma proporção molar de cátion:amina primária impedida estericamente (por exemplo, Ca2+: leucina) de pelo menos 1,5:1, por exemplo, pelo menos 2:1, pelo menos 2,5:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, ou mesmo pelo menos 5:1 (por exemplo, uma proporção molar entre 1,5:1 e 5:1, por exemplo, entre 2:1 e 4:1).
[00121] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende (i) uma quantidade estabilizadora de PVP ou PVA, (ii) uma quantidade estabilizadora de leucina, isoleucina, metionina, alanina e (iii) uma quantidade estabilizadora de Mg2+, Ca2+, Zn2+ ou um sal ou uma combinação ou mistura destes. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP, uma quantidade estabilizadora de leucina e uma quantidade estabilizadora de um cátion de metal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA, uma quantidade estabilizadora de histidina e uma quantidade estabilizadora de Ca2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP, uma quantidade estabilizadora de leucina e uma quantidade estabilizadora de Mg2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVP, uma quantidade estabilizadora de leucina e
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51/133 uma quantidade estabilizadora de Zn2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA, uma quantidade estabilizadora de leucina e uma quantidade estabilizadora de Ca2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA, uma quantidade estabilizadora de leucina e uma quantidade estabilizadora de Mg2+ ou seu sal. Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade estabilizadora de PVA, uma quantidade estabilizadora de leucina e uma quantidade estabilizadora de Zn2+ ou seu sal.
[00122] Em algumas modalidades, a composição compreende (i) entre 0,1 e 30 % em peso de um polímero, (ii) uma amina primária estericamente impedida (por exemplo, um aminoácido) em uma proporção molar de amina primária para linaclotide entre 100:1 e 10:1, e (iii) um cátion (por exemplo, um cátion de metal) em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende(i) entre 5 e 25 % em peso de um polímero, (ii) uma amina primária estericamente impedida (por exemplo, um aminoácido) em uma proporção molar de amina primária para linaclotide 100:1 e 30:1 (por exemplo, entre 60:1 e 30:1 ou até entre 50:1 e 30:1), e (iii) um cátion (por exemplo, um cátion de metal) em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 60:1. Em algumas modalidades, a composição compreende (i) entre 0,1 e 30 % em peso de um polímero selecionado entre PVP e PVA, (ii) um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, alanina e metionina em uma proporção molar de aminoácido para linaclotide entre 100:1 e 10:1, e (iii) um cátion de metal selecionado entre Ca2+, Mg2+, e Zn2+ em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende(i) entre 5 e 25 % em peso de um polímero selecionado entre PVP e PVA, (ii) um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, alanina e metionina em
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52/133 uma proporção molar de aminoácido para linaclotide 100:1 e 30:1 (por exemplo, entre 60:1 e 30:1), e (iii) um cátion de metal selecionado entre Ca2+, Mg2+ e Zn2+ em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 60:1. Em algumas modalidades, a composição compreende(i) entre 0,1 e 30 % em peso (por exemplo, entre 5 e 25 % em peso) de PVP ou PVA, (ii) leucina em uma proporção molar de leucina para linaclotide entre 100:1 e 30:1 (por exemplo, entre 60:1 e 30:1 ou até entre 50:1 e 30:1) e (iii) Ca2+ em uma proporção molar de Ca2+ a linaclotide entre 100:1 e60:1.
[00123] Em algumas modalidades, a composição compreende (i) entre 45 e 99 % em peso de um polímero, (ii) uma amina primária estericamente impedida (por exemplo, um aminoácido) em uma proporção molar de amina primária para linaclotide entre 100:1 e 10:1, e (iii) um cátion (por exemplo, um cátion de metal) em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende (i) entre 45 e 70 % em peso de um polímero, (ii) uma amina primária estericamente impedida (por exemplo, um aminoácido) em uma proporção molar de amina primária para linaclotide 100:1 e 30:1 (por exemplo, entre 60:1 e 30:1 ou até entre 50:1 e 30:1), e (iii) um cátion (por exemplo, um cátion de metal) em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 60:1. Em algumas modalidades, a composição compreende(i) entre 45 e 99 % em peso de um polímero selecionado entre PVP e PVA, (ii) um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, alanina e metionina em uma proporção molar de aminoácido para linaclotide entre 100:1 e 10:1, e (iii) um cátion de metal selecionado entre Ca2+, Mg2+, e Zn2+ em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 40:1. Em algumas modalidades, a composição compreende (i) entre 45 e 70 % em peso de um polímero selecionado entre PVP e PVA, (ii) um aminoácido selecionado entre leucina, isoleucina, alanina e metionina em
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53/133 uma proporção molar de aminoácido para linaclotide 100:1 e 30:1 (por exemplo, entre 60:1 e 30:1), e (iii) um cátion de metal selecionado entre Ca2+, Mg2+, e Zn2+ em uma proporção molar de cátion para linaclotide entre 100:1 e 60:1. Em algumas modalidades, a composição compreende (i) entre 45 e 99 % em peso (por exemplo, entre 45 e 70% em peso) de PVP ou PVA, (ii) leucina em uma proporção molar de leucina para linaclotide entre 100:1 e 30:1 (por exemplo, entre 60:1 e 30:1 ou até entre 50:1 e 30:1), e (iii) Ca2+ em uma proporção molar de Ca2+ para linaclotide entre 100:1 e 60:1.
[00124] A composição de liberação prolongada (por exemplo, comprimido de liberação prolongada) também pode compreender qualquer um ou mais agentes de carga. Agentes de carga adequados incluem, mas não estão limitados a amido, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, hidroxilpropilmetilcelulose, frutose, metilcelulose, dextratos, dextrose, dextran, lactitol, maltose, sacarose, sorbitol, isomalte, amido prégelatinizado, fosfato dicálcio, celulose microcristalina, manitol, gelatina, trealose, eritritol, maltitol, lactose, glicose ou uma combinação ou uma mistura destes. Em algumas modalidades, o agente de carregamento é isomalte. Em algumas modalidades, o agente de enchimento é gelatina. Em algumas modalidades, o agente de carregamento é manitol. Em algumas modalidades, o agente de carregamento é amido prégelatinizado. Em algumas modalidades, o agente de carregamento é celulose microcristalina.
[00125] A composição de liberação prolongada (por exemplo, comprimido de liberação prolongada) pode compreender qualquer concentração adequada de agente de carregamento. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 0,1 a 99% em peso, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carrega
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54/133 mento em uma concentração de 1 a 95% em peso de agente(s) de enchimento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 10 a 90% em peso de agente(s) de enchimento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 20 a 90% em peso de agente(s) de enchimento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 25 a 85% em peso de agente(s) de enchimento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 30 a 80% em peso de agente(s) de enchimento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 40 a 70% em peso de agente(s) de carregamento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 10 a 60% em peso de agente(s) de carregamento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, por exemplo, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de 20 a 50% em peso de agentes de carregamento, em relação ao peso total da composição. Em algumas modalidades, a composição compreende um ou mais agentes de carregamento em uma concentração de pelo menos 20% em peso, por exemplo, pelo menos 40% em peso, pelo menos 60% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 80% em peso ou pelo menos 90% em peso, em relação ao peso total da composição.
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55/133 [00126] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada (por exemplo, filme de liberação prolongada) compreende um ou mais plastificantes. Os plastificantes adequados incluem, mas não estão limitados a polietilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, glicerol, monoacetina, diacetina, triacetina, ftalato de dimetila, ftalato de dietila, ftalato de dibutila, sebacato de dibutila, titrato de trietila, citrato de tributila, citrato de trietila, citrato de trietilacetila, óleo de rícino, monoglicerídeos acetilados, sorbitol ou combinações dos mesmos. Em modalidades exemplificadoras, a concentração do plastificante na formulação pode ser de cerca de 0 a cerca de 30% em peso, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 20% em peso, cerca de 0 a cerca de 10% em peso, cerca de 1 a cerca de 5% em peso ou mesmo 0 a cerca de 4% em peso.
[00127] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende um agente formador de filme, um polímero solúvel em água, um polímero sensível ao pH, um polímero biodegradável ou uma combinação destes. Os polímeros solúveis em água, sensíveis ao pH ou biodegradáveis que podem ser utilizados nas formulações de dissolução oral da presente invenção incluem, mas não estão limitados a derivados de celulose, poliacrilatos sintéticos, poliacrilatos e gomas naturais. Por exemplo, os polímeros solúveis em água utilizados nas formulações de dissolução oral da presente invenção podem incluir, mas não estão limitados a metilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, acetato ftalato de celulose, butirato de acetato de celulose, amilose, dextrano, caseína, pululana, gelatina, pectina, ágar, carragenina, goma xantana, goma de tragacanto, goma guar, goma de acácia, goma arábica, polietilenoglicol, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, ciclodextrina, polímeros de carboxivinila, alginato de sódio, ácido poliacrílico, metilmetacrilato ou suas
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56/133 misturas. Em modalidades exemplificadoras, a concentração do polímero solúvel em água na formulação pode ser de cerca de 20% a cerca de 90% (em peso), preferivelmente entre cerca de 40% a cerca de 80% (em peso).
[00128] Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é Eudagrit® L100 que tem um limite de pH (também chamado pH de dissolução) de 6,0. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é Eudagrit® S100 que tem um limite de pH de 7,0. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é Eudagrit® L-30D que tem um limite de pH de 5,6. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é Eudagrit® FS 30D que possui um limite de pH de 6,8. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é Eudagrit® L100-55 que tem um limite de pH de 5,5. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é ftalato de acetato de polivinila que tem um limite de pH de 5,0. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é ftalato de hidroxipropilmetilcelulose que tem um limite de pH de 4,5-4,8. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose 50 que tem um limite de pH de 5,2. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é o ftalato de hidroxipropilmetilcelulose 55 que possui um limite de pH de 5,4. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é trimelitato de acetato de celulose que tem um limite de pH de 4,8. Em algumas modalidades, o polímero sensível ao pH é ftalato de acetato de celulose que tem um limite de pH de 5,0. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada compreende uma combinação dos polímeros sensíveis ao pH acima mencionados.
[00129] Aquele versado na técnica, com o benefício dessa descrição, compreenderá que outros componentes podem ser incluídos para intensificar uma ou mais propriedades da composição de liberação retardada. Em algumas modalidades, por exemplo, as composições de
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57/133 liberação prolongada podem incluir um ou mais agentes de desintegração, lubrificantes, aditivos antiaglomeração, agentes antimicrobianos, agentes antiespumantes, emulsificantes, tensoativos, agentes de tamponamento e/ou agentes corantes.
[00130] Agentes de desintegração adequados incluem, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, polacrilina potássica, amidoglicolato de sódio, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré-gelatinizado, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e suas misturas. Em algumas modalidades, o agente de desintegração é crospovidona. Em algumas modalidades, o agente de desintegração é croscarmelose sódica.
[00131] Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laurato de etila, ágar, gel de silica siloide (AEROSIL® 200, WR Grace Co., Baltimore, MD, EUA), aerossol coagulado de silica sintética (Evonik Degussa Co., Piano, TX, EUA), dióxido de silício pirogênico (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, EUA) e as suas misturas.
[00132] Aditivos antiaglomeração adequados incluem, por exemplo, silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, talco, glicerila e suas misturas.
[00133] Aditivos antimicrobianos adequados que podem ser utilizados, por exemplo, como conservante para as composições de linaclotide, incluem, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, álcool benzílico, butilparabeno, cloreto de ce
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58/133 tilpiridinio, cresol, clorobutanol, ácido de-hidroacético, etilparabeno, metilparabeno, fenol, álcool feniletílico, fenoxietanol, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, propilparabeno, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timersol, timol e suas misturas.
[00134] A composição também pode compreender qualquer veículo ou meio farmaceuticamente aceitável adequado. Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem, por exemplo, quaisquer solventes, dispersantes, agentes de tamponamento de pH, revestimentos, agentes promotores de absorção, agentes de liberação controlada e um ou mais excipientes inertes (por exemplo, agentes de carregamento, amidos, polióis, agentes de granulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração) ou semelhantes. Além disso, as composições podem conter quaisquer componentes adicionais desejados, aditivos e/ou espécies, por exemplo, aditivos ativos na superfície, aditivos dispersantes, umectantes, agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de tamponamento, agentes de desintegração, conservantes, corantes, aromatizantes e semelhantes. . Em algumas modalidades, a composição compreende uma ou mais espécies de íons que interagem com linaclotide.
[00135] A composição também pode compreender qualquer agente de tamponamento de pH adequado. Em algumas modalidades, o agente de tamponamento de pH está presente na composição em uma quantidade suficiente para alcançar o ponto isoelétrico de linaclotide. Com relação a isso, a composição pode ter qualquer pH desejado. Em algumas modalidades, a composição tem um pH de 2 a 5 (por exemplo, um pH de 2 a 4,5, um pH de 2 a 4, um pH de 2,5 a 4, um pH de 2,5 a 3,5, um pH de 2,5 a 3, ou mesmo um pH de 3).
[00136] Em algumas modalidades, a composição compreende linaclotide e um produto de hidrólise, por exemplo, um produto de hidrólise
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59/133 que compreende ou que tem uma estrutura de:
H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asp-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH [00137] A composição pode conter qualquer concentração desejada do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 10% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 7% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 6% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 4% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 3% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 2% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 1% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,01 e 10% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 7% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 5 % em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 4% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 4% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 4% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 3% em peso do produto de hidrólise. Em al
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60/133 gumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 3% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 3% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 2,5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 2,5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 2,5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 2% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 2% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 2% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 1,5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1,5% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 1% em peso do produto de hidrólise. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1% em peso do produto de hidrólise.
[00138] Em algumas modalidades, a composição compreende linaclotide e um produto de oxidação, por exemplo, um produto de oxidação que compreende ou tem a estrutura de:
H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH [00139] Alternativamente ou adicionalmente, a composição compreende linaclotide e um produto de oxidação que possui a estrutura representada, mas em que a oxidação ocorre em qualquer um ou mais dos seis enxofres de cisteinila descritos. A composição pode conter qualquer concentração desejada do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 10% em peso do
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61/133 produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 7% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 6% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 4% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 3% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 2% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 1% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,01 e 10% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 7% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 4% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 4% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 4% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 3% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 3% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 3% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 2,5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e
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2,5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 2,5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 2% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 2% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 2% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 1,5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1,5% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 1% em peso do produto de oxidação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1% em peso do produto de oxidação.
[00140] Em algumas modalidades, a composição compreende linaclotide e um produto de acetilação por exemplo, um produto de acetilação que compreende ou que tem:
CHICO — Cys-Cys-Glü-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Aía-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH i I--------' J----L s _ s----------J ss s~s [00141] A composição pode conter qualquer concentração desejada do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 10% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 7% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 6% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 4% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 3% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composi
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63/133 ção compreende menos de 2% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 1% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,01 e 10% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 7% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 4% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 4% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 4% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 3% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 3% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 3% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 2,5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 2,5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 2,5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 2% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 2% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 1 e 2% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 1,5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modali
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64/133 dades, a composição compreende entre 0,5 e 1,5% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,1 e 1% em peso do produto de acetilação. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1% em peso do produto de acetilação.
[00142] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende linaclotide e um ou mais peptídeos selecionados entre:
[00143] i. um peptídeo (Cys1-IMD) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a estrutura de aminoácido de:
'Glu-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr [00144] ii. um peptídeo de hidrólise (Asp7) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a estrutura de aminoácido de:
H-Cys-Cys-Glu-Tyr-Cys-Cys-Asp-Pro-Ala-Cys-Thr-Gly-Cys-Tyr-OH [00145] iii. um peptídeo de acetilação (Cys1-N-acetil) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a estrutura de aminoácido de:
CH3C0 — Cys-Cys-GW-Tyr-Cys-Cys-Asn-Pm-Ah-Cys-Thr-Gly-Cys-IyF-OH s-s j-S-S s-s [00146] iv. um peptídeo de trissulfeto de linaclotide ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a sequên
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65/133 cia de aminoácidos de Cys Glu Tyr Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr, em que um átomo de enxofre adicional pode ser ligado a qualquer um dos seis sulfatos da cisteinila;
[00147] v. um peptídeo de acetilação (Des-Tyr14) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a estrutura de aminoácido de:
H---Cys—Cys—Glu—Tyr—Cys—Cys—Asn—Pro—Ala—Cys—Thr—Gly—Cys—OH [00148] vi. um peptídeo (Cys1-a-Cetona) ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a estrutura de aminoácido de:
Cys—Glu—Tyr—Cys—Cys—Asn—Pro—Ala—Cys—Thr—Gly—Cys—Tyr—OH [00149] Em algumas modalidades, o peptídeo Cys1-a-Cetona poderá estar presente em sua forma hidratada ou um sal farmaceuticamente aceitável, em que o peptídeo compreende a estrutura de aminoácido de.
[00150] Aquele versado na técnica reconhecerá que o peptídeo Cys1-a-Cetona poderá rapidamente converter entre sua forma de hidrato e cetona.
[00151] Em algumas modalidades, o peptídeo Cys1-a-cetona compreende menos do que cerca de 15% em peso da composição, menos do que cerca de 10% em peso da composição, menos do que cerca de
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7% em peso da composição, menos do que cerca de 5% % em peso da composição, menos do que cerca de 4% em peso da composição, menos do que cerca de 3% em peso da composição, menos do que cerca de 2% em peso da composição, menos do que cerca de 1,5% em peso da composição ou menos do que cerca de 1% em peso da composição. Em outras modalidades exemplificadoras, o peptídeo Cys1-a-cetona compreende de cerca de 0,01% a cerca de 15% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 10% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 7% em peso da composição ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição.
[00152] Em algumas modalidades, o peptídeo Cys1-IMD compreende menos do que cerca de 15% em peso da composição, menos do que cerca de 10% em peso da composição, menos do que cerca de 7% em peso da composição, menos do que cerca de 5% em peso da composição, menos do que cerca de 4% em peso da composição, menos do que cerca de 3,5% em peso da composição, menos do que cerca de 3% em peso da composição, menos do que cerca de 2% em peso da composição, ou menos do que cerca de 1% em peso da composição. Em outras modalidades exemplificadoras, o peptídeo CysIMD compreende de cerca de 0,01% a cerca de 15% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 10% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 7% em peso da composição ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição.
[00153] Em algumas modalidades, o peptídeo de hidrólise (Asp7) compreende menos do que cerca de 15% em peso da composição, menos do que cerca de 10% em peso da composição, menos do que cerca de 7% em peso da composição, menos do que cerca de 5% em peso da composição, menos do que cerca de 4% em peso da composição, menos do que cerca de 3,5% em peso da composição, menos do que cerca de 3% em peso da composição, menos do que cerca de
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2% em peso da composição, ou menos do que cerca de 1% em peso da composição. Em outras modalidades exemplificadoras, o peptídeo de hidrólise (Asp7) compreende cerca de 0,01% a cerca de 15% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 10% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 7% em peso da composição ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição.
[00154] Em algumas modalidades, o peptídeo de acetilação (Cys1N-Acetil) compreende menos do que cerca de 15% em peso da composição, menos do que cerca de 10% em peso da composição, menos do que cerca de 7% em peso da composição menos do que cerca de 5% em peso da composição, menos do que cerca de 4% em peso da composição, menos do que cerca de 3,5% em peso da composição, menos do que cerca de 3% em peso da composição, menos do que cerca de 2% em peso da composição ou menos do que cerca de 1% em peso da composição. Em outras modalidades exemplificadoras, o peptídeo de acetilação (Cys1-N-Acetil) compreende de cerca de 0,01% a cerca de 15% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 10% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 7% em peso da composição ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição.
[00155] Em algumas modalidades, o peptídeo trissulfeto de linaclotide compreende menos do que cerca de 15% em peso da composição, menos do que cerca de 10% em peso da composição, menos do que cerca de 7% em peso da composição, menos do que cerca de 5% em peso de composição, menos do que cerca de 4% em peso da composição, menos do que cerca de 3,5% em peso da composição, menos do que cerca de 3% em peso da composição, menos do que cerca de 2% em peso da composição ou menos do que cerca de 1% em peso da composição. Em outras modalidades exemplificadoras, o peptídeo trissulfeto de linaclotide compreende de cerca de 0,01% a
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68/133 cerca de 15% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 10% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 7% em peso da composição ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição.
[00156] Em algumas modalidades, o peptídeo Des-Tyr14 compreende menos do que cerca de 15% em peso da composição, menos do que cerca de 10% em peso da composição, menos do que cerca de 7% em peso da composição, menos do que cerca de 5% em peso da composição, menos do que cerca de 4% em peso da composição, menos do que cerca de 3,5%, em peso, da composição, menos do que cerca de 3%, em peso, da composição, menos do que cerca de 2% em peso da composição ou menos do que cerca de 1% em peso da composição. Em outras modalidades exemplificadoras, o peptídeo Des-Tyr14 compreende de cerca de 0,01% a cerca de 15% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 10% em peso da composição, cerca de 0,05% a cerca de 7% em peso da composição ou cerca de 0,05% a cerca de 5% em peso da composição.
[00157] Em algumas modalidades, a composição compreende linaclotide e qualquer concentração desejada de multímeros. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 10% em peso de multímero(s). Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1% em peso de multímero(s).
[00158] Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade eficaz de linaclotide e qualquer quantidade desejada de linaclotide na forma reduzida. Como usada aqui, a expressão linaclotide na forma reduzida se refere a linaclotide que não tem ligações de dissulfeto entre os aminoácidos de cisteína. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 10% em peso de linaclotide na forma reduzida. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1% em peso de linaclotide na forma reduzida.
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69/133 [00159] Em algumas modalidades, a composição compreende uma quantidade eficaz de linaclotide e qualquer quantidade desejada de linaclotide de forma misturada. Como usada aqui, a expressão linaclotide em forma misturada se refere a linaclotide que tem ligações de dissulfeto entre Cysi e Cysw, entre Cysi e Cysu, entre Cysi e Cyss, entre Cysi e Cys2, entre Cys2 e Cyse, entre Cys2 e Cysu, entre Cys2 and CySõ, entre Cyss e Cyse, e/ou entre Cyss e Cysw.. Em algumas modalidades, a composição compreende entre 0,5 e 1% em peso de linaclotide na forma misturada. Em algumas modalidades, a composição compreende menos de 10% em peso de linaclotide em forma misturada.
[00160] Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 10% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 8% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 7% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 6,5 em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 6% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 5,5% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 5% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 4% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 3% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que
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70/133 cerca de 2,5% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 2% em peso. Em algumas modalidades, a composição compreende uma concentração total de degradação menor do que cerca de 1% em peso.
[00161] Em algumas modalidades, as composições podem ser preparadas por secagem por pulverização, que é uma técnica utilizada para preparar micropartículas (por exemplo, microcápsulas ou microesferas) de fármacos. Os peptídeos secos por pulverização retêm geralmente a sua atividade biológica após a dissolução e podem ter características físicas úteis, que incluem um tamanho de partícula uniforme e uma forma esférica. Além disso, as micropartículas preparadas por secagem por pulverização são frequentemente de fluxo livre, o que é útil para processos de fabricação farmacêutica, tais como formação de comprimidos e o preenchimento de cápsulas. Os processos de secagem por pulverização também são úteis porque podem ser facilmente ampliados para fabricação clínica e comercial. Em uma modalidade, o tampão de pulverização compreende HCI, histidina, PVA 1,5% e talco 0,6%. Esta formulação pode ser usada para produzir intervalos de dosagem menores entre 36-290 pg.
[00162] A composição, quando administrada, será dissolvida para liberar o linaclotide em áreas alvo do trato gastrointestinal. A formulação pode liberar o linaclotide durante um período de tempo que é determinado por vários fatores diferentes. Esses fatores incluem as dimensões da formulação, a concentração do linaclotide e como o linaclotide é disperso por toda a formulação. Por exemplo, variando a espessura e a área superficial das formulações, a taxa de dissolução pode ser ajustada. Uma formulação espessa dissolverá mais lentamente do que uma formulação fina de outro método semelhante e pode ser desejável para administrar doses elevadas de linaclotide.
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71/133 [00163] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de desintegração menor do que cerca de 60 minutos nas condições de pH desejadas. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de desintegração menor do que cerca de 30 minutos nas condições de pH desejadas. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de desintegração menor do que cerca de 25 minutos. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de desintegração menor do que cerca de 20 minutos. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de desintegração menor do que cerca de 15 minutos. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada tem uma taxa de desintegração menor do que cerca de 10 minutos. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada se desintegra em menos do que cerca de 30 minutos depois de entrar em um ambiente visado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada se desintegra em menos do que cerca de 25 minutos depois de entrar em um ambiente visado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada se desintegra em menos do que cerca de 20 minutos depois de entrar em um ambiente alvo. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada se desintegra em menos do que cerca de 15 minutos depois de entrar em um ambiente visado.
[00164] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 75% do linaclotide contido dentro de 60 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 75% do linaclotide contido em 30 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 80% do
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72/133 linaclotide contido em 30 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 85% do linaclotide contido em 30 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 90% do linaclotide contido em 30 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 95% do linaclotide contido em 30 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 99% do linaclotide contido em 30 minutos depois de entrar em um ambiente desejado.
[00165] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 40% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 50% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 60% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 70% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 80% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 85% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 90% do linaclotide
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73/133 contido nos mesmos 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 95% do linaclotide contido dentro de 15 minutos depois de entrar em um ambiente desejado.
[00166] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 80% do linaclotide contido entre cerca de 2 a cerca de 2 horas de entrada em um ambiente desejado.
[00167] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos 75% do linaclotide contido nela dentro de 30 minutos após o contato com um pH maior do que 5. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 80% do linaclotide contido nela em 30 minutos após o contato com um pH maior do que 5. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 85% do linaclotide contido nela em 30 minutos após o contato com um pH maior do que 5. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 90% do linaclotide contido nela em 30 minutos após o contato com um pH maior do que 5. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 95% do linaclotide contido nela em 30 minutos após o contato com um pH maior do que 5. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 99% do linaclotide contido nela em 30 minutos após o contato com um pH maior do que 5.
[00168] Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 75% do linaclotide contido nela em 30 minutos depois de entrar em contato com um pH maior do que 7. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 80% do linaclotide contido nela em 30 minutos depois do contato com um pH maior do que 7. Em algumas modalida
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74/133 des, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 85% do linaclotide contido nela em 30 minutos depois do contato com um pH maior do que 7. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 90% do linaclotide contido nela em 30 minutos depois do contato com um pH maior do que 7. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 95% do linaclotide contido nela em 30 minutos depois do contato com um pH maior do que 7. Em algumas modalidades, a composição de liberação prolongada libera pelo menos cerca de 99% do linaclotide contido nela em 30 minutos depois do contato com um pH maior do que 7.
[00169] Em algumas modalidades, as composições DR de linaclotide são formuladas para a distribuição de linaclotide ao íleo, íleo terminal ou cólon. Em algumas modalidades, as composições DR de linaclotide são formuladas para distribuição de linaclotide no íleo ou região ileal. Em algumas modalidades, as composições DR de linaclotide são formuladas para distribuição de linaclotide dentro do íleo terminal para o cólon ascendente (por exemplo, na junção ileocecal ou próximo da mesma).
[00170] Em algumas modalidades, a composição ou forma de dosagem oral é administrada a um paciente pediátrico necessitado como comprimido, cápsula ou sachê. Em algumas modalidades, um sachê que compreende a composição é aberto e o conteúdo é polvilhado ou agitado com alimento, tal como molho de maçã, ou em uma bebida, tal como água. Em algumas modalidades, uma cápsula engolida inteira com fluido, tal como água, ou aberta e polvilhada sobre ou agitada em alimento ou uma bebida. Os comprimidos podem ser engolidos inteiros, podem ser esmagados e misturados em alimentos ou bebidas, ou podem ser formulados como comprimidos mastigáveis.
[00171] Um indivíduo ou paciente em quem a administração da
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75/133 composição farmacêutica é um regime terapêutico eficaz para uma doença ou distúrbio é, preferivelmente, um humano, mas pode ser qualquer animal, que incluem um animal de laboratório no contexto de um ensaio clínico ou rastreamento ou experimento de atividade. Assim, como pode ser facilmente apreciado por aquele versado na técnica, os métodos, compostos e composições aqui descritos são particularmente adequados para administração a qualquer animal, particularmente um mamífero, e que incluem, mas de modo algum limitados a humanos, roedores e não-roedores, tais como indivíduos felinos ou caninos, animais de fazenda, tais como, mas não limitados a bovinos, equinos, caprinos, ovinos e suínos, animais silvestres (em estado selvagem ou no jardim zoológico), animais de pesquisa, tais como camundongos, ratos, coelhos, cabras, ovelhas, porcos, cães, gatos, etc., espécies de aves, tais como galinhas, perus, aves canoras, etc., por exemplo, para uso pelo médico veterinário.
[00172] Em algumas modalidades, a composição de linaclotide pode ser formulada como uma forma de dosagem retal para administração retal. As formas de dosagem retal incluem, sem limitação, supositórios retais, espumas ou aerossóis retais, enemas, géis retais e pomadas retais. Em algumas modalidades, a forma de dosagem retal pode ser administrada a um paciente necessitado. Em algumas modalidades, a forma de dosagem retal pode ser administrada a um paciente pediátrico ou geriátrico.
[00173] Outro aspecto da invenção é um método para produzir uma composição de liberação prolongada, o método compreendendo: preparar uma base de linaclotide, carga pré-granulada e base de placebo; e misturar e comprimir a base de linaclotide, carga pré-granulada e base de placebo em um comprimido. Em algumas modalidades, a carga pré-granulada é preparada através de granulação a úmido e seca antes da mistura e compressão em um comprimido. Em algumas mo
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76/133 dalidades, o método compreende ainda a aplicação de um subrevestimento ao comprimido. Em algumas modalidades, o método compreende ainda a aplicação de um revestimento entérico ou funcional ao comprimido.
[00174] Outro aspecto da invenção é um método para fazer uma composição de liberação prolongada, o método compreendendo: preparar uma solução aquosa que compreende linaclotide, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e aplicar a solução aquosa a um transportador farmaceuticamente aceitável.
Definições [00175] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão liberação prolongada significa que a composição dissolve, funde, desintegra, liquefaz, etc. em uma área alvo do trato gastrointestinal, tal que substancialmente todo o linaclotide não permanece mais em uma formulação, composição ou forma de dosagem. As composições de liberação prolongada incluem composições de liberação sustentada, composições gastro-retentivas, composições de liberação direcionada (por exemplo, composições para liberação no cólon ou composições direcionadas para a válvula íleo-cecal, etc.), composições de liberação estendida e/ou suas combinações.
[00176] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão composição de liberação prolongada (DR) significa que a composição é uma forma de dosagem que libera linaclotide em um momento que não é imediatamente após a administração oral.
[00177] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão composição de liberação estendida significa que a composição é uma forma de dosagem que libera linaclotide durante um período de tempo prolongado após a administração. Isto permite uma redução na frequência de dosagem em comparação com as composições de liberação imediata.
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77/133 [00178] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a desintegração e liberação é usada aqui para significar que a cápsula, filme, esfera ou comprimido que compreende linaclotide dissolve, funde, desintegra, liquefaz, etc. no ambiente de uma cavidade oral de tal forma que substancialmente todo o linaclotide já não permanece em uma forma de formulação, por exemplo, um pH maior do que 5 ou 7, ou em uma solução de tampão de fosfato e mantida a 37 ± 1Ό.
[00179] A expressão liberado a partir de, quando se refere à liberação de linaclotide da composição, a menos que indicado de outra maneira, é aqui utilizada para significar que o linaclotide já não permanece em uma forma de composição.
[00180] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão entrada em um ambiente alvo significa o contato da composição dentro de um paciente em um órgão ou segmento alvo ou dentro de um segmento Gl pretendido para a liberação de linaclotide, por exemplo, que tem um pH maior que 5 ou 7.
[00181] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão gastrointestinal inferior (Gl) significa o segmento distal do trato gastrointestinal, por exemplo, o íleo, o íleo terminal, a válvula ileocecal ou o cólon.
[00182] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão gastrointestinal superior (Gl) significa o segmento proximal do trato gastrointestinal, por exemplo, o estômago, duodeno e/ou jejuno.
[00183] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão, agente estabilizador se refere a um componente de polímero, de amina primária estericamente impedida {por exemplo, aminoácido) ou componente catiônico (por exemplo, cátion de metal) da composição que está incluído na composição em uma quantidade estabilizadora. Por exemplo, um agente estabilizador polimérico é um polímero que está incluído na composição em uma quantidade estabilizadora. Simi
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78/133 larmente, um agente estabilizador de amina primária estericamente impedida é uma amina primária estericamente impedida que está incluída na composição em uma quantidade estabilizadora. Além disso, um agente estabilizador catiônico é um cátion que é incluído na composição em uma quantidade estabilizadora.
[00184] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão, quantidade estabilizadora se refere a uma concentração, dentro da composição, de um polímero, amina primária impedida estericamente (por exemplo, aminoácido) ou componente de cátion de metal, no qual o componente aumenta a estabilidade do linaclotide na composição, em comparação com uma composição semelhante que não tem uma quantidade estabilizadora do mesmo componente.
[00185] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão substancialmente todos significa pelo menos cerca de 90%, por exemplo, pelo menos cerca de 95% ou mesmo pelo menos cerca de 99%.
[00186] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão isolado e purificado significa pelo menos 95 por cento puro (por exemplo, pelo menos 96% puro, pelo menos 97% puro, pelo menos 98% puro, ou pelo menos 99% puro), como medido, por exemplo, por pureza cromatográfica utilizando HPLC.
[00187] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, quantidade terapeuticamente eficaz significa a quantidade de linaclotide ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que, quando administrado a um mamífero para tratar um estado, distúrbio ou condição, é suficiente para efetuar um tratamento (como definido abaixo). A quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, sexo, peso, condição física e capacidade de resposta do mamífero a ser tratado. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide ou o seu sal ou hidrato farma
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79/133 ceuticamente aceitável, pode ser uma quantidade eficaz para tratar distúrbios gastrointestinais, que incluem a síndrome do intestino irritável com constipação.
[00188] Como usado aqui, salvo indicação em contrário, farmaceuticamente aceitável significa biologicamente ou farmacologicamente compatível para uso in vivo em animais ou humanos, e preferivelmente significa, aprovado por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na U.S. Pharmacopeia ou outras farmacopeias geralmente reconhecidas para uso em animais, e mais particularmente em humanos.
[00189] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão tratar, em todas as suas formas verbais, é aqui utilizada para significar aliviar, diminuir, prevenir e/ou manusear pelo menos um sintoma de um distúrbio em um indivíduo, o distúrbio incluindo, por exemplo, um distúrbio gastrointestinal, como a síndrome do intestino irritável com constipação. Dentro do significado da presente invenção, a expressão tratar também indica, parar, retardar o início (isto é, o período anterior à manifestação clínica de uma doença) e/ou reduzir o risco de desenvolvimento ou agravamento de uma doença. A expressão tratamento significa o ato de tratar como definido acima.
[00190] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão prevenir se refere ao tratamento profilático de um indivíduo que está em risco de desenvolver uma condição (por exemplo, distúrbio relacionado ao estresse) resultando em uma diminuição na probabilidade de que o indivíduo desenvolva a condição.
[00191] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão evento adverso se refere a qualquer ocorrência médica inconveniente em um paciente ou indivíduo sob investigação clínica tratado com um produto farmacêutico e que não tem necessariamente uma relação causai com o tratamento. Por exemplo, um evento adverso é
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80/133 diarréia.
[00192] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão aditivos se refere a um aditivo farmaceuticamente aceitável. Os aditivos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, ligantes, agentes de desintegração, aditivos dispersantes, lubrificantes, deslizantes, antioxidantes, aditivos de revestimento, diluentes, tensoativos, aditivos aromatizantes, umectantes, aditivos promotores da absorção, aditivos de liberação controlada, aditivos antiaglomerantes, agentes antimicrobianos (por exemplo, conservantes), corantes, dessecantes, plastificantes e pigmentos.
[00193] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão, um excipiente é qualquer aditivo, carga, aglutinante ou agente farmaceuticamente aceitável.
[00194] Como usado aqui, salvo indicação em contrário, condições de estresse se referem a 40Ό e 75% de umidade rei ativa (RH).
[00195] Como usada aqui, salvo indicação em contrário, a expressão cerca de e aproximadamente significam dentro de uma margem de erro aceitável para o valor particular como determinado por um especialista na técnica, que dependerá, em parte, de como o valor medido ou determinado, isto é, as limitações do sistema de medição. Por exemplo, cerca de pode significar dentro de 1 ou mais de 1 desvio padrão, por prática na técnica. Alternativamente, cerca de em relação às composições pode significar mais ou menos um intervalo até 20%, de preferência até 10%. Alternativamente, particularmente em relação a sistemas ou processos biológicos, a expressão pode significar dentro de uma ordem de grandeza, preferivelmente dentro de 5 vezes, e mais preferivelmente dentro de 2 vezes, de um valor. Valores particulares são descritos no pedido e reivindicações, a menos que indicado de outra forma, a expressão cerca de significa dentro de um intervalo de erro aceitável para o valor particular.
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81/133 [00196] Todos os percentuais em peso (isto é, % em peso e p% e p/p) aqui referidos, salvo indicação em contrário, são medidos em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00197] A expressão que consiste essencialmente em e suas variantes, quando usada para se referir à composição, é usada aqui para significar que a composição inclui linaclotide e outros aditivos, excipientes e/ou componentes farmaceuticamente inativos desejados (por exemplo, polímeros, aminas primárias estericamente impedidas), cátions, agentes de carregamento, aglutinantes, veículos, excipientes, diluentes, aditivos de desintegração, lubrificantes, solventes, dispersantes, aditivos de revestimento, aditivos promotores de absorção, produtos de hidrólise, produtos de imina de formaldeído, produtos de oxidação, produtos de acetilação, produtos de desamidação, multímeros, aditivos de liberação, aditivos antiaglomerantes, aditivos antimicrobianos, conservantes, aditivos edulcorantes, corantes, aromas, dessecantes, plastificantes, corantes ou semelhantes) e nenhum outro ingrediente farmacêutico ativo.
EXEMPLOS [00198] Os exemplos a seguir são meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de qualquer forma, visto que muitas variações e equivalentes que são abrangidos pela presente invenção ficarão evidentes para aqueles versados na técnica após a leitura da presente invenção.
[00199] Comprimidos com revestimento entérico que compreendem um comprimido com núcleo de liberação imediata que contém uma dose unitária de linaclotide podem ser revestidos com revestimentos que se dissolvem apenas sob as condições de pH do segmento distai do intestino, tal que o linaclotide será liberado no trato Gl inferior.
[00200] O linaclotide ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode
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82/133 ser produzido e purificado utilizando técnicas convencionais conhecidas, por exemplo, síntese química ou expressão recombinante seguida pela purificação utilizando técnicas convencionais.
[00201 ] Preparação da solução de revestimento de linaclotide para esferas: Aproximadamente 32 g a 42 g de água purificada são misturadas com ácido clorídrico para criar uma solução com um pH entre 1,5 e 2,0. O cátion, se usado, é adicionado à solução em uma quantidade para fornecer a concentração desejada e a solução é misturada durante tempo suficiente para produzir uma solução clara. A amina primária estericamente impedida, se usada, é adicionada à solução em uma quantidade para fornecer a concentração desejada e a solução é misturada durante tempo suficiente para produzir uma solução clara. Outros aditivos, tais como antioxidantes, são então adicionados, se desejado. O pH da solução é testado e o ácido clorídrico é adicionado, se necessário, para produzir uma solução com um pH entre 1,5 e 2,0. O aglutinante é então adicionado à solução e a mistura é então agitada durante tempo suficiente para se obter uma solução clara. A quantidade desejada de linaclotide é adicionada à solução e misturada durante 30-100 minutos para proporcionar a solução de revestimento.
[00202] Em uma modalidade, a solução de revestimento compreende linaclotide, histidina, 1,5% PVA e 0,6% de talco. Esta formulação pode ser usada para produzir faixas de dosagem entre 30-300 pg.
[00203] Preparação das Esferas Ativas: Aproximadamente 30-36 g de esferas de celulose microcristalina secas são adicionadas a uma Mini Column Fluid Bed Coater. As esferas de celulose microcristalina são fluidizadas e aquecidas antes da estratificação. Em seguida, a solução de revestimento é colocada em camadas nas esferas. A temperatura de pulverização é controlada entre 24QC e 550 pelo controle da temperatura de entrada, taxa de pulverização, pressão de atomização e volume de ar. Depois de toda a solução de revestimento ser deposi
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83/133 tada nas esferas, as esferas são secas. O produto deste processo é referido como esferas ativas.
Exemplo 1
Comprimido de liberação prolongada de Linaclotide [00204] O linaclotide pode ser formulado em um comprimido para liberação prolongada do fármaco. Em comparação com um volume igual de esferas, os comprimidos têm uma área superficial específica muito menor, o que os torna potencialmente menos propensos à degradação induzida por fatores ambientais, como umidade, oxidação, desaminação, etc. Além disso, a área de superfície menor do comprimido pode se tornar vantajosa quando é necessário um revestimento entérico, uma vez que é necessário muito menos material de revestimento para cobrir a superfície da forma de dosagem.
[00205] Os revestimentos entéricos podem ser aplicados em uma bandeja de revestimento de comprimidos e os revestimentos que são usados para esferas de liberação prolongada podem ser utilizados para comprimidos para formar comprimidos de liberação prolongada. A quantidade de polímero de revestimento no comprimido pode variar de 5 a 60% (ganho de peso) dependendo do tamanho, forma e propriedades de superfície do comprimido. Um sub-revestimento pode ser aplicado aos comprimidos para separar o linaclotide do revestimento entérico ou funcional.
Exemplo 2
Comprimidos de revestimento entérico
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Tabela 1. Composição do comprimido de liberação prolongada (DR) de linaclotide revestido Eudraqit® FS30D
Ingredientes %peso Peso em kg
Granulação em leito fluidizado
1. Linaclotide 0,3 2,94
2 Isomalte 93,7 937
3 Histidina 0,46 4,6
4 Di-hidrato de cloreto de cálcio 2,57 25,7
5 Polivinil pirrolidona (PVP) 3 30
6 0,01 N HCI Q.S. Q.S.
7 Água Purificada Q.S. Q.S.
Mistura e Compressão
i Grânulos de Linaclotide 27,85 139,25
ii Isomalte 60,9 304,5
iii Crospovidona 10 50
iv Estearato de magnésio 0,75 3,75
vi Talco 0,5 2,5
Revestimento entérico
comprimido de Linaclotide 75,19 1000
Eudragit® FS 30D 22,56 1000
PlasACRYL™ 2.25 150
Água Purificada* - 500
Peso seco total 100 1330
Processo de fabricação:
A. Comprimido [00206] A solução de granulação pode ser preparada pela dissolução de PVP, histidina e cloreto de cálcio em água, ajustar o pH da solução para 2 e dissolver o linaclotide. A granulação é realizada em um leito fluidizado pulverizando a solução de granulação sobre a carga de isomalte. No final da granulação, secar os grânulos durante 30 min. Os grânulos são então misturados com componentes do comprimido que
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85/133 incluem isomalte, crospovidona, estearato de Mg e talco até ficarem uniformes e prensados em comprimidos.
B· Revestimento entérico [00207] Para o revestimento de comprimidos, os núcleos dos comprimidos de linaclotide são colocados em uma bandeja de revestimento e aquecidos a 35Ό. O revestimento dos comprimidos começa com a suspensão de Eudragit® FS 30 D, mantendo a temperatura do produto entre 28° e 32Ό e a pressão de atomização do ar em 3 bar. No final do revestimento, os comprimidos são descarregados e colocados em um forno com circulação de ar e secos por 2 horas a 40Ό. Similarmente, outros revestimentos entéricos tais como Eudragit® L, S, etilcelulose, HPMCAS, PVAP, CAP, CAS, etc. podem também ser aplicados para formar comprimidos de liberação prolongada com vários ganhos de peso
Exemplo 3
Composições de liberação prolongada que compreendem linaclotide [00208] As cápsulas de liberação prolongada que compreendem linaclotide podem ser formuladas para atingir o íleo ou o cólon (por exemplo, o íleo, o íleo terminal e/ou o cólon ascendente). A composição é formulada para incluir uma liberação desencadeada pelo pH com base no revestimento entérico de um comprimido de linaclotide, cápsulas ou esferas revestidas de linaclotide contidas em uma cápsula de gelatina dura. A composição pode ser formulada para compreender adicionalmente aditivos estabilizantes tais como um cátion divalente e um aminoácido. PVA pode ser usado como aglutinante, assim como uma camada protetora entre o linaclotide e o revestimento entérico. Linaclotide ou linaclotide com revestimento de PVA (como esferas, cápsula ou comprimido) podem ser revestidos com um revestimento entérico adicional (por exemplo, Eudragit® FS30D, Eudragit® S100,
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Eudragit® L100, Eudragit® L100-55, Eudragit® L 30D-55) que se dissolve de maneira dependente do pH para liberar no pH apropriado de 7 no ileo do trato Gl. Os revestimentos entéricos podem consistir em misturas que combinam diferentes tipos de Eudragit® - Eudragit® S100 / Eudragit® L100 em diferentes proporções (por exemplo, proporção 50/50); Eudragit® S100 / Eudragit® L100-55 em várias proporções; Eudragit® FS30D/Eudragit® L 30D-55, Eudragit® FS30D, Eudragit® S / Eudragit® RS ou EC em várias proporções. As composições podem ainda compreender outros excipientes que incluem agentes plastificantes tais como trietilcitrato. Os revestimentos podem ainda compreender agentes de desintegração tais como sólidos suspensos para acelerar a liberação desencadeada pelo pH relevante - resultando em sistemas mistos como croscarmelose de sódio / Eudragit® S. Para facilitar o processamento, agente anti-aderente (por exemplo, talco, Aerosil® 200 ou PlasAcryl ™) pode ser usado para evitar que as esferas grudem.
[00209] Além disso, dois revestimentos de Eudragit® podem ser aplicados para garantir a rápida liberação, uma vez que a região de pH desejado no trato gastrointestinal seja alcançada - incluindo sistemas de revestimento parcialmente neutralizados. Agentes de tamponamento, como o hidrogênio fosfato de potássio, podem ser incluídos em um dos dois filmes Eudragit®. Revestimentos de filmes alternativos diferentes de Eudragit® não dependentes de pH incluem succinato de acetato de hidroxipropiletilcelulose (HPMCAS, por exemplo, Aqoat® AS-HF), ftalato de acetato de celulose (CAP, por exemplo, Aquateric®) ou goma-laca.
Exemplo 4
Medida do conteúdo e da pureza de peptídeos exemplificadores [00210] Linaclotide, produto de degradação de imidazolidinona (Cys1-IMD) e produto de degradação de α-cetona (Cys1-a-Cetona)
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87/133 podem ser medidos e purificados como descrito em US 2010/0048489, US 2013/0190238 e US 2015/0094272 que estão aqui incorporados por referência. Geralmente, o conteúdo e a pureza do linaclotide podem ser determinados por cromatografia líquida em gradiente de fase reversa usando um sistema Agilent Series 1100 LC com o programa Chemstation Rev A.09.03 ou equivalente. Uma coluna YMC Pro™ C18 (dimensões: 3,0 x 150 mm, 3,5 pm, 120 Á; Waters Corp., Milford, MA) ou equivalente é utilizada e é mantida a 40Ό. A fase móvel A (MP A) consiste em água com ácido trifluoracético 0,1% enquanto a fase móvel B (MPB) consiste em acetonitrila 95%:água 5% com ácido trifluoracético 0,1%. A eluição do linaclotide é realizada com um gradiente de 0% a 47% de MPB em 28 minutos, seguido por uma rampa até 100% de MPB em 4 minutos com uma retenção de 5 minutos com 100% de MPB para lavar a coluna. O reequilíbrio da coluna é realizado pelo retorno para 0% de MPB em 1 minuto, seguido de 10 minutos de espera em MPA 100%. A taxa de fluxo é de 0,6 ml / min e a detecção é realizada por UV a 220 nm.
Exemplo 5
Teste de liberação de fármacos in vitro [00211] A liberação de linaclotide dos comprimidos revestidos pode ser avaliada pelo teste de dissolução utilizando um aparelho de dissolução com pás USP XXIV tipo II (modelo PTWS, Pharma Test, Hamburgo, Alemanha). Os testes são realizados em triplicata, em uma velocidade da pá de 100 rpm em 900 ml de meio de dissolução mantido a 37,0 ± 0,50. Os comprimidos são testados primeiro em ácido clorídrico 0,1 N (pH 1,2) durante 30 minutos ou 2 horas para simular a permanência gástrica e depois durante 6 horas em meio com tampão de pH e composição iônica variáveis, semelhante às condições de pH do intestino delgado. A liberação de linaclotide pode ser avaliada em pH 6,8-7,4 em dois meios tampão compilados: mistura de tampão fos
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88/133 fato de sódio e potássio 0,067 M (Sorensen) e tampão fosfato de potássio 0,05 M assim como tampão de solução salina com múltiplos eletrólitos pH 7,4 (Hanks) que é semelhante em composição iônica ao fluido intestinal. Todos os tampões são preparados recentemente com água deionizada e desareados por pulverização com hélio antes do uso. A quantidade de linaclotide liberada a partir da forma de dosagem pode ser determinada por cromatografia líquida de gradiente de fase reversa, como descrito no Exemplo 4.
Exemplo 6
Perfis de Liberação do Comprimido de Linaclotide [00212] Os perfis de liberação de comprimidos de linaclotide foram testados em vários pHs para três formulações de liberação prolongada. A amostra 18 -64B contém uma dose de 100 pg de linaclotide, um sub-revestimento de Opadry® II e um revestimento funcional de Eudragit® FS 30D e talco. A amostra 181-64C contém uma dose de 100 pg de linaclotide, um sub-revestimento de Opadry II e uma camada funcional de Eudragit® FS 30 D e Eudragit® PlasAcryl™. Os perfis de liberação para o Lote 181-64B e Lote 181-640 são fornecidos na Figura 20, em cima. Além disso, várias formulações foram testadas usando proporções variáveis de Eudragit L100 e Eudragit S100 e testadas usando o dispositivo de dissolução Physiolution® (Physioloution GmbH, Greifswald, Alemanha). Resumidamente, vários comprimidos foram testados quanto à dissolução do fármaco em tampões fisiológicos sob condições de pH variável, mimetizando a passagem gastrointestinal, para determinar a localização da dissolução. Como mostrado na Figura 20B, a taxa de liberação do fármaco é representada em função do tempo durante o qual o dispositivo altera o pH de acordo com a Tabela 40.
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Tabela 40
tempo (h) PH Localização Simulada
0,00 1,8 Estômago
0,17 1,8 Estômago
0,33 1,8 Estômago
0,48 1,8 Estômago
0,50 5,81 Duodeno/Jejuno
0,67 6,01 Duodeno/Jejuno
0,83 6,05 Duodeno/Jejuno
1,00 6,17 Duodeno/Jejuno
1,17 6,3 Duodeno/Jejuno
1,33 6,34 Duodeno/Jejuno
1,50 6,54 Duodeno/Jejuno
1,67 6,71 Duodeno/Jejuno
1,83 6,95 íleo
2,00 7,1 íleo
2,17 7,23 íleo
2,33 7,36 íleo
2,50 7,4 íleo
2,67 7,48 íleo
2,83 7,58 íleo
3,00 7,57 íleo
3,17 7,66 íleo
3,33 7,66 Junção Íleo/Cólon
3,50 7,67 Junção Íleo/Cólon
3,67 7,69 Junção Íleo/Cólon
3,83 7,68 Junção Íleo/Cólon
4,00 7,65 Junção Íleo/Cólon
4,17 7,64 Junção Íleo/Cólon
4,33 7,43 Junção Íleo/Cólon
4,48 7,43 Junção Íleo/Cólon
4,50 6,96 Cólon
4,67 7,85 Cólon
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90/133
tempo (h) PH Localização Simulada
4,83 6,88 Cólon
5,00 6,96 Cólon
5,17 6,79 Cólon
5,33 6,76 Cólon
5,50 6,76 Cólon
5,67 6,55 Cólon
5,83 6,34 Cólon
6,00 6,35 Cólon
6,17 6,69 Cólon
6,33 6,34 Cólon
6,50 6,34 Cólon
6,67 6,96 Cólon
6,83 7,17 Cólon
7,00 6,88 Cólon
7,17 6,96 Cólon
7,33 6,55 Cólon
7,50 6,76 Cólon
7,67 6,44 Cólon
7,83 6,55 Cólon
8,00 6,96 Cólon
[00213] Na Figura 20B, os comprimidos com núcleo de linaclotide idênticos preparados como aqui descrito foram revestidos com diferentes proporções de Eudagrit L100 (que tem uma dissolução acima de pH 6,0) e Eudragit S100 (com uma dissolução acima de pH 7,0). Ao variar as proporções de 40:60 (S100: L100) para 95: 5 (S100: L100), a liberação do fármaco pode ser drasticamente alterada, a partir de liberação substancial nas condições do duodeno/jejuno (40:60, 50:50), o íleo (60:40, 80:20 e 85:15), para o íleo inferior/cólon (90:10 e 95: 5). Com base nestes estudos, proporções que fornecem a liberação nas partes superior (83:17 S100:L100) e inferior (100% S100) do Gl inferior
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91/133 foram escolhidas para formulações de liberação prolongada.
Exemplo 7
Preparação do Comprimido de Linaclotide [00214] Os comprimidos de liberação prolongada podem ser preparados preparando primeiro os seguintes componentes principais do núcleo do comprimido: uma base de placebo, uma base de linaclotide 750 pg/225 mg e cargas pré-granuladas.
Processo de fabricação da qranulação:
[00215] Os componentes do comprimido podem ser preparados em granulações separadas para misturar antes da compressão do comprimido. O uso de componentes de comprimido separados, tais como, a base de placebo e a base de carga pré-granulada fornece, entre outras coisas, propriedades vantajosas quanto a estabilidade e perfis de liberação para os comprimidos. Por exemplo, todos os componentes dos comprimidos listados na Tabela 2 podem ser preparados separadamente por granulação a úmido e misturados antes da compressão ou misturados em conjunto e processados como uma mistura para granulação a úmido. Em outro processo, os componentes dos comprimidos listados na Tabela 2 podem ser preparados separadamente por granulação a seco e misturados antes da compressão ou misturados em conjunto e processados como uma mistura para granulação a seco. Em outro processo, os componentes do comprimido são combinados diretamente para a compressão. Em um processo preferido, a base de carga pré-granulada e/ou a base de placebo são preparadas através de granulação a úmido e secas antes da mistura com a base de 750 pg/225 mg de linaclotide. A base de linaclotide pode ser preparada por processos de granulação a úmido ou pelo processo de revestimento de Wurster. Este processo preferido, exibiu ganhos adicionais em estabilidade para o comprimido pela redução da exposição à umidade do linaclotide durante o processamento e minimizando a umida
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92/133 de do resíduo no núcleo do comprimido.
Tabela 2: Componentes para várias resistências do comprimido
Resistência Placebo 25 pg 30pg 50 pg 75 pg 100 M9 150 Mg 290 Mg 300 Mg
Base de Placebo (%) 20,00 16,67 16 13,33 10,00 6,67 3,33 0,00 0
Base de Linaclotide (isto é, base 750 ug/225 mg (%)) 0,00 3,33 4 6,67 10,00 13,33 16,67 38,65 40
Cargas prégranuladas (%) 78,75 78,75 78,75 78,75 78,75 78,75 78,75 60,10 58,75
Estearato de magnésio (%) 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25
Total (%) 100,0 100,0 100 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100
[00216] Em seguida, as misturas acima são comprimidas em uma prensa de comprimidos adequada para atingir o peso do núcleo do comprimido de 225 mg. Em uma bandeja de revestimento perfurado, é adicionada uma subcamada (OPADRY® II) com um ganho de peso de 4% p/p. As condições de revestimento devem ser definidas e monitoradas para que a absorção de umidade durante o revestimento seja mantida no mínimo. Quando medidos pela perda por secagem (LOD), os comprimidos sub-revestidos não devem ter mais do que 1,5% de LOD. Em uma bandeja de revestimento perfurado, adicione uma camada funcional nos comprimidos sub-revestidos. O revestimento funcional é Eudragit® FS30D, Eudragit® S100 ou Eudragit® L100. Aplique o revestimento funcional a 5 mg de polímero peso/cm2 da superfície do comprimido. Isto vem a ser aproximadamente 4,5% de ganho total de polímero durante o revestimento funcional. As condições de
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93/133 revestimento devem ser definidas e monitoradas para que a absorção de umidade durante o revestimento seja mantida no mínimo. Quando medido pela perda na secagem, o comprimido revestido funcionalmente não deve ter mais de 2,0% de LOD.
Preparação da Base de Placebo:
[00217] A Tabela 3 representa a formulação para a granulação da base de placebo.
Tabela 3: Formulação para a granulação da base de placebo:
Componente %p/p Quantidade (g)
L-Histidina 2,26 112,9
Di-hidrato de Cloreto de Cálcio 1,07 53,5
álcool polivinílico 1,50 75,0
celulose microcristalina 95,17 4758,6
Ácido clorídrico, puro, fumegante, solução 37% em água
Água tratada
Total 100 5000
[00218] A preparação da base de placebo pode ser feita, primeiramente, pelo fornecimento das matérias primas da Tabela 4.
Tabela 4: Matérias primas para a preparação da base de placebo
Componente Quantidade (g)
L-Histidina 242,2
Di-hidrato de Cloreto de Cálcio 114,8
álcool polivinílico 160,9
celulose microcristalina 4758,6
[00219] Ajuste o peso recipiente de mistura e adicione 2682,1 ± 5,0 g de água tratada no recipiente. Prepare um misturador e comece a agitar a água. Adicione o EMPROVE® à água com agitação e inicie o cronômetro. Cubra e aqueça a solução a 70QC com agitação e mantenha a temperatura até o material estar visualmente dissolvido.
[00220] Ajuste o pH da solução para 1,5 com ácido clorídrico. Adici
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94/133 one di-hidrato de cloreto de cálcio à solução com agitação. Misture até dissolver. Adicione L-histidina à solução com agitação. Agite por aproximadamente 15 minutos. Registre o pH inicial. Ajuste o pH da solução para 5,0 com ácido clorídrico. Registre o pH final da solução e a adição de ácido clorídrico. Misture até todo o material estar dissolvido. Durante a mistura, ajuste a solução de pH para 2,5 com ácido clorídrico. Registre o pH final da solução e a adição de ácido clorídrico. Certifique-se de que o granulador de alto cisalhamento esteja configurado corretamente para granulação com o recipiente de 25 L, lâmina de misturação e o triturador. A celulose microcristalina deve ser passada através de uma peneira de 16 mesh no recipiente do granulador. O peso líquido da solução de granulação para adição deve ser calculado. A solução de granulação é bombeada para o granulador em uma taxa de aproximadamente 300g/ min com misturação com os parâmetros abaixo: Velocidade do rotor 1 (290 rpm, velocidade da ponta de 5,5m/s), velocidade do triturador 1 (1760 rpm). Pare o granulador e raspe as laterais e o fundo do recipiente. Misture por mais 3 minutos de acordo com os seguintes parâmetros: Velocidade do rotor 1 (290 rpm, velocidade da ponta de 5,5m/s), velocidade do triturador 1 (1760 rpm). Ajuste o peso de uma embalagem plástica e descarregue a granulação a úmido completa nele. Pese a granulação. Transfira a granulação úmida para o leito fluidizado FLM-3 para secagem. Seque a granulação usando configurações aproximadas a seguir. Seque até que LOD da granulação não tenha mais do que 1,2% de umidade. Descarregue a granulação seca em um saco plástico tarado.
Parâmetros Faixa alvo
Temperatura do Produto 40QC
Processamento (Secagem) do Ar 30 a 60 CFM
Temperatura de Entrada 60QC
[00221] Os ajustes são apenas ajustes sugeridos e podem ser ajustados para a secagem ótima.
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95/133 [00222] A granulação seca é peneirada através de uma peneira #30 mesh. Tare um saco plástico e descarregue a granulação seca nele. Pese a granulação. Embale a granulação seca em sacos de alumínio lacrados com um dessecante.
Preparação da base de Linaclotide (isto é, 750 uq/225 mg):
[00223] A Tabela 5 representa a formulação para a granulação da base de 750 pg/225 mg:
Tabela 5: Formulação para a granulação da base de 750 uq/225 mg
Componente %p/p Quantidade (g)
Linaclotide 0,39 19,3
L-Histidina 2,26 112,9
Di-hidrato de Cloreto de Cálcio 1,07 53,5
álcool polivinílico 1,50 75,0
celulose microcristalina 94,79 4739,3
Ácido clorídrico, puro, fumegante, solução 37% em água — —
Água tratada — —
Total 100,00 5000,0
[00224] A granulação da base de 750 pg/225 mg pode ser preparada, primeiramente, pelo fornecimento das matérias primas da Tabela 6.
Tabela 6: Matérias primas da granulação da base de linaclotide
Componente Quantidade necessária (g)
Linaclotide 19,3
celulose microcristalina 4739,3
Solução de granulação
[00225] Com misturação, adicione o linaclotide à solução de granulação. Misture até dissolver. Certifique-se de que o granulador de alto cisalhamento esteja configurado corretamente para granular com o recipiente de 25 L, lâmina de misturação e triturador. Passe a celulose microcristalina através de uma peneira de 16 mesh no recipiente do
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96/133 granulador. Bombeie a solução de granulação para o granulador a uma taxa de aproximadamente 300g min, com misturação com os parâmetros abaixo: Velocidade do rotor 1 (290 rpm, velocidade da ponta de 5,5 m s), velocidade do triturador 1 (1760 rpm). Tare um saco de plástico e descarregue a granulação úmida completa nele. Pese a granulação. Transfira a granulação úmida para o leito fluidizado para secagem. Seque a granulação usando as seguintes configurações aproximadas. Seque até que LOD da granulação não tenha mais do que 1,2% de umidade. Descarregue a granulação seca em um saco plástico tarado.
Parâmetros Faixa alvo
Processamento (Secagem) do Ar 30 a 60 CFM
Temperatura de Entrada 80QC
Nota: Os ajustes são apenas ajustes sugeridos e podem ser ajustados para a secagem ótima.
[00226] A granulação seca é peneirada através de uma peneira #30 mesh. Tare um saco plástico e descarregue a granulação seca nele. Pese a granulação. Embale a granulação seca em sacos de alumínio lacrados com um dessecante.
Preparação da Carga Pré-qranulada [00227] A Tabela 7 representa a formulação das cargas prégranuladas.
Tabela 7: Formulação das cargas granuladas
Componente % p/p Quant, por sublote (g)
celulose microcristalina 19,4 1.358
croscarmelose de sódio 5,1 357
manitol 71,7 5.019
álcool polivinílico 3,8 266
Água tratada — —
Total 100,0 7.000
[00228] As cargas podem ser preparadas, primeiramente, pelo forPetição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 100/170
97/133 necimento das matérias primas da Tabela 8.
Tabela 8: Matérias primas para a preparação da granulação das cargas
Material bruto Quantidade necessária (g)
álcool polivinílico 266
celulose microcristalina 1358
croscarmelose de sódio 357
manitol 5019
Total —
[00229] Em seguida, registre o peso da tara do recipiente de aço inoxidável. Tara o recipiente e pese a quantidade necessária de água tratada no recipiente. Transfira a água para uma chaleira encamisada. Ajuste o misturador e comece a agitar a água na chaleira. Adicione EMPROVE® (álcool polivinílico) à água com agitação e inicie o cronômetro. Cubra e aqueça a solução a 70Ό com agitação e mantenha a temperatura até o material estar visualmente dissolvido. Calcule o peso da água perdida devido à evaporação durante o aquecimento. Adicione esta quantidade de água tratada à solução. Adicione celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e manitol a uma bandeja de granulação de alto cisalhamento. Misture por aproximadamente 2 minutos de acordo com os seguintes parâmetros: Velocidade do rotor 1 (290 rpm, velocidade da ponta de 5,5 m/s), Velocidade do triturador 1 (1760 rpm). Bombeie 2217 ± 5 g da solução de granulação para o granulador em uma taxa de aproximadamente 300g min com misturação com os parâmetros abaixo: Velocidade do rotor 1 (290 rpm, velocidade da ponta de 5,5 m/s), Velocidade do triturador 1 (1760 rpm). Pare o granulador e raspe as laterais e a parte inferior do recipiente. Misture por mais 30 segundos a 1 minuto de acordo com os seguintes parâmetros: Velocidade do rotor 1 (290 rpm, velocidade da ponta de 5,5 m), velocidade do triturador 1 (1760 rpm). Tare um saco plástico e descarregue a granulação úmida completa nele. Pesa a granulação. Passe a
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98/133 granulação úmida através de Comil com peneira 2A375Q03763 com força de 5-10%. Transfira a granulação úmida para o leito fluidizado FLM-3 para secagem. Seque a granulação usando as seguintes configurações aproximadas. Seque até que LOD da granulação não tenha mais do que 1,0% de umidade. Descarregue a granulação seca em um saco plástico tarado.
Parâmetros Faixa alvo
Processamento (Secagem) do Ar 30 a 60 CFM
Temperatura de Entrada 80QC
[00230] Os ajustes são apenas ajustes sugeridos e podem ser ajustados para a secagem ótima.
[00231] Moa a granulação com Comil, rotor redondo, peneira 2A045R03137. Tare um saco plástico e descarregue a granulação seca e moída nele. Pese a granulação. Embale a granulação seca em sacos de alumínio lacrados com um dessecante.
Exemplo 8
Mistura e Prensagem do Comprimido de 25 pg [00232] De acordo com o procedimento do Exemplo 7, um comprimido com a dose de 25 pg de linaclotide pode ser preparado com a formulação da Tabela 9.
Tabela 9: Formulação de um Comprimido com 25 uq de Linaclotide
Componente % p/p Quantidade (g)
Cargas pré-granuladas 78,750 5118,8
Base de Linaclotide 3,333 216,7
Base de Placebo 16,667 1083,4
Estearato de Magnésio 1,250 81,3
Total 100 6500
[00233] Primeiro, forneça as matérias primas da Tabela 10.
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Tabela 10· Matérias primas para a preparação do comprimido de 25 uq de linaclotide
Material Bruto Quantidade Requerida (g)
Cargas pré-granuladas 5118,8
Base de Linaclotide 227,5
Base de Placebo 1137,5
Estearato de Magnésio 81,2
Total 6565,0
[00234] Pré-mistura: Ajuste um misturador em v de 8 qt e adicione a base de 750pg/225 mg e a base Placebo. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a pré-mistura nele.
[00235] Submistura A: Adicione 650g da pré-mistura a um misturador em v de 16 qt. Adicione as Cargas pré-granuladas para a submistura A ao misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Passe o Estearato de Magnésio para a submistura A através da peneira de 40 mesh. Adicione ao misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 3 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a mistura nele.
[00236] Submistura B: Adicione 650g da pré-mistura a misturador em v de 16 qt. Adicione as Cargas Pré-granuladas para a submistura B misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Passe o Estearato de Magnésio para a sub-mistura B através da peneira de 40 mesh. Adicione ao misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 3 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a mistura nele.
[00237] Prensagem: Assegure-se de que uma prensa de comprimidos Korsch XL 100 com ferramental de 0,32 sc esteja configurada com ferramentas côncavas redondas de 0,32 (10 estações desejadas), alimentador de pás e que todos os outros componentes estejam devidamente protegidos. Gire manualmente a mesa de corte em pelo
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100/133 menos uma volta completa para garantir a instalação correta. Confirme visualmente a presença de todos os moldes e punções e os moldes estão alinhados com a mesa de moldes. Verifique se as especificações do comprimido atingem às Especificações do Comprimido em Processo da Tabela 11.
Tabela 11: Especificações do Comprimido em Processo
Parâmetros Alvo
Peso Médio do Comprimido 225 mg
Espessura Individual 4,0 - 4,5 mm (apenas orientação)
Dureza Individual do Comprimido 10 kP
Friabilidade (100 drops) NÃO MAIS DO QUE 0,6%
Desintegração Individual NÃO MAIS DO QUE 15 min
[00238] Carregue a mistura no funil. Defina a velocidade da torreta para uma velocidade adequada. Ajuste a quantidade de preenchimento do molde e os parâmetros de compressão para obter um comprimido com um peso alvo de 225 mg e com uma dureza alvo de 8-12 kP. Todos os materiais residuais devem ser coletados no saco plástico para resíduos de comprimidos. Inicie o timer e prense os comprimidos.
Exemplo 9
Mistura e Prensagem do Comprimido de 100 pg [00239] De acordo com o procedimento do Exemplo 7, um comprimido com a dose de 100 pg de linaclotide pode ser preparado com a formulação da Tabela 12.
Tabela 12: Formulação de um Comprimido com 25 uq de Linaclotide
Componente % p/p Quantidade (g)
Cargas pré-granuladas 78,750 9843,8
Base de Linaclotide 13,333 1666,6
Base de Placebo 6,667 833,4
Estearato de Magnésio 1,250 156,3
Total 100 12500
[00240] Primeiro, forneça as matérias primas da Tabela 13.
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Tabela 13· Matérias primas para a preparação do comprimido de 100
Liq de linaclotide
Material Bruto Quantidade Requerida (g)
Cargas pré-granuladas 9843,8
Base de Linaclotide 1750,0
Base de Placebo 875,0
Estearato de Magnésio 156,3
Total 12.625,0
[00241] Pré-mistura: Ajuste um misturador de 16 qt e adicione a base de 750pg/225 mg e a base Placebo. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a pré-mistura nele.
[00242] Adicione 2500 g da pré-mistura a um misturador em v de 1 pé cúbico. Adicione as Cargas pré-granuladas ao misturador em v de 1 pé cúbico. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Passe o Estearato de Magnésio através da peneira de 40 mesh. Adicione ao misturador em v de 1 pé cúbico. Feche as tampas e misture por 3 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a mistura nele.
[00243] Prensagem: Assegure-se de que uma prensa de comprimidos Korsch XL 100 com ferramental de 0,32 sc esteja configurada com ferramentas côncavas redondas de 0,32 (10 estações desejadas), alimentador de pás e que todos os outros componentes estejam devidamente seguros. Gire manualmente a mesa de corte em pelo menos uma volta completa para garantir a instalação apropriada. Confirme visualmente a presença de todos os moldes e punções e que os moldes estão alinhados com a mesa de moldes. Verifique se as especificações do comprimido atingem às Especificações do Comprimido em Processo da Tabela 14.
Tabela 14: Especificações do Comprimido em Processo
Parâmetros Alvo
Peso Médio do Comprimido 225 mg
Espessura Individual 4,0 - 4,5 mm (apenas orientação)
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Parâmetros Alvo
Dureza Individual do Comprimido 10 kP
Friabilidade (100 drops) NÃO MAIS DO QUE 0,6%
Desintegração Individual NÃO MAIS DO QUE 15 min
[00244] Carregue a mistura no funil. Defina a velocidade da torreta para uma velocidade adequada. Ajuste a quantidade de preenchimento do molde e os parâmetros de compressão para obter um comprimido com um peso alvo de 225 mg e com uma dureza alvo de 8-12 kP. Todos os materiais residuais devem ser coletados no saco plástico para resíduos de comprimidos. Inicie o timer e prense os comprimidos.
Exemplo 10
Mistura e Prensagem do Comprimido de 290 pg [00245] De acordo com o procedimento do Exemplo 7, um comprimido com a dose de 290 pg de linaclotide pode ser preparado com a formulação da Tabela 15.
Tabela 15: Formulação de um Comprimido com 290 uq de Linaclotide
Componente % p/p Quantidade (g)
Cargas pré-granuladas 60,10 3906,5
Base de Linaclotide 38,65 2512,3
Estearato de Magnésio 1,25 81,3
Total 100 6500
[00246] Primeiro, forneça as matérias primas da Tabela 16.
Tabela 16· Matérias primas para a preparação do comprimido de 290 uq de linaclotide
Material Bruto Quantidade Requerida (g)
Cargas pré-granuladas 3906,6
Base de Linaclotide 2512,2
Estearato de Magnésio 81,2
Total 6500,0
[00247] Submistura A: Adicione as Cargas pré-granuladas e a base de Linaclotide para a submistura A ao misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Passe o Estearato de Magnésio
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103/133 para a submistura A através da peneira de 40 mesh. Adicione ao misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 3 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a mistura nele.
[00248] Submistura B: Adicione as Cargas Pré-granuladas e a base de Linaclotide para a submistura B misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 10 minutos. Passe o Estearato de Magnésio para a submistura B através da peneira de 40 mesh. Adicione ao misturador em v de 16 qt. Feche as tampas e misture por 3 minutos. Tare um saco plástico e descarregue a mistura nele.
[00249] Prensagem: Assegure-se de que uma prensa de comprimidos Korsch XL 100 com ferramental de 0,32 sc esteja configurada com ferramentas côncavas redondas de 0,32 (10 estações desejadas), alimentador de pás e que todos os outros componentes estejam devidamente seguros. Gire manualmente a mesa de corte em pelo menos uma volta completa para garantir a instalação apropriada. Confirme visualmente a presença de todos os moldes e punções e que os moldes estão alinhados com a mesa de moldes. Verifique se as especificações do comprimido atingem às Especificações do Comprimido em Processo da Tabela 17.
Tabela 17: Especificações do Comprimido em Processo
Parâmetros Alvo
Peso Médio do Comprimido 225 mg
Espessura Individual 4,0 - 4,5 mm (apenas orientação)
Dureza Individual do Comprimido 10 kP
Friabilidade (100 drops) NÃO MAIS DO QUE 0,6%
Desintegração Individual NÃO MAIS DO QUE 15 min
[00250] Carregue a mistura no funil. Defina a velocidade da torreta para uma velocidade adequada. Ajuste a quantidade de preenchimento do molde e os parâmetros de compressão para obter um comprimido com um peso alvo de 225 mg e com uma dureza alvo de 8-12 kP. Todos os materiais residuais devem ser coletados no saco plástico paPetição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 107/170
104/133 ra resíduos de comprimidos. Inicie o timer e prense os comprimidos.
[00251] Carregue a mistura no funil. Defina a velocidade da torreta para uma velocidade adequada. Ajuste a quantidade de preenchimento do molde e os parâmetros de compressão para obter um comprimido com um peso alvo de 225 mg e com uma dureza alvo de 8-12 kP. Todos os materiais residuais devem ser coletados no saco plástico para resíduos de comprimidos. Inicie o timer e prense os comprimidos
Exemplo 11
Sub-revestimento de Comprimidos de 25 pg de Linaclotide [00252] Os comprimidos de 25 pg do Exemplo 8 podem ser subrevestidos com um sub-revestimento de Opadry® II. A fórmula da Tabela 18 representa as quantidades necessárias para preparar o material de revestimento, que é preparado em excesso levando em consideração as perdas no processo de revestimento.
Tabela 18: Formulação de Sub-revestimento para comprimidos de 25
Componente %p/p g/lote
Opadry II White 20 400
Água purificada 80 1600
Total 100 2000
[00253] Dispensar 1600g de água purificada em uma bandeja de tamanho adequado. Dispensar 400 g de Opadry® II em uma bandeja de tamanho adequado. Adicione Opadry® à água. Calcule a quantidade teórica de solução necessária para aplicar um ganho de peso de 4,0%, com 85% de eficiência teórica. Prepare um saco plástico para os resíduos de comprimidos coletados durante o processo de revestimento. Assegure-se de que o Compu-Lab tenha sido configurado com o conjunto de recipiente e caixa de pleno de 19 polegadas. Verifique se as linhas de alimentação de líquido são tubulação Tygon 17. Verifique se o conjunto da pistola está instalado no recipiente. O conjunto da pistola de pulverização deve ser composto por uma pistola JAU 1 x 1/4
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105/133 montada com um bocal de pulverização de líquido 40100 AB e uma cápsula de ar correspondente. O conjunto da pistola deve ser montado o mais distante possível do leito do comprimido, com o ângulo de pulverização perpendicular ao terço superior do leito. Verifique o peso inicial do comprimido pesando 100 comprimidos não revestidos. Calcule o peso médio de um único comprimido, dividindo o peso dos comprimidos por 100. Teste a umidade inicial do comprimido, esmagando aproximadamente 1 grama de comprimidos e correndo LOD por 10 minutos a 105Ό. Ajuste a bomba de modo que a taxa de fluxo do líquido seja de aproximadamente 10 g/min. Prepare as linhas após as pistolas e verifique se não há vazamento nas linhas ou na pistola. Carregue os comprimidos no recipiente de revestimento e comece a aquecer por 20 minutos com uma temperatura de entrada de 50Ό e fluxo de ar de 350 CFM. Sacuda ocasionalmente durante o aquecimento.
[00254] Uma vez atingida a temperatura desejada do leito, comece a pulverizar a suspensão de revestimento de acordo com os parâmetros do processo alvo descritos na Tabela 19 abaixo. Teste e relate o conteúdo de umidade do comprimido periodicamente conforme desejado. Uma vez aplicada a quantidade teórica de solução, verifique os comprimidos quanto ao ganho de peso. Quando 4% de ganho de peso for atingido, pare a pulverização e os comprimidos secos por 30 minutos com uma temperatura de entrada de 50Ό, reduzindo a velocidade da bandeja ao mínimo ou sacudindo. Descarregue os comprimidos e determine o novo peso dos comprimidos revestidos.
Tabela 19: Meta dos Parâmetros do Processo
Parâmetros Meta
Taxa de pulverização 10 g/min
Temperatura da entrada 65Ό
Fluxo de ar 350 CFM
Atomização do ar 40 PSI
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Parâmetros Meta
Velocidade da bandeja 11 RPM
Temperatura de exaustão 470
Temperatura do leito 500
Exemplo 12
Sub-revestimento de Comprimidos de 100 pg de Linaclotide [00255] Os comprimidos de 100 pg do Exemplo 9 podem ser subrevestidos com um sub-revestimento de Opadry® II. A fórmula da Tabela 20 representa as quantidades necessárias para preparar o material de revestimento, que é preparado em excesso levando em consideração as perdas no processo de revestimento.
Tabela 20: Formulação de Sub-revestimento para comprimidos de 100
Componente %p/p g/lote
Opadry II White 20 1000
Água purificada 80 4000
Total 100 5000
[00256] Dispensar 4000 g de água purificada em uma bandeja de tamanho adequado. Dispensar 400 g de Opadry® II em uma bandeja de tamanho adequado. Adicione Opadry® à água. Calcule a quantidade teórica de solução necessária para aplicar um ganho de peso de 4,0%, com 85% de eficiência teórica. Assegure-se de que o CompuLab tenha sido configurado com o conjunto de recipiente e caixa de pleno de 24 polegadas. Verifique se as linhas de alimentação de líquido são tubulação Tygon 17. Verifique se o conjunto da pistola está instalado no recipiente. O conjunto da pistola de pulverização deve ser composto por uma pistola de pulverização JAU 2x1/4 montada com um bocal de pulverização de líquido 40100 AB e uma cápsula de ar correspondente. O conjunto da pistola deve ser montado o mais distante possível do leito do comprimido, com o ângulo de pulverização perpendicular ao terço superior do leito. Verifique o peso inicial do
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107/133 comprimido pesando 100 comprimidos não revestidos. Calcule o peso médio de um único comprimido, dividindo o peso dos comprimidos por 100. Teste a umidade inicial do comprimido, esmagando aproximadamente 1 grama de comprimidos e correndo LOD por 10 minutos a 105Ό. Ajuste a bomba de modo que a taxa de fluxo d o líquido seja de aproximadamente 20 g/min. Prepare as linhas após as pistolas e verifique se não há vazamento nas linhas ou na pistola. Carregue os comprimidos no recipiente de revestimento e comece a aquecer por 20 minutos com uma temperatura de entrada de 50Ό e fluxo de ar de 400 CFM. Sacuda ocasionalmente durante o aquecimento.
[00257] Uma vez atingida a temperatura desejada do leito, comece a pulverizar a suspensão de revestimento de acordo com os parâmetros do processo alvo descritos na Tabela 21 abaixo. Teste e relate o conteúdo de umidade do comprimido periodicamente conforme desejado. Uma vez aplicada a quantidade teórica de solução, verifique os comprimidos quanto ao ganho de peso. Quando 4% de ganho de peso for atingido, pare a pulverização e os comprimidos secos por 30 minutos com uma temperatura de entrada de 50Ό, reduzindo a velocidade da bandeja ao mínimo ou sacudindo. Descarregue os comprimidos e determine o novo peso dos comprimidos revestidos.
Tabela 21: Meta dos Parâmetros do Processo
Parâmetros Meta
Taxa de pulverização 20 g/min
Temperatura da entrada 65Ό
Fluxo de ar 400 CFM
Atomização do ar 40 PSI
Velocidade da bandeja 10 RPM
Temperatura de exaustão 47Ό
Temperatura do leito 50Ό
Exemplo 13
Sub-revestimento de Comprimidos de 290 pg de Linaclotide
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108/133 [00258] Os comprimidos de 290 pg do Exemplo 10 podem ser subrevestidos com um sub-revestimento de Opadry® II. A fórmula da Tabela 22 representa as quantidades necessárias para preparar o material de revestimento, que é preparado em excesso levando em consideração as perdas no processo de revestimento.
Tabela 22: Formulação de Sub-revestimento para comprimidos de 290
Componente %p/p g/lote
Opadry II White 20 400
Água purificada 80 1600
Total 100 2000
[00259] Dispensar 1600 g de água purificada em uma bandeja de tamanho adequado. Dispensar 400 g de Opadry® II em uma bandeja de tamanho adequado. Adicione Opadry® à água. Calcule a quantidade teórica de solução necessária para aplicar um ganho de peso de 4,0%, com 85% de eficiência teórica. Assegure-se de que o CompuLab tenha sido configurado com o conjunto de recipiente e caixa de pleno de 19 polegadas. Verifique se as linhas de alimentação de líquido são tubulação Tygon 17. Verifique se o conjunto da pistola está instalado no recipiente. O conjunto da pistola de pulverização deve ser composto por uma pistola de pulverização JAU 1 x 1/4 montada com um bocal de pulverização de líquido 40100 AB e uma cápsula de ar correspondente. O conjunto da pistola deve ser montado o mais distante possível do leito do comprimido, com o ângulo de pulverização perpendicular ao terço superior do leito. Verifique o peso inicial do comprimido pesando 100 comprimidos não revestidos. Calcule o peso médio de um único comprimido, dividindo o peso dos comprimidos por 100. Teste a umidade inicial do comprimido, esmagando aproximadamente 1 grama de comprimidos e correndo LOD por 10 minutos a 105Ό. Ajuste a bomba de modo que a taxa de fluxo d o líquido seja de aproximadamente 10 g/min. Preparam-se as linhas após as pistolas e
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109/133 verifica-se se não há vazamento nas linhas ou na pistola. Carregam-se os comprimidos no recipiente de revestimento e começa-se a aquecer por 20 minutos com uma temperatura de entrada de 50Ό e fluxo de ar de 350 CFM. Agita-se ocasionalmente durante o aquecimento.
[00260] Uma vez atingida a temperatura desejada do leito, comece a pulverizar a suspensão de revestimento de acordo com os parâmetros do processo alvo descritos na Tabela 23 abaixo. Teste e relate o conteúdo de umidade do comprimido periodicamente conforme desejado. Uma vez aplicada a quantidade teórica de solução, verifique os comprimidos quanto ao ganho de peso. Quando 4% de ganho de peso for atingido, pare a pulverização e os comprimidos secos por 30 minutos com uma temperatura de entrada de 50Ό, reduzindo a velocidade da bandeja ao mínimo ou sacudindo. Descarregue os comprimidos e determine o novo peso dos comprimidos revestidos.
Tabela 23: Meta dos Parâmetros do Processo
Parâmetros Meta
Taxa de pulverização 10 g/min
Temperatura da entrada 65Ό
Fluxo de ar 350 CFM
Atomização do ar 40 PSI
Velocidade da bandeja 1 RPM
Temperatura de exaustão 47Ό
Temperatura do leito 50Ό
Exemplo 14
Revestimento Funcional ou Entérico de Comprimidos de Linaclotide (DR1) [00261] Os comprimidos dos exemplos anteriores podem ser preparados com um revestimento funcional. A formulação da Tabela 24 representa as quantidades necessárias para preparar o material de revestimento, que é preparado em excesso levando em consideração as perdas no processo de revestimento:
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Tabela 24: Formulação para o processo de revestimento funcional
Componente %p/p
Eudragit® S100 8,25
Eudragit® L100 1,69
NH3 1N 6,75
Citrato de Trietila 4,97
Talco 4,97
Água purificada 73,37
Total 100
[00262] Para preparar o revestimento funcional, adicione a quantidade necessária de Eudragit® S100 e Eudragit® L100 em um recipiente de tamanho adequado. Adicione 2/3 da quantidade necessária de água purificada em um recipiente de tamanho adequado. Comece a agitação da água até que um vórtice seja alcançado. Adicione Eudragit® S100 e Eudragit® L100 lentamente à água e misture até que o pó esteja totalmente umedecido e a formação de grumos ou espuma tenha se dissipado (cerca de 5 minutos).
[00263] Adicionar a quantidade necessária de NH3 1N em um recipiente de tamanho adequado. Adicione ο NH3 1N lentamente na suspensão de Eudragit® e misture por no mínimo 60 minutos. Adicionar a quantidade necessária de citrato de trietila em um recipiente de tamanho adequado. Adicione o citrato de trietila à suspensão Eudragit® e misture durante um mínimo de 60 minutos. Adicionar a quantidade necessária de Talco em um recipiente de tamanho adequado. Homogeneizar o talco no 1/3 restante de água purificada por 10 minutos (ou até homogeneização) usando um Homogeneizador Silverson. Verta a suspensão de talco na suspensão Eudragit® com misturação. Misture por no máximo 5 minutos. Peneire suspensão de revestimento através de uma peneira de malha # 30.
[00264] Calcule a quantidade teórica de solução necessária para aplicar um ganho de peso de 9,0%, com uma eficiência teórica de
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90%. Assegure-se de que o Compu-Lab tenha sido configurado com o conjunto de recipiente e caixa de pleno de 19 polegadas. Verifique se as linhas de alimentação de líquido são tubulação Tygon 17. Verifique se o conjunto da pistola está instalado no recipiente. O conjunto da pistola de pulverização deve ser composto por uma pistola JAU 1 x 1/4 montada com um bocal de pulverização de líquido 40100 AB e uma cápsula de ar correspondente. O conjunto da pistola deve ser montado o mais distante possível do leito do comprimido, com o ângulo de pulverização perpendicular ao terço superior do leito. Carregam-se os comprimidos no recipiente de revestimento. Aquecem-se os comprimidos com uma temperatura de entrada de 30 graus. Deve ser garantido que a temperatura do leito alcance aproximadamente 30 graus antes de prosseguir para o próximo passo. Ajusta-se a bomba de modo que a taxa de fluxo do líquido seja de aproximadamente 12 g/min. Preparam-se as linhas após as pistolas e verifique se não há vazamento nas linhas ou na pistola. Testa-se a umidade inicial do comprimido esmagando aproximadamente 2 gramas de comprimidos e executando LOD por 10 minutos a 105Ό.
[00265] Uma vez atingida a temperatura alvo do leito, começar a pulverizar a suspensão de revestimento de acordo com os parâmetros do processo alvo delineados na Tabela 25 abaixo. Teste e relate o conteúdo de umidade do comprimido periodicamente conforme desejado. Uma vez aplicada a quantidade teórica de solução, verifique os comprimidos quanto ao ganho de peso. Quando um ganho de peso de 9% for alcançado, interrompe-se a pulverização e secam-se os comprimidos por 5 a 10 minutos com uma temperatura de entrada de 40Ό, reduzindo a velocidade da bandeja para um mín imo ou sacudindo.
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Tabela 25: Parâmetros alvo do processo de revestimento por pulverização
Parâmetros Meta
Taxa de pulverização 12-20 g/min 1
Temperatura de entrada 43Ό 1
Fluxo de ar 300 CFM
Atomização do ar 35 PSI
Velocidade da bandeja 12 RPM
Temperatura de exaustão 33Ό
Temperatura do leito 35Ό
1 Ajuste conforme necessário para manter a temperatura do leito.
[00266] Teste a umidade final do comprimido esmagando aproximadamente 2 gramas de comprimidos e correndo LOD por 10 minutos a 105Ό. A umidade deve ser < umidade inicial do comprimido. Descarregam-se os comprimidos e determina-se o novo peso dos comprimidos revestidos. Secam-se os comprimidos durante pelo menos 2 horas em um forno de convecção mecânico com a temperatura ajustada para 40Ό. Embalam-se os comprimidos a granel em saco de papel alumínio com dessecantes e armazene a 5°C. O revestimento deste Exemplo 14 é utilizado como um revestimento para as composições de liberação prolongada DR1 aqui discutidas.
Exemplo 15
Revestimento funcional ou entérico alternativo de comprimidos de linaclotide (DR2) [00267] Um revestimento alternativo pode ser preparado de acordo com o método do Exemplo 14, mas com a formulação da Tabela 26. O revestimento deste Exemplo 15 é utilizado como um revestimento para as composições de liberação prolongada DR2 aqui discutidas.
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Tabela 26: Formulação para o processo de revestimento funcional
Componente %p/p
Eudragit® S100 9,94
NH31N 6,75
Citrato de Trietila 4,97
Talco 4,97
Água purificada 73,37
Total 100
Exemplo 16
Revestimento Orgânico de comprimidos de Linaclotide [00268] Um revestimento orgânico pode ser fornecido para os comprimidos dos exemplos acima. Para o revestimento de comprimidos de 100 pg, a fórmula da Tabela 27 foi usada.
Tabela 27: Formulação do material de revestimento orgânico para comprimidos de linaclotide
Componente %p/p g/lote
Eudragit S100 2,941 88,2
Eudragit L100 2,941 88,2
Citrato de Trietila 1,177 35,3
Talco 2,941 88,2
Acetona 34,290 1028,7
Isopropanol 51,420 1542,6
Água Purificada 4,290 128,7
Total 100 3000
[00269] Adiciona-se a quantidade necessária de água purificada em um recipiente de tamanho adequado. Adiciona-se a quantidade necessária de acetona em um recipiente de tamanho adequado. Começa-se misturando a acetona e adiciona-se a água. Adiciona-se a quantidade necessária de isopropanol em um recipiente de tamanho adequado. Adiciona-se isopropanol à água e acetona para criar a mistura diluente. Despeja-se cerca de metade da mistura do diluente em um segundo recipiente e continua a misturar a primeira metade da mistura do
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114/133 diluente. Adiciona-se a quantidade necessária de Eudragit S100 em um recipiente de tamanho adequado. Começa-se misturando a segunda metade da mistura do diluente e adiciona-se o Eudragit S100. Adiciona-se a quantidade necessária de Eudragit L100 em um recipiente de tamanho adequado.
[00270] Adicione o Eudragit L100 à mistura diluente contendo o Eudragit S100 e inicia-se o timer. Mexe-se até que os polímeros estejam completamente dissolvidos. Adiciona-se o citrato de trietila à primeira metade da mistura de diluente com misturação com um misturador de alto cisalhamento. Adiciona-se a quantidade necessária de talco em um recipiente de tamanho adequado. Adiciona-se o talco à primeira metade da mistura do diluente com misturação com um misturador de alto cisalhamento para criar a suspensão do excipiente. Inicia-se o timer e mistura-se por pelo menos 10 minutos. Registra-se o tempo de mistura da solução de Eudragit. Enquanto continua a misturar a solução de Eudragit, derrama-se lentamente a suspensão do excipiente na solução de Eudragit. Uma vez que a suspensão de revestimento está uniforme, peneira-se através de uma peneira de 35 mesh. Retoma-se a misturação. Calcula-se a quantidade teórica de solução necessária para aplicar um ganho de peso de 8,5%, com 88% de eficiência teórica.
[00271] Prepara-se um saco plástico para os resíduos de comprimidos recolhidos durante o processo de revestimento. Assegura-se de que o Compu-Lab tenha sido configurado com o conjunto de recipiente e caixa de pleno de 15 polegadas. Verifica-se as linhas de alimentação de líquido são tubos 17 resistentes ao solvente. Verifica-se o conjunto da pistola está instalado no recipiente. O conjunto da pistola de pulverização deve ser composto por uma pistola JAU 1 x 1/4 montada com um bico de pulverização líquido AB 40100 e uma cápsula de ar correspondente. O conjunto da pistola deve ser montado o mais distante
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115/133 possível do leito do tablet, com o ângulo de pulverização perpendicular ao terço superior do leito. Ajusta-se a bomba de forma que a taxa de fluxo do líquido seja de aproximadamente 28 g/min. Preparam-se as linhas após as pistolas e verifica-se se não há vazamento nas linhas ou na pistola. Carregam-se os comprimidos no recipiente de revestimento e começa-se a aquecer com uma temperatura de entrada de 38Ό e fluxo de ar de 200 CFM. Agita-se ocasionalmente durante o aquecimento. Quando a temperatura do produto atingir cerca de 27Ό, começa-se a pulverizar a suspensão de revestimento de acordo com os parâmetros do processo alvo descritos abaixo. Quando o ganho de peso de 8,5% for obtido, interrompe-se a pulverização e secam-se os comprimidos por 10 minutos com uma temperatura de entrada de 40Ό, reduz-se a velocidade da bandeja ao mínimo ou sacuda.
Parâmetros Alvo
Taxa de Pulverização 27-30 g/min
Temperatura de Entrada 30-40Ό
Fluxo de ar 200 CFM
Atomização do ar 17 PSI
Velocidade do recipiente 13 RPM
Temperatura de Exaustão 25-280
Temperatura do Leito 26-270
[00272] Colocam-se os comprimidos em bandejas e secam-se por pelo menos 24 horas em um forno mecânico de convecção com a temperatura ajustada para 45Ό.
Exemplo 17
Preparação Alternativa de Comprimido de Linaclotide [00273] Os comprimidos de liberação prolongada foram preparados primeiramente preparando os seguintes componentes do núcleo do comprimido: uma base de placebo, uma base de linaclotide de 1000 pg/225 mg e cargas pré-granuladas.
Processo de fabricação por granulação:
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116/133 [00274] Os componentes do comprimido foram preparados essencialmente como descrito acima no Exemplo 7, mas com ligeiras modificações como descrito abaixo. A base de placebo, tal como descrita na Tabela 28, foi utilizada para fornecer núcleos de comprimidos com os componentes listados na Tabela 28. Um pH final de 2,25 foi usado para granulações de placebo e da base ativa.
Tabela 28: Componentes para várias resistências do comprimido
Resistência Placebo 25 pg 30pg 50 pg 75 pg 100 μα 150 μα 290 μα 300 μα
Base de placebo (%) 30 27,5 27 25 22,5 20 15 1 0
Base de Linaclotide (i.e., 1000 ug/225 mg base (%)) 0 2,5 3 5 7,5 10 15 29 30
Cargas prégranuladas (%) 68,75 68,75 68,75 68,75 68,75 68,75 68,75 68,75 68,75
Estearato de magnésio (%) 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25
Total (%) 100 100 100 100 100 100 100 100 100
Preparação da base de placebo:
[00275] A Tabela 29 representa a formulação para a granulação da base de placebo:
Tabela 29: Formulação da granulação da base de placebo
Componente %p/p Quantidade (g)
L-Histidina 4,97 248,5
Di-hidrato de Cloreto de Cálcio 2,35 117,5
álcool polivinílico 3,96 198
celulose microcristalina 88,72 4436
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117/133
Componente %p/p Quantidade (g)
Ácido clorídrico, puro, fumegante, solução 37% em água — —
Água tratada — —
Total 100 5000
[00276] A formulação da base de placebo foi preparada fornecendo primeiro as matérias-primas da Tabela 30.
Tabela 30: Matérias-primas para a preparação da base de placebo
Componente Quantidade (g)
L-Histidina 248,4
Di-hidrato de Cloreto de Cálcio 117,7
álcool polivinílico 198
celulose microcristalina 4435,9
[00277] O recipiente de mistura é tarado e 2200 ± 5,0 g de água tratada (em vez de 2682,1 ± 5,0 g) são adicionados ao recipiente.
Preparação da Base de Linaclotide (1000 uq/225 mg):
[00278] A Tabela 31 representa a formulação para a granulação da base de 1000 pg/225 mg:
Tabela 31: Formulação para a granulação da base de 1000 uq/225 mg
Componente %p/p Quantidade (g)
Linaclotide 0,444 23
L-Histidina 4,97 248,4
Di-hidrato de Cloreto de Cálcio 2,35 117,7
álcool polivinílico 3,96 198
celulose microcristalina 88,27 4413,7
[00279] Um equilíbrio de 0,02% representa as impurezas de Linaclotide [00280] A granulação da base de 1000 pg/225 mg foi preparada fornecendo primeiro as matérias-primas da Tabela 30.
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118/133
Tabela 32: Matérias-primas para a qranulacão da base de linaclotide
Matéria-Prima Quantidade Requerida (g)
Linaclotide 23
celulose microcristalina 4413,7
Solução de granulação
Preparação da Carga Pré-qranulada [00281] A Tabela 33 representa a formulação das cargas prégranuladas.
Tabela 33: Formulação das cargas pré-qranuladas
Componente % p/p Quant, por sub-lote (g)
celulose microcristalina 14,6 1018
croscarmelose de sódio 2,9 203,6
manitol 79,1 5533,2
álcool polivinílico 3,5 245
Água tratada — —
Total 100,0 7.000
[00282] As cargas são preparadas fornecendo primeiro as matériasprimas da Tabela 34.
Tabela 34: Matérias-primas para a preparação da qranulacão das cargas.
Matéria-Prima Quantidade Requerida (g)
álcool polivinílico 245
celulose microcristalina 1018
croscarmelose de sódio 203,6
manitol 5533,2
Total ____
Exemplo 18
Formulações Alternativas do Comprimido de 225 mg de Linaclotide [00283] Comprimidos de liberação prolongada de 225 mg podem ser preparados com as proporções de excipientes como mostrado na Tabela 34 e Tabela 35. Os comprimidos de 225 mg deste Exemplo 18
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119/133 podem ser preparados com forças de dosagem de 30 pg, 100 pg ou 300 pg. Duas modalidades exemplificadoras, A e B, das proporções de excipientes são fornecidas para cada força de dosagem. A modalidade A (em cada dosagem) na Tabela 34 corresponde à formulação DR1 no Exemplo 20; a modalidade A (em cada dosagem) na Tabela 35 corresponde à formulação DR2 no Exemplo 20. Os comprimidos incluem um núcleo de comprimido, um revestimento de barreira, um revestimento funcional e, em alguns casos, um revestimento estético.
Tabela 34: Formulação alternativa do comprimido de 225 mg (A=DR1)
Componente %p/p
força de 30 pg força de 100 pg força de 300 pg
A B A B A B
Núcleo do Comprimido
linaclotide3 0,013 0,013 0,044 0,044 0,132 0,132
L-Histidina 0,5 1,49 0,5 1,49 0,9 1,49
Di-hidrato de cloreto de cálcio 0,2 0,71 0,2 0,71 0,4 0,71
Álcool polivinílico 3,3 3,59 3,3 3,59 2,7 3,59
MCC PH 200a 34,3 41,73 34,3 41,70 49,3 41,61
Manitol 100SD 56,5 46,22 56,5 46,22 42,1 46,22
Croscarmelose de sódio 4,00 5,00 4,00 5,00 3,0 5,00
Estearato de magnésio 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25
Água purificada __b __b __b __b __b __b
Total ((Núcleo do comprimido) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Suspensão do Revestimento de Barreira
Opadry II White 85F18422 4C 4C 4C 4C 4C 4C
Água purificada __b __b __b __b __b __b
Suspensão do Revestimento de Barreira
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120/133
Componente %p/p
força de 30 pg força de 100 pg força de 300 pg
A B A B A B
Eudragit S100d 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9 3,9
Eudragit L100d 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Citrato de trietila 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3
Talco 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3 2,3
Água purificada __b __b __b __b __b __b
Suspensão do Revestimento Estético
Opadry II TBDc e — 4 — 4 — 4
Água purificada — __b — __b — __b
a A quantidade real da substância de fármaco linaclotide é ajustada com base na pureza da substância do fármaco com ajuste concomitante de celulose microcristalina b Água purificada é removida durante o processamento do produto c Representa 4% de ganho de peso sobre a etapa prévia d Representa 9,5% do ganho de peso total de Eudragit sobre a etapa anterior e Opadry final será Blue 85F99031, Yellow 85F120017 ou Orange 85F130136
Tabela 35: Formulação alternativa do comprimido de 225 mg (A=DR2)
Componente %p/p
força de 30 pg força de 100 pg força de 300 pg
A B A B A B
Núcleo do Comprimido
linaclotide3 0.013 0.013 0.044 0.044 0.132 0.132
L-Histidina 0.5 1.49 0.5 1.49 0.9 1.49
Di-hidrato de cloreto de cálcio 0.2 0.71 0.2 0.71 0.4 0.71
Álcool polivinílico 3.3 1.88 3.3 1.88 2.7 1.88
MCC PH 200a 34.3 41.73 34.3 41.70 49.3 41.61
Manitol 100SD 56.5 47.94 56.5 47.94 42.1 47.94
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121/133
Componente %p/p
força de 30 pg força de 100 pg força de 300 pg
A B A B A B
Croscarmelose de sódio 4.00 5.00 4.00 5.00 3.0 5.00
Estearato de magnésio 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25
Água purificada __b __b __b __b __b __b
Total ((Núcleo do comprimido) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
Suspensão do Revestimento de Barreira
Opadry II White 85F18422 4C 4C 4C 4C 4C 4C
Água purificada __b __b __b __b __b __b
Suspensão do Revestimento de Barreira
Eudragit S100d 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7 4.7
Citrato de trietila 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3
Talco 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3 2.3
Água purificada __b __b __b __b __b __b
Suspensão do Revestimento Estético
Opadry II TBDce — 4 — 4 — 4
Água purificada — __b — __b — __b
a A quantidade real da substância de fármaco linaclotide é ajustada com base na pureza da substância do fármaco com ajuste concomitante de celulose microcristalina b Água purificada é removida durante o processamento do produto c Representa 4% de ganho de peso sobre a etapa prévia d. Representa 9,5% do ganho de peso total de Eudragit sobre a etapa
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122/133 anterior e Opadry final será Blue 85F99031, Yellow 85F120017 ou Orange 85F130136
Exemplo 19
Formulações Alternativas do Comprimido de 450 mg de Linaclotide [00284] Comprimidos de liberação prolongada de 450 mg podem ser preparados com as proporções de excipientes como mostrado na Tabela 36 e Tabela 37. Os comprimidos de 450 mg deste Exemplo 19 podem ser preparados com forças de dosagem de 300 pg ou 600 pg. Os comprimidos incluem um núcleo de comprimido, um revestimento de barreira, um revestimento funcional e, em alguns casos, um revestimento estético.
Tabela 36: Formulação alternativa do comprimido de 450 mg
Componente
%p/p
300 pg 600 pg
Núcleo do Comprimido
linaclotide3 0,066 0,132
L-Histidina 1,49 1,49
Di-hidrato de cloreto de cálcio 0,71 0,71
Álcool polivinílico 3,59 3,59
MCC PH 200a 41,68 41,61
Manitol 100SD 46,22 46,22
Croscarmelose de sódio 5,00 5,00
Estearato de magnésio 1,25 1,25
Água purificada __b __b
Total ((Núcleo do comprimido) 100,0 100,0
Suspensão do Revestimento de Barreira
Opadry II White 85F18422 3 3
Água purificada __b __b
Suspensão do Revestimento Funcional
Eudragit S100d 2,9 2,9
Petição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 126/170
123/133
Componente
%p/p
300 pg 600 pg
Eudragit L100d 0,5 0,5
Citrato de trietila 1,8 1,8
Talco 1,8 1,8
Água purificada __b __b
Suspensão do Revestimento Estético
Opadry II TBDc e 3 3
Água purificada __b __b
a A quantidade real da substância de fármaco linaclotide é ajustada com base na pureza da substância do fármaco com ajuste concomitante de celulose microcristalina b Água purificada é removida durante o processamento do produto c Representa 3% de ganho de peso sobre a etapa prévia d. Representa 7,1% do ganho de peso total de Eudragit sobre a etapa anterior e Opadry final será Blue 85F99031, Yellow 85F120017 ou Orange 85F130136
Tabela 37: Formulação alternativa do comprimido de 450 mg
Componente
%p/p
300 pg 600 pg
Núcleo do Comprimido
linaclotide3 0,066 0,132
L-Histidina 1,49 1,49
Di-hidrato de cloreto de cálcio 0,71 0,71
Álcool polivinílico 1,88 1,88
MCC PH 200a 41,68 41,61
Manitol 100SD 47,94 47,94
Croscarmelose de sódio 5,00 5,00
Estearato de magnésio 1,25 1,25
Água purificada __b __b
Petição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 127/170
124/133
Componente
%p/p
300 pg 600 pg
Total ((Núcleo do comprimido) 100,0 100,0
Suspensão do Revestimento de Barreira
Opadry II White 85F18422 3C 3C
Água purificada __b __b
Suspensão do Revestimento Funcional
Eudragit S100d 3,5 3,5
Eudragit L100d 1,8 1,8
Citrato de trietila 1,8 1,8
Talco 1,8 1,8
Água purificada __b __b
Suspensão do Revestimento Estético
Opadry II TBDc e 3 3
Água purificada __b __b
a A quantidade real da substância de fármaco linaclotide é ajustada com base na pureza da substância do fármaco com ajuste concomitante de celulose microcristalina b Água purificada é removida durante o processamento do produto c Representa 3% de ganho de peso sobre a etapa prévia d. Representa 7,1% do ganho de peso total de Eudragit sobre a etapa anterior e Opadry final será Blue 85F99031, Yellow 85F120017 ou Orange 85F130136
Exemplo 20
Administração de Linaclotide para o Tratamento da Síndrome do intestino Irritável com Constipação (IBS-c) [00285] Os comprimidos de linaclotide de liberação prolongada foram administrados em um estudo randomizado, duplo-cego, duplosimulado, controlado com placebo, de grupos paralelos, com variação de dose, de duas formulações de liberação prolongada (DR1 e
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DR2) de linaclotide administradas por via oral durante 12 semanas a pacientes com IBS-c (o Ensaio).
Metodologia experimental:
[00286] O Ensaio foi um estudo multicêntrico, de múltiplas doses, que consiste em 3 períodos distintos: um período de seleção, um período de pré-tratamento e um período de tratamento (veja Fig. 1). O estudo envolveu pacientes com diagnóstico de IBS-c usando os critérios de Roma III. Os pacientes elegíveis foram distribuídos aleatoriamente em proporções iguais em um dos 8 tratamentos: 30 pg, 100 pg ou 300 pg da formulação DR1 de linaclotide; 30 pg, 100 pg ou 300 pg da formulação DR2 de linaclotide; 290 pg da formulação de liberação imediata (IR) de linaclotide; ou placebo. Linaclotide IR foi incluído como um controle positivo para comparar a segurança e eficácia. A composição de liberação prolongada de DR1 foi concebida para liberar o núcleo do comprimido de linaclotide na região ileal. A composição de liberação prolongada de DR2 foi concebida para liberar o núcleo do comprimido de linaclotide dentro do íleo terminal para o cólon ascendente (isto é, na junção ileocecal ou perto desta).
Período de pré-tratamento:
[00287] Após um período de seleção (para determinar a elegibilidade do paciente), foi iniciado um período de pré-tratamento. O período de pré-tratamento foi definido como os 14 a 21 dias de calendário imediatamente antes de iniciar o período de tratamento. Durante o período de pré-tratamento, os pacientes forneceram informações com relação a severidade diária dos sintomas relacionados aos movimentos intestinais, severidade dos sintomas abdominais diários, severidade da constipação semanal, severidade dos sintomas semanais do IBS, alívio semanal adequado e uso de medicamentos de resgate por protocolo ou outros laxantes, supositórios ou enemas em uma base direcionada pelos eventos. Os pacientes que satisfizeram todos os critérios
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126/133 de entrada entraram no período de tratamento. As informações do paciente do período de pré-tratamento foram usadas para dados característicos de linha de base, conforme compilado na Tabela 38. Dor, distensão e desconforto estavam em um NRS de 11 pontos (0 = Nenhum; 10 = Pior possível). Esforço ao evacuar teve uma pontuação de 5 pontos (I = nenhum; 5 = quantidade extrema).
Tabela 38: Características Basais do Paciente
Placebo (N=66) IR 290pg (N=66) DR1 DR2
30 ug 100 ug 300 ug (N=67) (N=67) (N=67) 30 ug (N=67) 100 ug 300 ug (N=67) (N=67)
Dor1 6,4 6,2 6,2 6,2 6,4 6,1 6,5 6,1
CSBM/se mana 0,3 0,3 0,4 0,3 0,3 0,4 0,3 0,3
SBM/sem ana 1,7 1,8 1,7 1,6 1,7 1,7 1,6 1,7
BSFS 2,3 2,2 2,3 2,4 2,2 2,3 2,4 2,2
Composite Sintoma 6,6 6,3 6,4 6,4 6,7 6,4 6,4 6,7
Distensão1 6,7 6,4 6,5 6,9 6,6 6,7 6,5 7
Desconforto1 6,6 6,3 6,4 6,7 6,4 6,5 6,3 6,7
Esforço p/evacuar2 3,4 3,5 3,4 3,6 3,6 3,4 3,6 3,6
Período de Tratamento [00288] O período de tratamento começou com a designação do tratamento (randomização) e durou 12 semanas. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em um dos 8 tratamentos com linaclotide: 30 pg, 100 pg ou 300 pg da formulação DR1 de linaclotide; 30 pg, 100 pg ou 300 pg da formulação DR2 de linaclotide; 290 pg da formulação de IR; ou placebo. Os pacientes foram instruídos a tomar o fármaco do estudo uma vez ao dia pela manhã pelo menos 30 minutos antes do
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127/133 café da manhã. Os pacientes continuaram a fornecer avaliações com relação à intensidade diária dos sintomas relacionados aos movimentos intestinais, gravidade diária dos sintomas abdominais, gravidade semanal da constipação, gravidade semanal dos sintomas de IBS, alívio semanal adequado e uso de medicamentos de resgate por protocolo ou outros laxantes, supositórios ou enemas em uma base orientada pelo evento.
[00289] No ensaio, os dados de avaliação diária e semanal para pacientes em cada grupo de tratamento foram compilados para fornecer os seguintes parâmetros primários e secundários da eficácia do tratamento, que foram definidos pelas agências reguladoras dos EUA e da Europa para o estudo da eficácia de IBS-c.
Parâmetros primários de eficácia:
[00290] A mudança semanal da linha de base na dor abdominal;
[00291] A mudança semanal da linha de base na frequência do
CSBM;e [00292] Responsive a 6/12 semanas de dor abdominal e constipação (APC) +1. Um paciente foi classificado como um responsive a dor abdominal e constipação (APC) +1 por 6/12 semanas se ele fosse responsive a APC +1 por > 6 das 12 semanas do período de tratamento. Um responsive semanal de APC +1 foi definido como um paciente que atende tanto aos critérios para ser um responsive semanal de CSBM + 1 quanto a um responsive semanal de dor abdominal em uma determinada semana.
Parâmetros secundários de eficácia:
[00293] Responsive para 6/12 semanas de CSBM +1; um paciente foi classificado como um responsive para CSBM + de 6/12 semanas se ele fosse um responsive semanal para CSBM + por > 6 das 12 semanas do período de tratamento. Um responsive semanal para CSBM + 1 foi definido como um paciente que teve um aumento em relação à li
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128/133 nha de base de pelo menos 1 na taxa semanal para CSBM para uma determinada semana.
[00294] Responsive para 6/12 semanas para dor abdominal; urn paciente foi classificado como um responsive para dor abdominal 6/12 semanas se fosse responsive semanal para dor abdominal semanal por > 6 das 12 semanas do período de tratamento. Um responsive de dor abdominal semanal foi definido como um paciente que teve uma diminuição em relação ao valor basal de pelo menos 30% no escore médio de dor abdominal em uma determinada semana.
[00295] Mudança da linha de base em 12 semanas (período total de tratamento) para dor abdominal;
[00296] Mudança da linha de base na taxa de frequência CSBM de 12 semanas (período de tratamento total);
[00297] Mudança da linha de base em 12 semanas (período de tratamento total) na taxa de frequência SBM;
[00298] Mudança da linha de base em 12 semanas (período de tratamento total) na consistência das fezes (BSFS);
[00299] Alteração da linha de base em 12 semanas (período total de tratamento) no esforço para evacuar;
[00300] Mudança da linha de base em 12 semanas (período total de tratamento) no desconforto abdominal;
[00301] Mudança da linha de base em 12 semanas (período total de tratamento) na distensão abdominal;
[00302] Mudança da linha de base em 12 semanas (período de tratamento total) na gravidade da constipação;
[00303] Mudança da linha de base no escore de sintomas abdominais em 12 semanas (período de tratamento total); e [00304] Mudança da linha de base em 12 semanas (período de tratamento total) na gravidade do sintoma de IBS;
[00305] Mudança da linha de base em 12 semanas (período total de
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129/133 tratamento) no percentual de dias com o uso de remédios de resgate por protocolo;
[00306] Satisfação com o tratamento; e [00307] Avaliação do alívio adequado.
Resultados do Ensaio:
[00308] Os resultados dos parâmetros de eficácia do Ensaio são apresentados nas figuras 2-13, 17 e 21. Os dados nestas figuras indicam claramente que foi obtida uma melhora clinicamente significativa e estatisticamente significativa em pacientes com IBS-c tratados com composições de linaclotide de liberação prolongada em comparação com o grupo placebo e o grupo de linaclotide de liberação imediata. A melhora foi demonstrada em todos os três parâmetros primários de eficácia, nos parâmetros secundários de eficácia e na ocorrência de eventos adversos.
[00309] Os resultados do ensaio demonstram que a administração da composição DR1 tem eficácia através dos parâmetros de eficácia primários e secundários. Os resultados do ensaio demonstram também que a administração das composições DR2 não teve efeito na constipação, como mostrado pelos dados de CSBM e BSFS (por exemplo, Figuras 5 e 11); entretanto, a administração das composições DR2 melhorou os sintomas de dor abdominal nos pacientes (com incidência muito baixa de eventos adversos), sugerindo que a composição DR2 é útil para reduzir os sintomas abdominais (dor, desconforto, distensão) em pacientes não constipados.
[00310] A Figura 2 mostra os resultados do parâmetro 6/12 semanas APC +1. A composição DR1 300 pg mostrou aperfeiçoamento em relação à composição IR (38,8% vs. 31,8%). Outras composições DR1 e DR2 mostraram melhora em relação ao placebo.
[00311] A figura 3 mostra a variação semanal da linha de base na frequência de SBM.
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130/133 [00312] A Figura 4 mostra a mudança semanal a partir da linha de base na dor abdominal para cada semana ao longo do período de tratamento de 12 semanas. Mais uma vez, a composição DR1 300 pg superou a composição de IR comparável e outras composições DR superaram o placebo. Além disso, a composição DR2 30 pg mostrou uma alteração nos níveis de dor abdominal em comparação com a composição de IR.
[00313] As Figuras 5-13 mostram os resultados do ensaio para parâmetros de eficácia secundários, demonstrando a melhora global nos resultados dos pacientes para as composições de liberação prolongada. Em estudos anteriores, a Bristol Stool Form Scale foi considerada um dos pontos finais mais confiáveis e consistentes como medida de eficácia em estudos com IBS-c. Como mostrado na Figura 11, DR1 parece mostrar uma melhora dependente da dose nos escores da BSFS.
[00314] A Figura 17 mostra os resultados dos parâmetros de eficácia selecionados com a comparação entre a composição DR1 300 g, a composição de IR de 290 pg do ensaio, placebo e a composição de IR de 290 pg do estudo de Fase III de Linzess® e o placebo do ensaio da Fase três de Linzess®. Os resultados da composição DR1 se comparam favoravelmente aos resultados da composição IR do ensaio de fase III de Linzess®.
[00315] A Figura 21 é um gráfico da variação percentual a partir da linha de base na dor abdominal semanal na semana 12 para a composição DR1, a composição de IR e o placebo.
[00316] Estudos clínicos anteriores testaram doses de liberação imediata de linaclotide de 72 mcg a 579 mcg e testaram para melhorar a dor abdominal. Não foram observadas diferenças entre as doses de 290 e 579 mcg em escores semanais de dor abdominal. À luz disto, o alívio superior da dor na dose de 300 mcg de DR1 (referido como CR1
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131/133 na Fig. 21) é surpreendente e inesperado.
Eventos Adversos [00317] A ocorrência de eventos adversos também foi monitorada durante o Ensaio. Um resumo dos eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) para o Ensaio são fornecidos na Tabela 39. SAE se refere a um evento adverso grave. ADO se refere a diarréia que leva a desistência (isto é, descontinuação do tratamento).
Tabela 39: Resumo dos eventos adversos
Placebo (N=66) IR 290pg (N=66) DR1 DR2
30 ug (N=67) 100 ug (N=67) 300 ug (N=67) 30 ug (N=67) 100 ug 300 ug (N=67) (N=67)
No. de pa- 20 27 23 23 28 15 15 20
cientes com TEAE (30,3) (40,9) (34,3) (34,3) (41,8) (22,4) (22,7) (30,3)
No. de pacientes que morreram 0 0 0 0 0 0 0 0
No. de pacientes com SAE 1 (1,5) 1 (1,5) 0 0 0 0 0 0
No. de pacientes com ADO 0 4(6,1) 1 (1,5) 5 (7,5) 3 (4,5) 0 1 (1,5) 0
[00318] Dados adicionais sobre os eventos adversos são mostrados nas Figuras 14-16, 18 e 19. As Figuras 14-16 mostram que todas as dosagens testadas das composições de liberação prolongada DR1 e DR2 apresentaram taxas mais baixas de diarréia (total e ADO) em comparação com o grupo da composição IR, incluindo taxas mais baixas de diarréia moderada a grave (Fig. 16). As Figuras 18 e 19 mostram as taxas de diarréia com a comparação com o Ensaio de Fase III de Linzess, mostrando também melhora nos eventos adversos de diarréia para a composição DR1 300 pg em comparação com os resulta
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132/133 dos da Fase III de Linzess.
Exemplo 19
Estudo do efeito dos alimentos [00319] Um estudo de efeito dos alimentos com as composições de liberação prolongada da presente invenção foi realizado para determinar o efeito de tomar as composições de liberação prolongada com o estômago cheio (com alimento) em comparação com um estômago vazio (após jejum). Os pacientes foram separados em dois grupos. Os pacientes do grupo 1 receberam uma dose de 300 pg da composição de liberação prolongada DR1 ou DR2 de linaclotide sob condições de alimentação. Especificamente, os pacientes do grupo 1 receberam a composição 30 minutos após o início de um café da manhã com alto teor de gordura e alto teor calórico com 230 ml de água. Os pacientes do grupo 2 receberam a mesma composição (DRI ou DR2), mas sem alimentos em condições de jejum. Especificamente, os pacientes do grupo 2 receberam a composição após um jejum noturno de pelo menos 10 horas com aproximadamente 230 ml de água. Em ambos os grupos, nenhum alimento foi consumido por 4 horas após tomar a medicação. Após um período de sete dias, os pacientes do grupo 1 receberam a composição em jejum e os pacientes do grupo 2 receberam as composições em condições de alimentação.
[00320] Os resultados do estudo demonstraram que a administração aos pacientes da composição DR1 sob condições de jejum não teve ocorrências de diarréia. Alguns pacientes que tomaram a composição DR1 sob condições de alimentação tiveram ocorrências de diarréia. Os pacientes que tomaram a composição DR2 não tiveram ocorrência de diarréia em condições de alimentação ou jejum. Estes resultados contrastam com estudos anteriores em indivíduos saudáveis, utilizando a forma de dosagem de liberação imediata de linaclotide, em que a administração de uma dose de 290 pg resultou em taxas de di
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133/133 arreia de 100% e 94,7% para os indivíduos alimentados e em jejum, respectivamente. Portanto, as formulações DR1 e DR2, que são projetadas para liberação no trato Gl inferior em comparação com a liberação no trato Gl superior da formulação de liberação imediata, reduzem significativamente a incidência de diarréia até onde, no caso da formulação DR1, a diarréia só é observada em indivíduos alimentados e em DR2 não foi observada diarréia em nenhum dos grupos de indivíduos. Portanto, o local de liberação do fármaco desempenha um papel dramático na modulação de eventos adversos, tais como a diarréia.
OUTRAS MODALIDADES [00321] A presente invenção não deve ser limitada no escopo pelas modalidades específicas aqui descritas. De fato, várias modificações da invenção em adição aquelas aqui descritas ficarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior e das figuras em anexo. Tais modificações são destinadas estar no âmbito das reivindicações anexas. É ainda para ser entendido que todos os valores são aproximados, e são fornecidos para descrição.
[00322] Todas as patentes, pedidos de patentes, publicações, descrições de produtos e protocolos são citados ao longo deste pedido, cujas descrições estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade para todos os propósitos.

Claims (57)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de redução da incidência ou severidade de um evento adverso associado com a administração de linaclotide, caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende um polímero com revestimento entérico sensível ao pH que libera o linaclotide no Gl inferior do indivíduo, quando comparada com a administração de uma dose igual de uma forma de dosagem de liberação imediata de linaclotide e o comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para tratar a constipação e/ou dor no indivíduo.
  2. 2. Método de redução da incidência ou severidade de um evento adverso associado com a administração de linaclotide em um indivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide, em que o comprimido compreende um polímero com revestimento entérico sensível ao pH e o comprimido da composição farmacêutica de liberação prolongada compreende ainda uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para tratar a constipação e/ou dor no indivíduo.
  3. 3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a redução da incidência ou severidade do evento adverso é uma redução da incidência ou severidade do evento adverso comparada com a administração de uma dose igual de uma forma de dosagem de liberação imediata de linaclotide.
  4. 4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o evento adverso é a diarréia.
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    2/12
  5. 5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a incidência do evento adverso é reduzida.
  6. 6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a severidade do evento adverso é reduzida.
  7. 7. Método de redução dos efeitos de promoção de secreção fluida intestinal de linaclotide, caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide e o comprimido compreende ainda um polímero com revestimento entérico sensível ao pH que libera o linaclotide no trato Gl inferior do indivíduo.
  8. 8. Método de tratamento de dor visceral ou abdominal em um indivíduo não constipado, caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide e o comprimido compreende ainda um polímero com revestimento entérico sensível ao pH que libera menos do que uma dose terapeuticamente eficaz de linaclotide no estômago do indivíduo.
  9. 9. Método de tratamento da síndrome do intestino irritável com constipação (IBS-c), caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um indivíduo um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende linaclotide.
  10. 10. Método de tratamento de dor abdominal, caracterizado pelo fato de compreender administrar por via oral a um paciente necessitado, um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente
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    3/12 eficaz de linaclotide.
  11. 11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para reduzir, prevenir ou aliviar a dor ou constipação no indivíduo.
  12. 12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para reduzir, prevenir ou aliviar a dor ou constipação no indivíduo, mas não afetar o hábito intestinal.
  13. 13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o hábito intestinal é selecionado entre a taxa de CSBM, taxa de SBM ou consistência das fezes.
  14. 14. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica fornece menos do que uma quantidade terapeuticamente eficaz de linaclotide para afetar substancialmente o hábito intestinal.
  15. 15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é diagnosticado com a síndrome do intestino irritável com constipação (IBSc).
  16. 16. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica libera menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 25% ou menos do que 10% de linaclotide no estômago.
  17. 17. Método de acordo com qualquer uma das reivindica-
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    4/12 ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o linaclotide está presente no comprimido de liberação prolongada da composição farmacêutica em uma quantidade entre 30 pg a 1000 pg.
  18. 18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o linaclotide está presente em uma quantidade de cerca de 30 pg, cerca de 100 pg, cerca de 300 pg, cerca de 500 pg, cerca de 600 pg, ou cerca de 1,000 pg ou em que o linaclotide está presente em uma quantidade de 100 pg, 300 pg, 500 pg, 600 pg ou 1,000 pg.
  19. 19. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende entre 0% a 2% em peso de um aminoácido selecionado do grupo que consiste em alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina e valina ou qualquer mistura desses.
  20. 20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende entre 0% a 2% ou entre 0,5% a 1,5% em peso de histidina.
  21. 21. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende ainda entre 0% a 3% em peso um sal catiônico selecionado do grupo que consiste em cálcio, potássio, magnésio, zinco, alumínio, manganês, cromo, cobalto, níquel, bário e sódio ou qualquer combinação ou mistura desses.
  22. 22. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma
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    5/12 composição farmacêutica compreende ainda entre 0% a 3% em peso um sal de cálcio.
  23. 23. Método de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende ainda entre 0% a 2% ou entre 0,2% a 0,8% em peso de cloreto de cálcio desidratado.
  24. 24. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende ainda entre 0% a 5% em peso, entre 1% a 3% ou entre 1% a 1,88% em peso de álcool polivinílico (PVA).
  25. 25. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero sensível ao pH tem um pH de dissolução de pelo menos 6,0, pelo menos 6,5 ou pelo menos 7,0.
  26. 26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero sensível ao pH compreende um copolímero de metacrilato de metila-ácido metacrílico (por exemplo, Eudragit®).
  27. 27. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero sensível ao pH compreende Eudragit S100.
  28. 28. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero sensível ao pH compreende Eudragit L100.
  29. 29. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero sensível ao pH consiste essencialmente em Eudragit S100.
  30. 30. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero sensível
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    6/12 ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100.
  31. 31. Método de acordo com a reivindicação 30 , caracterizado pelo fato de que caracterizado pelo fato de que o polímero sensível ao pH compreende uma mistura de Eudragit S100 e Eudragit L100 em uma proporção entre 1:1 e 6:1 (S100:L100), em uma proporção entre 4,5:1 e 5,5:1 (S100:L100), ou em uma proporção entre 4,875:1 (S100:L100) em peso.
  32. 32. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende um comprimido entérico revestido.
  33. 33. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica compreende:
    Ca2+;
    histidina; e álcool polivinílico (PVA).
  34. 34. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de compreender ainda um filme polimérico protetor ou sub-revestimento.
  35. 35. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o sub-revestimento compreende Opadry II®.
  36. 36. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica é administrado uma vez por dia.
  37. 37. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica é administrado
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    7/12 uma vez por dia pela manhã.
  38. 38. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica é administrado uma vez por dia pela manhã pelo menos 30 minutos antes do café da manhã.
  39. 39. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica é administrado fez jejum por pelo menos 2 horas.
  40. 40. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica é administrado por pelo menos 12 semanas.
  41. 41. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração diminui a dor abdominal no paciente.
  42. 42. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração aumenta o número de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente a partir da linha de base em pelo menos um por semana durante pelo menos 6 de 12 semanas.
  43. 44. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração diminui a dor abdominal no paciente a partir da linha de base em pelo menos 30% durante pelo menos 6 de 12 semanas.
  44. 45. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração aumenta o número de movimentos intestinais espontâneos completos (CSBMs) pelo paciente a partir da linha de base em pelo menos um
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    8/12 por semana durante pelo menos 6 de 12 semanas; e em que a administração diminui a dor abdominal no paciente a partir da linha de base em pelo menos 30% durante pelo menos 6 de 12 semanas.
  45. 46. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração melhora um ou mais dos seguintes: dor abdominal, taxa de frequência de CSBM, taxa de frequência de SBM, consistência das fezes, esforço para evacuar, desconforto abdominal, distensão abdominal, escore de sintomas abdominais, severidade da constipação, severidade do sintoma de IBS, dias com o uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
  46. 47. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração melhora dois ou mais dos seguintes: dor abdominal, taxa de frequência de CSBM, taxa de frequência de SBM, consistência das fezes, esforço para evacuar, desconforto abdominal, distensão abdominal, escore de sintomas abdominais, severidade da constipação, severidade do sintoma de IBS, dias com o uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
  47. 48. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração resulta na melhora de um ou mais dos seguintes parâmetros de eficácia: alteração semanal a partir da linha de base na dor abdominal, alteração semanal a partir da linha de base na frequência de CSBM, responsive para APC+1 6/12 semanas, responsive para CSBM + 1 6/12 semanas, responsive para CSBM +1 9/12 semanas, responsive para dor abdominal 6/12 semanas, responsive para dor abdominal 9/12 semanas, responsive CSBM +1 semanalmente, responsive para dor abdominal semanalmente, responsive APC +1 semanalmente, mudança a partir da linha de base na dor abdominal em 12 semanas, mudança
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    9/12 a partir da linha de base na taxa de frequência de CSBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de SBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na consistência das fezes em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no esforço para evacuar em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no desconforto abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na distensão abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base do escore de sintomas abdominais em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade da constipação em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade do sintoma de IBS em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no percentual em 12 semanas dos dias de uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
  48. 49. Método de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que a administração resulta na melhora de dois ou mais dos seguintes parâmetros de eficácia: alteração semanal a partir da linha de base na dor abdominal, alteração semanal a partir da linha de base na frequência de CSBM, responsivo para APC+1 6/12 semanas, responsivo para CSBM + 1 6/12 semanas, responsivo para CSBM +1 9/12 semanas, responsivo para dor abdominal 6/12 semanas, responsivo para dor abdominal 9/12 semanas, responsivo CSBM +1 semanalmente, responsivo para dor abdominal semanalmente, responsivo APC +1 semanalmente, mudança a partir da linha de base na dor abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de CSBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de SBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na consistência das fezes em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no esforço para evacuar em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no desconforto abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na distensão abdominal
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    10/12 em 12 semanas, mudança a partir da linha de base do escore de sintomas abdominais em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade da constipação em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade do sintoma de IBS em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no percentual em 12 semanas dos dias de uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
  49. 50. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração melhora, quando comparada com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide, um ou mais dos seguintes: dor abdominal, taxa de frequência de CSBM, taxa de frequência de SBM, consistência das fezes, esforço para evacuar, desconforto abdominal, distensão abdominal, escore de sintomas abdominais, severidade da constipação, severidade do sintoma de IBS, dias com o uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
  50. 51. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração melhora, quando comparada com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide, um ou mais dos seguintes parâmetros de eficácia: alteração semanal a partir da linha de base na dor abdominal, alteração semanal a partir da linha de base na frequência de CSBM, responsive para APC+1 6/12 semanas, responsive para CSBM + 1 6/12 semanas, responsive para CSBM +1 9/12 semanas, responsive para dor abdominal 6/12 semanas, responsive para dor abdominal 9/12 semanas, responsive CSBM +1 semanalmente, responsive para dor abdominal semanalmente, responsive APC +1 semanalmente, mudança a partir da linha de base na dor abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de CSBM em
    Petição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 147/170
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    12 semanas, mudança a partir da linha de base na taxa de frequência de SBM em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na consistência das fezes em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no esforço para evacuar em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no desconforto abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na distensão abdominal em 12 semanas, mudança a partir da linha de base do escore de sintomas abdominais em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade da constipação em 12 semanas, mudança a partir da linha de base na severidade do sintoma de IBS em 12 semanas, mudança a partir da linha de base no percentual em 12 semanas dos dias de uso de medicação de resgate por protocolo, satisfação com o tratamento e avaliação do alívio adequado.
  51. 52. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a administração resulta em uma diminuição no risco de eventos adversos no paciente comparado com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide.
  52. 53. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a administração resulta em uma diminuição no risco de diarréia no paciente comparado com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide.
  53. 54. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a administração resulta em uma diminuição de pelo menos 20% no risco de diarréia no paciente comparado com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide.
  54. 55. Método de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a administração resulta em uma diminuição no risco de diarréia severa no paciente comparado com o tratamento com uma composição de liberação imediata de linaclotide.
    Petição 870190065273, de 11/07/2019, pág. 148/170
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  55. 56. Método de tratamento ou de alívio da dor caracterizado pelo fato de compreender administrar a um paciente necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um comprimido de liberação prolongada de uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes.
  56. 57. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada entre dor visceral; dor da diverticulite; dor pélvica; ou dor associada com distúrbios gastrintestinais, doenças venéreas, síndrome dolorosa vesical ou cistite intersticial.
  57. 58. Método de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a dor é selecionada entre dor abdominal geral, doença diverticular, dor associada com a síndrome do intestina irritável (IBS), proctopatia por radiação crônica ou aguda (também referida como proctite por radiação), dor retal, proctalgia crônica; proctalgia fugaz; dor anal, fissura anal crônica, dor anal pós-operatória, síndrome da bexiga hiperativa, incontinência por estresse, cistite intersticial, síndrome da dor vesical, dor associada com câncer, dor associada com neoplasias do trato gastrintestinal, dor pélvica geral, endometriose, orquialgia, prostatite crônica, prostatodinia, vulvodinia, síndrome uretral, dor peniana, dor perianal e dor associada com colite ulcerativa, proctite ulcerativa ou doença de Crohn.
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