DE69912313T2

DE69912313T2 - Colchinolderivate als gefässschädigende mittel

Info

Publication number: DE69912313T2
Application number: DE69912313T
Authority: DE
Inventors: Peter David Watlington Davis; Jean-Claude Arnould; Francis Thomas Macclesfield Boyle
Original assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Angiogene Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1999-01-07
Filing date: 1999-12-24
Publication date: 2004-08-26
Anticipated expiration: 2019-12-25
Also published as: GB9930610D0; JP2002534400A; AU760830B2; NZ512398A; HK1040703A1; NO20013367D0; DE69912313D1; IL143978A0; DK1140745T3; MY130755A; BR9916790A; CN1398247A; WO2000040529A1; CA2355302A1; US20060128633A1; PT1140745E; EP1140745B1; US7135502B1; AU1882300A; EP1140745A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft gefäßschädigende Mittel, insbesondere die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Medikamenten zum Hervorrufen antiangiogener Wirkungen in Warmblütern wie dem Menschen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, Verfahren zur Behandlung von mit Angiogenese assoziierten Erkrankungen und die Verwendung solcher Verbindungen als Medikamente.
Die normale Angiogenese spielt bei einer Reihe von Prozessen eine wichtige Rolle, unter anderem bei der Embryonalentwicklung, bei der Wundheilung und bei verschiedenen Komponenten der weiblichen Fortpflanzungsfunktion. Eine unerwünschte oder pathologische Angiogenese wurde mit Erkrankungen assoziiert, zu denen diabetische Retinopathie, Psoriasis, Krebs, rheumatoide Arthritis, Atherom, Kaposi-Sarkom und Hämangiom (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57–66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27–31). Die Gewebeneubildung durch Angiogenese ist ein pathologisches Schlüsselmerkmal mehrerer Krankheiten (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757–1763 (1995)). Für das Wachstum eines festen Tumors beispielsweise ist es erforderlich, daß dieser Tumor seine eigene Blutversorgung ausbildet, von der der Tumor kritisch für die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen abhängt; wird diese Blutversorgung mechanisch unterbrochen, so stirbt der Tumor nekrotisch ab. Die Neovaskularisierung ist weiterhin ein klinisches Merkmal der Hautläsionen bei Psoriasis, des invasiven Pannus in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis und von atherosklerotischen Plaques. Die Neovaskularisierung in der Netzhaut ist pathologisch bei Makuladegeneration und bei diabetischer Retinopathie.
Es wird angenommen, daß die Umkehr der Neovakularisieriung durch Schädigung des neu gebildeten vaskulären Endothels eine vorteilhafte therapeutische Wirkung hat. Die vorliegende Erfindung beruht auf der Entdeckung von tricyclischen Verbindungen, die überraschenderweise spezifisch neu gebildete Gefäße schädigen, ohne das normale etablierte vaskuläre Endothel der Wirtsspezies zu beeinträchtigen, eine Eigenschaft, die bei der Behandlung von mit Angiogenese assoziierten Erkrankungen wie Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropathien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuten Entzündugen, Endometriose, dysfunktionalen Uterusblutungen und Augenerkrankungen mit Proliferation der Netzhautgefäße von Wert ist.
Bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung handelt es sich um Colchinolderivate. Colchinolderivate, beispielsweise N-Acetylcolchinol, sind bekannt. In Tierversuchen (siehe beispielsweise – Jnl. Natl. Cancer Inst. 1952, 13, 379–392) wurden Antitumorwirkungen beobachtet. Die untersuchte Wirkung war jedoch die von groben Schädigungen (Blutungen, Malazie und Necrose), und eine Behandlung von unerwünschter Angiogenese durch Zerstören der neugebildeten Gefäße wird nicht nahegelegt.
Eine auf der Teilstruktur:
basierende Suche in Chemical Abstracts (nach 1955) ergab eine Reihe von mit Colchinol verwandten Strukturen. Daß Vertreter dieser Verbindungen auf Antikrebswirkung untersucht wurden, ist darauf zurückzuführen, daß man von Tubulin-bindenden Mitteln wie Colchinol erwarten kann, daß sie antimitotisch sind und daher eine direkte Wirkung auf Tumorzellen haben. Von einigen Tubulin-bindenden Verbindungen wurde gezeigt, daß sie, wenn sie in ihrer maximal tolerierten Dosis (MTD) verabreicht werden, antivaskuläre Wirkungen haben (S. A. Hill et al. Eur. J Cancer, 29A, 1320–1324 (1993)), andere Tubulin-bindende Mittel haben jedoch keine gefäßschädigende Wirkung, selbst wenn sie in der MTD verabreicht werden, beispielsweise Docetaxel (Lancet, 1994, 344, 1267–1271). Auf Grundlage dieser Informationen und während der Arbeiten an der vorliegenden Erfindung wurde das Thema der Relevanz von Tubulin-bindenden Eigenschaften für eine mögliche Wirksamkeit als antivaskuläres Mittel untersucht, jedoch keine Vorhersagbarkeit gefunden. Eine Korrelation zwischen der Stärke der Wechselwirkung mit Tubulin und der Wirksamkeit als antivaskuläres Mittel ist nicht offensichtlich. Von bestimmten, strukturell mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwandten Verbindungen, die jedoch nicht Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, wurde gefunden, daß sie ein therapeutisches Fenster (das Verhältnis von MTD zur minimalen wirksamen Dosis (Minimum Effective Dose (MED)) haben, das für eine mögliche klinische Wirksamkeit zu klein ist.
Das Vorhandensein von Tubulin-bindenden Eigenschaften sagt also nichts über die antivaskuläre Wirkung aus. Verbindungen mit hoher Tubulin-bindender Wirkung führten in vivo zu antimitotischen Effekten. Die Effekte hiervon sind in proliferierendem Gewebe am stärksten ausgeprägt und führten zu unerwünschten Wirkungen, beispielsweise auf das proliferierende Gewebe in Darm und Knochenmark. Verbindungen mit gefäßschädigender Wirkung, jedoch schwacher Tubulinbindender Wirkung sollten sich daher zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt, eignen.
Es wird angenommen, wobei dies jedoch die Erfindung nicht einschränkt, daß durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen neugebildete Gefäße, -beispielsweise die Gefäße von Tumoren, geschädigt werden, wodurch der Prozeß der Angiogenese effektiv umgekehrt wird, im Gegensatz zu bekannten Antiangiogenesemitteln, die dazu neigen, weniger wirksam zu sein, wenn sich die Gefäße einmal ausgebildet haben.
In der internationalen Anmeldung mit der Nummer WO 99/02166 sind Colchinolderivate zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt, offenbart. Diese Anmeldung wurde nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I:
wobei
X für
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH oder -CH(R⁷)- steht, wobei
R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder -SO₂NR¹²- steht (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-Y⁸-C_1-4-alkyl, wobei Y⁸ wie oben definiert ist, oder Phenyl, (wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-Y⁸-alkyl- oder Phenylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat, Z¹ (wobei Z¹ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und Z² (wobei Z² für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Hetero atomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), C_1-4-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist), und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR¹⁴C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));
2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie oben definiert ist;
3) C_2-7-Alkenyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist);
4) C_3-7-Alkinyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist));
5) Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
6) C_1-7-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
7) C_1-7-Alkyl-Y⁸Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist und Y⁸ für -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1-4-Alkyl-, -C(O)NR⁶⁰- oder -C(O)NR⁶⁰-C_1-4-Alkylsteht (wobei R⁵⁹ und R⁶⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
8) (C_1-7-Alkyl)_c-Y⁹-Z³ (wobei c für 0 oder 1 steht, Z³ für eine Aminosäuregruppe steht und Y⁹ für eine direkte Bindung, für -C(O)- oder -NR⁶¹- steht (wobei R⁶¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht)); und
9) C_1-7-Alkyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist) und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann));

¹

²

³

₃

₂

_1-7

_3-7

_2-7

_1-7

²⁰

_1-7

²⁰

_1-4

²

²¹

²

²²

_1-3

_2-3

²¹

_1-7

_3-7

²³

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²⁴

²⁵

²⁶

²⁷

²⁴

²⁵

²⁶

²⁷

_1-3

_2-3

¹

²

³

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₃

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³

²⁸

³

²⁹

_1-3

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²⁸

_1-7

_3-7

³⁰

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³¹

³²

³¹

³²

³¹

³²

³³

³⁴

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⁴

³⁵

⁴

₂

³⁶

_1-4

³⁶

_1-4

³⁷

³⁸

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³⁶

³⁷

³⁸

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³⁵

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⁵

⁴⁰

⁵

⁴¹

⁴²

⁴¹

⁴²

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⁴⁰

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⁴⁴

⁴⁵

⁴⁶

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⁵⁰

⁵¹

⁵²

⁴⁹

⁵⁰

⁵¹

⁵²

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⁵³

_1-7

⁴⁸

⁵³

_1-4

⁵⁴

_1-4

₂

_a

⁶

₂

_b

⁵³

⁶

⁵⁵

⁵⁶

⁵⁷

⁵⁵

⁵⁶

⁵⁷

_1-3

_2-3

₂

_a

₂

_b

⁵

⁴

³⁵

⁴

³⁵

_1-7

₃

₂

_1-7

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer wie oben definierten Verbindung. der Formel I und deren Salzen, pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Solvaten und Hydraten sowie Prodrugs zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung bei weniger als der maximal tolerierten Dosis in Warmblütern wie dem Menschen bereitgestellt. X steht zweckmäßigerweise für -C(O)-, -C(S)- oder -CH(R⁷)-, wobei R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy, -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder SO₂NR¹²- (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden sieben Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-Y⁸-C_1-4-alkyl, wobei Y⁸ wie oben definiert ist, oder Phenyl, (wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-Y⁸-alkyl- oder Phenylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat, Z¹ (wobei Z¹ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy- C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und Z² (wobei Z² für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), C_1-4-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist), und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR⁽¹⁴⁾C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷ R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));
2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie oben definiert ist;
3) Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
4) C_1-7-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
5) C_1-7-Alkyl-Y⁸Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist und Y⁸ für -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1-4-Alkyl-, -C(O)NR⁶⁰- oder -C(O)NR⁶⁰-C_1-4-Alkylsteht (wobei R⁵⁹ und R⁶⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
6) (C_1-7-Alkyl)_c-Y⁹-Z³ (wobei c für 0 oder 1 steht, Z³ für eine Aminosäuregruppe steht und Y⁹ für eine direkte Bindung, für -C(O)- oder -NR⁶¹-steht (wobei R⁶¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht)); und
7) C_1-7-Alkyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist));

⁹

_1-7

_3-7

_1-4

X steht vorteilhaft für -CH(R⁷)-, wobei R⁷ für -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für -C(O)-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹¹- steht (wobei R¹¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁰ wie oben definiert ist) und R⁹ wie oben definiert ist).
X steht vorzugsweise für -CH(R⁷)-, wobei R⁷ für -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ (wobei Y¹ für -C(O)- oder -C(O)O- steht und R¹⁰ wie oben definiert ist) und R⁹ wie oben definiert ist).
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht X vorzugsweise für -C(O)-, -CH₂-, -CH(OH)- oder CH(NHC(O)CH₃)-.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht X besonders bevorzugt für -CH(NHC(O)CH₃)-.
R¹, R² und R³ stehen zweckmäßigerweise jeweils unabhängig voneinander für
Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann);
mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei der Reste R¹, R² und R³ für C_1-7-Alkyl stehen;
R¹, R² und R³ stehen vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander für C_1-4-Alkyl.
R¹, R² und R³ stehen besonders bevorzugt jeweils für Methyl.
R⁴ steht zweckmäßigerweise für
Wasserstoff, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkanoyl oder C_1-7-Alkyl,
(wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O- C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))).
R⁴ steht bevorzugt für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Amino oder C_1-7-Alkanoyl.
R⁴ steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R⁵ und R⁶ sind zweckmäßigerweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus:
Wasserstoff, -OPO₃H₂, Phosphonat, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkyl,
(wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und
eine Gruppe -y⁴R³⁵
(wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1-4-Alkyl-NR³⁶-, -C_1-4-Alkyl-C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- oder -NR³⁹C(O)O-steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸ und R³⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und
R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, Sulfat, Hydroxy, Amino, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino, Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkanoylamino-C_1-7-alkyl, Di(C_1-7-alkyl)-amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylphosphat, C_1-7-Alkylphosphonat, C_1-7-Alkylcarbamoyl-C_1-7-alkyl steht,
(wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Alkanoylaminoalkyl, Dialkylaminoalkylamino, Alkylphosphat, Alkylphosphonat oder Alkylcarbamoylalkyl einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können:
Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht (wobei R⁴¹ und R⁴², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Carboxy-C_1-7-alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴⁴R⁴⁵ und -NR⁴⁶COR⁴⁷ (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ und R⁴⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))),
R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di-(C_1-4-hydroxyalkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-aminoalkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, C_1-4-Carboxyalkyl, Phenyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰ -NR⁵¹COR⁵² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen), und C_1-4-Alkyl-R⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist),
C_1-7-Alkyl-R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ wie hier definiert ist),
R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Carboxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), oder
(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist, a für 0 oder eine ganze Zahl 1-4 steht, b für 0 oder eine ganze Zahl 1-4 steht und Y⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- oder -C(O)NR⁵⁷-steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und wobei eine oder mehrere der (CH₂)_a- oder (CH₂)_b-Gruppen einen oder zwei aus Hydroxy, Amino und Halogen ausgewählte Substituenten tragen können));
mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Hydroxy, Alkoxy, substituiertes Alkoxy (wobei R⁵ für Y⁴R³⁵ und Y⁴ für -O- und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, das einen oder zwei Substituenten ausgewählt aus der oben angeführten Liste tragen kann, steht), -OPO₃H₂, -O-C_1-7-Alkanoyl oder Benzyloxy steht.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind R⁵ und R⁶ zweckmäßigerweise jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus:
Wasserstoff, -OPO₃H₂, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkyl,
(wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und
eine Gruppe -Y⁴R³⁵
(wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- oder -NR³⁹C(O)O- steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸ und R³⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, Sulfat, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylphosphat steht
(wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Dialkylaminoalkylamino oder Alkylphosphat einen oder zwei unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können:
Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl) amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht (wobei R⁴¹ und R⁴², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Carboxy-C_1-7-alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴⁴R⁴⁵ und -NR⁴⁶COR⁴⁷ (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ und R⁴⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))),
R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Phenyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)), oder
R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)));
mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Hydroxy, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, -OPO₃H₂, -O-C_1-17-Alkanoyl oder Benzyloxy steht.
R⁶ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Amino, Carboxy, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy oder eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei Y⁴ für -C(O)-, -O- oder -OSO₂- steht und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy (wobei Alkyl oder Alkoxy einen oder mehrere aus Halogen ausgewählte Substituenten tragen kann), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Benzylgruppe steht) oder R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht) steht).
R⁶ steht insbesondere für Wasserstoff, C(O)OCH₃ oder Methoxy, vor allem für C(O)OCH₃ oder Methoxy.
R⁶ steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.
R⁵ steht vorzugsweise für Wasserstoff, Halogen, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy oder eine Gruppe -Y⁴R³⁵
(wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)- -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- oder -C(O)NR³⁸- steht (wobei R³⁶, R³⁷ und R³⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und
R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkanoylamino-C_1-7-alkyl)
(wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoylaminoalkyl einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können:
Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Benzylgruppe steht),
R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Hydroxy, Fluor, Amino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-hydroxyalkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-aminoalkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, C_1-4-Carboxyalkyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵² (wobei R^49, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und C_1-4-Alkyl-R⁵³ (wobei R⁵³ wie oben definiert ist),
C_1-7-Alkyl-R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ wie oben definiert ist),
R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Oxo, Hydroxy, Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Carboxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann:
Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), oder
(CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³ (wobei R⁵³ wie oben definiert ist, a für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht, b für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht und Y⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- oder -C(O)NR⁵⁷- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und wobei eine oder mehrere der (CH₂)_a-oder (CH₂)_b-Gruppen einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und Halogen tragen können) steht) steht;
mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Alkoxy, substituiertes Alkoxy (wobei R⁵ für Y⁴R³⁵ und Y⁴ für -O- und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, das einen oder mehrere aus der oben angegebenen Liste ausgewählte Substituenten trägt, steht), -O-C_1-7-Alkanoyl oder Benzyloxy steht.
R⁵³ steht vorzugsweise für eine Gruppe ausgewählt aus Morpholino, Piperidinyl und Piperazinyl, wobei diese Gruppe wie oben definiert substituiert sein kann.
Vorteilhafte Werte für R⁵ sind beispielsweise:
3-{[(2R)-2,6-Diaminohexanoyl]amino}propanoyloxy (wie in Beispiel 4),
3-[(2-Aminoacetyl)amino]propanoyloxy (wie in Beispiel 5),
2-Morpholinoacetylaminomethoxy (wie in Beispiel 38),
2-Carboxy-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-6-yloxy (wie in Beispiel 44),
4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenylcarbonyloxy (wie in Beispiel 16),
4-(Morpholinomethyl)phenylcarbonyloxy (wie in Beispiel 17),
3-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl)propanoyloxy (wie in Beispiel 40),
5-Carboxypentanoyloxy (wie in Beispiel 41),
3-(4-Carboxyphenyl)propanoyloxy (wie in Beispiel 18) und
(3R)-2-Amino-3-hydroxypropanoylamino (wie in Beispiel 28).
Ein weiterer vorteilhafter Wert für R⁵ ist
(2S)-2-Amino-5-[(2-nitroethanimidoyl)amino]pentanoylamino (wie in Beispiel 52).
Bevorzugte Werte für R⁵ sind beispielsweise
3-{[(2R)-2,6-Diaminohexanoyl]amino}propanoyloxy (wie in Beispiel 4),
3-[(2-Aminoacetyl)amino]propanoyloxy (wie in Beispiel 5),
4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenylcarbonyloxy (wie in Beispiel 16),
4-(Morpholinomethyl)phenylcarbonyloxy (wie in Beispiel 17),
3-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl)propanoyloxy (wie in Beispiel 40),
5-Carboxypentanoyloxy (wie in Beispiel 41),
3-(4-Carboxyphenyl)propanoyloxy (wie in Beispiel 18) und
(3R)-2-Amino-3-hydroxypropanoylamino (wie in Beispiel 28).
Ganz besonders bevorzugte Werte für R⁵ sind beispielsweise
4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenylcarbonyloxy (wie in Beispiel 16) und
(3R)-2-Amino-3-hydroxypropanoylamino (wie in Beispiel 28).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind für R⁵ bevorzugte Werte beispielsweise Alanylamino, N-(Benzyloxycarbonyl-alanyl)amino und 4-(Piperidino)piperidin-1-ylcarbonyl- oxy.
Ein besonders bevorzugter Wert für R⁵ ist Alanylamino.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind besondere Werte für R⁵ beispielsweise Amino, C_1-7-Alkylamino und Di-C_1-7-alkylamino, insbesondere Amino.
Steht R³⁵ für eine Zuckereinheit, so kann es beispielsweise für ein Monosaccharid wie eine Glucuronyl-, Glucosyl- oder Galactosylgruppe oder ein Di- oder Trisaccharid stehen.
Steht R³⁵ für eine Zuckereinheit, so ist Glucuronyl oder ein Derivat davon bevorzugt.
Steht R³⁵ für ein Mono-, Di-, Tri- der Tetrapeptid, so leitet es sich vorzugsweise von einer natürlichen alpha-Aminosäure wie beispielsweise Glycin, Valin, Lysin, Alanin oder Serin ab.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht R³⁵ für eine Aminosäuregruppe, die sich von Serin, Threonin, Arginin, Glycin, Alanin, β-Alanin oder Lysin ableitet.
Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I bereitgestellt
wobei
X für
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH oder -CH(R⁷)- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder -SO₂NR¹²- steht (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden vier Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl (wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR¹⁴C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));
2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie oben definiert ist;
3) C_2-7-Alkenyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist); und
4) C_3-7-Alkinyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist)); und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann); R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann), C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylsulfonyl steht (wobei die Alkyl- oder Alkylsulfonylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y²R²¹ (wobei Y² für -NR²²C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²¹ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R²³ steht, wobei R²³ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR²⁴R²⁵ und -NR²⁶COR²⁷ (wobei R²⁴, R²⁵, R²⁶ und R²⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));

¹

²

³

_1-7

⁴

⁵

⁶

₃

₂

_1-7

_1-4

³

²⁸

³

²⁹

_1-3

_2-3

²⁸

_1-7

_3-7

³⁰

_1-4

³¹

³²

³¹

³²

³¹

³²

³³

³⁴

_1-3

_2-3

⁴

³⁵

⁴

₂

³⁶

³⁷

³⁸

³⁹

³⁶

³⁷

³⁸

³⁹

_1-3

_2-3

³⁵

_1-7

_1-4

⁵

⁴⁰

⁵

⁴¹

⁴²

⁴¹

⁴²

_1-3

_2-3

⁴⁰

_1-7

_3-7

_1-7

⁴³

_1-4

⁴⁴

⁴⁵

⁴⁷

⁴⁴

⁴⁵

⁴⁶

⁴⁷

_1-3

_2-3

⁴⁸

_1-4

⁴⁹

⁵⁰

⁵¹

⁵²

⁴⁹

⁵⁰

⁵¹

⁵²

_1-3

_2-3

⁵³

_1-4

⁵⁴

_1-4

⁵

₃

₂

_1-7

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel IIa bereitgestellt:
wobei
X für
-C(O)-, -C(S)-, -C=NOH oder -CH(R⁷)- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder -SO₂NR¹²- steht (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-Y⁸-C_1-4-alkyl, wobei Y⁸ wie unten definiert ist, oder Phenyl, (wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-Y⁸-alkyl- oder Phenylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat, Z¹ (wobei Z¹ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und Z² (wobei Z² für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), C_1-4-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist), und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR⁽¹⁴⁾C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));
2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie oben definiert ist;
3) C_2-7-Alkenyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist);
4) C_3-7-Alkinyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist);
5) Z¹ (wobei Z¹ wie oben def iniert ist );
6) C_1-7-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
7) C_1-7-Alkyl-Y⁸Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist und Y⁸ für -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1-4-Alkyl-, -C(O)NR⁶⁰- oder -C(O)NR⁶⁰-C_1-4-Alkylsteht (wobei R⁵⁹ und R⁶⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
8) (C_1-7-Alkyl)_c-Y⁹-Z³ (wobei c für 0 oder 1 steht, Z³ für eine Aminosäuregruppe steht und Y⁹ für eine direkte Bindung, für -C(O)- oder -NR⁶¹-steht (wobei R⁶¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht)); und
9) C_1-7-Alkyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist)); und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann); R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann), C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkysulfonyl stehen (wobei die Alkyl- oder Alkylsulfonylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y²R²² (wobei Y² für -NR²²C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²¹ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R²³ steht, wobei R²³ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR²⁴R²⁵ und -NR²⁶COR²⁴ (wobei R²⁴, R²⁵, R²⁶ und R²⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));

¹

²

³

_1-7

⁴

_1-7

_1-4

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³¹

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⁵⁵

⁵⁶

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³⁵

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³⁵

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_1-4

⁵³

1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-Y⁸-C_1-4-alkyl, wobei Y⁸ wie unten definiert ist, oder Phenyl, (wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-Y⁸-alkyl- oder Phenylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat, Z¹ (wobei Z¹ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und Z² (wobei Z² für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), C_1-4-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist), und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR¹⁴C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));
2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie oben definiert ist;
3) C_2-7-Alkenyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist);
4) C_3-7-Alkinyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist);
5) Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
6) C_1-7-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist);
7) C_1-7-Alkyl-Y⁸Z¹ (wobei Z¹ wie oben definiert ist und Y⁸ für -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1-4-Alkyl-, -C(O)NR⁶⁰- oder -C(O)NR⁶⁰-C_1-4-Alkylsteht (wobei R⁵⁹ und R⁶⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen));
8) (C_1-7-Alkyl)_c-Y⁹-Z³ (wobei c für 0 oder 1 steht, Z³ für eine Aminosäuregruppe steht und Y⁹ für eine direkte Bindung, für -C(O)- oder -NR⁶¹- steht (wobei R⁶¹ für Wasserstoff, C_1- ₃-Alkyl oder C_1- ₃-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht)); und
9) C_1-7-Alkyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie oben definiert ist); und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann); R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann), C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkysulfonyl stehen (wobei die Alkyl- oder Alkylsulfonylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y²R²² (wobei Y² für -NR²²C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²¹ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R²³ steht, wobei R²³ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR²⁴R²⁵ und -NR²⁶COR²⁷ (wobei R²⁴, R²⁵, R²⁶ und R²⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));

¹

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⁵³

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der wie oben definierten Formel IIa und deren Salzen, deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, deren Solvaten und Hydraten und deren Prodrugs bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in Warmblütern wie dem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel IIb:
wobei
X für
-C(O)-, -C(S)- oder -CH(R⁷)- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder -SO₂NR¹²- steht (wobei R¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkox-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden zwei Gruppen ausgewählt ist:

1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl, (wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR¹⁴C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenylgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))); und
2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie oben definiert ist; und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann); R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann), C_1-7-Alkyl oder C_1-7-Alkysulfonyl stehen (wobei die Alkyl- oder Alkylsulfonylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y²R²¹ (wobei Y² für -NR²²C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²² für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²¹ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R²³ steht, wobei R²³ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR²⁴R²⁵ und -NR²⁶COR²⁷ (wobei R²⁴, R²⁵, R²⁶ und R²⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)));

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³⁵

⁴

₂

³⁵

_1-7

⁴⁸

_1-7

⁵³

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine wie oben definierte Verbindung der Formel IIb und deren Salze, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, deren Solvate und Hydrate und deren Prodrugs, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide, bereitgestellt.
Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen:
3-{[(2R)-2,6-Diaminohexanoyl]amino}propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester,
3-[(2-Aminoacetyl)amino]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester,
N-([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo(a,c]cyclohepten-3-yl]oxymethyl)-2-morpholinoacetamid,
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-{((5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy}-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure,
N-[(5S)-3-(4-{4-Methylpiperazin-1-ylmethyl}phenylcarbonyloxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid,
N-[(5S)-3-(4-{Morpholinomethyl}phenylcarbonyloxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid,
3-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester,
5-[{(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl}oxycarbonyl]-pentansäure,
4-(3-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy-3-oxopropyl)-benzoesäure und
(2S)-N-((5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-hydroxypropanamid,
und deren Salze, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, deren Solvate und Hydrate und deren Prodrugs.
Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen:
3-{[(2R)-2,6-Diaminohexanoyl]amino}propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester,
3-[(2-Aminoacetyl)amino]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester,
N-[(5S)-3-(4-{4-Methylpiperazin-1-ylmethyl}phenylcarbonyloxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid,
N-[(5S)-3-(4-{Morpholinomethyl}phenylcarbonyloxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid,
3-[4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester,
5-[{(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-di hydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl}oxycarbonyl]-pentansäure,
4-(3-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy-3-oxopropyl)-benzoesäure und
(2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-hydroxypropanamid,
und deren Salze, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, deren Solvate und Hydrate und deren Prodrugs.
Zu den ganz besonders bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen:
N-[(5S)-3-(4-{4-Methylpiperazin-1-ylmethyl}phenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid,
(2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-hydroxypropanamid,
und deren Salze, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, deren Solvate und Hydrate und deren Prodrugs.
Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zählen zu den bevorzugten Verbindungen (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-5-[(2-nitroethanimidoyl)amino]pentanamid und dessen Salze, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze, dessen Solvate und Hydrate und dessen Prodrugs.
In einer Ausführungsform der Erfindung zählen zu den bevorzugten Verbindungen die, in denen R¹, R² und R³ jeweils für Alkyl stehen, Y⁴ für NH steht und R³⁵ für eine Acylgruppe steht, die sich von einer natürlichen alpha-Aminosäure wie Glycin, L-Alanin oder L-Serin ableitet.
In einer Ausführungsform der Erfindung zählen zu den besonders bevorzugten Verbindungen Verbindungen, in denen R¹, R² und R³ jeweils für Methyl stehen, R⁴ für Wasserstoff steht und X für -CH(NHC(O)CH₃)- steht.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung zählen zu den besonderen Verbindungen Verbindungen, in denen R¹, R² und R³ jeweils für Alkyl stehen und R³⁵ für Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, Di(C_1-7-Alkyl)amino-C_1-7-alkylamino, 1-Piperazinyl oder 4-(Piperidino)piperidin-1-yl steht.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung zählen zu den weiteren besonderen Verbindungen Verbindungen, in denen R¹, R² und R³ jeweils für Alkyl stehen, R⁴ für Wasserstoff steht und X für -CH(NHC(O)CH₃)- steht.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung zählen zu den ganz besonderen Verbindungen Verbindungen, in denen R¹, R² und R³ jeweils für Alkyl stehen und R⁴ und R⁶ jeweils für Wasserstoff stehen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung zählen zu den ganz besonders bevorzugten Verbindungen Verbindungen, in R¹, R² und R³ jeweils für Methyl stehen und R³⁵ für eine substituierte Acylgruppe steht. Zu den bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zählen:
N-[3-(Alanylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid und dessen Salze, dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze, dessen Solvate und Hydrate und dessen Prodrugs, beispielsweise Ester, Amide und Sulfide.
Eine für eine Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in Warmblütern wie dem Menschen bevorzugte Verbindung ist N-[3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß dort, wo in der vorliegenden Beschreibung eine Gruppe mit dem Attribut „wie oben definiert" bzw. „definiert wie oben" oder „wie unten definiert" bzw. „definiert wie unten" versehen ist, diese Gruppe die zuerst erscheinende und breiteste Definition sowie jede und alle der bevorzugten Definitionen für diese Gruppe umfaßt.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkyl", wenn nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie „Propyl" ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Eine analoge Übereinkunft gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" vorteilhafterweise auf Ketten mit 1–7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Alkoxy", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, „Alkyl"-O-Gruppen ein, in denen „Alkyl" wie oben definiert ist. Der Begriff „Aryl" schließt, wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, den Bezug auf eine C_6-10-Arylgruppe ein, die gewünschtenfalls einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro und Cyano (wobei Alkyl, Halogenalkyl und Alkoxy wie oben und unten definiert sind) tragen kann. Der Begriff „Aryloxy" schließt, wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, „Aryl"-O-Gruppen ein, in denen „Aryl" wie oben definiert ist. Der Begriff „Sulfonyloxy", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Alkylsulfonyloxy- und Arylsulfonyloxygruppen, in denen „Alkyl" und „Aryl" wie oben definiert sind. Der Begriff „Heteroaryl" schließt, wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, den Bezug auf eine C_6-10-Arylgruppe ein, die ein oder mehrere aus O, N und S ausgewählte Heteroringatome enthält, wobei die Heteroarylgruppe falls gewünscht einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Nitro und Cyano (wobei Alkyl, Halogenalkyl und Alkoxy wie oben und unten definiert sind) tragen kann. Der Begriff „Alkanoyl" schließt, wie er hier verwendet wird, wenn nicht anders angegeben, Formyl und Alkkyl-C=O-Gruppen ein, in denen „Alkyl" wie oben definiert ist, C₂-Alkanoyl beispielsweise ist Ethanoyl und bezieht sich auf CH₃C=O, C₁-Alkanoyl ist Formyl und bezieht sich auf CHO. In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff „Alkenyl", wenn nicht anders angegeben, sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkenylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkenylgruppen wie 2-Butenyl ausschließlich die geradkettige Version gemeint. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkenyl" vorteilhaft auf Ketten mit 2–7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2–4 Kohlenstoffatomen. In der vorliegenden Beschreibung schließt, wenn nicht anders angegeben, der Begriff „Alkinyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkinylgruppen ein, jedoch ist bei Bezugnahme auf einzelne Alkinylgruppen wie 2-Butinyl ausschließlich die geradkettige Variante gemeint. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkinyl" vorteilhaft. auf Ketten mit 2–7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2–4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff „Halogen" bezeichnet Fluor, Chlor, Brom oder Iod, wenn nicht anders angegeben. Bei einer Halogenalkylgruppe handelt es sich um eine wie oben definierte Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert ist, beispielsweise Trifluormethyl und Dichlormethyl. Eine Hydroxyalkylgruppe ist eine wie oben definierte Alkylgruppe, die durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert ist.
In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich, wenn nicht anders angegeben, der Begriff „Acyl" auf eine über eine Carbonylgruppe gebundene Gruppe. „Acyl" schließt eine Gruppe -C(O)-R⁵⁸ ein, wobei R⁵⁸ für eine wie oben definierte Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylgruppe steht, oder -C(O)-R⁵⁸ leitet sich von einer Aminosäure ab.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet Monopeptid eine Aminosäure einschließlich α-Aminosäuren, β-Aminosäuren und γ-Aminosäuren. Bei den Aminosäuren kann es sich L-Isomere oder D-Isomere, vorzugsweise L-Isomere, handeln. Zu den bevorzugten Aminosäuren zählen Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Prolin, Phenylalanin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Tyrosin, Asparaginin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Lysin, Arginin, Histidin, β-Alanin und Ornithin. Zu den besonders bevorzugten Aminosäuren zählen Serin, Threonin, Arginin, Glycin, Alanin, β-Alanin und Lysin. Zu den ganz besonders bevorzugten Aminosäuren zählen Serin, Threonin, Arginin, Alanin und β-Alanin.
Eine aromatische heterocyclische Gruppe schließt die aus Pyridyl, Pyrimidyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Chinolyl und Isochinolyl ausgewählten ein.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß, wenn Y¹ beispielsweise für eine Gruppe der Formel -C(O)NR¹¹- steht, das Stickstoffatom, das die R¹¹-Gruppe trägt, an die Gruppe R¹⁰ gebunden ist, und die mit dem Stickstoffatom verbundene Carbonylgruppe (C(O)) mit dem Heptenring verbunden ist. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für die anderen beiden Atom-Y¹-bindenden Gruppen wie -SO₂NR¹²-. Eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen. Es versteht sich weiterhin, daß, wenn Y¹ für -C(O)NR¹¹- steht und R¹¹ für C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht, die C_2-3-Alkyleinheit an das Stickstoffatom von Y¹ gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß, wenn Y² beispielsweise für eine Gruppe der Formel -OC(O)- steht, das Sauerstoffatom an die substituierte Gruppe gebunden ist und die Carbonylgruppe (C(O)) an R¹³ gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß, wenn Y⁴ beispielsweise für eine Gruppe der Formel -NR³⁹C(O)O- steht, das Stickstoffatom an den Benzolring gebunden ist und das Sauerstoffatom an R³⁵ gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß, wenn R³⁵ für eine Gruppe C_1-7-Alkyl-R⁴⁸ steht, die Alkylkette an Y⁴ gebunden ist, und daß in ähnlicher Weise, wenn R³⁵ für eine Gruppe (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³ steht, die (CH₂)_a-Gruppe an Y⁴ gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Gruppen.
Zur Ausräumung jeglicher Zweifel versteht es sich, daß, wenn eine Gruppe einen C_1-4-Alkylaminosubstituenten trägt, die Aminoeinheit an die Gruppe gebunden ist, während, wenn eine Gruppe einen C_1-4-Aminoalkylsubstituenten trägt, die C_1-4-Alkyleinheit an die Gruppe gebunden ist, und eine analoge Übereinkunft gilt für andere Substituenten.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel I oder ein Salz davon das Phänomen des Tautomerismus zeigen kann und daß Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung jegliche tautomere Form, die eine gefäßschädigende Wirkung aufweist, umfaßt, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist. Die Formelzeichnungen in dieser Beschreibung können lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben, und es versteht sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt, und nicht nur die Formen, die hier graphisch wiedergegeben werden konnten.
Es versteht sich, daß Verbindungen der Formel I oder ein Salz davon ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen können. Ein solches asymmetrisches Kohlenstoffatom ist auch an dem oben beschriebenen Tautomerismus beteiligt, und es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle chiralen Formen (einschließlich sowohl der reinen Enantiomere als auch racemische Mischungen) umfaßt, sowie auch alle tautomeren Formen, die ein gefäßschädigende Wirkung aufweisen, und nicht nur auf eine bestimmte, in den Formelzeichnungen wiedergegebene chirale Form oder tautomere Form beschränkt ist. Es versteht, daß die Erfindung alle optischen Isomere und Diastereomere umfaßt, die eine gefäßschädigende Wirkung zeigen.
Es versteht sich weiterhin, daß bestimmte Verbindungen der Formel I und deren Salze sowohl in solvatisierten als auch in nichtsolvatisierten Formen wie beispielsweise hydratisierten Formen existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle diese solvatisierten Formen mit gefäßschädigender Wirkung umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die wie oben definierten Verbindungen der Formel I sowie deren Salze. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch unbedenkliche Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindung der Formel I und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze auch andere Salze brauchbar sein. Zu den erfindungsgemäßen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen können beispielsweise Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I wie oben definiert, die eine ausreichende Basizität zur Bildung derartiger Salze aufweisen, gehören. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, die pharmazeutisch unbedenkliche Anionen liefern, wie mit Halogenwasserstoffen (insbesondere Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, wovon Salzsäure besonders bevorzugt ist) oder mit Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure. Als Salze eignen sich beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Hydrogensulfate, Alkylsulfonate, Arylsulfonate, Acetate, Benzoate, Citrate, Maleate, Fumarate, Succinate, Lactate und Tartrate. Darüber hinaus können für den Fall, daß die Verbindungen der Formel I ausreichend sauer sind, pharmazeutisch unbedenkliche Salze mit einer anorganischen oder organischen Base, die ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation liefert, gebildet werden. Zu diesen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen zählen beispielsweise ein Alkalisalz, wie z. B. ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalisalz, wie z. B. ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I kann man sich eines beliebigen dem Fachmann bekannten Verfahrens bedienen. Zu diesen Verfahren zählt beispielsweise die Festphasensynthese. Verbindungen der Formel I lassen sich durch eine Reihe von Verfahren darstellen, wie sie im folgenden allgemein und unten in den Beispielen spezieller beschrieben sind. Bei den hier beschriebenen allgemeinen Darstellungen kann es erforderlich sein, Schutzgruppen zu verwenden, die während der letzten Stufen der Synthese entfernt werden. Die geeignete Verwendung solcher Schutzgruppen und Verfahren zu deren Abspaltung werden dem Fachmann geläufig sein. Verfahren zur Darstellung neuer Verbindungen der Formel I werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und im folgenden beschrieben. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich durch Standardvorschriften der organischen Chemie erhalten. Die Herstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in den beigefügten, nicht einschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ dazu lassen sich die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch Vorschriften analog den geschilderten erhalten, die dem Durchschnittsfachmann in der organischen Chemie geläufig sind.
Die folgenden Verfahren (a) bis (i) und (i) bis (iii) bilden somit weitere Merkmale der vorliegenden Erfindung.
Synthese von Verbindungen der Formel I

(a) Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung läßt sich somit eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ wie oben def iniert ist und Y⁴ für eine Gruppe -OC(O)- oder -NHC(O)- steht) aus einer Verbindung der Formel III oder IV darstellen:
(wobei X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ wie oben definiert sind und Y⁷ für -O- oder -NH- steht), je nach Fall, durch eine Standardacylierung oder unter Kupplungsbedingungen einschließlich beispielsweise der Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV mit einer substituierten Carbonsäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid und gegebenenfalls einer Base wie einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin in einem Lösungsmittel wie einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, oder in einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Trichlormethan oder Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –30°C bis etwa 60°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur.
(b) In einem weiteren allgemeinen Beispiel läßt sich eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für C_1-7-Alkoxy steht, das wie oben definiert substituiert sein kann, und Y⁴ für eine Gruppe -OC(O)- oder -NHC(O)- steht) aus einer Verbindung der Formel III und IV darstellen, je nach Fall, durch Standardacylierungsreaktionen einschließlich beispielsweise der Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV mit einem substituierten Chlorameisensäurealkylester in Gegenwart einer Base wie einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel wie einem Etherlösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder in einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
(c) In einem weiteren allgemeinen Beispiel läßt sich eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino-C_1-7-alkylamino steht und wie oben definiert substituiert sein kann, oder für R⁵³ steht (wobei R⁵³ wie oben definiert ist) und Y⁴ für eine Gruppe -OC(O)- oder -NHC(O)- steht) aus einer Verbindung der Formel III und IV darstellen, je nach Fall, durch Standardacylierungsreaktionen einschließlich beispielsweise der Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV mit einem substituierten Alkylisocyanat oder einem Carbamoylchlorid in Gegenwart einer Base wie einer organischen Base, beispielsweise Triethylamin, Pyridin oder N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel wie einem Etherlösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder in einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
(d) In einem weiteren Beispiel läßt sich eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für eine Zuckereinheit steht und Y⁴ für eine Gruppe -O- oder -NH- steht) aus einer Verbindung der Formel III und IV darstellen, je nach Fall, durch Standardglycosilierungsreaktionen einschließlich beispielsweise der Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV mit einem in geeigneter Weise geschützten 1-Bromzucker in einem Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Trichlormethan, oder einem aromatischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und anschließendem Entschützen. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise für die Hydroxylgruppen des Zuckers Acetylgruppen und für die Carbonsäuren des Zuckers Ester.
(e) In einem weiteren Beispiel läßt sich eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für Sulfat steht und Y⁴ für eine Gruppe -O- oder -NH- steht) aus einer Verbindung der Formel III und IV darstellen, je nach Fall, durch Standardsulfonylierungsreaktionen einschließlich beispielsweise der Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV mit Chlorsulfonsäure in Gegenwart einer Base wie Dimethylanilin in einem chlorierten Lösungsmittel wie Trichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 60°C, oder besonders bevorzugt mit Chlorsulfonsäure in Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 60°C.
(f) In einem weiteren Beispiel läßt sich eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für C_1-7-Alkylphosphat steht und wie oben definiert substituiert sein kann und Y⁴ für eine Gruppe -O- oder -NH- steht) aus einer Verbindung der Formel III und IV darstellen, je nach Fall, durch Standardphosphorylierungsreaktionen einschließlich beispielsweise der Behandlung einer Verbindung der Formel III oder IV mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylanilin in einem chlorierten Lösungsmittel wie Trichlormethan bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 60°C, anschließender Behandlung mit einem Alkohol oder besonders bevorzugt mit einem Dichlorphosphorsäurealkylester in Gegenwart einer Base wie Lithium-HMDS in THF bei einer Temperatur im Bereich von etwa –20°C bis etwa 60°C, gefolgt von Behandlung mit Wasser.
(g) Verbindungen der Formel I, in denen R⁵ für Amino steht, lassen sich aus Carbonsäuren der Formel V:
(wobei X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ wie oben definiert sind) über Curtius-Umlagerung und Hydrolyse (V. Fernholz Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63–72) darstellen.
(h) Verbindungen der Formel I lassen sich auch aus anderen Verbindungen der Formel I durch chemische Modifikation darstellen. Beispiele für solche anwendbaren chemischen Modifikationen sind standardmäßige Alkylierungs-, Arylierungs-, Heteroarylierungs-, Acylierungs-, Thioacylierungs-, Sulfonylierungs-, Sulfatierungs-, Phosphorylierungs-, aromatische Halogenierungs- und Kupplungsreaktionen. Diese Reaktionen können zur Addition neuer Substituenten oder zur Modifikation bereits vorhandener Substituenten eingesetzt werden. Alternativ dazu lassen sich bereits vorhandene Substituenten in Verbindungen der Formel I beispielsweise durch Oxidation, Reduktion, Eliminierung, Hydrolyse oder andere Spaltungsreaktionen modifizieren, wodurch man andere Verbindungen der Formel I erhält.
(i) Eine Verbindung der Formel I, in der R⁵ oder R⁶ für Chlor steht, läßt sich aus einer Verbindung der Formel III oder IV durch Standardverfahren wie die Sandmeyer-Reaktion darstellen.

So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, die eine Aminogruppe enthält, an der Aminogruppe acylieren, indem man beispielsweise mit einem Acyl halogenid oder -anhydrid in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer tertiären Aminbase wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –30°C bis 120°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, behandelt.
Bei einem anderen allgemeinen Beispiel eines Umwandlungsprozesses einer Aminogruppe in einer Verbindung der Formel I kann man sulfonylieren, indem man beispielsweise mit einem Alkyl- oder Arylsulfonylchlorid oder einem Alkyl- oder Arylsulfonsäureanhydrid in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer tertiären Aminbase wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel wie beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –30°C bis 120°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, behandelt.
In einem weiteren allgemeinen Beispiel kann man eine Verbindung der Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, durch Behandlung mit beispielsweise Di-tert.-butyl-diisopropylphosphoramidit oder Di-tert.-butyl-diethylphosphoramidit in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, z. B. Tetrazol, in einem Lösungsmittel wie einem Etherlösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von –40°C bis 40°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, und anschließende Behandlung mit einem Oxidationsmittel, z. B. 3-Chlorperoxybenzoesäure, bei einer Temperatur im Bereich von –78°C bis 40°C, vorzugsweise –40°C bis 10°C, in den entsprechenden Dihydrogenphosphatester umwandeln. Das so erhaltene Phosphattriesterzwischenprodukt wird mit einer Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, in einem Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von –30°C bis 40°C, zweckmäßigerweise um oder bei 0°C, behandelt, wodurch man die Verbindung der Formel I erhält, die einen Dihydrogenphosphatester enthält.
In einem weiteren allgemeinen Beispiel kann man eine Verbindung der Formel I, die ein Amid enthält, durch Behandlung mit beispielsweise einer Säure wie Salzsäure in einem Lösungsmittel wie einem Alkohol, z. B. Methanol, bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise bei Rückflußtemperatur, hydrolysieren.
In einem anderen allgemeinen Beispiel kann man eine O-Alkylgruppe zum entsprechenden Alkohol (OH) spalten, indem man mit Bortribromid in einem Lösungsmittel wie einem chlorierten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, bei niedriger Temperatur, z. B. um –78°C umsetzt.
In einem weiteren allgemeinen Beispiel lassen sich Verbindungen der Formel I durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie einem Alkylhalogenid, einem Alkyltoluolsulfonat, einem Alkylmethansulfonat oder einem Alkyltriflat alkylieren. Die Alkylierungsreaktion läßt sich in Gegenwart einer Base, beispielsweise einer anorganischen Base wie einem Carbonat, z. B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat, einem Hydrid wie Natriumhydrid oder einem Alkoholat wie Kalium-t-butanolat in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, oder einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von ungefähr –10°C bis 80°C durchführen.
Synthese von Zwischenprodukten

(i) Verbindungen der Formel III oder IV, die als Ausgangsmaterialien für die Darstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind entweder bekannt oder lassen sich durch die Anwendung von fachbekannten Standardvorschriften der organischen Synthese aus bekannten Verbindungen herstellen. Eine Verbindung der Formel VI beispielsweise:
(wobei X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind) läßt sich in eine Verbindung der Formel IV unwandeln, in der Y⁷ für NH steht, indem man nacheinander Standardnitrierungsbedingungen anwendet und dann die eingebaute Nitrogruppe unter Standardreduktionsbedingungen reduziert. Geeignete Nitrierungsbedingungen schließen beispielsweise die Behandlung mit konzentrierter Salpetersäure in einem Lösungsmittel wie Eisessig bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 40°C ein. Geeignete Reduktionsbedingungen schließen beispielsweise die Behandlung mit Zinn(II)-Chlorid in einem Lösungsmittel wie Salzsäure mit oder ohne alkoholischem Hilfslösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 100°C ein.
(ii) Verbindungen der Formeln III oder IV lassen sich auch aus anderen Verbindungen der Formeln III oder IV durch chemische Modifikation darstellen. Man kann beispielsweise eine Verbindung der Formel IV, in der Y⁷ für NH steht, durch Behandlung mit Natriumnitrit in Schwefelsäue bei etwa 0°C und anschließendem Erhitzen auf etwa 100°C in die entsprechende Verbindung umwandeln, in der Y⁷ für O steht. Die Darstellung einer Verbindung der Formel I als einzelnes Enantiomer oder gegebenenfalls Diastereomer läßt sich durch Synthese von einem enantiomerenreinem Ausgangsmaterial bzw. Zwischenprodukt oder durch Racematspaltung des Endprodukts in herkömmlicher Weise bewerkstelligen. Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I werden in herkömmlicher Weise dargestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Base I mit etwa einem Äquivalent einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure behandelt. Von anorganischen oder organischen Basen abgeleitete Salze von Verbindungen der Formel I werden in herkömmlicher Weise dargestellt, indem man eine Lösung oder Suspension der freien Säure I mit etwa einem Äquivalent einer pharmazeutisch unbedenklichen organischen oder anorganischen Base behandelt. Alternativ dazu lassen sich sowohl Säureadditionssalze als auch von Basen abgeleitete Salze darstellen, indem man die Stammverbindung in standardmäßiger Weise mit dem entsprechenden Ionenaustauscherharz behandelt. Bei der Isolierung der Salze bedient man sich herkömmlicher Konzentrations- und Umkristallisationsverfahren.
(iii) Verbindungen der Formel V lassen sich aus den entsprechenden Colchicinderivaten durch Behandlung mit Natriummethanolat in Methanol und anschließende Esterhydrolyse mit wäßriger Säure oder wäßriger Base (V. Fernholz, Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63–72) darstellen. Verbindungen der Formel VI können durch eine der für Verbindungen der Formel I beschriebenen Methoden dargestellt werden.

Viele der hier definierten Zwischenprodukte, beispielsweise die der Formeln III, IV, V und VI, sind neu, und diese Verbindungen werden als weitere Erfindungsgegenstände bereitgestellt. Die Darstellung dieser Verbindungen erfolgt wie hier beschrieben und/oder durch dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie gut vertraute Verfahren.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind dazu in der Lage, neugebildete Blutgefäße wie die Blutgefäße von Tumoren zu zerstören, während sie normale, ausgereifte Blutgefäße nicht angreifen. Die Identifikation von Verbindungen, die selektiv und vorzugsweise effektiv neugebildete Blutgefäße schädigen, ist wünschenswert und Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Fähigkeit der Verbindungen, auf diese weise zu fungieren, läßt sich beispielsweise abschätzen, indem man eine oder mehrere der unten angeführten Vorgehensweisen anwendet:
(a) Durch radioaktive Marker gemessene Wirkung gegen Tumorgefäße
In diesem Assay wird die Fähigkeit von Verbindungen zur selektiven Schädigung der Blutgefäße von Tumoren gezeigt.
Subkutane CaNT-Tumore wurden durch Injizieren von 0,05 ml einer rohen Tumorzellsuspension (ungefähr 10⁶ Zellen) unter die den unteren Rücken von 12–16 Wochen-alten Mäusen bedeckende Haut erzeugt. Nach ungefähr 3–4 Wochen, wenn ihre Tumore einen geometrischen mittleren Durchmesser von 5,5–6,5 mm erreicht hatten, wurden die Tiere für die Behandlung ausgewählt. Die Verbindungen wurden in steriler Kochsalzlösung gelöst und intraperitoneal in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht injiziert. 6 Stunden nach der intraperitonealen Verabreichung wurde die Tumorperfusion im Tumor, in der Niere, in der Leber, in der Haut, in Muskelgewebe, im Darm und im Gehirn durch die ⁸⁶RbCl-Extraktionsmethode (Sapirstein, Amer. Jnl. Physiol., 1958, 193, 161–168) gemessen. Die 1 Minute nach einer intravenösen Injektion von ⁸⁶RbCl gemessene Radioaktivität des Gewebes wurde zur Berechnung des relativen Blutstroms als Teil des Herzzeitvolumens (Hill und Denekamp, Brit. Jnl. Radiol., 1982, 55, 905–913) verwendet. Kontroll- und Behandlungsgruppen bestanden jeweils aus fünf Tieren. Die Ergebnisse wurden in Prozent des Blutstroms in den entsprechenden Geweben von mit Vehikel behandelten Tieren ausgedrückt.
(b) Durch Fluoreszenzfarbstoff gemessene Wirkung gegen Tumorgefäße
Mit diesem Assay wird die Fähigkeit von Verbindungen zur Schädigung von Tumorblutgefäßen gezeigt.
Das tumorfunktionale Gefäßvolumen in Mäusen mit CaNT-Tumoren wurde mit dem Fluoreszenzfarbstoff Hoechst 33342 nach der Methode von Smith et al. (Brit. Jnl. Cancer 1988, 57, 247–253) gemessen. Kontroll- und Behandlungsgruppen bestanden jeweils aus fünf Tieren. Der Fluoreszenzfarbstoff wurde in einer Konzentration von 6,25 mg/ml in Kochsalzlösung gelöst und 24 Stunden nach intraperitonealer Verabreichung des Arzneimittels intravenös in einer Menge von 10 mg/kg injiziert. Eine Minute später wurden die Tiere getötet, die Tumore wurden herauspräpariert und gefroren und 10-μm-Schnitte von 3 verschiedenen Ebenen wurden angefertigt und unter UV-Licht mit einem mit Epifluoreszenz ausgestatteten Olympus-Mikroskop betrachtet. Die Blutgefäße wurden durch ihre fluoreszenten Konturen identifiziert, und das Gefäßvolumen wurde mit einem auf dem von Chalkley (Jnl. Natl. Cancer Inst., 1943, 4, 47–53) beschriebenen basierenden Punktesystem quantifiziert. Allen Schätzwerten lag die Auszählung von mindestens 100 Feldern von in den 3 verschiedenen Ebenen durchgeführten Schnitten zugrunde.
Die Fähigkeit der Verbindungen zur Bindung an Zubereitungen von Säugetiertubulin läßt sich durch eine Reihe von in der Literatur beschriebenen Methoden untersuchen, beispielsweise indem man die durch Temperaturveränderung ausgelöste Tubulinpolymerisierung durch Eintrübung in Abwesenheit und Gegenwart der Verbindung beobachtet (siehe beispielsweise O. Boye et al., Med. Chem. Res., 1991, 1, 142–150).
Die Wirkung von N-[3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (V. Fernholz, Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63–72) gegen Tumorgefäße wurde durch das obenbeschriebene Verfahren mit dem Fluoreszenzfarbstoff gemessen. Diese Verbindung verminderte das perfundierte Gefäßvolumen bei einer Dosierung von 50 mg/kg intraperitoneal im Vergleich zur Kontrolle um 88%. Der IC₅₀ dieser Verbindung in einem Tubolinpolymerisationsassay war 58 μM (O. Boye et al., Med. Chem. Res., 1991, 1, 142–150).
Die Wirkung der Verbindungen Beispiel 2 und 3 (unten beschrieben) gegen Tumorgefäße wurde durch die obenbeschriebene Methode mit dem Fluoreszenzfarbstoff gemessen.
(c) HUVEC-Ablösungsassay
Mit diesem Assay wird die Wirkung von Verbindungen auf das Anhaften von HWECs an Kunststoffartikel für die Gewebekultur untersucht.
HUVECs wurden in mit 0,2% Gelatine beschichteten Gewebekulturplatten mit 12 Vertiefungen in einer Konzentration von 3 × 10⁴ Zellen pro Vertiefung in 1 ml TCS-Medium plattiert. Nach 24 Stunden, als die Zellen –30% Konfluenz erreicht hatten, wurden die Zellen 40 Minuten lang bei 37°C, 5% CO₂ mit der Verbindung behandelt. Nach dieser Inkubation wurde das das Arzneimittel enthaltende Medium abpipettiert, und die Zellen wurden dann vorsichtig mit 2 ml HBSS (Hanks Balanced Salt Solution von Life Technologies Ltd., Paisley, Großbritannien; Katalog-Nr. 24020–083) gewaschen, um abgelöste Zellen zu entfernen. Dann wurde die Waschlösung abgenommen, und die verbliebenen anhaftenden Zellen wurden mit 300 μl 1 × Trypsin-EDTA-Lösung (Life Technologies Ltd., Paisley, Großbritannien; Katalog-Nr. 43500–019) bei Raumtemperatur 2 Minuten lang trypsiniert. Die trypsinierten Zellen wurden dann mit TCS-Biologicals-Medium auf ein Volumen von 1 ml gebracht und anschließend 2 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert. Das Zellenpellet wurde dann in einem Volumen von 50 μl TCS-Biologicals-Medium resuspendiert. Die Gesamtzellenzahl erhielt man durch Auszählen der Zellen in einem Hämocytometer. Das Ausmaß der Zellablösung wurde durch Vergleich der Anzahl der nach der Behandlung anhaftend verbliebenen Zellen mit der Anzahl in Kontrollvertiefungen ohne Arzneimittelbehandlung berechnet.
(d) Hras5-Nekorosemodell
Mit Harvey-ras, Clone 5, (Hras5-Zellen) transfizierte NIH-3T3-Fibroblasten wurden kontinuierlich in Dulbecco s Modified Eagles Medium (DMEM) mit 10% fetalem Rinderserum (FRS) und 1% Glutamin bei 37°C in einem mit 7,5% Kohlendioxid und 92,5% Sauerstoff begasten, befeuchteten Inkubator passagiert. Die Zellen wurden subkutan in die linke Flanke männlicher Nacktmäuse (Alter 8–10 Wochen) mit einem Inoculum von 2 × 10⁵ Zellen/Maus implantiert. Die Tumore wurden mit Greifzirkeln gemessen und zwischen den Tagen 9–14 nach dem Einpflanzen in Gruppen 2–4 Mäusen randomisiert. Die Mäuse wurden einmal am Tag der Randomisierung entweder intravenös oder intraperitoneal mit Verbindungen behandelt und 24 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung getötet. Die Verbindungen wurden in 20% Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in physiologischer Kochsalzlösung bei einem pH-Wert von 7 gelöst und in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht verabreicht. Die Tumore wurden herauspräpariert, gewogen und in gepufferte Formalinlösung gegeben. Die Nekroseregion in den einzelnen Tumoren wurde von einem Pathologen mittels einem mit Hämatoxilin/Eosin gefärbten Objektträger abgeschätzt und mit Werten von 0 (keine signifikante Veränderung) bis 10 (91–100% Nekrose) versehen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine wie oben definierte Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff oder Träger enthält.
Die Zusammensetzung kann in einer für eine orale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als eine Tablette oder Kapsel, in einer für nasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation, beispielsweise als ein Pulver oder eine Lösung, in einer für die parenterale Injektion (einschließlich intravenöser, subkutaner, intramuskulärer oder intravaskularer Injektion oder Infusion) geeigneten Form, beispielsweise als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, in einer für die topische Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als eine Salbe oder Creme, oder in einer für die rektale Verabreichung geeigneten Form, beispielsweise als Zäpfchen, vorliegen. Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf herkömmliche Weise unter Verwendung herkömmlicher Hilfsstoffe zubereitet werden.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden vorteilhaft in Einheitsdosierungsform dargereicht. Die Verbindung wird einem Warmblüter normalerweise in einer Einheitsdosis im Bereich von 5–5000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche des Tieres, z. B. ungefähr 0,1–100 mg/kg, verabreicht. Eine Einheitsdosis im Bereich von beispielsweise 1–100 mg/kg, vorzugsweise 1–50 mg/kg, wird in Betracht gezogen, und hierdurch wird normalerweise eine therapeutisch wirksame Dosis bereitgestellt. Eine Einheitsdosisform wie z. B. eine Tablette oder Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1–250 mg Wirkstoff.
Wie oben angegeben hängt die Größe der für eine therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer bestimmten Erkrankung erforderlichen Dosis selbstverständlich von dem behandelten Wirt, der Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit ab. Vorzugsweise verwendet man eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg an. Die Tagesdosis richtet sich jedoch selbstverständlich nach dem behandelten Wirt, der jeweiligen Verabreichungsroute und dem Schweregrad der behandelten Krankheit. Demgemäß kann die optimale Dosierung durch den einen bestimmten Patienten behandelnden Arzt festgelegt werden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon zur Verwendung als Medikament, zweckmäßigerweise eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, zur Verwendung als ein Medikament zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in Warmblütern wie dem Menschen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in Warmblütern wie dem Menschen bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Gegenstand der Erfindung wird ein Verfahren zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen, der einer solchen Behandlung bedarf, bereitgestellt, wobei man dem Tier eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, wie oben definiert, verabreicht.
Die oben definierte antiangiogene Behandlung kann als Einzeltherapie durchgeführt werden oder zusätzlich zur erfindungsgemäßen Verbindung eine oder mehrere andere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche Kombinationsbehandlung kann durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder getrennte Verabreichung der einzelnen Behandlungskomponenten erfolgen. In der medizinischen Onkologie ist es die normale Praxis, zur Behandlung eines Patienten mit Krebs eine Kombination verschiedener Behandlungsformen anzuwenden. In der medizinischen Onkologie kann es sich bei der anderen Komponente/den anderen Komponenten einer solchen Kombinationsbehandlung zusätzlich zu der oben definierten antiangiogenen Behandlung um folgende handeln: operative Eingriffe, Strahlentherapie oder Chemotherapie. Eine solche Chemotherapie kann die folgenden Kategorien therapeutischer Mittel umfassen:

(i) andere antiangiogene Mittel, die über Mechanismen wirken, die sich von den oben definierten unterscheiden (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-ανβ3-Funktion, Angiostatin, Endostatin, Razoxin, Thalidomid), einschließlich Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren (RTKIs) des vaskulären Endothelwachstumsfaktors (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) (beispielsweise die in den internationalen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnunmern WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 und WO 98/13354 beschriebenen, von denen die gesamte Offenbarung hiermit durch Verweis Bestandteil der vorliegenden Erfindung wird);
(ii) Cytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremife, Raloxifen, Droloxifen, Iodoxyfen), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromataseinhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrazol, Vorazol, Exemestan), Antiprogestogene, Antiandrogene (beispielsweise Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteronacetat), LHRH-Agonisten und -Antagonisten (beispielsweise Goserelinacetat, Luprolid), Inhibitoren der Testosteron-5α-dihydroreduktase (beispielsweise Finasterid), antiinvasive Mittel (beispielsweise Mealloproteinaseinhibitoren wie Marimastat und Inhiitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion) und Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion (wobei zu diesen Wachstumsfaktoren beispielsweise der epidermale Wachstumsfaktor (EWF), der Platelet-derived Growth Factor und der Hepttocyten-Wachstumsfaktor, wobei zu den Inhibitorer Antikörper gegen Wachstumsfaktoren, Antikörper gegen Wachstumsfaktorrezeptoren, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren zählen);
(iii) Mittel, die die biologische Reaktion modifizieren (beispielsweise Interferon);
(iv) Antikörper (beispielsweise Edrecolomab); und
(v) antiproliferative/antineoplastische Arzneimittel und Kombinationen davon, die in der medizinischen Onkologie verwendet werden, wie z. B. Antimetaboliten (beispielsweise Antifolate wie Methotrexat, Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil, Purin- und Adenosinanalgoa, Cytosinarabinosid); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin und Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin, Mithramycin); Platinderivate (beispielsweise Cisplatin, Carboplatin); Alkylierungsmittel (beispielsweise Stickstofflost, Melphalan, Chlorambucil, Busulphan, Cyclophospamid, Ifosfamid, Nitrosoharnstoffe, Thiotepa); antimitotische Mittel (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin und Taxoide wie Taxol und Taxoter); Enzyme (beispielsweise Asparaginase); Thymidylatsynthaseinhibitoren (beispielsweise Raltitrexed); Topoisomeraseinhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan, Irinotecan).

Wie oben angeführt sind die in der vorliegenden Erfindung definierten Verbindungen aufgrund ihre gefäßschädigenden Wirkung von Interesse. Es ist anzunehmen, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Prophylaxe und Behandlung einer Vielzahl verschiedener Krankheitszustände von Nutzen sind, bei denen eine unerwünschte Angiogenese auftritt, einschließlich Krebs, Diabetes, Psoriasis, rheumatoider Arthritis, Kaposi-Sarkom, Hämangiom, akuten und chronischen Nephropatien, Atherom, arterieller Restenose, Autoimmunerkrankungen, akuter Entzündung, Endometriose, dysfunktioneller Uterusblutungen und Augenkrankheiten mit Proliferation der Gefäße in der Netzhaut. Insbesondere ist anzunehmen, daß diese erfindungsgemäßen Verbindungen in vorteilhafter Weise das Wachstum von primären und rekursiven festen Tumoren beispielsweise des Kolons, der Brust, der Prostata, der Lungen und der Haut verlangsamen.
Zusätzlich zu ihrer Anwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze auch als pharmakologische Tools bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Mitteln mit gefäßschädigender Wirkung in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Beitrag zur Suche nach neuen Therapeutika.
Es versteht sich, daß, wenn in dieser Beschreibung der Begriff „Ether" verwendet wird, sich dies auf Diethylether bezieht.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsmethoden nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen, wie Trocknungsmitteln, durchgeführt wurden;
(ii) die Arbeiten bei Raumtemperatur, d. h. im Bereich von 18–25°C, und unter einer Inertgasatmosphäre wie einer Argonatmosphäre oder Stickstoffatmosphäre durchgeführt wurden;
(iii) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angeführt sind und nicht notwendigerweise das erzielbare Maximum darstellen;
(iv) die Strukturen der Endprodukte der Formel I durch kernmagnetische Resonanz (NMR, im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektren bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR auf der delta-Skala gemessen wurden, wobei die Signalmultiplizitäten folgendermaßen angegeben sind: s, Singulett; d, Doublett; t, Triplett; m, Multiplett; br, breit; q, Quartett; quin, Quintett;
(v) Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit mittels Dünnschichtchromatographie (DC), Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC), Infrarot- (IR-) oder NMR-Analyse abgeschätzt. wurde;

Beispiel 1
N-[3-((N-Benzyloxycarbonylalanyl)amino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acetamid
Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-(L)-alanin (63 mg, 0,28 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde bei –20°C mit N-[3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (100 mg, 0,28 mmol) (V. Fernholz, Justus Liebigs Ann., 1950, 568, 63–72) und 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (134 mg, 0,31 mmol) versetzt, und die Lösung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel an Kieselgel chromatographiert, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt, der mit Diethylether verrieben wurde. Man erhielt die Titelverbindung (85 mg) als einen weißen Feststoff.
Schmp. 140–141°C
m/e 561
Beispiel 2
N-[3-(Alanylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid
Eine Lösung von N-[3-((N-Benzyloxycarbonylalanyl)-amino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yl]acetamid (70 mg, 0,125 mmol) (dargestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) in Ethanol (2 ml) wurde unter Normaldruck 2 Stunden lang über 5% Palladium-auf-Aktivkohle (10 mg) hydriert. Ethanol (3 ml) wurde zugegeben, die Lösung wurde durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Durch Verreiben mit Essigsäureethylester/Diethylether erhielt man die Titelverbindung (35 mg) als einen weißen Feststoff.
Schmp. 170–173°C
m/e 427
Beispiel 3
N-[3-(4-(1-Piperidinyl)piperidinylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid
Eine Lösung von N-Acetylcolchinol (300 mg, 0,84 mmol) (J. Cech, F. Santacy, Collect. Czech Comm 1949, 4, 532–539) in Pyridin (5 ml) wurde mit 4-Piperidinopiperidincarbamoylchlorid (346 mg, 1,5 mmol) (K. H. Henegar et al., J. Org. Chem., 1997, 62, 6588–6597) versetzt, und die Lösung wurde 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Methanol als Laufmittel an Kieselgel aufgereinigt, wodurch man die Titelverbindung (180 mg) als einen weißen Feststoff erhielt.
Schmp. 168–175°C
m/e 551
Beispiel 4
Eine Lösung von 3-{[(2R)-2,6-Di(tert.-butoxycarbonylamino)hexanoyl]amino}propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester (1) (0,123 g; 0,162 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit einer 4,8 M Lösung von Chlorwasserstoffether (170 μl; 0,81 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, und der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man 3-{[(2R)-2,6-Diaminohexanoyl]amino}-propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester als weißen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 84%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,39 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,74 (m, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,52 (m, 5H); 3,78 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,1–7,15 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H); 8,01 (br s, 2H); 8,32 (m, 2H); 8,53 (d, 1H); 8,96 (t, 1H).
MS-ESI: 557 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Mischung von 3-{[(2R)-2,6-Di(tert.-butoxycarbonylamino)hexanoyl]amino}propionsäure (2) (0,178 g; 0,5 mmol), DCCI (0,124 g; 0,6 mmol), DMAP (0,013 g; 0,1 mmol) und N-Acetylcolchicinol (0,25 g; 1,2 mmol) in Dichlormethan wurde unter einer Argonatmosphäre 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (1) erhielt.
Ausbeute: 32%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,15–1,6 (m, 6H); 1,36 (s, 18H); 1,87 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,50 (m, 1h), Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,75 (t, 2H); 2,86 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 3,7–3,8 (m, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 8,01 (t, 1H); 8,35 (d, 1H).
Beispiel 5
Eine Lösung von 3-[(2-tert.-butoxycarbonylaminoacetyl)amino]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester (4) (0,36 g; 0,61 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde mit einer 4,8 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Ether wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man 3-[(2-Aminoacetyl)amino]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester erhielt.
Ausbeute: 98%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,90 (m, 1H); 1,90 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,9 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,84 (t, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,52 (m, 2H); 3,6 (m, 2H, Signal teilweise durch den H₂O-Peak verdeckt); 3,8 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,37 (dd, 1H); 8,1 (br s, 2H); 8,46 (d, 1H); 8,67 (t, 1H).
MS-ESI: 486 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von β-Alaninethylester-hydrochloridsalz (5) (3,07 g; 0,02 mmol), N-(tert.-Butoxycarbonyl)glycin (3,5 g; 0,02 mmol), DCCI (4,12 g; 0,02 mmol) und 4-Methylmorpholin (2,2 ml) in Dichlormethan (60 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol (96/4) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 3-[(2-tert.-Butoxycarbonylaminoacetyl)amino)propionsäureethylester (6) erhielt.
Ausbeute: 62%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,27 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 3,55 (m, 2H); 3,77 (d, 2H); 4,15 (q, 2H); 5,3 (br s, 2H); 6,56 (br s, 2H).
Eine Lösung von (6) (3,43 g; 0,012 mmol) in Methanol (40 ml) wurde bei 0°C mit 2 N Natriumhydroxid (6,9 ml; 0,013 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Methanols und Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde die Lösung mit 6 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, wodurch man 3-[(2-tert.-Butoxycarbonylaminoacetyl)amino]propionsäure (7) erhielt.
Ausbeute: 16%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃ + CD₃CO₂D): 1,44 (s, 9H); 2,61 (t, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,80 (m, 2H).
Eine Mischung von N-Acetylcolchicinol (0,357 g; 1 mmol), DCCI (0,248 g; 1,2 mmol), DMAP (0,025 g; 0,2 mmol) und (7) (0,246 g; 1 mmol) in Dichlormethan (7 ml) wurde 5 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol (92/8) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man (4) als einen Schaum erhielt.
Ausbeute: 61%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,4 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,77 (t, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,11 (m, 2H); 7,35 (dd, 1H); 8,01 (t, 1H); 8,38 (d, 1H).
Beispiel 6
Eine Lösung von N-Acetylcolchicinol (0,178 g; 0,5 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Triethylamin (70 μl; 0,5 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (39 μl; 0,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash -Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/ -ethanol (98/2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Kohlensäure-(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-tri methoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester-methylester erhielt.
Ausbeute: 75%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,87 (s, 3H); 1,87 (m, 1H); 2.05 (m, 1H); 2,17 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,52 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,52 (m, 1H); 6,8 (3, 1H); 7,16–7,18 (m, 2H); 7,86 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H).
MS-ESI: 438 [MH]⁺
Beispiel 7
Eine Lösung von N-Acetylcolchicinol (0,178 g; 0,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit DERD (0,118 g; 0,75 mmol), Triphenylphosphin (0,196 g; 0,75 mmol) und 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin (61 μl; 0,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–10% Ethanol/Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-(2-Morpholinoethoxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 37%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,85 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,39 (m, 2H); 2,5 (m, 3H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,72 (t, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,54–3,6 (s, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,09–4,12 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,86–6,90 (m, 2H); 7,23 (dd, 2H); 8,35 (d, 1H).
MS-ESI: 471 [MH]⁺
Beispiel 8
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 7 beschriebenen wurde N-Acetyl-colchicinol mit 4-(2-Hydroxyethyl)piperidin umgesetzt, wodurch man N-[(5S)-3-(2-Piperidinoethoxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 20%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,39 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,80 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,45 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,67 (m, 2H); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,08 (t, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,86–6,9 (m, 2H); 7,22 (dd, 1H); 8,35 (d, 1H).
MS-ESI: [MH]⁺
Beispiel 9
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 7 beschriebenen wurde N-Acetyl-colchicinol mit 4-(3-Hydroxypropyl)-1-methylpiperazin umgesetzt, wodurch man N-[(5S)-3-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propoxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 22%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,88 (s, 3H); 1,85–1,9 (m, 3H); 2,04–2,16 (m, 5H); 2,32–2,53 (m, 11H, Signale teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,47 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,03 (t, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 6,9 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 8,23 (d, 1H).
MS-ESI: 498 [MH]⁺
Beispiel 10
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Carboxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (0,3 g; 0,779 mmol) (Med. Chem. Res. 1991, 142), DCCI (0,322 g; 1,55 mmol), DMAP (0,069 g; 0,389 mmol) und 4-(3-Aminopropyl)morpholin (170 μl; 1,17 mmol) in Dichlormethan (6 ml) wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 40–50% Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l, pH 7) als Laufmittel auf gereinigt. Die entsprechenen Fraktionen wurden zur Trockne eingedampft und mit Ether verrieben, wodurch man (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-N-(3-morpholinopropyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cycloheptencarbonsäureamid als einen weißen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 30%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,7 (m, 2H); 1,91 (s, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,37 (m, 6H); 2,5 (m, 3H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,51 (s, 3H); 3,58 (m, 4H); 3,8 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,74 (m, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,51 (m, 2H).
MS-ESI: 512 [MH]⁺
Beispiel 11
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 10 beschriebenen wurde N-[(5S)-3-Carboxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid mit 1-(2-Aminoethyl)piperidin umgesetzt, wodurch man (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-N-(2-piperidinoethyl)-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-carbonsäureamid erhielt.
Ausbeute: 43%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,38 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,4–2,5 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,38 (m, 4H); 3,49 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,71 (m, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,35 (t, 1H); 8, 49 (d, 1H).
MS-ESI: 496 [MH]⁺
Beispiel 12
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (0,357 g; 1 mmol), Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (0,262 g; 1,3 mmol) und Triethylamin (182 μl; 1,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 90 Minuten lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurde mit 4-(4-Aminobutyl)morpholin (0,237 g; 1,5 mmol) versetzt und die Mischung wurde weitere 4 Stunden lang gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 0–12% Ethanol/Dichlormethan als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl-N-(4-morpholinobutyl)carbamat als einen weißen Schaum erhielt.
Ausbeute: 24%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,49 (m, 4H); 1,86 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,26–2,34 (m, 6H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,08 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,57 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,02 (m, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,78 (t, 1H); 8,39 (d, 1H).
MS-ESI: 542 [MH]⁺
Beispiel 13
Eine Lösung von N-[(5S)-3-(2,3-Epoxypropoxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,092 g; 0,22 mmol) und Morpholin (40 μl; 0,44 ml) in Methanol wurde 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol (90/10) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-(2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als gelben Schaum erhielt.
Ausbeute: 55%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,88 (s, 3H); 1,88 (m, 1H; 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,42–2,5 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,33–3,4 (m, 4H); 3,46 (s, 3H); 3,57 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,90 (m, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 4,9 (t, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,86–6,9 (m, 2H); 7,23 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
MS-ESI: 501 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (0,179 g; 0,5 mmol), Kaliumcarbonat (0,083 g; 0,6 mmol) und Epichlorhydrin (0,059 g; 0,75 mmol) in DMF (2 ml) wurde 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde in eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 2–4% Ethanol/Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt wurde, was (1) ergab.
Ausbeute: 46%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,88 (s, 3H); 1,84 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,75 (m, 1H); 2,88 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,87 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,52 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,88–6,94 (m, 2H); 7,24 (d, 1H); 8,35 (d, 1H).
Beispiel 14
Eine Lösung von (5S)-9,10,11-trimethoxy-5-amino- 3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-2-carbonsäuremethylester (1) (0,373 g; 1 mmol), Chlorameisensäuremethylester (0,17 ml; 2,2 mmol) und Triethylamin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethanol/Dichlormethan (2/98) als Laufmittel aufgereinigt und weiter durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) (50/50) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (5S)-9,10,11-trimethoxy-5-[(methoxycarbonyl)amino]-3-[(methoxycarbonyl)oxy]-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-2-carbonsäuremethylester erhielt.
Ausbeute: 48%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,84–2,09 (m, 2H); 2,19–2,31 (m, 1H); 2,57 (m, 1H, teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,50 (s, 3H); 3,55 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,28–4,389 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,88–7,97 (m, 1H); 7,91 (s, 1H).
Ms-ESI: 512 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von (5S)-9,10,11-trimethoxy-5-acetylamino-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-2-carbonsäuremethylester (2) (Collect. Czech. Chem. Communi. 64, 217 (1999)) in einer Mischung von 6 N Salzsäure und Methanol (30/70) wurde 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Durch Extrahieren mit Dichlormethan und Aufreinigung durch Flash-Chromatographie (unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (94/6)) erhielt man (1) als einen Schaum.
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,61 (m, 1H); 2,04 (m, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,54 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 1,57 (br s, 1H).
Beispiel 15
Eine Lösung von (5S)-5-{[(Dimethylamino)sulfonyl]-amino}-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-3-ol (1) (0,9; 0,71 mmol), Chlorameisensäuremethylester (0,061 ml; 0,782 mmol) und Triethylamin (0,109 ml; 0,782 mmol) in Acetonitril (8 ml) wurde bei 40°C 4 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Ethanol/Dichlormethan (2/98) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Kohlensäure-(5S)-5-{[(dimethylamino)sulfonyl]amino}-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester-methyl ester erhielt.
Ausbeute: 32%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,93–2,03 (m, 2H); 2,12–2,17 (m, 1H); 2,46 (s, 6H); 2,45–2,55 (m, 1H); 3,46 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,94–4,10 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,93 (br s, 1H).
MS-ESI: 503 [MH]⁺
Beispiel 16
Eine Lösung von N-[(5S)-3-(4-Chlormethylphenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,308 g; 0,604 mmol), 1-Methylpiperazin (0,088 ml; 0,785 mmol) und Natriumiodid (0,02 g; 0,121 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5–12% Methanol/Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde der Feststoff mit Ether/Pentan verrieben, wodurch man N-[(5S)-3-(4-{4-Methylpiperazin-1-ylmethyl}phenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als einen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 75%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,86 (s, 3H); 1,83–1,98 (m, 1H); 2,00–2,26 (m, 2H); 2,31 (br s, 3H); 2,4–2,6 (m, 8H); 2,53–2,59 (m, 1H); 3,54 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,53–4,64 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,20–7,25 (m, 2H); 7,41 (d, 1H); 7,56 (d, 2H); 8,13 (d, 2H); 8,39 (d, 1H).
MS-ESI: 574 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (0,357 g; 1 mmol), EDCI (0,23 g; 1,2 mmol), DMAP (0,025 g; 0,2 mmol) und 4-Chlormethylbenzoesäure (0,205 g; 1,2 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde über Nacht unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ethanol (98/2) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (1) erhielt.
Ausbeute: 72%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,86 (s, 3H); 1,91 (m, 1H); 1,04–2,14 (m, 1H); 2,14–2,67 (m, 1H); 2,57 (m, 1H, teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,54 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,54–4,64 (m, 1H); 4,91 (s, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,21–7,28 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,70 (d, 2H); 8,14 (d, 2H); 8,40 (d, 1H).
Beispiel 17
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 16 beschriebenen wurde N-[(5S)-3-(4-Chlormethylphenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid mit Morpholin umgesetzt, wodurch man N-[(5S)-3-(4-{Morpholinomethyl}phenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 86%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,90 (s, 3H); 1,88–2,01 (m, 1H); 2,06–2,30 (m, 2H); 2,43 (br s, 4H); 2,54–2,63 (m, 1H); 3,30 (m, 2H); 3,58 (s, 3H); 3,62–3,67 (m, 6H); 3,84 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,57–4,67 (m, 1H); 3,86 (s, 1H); 7,23–7,30 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,61 (d, 1H); 8,17 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 561 [MH]⁺
Beispiel 18
Eine Lösung von N-Acetyl-colchinicol (0,357 g; 1 mmol), EDCI (0,23 g; 1,2 mmol), DMAP (0,025 g; 0,2 mmol) und 3-(4-Carboxyphenyl)propionsäure (0,233 g; 1,2 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) (50/50) aufgereinigt, wodurch man 4-(3-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy-3-oxopropyl)-benzoesäure erhielt.
Ausbeute: 70%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,82–1,93 (m, 4H); 1,97–2,22 (m, 2H); 2,39–2,63 (m, 1H); 2,93–2,99 (m, 2H); 2,99– 3,06 (m, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,47–3,56 (m, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,94 (d, 1H); 6,99 (dd, 1H); 7,30–7,37 (m, 3H); 7,85 (d, 2H); 8,46 (d, 1H).
MS-ESI: 534 [MH]⁺
Beispiel 19
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Phenoxycarbonylamino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,1 g; 0,21 mmol) und 4-(3-Aminopropyl)morpholin (0,095 g; 0,66 mmol) in DMSO (1 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l, pH 7) (40/60) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen N-[(5S)-9,10,11-trimethoxy-3-([(3-morpholinopropyl)amino]-carbonylamino)-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als einen Schaum erhielt.
Ausbeute: 84%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,6 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,0–2,2 (m, 2H); 2,3–2,4 (m, 6H); 2,45 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,15 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,6 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (d, 3H); 4,47 (m, 1H); 6,13 (t, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,37 (d, 1H); 8,47 (s, 1H).
MS-ESI: 527 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (2) (2 g; 5,6 mmol) in THF (40 ml), die auf 0°C abgekühlt worden war, wurde unter einer Argonatmosphäre mit Pyridin (570 μl; 7 mmol) und Chlorameisensäurephenylester (720 μl; 10,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang bei 0°C und dann 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1M Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Feststoff mit Ether und Hexan verrieben, wodurch man (1) als einen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 89%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,82 (s, 3H); 1,85 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,47 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,48 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,20–7,50 (m, 7H); 7,55 (s, 1H); 8,38 (d, 1H); 9,31 (s, 1H).
Beispiel 20
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 19 beschriebenen wurde N-[(5S)-3-Phenoxycarbonylamino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) mit 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin umgesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt, wodurch man N-[(5S)-3-(2-Morpholinoethoxycarbonylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 84%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,89 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,0–2,2 (m, 2H), 2,4–2,45 (m, 4H); 2,46 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,6 (t, 2H); 3,42 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,22 (m, 2H); 4,44 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,39 (d, 1H); 9,73 (s, 1H).
MS-ESI: 514 [MH]⁺
Beispiel 21
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,2 g; 0,56 mmol), N,N-Dimethylglycin (0,058 g; 0,56 mmol), EDCI (0,14 g; 0,73 mmol) und DMAP (0,014 g; 0,11 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde eingedampft und durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l, pH 7) (40/60) aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen N-[(5S)-3-(N,N-Dimethylaminoacetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yl]acetamid als einen weißen Schaum erhielt.
Ausbeute: 57%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,90 (s, 3H); 1,93 (m, 1H); 2,0–2,2 (m, 2H); 2,31 (s, 6H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,09 (d, 1H); 3,10 (d, 1H); 3,48 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,5 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,6 (m, 2H); 8,4 (d, 1H); 9,73 (s, 1H).
MS-ESI: 442 [MH]⁺
Beispiel 22
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 21 beschriebenen wurde N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid mit 1-Piperidinpropionsäure umgesetzt, wodurch man N-[(5S)-3-(3-Piperidinopropanoylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 61%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,40 (m, 2H), 1, 55 (m, 4H); 1,89 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,0–2,2 (m, 2H); 2,4 (br s, 4H); 2,45 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO- Peak verdeckt); 2,62 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,45 (m, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,58 (dd, 1H); 8,40 (d, 1H).
MS-ESI: 496 [MH]⁺
Beispiel 23
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Carboxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,385 g; 1 mmol), EDCI (0,248 g; 1,3 mmol), DMAP (0,248 g; 0,2 mmol) und 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin (127 μl; 1,05 mmol) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung eines 40–60% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l, pH 7) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen N-[(5S)-3-(2-Morpholinoethoxycarbonyl)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als einen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 47%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,88 (s, 3H); 1,88–2,05 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,5 (m, 5H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,7 (m, 2H); 3,5 (s, 3H); 3,6 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,89 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,58 (d, 1H).
MS-ESI: 499 [MH]⁺
Beispiel 24
Bei –78°C wurde eine Lösung von Methyllithium in Ether (1,6 M; 2,14 ml; 3,4 mmol) unter einer Argonatmosphäre zu trockenem THF (5 ml) gegeben. Nach 5 Minuten wurde eine Lösung von N-[(5S)-3-(Methoxycarbonyl)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,274 g; 0,68 mmol) in THF (11 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei –78°C gerührt, erwärmen gelassen und weitere 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand in einer Mischung aus wäßrigem Ammoniumchlorid/Essigsäureethylester aufgenommen und extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als weißen Schaum erhielt.
Ausbeute: 45%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,45 (s, 3H); 1,48 (s, 3H); 1,86 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,03 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,5 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 422,1 [MNa]⁺
Beispiele 25 und 26
Eine Suspension von (5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-carboxylat (2,28 ml; 5,7 mmol) und Lithiumaluminiumhydrid (0,216 g; 22,8 mmol) in einer Mischung von THF (10 ml) und Ether (60 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht unter Rückfluß gerührt. Nach Zugabe von Wasser (60 ml) wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 5–10% Gradienten von Methanol/Dichlormethan als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen N-[(5S)-3-Hydroxymethyl-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (Ausbeute: 33%) und [(5S)-5-(Ethylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-methanol (Ausbeute: 47%) erhielt.
Beispiel 25
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,86 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 2,01 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,48 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,54 (m, 3H); 5,21 (t, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,32 (s, 1H); 8,42 (d, 1H).
MS-ESI: 394,1 [MH]⁺
Beispiel 26
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,90 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,53 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,53 (m, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,77 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 389 [MNa]⁺
Beispiel 27
Ein Lösung von Phosphorsäure-(5S)-5-(ethylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester-di-tert.-butylester (1) (0,215 g; 0,391 mmol) in einer 1M Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (2 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Ether (20 ml) wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man Phosphorsäure-(5S)-5-(ethylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester erhielt.
Ausbeute: 88%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,04 (t, 3H); 1,78 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 2,5 (m, 3H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,48 (s, 3H); 3,5 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,79 (m, 3H); 6,78 (s, 1H); 7,27 (s, 2H); 7,66 (s, 1H).
MS-ESI: 460 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von [(5S)-5-(Ethylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-methanol (dargestellt wie in Beispiel 26 beschrieben) (0,3 g; 0,84 mmol) und Di-tert.-butyl-diethylphosphoramidit (0,33 g; 1,34 mmol) in trockenem THF (5,5 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit 1H-Tetrazol (0,182 g; 2,6 mmol) versetzt. Nach 5 Minuten wurde die Lösung auf –78°C abgekühlt und portionsweise mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (0,375 g; 1,68 mmol) in Dichlormethan versetzt (3 ml). Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 5 Minuten lang gerührt. Nach Zugabe von wäßriger Ammoniumhydrogencarbonatlösung und wäßriger Natriumsulfitlösung wurde das organische Lösungsmittel abgedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (1) als einen Schaum erhielt.
Ausbeute: 54%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,03 (t, 3H); 1,43 (s, 18H); 1,72 (m, 1H); 2,0 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 2,50 (m, 3H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,2–3,6 (m, 1H, Signal durch den H₂O-Peak verdeckt); 3,50 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,99 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,35 (m, 2H).
Beispiel 28
Eine Lösung von (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-tert.-butoxypropionsäureamid (1) (0,35 g; 0,7 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde mit 12 N Salzsäure (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre 1 Stunde lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Verdünnen mit Ether wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-hydroxypropionsäureamid als weißen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 65%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,90 (s, 3H); 1,95 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,50 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,48 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,88 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,58 (d, 1H); 7 65 (dd, 1H); 8,32 (br s, 3H); 8,47 (d, 1H).
MS-ESI: 444 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von N-Fmoc-O-tert.-butyl-1-serin (0,428 g; 1,12 mmol) in Dichlormethan (18 ml und N,N-Diisopropylethylamin (0,222 ml; 1,28 mmol) wurde mit O-(7-(Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (0,468 g; 1,28 mmol) und N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo(a,c)cyclohepten-5-yl)acetamid (2) (0,398 g; 1,12 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter einer Argonatmosphäre über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Phase über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wodurch man (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-(fmoc-amino)-3-(tert.-butoxy)propionsäureamid (3) erhielt.
Ausbeute: 95%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,14 (s, 9H); 1,87 (s, 3H); 1,80 (m, 1H); 2,0–2,2 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,46 (s, 3H); 3,50–3,60 (m, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,20–4,35 (m, 4H); 4,45 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (m, 2H); 7,42 (m, 2H); 7,54 (m, 2H); 7,61 (s, 1H); 7,76 (m, 2H); 7,89 (m, 1H); 8,40 (d, 1H).
MS-ESI: 744 [MNa]⁺
Eine Lösung von (3) (0,75 g; 1,04 mmol) und Piperidin (1 ml) in Dichlormethan (1,5 ml) wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (1) als einen Schaum erhielt.
Ausbeute: 70%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,14 (s, 9H); 1,87 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 1,90–2,15 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,46 (s, 3H); 3,40–3,50 (m, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,49 (m, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (m, 2H); 8,39 (d, 1H).
MS-ESI: 500,2 [MH]⁺
Beispiel 29
Eine Suspension von N-[(5S)-3-Carboxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acetamid (1) (1,15 g; 3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit Oxalsäurechlorid (0,44 g; 3,4 mmol) und DMF (50 μl) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und wieder in Dichlormethan (20 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt, und Ammoniakgas wurde 5 Minuten lang durch die Lösung geleitet. Die Mischung wurde erwärmen gelassen und weitere 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung/Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, eingedampft und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (95/5) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-Carbomoyl-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 20%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,89 (s, 3H); 1,89 (m, 1H); 1,96 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,49 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,54 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,78 (dd, 1H); 7,87 (d, 1H); 7,96 (s, 1H); 8,47 (d, 1H).
MS-ESI: 407 [MH]⁺
Beispiel 30
Chlorameisensäuretrichlormethylester (0,094 ml; 0,77 mmol) wurde bei 0°C portionsweise zu einer Lösung von N-[(5S)-3-Carbamoyl-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (0,2 g; 0,484 mmol) (dargestellt wie für Beispiel 29 beschrieben) und Phosphorsäuretrimethylester (0,306 ml; 2,6 mmol) gegeben. Die Mischung wurde erwärmen gelassen und dann 5 Minuten auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis gegossen und gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Essigsäureethylester (1/1) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-Cyano-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 61%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 0,97 (t, 3H); 1,60 (m, 1H); 1,95 (m, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,45 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,46 (s, 3H); 3,76 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,54 (m, 2H); 5,16 (t, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,15–7,30 (m, 2H); 7,53 (s, 1H).
MS-ESI: 358 [MH]⁺
Beispiel 31
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,3 g; 84 mmol) und Glutarsäureanhydrid (0,199 g; 84 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 90 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (80/20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach Verreiben mit Ether N-[(5S)-3-(4-Carboxybutanoylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als einen weißen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 63%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,8–2 (m, 3H); 1,88 (s, 3H); 2–2,25 (m, 2H); 2,26 (t, 2H); 2,36 (t, 2H); 2,5 (s, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak beobachtet); 3,46 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,48 (m, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 9,97 (s, 1H).
MS-ESI/471 [MH]⁺
Beispiel 32
Eine Suspension von 4-Aminobuttersäure (0,111 g; 1,08 mmol) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (1,8 ml; 7,3 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und unter einer Argonatmosphäre wieder in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Eine Lösung von N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (0,35 g; 0,98 mmol), Chlorameisensäurephenylester (135 μl; 1,08 mmol) und Triethylamin (151 μl; 1,08 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1 Stunde lang unter einer Argonatmosphäre gerührt und zu der obigen Lösung gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, eingedampft und durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung eines 0–30% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer, pH-Wert 7, als Laufmittel aufgereinigt, wonach man nach dem Eindampfen 4-[([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]aminocarbonyl)-amino]buttersäure als einen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 50%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1,68 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 1,85–2 (m, 1H); 2–2,2 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak beobachtet); 3,12 (m, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,48 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,39 (d, 1H).
MS-ESI: 486 [MH]⁺
Beispiel 33
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Phenoxycarbonyloxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,35 g; 0,73 mmol), 2-Aminomethansulfonsäure (0,156 g; 1,25 mmol) und Triethylamin (174 μl; 1,25 mmol) in DMSO (2,5 ml) wurde 2 Tage lang auf 70°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser aufgenommen und präparative HPLC unter Verwendung eines 0–30% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft und der so erhaltene Feststoff wurde mit Ether verrieben und getrocknet, wodurch man 2-[([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxycarbonyl)amino]ethan-1-sulfonsäure erhielt.
Ausbeute: 22%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆; CF₃CO₂D): 1,89 (s, 3H); 1,8–1,95 (m, 1H); 2–2,5 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,71 (t, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,54 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,32 (d, 1H).
MS-ESI: 509 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (0,35 g; 0,98 mmol), Chlorameisensäurephenylester (145 μl; 1,08 mmol) und Triethylamin (150 μl; 1,08 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Petroleumether (80/20) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-Phenoxycarbonyloxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid als einen Schaum erhielt.
Ausbeute: 79%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,89 (s, 3H); 1,8–1,95 (m, 1H); 2–2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,52 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,2–7,6 (m, 8H); 8,41 (d, 1H).
Beispiel 34
Eine Lösung von N-Acetyl-cochicinol (0,25 g; 0,7 mmol), Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (0,169 g; 0,84 mmol) und Triethylamin (117 μl; 0,84 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 1 Stunde lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurde mit N-Acetylethylendiamin (0,086 g; 0,84 mmol) versetzt, und die Mischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Acetonitril/Dichlormethan (4/48/48) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[2-(Acetylamino)ethyl]-carbaminsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]ester erhielt.
Ausbeute: 49%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,84 (s, 3H); 1,88 (s, 3H); 1,85–1,95 (m, 1H); 2–2,25 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den H₂O-Peak verdeckt); 3,53 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4, 55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,06 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,79 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 8,41 (d, 1H).
MS-ESI: 486,1 [MH]⁺
Beispiel 35
Eine Suspension von 4-Aminobuttersäure (0,087 g; 0,84 mmol) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,865 ml; 3,5 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde 3 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde dann wieder in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen. Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (0,17 g; 0,84 mmol) und Triethylamin (0,117 ml; 0,84 mmol) wurden zu einer Lösung von N-Acetylcolchicinol (0,25 g; 0,7 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt und zu der obigen Lösung gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde weitere 3 Stunden lang gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) (30/70) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen 4-[([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxycarbonyl)amino]buttersäure erhielt.
Ausbeute: 44%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1,73 (m, 2H); 1,88 (s, 3H); 1,8–1,95 (m, 1H); 2–2,25 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,11 (m, 2H); 3,53 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,45 (m, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,87 (m, 1H); 8,42 (d, 1H).
MS-ESI: 487,1 [MH]⁺
Beispiel 36
Eine Mischung von N-[(5S)-3-Carboxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,3 g; 0,78 mmol), DCCI (0,193 g; 0,93 mmol), DMAP (0,019 g; 0,15 mmol) und N-Acetylethylendiamin (0,096 g; 0,985 mmol) in Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methanol/Dichlormethan (10/90) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[([5S)-3-(2-Acetylaminoethylcarbamoyl)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]-acetamid erhielt.
Ausbeute: 71%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,82 (s, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,85–2,05 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,22 (m, 2H, Signal teilweise durch den H₂O-Peak beobachtet); 3,49 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,84 (d, 1H); 8 (m, 1H); 8,52 (m, 2H).
MS-ESI: 470,2 [MH]⁺
Beispiel 37
Eine Lösung von 6-[({[(5S)-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-oxy}carbonyl)amino]-2-(benzyloxycarbonylamino)hexansäure (1) (0,4 g; 0,6 mmol) in Ethanol (80 ml) wurde in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,08 g) hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung eines 0–40% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) aufgereinigt, wodurch man nach Eindampfen und Verreiben mit Ether 6-[({[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy}carbonyl)amino]-2-aminohexansäure als einen Feststoff erhielt. Ausbeute: 75%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,35–1,55 -m, 4H); 1,62 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,9 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3–3,2 (m, 3H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,02 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,74 (m, 1H); 8,7 (d, 1H).
MS-ESI: 530,1 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Suspension von N-(Carboxybenzyloxy)-L-lysin (0,141 g; 0,5 mmol) und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (0,519 ml; 2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde wieder in Dichlormethan (10 ml) gelöst. Eine Lösung von N-Acetylcolchicinol (0,15 g; 0,42 mmol) und Chlorameisensäure-4-nitrophenylester (0,102 g; 0,5 mmol) wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zu der obigen Lösung gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde über Nacht gerührt, zur Trockne eingedampft und durch präparative HPLC unter Verwendung eines 0–55% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) als Laufmittel auf gereinigt, wodurch man (1) erhielt.
Ausbeute: 63%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,35 (m, 2H); 1,49 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,72 (m, 1H); 1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak beobachtet); 3,07 (m, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,57 (m, 1H); 5,05 (m, 2H); 6,81 (s, 1H); 7 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,3–7,4 (m, 5H); 7,75 (m, 1H; 8,58 (d, 1H).
Beispiel 38
Eine Lösung von N-([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-oxymethyl)-2-chloracetamid (1) (0,25 g; 0,55 mmol) in Morpholin (2 ml)) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan und Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung eines 0–45% Gradienten von Ethanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen und Verreiben mit Ether N-([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxymethyl)-2-morpholinacetamid erhielt.
Ausbeute: 60%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,85 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 1,95–2,2 (m, 2H); 2,4 (m, 4H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak beobachtet); 3 (s, 2H); 3,47 (s, 3H); 3,57 (m, 4H); 3,77 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,5 (m, 1H); 5,18 (m, 2H); 6,76 (s, 1H); 6,91 (d, 1H); 6,98 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 8,32 (m, 1H); 8,85 (m, 1H).
MS-ESI: 514,1 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
2-Chlor-N-(hydroxymethyl)acetamid (0,342 g; 2,7 mmol), Triphenylphosphin (1,1 g; 4,19 mmol) und DEAD (0,6 ml; 4,19 mmol) wurden unter einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von N-Acetyl-colchicinol (0,3 g; 0,84 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Dichlormethan (50/50) und Dichlormethan/Methanol (98/2) aufgereinigt, wodurch man (1) erhielt.
Ausbeute: 76%
MS-ESI: 485,1 [MH]⁺
Beispiel 39
N-[(5S)-3-(2-tert.-Butoxycarbonylethylcarbamoyl)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,26 g; 0,5 mmol), gelöst in Dichlormethan (10 ml), wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang mit TFA (10 ml) behandelt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand durch präparative HPLC unter Verwendung von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) (35/65) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen und Verreiben mit Ether 3-((5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-3-ylcarbonylamino]propionsäure als einen weißen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 56%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,91 (s, 3H); 1,85–2,1 (m, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak beobachtet); 3,2–3,6 (m, 4H, Signal teilweise durch den H₂O-Peak verdeckt); 3,5 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,6 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,54 (d, 1H); 8,62 (m, 1H).
MS-ESI: 457,1 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Mischung von N-[(5S)-3-Carboxy-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (1) (0,3 g; 0,78 mmol), EDCI (0,179 g; 0,93 mmol), DMAP (0,019 g; 0,15 mmol), Triethylamin (0,13 ml; 0,985 mmol) und 3-Methylaminopropionsäure-tert.-butylester (0,17 g; 0,985 mmol) in Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (1) erhielt.
Ausbeute: 84%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,4 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2 (m, 1H); 2,17 (m, 1H(; 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,25-3,55 (m, 4H); 3,49 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,7 (dd, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,5 (m, 2H).
Beispiel 40
Eine Suspension von 3-(4-Methylpiperazin-l-ylcarbonal)-propionsäure (2) (0,219 g; 1,1 mmol), DCCI (0,226 ml; 1,1 mmol) und DMAP (0,052 ml; 0,42 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 1 Stunde lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurde N-Acetylcolchicinol (0,3 g; 0,84 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat abgedampft und durch präparative HPLC unter Verwendung eines 0–50% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 9/l pH 7) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 3-[4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester erhielt. Ausbeute: 48%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,80–1,96 (m, 1H); 1,88 (s, 3H); 2,07 (m, 1H); 2, 18 (m, 1H); 2, 20 (s, 3H); 2, 26 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,59 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,73 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 3,48 (m, 4H); 3,53 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,03–7,12 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 540 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt: Eine Suspension von N-Methylpiperazin (1,1 ml; 10 mmol) und Bernsteinsäureanhydrid (1,2 g; 12 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde 24 Stunden lang unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der Rückstand mit Ether/Pentan verrieben, wodurch man (2) als einen Feststoff erhielt.
Ausbeute: 91%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 2,37 (s, 3H); 2,53 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,64 (m, 4H); 3,59 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 5,70 (breites s, 1H).
Beispiel 41
Ein Lösung von Adidipinsäure (0,147 g; 1 mmol), O-(7-(Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (0,383 g; 1 mmol) und Diisopropylethylamin (0,352 ml; 2 mmol) in Acetonitril (20 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre mit N-Acetyl colchicinol (0,3 g; 0,84 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (4 ml) aufgenommen, und der pH-Wert wurde mit 0,1 M Salzsäure auf 6,5 eingestellt. Die Lösung wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines 0–40% Gradienten von Methanol/Ammoniumcarbonatpuffer (2 g/l pH 7) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-[{(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl}-oxycarbonyl]pentansäure ert.
Ausbeute: 31%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,54–1,75 (m, 4H); 1,85–1,90 (m, 1H); 1,87 (s, 3H); 1,98–2,28 (m, 4H); 2,57 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 2,61 (t, 2H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,04–7,11 (m, 2H); 7,34 (d, 1H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 508 [MNa]⁺
Beispiel 42
Eine Lösung von Pyridin (10 ml) wurde bei 0°C portionsweise mit Chlorsulfonsäure (1 ml) versetzt. Nach 15 Minuten bei 0°C wurde eine Lösung von N-Acetylcolchicinol (1 g, 2,8 mmol) in Pyridin (10 ml) zugegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (30 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ether (3 × 20 ml) extrahiert und an HP20SS-Harz unter Verwendung eines 0–40% Gradienten von Methanol/Wasser als Laufmittel aufgereinigt. Die flüchtigen Komponenten wurden abgedampft, wodurch man Schwefelsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester als einen weißen Feststoff erhielt.
Ausbeute = 71%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,9 (s, 3H); 2–2,2 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,5 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,5 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (2 s, 2H), 8,4 (d, 1H).
MS-ESI: 482 [MNa]⁺
Beispiel 43
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für Beispiel 27 beschriebenen wurde Phosphorsäure-[(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]methylester-di-tert.-butylester mit 1M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan behandelt, wodurch man Phosphorsäure-[(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3yl]methlester erhielt.
Ausbeute: 95%
Das Natriumsalz wurde durch Zugabe einer 2N Natriumhydroxidlösung zu einer Suspension von Phosphorsäure-[(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3yl]methylester in Wasser, bis die Mischung einen pH-Wert von 7 erreicht hatte, dargestellt. Nach dem Gefriertrocknen erhielt man das Natriumsalz als einen weißen Feststoff.
¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 1,94 (m, 1H); 1,98 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,48 (m, 1H); 4,80 (m, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,40 (m, 3H); MS-ESI: 496 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Unter Anwendung einer Vorschrift analog der für das Ausgangsmaterial in Beispiel 27 beschriebenen wurde N-[(5S)-3-(Hydroxymethyl)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (dargestellt wie in Beispiel 25 beschrieben) mit Ditert.-butyl-diethylphosphoramidit umgesetzt, wodurch man Phosphorsäure-[(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-methylester-di-tert.-butylester erhielt.
Ausbeute: 59%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,432 (s, 9H); 1,435 (s, 9H); 1,88 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,50 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,56 (m, 1H); 4,97 (d, 2H); 6,81 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,38 (s, 1H); 8,46 (d, 1H).
Beispiel 44
Eine Lösung von (2S,3R,4S,5R,6R)-6-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy-3,4,5-tris(isobutyryloxy)tetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäuremethylester (1) (515 mg; 0,68 mol) in Methanol (10 ml) und Wasser (1 ml) wurde mit Lithiumhydroxid-monohydrat (214 mg; 5,1 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und nach 12 Stunden mit weiterer Lösung von Lithiumhydroxid-monohydrat (86 mg; 2 mmol) in H₂O (1 ml) und dann nochmals nach weiteren 10 Stunden Stunden zum Vervollständigen der Reaktion versetzt. Nach insgesamt 30 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Methanol entfernt und die verbliebene Lösung wurde mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die so erhaltene heterogene Lösung wurde zur Aufreinigung auf eine Säule von HP2O SS-Harz (35 ml) aufgetragen und mit einer wäßrigen 0 bis 75%igen Lösung von Methanol eluiert. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Feststoff weiter durch präparative HPLC an Umkehrphasen-Kieselgel unter Verwendung eines 0–50% Gradienten von Methanol/Wasser als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man nach dem Abdampfen des Methanols und Gefriertrocknen (2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(SS)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy}-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure als einen weißen Feststoff (260 mg) erhielt.
Ausbeute: 68%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1,88 (m, 1H); 1,89 (s, 3H); 2,08 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,52 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,25–3,36 (m, 3H); 3,44 (t, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,91 (d, 1H); 4,50 (m, 1H); 5,03 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,26 (d, 1H).
MS-ESI: 534 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine gerührte Lösung von N-Acetyl-colchicinol (2) (303 mg; 0,85 mmol) und (Trichloracetimidoyl-2,3,4-tri-O-isobutyryl-α-D-glucopyranosid)uronsäuremethylester (3) (955 mg; 1,7 mmol), (THL 36, 8601, 1995) in Dichlormethan (8 ml) wurde bei 0°C unter einer Argonatmosphäre mit frisch destilliertem Bortrifluorid-Diethylether (0,22 ml; 1,7 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0°C und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit wäßriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines 0 bis 35% Gradienten von Dichlormethan/Ether aufgereinigt, wodurch man nach dem Eindampfen (1) als einen hellen gelb-grünen Schaum erhielt.
Ausbeute: 82%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CD₃CO₂D): 1,01–1,06 (m, 18H); 1,87 (m, 1H); 1,89 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,50 (m, 4H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,50 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,58 (m, 1H); 4,74 (d, 1H); 5,11 (t, 1H); 5,17 (d, 1H); 5,60 (t, 1H); 5,73 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 8,37 (d, 1H).
MS-ESI: 758 [MH]⁺
Beispiel 45
2-Methylpropionsäure-(2R,3R,4S,5R,6R)-2-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy-3,5-bis(isobutyryloxy)-6-[(isobutyryloxy)methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylester (1) (304 mg; 0,38 mmol) und H₂O (0,25 ml) wurden mit einer 0,48 M Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat in Methanol (6 ml) versetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Methanols wurde die verbliebene wäßrige Lösung mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,7 eingestellt. Die so erhaltene heterogene Lösung wurde zur Aufreinigung auf eine Säule von HP2O SS-Harz (35 ml) aufgetragen und mit einem 0–60% Gradienten von Methanol/Wasser eluiert. Nach dem Konzentrieren und Gefriertrocknen erhielt man N-((5S)-9,10,11-trimethoxy-3- [(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl)acetamid als einen weißen Feststoff (180 mg).
Ausbeute: 84%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D: 1,88 (m, 1H); 1,90 (s, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,52 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,21–3,37 (m, 4H); 3,51 (s, 3H); 3,48–3,58 (m, 1H); 3,74–3,81 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,50 (m, 1H); 4,92 (d, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,00 (dd, 1H); 7,26 (d, 1H); 8,36 (d, 1H).
MS-ESI: 542 ([MNa]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 2-Methylpropionsäure-(2R,3R,4S,5S,6R)-2-brom-3,5-bis(isobutyryloxy)-6-[(isobutyryloxy)-methyl]tetrahydro-2H-pyran-4-ylester (3) (523 mg; 1 mmol), (J. Chem. Soc. Perkins Trans. 1 1995 S. 577), in Trichlormethan (2 ml) wurde bei 0°C mit N-Benzyltributylammoniumbromid (523 mg; 1 mmol) und N-Acetylcolchicinol (2) (357 mg; 1 mmol) in einer 1,25 N Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur und dann nochmals nach weiteren 14 Stunden bei Raumtemperatur wurden weiteres Reagens (3) (250 mg; 0,48 mmol und 1,33 mg; 0,33 mmol) und 1,25 N Natronlauge (0,2 ml und 0,1 ml) zugegeben. Nach insgesamt 24 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (MgSO₄). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan/Ether (8/2 bis 6/4) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man (1) (320 mg) als einen Schaum erhielt.
Ausbeute: 40%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,00–1,11 (m, 24H); 1,88 (m, 1H); 1,89 (s, 3H); 2,08 (m, 1H); 2,21 (m, 1H); 2,46– 2,66 (m, 5H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,48 (s, 3H); 377 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,16–4,24 (m, 2H), 4,32 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 5,08 (m, 2H); 5,54 (t, 1H); 5,67 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 8,38 (d, 1H).
MS-ESI: 800 [MH]⁺
Beispiel 46
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (1) (0,45 g; 1,26 mmol) in THF (40 ml) wurde unter Argon auf 0°C abgekühlt und mit einer 1,0 M Lösung von Lithium-HMDS in THF (1,39 ml; 1,39 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann im Verlauf von 15 Minuten portionsweise zu einer Lösung von Dichlorphosphorsäuremethylester (625 μl; 4,16 mmol) in THF (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (200 ml) wurde das THF abgedampft. Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat auf HP2O SS-Harz unter Verwendung eines 0–60% Gradienten von Methanol/Wasser als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wodurch man Phosphorsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylestermethylester als einen weißen Feststoff erhielt (391 mg).
Ausbeute: 69%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,53 (s, 3H); 3,73 (d, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,51 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 8,46 (d, 1H).
MS-ESI: 451 [MH]⁺
Beispiel 47
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (1) (0,36 g; 1,0 mmol) in THF (40 ml) wurde unter Argon auf 0°C abgekühlt und mit einer 1,0 M Lösung von Lithium-HMDS in THF (1,1 ml; 1,1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann im Verlauf von etwa 2 Stunden portionsweise zu einer Lösung von Dichlorphosphorsäureethylester (400 μl; 3,3 mmol) in THF (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) wurde das THF abgedampft. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat an HP2O SS-Harz unter Verwendung eines Gradienten von 0–60% Methanol/Wasser als Laufmittel aufgereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wodurch man Phosphorsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylesterethylester als einen weißen Feststoff (259 mg) erhielt.
Ausbeute: 56%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1,25 (dt, 3H); 1,89 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,53 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,52 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 466 [MH]⁺
Beispiel 48
Eine Lösung von 5-Hydroxy-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ol (1) (0,18 g; 0,5 mmol) in THF (10 ml) wurde mit Triethylamin (140 μl; 1,0 mmol) und Chlorameisensäuemethylester (80 μl; 1,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen von Essigsäureethylester/Hexan (5 bis 60% Essigsäureethylester) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Kohlensäure-5-Hydroxy-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-3-ylester-methylester als ein hartes Öl/einen weißen Feststoff (163 mg) erhielt.
Ausbeute: 81%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,89 (m, 1H); 2,39 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,56 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H).
MS-ESI: 427 [MNa]⁺
Beispiel 49
Eine Lösung von 3-Hydroxy-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-on (1) (0,052 g; 0,15 mmol) in THF (5 ml) wurde mit Triethylamin (35 μl; 0,225 mmol) und Chlorameisensäuemethylester- (20 μl; 0,225 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen von Essigsäureethylester/Hexan (0 bis 100% Essigsäureethylester) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Kohlensäure-methylester-2,9,10,11-tetramethoxy-5-oxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester als einen weißen Feststoff (57 mg) erhielt.
Ausbeute: 95%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2,69 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 2,97 (m, 1H); 3,16 (m, 1H); 3,53 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,64 (s, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,47 (s, 1H).
MS-ESI: 403 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von 5-Hydroxy-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ol (2) (1,05 g; 3,0 mmol) in THF (50 ml) wurde mit Triethylamin (1,05 ml; 7,5 mmol) und Acetylchlorid (540 μl; 7,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash- Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen von Essigsäureethylester/Hexan (0 bis 100% Essigsäureethylester) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-Hydroxy-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylcarbonsäuremethylester (3) als einen weißen Feststoff (880 mg) erhielt.
Ausbeute: 76%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,89 (m, 1H); 2,34 (s, 3H); 2,38 (m, 2H); 2,53 (m, 1H); 3,61 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,35 (s, 1H).
MS-ESI: 411 [MNa]⁺
Eine Lösung von (3) (0,776 g; 2,0 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde zu einer Lösung von Collins-Reagens (3,1 g; 12,0 mmol) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat mit 2N Salzsäure und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen von Essigsäureethylester/Hexan (0 bis 60% Essigsäureethylester) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man 5-Oxo-2,9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylcarbonsäuremethylester (4) als einen weißen Feststoff (706 mg) erhielt.
Ausbeute: 91%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2,34 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,14 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 6,61 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,36 (s, 1H). MS-ESI: 387 [MH]⁺
Eine Lösung von (4) (0,58 g; 1,5 mmol) in Methanol (50 ml) wurde mit Wasser (10 ml) und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit 2N Salzsäure und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde mit Ether und Hexanen verrieben, wodurch man (1) als einen weißen Feststoff (441 mg) erhielt.
Ausbeute: 85%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2,61 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,91 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3, 45 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 5,73 (s breit, 1H); 6,58 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,17 (s, 1H).
MS-ESI: 345 ([MH]⁺
Beispiel 50
Eine Lösung von 5-(Hydroxyimino)-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ol (1) (0,035 g; 0,1 mmol) in THF (3 ml) wurde mit Triethylamin (10 μl; 0,12 mmol) und Chlorameisensäuremethylester (10 μl; 0,12 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von zunehmend polaren Mischungen von Essigsäureethylester/Hexan (0 bis 100% Essigsäureethylester) als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man Kohlensäure-5-(Hydroxyimino)-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester-methylester (E-Isomer) als einen weißen Feststoff (22 mg) und anschließend das zweite (Z-)Isomer (7 mg) erhielt.
Ausbeute: 54%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2,59 (m, 1H); 2,82 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,61 (breites s, 1H).
MS-ESI: 418 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Hydroxylamin-hydrochlorid (70 mg; 1,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-Hydroxy-2,9,10,11-tetramethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-on (2) (0,172 g; 0,5 mmol) in Pyridin (3,0 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 2N Salzsäure und Extrahieren mit Essigsäureethylester wurde die organische Phase mit 2N Salzsäure und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Der Rückstand wurde mit Ether und Hexan verrieben, wodurch man (1) (eine 3 : 1-Mischung von E : Z-Isomeren) als einen weißen Feststoff (170 mg) erhielt.
Ausbeute: 95%
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃), Hauptisomer: 2,56 (m, 1H); 2,66–2,9 (m, 2H); 3,18 (m, 1H); 3,45 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 6,55 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,24 (s, 1H).
MS-ESI: 360 [MH]⁺
Beispiel 51
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (0,712 g; 2 mmol) in Ethanol (3,75 ml) und 36%iger Salzsäure (1,57 ml) wurde langsam zu einer Mischung von Eis (6 ml) und 36%iger Salzsäure (1,57 ml) gegeben. Bei 0°C wurde eine Lösung von Natriumnitrit (0,14 g; 2 mmol) in Wasser (0,25 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann in einen anderen Kolben überführt, der eine Lösung von Kupfer(I)-chlorid (0,218 g; 2,2 mmol) in Wasser (0,35 ml) und 36%iger Salzsäure (0,4 ml) enthielt. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei 30°C gerührt und mit Toluol/Essigsäureethylester (50/50) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, verdünnter Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet, und die flüchtigen Bestandteile wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt, wodurch man N-[(5S)-3-Chlor-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid erhielt.
Ausbeute: 46%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,89 (s, 3H); 1,90 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,5 (m, 1H); 3,50 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,52 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,35 (m, 3H); 8,43 (d, 1H).
MS-ESI: 398 [MNa]⁺
Beispiel 52
Eine Lösung von (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-(N-tert.-butoxycarbonylamino)-5-[(2-nitroethanimidoyl)amino]pentanamid (1) (0,15 g, 0,28 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde bei 0°C mit TFA (2 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol/Dichlormethan aufgenommen und eingedampft, wobei man ein Öl erhielt, das mit Ether verrieben wurde, was (2S)-N-[(5S)-5- (Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-5-[(2-nitroethanimidoyl)amino]pentanamid als einen Feststoff ergab.
Ausbeute: 95%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,60 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,92 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,5 (m, 1H; Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,22 (m, 2H); 3,50 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,75 (dd, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 558 [MH]⁺
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
Eine Lösung von N-[(5S)-3-Amino-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid (2) (0,45 g; 1,26 mmol), Nα-tert.-Butoxycarbonyl-ω-nitro-L-arginin (50,402 g; 1,26 mmol), EDCI (0,312 g; 1,63 mmol) und DMAP (0,03 g; 0,25 mmol) in Dichlormethan (18 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (2 ml) und Extrahieren wurde die organische Phase eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Essigsäureethylester/Methanol (95/5) als als Laufmittel aufgereinigt wurde, was (1) lieferte.
Ausbeute: 28%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆): 1,38 (m, 2H); 1,40 (s, 9H); 1,60 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,91 (m, 1H); 2,15 (m, 2H); 2,5 (m, 1H, Signal durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,20 (m, 2H); 3,48 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,13 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 6,80 (s, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,27 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,40 (d, 1H).
MS-ESI: 658 [MH]⁺
Beispiel 53
Eine Lösung von N-Acetyl-colchicinol (0,36 g; 1,0 mmol) in THF (40 ml) wurde unter Argon auf 0°C abgekühlt und mit einer 1,0 M Lösung von Lithium-HMDS in THF (1,1 ml; 1,1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann portionsweise im Verlauf von 2 Stunden zu einer Lösung von Methylphosphonsäuredichlorid (0,53 mg; 4,0 mmol) in THF (150 ml) gegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (200 ml) wurde das THF abgedampft. Nach Abfiltrieren des unlöslichen Materials wurde das Filtrat an HP20 SS-Harz unter Verwendung eines Gradienten von 0–60% Methanol/Wasser als Laufmittel aufgereinigt. Das Methanol wurde abgedampft und die Mischung wurde mit Natronlauge (0,1 M) auf einen pH-Wert von 7,14 eingestellt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gefriergetrocknet, wodurch man Methylphosphonsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3- ylester als einen beigefarbenen Feststoff (180 mg) erhielt.
Ausbeute: 41%
¹H-NMR-Spektrum (DMSOd₆, CF₃CO₂D): 1,53 (d, 3H); 1,88 (s, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,06 (m, 1H); 2,16 (m, 1H); 2,5 (m, 1H, Signal teilweise durch den DMSO-Peak verdeckt); 3,52 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,51 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
MS-ESI: 458 [MNa]⁺
Beispiel 54
Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Verabreichungsformen erläutert, die die Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (im folgenden als Verbindung X bezeichnet) enthalten, erläutert, die zur therapeutischen oder prophylaktischen Anwendung für Menschen bestimmt sind:
Anmerkung
Die obigen Formulierungen lassen sich durch in der pharmazeutischen Technik gut bekannte, herkömmliche Vorschriften erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können auf herkömmliche Weise magensaftresistent beschichtet sein, beispielsweise mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I:
wobei X für -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH oder -CH(R⁷)- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder -SO₂NR¹²- steht (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-Y⁸-C_1-4-alkyl, wobei Y⁸ wie oben definiert ist, oder Phenyl, (wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-Y⁸-alkyl- oder Phenylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat, Z¹ (wobei Z¹ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und Z² (wobei Z² für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-7-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), C_1-4-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist), und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR⁽¹⁴⁾C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))); 2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie hier definiert ist; 3) C_2-7-Alkenyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie hier def iniert ist); 4) C_3-7-Alkinyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie hier def iniert ist); 5) Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist); 6) C_1-7-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist); 7) C_1-7-Alkyl-Y⁸Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist und Y⁸ für -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1-4-Alkyl-, -C(O)NR⁶⁰- oder -C (0) NR⁶⁰-C_1-4-Alkylsteht (wobei R⁵⁹ und R⁶⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 8) (C_1-7-Alkyl)_c-Y⁹-Z³ (wobei c für 0 oder 1 steht, Z³ für eine Aminosäuregruppe steht und Y⁹ für eine direkte Bindung, für -C(O)- oder -NR⁶¹-steht (wobei R⁶¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht)); und 9) C_1-7-Alkyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie hier definiert ist)); und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann); R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl stehen (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann; mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei der Reste R¹, R² und R³ für C_1-7-Alkyl stehen; R⁴ aus den folgenden Resten ausgewählt ist: Wasserstoff, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkanoyl oder C_1-7-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steh, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))); R⁵ aus den folgenden Resten ausgewählt ist: Wasserstoff, -OPO₃H₂, Phosphonat, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkysulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ Und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und eine Gruppe -Y⁴R³⁵ (wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1-4-Alkyl-NR³⁶-, -C_1-4-Alkyl-C(O)-, -NR³⁷C(O)-, OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- oder -NR³⁹C(O)O-steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸ und R³⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)) und R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, Sulfat, Hydroxy, Amino, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino, Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkanoylamino-C_1-7-alkyl, Di(C_1-7-alkyl)-amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylphosphat, C_1-7-Alkylphosphonat, C_1-7-Alkylcarbamoyl-C_1-7-alkyl steht, (wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Alkanoylaminoalkyl, Dialkylaminoalkylamino, Alkylphosphat, Alkylphosphonat oder Alkylcarbamoylalkyl einen oder zwei unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)- amino, Hydroxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht (wobei R⁴¹ und R⁴², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Carboxy-C_1-7-alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴⁴R⁴⁵ und -NR⁴⁶COR⁴⁷ (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ und R⁴⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-hydroxyalkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-aminoalkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, C_1-4-Carboxyalkyl, Phenyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰ -NR⁵¹COR⁵² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)), und C_1-4-Alkyl-R⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist), C_1-7-Alkyl-R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ wie hier definiert ist), R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Carboxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), oder (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist, a für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht, b für 0 oder. eine ganze Zahl 1–4 steht und Y⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- oder -C(O)NR⁵⁷- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und wobei eine oder mehrere der (CH₂)_a- oder (CH₂)_b-Gruppen einen oder zwei aus Hydroxy, Amino und Halogen ausgewählte Substituenten tragen können)); R⁶ aus den folgenden Resten ausgewählt ist: Wasserstoff, -OPO₃H₂, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und eine Gruppe -Y⁴R³⁵ (wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)-, OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- oder -NR³⁹C(O)O- steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸ und R³⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, Sulfat, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylphosphat steht (wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Dialkylaminoalkylamino oder Alkylphosphat einen oder zwei unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht (wobei R⁴¹ und R⁴², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Carboxy-C_1-7-alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴⁴R⁴⁵ und -NR⁴⁶COR⁴⁷ (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ und R⁴⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder zwei unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Phenyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)), oder R⁵⁵ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl))); mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Hydroxy, Alkoxy, substituiertes Alkoxy (wobei R⁵ für Y⁴R³⁵ und Y⁴ für -O- und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, das einen oder mehrere aus der hier angegebenen Liste ausgewählte Substituenten trägt, steht), -OPO₃H₂, -O-C_1-7-Alkanoyl oder Benzyloxy steht; und deren Salze, deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, deren Solvate und deren Hydrate, und deren Prodrugs bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in Warmblütern wie dem Menschen.
Verbindungen der Formel IIa:
wobei X für -C(O)-, -C(S)-, -C=NOH oder -CH(R⁷)- steht, wobei R⁷ für Wasserstoff, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für eine direkte Bindung, -C(O)-, -C(S)-, -S-, -C(O)O-, -C(O)NR¹¹-, -SO₂- oder -SO₂NR¹²- steht (wobei R¹¹ und R¹², die gleich oder verschieden sein können, jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R¹⁰ aus einer der folgenden neun Gruppen ausgewählt ist: 1) Wasserstoff, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl-Y⁸-C_1-4-alkyl, wobei Y⁸ wie hier definiert ist, oder Phenyl, (wobei Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkyl-Y⁸-alkyl- oder Phenylgruppen einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, Carboxy, Carbamoyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat, Z¹ (wobei Z¹ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und Z² (wobei Z² für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkanoyl, Cyano-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), C_1-4-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist), und eine Gruppe -Y²R¹³ (wobei Y² für -NR⁽¹⁴⁾C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R¹⁴ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹³ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R¹⁵ steht, wobei R¹⁵ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR¹⁶R¹⁷ und -NR¹⁸COR¹⁹ (wobei R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))); 2) R¹⁵, wobei R¹⁵ wie hier definiert ist; 3) C_2-7-Alkenyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie hier definiert ist); 4) C_3-7-Alkinyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie hier def iniert ist); 5) Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist); 6) C_1-7-Alkyl-Z¹ (wobei Z¹ wie hier definiert ist); 7) C_1-7-Alkyl-Y⁸Z¹ (wobei Z¹ wie hier def iniert ist und Y⁸ für -C(O)-, -NR⁵⁹C(O)-, -NR⁵⁹C(O)C_1-4-Alkyl-, -C(O)NR⁶⁰- oder -C(O)NR⁶⁰-C_1-4-Alkylsteht (wobei R⁵⁹ und R⁶⁰, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl, C_1-3-Hydroxyalkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)); 8) (C_1-7-Alkyl)_c-Y⁹-Z³ (wobei c für 0 oder 1 steht, Z³ für eine Aminosäuregruppe steht und Y⁹ für eine direkte Bindung, für -C(O)- oder -NR⁶¹-steht (wobei R⁶¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht)); und 9) C_1-7-Alkyl-R¹⁵ (wobei R¹⁵ wie hier definiert ist)); und R⁹ für Wasserstoff, C_1-7-Alkyl oder C_3-7- Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl- oder Cycloalkylgruppe einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkoxy und Phenyl tragen kann); R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, PO₃H₂, Sulfat, C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-7-Alkinyl, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkylsulfonyl oder eine Gruppe R²⁰-C_1-7-Alkyl stehen (wobei R²⁰ für Phenyl steht, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Aminoalkyl und C_1-4-Hydroxyalkoxy tragen kann; mit der Maßgabe, daß wenigstens zwei der Reste R¹, R² und R³ für C_1-7-Alkyl stehen; R⁴ aus den folgenden Resten ausgewählt ist: Wasserstoff, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkanoyl oder C_1-7-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))) R⁵ aus den folgenden Resten ausgewählt ist: Wasserstoff, -OPO₃H₂, Phosphonat, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-1Ogliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und eine Gruppe -Y⁴R³⁵ (wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -C_1-4-Alkyl-NR³⁶-, -C_1-4-Alkyl-C(O)-, -NR³⁷C(O)-, -OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- oder -NR³⁹C(O)O-steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸ und R³⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))) und R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, Sulfat, Hydroxy, Amino, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino, Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkanoylamino-C_1-7-alkyl, Di(C_1-7-alkyl)-amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylphosphat, C_1-7-Alkylphosphonat, C_1-7-Alkylcarbamoyl-C_1-7-alkyl steht, (wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkylamino, Dialkylamino, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Alkanoylaminoalkyl, Dialkylaminoalkylamino, Alkylphosphat, Alkylphosphonat oder Alkylcarbamoylalkyl einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht (wobei R⁴¹ und R⁴², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Carboxy-C_1-7-alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴⁴R⁴⁵ und -NR⁴⁶COR⁴⁷ (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ und R⁴⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di-(C_1-4-hydroxyalkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-aminoalkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, C_1-4-Carboxyalkyl, Phenyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR³¹COR³² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und C_1-4-Alkyl-R⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist), C_1-7-Alkyl-R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ wie hier definiert ist), R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Carboxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), oder (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist, a für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht, b für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht und Y⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- oder -C(O)NR⁵⁷- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und wobei eine oder mehrere der (CH₂)_a- oder (CH₂)_b-Gruppen einen oder zwei aus Hydroxy, Amino und Halogen ausgewählte Substituenten tragen können)); R⁶ aus den folgenden Resten ausgewählt ist: Wasserstoff, -OPO₃H₂, Cyano, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy, C_1-7-Alkyl, (wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)-amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y³R²⁸ (wobei Y³ für -NR²⁹C(O)- oder -O-C(O)- steht (wobei R²⁹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R²⁸ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl oder eine Gruppe R³⁰ steht, wobei R³⁰ für eine Phenylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR³¹R³² und -NR³¹COR³² (wobei R³¹, R³², R³³ und R³⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), und eine Gruppe -Y⁴R³⁵ (wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -SO₂-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)-, OC(O)O-, -C(O)NR³⁸- oder -NR³⁹C(O)O- steht (wobei R³⁶, R³⁷, R³⁸ und R³⁹, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, Sulfat, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, Di(C_1-7-alkyl)amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylphosphat steht (wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Aminoalkylamino, Alkylaminoalkylamino, Dialkylaminoalkylamino oder Alkylphosphat einen oder zwei unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl) amino, Hydroxy, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkylsulfanyl, C_1-4-Alkylsulfonyl, C_1-4-Alkoxycarbonylamino, C_1-4-Alkanoyl, Carboxy, Phenyl, Nitro, Sulfat, Phosphat und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -NR⁴¹C(O)-, -C(O)NR⁴²-, -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht (wobei R⁴¹ und R⁴², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1- ₃-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl, C_3-7-Cycloalkyl, Carboxy-C_1-7-alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Cyano, -CONR⁴⁴R⁴⁵ und -NR⁴⁶COR⁴⁷ (wobei R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶ und R⁴⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen))), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Nitro, Halogen, Amino, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, Phenyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen)), oder R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 aus den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl))); mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Hydroxy, Alkoxy, substituiertes Alkoxy (wobei R⁵ für Y⁴R³⁵ steht und Y⁴ für -O- steht und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, das einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der hier angeführten Liste trägt, steht), -OPO₃H₂, -O-C_1-7-Alkanoyl oder Benzyloxy steht; mit der weiteren Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R⁵ oder R⁵ für eine Gruppe -Y⁴R³⁵ steht (wobei Y⁴ und R³⁵ wie hier definiert sind), jedoch mit den weiteren Maßgaben, daß, wenn R⁵ für -Y⁴R³⁵ steht und R⁶ für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl steht, -Y⁴R³⁵ nicht aus den Fällen ausgewählt ist, in denen: Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)-, -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷C(O)- oder -C(O)NR³⁸- steht (wobei R³⁶, R³⁷ und R³⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁵ für eine Glycin-, Valin- oder Lysingruppe, ein Dipeptid von Glycin- und Valingruppen, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, (wobei Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Hydroxy und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -O-C(O)- steht und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl steht)), oder R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Tetrazolylgruppe (die gegebenenfalls wie hier definiert substituiert sein kann), eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe steht, wobei die Phenyl- oder Benzylgruppe einen oder mehrere aus C_1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann) steht; und daß, wenn R⁶ für -Y⁴R³⁵ steht und R⁵ für Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl steht, -Y⁴R³⁵ nicht aus den Fällen ausgewählt ist, in denen: Y⁴ für -C(O)-, -O- oder -OSO₂- steht und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy (wobei Alkyl, Alkoxy oder Alkanoyl einen oder mehrere aus Halogen ausgewählte Substituenten tragen kann), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Benzylgruppe steht, wobei diese Benzylgruppe einen oder mehrere aus C_1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten tragen kann), oder R⁵³ (wobei R⁵³ für Piperidinyl steht) steht; und deren Salze.
Verwendung einer wie in Anspruch 2 definierten Verbindung der Formel IIa oder eines Salzes davon, eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon, eines Solvats oder Hydrats davon, oder einer Prodrug davon, bei der Herstellung eines Medikaments zum Hervorrufen einer gefäßschädigenden Wirkung in Warmblütern wie dem Menschen.
Verbindungen nach Anspruch 2, wobei X für -CH(R⁷)- steht, wobei R⁷ für -OR⁸ oder -NR⁸R⁹ steht (wobei R⁸ für eine Gruppe -Y¹R¹⁰ steht (wobei Y¹ für -C(O)-, -C(O)O- oder -C(O)NR¹¹- steht (wobei R¹¹ für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl steht) und R¹⁰ wie in Anspruch 2 definiert ist) und R⁹ wie in Anspruch 2 definiert ist).
Verbindungen nach Anspruch 2 oder Anspruch 4, wobei R¹, R² und R³ jeweils für Methyl stehen.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2, 4 oder 5, wobei R⁴ für Wasserstoff steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2, 4, 5 oder 6, wobei R⁶ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Carboxy, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy oder eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei Y⁴ für -C(O)-, -O- oder -OSO₂- steht und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy (wobei Alkyl oder Alkoxy einen oder mehrere aus Halogen ausgewählte Substituenten tragen kann), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Benzylgruppe steht) oder R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht) steht).
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2, 4, 5, 6, oder 7, wobei R⁶ für Wasserstoff, C(O)OCH₃ oder Methoxy steht.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 2, 4, 5, 6, 7 oder 8, wobei R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Amino, Carboxy, Carbamoyl, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Thioalkoxy oder eine Gruppe -Y⁴R³⁵ (wobei Y⁴ für -C(O)-, -OC(O)- -O-, -SO-, -OSO₂-, -NR³⁶-, -NR³⁷-C(O)- oder -C(O)NR³⁸- steht (wobei R³⁶, R³⁷ und R³⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und R³⁵ für eine Zuckereinheit, ein Monopeptid, ein Dipeptid, ein Tripeptid, ein Tetrapeptid, C_1-7-Alkyl, C_1-7-Alkoxy, C_1-7-Alkanoyl, C_1-7-Alkanoylamino-C_1-7-alkyl) (wobei Alkyl, Alkoxy, Alkanoyl, Alkanoylaminoalkyl einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen können: Halogen, Amino, Hydroxy, Carboxy, und eine Gruppe -Y⁵R⁴⁰ (wobei Y⁵ für -C(O)-O- oder -O-C(O)- steht und R⁴⁰ für C_1-7-Alkyl oder eine Gruppe R⁴³ steht, wobei R⁴³ für eine Benzylgruppe steht), R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ für eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine 5-10gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–4 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, N und S, steht, wobei diese Phenyl-, Benzyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe einen oder mehrere unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Hydroxy, Fluor, Amino, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, C_1-4-Alkylamino, Di(C_1-4-alkyl)amino, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-hydroxyalkyl)amino-C_1-4-alkyl, Di(C_1-4-aminoalkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Hydroxyalkoxy, Carboxy, C_1-4-Carboxyalkyl, Cyano, -CONR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹COR⁵² (wobei R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵¹ und R⁵², die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und C_1-4-Alkyl-R⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist), C_1-7-Alkyl-R⁴⁸ (wobei R⁴⁸ wie hier definiert ist), R⁵³ (wobei R⁵³ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Fluor, Chlor, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Carboxyalkyl, C_1-4-Aminoalkyl, Di(C_1-4-alkyl)amino-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl, C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl und R⁵⁴ (wobei R⁵⁴ für eine 5-6gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe (die über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden ist) mit 1–2 Heteroatomen, unabhängig voneinander ausgewählt aus O, S und N, steht, wobei diese heterocyclische Gruppe 1 oder 2 unter den folgenden ausgewählte Substituenten tragen kann: Oxo, Hydroxy, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Hydroxyalkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl und C_1-4-Alkylsulfonyl-C_1-4-alkyl)), oder (CH₂)_aY⁶(CH₂)_bR⁵³ (wobei R⁵³ wie hier definiert ist, a für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht, b für 0 oder eine ganze Zahl 1–4 steht und Y⁶ für eine direkte Bindung, -O-, -C(O)-, -NR⁵⁵-, -NR⁵⁶C(O)- oder -C(O)NR⁵⁷- steht (wobei R⁵⁵, R⁵⁶ und R⁵⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff, C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkyl stehen) und wobei eine oder mehrere der (CH₂)_a- oder (CH₂)_b-Gruppen einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino und Halogen tragen können) steht) steht; mit der Maßgabe, daß R⁵ nicht für Alkoxy, substituiertes Alkoxy (wobei R⁵ für Y⁴R³⁵ und Y⁴ für -O- und R³⁵ für C_1-7-Alkyl, das einen oder mehrere aus der hier angegebenen Liste ausgewählte Substituenten trägt, steht), -O-C_1-7-Alkanoyl der Benzyloxy steht.
Verbindungen nach Anspruch 2, ausgewählt aus: 3-{[(2R)-2,6-Diaminohexanoyl]amino}propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester, 3-[(2-Aminoacetyl)amino]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester, N-([(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxymethyl)-2-morpholinoacetamid, (2S,3S,4S,5R,6R)-6-{[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy}-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carbonsäure, N-[(5S)-3-(4-{4-Methylpiperazin-1-ylmethyl}phenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid, N-[(5S)-3-(4-{Morpholinomethyl}phenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dhydro-5H-dibenzo[a,c]-cyclohepten-5-yl]acetamid, 3-[4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl]propionsäure-(5S)-5-(acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-ylester, 5-[{(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl}oxycarbonyl]pentansäure, 4-(3-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]oxy-3-oxopropyl)benzoesäure und (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-hydroxypropanamid, und deren Salzen.
Verbindungen nach Anspruch 2, ausgewählt aus: N-[(5S)-3-(4-{4-Methylpierazin-1-ylmethyl}-phenylcarbonyloxy)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-5-yl]acetamid und (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy- 6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-3-hydroxypropanamid, und deren Salzen.
Verbindungen nach Anspruch 2, ausgewählt aus: (2S)-N-[(5S)-5-(Acetylamino)-9,10,11-trimethoxy-6,7-dihydro-5H-dibenzo[a,c]cyclohepten-3-yl]-2-amino-5-[(2-nitroethanimidoyl)amino]pentanamid und deren Salzen.
Verfahren zur Herstellung einer wie in Anspruch 2 definierten Verbindung der Formel IIa, bei dem man: (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ und R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ wie in Anspruch 2 definiert ist und Y⁴ für eine Gruppe -OC(O)- oder -NHC(O)- steht), einer Verbindung der Formel III oder IV:
(wobei X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ wie in Anspruch 2 definiert sind und Y⁷ für -O- oder -NH- steht) durch Acylierungs- oder Kupplungsreaktionen umsetzt; (b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ und R⁶ für eine Gruppe -Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für C_1-7-Alkoxy steht, das wie in Anspruch 2 definiert substituiert sein kann, und Y⁴ für eine Gruppe -OC(O)- oder -NHC(O)- steht), einer Verbindung der Formel III und IV durch Acylierungsreaktionen umsetzt; (c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ und R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für Amino-C_1-7-alkylamino, C_1-7-Alkylamino-C_1-7-alkylamino, Di-(C_1-7-alkyl)amino-C_1-7-alkylamino steht und wie in Anspruch 2 definiert substituiert sein kann, oder für R⁵³ steht (wobei R⁵³ wie in Anspruch 2 def iniert ist), und Y⁴ für eine Gruppe -OC(O)- oder -NHC(O)- steht), einer Verbindung der Formel III oder IV in einer Acylierungsreaktion umsetzt; (d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für eine Zuckereinheit und Y⁴ für eine Gruppe -O- oder -NH- steht), einer Verbindung der Formel III oder IV in einer Glykosylierungsreaktion umsetzt; (e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für Sulfat und Y⁴ für eine Gruppe -O- oder -NH- steht), einer Verbindung der Formel III oder IV durch Sulfonylierungsreaktionen umsetzt; (f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ oder R⁶ für eine Gruppe Y⁴R³⁵ steht (wobei R³⁵ für C_1-7-Alkylphosphat steht und wie in Anspruch 2 definiert substituiert sein kann und Y⁴ für eine Gruppe -O- oder -NH-steht), einer Verbindung der Formel III oder IV durch Phosphorylierungsreaktionen umsetzt; (g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ für Amino steht, eine Carbonsäure der Formel V:
(wobei X, R¹, R², R³, R⁴ und R⁶ wie in Anspruch 2 definiert sind), über eine Curtius-Umlagerung und Hydrolyse umsetzt; und (h) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa und deren Salzen, in denen R⁵ oder R⁶ für Chlor steht, eine Verbindung der Formel III oder IV einer Sandmeyer-Reaktion unterzieht; und, wenn ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel IIa gewünscht wird, die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base umsetzt, wodurch man das gewünschte pharmazeutisch unbedenkliche Salz erhält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend, als Wirkstoff, eine wie in Anspruch 2 definierte Verbindung der Formel IIa oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsmittel oder Träger.