JP2021512138A - 2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般式Iの有機アミンエステル誘導体薬物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
R6は
またさらに、ブチルフタリドをアルカリ性条件において開環させ、次に酸性化、アセチル化を順次に行い、それぞれN,N−ジメチルエタノールアミン及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンと縮合してエステルとし、化合物DB−1及びDB−2を得ることを特徴とする前記2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物の製造方法を提供する。
(1)2−(1−アセトキシペンチル)安息香酸(4)の合成
ブチルフタリド(1)をメタノールに溶解させ、適量の水酸化ナトリウム溶液を加え、加熱しながら1h反応させる。減圧下でメタノールを蒸発除去し、蒸留水を加えて希釈し、希塩酸で酸性化し、水層をエチルエーテルで抽出し、エーテル層を合わせて、それぞれトリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を加え、塩化アセチルを滴下し、撹拌しながら5h反応させる。水を加えて抽出し、有機層を分離し、濃縮させてワックス状固体を得て、ノルマルヘキサンを再結晶させ、白色針状結晶を得る。
化合物(4)を秤取し、塩化メチレン、HATU、化合物(5)を加え、一晩撹拌しながら反応させ、水で3回抽出し、カラムに通して純化し、白色固体を得て、無水エタノールHCl液を加えて塩を形成し、エチルエーテルを加えて白色沈殿を形成し、濾過して乾燥させ、化合物DB−1塩酸塩生成物を得る。
化合物4を秤取し、塩化メチレン、HATU、化合物6を加え、一晩撹拌しながら反応させ、水で3回抽出し、カラムに通して純化し、白色固体を得て、無水エタノールHCl液を加えて塩を形成し、エチルエーテルを加えて白色沈殿を形成し、濾過して乾燥させ、化合物DB−2塩酸塩生成物を得る。
Xで表わされる置換基は
Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、カンファン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルファミン酸、p−トルエンスルホン酸のうちの任意の1種を含む。
前記中間化合物を下記一般式Vを有するエステル化試薬とエステル化反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物を取得するステップとを含む、前述した2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体の製造方法をさらに提案する。
前記エステル化試薬では、一般式VのXで表わされる置換基は
Xで表わされる置換基は
前記エステル化試薬では、一般式VのXで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記中間化合物を下記一般式Vを有するエステル化試薬とエステル化反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物を取得する前記ステップは、
前記中間化合物を前記N,N−ジメチルエタノールアミンとエステル化反応させ、下記構造を有する化合物を取得するステップを含む。
前記中間化合物を下記一般式Vを有するエステル化試薬とエステル化反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物を取得する前記ステップは、
前記中間化合物を前記1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンとエステル化反応させ、下記構造を有する化合物を取得するステップを含む。
得られた前記一般式Iを有する化合物に無機酸又は有機酸を加えて反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物が無機酸又は有機酸と形成する薬学的に許容される塩を取得する、塩製造ステップをさらに含む。
前記有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、カンファン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルファミン酸、p−トルエンスルホン酸のうちの任意の1種を含む。
前記半固体試薬は、軟膏剤、糊剤、ゲル剤のうちの任意の1種を含み、
前記液体試薬は、注射剤、滴剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤のうちの任意の1種を含む。
1)発明者は、革新的に2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸を有機アミン構造で修飾する。有機アミンは、ドラッガブルを著しく改善できる適切な修飾基である。まず有機アミンは、薬物が連結し得る機能基を有し、また、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミン誘導体は生体内で分解可能であり、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸を放出し、ブチルフタリドに転化して薬物作用を発揮し、さらに、連結方法がシンプルであり、容易に量産でき、生産コストが低く、応用の将来性が期待でき、さらに、有機アミン誘導体には顕著な毒性や副作用がない。
2)原薬ブチルフタリドに比べて、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体又はその薬学的に許容される塩は、生体外で高い溶解度、低い吸湿性を有し、ドラッガブルが大幅に改善される。
3)原薬ブチルフタリドに比べて、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体又はその薬学的に許容される塩は、生体内で高いバイオアベイラビリティ、高い脳内蓄積濃度、及び優れた治療効果を有し、心脳虚血性疾患、心脳動脈閉塞疾患を予防/治療する薬物、及び抗パーキンソン病・抗認知症薬の製造において応用の将来性がより期待できる。
1.24g(6.5mmol)のブチルフタリドを10mLのメタノールに溶解させ、2mol・L−1水酸化ナトリウム溶液を10mL加え、0.5h還流させた。減圧下でメタノールを蒸発除去し、10mLの蒸留水を加えて希釈し、−5℃に冷却し、激しく撹拌しながら、pHが2〜3になるまで0.6mol L−1の希塩酸で酸性化し、水層をエチルエーテルで抽出し(50mL×3)、このエチルエーテル溶液を200mLの塩化メチレンで希釈し、2.7mL(19.6mmol)のトリエチルアミン、0.5gの4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)をそれぞれ加え、−5℃で1.5mL(19.6mmol)の塩化アセチルを滴下し、滴下完了後、−5℃で撹拌しながら5h反応させた。10mLの水を加え、室温で0.5h撹拌し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して濃縮させてワックス状固体を得て、ノルマルヘキサンで再結晶させ、白色針状結晶を得た。
0.5gの2−(1−アセトキシペンチル)安息香酸を秤取し、50mlの塩化メチレン、0.9gのHATU、0.6mlのN,N−ジメチルエタノールアミンを加え、一晩撹拌しながら反応させ、水で3回抽出し、塩化メチレン/メタノール=80:1のカラムに通して純化し、白色固体を得て、無水エタノールHCl液を加えて塩を形成し、エチルエーテルを加えて白色沈殿を形成し、濾過して、乾燥させ、塩酸塩生成物、すなわち化合物DB−1塩酸塩を得た。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.88 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.39 (ddd, J= 8.0, 7.0, 1.7 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 1.79 (dddd, J= 18.7, 14.2, 11.1, 5.7 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
0.5gの2−(1−アセトキシペンチル)安息香酸を秤取し、50mlの塩化メチレン、0.9gのHATU、0.8mlの1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンを加え、一晩撹拌しながら反応させ、水で3回抽出し、塩化メチレン/メタノール=80:1のカラムに通して純化し、白色固体を得て、無水エタノールHCl液を加えて塩を形成し、エチルエーテルを加えて白色沈殿を形成し、濾過して、乾燥させ、塩酸塩生成物、すなわち化合物DB−2塩酸塩を得た。
1.実験方法
調製されたpH1.0のHCl溶液、pH4.5の酢酸塩緩衝液、pH6.8のリン酸塩緩衝液、5mlの超純水をストッパー付きの目盛付き試験管に加え、供試品(ブチルフタリド(NBP)、DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩)を少量で秤取してバッチで加え、加えるごとに激しく30秒振とうし(超音波禁止)、随時に溶解状況を観察し、濁った不溶性粒子又は液滴が見えるまで供試品を加え、最後に状況に応じて所定量の供試品を加えた。37℃の水浴に入れて一夜振とうし、過飽和溶液とし、遠心又は濾過し(吸着に注意)、100μLをHPLCに入れて各供試薬物の濃度を測定した。
さまざまなpH緩衝溶液及び純水でのブチルフタリド(NBP)、DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩の溶解度の測定結果は、図1に示した。ブチルフタリド(NBP)は、単なるフタリド類であり、常温で油状液体であるので、純水での溶解度が非常に低く、その見掛溶解度が0.0734±0.0123mg/mlであり、難溶性薬物であった。pHによるフタリド構造への影響がそれほど大きくないことから、ブチルフタリド(NBP)のさまざまなpH値の緩衝食塩水での溶解度と、純水での溶解度には有意差がなく、その値が非常に低かった。DB−1塩酸塩の、純水における見掛溶解度が20.017±2.978mg/mlであり、DB−2塩酸塩の、純水における見掛溶解度が11.653±1.894mg/mlであり、これらはいずれも可溶性薬物であった。DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩は、いずれも有機アミン構造を有するものであるため、pHによるその溶解度への影響が大きく、pH1.0のHCl溶液では溶解度が最も大きく、pHの増加に伴って、溶解度が徐々に低下した。DB−2塩酸塩における有機アミンが環状構造であるため、DB−1塩酸塩に比べて、DB−2塩酸塩の溶解度がある程度低下した。有機アミン構造で修飾した後、DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩の純水における溶解度が大幅に向上し、後続の研究のために基礎を築き、また、DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩のドラッガブルの研究に対してより多くの可能性を提供した。
1.実験方法
2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩、DB−1及びDB−2のサンプルを3つ正確に秤取し、それぞれのサンプルを0.2gとして秤量瓶に入れ、それぞれのサンプル及び秤量瓶の合計質量を秤量して記録した。次に25℃、かつ相対湿度75%の恒湿密閉環境でそれぞれ6h、12h、24h、48h、96h、120h放置した後、それらの質量を秤量し、吸湿による重量増加パーセントを算出した。吸湿による重量増加パーセントを以下の式により算出した。吸湿による重量増加パーセント(%)=(希釈後のサンプル質量−希釈前のサンプル質量)/希釈前のサンプル質量*100%。
2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の吸湿による重量増加パーセントの測定結果は表1に示した。2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)は、25℃、かつ相対湿度75%の恒湿密閉環境では、吸湿性が高く、120h経過後、その吸湿による重量増加パーセントが2.49±0.25%であった。一方、120h経過後、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の吸湿による重量増加パーセントはそれぞれ1.03±0.07%及び0.76±0.06%であり、このことから、吸湿性が大幅に改善された。薬物の製造・貯蔵には、吸湿性は、非常に重要な性質であり、薬物の安定性に直接影響を与え、ひいては、薬物の作用効果にも影響を与えた。2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)に比べて、DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩は、吸湿性が大幅に改善し、後続の研究のために基礎を築き、DB−1塩酸塩又はDB−2塩酸塩のドラッガブル研究にも、より多くの可能性を提供した。下記表1は、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)、DB−1及びDB−2の吸湿による重量増加パーセントの測定結果(%)を示した。
化合物DB−1又はDB−2 1gを精密に秤取し、適量の注射用水を加え、pHを6.5〜7.2に調整し、注射用水を加えて1000mlまで定容し、活性炭を加えて熱源を吸着し、0.22μmのマイクロポーラスろ過膜で濾過し、無菌アンプル瓶に無菌充填して、静脈注射可能な注射剤を製造した。
1.動物の群分け及び投与計画
90匹の昆明マウス(雄性、20±2g)を、1群あたり30匹で3群にランダムに分けた。第1群はブチルフタリド群であり、6つのチーム(1チームあたり5匹)に分け、10mg/kgブチルフタリドで投与した。第2群はDB−1群であり、6つのチーム(1チームあたり5匹)に分け、ブチルフタリドと等モルでDB−1を投与した。第3群はDB−2群であり、6つのチーム(1チームあたり5匹)に分け、ブチルフタリドと等モルでDB−2を投与した。実験前に12h断食させ、水を自由に摂取させ、すべての群について、5min、15min、30min、1h、2h及び4hに、眼窩から採血してから殺した直後、マウスの心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、及び脳を分離し、生理食塩水で洗浄してろ紙で水分を吸い取り、重量を測定して、所定の倍数の生理食塩水を加えてホモジェナイズし、−40℃冷蔵庫に入れて冷凍しておいた。全血を4500r/minで5min遠心し、血漿を吸引して−40℃の冷蔵庫に入れておいた。保存した組織ホモジェナイズを解凍した後、各組織ホモジェナイズを0.1mL取り、0.5mLのEPチューブに入れ、0.2mLのアセトニトリルタンパク質を加えて沈殿させた。5分間ボルテックス振とうを行い、10000rpmで10min遠心し、1μLの上清液をLC−MS/MSシステムに入れて各供試薬物の濃度を測定した。
2.1 マウスの薬物動態学の測定結果
2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の平均薬物血中濃度−時間曲線は図2に示した。結果から明らかなように、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)は、マウス生体内で速く解消し、静脈投与してから5min後、その薬物血中濃度が12.243±1.847nmol/mlであり、投与時間が1hになると、0.547±0.289nmol/mlに急速に下がり、この解消過程は一次速度動態の特徴を示した。投与して0.083h、0.25h、及び0.5h後、DB−2塩酸塩の薬物血中濃度は最も低く、静脈投与してから5min後、その薬物血中濃度が6.294±1.203nmol/mlであり、投与時間が1hになると、1.452±0.657nmol/mlに急速に下がるが、その代謝速度が2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)より遅かった。測定過程に亘って、DB−1塩酸塩の薬物血中濃度はDB−2塩酸塩より高く、静脈投与してから5min後、その薬物血中濃度が8.684±1.482nmol/mlであり、投与時間が1hになると、2.981±0.534nmol/mlに急速に下がった。2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)に比べて、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の生体内での解消レートが遅くなり、それは、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の溶解度、脂質−水分配係数や解離係数などの物理化学的性質による影響によるが、生体内の代謝過程にも関わると考えられた。
各投与時刻での2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の組織における分布状況は図3に示した。結果から明らかなように、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)は、血液脳関門を透過して脳部に入ることができ、腎臓での濃度が高く、それは、該薬物の一部が腎臓で代謝されるためであると考えられ、他の各組織では平均に分布している。2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)は、生体内で速く解消し、投与してから1h後、各組織での濃度が低く、4hになると、心臓、肺部及び脳部における含有量が低すぎるので、検出できず、それは、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)の生体内の薬物動態学の実験結果と一致した。DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩も血液脳関門を透過して脳部に入ることができ、各検出時刻に両者の脳部における含有量が2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)よりも著しく高く、このことから、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩は、脳標的薬として有望であることを示した。また、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の、肺部における含有量も高く、その構造に修飾された有機アミンに関わる可能性があるが、腎臓における含有量が下がるため、腎臓でのDB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の解消レートが2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)より低いことを推定した。DB−1塩酸塩に比べて、DB−2塩酸塩の脳内蓄積濃度が高く、それは、その側鎖の構造に関わった。
各薬動態学パラメータをDAS3.2.5ソフトウェアで算出し、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の脳標的性の定量的評価には、相対摂取率(Rebrain)、ピーク濃度比(Cebrain)、薬物標的化指数(Drug targeting index、DTIbrain)といった複数のパラメータを用い、計算式はそれぞれ以下のとおりであった。
Ce DB-1=(Cmax, brain)DB-1/(Cmax, brain)NBP
DTI DB-1=(AUCbrain/AUCplasma)DB-1/(AUCbrain/ AUCplasma)NBP
Re(brain, DB-2)=(AUCbrain)DB-2/(AUCbrain)NBP
Ce DB-2=(Cmax, brain)DB-2/(Cmax, brain)NBP
DTI DB-2=(AUCbrain/AUCplasma)DB-2/(AUCbrain/ AUCplasma)NBP
2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)、DB−1及びDB−2のマウスの生体内で薬物動態学及び生体内分布実験の研究結果から明らかなように、2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸ナトリウム塩(NBP)を有機アミンで修飾することにより、DB−1及びDB−2化合物の、生体内における代謝動態学及び組織分布を変えることができ、DB−1及びDB−2化合物の脳における分布濃度を著しく増加させ、脳標的化薬物送達の目的を実現した。DB−1及びDB−2化合物の脳標的性は、DB−1塩酸塩及びDB−2塩酸塩の溶解度、脂質−水分配係数や解離係数などの物理化学的性質による影響による可能性があるが、生体内の代謝過程にも関わった。
本発明は、一般式Iの有機アミンエステル誘導体薬物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
R6は
またさらに、ブチルフタリドをアルカリ性条件において開環させ、次に酸性化、アセチル化を順次に行い、それぞれN,N−ジメチルエタノールアミン及び1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジンと縮合してエステルとし、化合物DB−1及びDB−2を得ることを特徴とする前記2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物の製造方法を提供する。
Xで表わされる置換基は
Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
前記中間化合物を下記一般式Vを有するエステル化試薬とエステル化反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物を取得するステップとを含む、前述した2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体の製造方法をさらに提案する。
前記エステル化試薬では、一般式VのXで表わされる置換基は
Xで表わされる置換基は
前記エステル化試薬では、一般式VのXで表わされる置換基は
前記Xで表わされる置換基は
Claims (14)
- 下記一般式Iを有する化合物であるか、又は前記一般式Iを有する化合物が無機酸又は有機酸と形成する薬学的に許容される塩である、ことを特徴とする2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体。
Xで表わされる置換基は
Xで表わされる置換基は
- 前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のうちの任意の1種を含み、
前記有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、カンファン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルファミン酸、p−トルエンスルホン酸のうちの任意の1種を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体。 - 前記一般式Iを有する前記化合物の製造方法は、
下記構造1を有する化合物2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸を下記一般式IIIを有するアシル化試薬とアシル化反応させ、下記一般式IVを有する中間化合物を取得するステップと、
前記中間化合物を下記一般式Vを有するエステル化試薬とエステル化反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物を取得するステップとを含む、ことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体の製造方法。
前記エステル化試薬では、一般式VのXで表わされる置換基は
Xで表わされる置換基は
- 得られた前記一般式Iを有する化合物に無機酸又は有機酸を加えて反応させ、前記一般式Iを有する前記化合物が無機酸又は有機酸と形成する薬学的に許容される塩を取得する、塩を製造するステップをさらに含む、ことを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- 前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸のうちの任意の1種を含み、
前記有機酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、カンファン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、スルファミン酸、p−トルエンスルホン酸のうちの任意の1種を含む、ことを特徴とする請求項10に記載の製造方法。 - 固体試薬、半固体試薬及び液体試薬のうちの任意の1種を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の2−(αヒドロキシペンチル)安息香酸の有機アミンエステル誘導体で製造される薬学的に許容される試薬。
- 前記固体試薬は、一般的な錠剤、分散性錠剤、徐放性錠剤、ソフトカプセル剤、ハードカプセル剤、顆粒剤、散剤又は座薬のうちの任意の1種を含み、
前記半固体試薬は、軟膏剤、糊剤、ゲル剤のうちの任意の1種を含み、
前記液体試薬は、注射剤、滴剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤のうちの任意の1種を含む、ことを特徴とする請求項12に記載の試薬。 - 心脳虚血性疾患、心脳動脈閉塞疾患を予防/治療する薬物及び抗パーキンソン病・抗認知症薬の製造に応用される、ことを特徴とする請求項13に記載の試薬。
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