CN110475564A - 用利那洛肽的修饰的或延迟释放制剂治疗肠易激综合征的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过施用治疗有效量的包含利那洛肽的延迟释放药物组合物治疗患有病症诸如GI病症或与GI或非GI病症相关的症状的患者的方法。

Description

用利那洛肽的修饰的或延迟释放制剂治疗肠易激综合征的 方法

发明领域

本发明涉及包含利那洛肽的延迟释放药物组合物用于治疗多种适应症的用途，所述适应症包括胃肠(GI)病症，诸如伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)和与GI或非GI病症相关的症状，诸如腹部疼痛。

优先权要求

本申请根据35 U.S.C. § 119(e)要求2016年12月21日提交的美国临时专利申请号62/437,566(其整个内容在此通过引用并入)的优先权。

序列表

本申请以其整体通过引用并入有名称为“IW196PCT1_ST25.txt” (4,514字节)的序列表，其在2017年12月20日创建并与本申请一起电子提交。

发明背景

在美国数以千万的成人患有胃肠(GI)病症，诸如肠易激综合征(IBS)、慢性特发性便秘(CIC)、憩室炎和溃疡性结肠炎。许多其他人患有与GI或非GI病症相关的症状诸如腹部疼痛、不适和腹胀等。在美国估计1300万成人患有伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)。IBS-c是一种慢性功能性胃肠病症，其特征在于与排便习惯改变相关的腹部疼痛、不适和腹胀。目前很少有可用的疗法来治疗这些病症，并且对它们的不满比率高。患有GI病症、诸如IBS-c的患者可以在身体、心理、社会和经济上受到影响。

肠易激综合征(IBS)的罗马III诊断标准包括在诊断前3个月内每月超过3天的复发性腹部疼痛或不适，其中在诊断前至少6个月发作，并且与以下中的两种或更多种相关：

a. 排便缓解腹部不适或疼痛；

b. 症状的发作与粪便频率的变化相关；

c. 症状的发作与粪便的形式或外观的变化相关。

罗马III诊断标准进一步将患者中的伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)定义为具有硬或块状粪便(Bristol粪便形式量表1-2)(其具有至少25%的BM)和松散或水样粪便(Bristol粪便形式量表6-7)(其具有少于25%的BM)。

具有IBS-c的患者还可以报告症状，其包括(i)便秘和正常粪便之间的交替，和(ii)通常由进食触发的下腹部绞痛、疼痛或不适。

通过引用并入本文的美国专利7,304,036和7,371,727公开了充当鸟苷酸环化酶C(GC-C)受体的激动剂的肽，其用于治疗胃肠(GI)病症。公开的一种具体肽是利那洛肽，其由以下氨基酸序列组成：Cys Cys Glu Tyr Cys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr。利那洛肽具有这样的化学结构：

。

利那洛肽是口服施用的并且已在美国由FDA批准用于治疗伴有便秘的的肠易激综合征(IBS-c)和慢性特发性便秘(CIC)。在人中，利那洛肽已经显示影响GI生理学，包括减少内脏疼痛，减少腹胀和加速GI转运，其可以导致大便频率增加和粪便硬度改善。口服施用的利那洛肽通过结合和活化肠腔表面的GC-C受体而局部起作用。GC-C受体是哺乳动物中的肠道功能的关键调节剂，并且在GI道的腔表面中发现。GC-C受体对内源激素、鸟苷素和尿鸟苷素以及来自热稳定肠毒素家族的肠道细菌肽(ST肽)响应。当利那洛肽结合GC-C受体时，第二信使环状GMP(c-GMP)细胞内升高，且氯化物和碳酸氢盐分泌增加，导致肠液分泌增加并减少腹部疼痛。

如FDA所批准，利那洛肽以口服、固体、立即释放胶囊制剂施用，所述胶囊制剂通过将药物分层珠粒填充至明胶胶囊中来制备。由于GC-C受体在整个GI道中的高表达，来自立即释放制剂的利那洛肽从GI道上部开始活化GC-C受体，导致显著量的肠液被带到下部GI道。为了减少或减轻这种作用，需要延迟释放组合物，其具有在胃肠道的远端或下部区段中利那洛肽的靶向释放。靶向下部GI用于利那洛肽释放可有助于避免过多的流体分泌，但同时维持或改善利那洛肽用于治疗GI病症的腹部和肠道症状的效力。

已经使用各种制剂技术来开发用于药物活性剂的延迟释放组合物，包括使用肠溶包衣或pH响应性聚合物。然而，这些组合物的具体组分变化很大，并且显著地取决于具体的药物活性剂和期望的特性。例如，所述制剂必须与药物活性剂相容，并且还提供必要的溶出性能和稳定性特性。

先前已经表明利那洛肽减少GI道中的内脏疼痛，其被认为通过增加cGMP介导。动物研究已显示，口服施用的利那洛肽可以治疗结肠超敏反应和痛觉过敏。然而，由于肠道环境减少，已知大部分口服利那洛肽剂量在到达远端结肠前降解。在用利那洛肽治疗的人类志愿者中，在粪便中仅发现约5%的口服剂量。靶向下部GI的利那洛肽的延迟释放(“DR”)组合物可以通过允许向结肠递送更高剂量的利那洛肽来改善利那洛肽对缓解与各种GI病症相关的疼痛的效力。利那洛肽的此类DR组合物将具有主要(或完全)在下部GI中释放利那洛肽的潜力。作为结果，例如，DR制剂或组合物可以具有增加的治疗下部GI相关病症的能力。令人惊讶地，也已经表明口服施用的利那洛肽减少非GI组织中的内脏疼痛，提供了进一步证据证明经由利那洛肽缓解内脏疼痛的机制不仅仅通过促进分泌来介导。该结果表明，其分布限于GI的cGMP调节剂可缓解疼痛，可用作减轻身体其他部位中的疼痛的疗法。然而，为了使非利那洛肽成为治疗非便秘患者的非GI组织中的内脏疼痛(例如，溃疡性结肠炎、憩室炎、IBS、膀胱过度活动综合征、膀胱过敏症或结肠炎诱导的膀胱传入神经过度活跃等)的有用疗法，有必要减少或消除利那洛肽的分泌促进作用。因此，在一个方面，需要开发至少部分或完全分开利那洛肽促进分泌的作用与减轻内脏痛的作用的方法。

此外，其可能具有引起不良事件(诸如腹泻)的发生率低于立即释放剂型的能力，例如，因为其通过不活化上部GI中的GC-C受体而引起较低的总体肠液分泌。这将在同时维持或甚至改善利那洛肽治疗GI病症的症状(诸如疼痛)的效力时发生。

尽管需要利那洛肽的延迟释放组合物，但由于利那洛肽的固有化学不稳定性，例如通过水分诱导的降解反应诸如水解、脱酰胺、异构化和多聚化，在制备此类制剂中存在困难。当生产具有较低剂量的利那洛肽的制剂时，可能加剧这些困难。

因此，需要延迟释放组合物，其提供利那洛肽至胃肠道的靶向区域的稳定和可靠的递送。还需要通过施用利那洛肽的延迟释放组合物来治疗IBS-c的方法。

发明概述

一般而言，本发明涉及治疗病症诸如胃肠(GI)病症(例如IBS-c)或与GI或非GI病症相关的症状(例如腹部疼痛)的方法。

本发明的一个方面是降低与利那洛肽的施用相关的不良事件的发生率或严重程度的方法，其包括向主体口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，当与施用等剂量的利那洛肽的立即释放剂型相比时，所述pH-敏感性聚合物在主体的下部GI中释放利那洛肽，并且所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含治疗有效量的利那洛肽以治疗主体中的便秘和/或疼痛。

本发明的另一个方面是降低主体中的与利那洛肽的施用相关的不良事件的发生率或严重程度的方法，其包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物释放治疗有效量的利那洛肽以治疗主体中的便秘和/或疼痛。

本发明的另一个方面是降低利那洛肽的肠液分泌促进作用的方法，其包括向主体口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂进一步包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物在主体的下部GI中释放利那洛肽。

本发明的又另一个方面是治疗非便秘主体中的内脏或腹部疼痛的方法，其包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂进一步包含肠溶包衣和pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物在主体的胃中释放的利那洛肽的量小于有效诱导主体中的分泌的量。

本发明的另一个方面是治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)的方法，其包括向有需要的患者口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物。

本发明的又另一个方面是治疗腹部疼痛的方法，其包括向有需要的患者口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物。

附图简述

图1是实施例18中描述的试验的三个不同时段的举例说明。

图2是如实施例20中所述的八个治疗组的主要效力参数(6/12周APC + 1反应者)的图。

图3A和3B是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(相对于基线的每周SBM频率)的图。

图4是如实施例20中所述的八个治疗组的主要效力参数(距基线的每周腹部疼痛变化)的图。

图5是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(相对于基线的12-周CSBM频率)的图。

图6A和6B是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(6/12和9/12 CSBM反应者)的图。

图7A和7B是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(6/12和9/12腹部疼痛反应者)的图。

图8是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(距基线的12-周腹部疼痛变化)的图。

图9是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(相对于基线的12-周SBM频率)的图。

图10是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(相对于基线的每周SBM频率)的图。

图11是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(距基线的12-周粪便硬度(BSFS)变化)的图。

图12是如实施例20中所述的八个治疗组的次要功效参数(相对于基线的12-周腹部症状评分变化，相对于基线的12-周腹部疼痛变化，相对于基线的12-周腹部不适变化，以及相对于基线的12-周腹胀变化)的图。

图13是如实施例20中所述的八个治疗组的次要效力参数(治疗满意度)的图。

图14是如实施例20中所述的八个治疗组的总体腹泻TEAE率的图。

图15是如实施例20中所述的八个治疗组的总体腹泻和导致排泄的腹泻(ADO)率的图。

图16是如实施例20中所述的八个治疗组的按严重程度的腹泻TEAE的图。

图17是与来自Linzess®的III期临床试验的数据相比的某些效力参数的图。

图18是与来自Linzess®的III期临床试验的数据相比的腹泻TEAE率的图。

图19是与来自Linzess®的III期临床试验的数据相比的按严重程度的腹泻TEAE的图。

图20A显示包含100μg利那洛肽的延迟释放组合物在各种pH下的释放曲线。图20B显示改变pH-敏感性聚合物的比率对释放曲线的影响。

图21是DR1组合物、IR组合物和安慰剂在第12周的每周腹部疼痛距基线的百分比变化的图。

发明详述

A. 治疗方法

在一个方面，本文总体描述了包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放组合物的治疗方法，其用于治疗涉及便秘和/或疼痛(例如，内脏疼痛、腹部疼痛)的任何数量的疾病、病症或症状。例如，包括口服施用如本文所述的包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物的治疗方法用于治疗有需要的患者中的伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)。根据罗马标准(例如罗马III)，患者可被诊断具有IBS-c。在另一个实施方案中，包括口服施用如本文所述的包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物的治疗方法用于治疗有需要的患者中的腹部疼痛。

本发明的一个方面是降低与利那洛肽的施用相关的不良事件的发生率或严重程度的方法，其包括向主体口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，当与施用等剂量的利那洛肽的立即释放剂型相比时，所述pH-敏感性聚合物在主体的下部GI中释放利那洛肽，并且所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含治疗有效量的利那洛肽以治疗主体中的便秘和/或疼痛。

本发明的另一个方面是降低主体中的与利那洛肽的施用相关的不良事件的发生率或严重程度的方法，其包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物释放治疗有效量的利那洛肽以治疗主体中的便秘和/或疼痛。

在一些实施方案中，不良事件的发生率或严重程度的降低是与施用等剂量的利那洛肽的立即释放剂型相比不良事件的发生率或严重程度的降低。在一些实施方案中，所述不良事件是腹泻。在一些实施方案中，所述不良事件的发生率降低。在一些实施方案中，所述不良事件的严重程度降低。

本发明的另一个方面是降低利那洛肽的肠液分泌促进作用的方法，其包括向主体口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂进一步包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物在主体的下部GI中释放利那洛肽。

本发明的又另一个方面是治疗非便秘主体中的内脏或腹部疼痛的方法，其包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂进一步包含肠溶包衣和pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物在主体的胃中释放的利那洛肽的量小于有效诱导主体中的分泌的量。

本发明的另一个方面是治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)的方法，其包括向有需要的患者口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物。

本发明的又另一个方面是治疗腹部疼痛的方法，其包括向有需要的患者口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物。

在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物包含治疗有效量的利那洛肽以减少、预防或减轻主体中的疼痛或便秘。在一些实施方案中，所述延迟释放药物组合物包含治疗有效量的利那洛肽以减少、预防或减轻主体中的疼痛，但不影响排便习惯。在一些实施方案中，所述延迟释放药物组合物提供少于有效地实质上影响排便习惯的量的利那洛肽。在一些实施方案中，所述排便习惯选自CSBM率、SBM率或粪便硬度。

在一些实施方案中，所述主体被诊断具有伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)。

在一些实施方案中，包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物在胃中释放少于50%、少于40%、少于25%或少于10%的所述利那洛肽。

在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物每天施用一次。在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物每天在早晨施用一次。在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物每天在早晨在早餐前至少30分钟施用一次。在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物在患者已禁食至少2小时后施用。在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物施用至少12周。

在一些实施方案中，所述施用增加所述患者的完全自发排便(CSBM)的次数。在一些实施方案中，所述施用减少所述患者中的腹部疼痛。在一些实施方案中，所述施用在12周中的至少6周期间使所述患者的完全自发排便(CSBM)的次数从基线增加每周至少一次。在一些实施方案中，所述施用在12周中的至少6周期间使患者的腹部疼痛从基线减少至少30%。在一些实施方案中，前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用在12周中的至少6周期间使所述患者的完全自发排便(CSBM)的次数从基线增加每周至少一次；并且其中所述施用在12周中的至少6周期间使患者的腹部疼痛从基线减少至少30%。

在一些实施方案中，所述施用改善以下中的一种或多种(例如，两种或更多种)：腹部疼痛、CSBM频率、SBM频率、粪便硬度、紧张、腹部不适、腹胀、腹部症状评分、便秘严重程度、IBS症状严重程度、使用按方案救助药物的天数、治疗满意度和充分缓解的评价。

在一些实施方案中，所述施用导致以下效力参数中的一种或多种(例如，两种或更多种)的改善：腹部疼痛的距基线的每周变化，CSBM频率的距基线的每周变化，6/12周APC+1反应者，6/12周CSBM +1反应者，9/12周CSBM +1反应者，6/12周腹部疼痛反应者，9/12周腹部疼痛反应者，每周CSBM +1反应者，每周腹部疼痛反应者，每周APC +1反应者，12-周腹部疼痛的距基线的变化，12-周CSBM频率的距基线的变化，12-周SBM频率的距基线的变化，12-周粪便硬度的距基线的变化，12-周紧张的距基线的变化，12-周腹部不适的距基线的变化，12-周腹胀的距基线的变化，12-周腹部症状评分的距基线的变化，12-周便秘严重程度的距基线的变化，12-周IBS症状严重程度的距基线的变化，12-周使用按方案救助药物的天数的百分比的距基线的变化，治疗满意度和充分缓解的评价。

在一些实施方案中，与用利那洛肽的立即释放组合物的治疗相比，所述施用改善以下中的一种或多种：腹部疼痛、CSBM频率、SBM频率、粪便硬度、紧张、腹部不适、腹胀、腹部症状评分、便秘严重程度、IBS症状严重程度、使用按方案救助药物的天数、治疗满意度和充分缓解的评价。

在一些实施方案中，与用利那洛肽的立即释放组合物的治疗相比，所述施用导致以下效力参数中的一种或多种的改善：腹部疼痛的距基线的每周变化，CSBM频率的距基线的每周变化，6/12周AP+1反应者，6/12周CSBM +1反应者，9/12周CSBM +1反应者，6/12周腹部疼痛反应者，9/12周腹部疼痛反应者，每周CSBM +1反应者，每周腹部疼痛反应者，每周APC +1反应者，12-周腹部疼痛的距基线的变化，12-周CSBM频率的距基线的变化，12-周SBM频率的距基线的变化，12-周粪便硬度的距基线的变化，12-周紧张的距基线的变化，12-周腹部不适的距基线的变化，12-周腹胀的距基线的变化，12-周腹部症状评分的距基线的变化，12-周便秘严重程度的距基线的变化，12-周IBS症状严重程度的距基线的变化，12-周使用按方案救助药物的天数的百分比的距基线的变化，治疗满意度和充分缓解的评价。

在一些实施方案中，所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的不良事件的风险降低。在一些实施方案中，所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的腹泻的风险降低。在一些实施方案中，所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的腹泻的风险降低至少20%。在一些实施方案中，所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的严重腹泻的风险降低。

本发明的另一个方面是治疗或缓解疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的延迟释放药物片剂组合物。

在一些实施方案中，所述疼痛选自内脏疼痛；憩室炎疼痛；骨盆疼痛；腹部疼痛；或与胃肠道病症、性病、膀胱疼痛综合征或间质性膀胱炎相关的疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛选自一般腹部疼痛，憩室病，与肠易激综合征(IBS)相关的疼痛，慢性或急性放射性直肠疾病(radiation proctopathy)(也称为放射性直肠炎)，直肠疼痛，慢性肛部痛，痉挛性肛部痛，肛门疼痛，慢性肛裂，术后肛门疼痛，膀胱过度活动综合征，压力性尿失禁，间质性膀胱炎，膀胱疼痛综合征，与癌症相关的疼痛，与胃肠道肿瘤相关的疼痛，一般骨盆疼痛，子宫内膜异位症，睾丸痛，慢性前列腺炎，前列腺痛，外阴痛，尿道综合征，阴茎疼痛，肛周疼痛，以及与溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎或克罗恩氏病相关的疼痛。

在一些实施方案中，治疗患者的方法包括每天一次施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放组合物。在一些实施方案中，所述组合物每天在早晨施用一次。在一些实施方案中，所述组合物每天在摄入食物之前至少30分钟施用一次。例如，每天在早晨在早餐前至少30分钟施用一次。在一些实施方案中，在所述患者已禁食之后，例如，在所述患者已禁食至少2小时、至少4小时、至少8小时或至少10小时之后，施用所述组合物。

在本方法的某些方面，所述组合物施用大于四周(例如，至少8周、至少12周或至少26周)的时段。在本方法的一些方面，利那洛肽在一周中的每一天施用，每周至少一次，每周至少两次，每周至少三次，每周至少四次，每周至少五次，或每周至少六次施用。

在一个方面，治疗患者的方法包括口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放组合物，其中所述施用增加所述患者的完全自发排便(CSBM)的频率。在一些实施方案中，CSBM频率增加至每周三次或更多次CSBM。在一些实施方案中，与用利那洛肽的延迟释放组合物治疗前的CSBM的基线水平相比，CSBM频率增加每周一次或多次CSBM。在一些实施方案中，与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比，患者的CSBM的频率增加。在一些方面，所述施用增加所述患者的自发排便(SBM)频率。在一些实施方案中，与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比，SBM的频率增加。

在另一个方面，治疗患者的方法包括施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放组合物，其中所述施用减少所述患者中的腹部疼痛。在一些实施方案中，与用利那洛肽的延迟释放组合物治疗前的腹部疼痛的基线水平相比，腹部疼痛减少至少30%(例如，至少40%，至少50%)。在一些实施方案中，与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比，患者中的腹部疼痛减少。在一些实施方案中，在施用12周后，在第12周时腹部疼痛减少至少30%(例如，至少40%，至少50%)。

在另一个方面，治疗患者的方法包括施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放组合物，其中所述施用增加所述患者的完全自发排便(CSBM)的频率并减少所述患者中的腹部疼痛。

在另一个方面，治疗患者的方法包括施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放组合物，其中所述施用改善具有大于中度的腹部疼痛的患者中、具有中度至严重的腹部疼痛的患者中或具有严重至非常严重的腹部疼痛的患者中的腹部症状(例如，疼痛、不适、腹胀)和/或肠症状(例如，CSBMs/每周，SBMs/每周，粪便硬度，紧张)。

重要地，施用如本文所述的包含利那洛肽的延迟释放组合物可以提供以下优点中的一个或多个：CSBM数量的增加，腹部疼痛或不适的减少，腹胀的减少，便秘严重程度的降低，粪便硬度的改善，SBM频率的增加，BM频率的增加，排便期间紧张的减少，腹部症状评分的改善，IBS症状严重程度的改善，按方案救助药物的使用减少，并且所述改善是患者对生活质量、治疗满意度或充分缓解的评价。所述改善是与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比的改善。

在一些实施方案中，治疗患者的方法包括治疗有需要的患者中的选自以下的病症：肠易激综合征(IBS)、便秘、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)、伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-d)、混合型IBS(IBS-m)、非亚型IBS(IBS-u)、慢性特发性便秘(CIC)、结肠癌、憩室炎、溃疡性结肠炎、功能性胃肠道病症、胃食管反流病、功能性烧心、消化不良、内脏痛、腹部疼痛、胃轻瘫、慢性肠假性梗阻、结肠假性梗阻、克罗恩氏病、炎性肠病、膀胱过度活动综合征、膀胱过敏症或结肠炎诱发的膀胱传入神经过度活跃。在一些实施方案中，治疗患者的方法包括治疗有需要的患者中的与病症、诸如GI病症或者可替代地非GI病症相关的症状。例如，所述治疗可以是用于腹部疼痛、不适或腹胀，或与病症(GI或非GI)相关的内脏疼痛。例如，所述患者可以是非便秘患者。

在进一步实施方案中，所治疗的病症或症状选自内脏疼痛；憩室炎疼痛；骨盆疼痛；腹部疼痛；或与胃肠道病症、性病、膀胱疼痛综合征或间质性膀胱炎相关的疼痛。在进一步实施方案中，所治疗的病症或症状选自一般腹部疼痛，憩室病，与肠易激综合征(IBS)相关的疼痛，慢性或急性放射性直肠疾病(radiation proctopathy)(也称为放射性直肠炎)，直肠疼痛，慢性肛部痛，痉挛性肛部痛，肛门疼痛，慢性肛裂，术后肛门疼痛，膀胱过度活动综合征，压力性尿失禁，间质性膀胱炎，膀胱疼痛综合征，与癌症相关的疼痛，与胃肠道肿瘤相关的疼痛，一般骨盆疼痛，子宫内膜异位症，睾丸痛，慢性前列腺炎，前列腺痛，外阴痛，尿道综合征，阴茎疼痛，肛周疼痛，以及与溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎或克罗恩氏病相关的疼痛。在进一步实施方案中，所治疗的病症或症状是与便秘相关的病症或症状，诸如慢性便秘，阿片样物质诱发的便秘，术后便秘(术后肠梗阻)和与神经性病症相关的便秘或其症状的组合(诸如肠易激综合征和慢性便秘的组合)，与神经性病症相关的便秘(例如，与帕金森氏病相关的便秘)，与囊性纤维化或甲状腺疾病相关的便秘。

在一些实施方案中，所治疗的病症或症状是与下部GI相关的病症或症状(例如，下部GI病症)。

在一些实施方案中，本文所述的治疗方法可用于治疗与选自以下的内脏疼痛相关的疾病或症状：一般腹部疼痛，憩室病，与肠易激综合征(IBS)相关的疼痛，慢性或急性放射性直肠疾病(radiation proctopathy)(也称为放射性直肠炎)，直肠疼痛，慢性肛部痛，痉挛性肛部痛，肛门疼痛，慢性肛裂，术后肛门疼痛，膀胱过度活动综合征，压力性尿失禁，间质性膀胱炎，膀胱疼痛综合征，与癌症相关的疼痛，与胃肠道肿瘤相关的疼痛，一般骨盆疼痛，子宫内膜异位症，睾丸痛，慢性前列腺炎，前列腺痛，外阴痛，尿道综合征，阴茎疼痛，肛周疼痛，溃疡性结肠炎，溃疡性直肠炎和克罗恩氏病。在一个具体实施方案中，本文所述的组合物可用于治疗膀胱疼痛综合征。在另一个具体实施方案中，本文所述的组合物可用于治疗膀胱过度活动综合征(包括例如膀胱过敏症或结肠炎诱发的膀胱传入神经过度活跃)。

在又另一个实施方案中，本文所述的治疗方法可用于治疗间质性膀胱炎。在又另一个实施方案中，本文所述的组合物可用于治疗子宫内膜异位症。在另一个实施方案中，本文所述的组合物可用于治疗肛门疼痛。

在一些实施方案中，提供了治疗病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述病症是选自以下的癌症：结肠直肠/局部转移结肠直肠癌、肠息肉、巴雷特氏食道症、胃肠道癌、肺癌、上皮细胞癌或癌前期生长或转移性生长、息肉、乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、食道癌和睾丸癌。

在一些实施方案中，提供了用于在有需要的患者中预防胃肠道癌或增生或预防胃肠道癌或增生的复发的方法，其包括将有效量的所述组合物或口服剂型施用于所述患者。在一些实施方案中，所述癌或增生是结肠直肠癌、肠息肉或胃肠上皮细胞的癌前期生长或转移性生长。在一些实施方案中，所述组合物或口服剂型与有效量的COX-2抑制剂同时或依次施用。高度选择性COX-2抑制剂和选择性COX-2抑制剂的实例包括依托考昔、罗非考昔、鲁米考昔、伐地考昔、塞来考昔(Celebrex®)、舒林酸、双氯芬酸、美洛昔康和依托度酸。抑制COX-2的非选择性NSAID包括萘普生、布洛芬、水杨酸钠和二氟尼柳。如本文所用，术语“预防”或“防止”意指相对于未用本文所述的组合物治疗的患者，阻止、延缓癌症或增生的发作(即，疾病的临床显现前的时段)或复发，和/或降低发展癌症或增生的风险。

在一些实施方案中，提供了用本文所述的组合物和口服剂型治疗儿科患者中的胃肠病症的方法。在一些实施方案中，提供了用于治疗被诊断具有一种或多种胃肠病症或病况的儿科患者中的胃肠病症的方法，其中所述方法包括将有效量的所述组合物或口服剂型施用于所述患者。在一些实施方案中，提供了使用所述组合物和口服剂型用于治疗胃肠病症的方法，所述胃肠病症包括但不限于GI动力障碍、肠易激综合征、便秘型肠易激综合征(IBS-c)、混合型肠易激综合征(IBS-m)、慢性便秘、慢性特发性便秘、阿片样物质诱发的便秘、术后便秘(术后肠梗阻)、与神经性病症相关的便秘、与囊性纤维化或甲状腺疾病相关的便秘、消化不良(包括功能性消化不良或非溃疡性消化不良)、胃轻瘫、胃肠动力障碍、功能性胃肠病症、胃食管反流病(GERD)、炎性肠病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、功能性烧心、慢性肠假性梗阻(或结肠假性梗阻)、内脏痛、腹痛、骨盆痛、肛裂疼痛、与外阴痛相关的疼痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维肌痛相关的疼痛、功能性腹痛、间质性膀胱炎疼痛、憩室炎、与憩室炎相关的疼痛以及与口炎性腹泻相关的疼痛。在一些实施方案中，提供了用本文所述的组合物和口服剂型治疗儿科患者中的IBS-c、IBS-m或慢性便秘(例如，慢性特发性便秘)的方法。在一些实施方案中，提供了治疗有需要的儿科患者中的IBS-c的方法。在一些实施方案中，提供了治疗有需要的儿科患者中的慢性特发性便秘的方法。

在一些实施方案中，用于治疗或缓解疼痛的方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的组合物。在一些实施方案中，所述疼痛选自内脏疼痛；腹部疼痛；骨盆疼痛；或与胃肠道病症、性病、膀胱疼痛综合征、憩室炎疼痛、前列腺炎、睾丸疼痛、子宫内膜异位症、外阴痛、直肠疼痛或间质性膀胱炎相关的疼痛。在一些实施方案中，所述疼痛选自骨盆疼痛、与直肠炎相关的疼痛、肛裂疼痛、与外阴痛相关的疼痛、与子宫内膜异位症相关的疼痛、与纤维肌痛相关的疼痛、功能性腹部疼痛、间质性膀胱炎疼痛、与性病相关的疼痛、憩室炎、与憩室炎相关的疼痛以及与口炎性腹泻相关的疼痛。

在一些实施方案中，利那洛肽对于成年人的有效剂量范围为每天口服25μg至6mg。在一些实施方案中，所述剂量范围为每天口服15μg至2mg。在一些实施方案中，对于成年人的剂量范围为每天口服15μg至1mg(例如，15 µg、30 µg、50 µg、72 µg、100 µg、145 µg、150µg、200 µg、250 µg、290 µg、300 µg、350 µg、400 µg、450 µg、500 µg、550 µg、579 µg、600µg、650 µg、700 µg、750 µg、800 µg、850 µg、900 µg、950 µg或1 mg) 。在一些实施方案中，对于成年人的剂量范围为每天口服30μg至300μg。在一些实施方案中，所述剂量范围为每天口服100 µg至600 µg。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服30 µg、100 µg、150 µg、200µg、300 µg、400 µg、500 µg或600 µg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服50μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服100 μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服145 μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服200 μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服290 μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服300 μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服500 μg利那洛肽。在一些实施方案中，所述剂量为每天口服600 μg利那洛肽。

在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.05 μg至2 mg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.05 μg至100 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至90 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至50 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至25 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至10 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至5 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至1 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg至0.5 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.1 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.15 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.25 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服0.5 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服3.5 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服15 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服36 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服45 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服60 µg。在一些实施方案中，利那洛肽的有效儿科剂量范围为每天口服90 µg。在一些实施方案中，单位剂型和每日剂量是等同的。

在一些实施方案中，单位剂型在当天任何时间与食物一起施用、在当天任何时间不与食物一起施用，或在整夜禁食后与食物一起施用(例如，与早餐一同施用)。在一些实施方案中，单位剂型一天施用一次、一天施用两次或一天施用三次。在一些实施方案中，一个、两个或三个单位剂型将含有口服日剂量的利那洛肽。施用于患者的化合物的精确量将是主治医师的责任。然而，所用剂量将取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、待治疗的确切病症及其严重程度。

在一些实施方案中，所述组合物作为单一疗法施用。在一些实施方案中，所述组合物基本上由有效量的利那洛肽组成。在一些实施方案中，所述组合物由有效量的利那洛肽组成。

在一些实施方案中，所述组合物直接施用于患者，例如以延迟释放片剂或延迟释放胶囊的形式施用。在一些实施方案中，所述组合物溶出、崩解和/或混合于食物或饮料之上或之内，然后施用于患者(例如，老年患者或儿科患者)。在一些实施方案中，所述组合物溶出或崩解于任选含有稳定剂、防腐剂、甜味剂等的液体、溶液或流体中，然后施用于患者(例如，老年患者或儿科患者)。在一些实施方案中，所述组合物为多剂量组合物，即含有两个、三个、五个、七个、十个、十五个、二十个、二十五个、三十个、四十个、五十个、六十个、七十个、八十个、九十个或更多个日剂量的利那洛肽。

在其他实施方案中，所述组合物作为联合疗法的一部分施用。例如，组合物可以与其他药物或疗法联合使用，所述其他药物或疗法用于治疗、预防、抑制和/或缓解本发明的化合物对其有用的疾病或病况。利那洛肽可以与其他药物共同施用或共同配制。在一个实施方案中，利那洛肽组合物可与用于治疗胃肠病症的其他药物共同施用，所述其他药物包括但不限于抑酸剂，诸如组胺-2受体激动剂(H2A)和/或质子泵抑制剂(PPI)。在一个实施方案中，利那洛肽组合物可与用于治疗胃肠病症的其他药物共同施用，所述其他药物包括5-ASA(诸如美沙拉嗪)。

此类其他药物可按此前常用的途径和量，与本发明化合物同时施用或依次施用。在同时使用本发明化合物与一种或多种其他药物时，可采用除了本发明的化合物之外还包含此类其他药物的药物单位剂型。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其他活性组分的那些。

可使用几种方法来评价利那洛肽组合物的生物活性，包括但不限于免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定)、放射免疫测定、免疫放射测定、凝胶电泳(例如，SDS-PAGE)、高效液相色谱(HPLC)和/或高效毛细管电泳(HPCE)。在一些实施方案中，通过包括下列步骤的方法来评价所述组合物的生物活性：固定利那洛肽，将利那洛肽与鸟苷酸环化酶C (GCC)一起孵育，将GCC结合的利那洛肽与针对GCC的抗体一起孵育，将GCC抗体结合的利那洛肽与荧光标记的针对GCC抗体的抗体一起孵育，和通过使用读板仪测量荧光强度来检测与GCC抗体结合的利那洛肽。然后可根据溶液的荧光读数来计算药物浓度。

例如，可使用以下方法(尽管其他方法也可使用)评价和定量利那洛肽组合物的生物活性。将所述组合物添加至含有60 ml磷酸盐缓冲液(具有4.5的pH)的容量烧瓶中，并将烧瓶振摇60分钟。然后取出0.2ml上清液，并添加至包被有GC-C受体的96孔板的一个或多个孔中。将板密封，并在37℃下孵育2小时。在孵育结束时，取出样品，并将板用磷酸盐缓冲盐水(PBS)进行洗涤。然后将结合的利那洛肽与标记有异氰酸荧光素(FITC)的GC-C(诸如购自Sigma-Aldrich Inc.)一起在室温下在封闭缓冲液中孵育1小时。孵育后，用PBS洗涤孔。例如通过使用读板仪，检测最终产物的荧光强度。然后基于溶液的荧光读数来计算利那洛肽浓度。

B. 延迟释放组合物

本文提供了利那洛肽的延迟释放口服剂型(统称为“DR”)。本发明的延迟释放药物组合物涉及利那洛肽的稳定、固体、口服剂型，其表现出利那洛肽向下部胃肠道的延迟释放。迄今为止，唯一批准的利那洛肽制剂是表现出立即释放(“IR”)的胶囊。这些IR剂型在上部GI中释放其中含有的大部分或全部利那洛肽。这进而引起上部GI中的GC-C受体活化和流体分泌，并且在下部GI中程度较小。IR剂型的上下GI活化和流体分泌之间的差异部分是由于这样的事实：利那洛肽(一旦从剂型中释放)经历蛋白水解消化并丧失部分或全部活化GC-C受体的能力，特别是到其到达下部GI(诸如回肠、回肠末端、回盲瓣或结肠)时。

在一些实施方案中，利那洛肽以30 μg至1,000 μg的量存在于组合物中。例如，在一些实施方案中，利那洛肽以约30 μg、约100 μg、约300 μg、约500μg、约600 μg或约1,000μg的量存在或利那洛肽以100 μg、300 μg、500 μg、600 μg或1,000 μg的量存在。

在一些实施方案中，所述组合物进一步包含0重量%-2重量%的选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或其任何混合物。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含0重量%-2重量%或0.5重量%-1.5重量%的组氨酸。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含0重量%-3重量%的选自以下的阳离子盐：钙、钾、镁、锌、铝、锰、铬、钴、镍、钡和钠或任何其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含0重量%-3重量%的钙盐。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含0重量%-2重量%或0.2重量%-0.8重量%的脱水氯化钙。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含0重量%-5重量%、1重量%-3重量%或1重量%-1.88重量%的聚乙烯醇(PVA)。

在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物具有至少6.0、至少6.5或至少7.0的溶解pH。在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)。在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100。在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit L100。在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物基本上由Eudragit S100组成。在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和Eudragit L100的混合物。在一些实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和Eudragit L100的混合物，其重量比为1:1至6:1 (S100:L100)，重量比为4.5:1至5.5:1 (S100:L100)，或重量比为4.875:1 (S100:L100)。

在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物包含肠溶包衣片剂。在一些实施方案中，所述延迟释放药物片剂组合物包含：

Ca²⁺；

组氨酸；和

聚乙烯醇(PVA)。

在一些实施方案中，所述组合物进一步包含保护性聚合物膜或底包衣(subcoating)。在一些实施方案中，所述底包衣包含Opadry II®。

本文所述的DR剂型在下部GI内诸如靠近回盲瓣或在结肠内(几乎不在或完全不在胃、十二指肠和/或空肠内释放)释放其中含有的大部分或全部利那洛肽。因此，本发明的剂型能够实现在上部GI内引起的流体总分泌量相比IR剂型减少，同时改善或仍保持治疗病症(例如，GI病症诸如IBS-c，或与病症相关的症状，诸如腹部疼痛)的优异效力。IBS患者报告作为其病症的症状的左下四分之一腹部疼痛，所以据信IBS的疼痛源自结肠。此外，DR剂型被认为非常适合于治疗下部GI相关的疾病和病症。由于DR剂型不会将任何(或小部分)的其利那洛肽释放在胃和上部GI内(其可以引起肠中的利那洛肽的快速消化)，所以DR剂型的一些优选实施方案将并入低剂量的利那洛肽(与批准的IR剂型中的量相比)，但在治疗GI症状中将保持与IR相同的效力水平。适用于用延迟释放组合物治疗的病症包括有需要的患者中的肠易激综合征(IBS)、便秘、伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)、伴有腹泻的肠易激综合征(IBS-d)、混合型IBS(IBS-m)、非亚型IBS(IBS-u)、慢性特发性便秘(CIC)、憩室炎、溃疡性结肠炎、功能性胃肠道病症、胃食管反流病、功能性烧心、消化不良、内脏痛、腹部疼痛、胃轻瘫、慢性肠假性梗阻、结肠假性梗阻、克罗恩氏病、炎性肠病、膀胱过度活动综合征、膀胱过敏症或结肠炎诱发的膀胱传入神经过度活跃。适用于用延迟释放组合物治疗的症状包括例如在非便秘患者中的腹部疼痛、不适或腹胀或内脏疼痛。

一般而言，鸟苷酸环化酶C (GC-C)受体是位于胃、肠和下部GI中的上皮细胞顶端表面上的跨膜受体。该受体具有细胞外配体结合结构域、单次跨膜区和C末端鸟苷酸环化酶结构域。当配体结合GC-C的细胞外结构域时，细胞内催化结构域催化从GTP产生cGMP。在体内，细胞内cGMP的这种增加引发一系列级联事件，其尤其导致氯离子和碳酸氢根向肠腔的分泌增加、腔内pH升高、腔内钠吸收减少、流体分泌增加以及肠道转运加快。cGMP从上皮双向分泌至粘膜下层和肠腔内。通常，GI道的pH从胃(pH 1.5-3)至回肠末端(pH 7-8)逐渐升高，然后其在结肠内下降至5.5-7.0。此外，越来越多的证据证明利那洛肽在体内的有效镇痛作用通过将利那洛肽活化GC-C/cGMP途径后由IEC(肠上皮细胞)分泌至粘膜下层中的细胞外cGMP与导致外周镇痛的结肠伤害感受器的功能改变联系起来的途径介导。

利那洛肽结合肠GC-C受体，其为肠内流体和电解质平衡的调节剂。利那洛肽是由氨基酸序列Cys₁ Cys₂ Glu₃ Tyr₄ Cys₅ Cys₆ Asn₇ Pro₈ Ala₉ Cys₁₀ Thr₁₁ Gly₁₂ Cys₁₃Tyr₁₄组成的肽。利那洛肽的任何期望的形式都可用于组合物中，例如，利那洛肽的任何药学上可接受的盐或水合物、其任何分离和/或纯化形式、或其任何二硫化物形式。利那洛肽在Cys₁和Cys₆之间、Cys₂和Cys₁₀之间、Cys₅和Cys₁₃之间具有二硫键。

在一些实施方案中，DR组合物包含肠溶包衣片剂，其包含立即释放片剂核心且含有单位剂量的利那洛肽，其仅在肠的远端区段的pH条件下溶出。在一些实施方案中，肠溶或功能性包衣包含pH-敏感性聚合物。

基于与期望释放的GI道的部分的pH一致的阈值pH(或溶解pH)选择pH-敏感性聚合物。因此，在一个实施方案中，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，其具有至少6.0的pH、例如至少6.2的pH、至少6.4的pH、至少6.5的pH、至少6.6的pH、至少6.8的pH、至少7.0的pH、至少7.2的pH、至少7.4的pH、至少7.6或更高的pH的溶解曲线。

在另一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物选自丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如Eudragit®)；醋酸琥珀酸纤维素(CAS)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；PVA；PVP；PVP-LP，醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物；海藻酸钠和硬脂酸；瓜尔胶；和卡波姆。在进一步实施方案中，所述肠溶包衣选自Eudragit® FS30D、PlasAcryl®、Eudragit® S100、Eudragit®L100、Eudragit®L100-55、Eudragit® L30D-55、Eudragit® S、Eudragit®RL30D、Eudragit®RS30D、Eudragit® RS、Eudragit® EC或其混合物。在一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100。在另一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit L100。在又另一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物基本上由Eudragit S100组成。在又另一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和Eudragit L100的混合物。在又另一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和EudragitL100的混合物，其重量比为1:1至6:1 (S100:L100)。在另一个实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和Eudragit L100的混合物，其重量比为4.5:1至5.5:1 (S100:L100)。在一个具体实施方案中，所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和EudragitL100的混合物，其重量比为4.875:1 (S100:L100)。

在又另一个实施方案中，所述肠溶包衣为平均厚度至少40微米，例如，平均厚度至少45微米，平均厚度至少50微米，平均厚度至少55微米，平均厚度至少60微米，平均厚度至少65微米，平均厚度至少70微米，平均厚度至少75微米，平均厚度至少80微米，平均厚度至少85微米，平均厚度至少90微米，平均厚度至少95微米，平均厚度至少100微米，平均厚度至少105微米，平均厚度至少110微米，平均厚度至少115微米，或平均厚度至少120微米。在另一个实施方案中，所述肠溶包衣具有55微米至100微米的平均厚度。在又另一个实施方案中，所述肠溶包衣具有65微米至95微米的平均厚度。在一个具体实施方案中，所述肠溶包衣具有约75微米至85微米的平均厚度。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含至少1.25% (w/w)的PVA，例如，至少1.49% (w/w)的PVA。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含至少0.44% (w/w)的CaCl₂，例如，至少0.71% (w/w)的CaCl₂。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含至少0.93% (w/w)的组氨酸，例如，至少1.49% (w/w)的组氨酸。

所述延迟释放组合物可以包含任何有效量的利那洛肽。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含0.05 μg至6 mg的利那洛肽。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含1 μg至2 mg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含25 μg至2 mg的利那洛肽，例如，50 μg至1 mg的利那洛肽。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含0.1 μg至90 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含0.1 μg至45 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含0.1 μg至25 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含30 μg至300 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含0.05 µg、0.1 µg、0.15 µg、0.25 µg、0.5 µg、0.75 µg、1 µg、1.5 µg、2 µg、2.5 µg、3 µg、3.5 µg、4 µg、4.5µg、5 µg、7.5 µg、9 µg、10 µg、15 µg、20 µg、25 µg、30 µg、35 µg、36 µg、40 µg、45 µg、50µg、60 µg、72 µg、75 µg、90 µg、100 µg、145 µg、150 µg、200 µg、250 µg、290 µg、300 µg、350 µg、400 µg、450 µg、500 µg、550 µg、579 µg、600 µg、650 µg、700 µg、750 µg、800 µg、850 µg、900 µg、950 µg或1 mg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含100 µg至600 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含30 µg、50 µg、75 µg、100 µg、150µg、290 µg、300 µg、400 µg、500 µg或600 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含9 µg、10 µg、15 µg、36 µg、72 µg、75 µg、145 µg、290 µg、579 µg或600 µg的利那洛肽。

在一些实施方案中，所述组合物包含30 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含50 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含100 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含145 µg的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含300 µg的利那洛肽。

在一些实施方案中，已经发现，通过在组合物中包括合适量的空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)组分、阳离子(例如，金属阳离子)组分和/或聚合物组分，可以增加或改善利那洛肽的延迟释放组合物的稳定性。这些组分增加或增强利那洛肽的延迟释放组合物的稳定性，例如，通过防止、减少和/或降低组合物内的利那洛肽的降解(例如，由于水分驱动的降解反应，例如水解、脱酰胺和/或多聚化反应)。例如，在一些实施方案中，已经发现在组合物中添加或包括合适量的阳离子(例如，Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺)增加组合物针对利那洛肽的氧化降解的稳定性。此外，在一些实施方案中，已经发现，在组合物中包括合适量的例如氨基酸(例如组氨酸)的形式的空间位阻的伯胺增加组合物针对例如向利那洛肽的N-末端亲核加成甲醛或甲醛等效物的稳定性，例如其通过充当清除剂和/或通过缓冲组合物。此外，在一些实施方案中，已经发现，在组合物中包括合适量的空间位阻的伯胺(例如组氨酸)和阳离子(例如Ca²⁺)两者增加组合物针对利那洛肽的水解和甲醛(Cys¹-IMD)产物的形成的稳定性。在一些实施方案中，也已经发现，在延迟释放组合物中包括合适量的聚合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇)增加组合物的稳定性，例如通过降低组合物内的利那洛肽的迁移率和/或反应性，例如，通过与利那洛肽形成复合物或基质(例如，玻璃状和/或刚性基质)(例如，通过玻璃化反应)，通过防止或减轻利那洛肽和水分子之间的氢键形成，和/或通过增强利那洛肽的三维结构完整性。

在这方面，在一些实施方案中，已经发现，在延迟释放药物组合物中组合利那洛肽与特定浓度或摩尔比的阳离子和空间位阻的伯胺引起组合物内的利那洛肽的稳定性的协同增强或改善，例如，与不含阳离子和/或空间位阻的伯胺和/或相同浓度的这些组分的类似组合物相比。在一些实施方案中，组合物可以包含任何稳定量的空间位阻的伯胺组分。在其他实施方案中，所述组合物包含400:1至1:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在进一步实施方案中，所述组合物包含200:1至50:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在其他实施方案中，所述组合物可以包含100:1至1:100的空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至1:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含90:1至2:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含80:1至5:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含70:1至10:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含60:1至20:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含50:1至30:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含40:1至20:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至20:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至25:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至30:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至40:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至50:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至60:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至70:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少5:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少10:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少20:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少25:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少30:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少40:1的空间位阻的伯胺与利那洛肽的摩尔比。

用于包括于所述延迟释放组合物中的合适的空间位阻的伯胺是，例如，天然存在的氨基酸(例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、葡甲胺、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸)，合成氨基酸(例如，羊毛硫氨酸、茶氨酸或1-氨基环己烷)，氨基糖(例如，壳聚糖或葡萄糖胺)，或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、半胱氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、脯氨酸、色氨酸或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或其组合或混合物的氨基酸。在一些实施方案中，所述组合物包含选自亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸或其组合或混合物的氨基酸。在一些实施方案中，所述组合物包含选自亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸或其组合或混合物的氨基酸。在一些实施方案中，所述组合物包含选自亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或其组合或混合物的氨基酸。在一些实施方案中，所述组合物包含亮氨酸、甲硫氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含亮氨酸、异亮氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含亮氨酸、丙氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含亮氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含异亮氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含甲硫氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含丙氨酸。在一些实施方案中，所述组合物包含组氨酸。

所述延迟释放组合物可以包含任何稳定量的阳离子(例如，金属阳离子)。在一些实施方案中，所述组合物包含300:1至1:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在进一步实施方案中，所述组合物包含250:1至30:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在其他实施方案中，所述组合物可以包含100:1至1:100的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至1:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含90:1至2:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含80:1至5:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含70:1至10:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含60:1至20:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含50:1至30:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含40:1至20:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至20:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至25:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至30:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至40:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至50:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至60:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含100:1至70:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少5:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少10:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少20:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少25:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少30:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少40:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述组合物包含至少60:1的阳离子与利那洛肽的摩尔比。

所述组合物中可以包括任何合适的阳离子，例如任何合适的金属阳离子或有机阳离子。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的金属阳离子：钙、钾、镁、锌、铝、铁、锡、锰、铬、钴、镍、钡、钠，或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的金属阳离子：钙、钾、镁、锌、铝、锰、铬、钴、镍、钡、钠，或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的金属阳离子：铝、钙、钾、钠、镁、锰、锌，或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的金属阳离子：钙、镁、锰、锌，或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含二价金属阳离子。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的二价金属阳离子：Al³⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺、Mn²⁺，或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含Mg²⁺。在一些实施方案中，所述组合物包含Ca²⁺。在一些实施方案中，所述组合物包含Zn²⁺。在一些实施方案中，所述组合物包含铝。

此外，可以将金属阳离子以任何合适的形式(例如，具有任何适当的抗衡离子的任何药学上可接受的盐)添加至组合物中。合适的金属盐包括例如氯化钙、碳酸钙、乙酸钙、氯化镁、乙酸镁、乙酸锌、氯化锌或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含氯化钙、氯化镁、乙酸锌或其任何组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含氯化钙。在一些实施方案中，所述组合物包含氯化镁。在一些实施方案中，所述组合物包含乙酸锌。合适的有机阳离子包括例如氢氧化铵、D-精氨酸、L-精氨酸、叔丁胺、乙酸钙水合物、碳酸钙、DL-苹果酸钙、氢氧化钙、胆碱、乙醇胺、乙二胺、甘氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸、氢氧化镁、N-甲基-D-葡糖胺、L-鸟氨酸盐酸盐、氢氧化钾、盐酸普鲁卡因、L-脯氨酸、吡哆醇、L-丝氨酸、氢氧化钠、DL-色氨酸、氨丁三醇、L-酪氨酸、L-缬氨酸、肉毒碱、牛磺酸、肌酸苹果酸、精氨酸α酮戊二酸、鸟氨酸α酮戊二酸、乙酸精胺、氯化亚精胺或其组合或混合物。在一些实施方案中，有机阳离子选自N-甲基D-葡糖胺、胆碱、精氨酸、赖氨酸、普鲁卡因、氨丁三醇(TRIS)、精胺、N-甲基-吗啉、葡萄糖胺、N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸、二氮杂二环十一烯、肌酸、精氨酸乙酯、金刚烷胺、金刚烷乙胺、鸟氨酸、牛磺酸、和瓜氨酸或其组合或混合物。

所述组合物可以含有任何稳定量的聚合物。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，所述组合物包含1至25重量%的聚合物。在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，所述组合物包含1至10重量%的聚合物。

在一些实施方案中，相对于组合物的总重量，所述组合物包含2至4重量%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至75 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至55 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至35 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至30 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至25 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至25 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含5至25 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含10至25 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含15至25 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至22 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至22 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含5至22 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含10至22 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至20 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至20 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含5至20 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含10至20 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01至15wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01至10 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01至5 wt.%的聚合物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至95 wt.%、例如、5至95 wt.%、15至95 wt.%、25至95 wt.%、35至95 wt.%、45至95 wt.%、0.1至85 wt.%、1至85 wt.%、5至85 wt.%、15至85 wt.%、25至85 wt.%、35至85 wt.%、0.1至80wt.%、1至80 wt.%、5至80 wt.%、15至80 wt.%、25至80 wt.%、35至80 wt.%、0.1至75 wt.%、1至75 wt.%、5至75 wt.%、15至75 wt.%、25至75 wt.%、35至75 wt.%、0.1至65 wt.%、1至65wt.%、5至65 wt.%、15至65 wt.%、25至65 wt.%、35至65 wt.%、0.1至60 wt.%、1至60 wt.%、5至60 wt.%、15至60 wt.%、25至60 wt.%或35至60 wt.%的聚合物。

在一些实施方案中，所述聚合物充当所述延迟释放组合物内的稳定剂、保护性包衣或成膜剂。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含80:1至300:1、例如100:1至200:1、110:1至190:1或甚至120:1至180:1的聚合物(例如，PVP或PVA)与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含大于约80:1、例如大于约100:1或甚至大于约120:1的聚合物(例如，PVP或PVA)与利那洛肽的摩尔比。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含10:1至300:1、例如80:1至200:1、100:1至180:1或甚至110:1至150:1的聚合物(例如，PVP或PVA)与利那洛肽的重量比。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含100:1至500:1、例如200:1至400:1、250:1至350:1或甚至300:1至350:1的聚合物(例如，PVP或PVA)与利那洛肽的重量比。

用于包括于所述延迟释放组合物中的合适聚合物是，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇低过氧化物(PVA-LP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、甲基丙烯酸酯聚合物、环糊精、糊精、葡聚糖、聚丙烯酸、壳聚糖、瓜尔胶、黄原胶、聚环氧乙烷(例如，聚乙烯聚环氧丙烷)、聚(乙烯基磺酸钠)、聚乙二醇、聚(精氨酸)、聚carbophil、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯、泊洛沙姆(例如，可得自BASF的Pluronic®产品)、藻酸盐、海藻糖、蔗糖、菊粉或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含选自以下的聚合物：PVP、PVA、甲基丙烯酸酯聚合物、环糊精、葡聚糖、聚丙烯酸、壳聚糖、瓜尔胶、黄原胶、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚(精氨酸)、聚carbophil、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯、泊洛沙姆或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含PVP、PVA、聚环氧乙烷或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含PVP、PVA或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含PVP。在一些实施方案中，所述组合物包含PVA。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含两种或更多种稳定剂。例如，所述组合物可以包含稳定量的聚合物和稳定量的空间位阻的伯胺。此外，所述组合物可以包含稳定量的聚合物和稳定量的阳离子(例如，金属阳离子)。另外，所述组合物可以包含稳定量的空间位阻的伯胺和稳定量的阳离子(例如，金属阳离子)。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的聚合物、稳定量的空间位阻的伯胺和稳定量的阳离子(例如，金属阳离子)。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含稳定量的PVP和稳定量的选自以下的氨基酸：组氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的组氨酸。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含稳定量的PVA和稳定量的选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸或其混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的亮氨酸。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含稳定量的PVP和稳定量的阳离子(例如，金属阳离子)。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的二价金属阳离子。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺或其盐或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的Ca²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的Mg²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP和稳定量的Zn²⁺或其盐。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含稳定量的PVA和稳定量的阳离子(例如，金属阳离子)。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的二价金属阳离子。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺或其盐或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的Ca²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的Mg²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA和稳定量的Zn²⁺或其盐。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含稳定量的选自亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸的氨基酸；和稳定量的选自Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺的二价金属阳离子或其盐或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的选自亮氨酸和异亮氨酸的氨基酸；和稳定量的选自Mg²⁺、Ca²⁺的二价金属阳离子或其盐或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的选自亮氨酸或甲硫氨酸的氨基酸；和稳定量的选自Ca²⁺、Zn^{2 +}的二价金属阳离子或其盐或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的亮氨酸和稳定量的Ca²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的阳离子和稳定量的空间位阻的伯胺。在一些实施方案中，所述组合物包含阳离子和空间位阻的伯胺，其中阳离子:空间位阻的伯胺(例如，Ca²⁺:亮氨酸)的摩尔比为至少1.5:1，例如至少2:1、至少2.5:1、至少3:1、至少4:1、或甚至至少5:1(例如，摩尔比为1.5:1至5:1，例如，2:1至4:1)。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含：(i)稳定量的PVP或PVA，(ii)稳定量的亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸，和(iii)稳定量的Mg²⁺、Ca²⁺、Zn²⁺或其盐或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP、稳定量的亮氨酸和稳定量的金属阳离子。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA、稳定量的组氨酸和稳定量的Ca²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP、稳定量的亮氨酸和稳定量的Mg²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVP、稳定量的亮氨酸和稳定量的Zn²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA、稳定量的亮氨酸和稳定量的Ca²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA、稳定量的亮氨酸和稳定量的Mg²⁺或其盐。在一些实施方案中，所述组合物包含稳定量的PVA、稳定量的亮氨酸和稳定量的Zn²⁺或其盐。

在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 0.1至30 wt.%的聚合物；(ii)空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)，其中伯胺与利那洛肽的摩尔比为100:1至10:1；和(iii)阳离子(例如，金属阳离子)，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至40:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 5至25 wt.%的聚合物；(ii)空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)，其中伯胺与利那洛肽的摩尔比为100:1至30:1(例如，60:1至30:1，或甚至50:1至30:1)；和(iii)阳离子(例如，金属阳离子)，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至60:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 0.1至30 wt.%的选自PVP和PVA的聚合物；(ii)选自亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸与利那洛肽的摩尔比为100:1至10:1；和(iii)选自Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺的金属阳离子，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至40:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 5至25 wt.%的选自PVP和PVA的聚合物；(ii)选自亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸与利那洛肽的摩尔比为100:1至30:1(例如，60:1至30:1)；和(iii)选自Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺的金属阳离子，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至60:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 0.1至30 wt.%(例如，5至25 wt.%)的PVP或PVA；(ii)亮氨酸，其中亮氨酸与利那洛肽的摩尔比为100:1至30:1(例如，60:1至30:1，或甚至50:1至30:1)；和(iii) Ca²⁺，其中Ca²⁺与利那洛肽的摩尔比为100:1至60:1。

在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 45至99 wt.%的聚合物；(ii)空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)，其中伯胺与利那洛肽的摩尔比为100:1至10:1；和(iii)阳离子(例如，金属阳离子)，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至40:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 45至70 wt.%的聚合物；(ii)空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)，其中伯胺与利那洛肽的摩尔比为100:1至30:1(例如，60:1至30:1，或甚至50:1至30:1)；和(iii)阳离子(例如，金属阳离子)，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至60:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 45至99 wt.%的选自PVP和PVA的聚合物；(ii)选自亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸与利那洛肽的摩尔比为100:1至10:1；和(iii)选自Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺的金属阳离子，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至40:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 45至70 wt.%的选自PVP和PVA的聚合物；(ii)选自亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸和甲硫氨酸的氨基酸，其中氨基酸与利那洛肽的摩尔比为100:1至30:1(例如，60:1至30:1)；和(iii)选自Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺的金属阳离子，其中阳离子与利那洛肽的摩尔比为100:1至60:1。在一些实施方案中，所述组合物包含：(i) 45至99 wt.%(例如，45至70 wt.%)的PVP或PVA；(ii)亮氨酸，其中亮氨酸与利那洛肽的摩尔比为100:1至30:1(例如，60:1至30:1，或甚至50:1至30:1)；和(iii) Ca²⁺，其中Ca²⁺与利那洛肽的摩尔比为100:1至60:1。

所述延迟释放组合物(例如，延迟释放片剂)还可以包含任何一种或多种填充剂。合适的填充剂包括但不限于淀粉、碳酸钙、硫酸钙、羟丙基甲基纤维素、果糖、甲基纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖、葡聚糖、乳糖醇、麦芽糖、蔗糖、山梨醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)、预糊化淀粉、磷酸二钙、微晶纤维素、甘露醇、明胶、海藻糖、赤藓醇、麦芽糖醇、乳糖、葡萄糖或其组合或混合物。在一些实施方案中，所述填充剂为异麦芽酮糖醇。在一些实施方案中，所述填充剂为明胶。在一些实施方案中，所述填充剂为甘露醇。在一些实施方案中，所述填充剂为预糊化淀粉。在一些实施方案中，所述填充剂为微晶纤维素。

所述延迟释放组合物(例如，延迟释放片剂)可以包含任何合适浓度的填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的0.1-99重量%的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的1-95wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的10-90 wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的20-90 wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的25-85wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的30-80 wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的40-70 wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的10-60wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，例如，所述组合物包含相对于组合物的总重量的20-50 wt.%的填充剂的浓度的一种或多种填充剂。在一些实施方案中，所述组合物包含相对于组合物的总重量的至少20 wt.%、例如至少40 wt.%、至少60wt.%、至少70 wt.%、至少80 wt.%或至少90 wt.%的浓度的一种或多种填充剂。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物(例如，延迟释放膜)包含一种或多种增塑剂。合适的增塑剂包括但不限于聚乙二醇、丙二醇、甘油、丙三醇、甘油一醋酸酯、甘油二醋酸酯、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、蓖麻油、乙酰化单酸甘油酯、山梨醇或其组合。在示例性实施方案中，制剂中增塑剂的浓度可以是约0 wt.%至约30 wt.%，例如，约1 wt.%至约20 wt.%、约0 wt.%至约10 wt.%、约1 wt.%至约5 wt.%，或者甚至0 wt.%至约4 wt.%。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含成膜剂、水溶性聚合物、pH敏感性聚合物、可生物降解的聚合物或其组合。可用于本发明的口腔溶出制剂中的水溶性聚合物、pH敏感性聚合物或可生物降解的聚合物包括但不限于纤维素衍生物、合成聚合物、聚丙烯酸酯和天然树胶。例如，用于本发明的口腔溶出制剂中的水溶性聚合物可包括但不限于甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、直链淀粉、葡聚糖、酪蛋白、普鲁兰、明胶、果胶、琼脂、卡拉胶、黄原胶、黄芪胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、环糊精、羧基乙烯基聚合物、海藻酸钠、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯或其混合物。在示例性实施方案中，制剂中水溶性聚合物的浓度可以是约20%至约90%(按重量)，优选约40%至约80%(按重量)。

在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是Eudagrit® L100，其具有6.0的阈值pH(也称为溶解pH)。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是Eudagrit® S100，其具有7.0的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是Eudagrit® L-30D，其具有5.6的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是Eudagrit® FS 30D，其具有6.8的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是Eudagrit® L100-55，其具有5.5的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，其具有5.0的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，其具有4.5-4.8的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素50，其具有5.2的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素55，其具有5.4的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是醋酸纤维素偏苯三酸酯，其具有4.8的阈值pH。在一些实施方案中，所述pH敏感性聚合物是醋酸邻苯二甲酸纤维素，其具有5.0的阈值pH。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物包含上述pH敏感性聚合物的组合。

本领域技术人员受益于本公开将理解，可包括其他组分来增强延迟释放组合物的一种或多种特性。在一些实施方案中，例如，所述延迟释放组合物可包括一种或多种崩解剂、润滑剂、防结块添加剂、抗微生物剂、消泡剂、乳化剂、表面活性剂、缓冲剂和/或着色剂。

合适的崩解剂包括例如琼脂、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚维酮、波拉克林钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预糊化淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶、以及其混合物。在一些实施方案中，崩解剂为交联聚维酮。在一些实施方案中，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

合适的润滑剂包括例如硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、syloid硅胶(AEROSIL^® 200，W.R.Grace Co., Baltimore, MD USA)、合成二氧化硅的凝聚型气溶胶(Evonik Degussa Co., Plano, TX USA)、热解二氧化硅(CAB-O-SIL，Cabot Co.,Boston, MA USA)以及其混合物。

合适的防结块添加剂包括例如硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、胶态二氧化硅、滑石、甘油酯(glyceryl)以及其混合物。

可例如用作利那洛肽组合物的防腐剂的合适抗微生物添加剂包括例如苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、氯化十六烷基吡啶、甲酚、氯丁醇、脱氢醋酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、苯氧乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、百里酚以及其混合物。

所述组合物还可以包含任何合适的药学上可接受的载体或介质。合适的药学上可接受的载体包括例如任何溶剂、分散剂、pH缓冲剂、包衣剂、促吸收剂、控释剂以及一种或多种惰性赋形剂(例如，填充剂、淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂)等等。另外，所述组合物可以包含任何期望的额外组分、添加剂和/或物质，例如，表面活性添加剂、分散添加剂、保湿剂、助悬剂、增溶剂、缓冲剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂等。在一些实施方案中，所述组合物包含一种或多种与利那洛肽相互作用的离子物质。

所述组合物还可以包含任何合适的pH缓冲剂。在一些实施方案中，pH缓冲剂以足以实现利那洛肽的等电点的量存在于所述组合物中。在这方面，所述组合物可以具有任何期望的pH。在一些实施方案中，所述组合物具有2至5的pH(例如，2至4.5的pH，2至4的pH，2.5至4的pH，2.5至3.5的pH，2.5至3的pH，或者甚至3的pH)。

在一些实施方案中，所述组合物包含利那洛肽和水解产物，例如，包含或具有以下结构的水解产物：

所述组合物可以含有任何期望浓度的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于10 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于7 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于6 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于4 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于3 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于2 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01至10 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至7 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至4wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至4 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至4 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至3 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至3 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至3 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至2.5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至2.5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至2.5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至2 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至2 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至2 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至1.5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1.5 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至1 wt.%的水解产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1 wt.%的水解产物。

在一些实施方案中，所述组合物包含利那洛肽和氧化产物，例如，包含或具有以下结构的氧化产物：

可替代地或另外，所述组合物包含利那洛肽和具有描绘的结构的氧化产物，但其中在六个描绘的半胱氨酰硫中的任何一个或多个处发生氧化。所述组合物可以含有任何期望浓度的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于10 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于7 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于6 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于4 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于3 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于2 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01至10 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至7 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至4 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至4 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至4 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至3 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至3 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至3wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至2.5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至2.5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至2.5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至2 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至2 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至2 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至1.5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1.5 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至1 wt.%的氧化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1 wt.%的氧化产物。

在一些实施方案中，所述组合物包含利那洛肽和乙酰化产物，例如，包含或具有以下的乙酰化产物：

所述组合物可以含有任何期望浓度的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于10 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于7 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于6 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于4 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于3 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于2 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含小于1 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.01至10 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至7 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至5wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至4 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至4 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至4 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至3 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至3 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至3wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至2.5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至2.5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至2.5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至2 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至2 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含1至2 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至1.5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1.5 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.1至1 wt.%的乙酰化产物。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1 wt.%的乙酰化产物。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含利那洛肽和一种或多种选自以下的肽：

i. 肽(“Cys¹-IMD”)或其药学上可接受的盐，其中所述肽包含以下氨基酸结构：

ii. 水解肽(“Asp⁷”)或其药学上可接受的盐，其中所述肽包含以下氨基酸结构：

iii. 乙酰化肽(“Cys¹-N-乙酰基”)或其药学上可接受的盐，其中所述肽包含以下氨基酸结构：

iv. 利那洛肽三硫化物肽或其药学上可接受的盐，其中所述肽包含Cys Cys Glu TyrCys Cys Asn Pro Ala Cys Thr Gly Cys Tyr的氨基酸序列，其中额外的硫原子可以连接至六个半胱氨酰硫中的任一个；

v. 肽(“Des-Tyr¹⁴”)或其药学上可接受的盐，其中所述肽包含以下氨基酸结构：

vi. 肽(Cys¹-α-酮)或其药学上可接受的盐，其中所述肽包含以下氨基酸结构：

。

在一些实施方案中，Cys¹-α-酮肽可以以其水合形式或其药学上可接受的盐存在，其中所述肽包含以下氨基酸结构：

.

本领域的技术人员会认识到，Cys¹-α-酮肽易于在其水合物和酮形式之间转化。

在一些实施方案中，Cys¹-α-酮肽占所述组合物的小于约15重量%，所述组合物的小于约10重量%，所述组合物的小于约7重量%，所述组合物的小于约5重量%，所述组合物的小于约4重量%，所述组合物的小于约3重量%，所述组合物的小于约2重量%，所述组合物的小于约1.5重量%，或所述组合物的小于约1重量%。在其他示例性实施方案中，Cys¹-α-酮肽占所述组合物的约0.01重量%至约15重量%，所述组合物的约0.05重量%至约10重量%，所述组合物的约0.05重量%至约7重量%，或所述组合物的约0.05重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，Cys¹-IMD肽占所述组合物的小于约15重量%，所述组合物的小于约10重量%，所述组合物的小于约7重量%，所述组合物的小于约5重量%，所述组合物的小于约4重量%，所述组合物的小于约3.5重量%，所述组合物的小于约3重量%，所述组合物的小于约2重量%，或所述组合物的小于约1重量%。在其他示例性实施方案中，Cys¹-IMD肽占所述组合物的约0.01重量%至约15重量%，所述组合物的约0.05重量%至约10重量%，所述组合物的约0.05重量%至约7重量%，或所述组合物的约0.05重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，水解肽(“Asp⁷”)占所述组合物的小于约15重量%，所述组合物的小于约10重量%，所述组合物的小于约7重量%，所述组合物的小于约5重量%，所述组合物的小于约4重量%，所述组合物的小于约3.5重量%，所述组合物的小于约3重量%，所述组合物的小于约2重量%，或所述组合物的小于约1重量%。在其他示例性实施方案中，水解肽(“Asp⁷”)占所述组合物的约0.01重量%至约15重量%，所述组合物的约0.05重量%至约10重量%，所述组合物的约0.05重量%至约7重量%，或所述组合物的约0.05重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，乙酰化肽(“Cys¹-N-乙酰基”)占所述组合物的小于约15重量%，所述组合物的小于约10重量%，所述组合物的小于约7重量%，所述组合物的小于约5重量%，所述组合物的小于约4重量%，所述组合物的小于约3.5重量%，所述组合物的小于约3重量%，所述组合物的小于约2重量%，或所述组合物的小于约1重量%。在其他示例性实施方案中，乙酰化肽(“Cys¹-N-乙酰基”)占所述组合物的约0.01重量%至约15重量%，所述组合物的约0.05重量%至约10重量%，所述组合物的约0.05重量%至约7重量%，或所述组合物的约0.05重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，利那洛肽三硫化物肽占所述组合物的小于约15重量%，所述组合物的小于约10重量%，所述组合物的小于约7重量%，所述组合物的小于约5重量%，所述组合物的小于约4重量%，所述组合物的小于约3.5重量%，所述组合物的小于约3重量%，所述组合物的小于约2重量%，或所述组合物的小于约1重量%。在其他示例性实施方案中，利那洛肽三硫化物肽占所述组合物的约0.01重量%至约15重量%，所述组合物的约0.05重量%至约10重量%，所述组合物的约0.05重量%至约7重量%，或所述组合物的约0.05重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，Des-Tyr¹⁴肽占所述组合物的小于约15重量%，所述组合物的小于约10重量%，所述组合物的小于约7重量%，所述组合物的小于约5重量%，所述组合物的小于约4重量%，所述组合物的小于约3.5重量%，所述组合物的小于约3重量%，所述组合物的小于约2重量%，或所述组合物的小于约1重量%。在其他示例性实施方案中，Des-Tyr¹⁴肽占所述组合物的约0.01重量%至约15重量%，所述组合物的约0.05重量%至约10重量%，所述组合物的约0.05重量%至约7重量%，或所述组合物的约0.05重量%至约5重量%。

在一些实施方案中，所述组合物包含利那洛肽和任何期望浓度的多聚体。在一些实施方案中，所述组合物包含小于10 wt.%的多聚体。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1 wt.%的多聚体。

在一些实施方案中，所述组合物包含有效量的利那洛肽和任何期望量的还原形式利那洛肽。如本文所用，术语“还原形式利那洛肽”是指在半胱氨酸氨基酸之间没有二硫键的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含小于10 wt.%的还原形式利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1 wt.%的还原形式利那洛肽。

在一些实施方案中，所述组合物包含有效量的利那洛肽和任何期望量的混杂形式(scrambled form)利那洛肽。如本文所用，术语“混杂形式利那洛肽”是指在Cys₁和Cys₁₀之间、Cys₁和Cys₁₃之间、Cys₁和Cys₅之间、Cys₁和Cys₂之间、Cys₂和Cys₆之间、Cys₂和Cys₁₃之间、Cys₂和Cys₅之间、Cys₅和Cys₆之间和/或Cys₅和Cys₁₀之间具有二硫键的利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含0.5至1 wt.%的混杂形式利那洛肽。在一些实施方案中，所述组合物包含小于10 wt.% 的混杂形式利那洛肽。

在一些实施方案中，所述组合物包含小于约10 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约8 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约7 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约6.5 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约6 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约5.5 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约5 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约4wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约3 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约2.5 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约2 wt.%的总降解物浓度。在一些实施方案中，所述组合物包含小于约1 wt.%的总降解物浓度。

在一些实施方案中，所述组合物可通过喷雾干燥制备，所述喷雾干燥是用于制备药物微粒(例如，微胶囊或微球)的技术。喷雾干燥的肽在溶出后通常保留其生物活性，而且可具有有用的物理特征(包括均匀粒径和球体形状)。另外，通过喷雾干燥制备的微粒通常是自由流动的，这有助于药物制造工艺(诸如形成片剂和填充胶囊)。喷雾干燥工艺也是可用的，因为它们可容易按比例放大用于临床制造和商业制造。在一个实施方案中，喷雾缓冲剂包含HCl、组氨酸、1.5% PVA和0.6%滑石。该制剂可用于生产36-290µg之间的较低剂量范围。

所述组合物在施用时将溶出，以在胃肠道内的靶向区域中释放利那洛肽。所述制剂可在由多种不同因素决定的时间段内释放利那洛肽。这些因素包括制剂的尺寸、利那洛肽的浓度，以及利那洛肽如何分散于整个制剂中。例如，通过改变制剂的厚度和表面积，可调节溶出速率。厚制剂的溶出速率将小于其他方面类似的薄制剂，并且可能需要施用高剂量的利那洛肽。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在靶向pH条件下具有小于约60分钟的崩解速率。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在靶向pH条件下具有小于约30分钟的崩解速率。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物具有小于约25分钟的崩解速率。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物具有小于约20分钟的崩解速率。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物具有小于约15分钟的崩解速率。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物具有小于约10分钟的崩解速率。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境后的小于约30分钟内崩解。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境后的小于约25分钟内崩解。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境后的小于约20分钟内崩解。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境后的小于约15分钟内崩解。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的60分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约75%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约75%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约80%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约85%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约90%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约95%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约99%。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约40%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约50%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约60%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约70%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约80%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约85%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约90%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的15分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约95%。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在进入靶向环境的约2至约2小时之间释放其中含有的利那洛肽的至少约80%。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于5的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约75%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于5的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约80%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于5的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约85%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于5的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约90%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于5的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约95%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于5的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约99%。

在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于7的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约75%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于7的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约80%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于7的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约85%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于7的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约90%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于7的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约95%。在一些实施方案中，所述延迟释放组合物在接触大于7的pH的30分钟内释放其中含有的利那洛肽的至少约99%。

在一些实施方案中，配制利那洛肽DR组合物用于将利那洛肽递送至回肠、回肠末段或结肠。在一些实施方案中，配制利那洛肽DR组合物用于将利那洛肽递送至回肠或回肠区域。在一些实施方案中，配制利那洛肽DR组合物用于将利那洛肽递送至回肠末段内至升结肠(例如，在回盲肠连接处或附近)。

在一些实施方案中，所述组合物或口服剂型作为片剂、胶囊或小药囊施用于有需要的儿科患者。在一些实施方案中，打开包含所述组合物的小药囊，并将内容物撒在食物(诸如苹果酱)上或搅拌进食物(诸如苹果酱)中，或者搅拌进饮料(诸如水)中。在一些实施方案中，用流体(诸如水)吞下整个胶囊，或打开胶囊并将内容物撒在食物或饮料上、或搅拌进食物或饮料中。片剂可被整个吞下，可被压碎并搅拌进食物或饮料中，或者可被配制成咀嚼片。

所述药物组合物的施用是其中疾病或病症的有效治疗方案的主体或患者优选地是人类，但也可为任何动物，包括临床试验、筛选或活性实验的背景下的实验室动物。因此，如本领域普通技术人员所容易理解，本文所述的方法、化合物和组合物特别适用于施用于任何动物(尤其是哺乳动物)，包括但决不限于人类、啮齿动物和非啮齿动物(诸如猫科或犬科主体)、农畜(诸如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪主体)、野生动物(不论是生活在野外、还是在动物园里)、研究动物(诸如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等)、禽类物种(诸如鸡、火鸡、鸣禽等)等，例如用于兽医医疗应用。

在一些实施方案中，利那洛肽组合物可被配制为用于直肠施用的直肠剂型。直肠剂型包括但不限于直肠栓剂、直肠泡沫剂或气雾剂、灌肠剂、直肠凝胶剂和直肠软膏剂。在一些实施方案中，直肠剂型可施用于有需要的患者。在一些实施方案中，直肠剂型可施用于儿科患者或老年患者。

本发明的另一个方面是制备延迟释放组合物的方法，所述方法包括：制备利那洛肽基料、预制粒填充剂和安慰剂基料；和将利那洛肽基料、预制粒填充剂和安慰剂基料共混并压制成片剂。在一些实施方案中，通过湿法制粒制备预制粒的填充剂，并干燥，然后共混和压制成片剂。在一些实施方案中，所述方法还进一步包括将底包衣应用至片剂。在一些实施方案中，所述方法还进一步包括将肠溶或功能性包衣应用至片剂。

本发明的另一个方面是制备延迟释放组合物的方法，所述方法包括：制备包含利那洛肽或其药学上可接受的盐的水溶液；和将水溶液应用至药学上可接受的载体。

定义

如本文所用，除非另外指明，术语“延迟释放”意指所述组合物在胃肠道的靶向区域内溶出、融化、崩解、液化等，使得基本上所有利那洛肽不再留存于制剂、组合物或剂型中。延迟释放组合物包括持续释放组合物、胃内滞留组合物、靶向释放组合物(例如，结肠释放组合物或靶向回盲瓣的组合物等)、延长释放组合物和/或其组合。

如本文所用，除非另外指明，术语“延迟释放组合物”(“DR”)意指所述组合物是在口服施用后不是立即释放利那洛肽的剂型。

如本文所用，除非另外指明，术语“延长释放组合物”意指所述组合物是在施用后的一段延长时间内释放利那洛肽的剂型。这使得给药频率与立即释放组合物相比低。

如本文所用，除非另外指明，“崩解”和“释放”在本文中使用以意味着包含利那洛肽的胶囊、膜、珠粒或片剂在口腔的环境中溶出、融化、崩解、液化等，使得基本上所有利那洛肽不再留存于制剂形式中，例如，大于5或7的pH，或磷酸盐缓冲溶液中，并保持在37 ± 1℃。

除非另外指明，术语“从……释放”在涉及利那洛肽从所述组合物释放时，在本文中使用以意味着利那洛肽不再留存于组合物形式中。

如本文所用，除非另外指明，术语“进入靶向环境”意指所述组合物接触患者体内的靶向器官或其区段，或患者体内意欲利那洛肽释放的GI的区段(例如pH高于5或7)。

如本文所用，除非另外指明，术语“下胃肠道(GI)”意指胃肠道的远段，例如回肠、回肠末段、回盲瓣或结肠。

如本文所用，除非另外指明，术语“上胃肠道(GI)”意指胃肠道的近段，例如胃、十二指肠和/或空肠。

如本文所用，除非另外指明，术语“稳定剂”意指以稳定量包括入所述组合物中的聚合物、空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)或阳离子(例如，金属阳离子)组分。例如，聚合物稳定剂是以稳定量包括入所述组合物中的聚合物。类似地，空间位阻的伯胺稳定剂是以稳定量包括入所述组合物中的空间位阻的伯胺。此外，阳离子稳定剂是以稳定量包括入所述组合物中的阳离子。

如本文所用，除非另外指明，“稳定量”是指所述组合物内聚合物、空间位阻的伯胺(例如，氨基酸)或金属阳离子组分的这样的浓度，在该浓度下，该组分使组合物中利那洛肽的稳定性与不具有稳定量的同一组分的类似组合物相比提高。

如本文所用，除非另外指明，术语“基本上所有”意指至少约90%，例如至少约95%，或者甚至至少约99%。

如本文所用，除非另外指明，术语“分离和纯化的”意指纯度至少为95%(例如，纯度至少为96%、至少为97%、至少为98%，或者甚至至少为99%)，如例如通过使用HPLC的色谱纯度所测量。

如本文所用，除非另外指明，“治疗有效量”意指在将利那洛肽或其药学上可接受的盐施用于哺乳动物用于治疗状态、病症或病况时，利那洛肽或其药学上可接受的盐的足以实现治疗(如下文所定义)的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗的哺乳动物的年龄、性别、体重、身体状况和响应性而变化。例如，利那洛肽或其药学上可接受的盐或水合物的治疗有效量可以是有效治疗胃肠疾病(包括伴有便秘的肠易激综合征)的量。

如本文所用，除非另外指明，“药学上可接受的”意指对于动物或人类中的体内应用，在生物学或药理学上是相容的，优选地意指由联邦政府或州政府的管理机构批准或列入美国药典或其他公认的药典，用于动物且更具体而言人类中。

如本文所用，除非另外指明，所有其动词形式的术语“治疗”在本文中用来指缓解、减轻、预防和/或管理主体中的病症的至少一种症状，所述病症包括例如胃肠疾病，诸如伴有便秘的肠易激综合征。在本发明的含义内，术语“治疗”也表示阻止、延缓发作(即，疾病临床显现之前的时段)，和/或降低发展疾病或疾病恶化的风险。术语“治疗”意指如上所定义的“治疗”的行为。

如本文所用，除非另外说明，术语“预防”是指处于发展病况(例如，应激相关病症)的风险的主体的预防性治疗，其导致主体将发展病况的概率降低。

如本文所用，除非另外说明，术语“不良事件”是指在施用药物产品的患者或临床研究主体中的任何不良医学事件，并且其不一定与治疗具有因果关系。例如，一种不良事件是腹泻。

如本文所用，除非另外指明，术语“添加剂”是指药学上可接受的添加剂。药学上可接受的添加剂包括但不限于粘合剂、崩解剂、分散添加剂、润滑剂、助流剂、抗氧化剂、包衣添加剂、稀释剂、表面活性剂、调味添加剂、保湿剂、促吸收添加剂、控释添加剂、防结块添加剂、抗微生物剂(例如，防腐剂)、着色剂、干燥剂、增塑剂和染料。

如本文所用，除非另外指明，“赋形剂”是任何药学上可接受的添加剂、填充剂、粘合剂或试剂。

如本文所用，除非另外指明，“应激条件”是指40℃和75%相对湿度(RH)。

如本文所用，除非另外指明，术语“约”和“近似”意指本领域普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围内，其将部分取决于如何测量或测定该特定值，即测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可意指在1个标准偏差内或超过1个标准偏差。或者，与所述组合物有关的“约”可意指加上或减去最多达20%、优选最多达10%的范围。或者，尤其是关于生物体系或生物过程，该术语可意指在数值的一个数量级内，优选数值的5倍内，更优选数值的2倍内。本申请和权利要求书中描述了具体数值，除非另有说明，术语“约”意指在该具体数值的可接受误差范围内。

除非另外指明，本文中引用的所有重量百分比(即，“重量%”和“wt.%”和w/w)都是相对于药物组合物的总重量测量的。

术语“基本上由……组成”及其变型在用于指组合物时，在本文中意味着所述组合物包含利那洛肽和其他期望的无药物活性的添加剂、赋形剂和/或组分(例如，聚合物、空间位阻的伯胺、阳离子、填充剂、粘合剂、载体、赋形剂、稀释剂、崩解添加剂、润滑剂、溶剂、分散剂、包衣添加剂、促吸收添加剂、水解产物、甲醛亚胺产物、氧化产物、乙酰化产物、脱酰胺产物、多聚体、控释添加剂、防结块添加剂、抗微生物添加剂、防腐剂、增甜添加剂、着色剂、调味剂、干燥剂、增塑剂、染料等)，而且无其他活性药物成分。

实施例

以下实施例仅仅是举例说明本发明，并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围，因为在阅读本公开内容后，被本发明所涵盖的许多变型和等效方案对于本领域技术人员将变得显而易见。

包含含有单位剂量的利那洛肽的立即释放芯片剂的肠溶包衣片剂可用仅在肠远段的pH条件下溶出的包衣剂进行包衣，使得利那洛肽将在下部GI道中释放。

利那洛肽或其药学上可接受的盐可使用本领域已知的标准技术制备和纯化，例如，使用标准技术进行化学合成或重组表达，然后进行纯化。

用于珠粒的利那洛肽包衣溶液的制备：将近似32g至42g纯化水与盐酸混合，以产生具有1.5至2.0的pH的溶液。将阳离子(如果使用的话)以一定量添加至溶液中以提供期望的浓度，并且将溶液混合足够的时间以产生澄清的溶液。将空间位阻的伯胺(如果使用的话)以一定量添加至溶液中以提供期望的浓度，并且将溶液混合足够的时间以产生澄清的溶液。然后如果期望，添加其他添加剂，诸如抗氧化剂。测试溶液的pH，并在必要时添加盐酸以产生具有1.5至2.0的pH的溶液。然后将粘合剂添加至溶液中，且然后将混合物搅拌足够的时间以获得澄清的溶液。将期望量的利那洛肽添加至溶液中，并混合30至100分钟以提供包衣溶液。

在一个实施方案中，包衣溶液包含利那洛肽、组氨酸、1.5% PVA和0.6%滑石。该制剂可用于产生30-300µg之间的给药范围。

活性珠粒的制备：将近似30-36g干燥微晶纤维素珠粒添加至微型柱流化床包衣机(Mini Column Fluid Bed Coater)中。将微晶纤维素珠粒流化和加热，然后层积。接下来，将包衣溶液层积至珠粒。通过控制入口温度、喷雾速率、雾化压力和空气体积，将喷雾温度控制在24℃和55℃之间。将全部包衣溶液层积至珠粒后，干燥珠粒。该过程的产物被称为活性珠粒。

实施例1

延迟释放利那洛肽片剂

可将利那洛肽配制成用于延迟药物释放的片剂。与等体积的珠粒相比，片剂具有小得多的比表面积，这使得它们可能较不易发生环境因素(诸如，湿度、氧化、脱酰胺等)诱发的降解。另外，当需要肠溶包衣时，片剂的较小表面积可变得有利，因为覆盖该剂型的表面需要少得多的包衣材料。

可将肠溶包衣剂施加于片剂包衣锅中，并且用于延迟释放珠粒的包衣剂可用于片剂，以形成延迟释放片剂。片剂上的包衣聚合物量可在5%至60%(重量增加)内变化，取决于片剂的尺寸、形状和表面特性。可将底包衣施加于片剂，以将利那洛肽与肠溶性或功能性包衣分开。

实施例2

肠溶包衣的片剂

表1 Eudragit® FS30D包衣的利那洛肽延迟释放(DR)片剂组合物

制造工艺：

A.片剂

可通过如下制备制粒溶液：将PVP、组氨酸和氯化钙溶于水中，调节溶液pH至2，并溶解利那洛肽。通过将制粒溶液喷射至填充剂异麦芽酮糖醇上，在流化床中进行制粒。制粒结束时，干燥颗粒30分钟。然后将颗粒与片剂组分(包括异麦芽酮糖醇、交联聚维酮、硬脂酸镁和滑石)共混直至均匀，并压制成片剂。

B.肠溶包衣

对于片剂包被，将利那洛肽芯片剂放入包衣锅中并升温至35℃。开始用Eudragit^® FS30 D悬浮液进行片剂包衣，保持产品温度为28℃至32℃、且雾化空气压力为3巴。包衣结束时，排出片剂并将其置于空气循环的烘箱中，并在40℃下干燥2小时。

类似地，还可施加其他肠溶包衣(诸如，Eudragit^® L、S、乙基纤维素、HPMCAS、PVAP、CAP、CAS等)，以形成各种重量增加的延迟释放片剂。

实施例3

包含利那洛肽的延迟释放组合物

可将包含利那洛肽的延迟释放胶囊配制成靶向回肠或结肠(例如，回肠、回肠末端和/或升结肠)。将所述组合物配制成包括基于利那洛肽片剂、胶囊或硬明胶胶囊中所含的利那洛肽包衣的珠粒的肠溶包衣的pH触发释放。可将所述组合物配制成还包含稳定添加剂，诸如二价阳离子和氨基酸。PVA可用作利那洛肽和肠溶包衣之间的粘合剂以及保护层。利那洛肽或具有PVA外包衣的利那洛肽(作为珠粒、胶囊或片剂)可用额外的肠溶包衣(例如，Eudragit^® FS30D、Eudragit^® S100、Eudragit^® L100、Eudragit^®L100-55、Eudragit^® L30D-55)进行包衣，所述额外的肠溶包衣以pH依赖的方式溶解，以在适当的pH 7下释放至GI道的回肠中。肠溶包衣可由共混物组成，所述共混物将不同类型的Eudragit^® - Eudragit^®S100 / Eudragit^® L100以不同比率（例如50/50比率）组合、将Eudragit^® S100 /Eudragit^® L100-55以各种比率组合、将Eudragit ^® FS30D/Eudragit^® L 30D-55、Eudragit^® FS30DEudragit^® S / Eudragit^® RS或EC以各种比率组合。所述组合物还可包含其他赋形剂，包括增塑剂，诸如柠檬酸三乙酯。所述包衣还可包含作为悬浮固体的崩解剂，以加快相关pH触发释放 – 导致作为交联羧甲基纤维素钠/ Eudragit^® S的混合体系。为了易于加工，可使用抗粘剂(例如，滑石、Aerosil^® 200或PlasAcryl^™)以防止珠粒粘结。

另外，可施加两种Eudragit^®包衣(包括部分中和的包衣体系)，以确保一旦到达GI道中的期望pH区域，就迅速释放。可将缓冲剂(诸如，磷酸氢钾)包括在两种Eudragit^®膜之一中。替代的非Eudragit^® pH依赖性膜包衣包括醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS，例如，Aqoat^® AS-HF)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP，例如，Aquateric^®)或虫胶。

实施例4

示例性肽的含量和纯度的测量

如US 2010/0048489、US 2013/0190238和US 2015/0094272(其通过引用并入本文)中所述，可以测量和纯化利那洛肽、咪唑烷酮(immidazolidinone)降解物产物(“Cys¹-IMD”)和α-酮降解物产物(“Cys¹-α-酮”)。通常，可使用具有Chemstation Rev A.09.03软件或等同物的Agilent 1100系列LC系统，通过反相梯度液相色谱法测定利那洛肽的含量和纯度。使用YMC Pro^™ C18柱(尺寸：3.0 × 150mm，3.5µm，120Å；Waters Corp., Milford, MA)或等同物，并将其保持在40℃。流动相A (MPA)由含0.1%三氟乙酸的水溶液组成，而流动相B(MPB)由95%乙腈：5%水(含0.1%三氟乙酸)组成。使用如下梯度完成利那洛肽的洗脱：在28分钟内0%至47% MPB，随后在4分钟内斜变至100% MPB，在100% MPB下保持5分钟以洗涤柱。通过如下进行柱的再平衡：在1分钟内返回至0% MPB，随后在100% MPA下保持10分钟。流速为0.6mL/min，并在220nm处通过UV完成检测。

实施例5

体外药物释放测试

使用USP XXIV II型桨式溶出度设备(型号PTWS，Pharma Test, Hainburg, Germany)，通过溶出度测试评价包衣片剂的利那洛肽释放。在保持在37.0 ± 0.5℃下的900ml溶出介质中，以100rpm的桨速一式三份地进行测试。首先将片剂在0.1N盐酸(pH 1.2)中测试30分钟或2小时，模拟胃滞留，且然后在与小肠pH条件类似的不同pH和离子组成的缓冲介质中测试6小时。可在如下两种药典级缓冲介质中在pH 6.8至7.4下评价利那洛肽释放：0.067M混合磷酸钠和磷酸钾(Sorensen氏)缓冲液和0.05M磷酸钾缓冲液，以及离子组成与肠液相似的pH 7.4多元电解质盐溶液(Hanks)缓冲液。所有缓冲液均用去离子水新鲜制备，并通过在使用前用氦气鼓入来除去空气。从该剂型释放的利那洛肽的量可通过如实施例4中所述的反相梯度液相色谱法测定。

实施例6

利那洛肽片剂释放曲线

在不同pH下测试了三种延迟释放制剂的利那洛肽片剂释放曲线。样品181-64B含有100µg剂量的利那洛肽、Opadry^® II的底包衣以及Eudragit^® FS 30D和滑石的功能性包衣。样品181-64C包含100µg剂量的利那洛肽、Opadry II的底包衣以及Eudragit^® FS 30D和Eudragit^® PlasAcryl^™的功能性包衣。批次181-64B和批次181-64C的释放曲线提供于图20上图。另外，使用不同比率的Eudagrit L100和Eudagrit S100测试各种制剂，并使用Physiolution®溶出装置(Physioloution GmbH, Greifswald, Germany)进行测试。简而言之，在模拟胃肠道通过的不同pH的条件下测试各种片剂在生理缓冲液中的药物溶出，以确定溶出的位置。如图20B中所示，药物释放的速率针对在此期间装置根据表40改变pH的时间作图。

表40.

时间(h)	pH	模拟的位置
			0.00	1.8	胃
0.17	1.8	胃
			0.33	1.8	胃
0.48	1.8	胃
			0.50	5.81	十二指肠/空肠
0.67	6.01	十二指肠/空肠
			0.83	6.05	十二指肠/空肠
1.00	6.17	十二指肠/空肠
			1.17	6.3	十二指肠/空肠
1.33	6.34	十二指肠/空肠
			1.50	6.54	十二指肠/空肠
1.67	6.71	十二指肠/空肠
			1.83	6.95	回肠
2.00	7.1	回肠
			2.17	7.23	回肠
2.33	7.36	回肠
			2.50	7.4	回肠
2.67	7.48	回肠
			2.83	7.58	回肠
3.00	7.57	回肠
			3.17	7.66	回肠
3.33	7.66	回肠/结肠连接
			3.50	7.67	回肠/结肠连接
3.67	7.69	回肠/结肠连接
			3.83	7.68	回肠/结肠连接
4.00	7.65	回肠/结肠连接
			4.17	7.64	回肠/结肠连接
4.33	7.43	回肠/结肠连接
			4.48	7.43	回肠/结肠连接
4.50	6.96	结肠
			4.67	7.85	结肠
4.83	6.88	结肠
			5.00	6.96	结肠
5.17	6.79	结肠
			5.33	6.76	结肠
5.50	6.76	结肠
			5.67	6.55	结肠
5.83	6.34	结肠
			6.00	6.35	结肠
6.17	6.69	结肠
			6.33	6.34	结肠
6.50	6.34	结肠
			6.67	6.96	结肠
6.83	7.17	结肠
			7.00	6.88	结肠
7.17	6.96	结肠
			7.33	6.55	结肠
7.50	6.76	结肠
			7.67	6.44	结肠
7.83	6.55	结肠
			8.00	6.96	结肠

在图20B中，如本文所述制备的相同的利那洛肽芯片剂用不同比率的EudagritL100(其具有高于pH 6.0的溶出)和Eudragit S100(具有高于pH 7.0的溶出)包衣。通过将比率从40:60 (S100:L100)改变至95:5 (S100:L100)，可以急剧改变药物的释放，从十二指肠/空肠(40:60，50:50)、回肠(60:40，80:20和85:15)的条件下的显著释放，至回肠/结肠(90:10和95:5)的较低释放。基于这些研究，选择提供在下部GI的上部(83:17 S100:L100)和下部(100% S100)部分中的释放的比率用于延迟释放制剂。

实施例7

利那洛肽片剂制备

可通过首先制备以下芯片剂组分来制备延迟释放片剂：安慰剂基料、利那洛肽750µg/225mg基料以及预先粒化的填充剂。

颗粒制造工艺：

可将片剂组分制备成单独颗粒，用于在片剂压制之前进行共混。单独片剂组分(诸如，安慰剂基料和预先粒化的填充剂基料)的使用尤其为片剂提供了稳定性和释放曲线的有利特性。例如，表2中所列的所有片剂组分可通过湿法制粒单独地制备并在压制之前进行共混，或共混在一起并加工成用于湿法制粒的混合物。在另一种工艺中，表2中所列的片剂组分可通过干法制粒单独地制备并在压制之前进行共混，或共混在一起并加工成用于干法制粒的混合物。在另一种工艺中，直接共混片剂组分，用于压制。在一种优选的工艺中，预先粒化的填充剂基料和/或安慰剂基料通过湿法制粒制备，并在与750µg/225mg利那洛肽基料混合之前进行干燥。利那洛肽基料可通过湿法制粒工艺或通过Wurster包衣工艺制备。该优选的工艺通过降低加工期间利那洛肽的水分暴露并最大程度减少片剂芯中的残余水分，而表现出片剂稳定性进一步增加。

表2：用于各种片剂强度的组分

强度	安慰剂	25 µg	30µg	50 µg	75 µg	100 µg	150 µg	290 µg	300µg
										安慰剂基料(%)	20.00	16.67	16	13.33	10.00	6.67	3.33	0.00	0
利那洛肽基料(即，750µg/225mg基料(%))	0.00	3.33	4	6.67	10.00	13.33	16.67	38.65	40
										预先粒化的填充剂(%)	78.75	78.75	78.75	78.75	78.75	78.75	78.75	60.10	58.75
硬脂酸镁(%)	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25
										总计(%)	100.0	100.0	100	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100

然后在合适的压片机上将上述共混物压制成重量为225mg的目标芯片剂。在有孔包衣锅中，以4% w/w的重量增加添加底包衣(OPADRY^® II)。应设定并监测包衣条件，使得包衣期间的水分吸收保持在最小限度。当通过干燥失重(LOD)进行测量时，有底包衣的片剂的LOD应不超过1.5%。在有孔包衣锅中，将功能性包衣添加至有底包衣的片剂上。该功能性包衣为Eudragit^® FS30D、Eudragit^® S100或Eudragit^® L100。以5mg聚合物重量/cm²片剂表面施加功能性包衣。这在功能性包被期间得到近似4.5%的总聚合物重量增加。应设定并监测包衣条件，使得包被期间的水分吸收保持在最小限度。当通过干燥失重进行测量时，功能性包被的片剂的LOD应不超过2.0%。

安慰剂基料制备：

表3代表安慰剂基料颗粒的制剂：

表3：安慰剂基料颗粒的制剂

组分	%w/w	量(g)
			L-组氨酸	2.26	112.9
氯化钙二水合物	1.07	53.5
			聚乙烯醇	1.50	75.0
微晶纤维素	95.17	4758.6
			盐酸，纯，发烟，37%水溶液
处理的水
			总计	100	5000

可以通过首先分配表4的原料来制备安慰剂基料制剂。

表4：用于制备安慰剂基料的原料

组分	量(g)
		L-组氨酸	242.2
氯化钙二水合物	114.8
		聚乙烯醇	160.9
微晶纤维素	4758.6

将混合容器称皮重，并将2682.1 ± 5.0g处理的水添加至该容器中。设置混合器并开始搅拌水。在搅拌的同时将EMPROVE^®添加至水中，并开始计时器。盖上盖，在搅拌的同时将溶液加热至70℃，并保持该温度直到材料视觉上溶解。

将溶液的pH用盐酸调节至1.5。在搅拌的同时将氯化钙二水合物添加至溶液中。混合直到溶解。在搅拌的同时将L-组氨酸添加至溶液中。搅拌近似15分钟。记录初始pH。将溶液的pH用盐酸调节至5.0。记录溶液的最终pH和盐酸的添加量。混合直到所有材料都溶解。在混合的同时，将溶液的pH用盐酸调节至2.5。记录溶液的最终pH和盐酸的添加量。确保正确设定高剪切制粒机，用于用25L缸、混合叶片和切碎机进行制粒。使微晶纤维素通过16目筛网进入制粒机缸中。计算添加的制粒溶液的净重。将制粒溶液以近似300g/min的速率泵送至制粒机中，同时用以下参数进行混合：叶轮速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎机速度1(1760rpm)。关闭制粒机并刮下缸的侧面和底部。根据以下参数再混合3分钟：叶轮速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎机速度1 (1760rpm)。将塑料袋(poly bag)称皮重，并将完成的湿制颗粒排入其中。对颗粒进行称重。将湿制颗粒转移到FLM-3流化床中用于干燥。使用以下近似设置干燥颗粒。干燥直到颗粒LOD不超过1.2%水分。将干燥的颗粒排入称皮重的塑料袋中。

参数	目标范围
		产品温度	40℃
工艺(干燥)空气	30 – 60 CFM
		入口温度	60℃

所述设置仅为建议的设置，并且可以针对最佳干燥进行调节。

通过#30目筛网筛选干燥的颗粒。将塑料袋称皮重，并将干燥的颗粒排入其中。将颗粒称重。将干燥的颗粒包装至具有干燥剂的箔密封袋中。

利那洛肽基料制备(即，750µg/225mg)：

表5代表750µg/225mg基料颗粒的制剂：

表5：750µg/225mg基料颗粒的制剂

组分	% w/w	量(g)
			利那洛肽	0.39	19.3
L-组氨酸	2.26	112.9
			氯化钙二水合物	1.07	53.5
聚乙烯醇	1.50	75.0
			微晶纤维素	94.79	4,739.3
盐酸，纯，发烟，37%水溶液	-----	-----
			处理的水	-----	-----
总计	100.00	5,000.0

可通过首先分配表6的原料来制备750µg/225mg基料颗粒。

表6：利那洛肽基料颗粒的原料

原料	所需的量(g)
		利那洛肽	19.3
微晶纤维素	4,739.3
		制粒溶液

在混合的同时将利那洛肽添加至制粒溶液中。混合直到溶解。确保正确设定高剪切制粒机，用于用25L缸、混合叶片和切碎机进行制粒。使微晶纤维素通过16目筛网进入制粒机缸中。将制粒溶液以近似300g/min的速率泵送至制粒机中，同时用以下参数进行混合：叶轮速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎机速度1 (1760rpm)。将塑料袋称皮重，并将完成的湿制颗粒排入其中。将颗粒称重。将湿制颗粒转移至流化床中用于干燥。使用以下近似设置干燥颗粒。干燥直到颗粒LOD不超过1.2%水分。将干燥的颗粒排入称皮重的塑料袋中。

参数	目标范围
		工艺(干燥)空气	30 – 60 CFM
入口温度	80℃

注意：设置仅为建议的设置，并且可以针对最佳干燥进行调节。

通过#30目筛网筛选干燥的颗粒。将塑料袋称皮重，并将干燥的颗粒排入其中。将颗粒称重。将干燥的颗粒包装至具有干燥剂的箔密封袋中。

预先粒化的填充剂制备：

表7代表预先粒化的填充剂的制剂。

表7：填充剂颗粒的制剂

组分	% w/w	量/子批(g)
			微晶纤维素	19.4	1,358
交联羧甲基纤维素钠	5.1	357
			甘露醇	71.7	5,019
聚乙烯醇	3.8	266
			处理的水	-----	-----
总计	100.0	7,000

可以通过首先分配表8的原料来制备填充剂制剂。

表8：用于制备填充剂颗粒的原料

原料	所需的量(g)
		聚乙烯醇	266
微晶纤维素	1,358
		交联羧甲基纤维素钠	357
甘露醇	5,019
		总计	---

然后记录不锈钢容器的皮重。将容器称皮重，并将所需量的处理的水称取到该容器中。将水转移至夹层釜中。设置混合器并开始搅拌釜中的水。在搅拌的同时将EMPROVE^®(聚乙烯醇)添加至水中，并开始计时器。盖上盖，在搅拌的同时将溶液加热至70℃，并保持该温度直到材料在视觉上溶解。计算加热期间由于蒸发而损失的水的重量。将该量的处理的水添加至溶液中。将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和甘露醇各自添加至高剪切制粒机缸中。根据以下参数混合近似2分钟：叶轮速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎机速度1(1760rpm)。将2217 ± 5g制粒溶液以近似300g/min的速率泵送至制粒机中，同时用以下参数进行混合：叶轮速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎机速度1 (1760rpm)。关闭制粒机并刮下缸的侧面和底部。根据以下参数再混合30秒至1分钟：叶轮速度1(290rpm，5.5m/s端速)，切碎机速度1 (1760rpm)。将塑料袋称皮重，并将完成的湿制颗粒排入其中。将颗粒称重。以5-10%功率使湿制颗粒通过具有2A375Q03763筛网的Comil。将湿制颗粒转移至FLM-3流化床中用于干燥。使用以下近似设置干燥颗粒。干燥直到颗粒LOD不超过1.0%水分。将干燥的颗粒排入称皮重的塑料袋中。

参数	目标范围
		工艺(干燥)空气	30 – 60 CFM
入口温度	80℃

所述设置仅为建议的设置，并且可以针对最佳干燥进行调节。

用Comil、圆形叶轮、2A045R03137筛网研磨颗粒。将塑料袋称皮重，并将干燥且研磨的颗粒排入其中。将颗粒称重。将干燥的颗粒包装至具有干燥剂的箔密封袋中。

实施例8

25µg片剂共混和压制

根据实施例7的程序，用表9的制剂制备利那洛肽的25µg剂量片剂。

表9：25µg利那洛肽片剂的制剂：

组分	% w/w	量(g)
			预先粒化的填充剂	78.750	5118.8
利那洛肽基料	3.333	216.7
			安慰剂基料	16.667	1083.4
硬脂酸镁	1.250	81.3
			总计	100	6500

首先，分配表10的原料。

表10：用于制备25µg利那洛肽片剂的原料

原料	所需的量(g)
		预先粒化的填充剂	5118.8
利那洛肽基料	227.5
		安慰剂基料	1137.5
硬脂酸镁	81.2
		总计	6565.0

预混物：设置8夸脱混合器，并添加750µg/225mg基料和安慰剂基料。盖上盖子并共混10分钟。将塑料袋称皮重，并将预混物排入其中。

亚共混物A：将650 g的预混物添加至16夸脱v-混合器中。将用于亚共混物A的预先粒化的填充剂添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混10分钟。使用于亚共混物A的硬脂酸镁通过40目筛网。添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混3分钟。将塑料袋称皮重，并将共混物排入其中。

亚共混物B：将650 g的预混物添加至16夸脱v-混合器中。将用于亚共混物B的预先粒化的填充剂添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混10分钟。使用于亚共混物B的硬脂酸镁通过40目筛网。添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混3分钟。将塑料袋称皮重，并将共混物排入其中。

压制：确保具有0.32" sc工具的Korsch XL 100压片机设置为具有0.32"圆形凹面工具(期望10个工位)、桨叶式加料器，并且所有其他组件均适当固定。将冲模台手动旋转至少完整一周，以确保正确安装。目视确认所有冲模和冲头的存在，并且冲模与冲模台齐平。验证片剂规格满足表11的过程中片剂规格。

表11：过程中片剂规格

参数	目标
		平均片剂重量	225 mg
个别厚度	4.0 - 4.5 mm (仅参考)
		个别片剂硬度	10 kP
脆度(100次下落)	不超过0.6%
		个别崩解	不超过15 min

将共混物添加至料斗中。将转台速度设定至适当速度。调节冲模填充量和压制参数，以得到具有225mg的目标重量和8-12 kP的目标硬度的片剂。所有废物材料应收集在压片废物塑料袋中。开始计时器，并压制片剂。

实施例9

100µg片剂共混和压制

根据实施例7的程序，可以用表12的制剂制备利那洛肽的100µg剂量片剂。

表12：100µg利那洛肽片剂的制剂：

组分	% w/w	量(g)
			预先粒化的填充剂	78.750	9843.8
利那洛肽基料	13.333	1666.6
			安慰剂基料	6.667	833.4
硬脂酸镁	1.250	156.3
			总计	100	12500

首先，分配表13的原料。

表13：用于制备100µg利那洛肽片剂的原料

原料	所需的量(g)
		预先粒化的填充剂	9843.8
利那洛肽基料	1750.0
		安慰剂基料	875.0
硬脂酸镁	156.3
		总计	12,625.0

预混物：设置16夸脱混合器，并添加750µg/225mg基料和安慰剂基料。盖上盖子并共混10分钟。将塑料袋称皮重，并将预混物排入其中。

将2500g的预混物添加至1立方英尺v-混合器中。将预先粒化的填充剂添加至1立方英尺v-混合器中。盖上盖子并共混10分钟。使硬脂酸镁通过40目筛网。添加至1立方英尺v-混合器中。盖上盖子并共混3分钟。将塑料袋称皮重，并将共混物排入其中。

压制：确保具有0.32" sc工具的Korsch XL 100压片机设置为具有0.32"圆形凹面工具(期望10个工位)、桨叶式加料器，并且所有其他组件均适当固定。将冲模台手动旋转至少完整一周，以确保正确安装。目视确认所有冲模和冲头的存在，并且冲模与冲模台齐平。验证片剂规格满足表14的过程中片剂规格。

表14：过程中片剂规格

参数	目标
		平均片剂重量	225 mg
个别厚度	4.0 - 4.5 mm (仅参考)
		个别片剂硬度	10 kP
脆度(100次下落)	不超过0.6%
		个别崩解	不超过15 min

将共混物添加至料斗中。将转台速度设定至适当速度。调节冲模填充量和压制参数，以得到具有225mg的目标重量和8-12 kP的目标硬度的片剂。所有废物材料应收集在压片废物塑料袋中。开始计时器，并压制片剂。

实施例10

290µg片剂共混和压制

根据实施例7的程序，可以用表15的制剂制备利那洛肽的290µg剂量片剂。

表15：290 µg利那洛肽片剂的制剂：

组分	% w/w	量(g)
			预先粒化的填充剂	60.10	3906.5
利那洛肽基料	38.65	2512.3
			硬脂酸镁	1.25	81.3
总计	100	6500

首先，分配表16的原料。

表16：用于制备290µg利那洛肽片剂的原料

原料	所需的量(g)
		预先粒化的填充剂	3906.6
利那洛肽基料	2512.2
		硬脂酸镁	81.2
总计	6500.0

亚共混物A：将用于亚共混物A的预先粒化的填充剂和利那洛肽基料添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混10分钟。使用于亚共混物A的硬脂酸镁通过40目筛网。添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混3分钟。将塑料袋称皮重，并将共混物排入其中。

亚共混物B：将用于亚共混物B的预先粒化的填充剂和利那洛肽基料添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混10分钟。使用于亚共混物B的硬脂酸镁通过40目筛网。添加至16夸脱v-混合器中。盖上盖子并共混3分钟。将塑料袋称皮重，并将共混物排入其中。

压制：确保具有0.32" sc工具的Korsch XL 100压片机设置为具有0.32"圆形凹面工具(期望10个工位)、桨叶式加料器，并且所有其他组件均适当固定。将冲模台手动旋转至少完整一周，以确保正确安装。目视确认所有冲模和冲头的存在，并且冲模与冲模台齐平。验证片剂规格满足表17的过程中片剂规格。

表17：过程中片剂规格

参数	目标
		平均片剂重量	225 mg
个别厚度	4.0 - 4.5 mm (仅参考)
		个别片剂硬度	10 kP
脆度(100次下落)	不超过0.6%
		个别崩解	不超过15 min

将共混物添加至料斗中。将转台速度设定至适当速度。调节冲模填充量和压制参数，以得到具有225mg的目标重量和8-12 kP的目标硬度的片剂。所有废物材料应收集在压片废物塑料袋中。开始计时器，并压制片剂。

实施例11

利那洛肽25µg片剂的底包衣

可以将实施例8的25µg片剂用Opadry® II底包衣进行底包衣。表18的配方代表制备包衣材料所需的量，所述包衣材料过量制备，以弥补包衣过程中的损失。

表18：25µg片剂的底包衣配方

组分	%w/w	g/批次
			Opadry II白色	20	400
纯化水	80	1600
			总计	100	2000

将1600g的纯化水分配至合适尺寸的容器中。将400g的Opadry® II分配至合适尺寸的容器中。将Opadry®添加至水中。计算以85%理论效率施加4.0%重量增加所需的溶液的理论量。准备塑料袋，用于在包衣过程期间收集废片剂。确保已设置Compu-Lab具有19英寸锅和充气组件。验证液体进料管线为Tygon 17管。验证枪组件安装在锅中。喷枪组件应当由安装有40100 AB液体喷嘴和匹配气帽的1 x ¼ JAU喷枪组成。枪组件应当尽可能远离片剂床安装，其中喷射角垂直于片剂床的上三分之一。通过称量100个未包衣的片剂，验证初始片剂重量。通过将片剂的重量除以100来计算单个片剂的平均重量。通过如下测试初始片剂水分：将近似1克的片剂碾碎并在105℃下运行LOD 10分钟。调节泵，使得液体流速为近似10g/min。准备管线经过枪，并验证管线或枪中没有渗漏。将片剂装入包衣锅中，并以50℃的入口温度和350CFM的气流开始温热20分钟。在升温期间偶尔轻摇。

一旦达到目标床温，就开始根据下表19中概述的目标工艺参数喷射包衣悬浮液。根据需要定期测试并报告片剂水分含量。一旦已施加理论量的溶液，就检查片剂的重量增加。当已达到4%重量增加时，停止喷射，并以50℃的入口温度使片剂干燥30分钟，降低锅转速至最低值或轻摇。排出片剂并测定包衣片剂的新重量。

表19：目标工艺参数

参数	目标
		喷射速率	10 g/min
入口温度	65℃
		气流	350 CFM
雾化空气	40 PSI
		锅转速	11 RPM
排气温度	47℃
		床温	50℃

实施例12

100µg利那洛肽片剂的底包衣

可以将实施例9的100µg片剂用Opadry® II包衣进行底包衣。表20的配方代表制备包衣材料所需的量，所述包衣材料过量制备，以弥补包衣过程中的损失。

表20：100µg片剂的底包衣配方

组分	%w/w	g/批次
			Opadry II白色	20	1000
纯化水	80	4000
			总计	100	5000

将4000g的纯化水分配至合适尺寸的容器中。将1000g的Opadry® II分配至合适尺寸的容器中。将Opadry®添加至水中。计算以85%理论效率施加4.0%重量增加所需的溶液的理论量。确保已设置Compu-Lab具有24英寸锅和充气组件。验证液体进料管线为Tygon 17管。验证枪组件安装在锅中。喷枪组件应当由安装有40100 AB液体喷嘴和匹配气帽的2 x ¼JAU喷枪组成。枪组件应当尽可能远离片剂床安装，其中喷射角垂直于片剂床的上三分之一。通过称量100个未包衣的片剂，验证初始片剂重量。通过将片剂的重量除以100来计算单个片剂的平均重量。通过如下测试初始片剂水分：将近似1克的片剂碾碎并在105℃下运行LOD 10分钟。调节泵，使得液体流速为近似20 g/min。准备管线经过枪，并验证管线或枪中没有渗漏。将片剂装入包衣锅中，并以50℃的入口温度和400CFM的气流开始温热20分钟。在升温期间偶尔轻摇。

一旦达到目标床温，就开始根据下表21中概述的目标工艺参数喷射包衣悬浮液。根据需要定期测试并报告片剂水分含量。一旦已施加理论量的溶液，就检查片剂的重量增加。当已达到4%重量增加时，停止喷射，并以50℃的入口温度使片剂干燥30分钟，降低锅转速至最低值或轻摇。排出片剂并测定包衣片剂的新重量。

表21：目标工艺参数

参数	目标
		喷射速率	20 g/min
入口温度	65℃
		气流	400 CFM
雾化空气	40 PSI
		锅转速	10 RPM
排气温度	47℃
		床温	50℃

实施例13

290 µg利那洛肽片剂的底包衣

可以将实施例10的290µg片剂用Opadry® II包衣进行底包衣。表22的配方代表制备包衣材料所需的量，所述包衣材料过量制备，以弥补包衣过程中的损失。

表22：100µg片剂的底包衣配方

组分	%w/w	g/批次
			Opadry II白色	20	400
纯化水	80	1600
			总计	100	2000

将1600g的纯化水分配至合适尺寸的容器中。将400g的Opadry® II分配至合适尺寸的容器中。将Opadry®添加至水中。计算以85%理论效率施加4.0%重量增加所需的溶液的理论量。确保已设置Compu-Lab具有19英寸锅和充气组件。验证液体进料管线为Tygon 17管。验证枪组件安装在锅中。喷枪组件应当由安装有40100 AB液体喷嘴和匹配气帽的1 x ¼JAU喷枪组成。枪组件应当尽可能远离片剂床安装，其中喷射角垂直于片剂床的上三分之一。通过称量100个未包衣的片剂，验证初始片剂重量。通过将片剂的重量除以100来计算单个片剂的平均重量。通过如下测试初始片剂水分：将近似1克的片剂碾碎并在105℃下运行LOD 10分钟。调节泵，使得液体流速为近似10 g/min。准备管线经过枪，并验证管线或枪中没有渗漏。将片剂装入包衣锅中，并以50℃的入口温度和350CFM的气流开始温热20分钟。在升温期间偶尔轻摇。

一旦达到目标床温，就开始根据下表23中概述的目标工艺参数喷射包衣悬浮液。根据需要定期测试并报告片剂水分含量。一旦已施加理论量的溶液，就检查片剂的重量增加。当已达到4%重量增加时，停止喷射，并以50℃的入口温度使片剂干燥30分钟，降低锅转速至最低值或轻摇。排出片剂并测定包衣片剂的新重量。

表23：目标工艺参数

参数	目标
		喷射速率	10 g/min
入口温度	65℃
		气流	350 CFM
雾化空气	40 PSI
		锅转速	1 RPM
排气温度	47℃
		床温	50℃

实施例14

利那洛肽片剂的功能性或肠溶包衣(“DR1”)

前述实施例的片剂可被制备成具有功能性包衣。表24的制剂代表制备包衣材料所需的量，所述包衣材料过量制备，以弥补包衣过程中的损失：

表24：功能性包衣工艺的制剂

组分	%w/w
		Eudragit ® S100	8.25
Eudragit ® L100	1.69
		1N NH<sub>3</sub>	6.75
柠檬酸三乙酯	4.97
		滑石	4.97
纯化水	73.37
		总计	100

为了制备功能性包衣，将所需量的Eudragit® S100和Eudragit® L100分配至合适尺寸的容器中。将所需量的2/3的纯化水分配至合适尺寸的容器中。开始搅拌水直到获得涡流。将Eudragit® S100和Eudragit® L100缓慢添加至水中并混合，直到粉末被彻底润湿并且团块或泡沫形成已消散(约5分钟)。

将所需量的1N NH3分配至合适尺寸的容器中。将1N NH3缓慢添加至Eudragit®悬浮液中，并且混合最少60分钟。将所需量的柠檬酸三乙酯分配至合适尺寸的容器中。将柠檬酸三乙酯缓慢添加至Eudragit®悬浮液中，并且混合最少60分钟。将所需量的滑石分配至合适尺寸的容器中。使用Silverson均质器使滑石在剩余1/3的纯化水中均质化10分钟(或直到均匀)。在混合的同时，将滑石悬浮液倒入Eudragit®悬浮液中。混合不长于5分钟。将包衣悬浮液筛过#30目筛网。

计算以90%理论效率施加9.0%重量增加所需的溶液的理论量。确保已设置Compu-Lab具有19英寸锅和充气组件。验证液体进料管线为Tygon 17管。验证枪组件安装在锅中。喷枪组件应当由安装有40100 AB液体喷嘴和匹配气帽的1 x ¼ JAU喷枪组成。枪组件应当尽可能远离片剂床安装，其中喷射角垂直于片剂床的上三分之一。将片剂装入包衣锅中。以30度的入口温度温热片剂。确保床温达到近似30度，然后进行下一步。调节泵，使得液体流速为近似12 g/min。准备管线经过枪，并验证管线或枪中没有渗漏。通过如下测试起始片剂水分：将近似2克的片剂碾碎并在105℃下运行LOD 10分钟。

一旦达到目标床温，就开始根据下表25中概述的目标工艺参数喷射包衣悬浮液。根据需要定期测试并报告片剂水分含量。一旦已施加理论量的溶液，就检查片剂的重量增加。当已达到9%重量增加时，停止喷射，并以40℃的入口温度使片剂干燥5-10分钟，降低锅转速至最低值或轻摇。

表25：用于喷雾包衣工艺的目标工艺参数

参数	目标
		喷射速率	12 – 20 g/min <sup>1</sup>
入口温度	43℃<sup> 1</sup>
		气流	300 CFM
雾化空气	35 PSI
		锅转速	12 RPM
排气温度	33℃
		床温	35℃

¹ 根据需要进行调节以保持床温。

通过如下测试最终片剂水分：将近似2克的片剂碾碎并在105℃下运行LOD 10分钟。水分应当≤初始片剂水分。排出片剂并测定包衣片剂的新重量。将片剂在温度设定为40℃的机械对流烘箱中干燥至少2小时。将片剂大批包装在具有干燥剂的箔衬袋中，并保存在5℃。将该实施例14的包衣用作本文讨论的DR1延迟释放组合物的包衣。

实施例15

替代的利那洛肽片剂的功能性或肠溶包衣(“DR2”)

可以根据实施例14的方法、但使用表26的制剂制备替代包衣。将该实施例15的包衣用作本文讨论的DR2延迟释放组合物的包衣。

表 26：功能性包衣工艺的制剂

组分	%w/w
		Eudragit ® S100	9.94
1N NH<sub>3</sub>	6.75
		柠檬酸三乙酯	4.97
滑石	4.97
		纯化水	73.37
总计	100

实施例16

利那洛肽片剂的有机包衣

可以为上述实施例的利那洛肽片剂提供有机包衣。对于100 μg片剂的包衣，使用表27的配方。

表 27：利那洛肽片剂的有机包衣材料配方。

组分	%w/w	g/批次
			Eudragit S100	2.941	88.2
Eudragit L100	2.941	88.2
			柠檬酸三乙酯	1.177	35.3
滑石	2.941	88.2
			丙酮	34.290	1028.7
异丙醇	51.420	1542.6
			纯化水	4.290	128.7
总计	100	3000

将所需量的纯化水分配至合适尺寸的容器中。将所需量的丙酮分配至合适尺寸的容器中。开始混合丙酮并添加水。将所需量的异丙醇分配至合适尺寸的容器中。将异丙醇添加至水和丙酮以产生稀释剂混合物。将近似一半的稀释剂混合物倒入第二容器中，并继续混合前一半的稀释剂混合物。将所需量的Eudragit S100分配至合适尺寸的容器中。开始混合后一半的稀释剂混合物并添加Eudragit S100。将所需量的Eudragit L100分配至合适尺寸的容器中。

将Eudragit L100添加至含有Eudragit S100的稀释剂混合物中并开始计时器。搅拌直至聚合物完全溶解。在用高剪切混合器混合的同时将柠檬酸三乙酯添加至前一半的稀释剂混合物。将所需量的滑石分配至合适尺寸的容器中。在用高剪切混合器混合的同时将滑石添加至前一半的稀释剂混合物以产生赋形剂悬浮液。开始计时器并混合至少10分钟。记录Eudragit溶液的混合时间。在继续混合Eudragit溶液的同时，将赋形剂悬浮液缓慢倒入Eudragit溶液中。一旦包衣悬浮液均匀就将其通过35目筛网。继续混合。计算以88%理论效率施加8.5%重量增加所需的溶液的理论量。

准备塑料袋，用于在包衣过程期间收集废片剂。确保已设置Compu-Lab具有15英寸锅和充气组件。验证液体进料管线为耐溶剂的17管。验证枪组件安装在锅中。喷枪组件应当由安装有40100 AB液体喷嘴和匹配气帽的1 x ¼ JAU喷枪组成。枪组件应当尽可能远离片剂床安装，其中喷射角垂直于片剂床的上三分之一。调节泵，使得液体流速为近似28 g/min。准备管线经过枪，并验证管线或枪中没有渗漏。将片剂装入包衣锅中，并以38℃的入口温度和200CFM的气流开始温热。在升温期间偶尔轻摇。一旦产物温度达到约27℃，就开始根据下面概述的目标工艺参数喷射包衣悬浮液。当已达到8.5%重量增加时，停止喷射，并以40℃的入口温度使片剂干燥10分钟，降低锅转速至最低值或轻摇。

参数	目标
		喷射速率	27-30 g/min
入口温度	30-40℃
		气流	200 CFM
雾化空气	17 PSI
		锅转速	13 RPM
排气温度	25-28℃
		床温	26-27℃

将片剂置于托盘上并在温度设定为45℃的机械对流烘箱中干燥至少24小时。

实施例17

替代利纳洛肽片剂制备

通过首先制备以下芯片剂组分来制备延迟释放片剂：安慰剂基料，利那洛肽1000 μg/225mg基料，和预先粒化的填充剂。

造粒制造工艺：

基本上如上文实施例7中所述、但如下所述略微修改来制备片剂组分。如表28中所述的安慰剂基料用于提供具有表28中所列的组分的芯片剂。2.25的最终pH用于安慰剂和活性基料颗粒。

表 28：用于各种片剂强度的组分

强度	安慰剂	25 µg	30µg	50 µg	75 µg	100 µg	150 µg	290 µg	300µg
										安慰剂基料(%)	30	27.5	27	25	22.5	20	15	1	0
利那洛肽基料(即，1000µg/225mg基料(%))	0	2.5	3	5	7.5	10	15	29	30
										预先粒化的填充剂(%)	68.75	68.75	68.75	68.75	68.75	68.75	68.75	68.75	68.75
硬脂酸镁(%)	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25	1.25
										总计(%)	100	100	100	100	100	100	100	100	100

安慰剂基料制备：

表29代表安慰剂基料颗粒的制剂：

表 29：安慰剂基料颗粒的制剂

组分	%w/w	量(g)
			L-组氨酸	4.97	248.5
氯化钙二水合物	2.35	117.5
			聚乙烯醇	3.96	198
微晶纤维素	88.72	4436
			盐酸，纯，发烟，37%水溶液
处理的水
			总计	100	5000

通过首先分配表30的原料来制备安慰剂基料制剂。

表 30：用于制备安慰剂基料的原料

组分	量(g)
		L-组氨酸	248.4
氯化钙二水合物	117.7
		聚乙烯醇	198
微晶纤维素	4435.9

将混合容器称皮重，并将2200±5.0g处理的水(而不是2682.1±5.0g)添加至该容器中。

利那洛肽基料制备(1000 μg/225mg)：

表31代表1000µg/225mg基料颗粒的制剂：

表 31：用于1000µg/225mg基料颗粒的制剂

组分	% w/w	量(g)
			利那洛肽	0.444	23
L-组氨酸	4.97	248.4
			氯化钙二水合物	2.35	117.7
聚乙烯醇	3.96	198
			微晶纤维素	88.27	4413.7

0.02%的余量代表利那洛肽杂质。

可以通过首先分配表32的原料来制备1000µg/225mg基料颗粒。

表 32：利那洛肽基料颗粒的原料

原料	所需的量(g)
		利那洛肽	23
微晶纤维素	4413.7
		制粒溶液

预先粒化的填充剂制备：

表33代表预先粒化的填充剂的制剂。

表 33：填充剂颗粒的制剂

组分	% w/w	量/子批(g)
			微晶纤维素	14.6	1018
交联羧甲基纤维素钠	2.9	203.6
			甘露醇	79.1	5533.2
聚乙烯醇	3.5	245
			处理的水	-----	-----
总计	100.0	7,000

通过首先分配表34的原料来制备填充剂制剂。

表 34：用于制备填充剂颗粒的原料

原料	所需的量(g)
		聚乙烯醇	245
微晶纤维素	1018
		交联羧甲基纤维素钠	203.6
甘露醇	5533.2
		总计	---

实施例18

替代225 mg利纳洛肽片剂制剂

延迟释放225mg片剂可以用如表34和表35中所示的赋形剂的比例制备。可以以30 μg、100 μg或300 μg的剂量强度制备该实施例18的225mg片剂。对于每种剂量强度，提供赋形剂的比例的两个实例实施方案A和B。表34中的实施方案A(在每个剂量下)对应于实施例20中的DR1制剂；表35中的实施方案A(在每个剂量下)对应于实施例20中的DR2制剂。片剂包括片剂芯、屏障包衣、功能性包衣，并且在一些情况下，包括美学包衣。

表 34：替代225mg片剂制剂(A=DR1)

a基于药物物质的纯度调整利那洛肽药物物质的实际量，同时调整微晶纤维素

b在药品加工期间除去纯化水

c代表上一步的4%重量增加

d代表上一步的9.5%总Eudragit重量增加

e 最终Opadry将是Blue 85F99031、Yellow 85F120017或Orange 85F130136。

表 35：替代225mg片剂制剂(A=DR2)

a基于药物物质的纯度调整利那洛肽药物物质的实际量，同时调整微晶纤维素

b在药品加工期间除去纯化水

c代表上一步的4%重量增加

d代表上一步的9.5%总重量增加

e 最终Opadry可以是Blue 85F99031、Yellow 85F120017或Orange 85F130136。

实施例19

替代450 mg利纳洛肽片剂制剂

延迟释放450 mg片剂可以用如表36和表37中所示的赋形剂的比例制备。可以以300或600 µg的剂量强度制备该实施例19的450 mg片剂。片剂包括片剂芯、屏障包衣、功能性包衣和美学包衣。

表 36：替代450 mg片剂制剂

a基于药物物质的纯度调整利那洛肽药物物质的实际量，同时调整微晶纤维素

b在药品加工期间除去纯化水

c代表上一步的3%重量增加

d代表上一步的7.1%总Eudragit重量增加

e 最终Opadry可以是Blue 85F99031、Yellow 85F120017或Orange 85F130136。

表 37：替代450 mg片剂制剂

a基于药物物质的纯度调整利那洛肽药物物质的实际量，同时调整微晶纤维素

b在药品加工期间除去纯化水

c代表上一步的3%重量增加

d代表上一步的7.1%总重量增加

e 最终Opadry将是Blue 85F99031、Yellow 85F120017或Orange 85F130136。

实施例20

施用利那洛肽用于治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)

在向具有IBS-c的患者口服施用12周的利那洛肽的两种延迟释放制剂(“DR1”和“DR2”)的2b期、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照、平行组、剂量范围发现研究中施用延迟释放利那洛肽片剂(“试验”)。

试验方法：

该试验是一项多中心、多剂量研究，其由3个不同时段组成：筛选期、治疗前期和治疗期(参见图1)。该研究登记具有使用罗马III标准诊断为IBS-c的患者。将符合条件的患者以相等比例针对8种治疗之一进行随机化：30 μg、100 μg或300 μg的利那洛肽DR1制剂；30 μg、100 μg或300 μg的利那洛肽DR2制剂；290 μg的利那洛肽的立即释放(IR)制剂；或安慰剂。包括利那洛肽IR作为阳性对照以比较安全性和效力。设计DR1延迟释放组合物以在回肠区域中释放利那洛肽芯片剂。设计DR2延迟释放组合物以在回肠末段至升结肠内(即，回盲连接处或附近)将利那洛肽芯片剂释放。

治疗前期：

在筛选期(以确定患者资格)之后，开始治疗前期。治疗前期被定义为临开始治疗期前的14至21个日历日。在治疗前期期间，患者提供关于每日肠运动相关症状严重程度、每日腹部症状严重程度、每周便秘严重程度、每周IBS症状严重程度、每周充分缓解和在事件驱动的基础上使用按方案救助药物或其他泻药、栓剂或灌肠剂的信息。满足所有进入标准的患者进入治疗期。来自治疗前期的患者信息用于基线特征数据，如表38中所编制。疼痛、腹胀和不适在11点NRS上(0 =无； 10 =可能更差)。紧张为5分评分(1 =完全没有； 5 =极端量)。

表 38：患者基线特征

治疗期：

治疗期开始于治疗分配(随机化)并持续12周。将患者随机分配至用利那洛肽的8种治疗之一：30 μg、100 μg或300 μg的利那洛肽DR1制剂；30 μg、100 μg或300 μg的利那洛肽DR2制剂；290 μg的IR配方；或安慰剂。指导患者每天在早晨在早餐前至少30分钟服用研究药物一次。患者继续提供关于每日肠运动相关症状严重程度、每日腹部症状严重程度、每周便秘严重程度、每周IBS症状严重程度、每周充分缓解和在事件驱动的基础上使用按方案救助药物或其他泻药、栓剂或灌肠剂的评价。

在试验中，编制每个治疗组中患者的每日和每周评估数据，以给出以下主要和次要治疗效力参数，所述参数已由美国和欧洲监管机构定义用于研究IBS的效力。

主要效力参数：

腹部疼痛的距基线的每周变化；

CSBM频率的距基线的每周变化；和

6/12周腹部疼痛和便秘(APC) +1反应者。如果患者持续治疗期的12周的≥6周是每周APC +1反应者，则将患者分类为6/12周腹部疼痛和便秘(APC)+1反应者。每周APC +1反应者被定义为在给定的一周内符合作为每周CSBM +1应答者和每周腹部疼痛反应者的标准的患者。

次要效力参数：

6/12周CSBM +1反应者；如果患者持续治疗期的12周的≥6周是每周CSBM +1反应者，则将患者分类为6/12周CSBM +1反应者。每周CSBM +1反应者被定义为在给定一周内CSBM每周率从基线增加至少1的患者。

6/12周腹部疼痛反应者；如果患者持续治疗期的12周的≥6周是每周腹部疼痛反应者，则将患者分类为6/12周腹部疼痛反应者。每周腹部疼痛反应者被定义为在给定一周内平均腹部疼痛评分距基线降低至少30%的患者。

12-周(总体治疗期)腹部疼痛的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)CSBM频率的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)SBM频率的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)粪便硬度(BSFS)的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)紧张的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)腹部不适的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)腹胀的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)便秘严重程度的距基线的变化；

12-周(总体治疗期)腹部症状评分的距基线的变化；和

12-周(总体治疗期)IBS症状严重程度的距基线的变化；

12-周(总治疗期)使用按方案救助药物的天数的百分比的距基线的变化；

治疗满意度；和

充分缓解的评价。

试验的结果：

试验的效力参数的结果显示于图2-13、17和21中。这些图中的数据清楚地表明，与安慰剂组和立即释放利那洛肽组相比，用延迟释放利那洛肽组合物治疗的IBS-c患者实现了临床有意义和统计学显著的改善。所有三种主要效力参数、次要效力参数和不良事件的发生均显示改善。

试验的结果表明，DR1组合物的施用在主要和次要效力参数上具有效力。试验的结果还表明，如CSBM和BSFS数据所示，DR2组合物的施用对便秘没有影响(例如，图5和11)；然而，DR2组合物的施用确实改善患者中的腹部疼痛症状(具有非常低的不良事件发生率)，表明DR2组合物可用于减少非便秘患者中的腹部症状(疼痛、不适、腹胀)。

图2显示6/12周APC +1参数结果。300 μg DR1组合物显示相对于相当的IR组合物的改善(38.8% vs. 31.8%)。其他DR1和DR2组合物显示相对于安慰剂的改善。

图3显示SBM频率的距基线的每周变化。

图4显示在12周治疗期内每周腹部疼痛的距基线的每周变化。再次，300 μg DR1组合物优于相当的IR组合物，并且其他DR组合物优于安慰剂。此外，30 μg DR2组合物显示与IR组合物相当的腹部疼痛水平的变化。

图5-13显示次要效力参数的试验结果，表明延迟释放组合物的患者结果的总体改善。在过去的研究中，Bristol粪便形式量表被发现是最可靠和一致的终点之一，作为IBS-c试验中的效力的量度。如图11中所示，DR1似乎显示BSFS评分的剂量依赖性改善。

图17显示用在300 μg DR1组合物、来自试验的290 μg IR组合物、安慰剂和来自Linzess®的III期试验的290 μg IR组合物和来自Linzess®三期试验的安慰剂之间的比较的选择的效力参数结果。DR1组合物结果与来自Linzess® III期试验的IR组合物的结果有利地比较。

图21是DR1组合物、IR组合物和安慰剂在第12周的每周腹部疼痛距基线的百分比变化的图。

更早的临床研究测试从72 mcg至579 mcg的利那洛肽的立即释放剂量，并测试腹部疼痛的改善。在每周腹部疼痛评分中，在290 mcg和579 mcg剂量之间没有观察到差异。鉴于此，300 mcg剂量的DR1(图21中称为CR1)的优异疼痛缓解是令人惊讶和出乎意料的。

不良事件：

在试验期间还监测不良事件的发生。试验的治疗紧急不良事件(TEAE)的概述提供于表39中。SAE是指严重的不良事件。ADO是指导致退出(即停止治疗)的腹泻。

表 39：不良事件的概述

关于不良事件的额外数据显示于图14-16、18和19中。图14-16显示DR1和DR2延迟释放组合物的所有测试剂量与 IR组合物组相比都具有较低的腹泻率(总体和ADO)，包括较低的中度至重度腹泻率(图16)。图18和19显示与Linzess® III期试验相比的腹泻率，也显示与Linzess®III期结果相比，300 μg DR1组合物的不良腹泻事件的改善。

实施例19

食物效应研究

进行用本发明的延迟释放组合物的食物效应研究以确定与空腹(禁食后)相比，服用延迟释放组合物对全胃(具有食物)的效果。将患者分为两组。第1组中的患者在进食条件下给予300 μg剂量的利那洛肽的DR1或DR2延迟释放组合物。具体地，在具有8盎司水的高脂肪、高热量早餐开始后30分钟，向第1组中的患者给予组合物。向第2组中的患者给予相同的组合物(DR1或DR2)，但在禁食条件下没有食物。具体地，以近似8盎司水过夜禁食至少10小时后，向第2组中的患者给予组合物。在两组中，服用药物后4小时内没有食用食物。在7天清除期后，然后在禁食条件下向第1组中的患者给予组合物，并且在进食条件下向第2组中的患者给予组合物。

该研究的结果表明，在禁食条件下向患者施用DR1组合物没有发生腹泻。一些在进食条件下服用DR1组合物的患者发生腹泻。服用DR2组合物的患者在进食或禁食条件下没有发生腹泻。这些结果与使用利那洛肽的立即释放剂型的健康主体中的更早研究形成对比，在更早研究中，施用290 μg剂量导致进食和禁食主体的腹泻率分别为100%和94.7%。因此，与立即释放制剂中的上部GI中释放相比，经设计为在下部GI释放的DR1和DR2制剂显著降低腹泻的发生率至这样的程度，其中，在DR1制剂的情况下，仅在进食主体中观察到腹泻，并且在DR2中，在任一主体组中均未观察到腹泻。因此，药物释放的部位在调节不良事件诸如腹泻中起着重要作用。

其他实施方案

本发明的范围不应受本文所述的具体实施方案的限制。事实上，除了本文描述的那些以外，本发明的各种改变对于本领域技术人员而言，从前面的描述和附图是显而易见的。此类改变意欲落入所附权利要求的范围之内。还应理解，所有值都是近似值，并且是为了描述而提供的。

在本申请通篇引用所有专利、专利申请、出版物、产品说明书和方案，其公开内容出于所有目的通过引用以其整体并入本文。

Claims (58)

1.降低与利那洛肽的施用相关的不良事件的发生率或严重程度的方法，其包括向主体口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，当与施用等剂量的利那洛肽的立即释放剂型相比时，所述pH-敏感性聚合物在主体的下部GI中释放利那洛肽，并且所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含治疗有效量的利那洛肽以治疗主体中的便秘和/或疼痛。

2.降低主体中的与利那洛肽的施用相关的不良事件的发生率或严重程度的方法，其包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂包含含有pH-敏感性聚合物的肠溶包衣，且所述延迟释放药物片剂组合物释放治疗有效量的利那洛肽以治疗主体中的便秘和/或疼痛。

3.权利要求1或2的方法，其中所述不良事件的发生率或严重程度的降低是与施用等剂量的利那洛肽的立即释放剂型相比不良事件的发生率或严重程度的降低。

4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述不良事件是腹泻。

5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述不良事件的发生率降低。

6.前述权利要求中任一项的方法，其中所述不良事件的严重程度降低。

7.降低利那洛肽的肠液分泌促进作用的方法，其包括向主体口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，且所述片剂进一步包含肠溶包衣，所述肠溶包衣包含pH-敏感性聚合物，所述pH-敏感性聚合物在主体的下部GI中释放利那洛肽。

8.治疗非便秘主体中的内脏或腹部疼痛的方法，其包括口服施用包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物，其中所述片剂进一步包含肠溶包衣和pH敏感性聚合物，所述pH敏感性聚合物在主体的胃中释放少于治疗有效量的利那洛肽。

9.治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)的方法，其包括向有需要的患者口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物。

10.治疗腹部疼痛的方法，其包括向有需要的患者口服施用包含治疗有效量的利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物。

11.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物包含治疗有效量的利那洛肽以减少、预防或减轻主体中的疼痛或便秘。

12.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物包含治疗有效量的利那洛肽以减少、预防或减轻主体中的疼痛，但不影响排便习惯。

13.权利要求12的方法，其中所述排便习惯选自CSBM率、SBM率或粪便硬度。

14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物提供少于有效地实质上影响排便习惯的量的利那洛肽。

15.前述权利要求中任一项的方法，其中所述主体被诊断有伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)。

16.前述权利要求中任一项的方法，其中包含利那洛肽的延迟释放药物片剂组合物在胃中释放少于50%、少于40%、少于25%或少于10%的所述利那洛肽。

17.前述权利要求中任一项的方法，其中所述利那洛肽以30 μg至1,000 μg的量存在于所述延迟释放药物片剂组合物中。

18.权利要求17的方法，其中所述利那洛肽以约30 μg、约100 μg、约300 μg、约500μg、约600 μg或约1,000 μg的量存在或其中所述利那洛肽以100 μg、300 μg、500 μg、600 μg或1,000 μg的量存在。

19.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含0重量%-2重量%的选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸或其任何混合物。

20.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含0重量%-2重量%或0.5重量%-1.5重量%的组氨酸。

21.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含0重量%-3重量%的选自以下的阳离子盐：钙、钾、镁、锌、铝、锰、铬、钴、镍、钡和钠或任何其组合或混合物。

22.权利要求21的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含0重量%-3重量%的钙盐。

23.权利要求22的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含0重量%-2重量%或0.2重量%-0.8重量%的脱水氯化钙。

24.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物进一步包含0重量% - 5重量%、1重量% - 3重量%或1重量% - 1.88重量%的聚乙烯醇(PVA)。

25.前述权利要求中任一项的方法，其中所述pH-敏感性聚合物具有至少6.0、至少6.5或至少7.0的溶解pH。

26.前述权利要求中任一项的方法，其中所述pH-敏感性聚合物包含丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，Eudragit®)。

27.前述权利要求中任一项的方法，其中所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100。

28.前述权利要求中任一项的方法，其中所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit L100。

29.前述权利要求中任一项的方法，其中所述pH-敏感性聚合物基本上由EudragitS100组成。

30.前述权利要求中任一项的方法，其中所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和Eudragit L100的混合物。

31.权利要求30的方法，其中所述pH-敏感性聚合物包含Eudragit S100和EudragitL100的混合物，其重量比为1:1至6:1 (S100:L100)，重量比为4.5:1至5.5:1 (S100:L100)，或重量比为4.875:1 (S100:L100)。

32.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物包含肠溶包衣片剂。

33.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物包含：

Ca²⁺；

组氨酸；和

聚乙烯醇(PVA)。

34.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包含保护性聚合物膜或底包衣。

35.权利要求34的方法，其中所述底包衣包含Opadry II®。

36.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物每天施用一次。

37.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物每天在早晨施用一次。

38.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物每天在早晨在早餐前至少30分钟施用一次。

39.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物在患者已禁食至少2小时后施用。

40.前述权利要求中任一项的方法，其中所述延迟释放药物片剂组合物施用至少12周。

41.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用增加所述患者的完全自发排便(CSBM)的次数。

42.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用减少所述患者中的腹部疼痛。

43.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用在12周中的至少6周期间使所述患者的完全自发排便(CSBM)的次数从基线增加每周至少一次。

44.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用在12周中的至少6周期间使所述患者的腹部疼痛从基线减少至少30%。

45.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用在12周中的至少6周期间使所述患者的完全自发排便(CSBM)的次数从基线增加每周至少一次；并且其中所述施用在12周中的至少6周期间使所述患者的腹部疼痛从基线减少至少30%。

46.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用改善以下中的一种或多种：腹部疼痛、CSBM频率、SBM频率、粪便硬度、紧张、腹部不适、腹胀、腹部症状评分、便秘严重程度、IBS症状严重程度、使用按方案救助药物的天数、治疗满意度和充分缓解的评价。

47.权利要求46的方法，其中所述施用改善以下中的两种或更多种：腹部疼痛、CSBM频率、SBM频率、粪便硬度、紧张、腹部不适、腹胀、腹部症状评分、便秘严重程度、IBS症状严重程度、使用按方案救助药物的天数、治疗满意度和充分缓解的评价。

48.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用导致以下效力参数中的一种或多种的改善：腹部疼痛的距基线的每周变化，CSBM频率的距基线的每周变化，6/12周APC+1反应者，6/12周CSBM +1反应者，9/12周CSBM +1反应者，6/12周腹部疼痛反应者，9/12周腹部疼痛反应者，每周CSBM +1反应者，每周腹部疼痛反应者，每周APC +1反应者，12-周腹部疼痛的距基线的变化，12-周CSBM频率的距基线的变化，12-周SBM频率的距基线的变化，12-周粪便硬度的距基线的变化，12-周紧张的距基线的变化，12-周腹部不适的距基线的变化，12-周腹胀的距基线的变化，12-周腹部症状评分的距基线的变化，12-周便秘严重程度的距基线的变化，12-周IBS症状严重程度的距基线的变化，12-周使用按方案救助药物的天数的百分比的距基线的变化，治疗满意度和充分缓解的评价。

49.权利要求48的方法，其中所述施用导致以下效力参数中的两种或更多种的改善：腹部疼痛的距基线的每周变化，CSBM频率的距基线的每周变化，6/12周APC+1反应者，6/12周CSBM +1反应者，9/12周CSBM +1反应者，6/12周腹部疼痛反应者，9/12周腹部疼痛反应者，每周CSBM +1反应者，每周腹部疼痛反应者，每周APC +1反应者，12-周腹部疼痛的距基线的变化，12-周CSBM频率的距基线的变化，12-周SBM频率的距基线的变化，12-周粪便硬度的距基线的变化，12-周紧张的距基线的变化，12-周腹部不适的距基线的变化，12-周腹胀的距基线的变化，12-周腹部症状评分的距基线的变化，12-周便秘严重程度的距基线的变化，12-周IBS症状严重程度的距基线的变化，12-周使用按方案救助药物的天数的百分比的距基线的变化，治疗满意度和充分缓解的评价。

50.前述权利要求中任一项的方法，其中与用利那洛肽的立即释放组合物的治疗相比，所述施用改善以下中的一种或多种：腹部疼痛、CSBM频率、SBM频率、粪便硬度、紧张、腹部不适、腹胀、腹部症状评分、便秘严重程度、IBS症状严重程度、使用按方案救助药物的天数、治疗满意度和充分缓解的评价。

51.前述权利要求中任一项的方法，其中与用利那洛肽的立即释放组合物的治疗相比，所述施用导致以下效力参数中的一种或多种的改善：腹部疼痛的距基线的每周变化，CSBM频率的距基线的每周变化，6/12周AP+1反应者，6/12周CSBM +1反应者，9/12周CSBM +1反应者，6/12周腹部疼痛反应者，9/12周腹部疼痛反应者，每周CSBM +1反应者，每周腹部疼痛反应者，每周APC +1反应者，12-周腹部疼痛的距基线的变化，12-周CSBM频率的距基线的变化，12-周SBM频率的距基线的变化，12-周粪便硬度的距基线的变化，12-周紧张的距基线的变化，12-周腹部不适的距基线的变化，12-周腹胀的距基线的变化，12-周腹部症状评分的距基线的变化，12-周便秘严重程度的距基线的变化，12-周IBS症状严重程度的距基线的变化，12-周使用按方案救助药物的天数的百分比的距基线的变化，治疗满意度和充分缓解的评价。

52.前述权利要求中任一项的方法，其中所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的不良事件的风险降低。

53.权利要求52的方法，其中所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的腹泻的风险降低。

54.权利要求52的方法，其中所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的腹泻的风险降低至少20%。

55.权利要求52的方法，其中所述施用导致与用利那洛肽的立即释放组合物治疗相比患者中的严重腹泻的风险降低。

56.治疗或缓解疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的前述权利要求中任一项的延迟释放药物片剂组合物。

57.权利要求56的方法，其中所述疼痛选自内脏疼痛；憩室炎疼痛；骨盆疼痛；腹部疼痛；或与胃肠道病症、性病、膀胱疼痛综合征或间质性膀胱炎相关的疼痛。

58.权利要求56的方法，其中所述疼痛选自一般腹部疼痛，憩室病，与肠易激综合征(IBS)相关的疼痛，慢性或急性放射性直肠疾病(也称为放射性直肠炎)，直肠疼痛，慢性肛部痛，痉挛性肛部痛，肛门疼痛，慢性肛裂，术后肛门疼痛，膀胱过度活动综合征，压力性尿失禁，间质性膀胱炎，膀胱疼痛综合征，与癌症相关的疼痛，与胃肠道肿瘤相关的疼痛，一般骨盆疼痛，子宫内膜异位症，睾丸痛，慢性前列腺炎，前列腺痛，外阴痛，尿道综合征，阴茎疼痛，肛周疼痛，以及与溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎或克罗恩氏病相关的疼痛。