BR112021007435A2 - derivados de 5-azaindazol como antagonistas de receptor de adenosina - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE 5-AZAINDAZOL COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ADENOSINA. A presente invenção refere-se a novos derivados de 5-azaindazol de fórmula (I), como descrito e definido aqui, e sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, bem como, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. Os derivados de 5-azaindazol de acordo com a invenção foram descobertos ser antagonistas de receptor de adenosina A2A/A2B duais altamente eficazes, e podem, desse modo, ser usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios hiperproliferativos ou infecciosos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE 5-AZAINDAZOL COMO ANTAGONISTAS DE RECEP- TOR DE ADENOSINA". Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a novos derivados de 5- azaindazol de fórmula (I), como descrito e definido aqui abaixo, e os sais, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, bem como composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. Verificou-se que os derivados de 5-azaindazol de acordo com a invenção são antagonistas do receptor de adenosina A2A/A2B duais altamente eficazes e podem, portanto, ser usados como agentes terapêuticos, particularmente no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios hiperproliferativos ou infecciosos. Antecedente da Invenção
[002] A adenosina é um modulador onipresente de inúmeras ati- vidades fisiológicas, particularmente nos sistemas cardiovascular, ner- voso e imunológico. A adenosina está relacionada tanto estruturalmen- te quanto metabolicamente com os nucleotídeos bioativos trifosfato de adenosina (ATP), difosfato de adenosina (ADP), monofosfato de ade- nosina (AMP) e monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), com o agente metilante bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM) e estrutural- mente com as coenzimas NAD, FAD e coenzima A e com o RNA.
[003] Por meio de receptores de superfície celular, a adenosina modula diversas funções fisiológicas, incluindo indução de sedação, vasodilatação, supressão da freqüência cardíaca e contratilidade, ini- bição da agregabilidade plaquetária, estimulação da gliconeogênese e inibição da lipólise. Estudos mostram que a adenosina é capaz de ati- var adenilato ciclases, abrir canais de potássio, reduzir o fluxo através dos canais de cálcio e inibir ou estimular a renovação de fosfoinosití- deo através de mecanismos mediados por receptor (Muller CE e Stein
B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller CE, Exp. Opin. Ther. Patents, 7 (5): 419, 1997).
[004] Os receptores de adenosina pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Quatro subtipos princi- pais de receptores de adenosina foram farmacológica, estrutural e fun- cionalmente caracterizados (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143- 156, 1994) e referidos como A1, A2A, A2B e A3. Embora o mesmo recep- tor de adenosina possa se acoplar a diferentes proteínas G, os recep- tores de adenosina A1 e A3 geralmente se acoplam a proteínas G inibi- tórias referidas como Gi e G0 que inibem a adenilato ciclase e sub- regulam os níveis de cAMP celular. Ao contrário, os receptores de adenosina A2A e A2B acoplam-se a proteínas G estimuladoras referidas como GS que ativam a adenilato ciclase e aumentam os níveis intrace- lulares de cAMP (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775- 87 2001).
[005] De acordo com a invenção, "ligantes seletivos para o recep- tor de adenosina" são substâncias que se ligam seletivamente a um ou mais subtipos dos receptores de adenosina, desse modo mimetizando a ação da adenosina (agonistas de adenosina) ou bloqueando sua ação (antagonistas de adenosina). De acordo com a sua seletividade para o receptor, os ligantes seletivos para o receptor de adenosina po- dem ser divididos em diferentes categorias, por exemplo, ligantes que se ligam seletivamente aos receptores A1 ou A2 e no caso destes últi- mos também, por exemplo, aqueles que se ligam seletivamente aos receptores A2A ou A2B. Também são possíveis ligantes de receptor de adenosina que se ligam seletivamente a uma pluralidade de subtipos dos receptores de adenosina, por exemplo, ligantes que se ligam sele- tivamente aos receptores A1 e A2, mas não aos receptores A3. A seleti- vidade do receptor acima mencionado pode ser determinada pelo efei- to das substâncias sobre as linhagens celulares que, após transfecção estável com o correspondente cDNA , expressam os subtipos de re- ceptor em questão (Olah, ME et al., J. Biol. Chem., 267 : 10764-10770, 1992). O efeito das substâncias sobre tais linhagens celulares pode ser monitorado por medição bioquímica do mensageiro intracelular cAMP (Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
[006] Sabe-se que o sistema do receptor A1 inclui a ativação da fosfolipase C e a modulação dos canais de íon tanto de potássio quan- to de cálcio. O subtipo A3, além de sua associação com a adenilato ciclase, também estimula a fosfolipase C e, desse modo, ativa os ca- nais de íons de cálcio.
[007] O receptor A1 (326-328 aminoácidos) foi clonado de várias espécies (canino, humano, rato, cão, pinto, bovino, cobaia) com 90 a 95% de identificação de sequência entre as espécies de mamíferos. O receptor A2A (409-412 aminoácidos) foi clonado de canino, rato, huma- no, cobaia e camundongo. O receptor A2B (332 aminoácidos) foi clona- do de humano e camundongo com 45% de homologia de A2B humano com os receptores A1 e A2A humanos. O receptor A3 (317 a 320 ami- noácidos) foi clonado de humano, rato, cão, coelho e ovelha.
[008] Os subtipos de receptores A1 e A2A são propostos para de- sempenhar papéis complementares na regulação da adenosina do fornecimento de energia. A adenosina, que é um produto metabólico de ATP, difunde-se da célula e atua localmente para ativar os recepto- res de adenosina para diminuir a demanda de oxigênio (A1 e A3) ou aumentar o suprimento de oxigênio (A2A) e assim restabelecer o equi- líbrio entre suprimento/demanda de energia dentro do tecido. A ação de ambos os subtipos é aumentar a quantidade de oxigênio disponível para o tecido e proteger as células contra danos causados por um de- sequilíbrio de curto prazo de oxigênio. Uma das funções importantes da adenosina endógena é a prevenção de danos durante traumas, tal como hipóxia, isquemia, hipotensão e atividade convulsiva. Além dis- so, sabe-se que a ligação do agonista do receptor de adenosina a mastócitos que expressam o receptor A3 de rato resultou no aumento das concentrações de trifosfato de inositol e de cálcio intracelular, o que potencializou a secreção induzida por antígeno de mediadores inflamatórios. Portanto, o receptor A3 desempenha um papel na medi- ação de ataques asmáticos e outras respostas alérgicas.
[009] Estes receptores de adenosina são codificados por genes distintos e são classificados de acordo com suas afinidades para aná- logos de adenosina e antagonistas de metilxantina (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).
[0010] Em relação ao papel da adenosina no sistema nervoso, as primeiras observações foram feitas sobre os efeitos da cafeína, a dro- ga mais usada de todas as drogas psicoativas. Na verdade, a cafeína é um conhecido antagonista do receptor de adenosina que é capaz de aumentar a consciência e as habilidades de aprendizagem dos mamí- feros. A via do receptor A2A de adenosina é responsável por estes efei- tos (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), e os efeitos da cafeína na via de sinalização do receptor de adenosina A2A incentivaram a pesquisa de antagonistas de adenosina A2A altamente específicos e potentes.
[0011] Em mamíferos, os receptores de adenosina A2A têm uma distribuição limitada no cérebro e são encontrados no estriado, tubér- culo olfatório e núcleo acumbens (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). Níveis de expressão altos e intermediários podem ser observados em células do sistema imunológico, coração, pulmão e vasos sanguíneos. No sistema periférico, G3 parece ser a principal pro- teína G associada com o receptor A2A de adenosina, mas no corpo es- triado, foi demonstrado que os receptores A2A de adenosina estriatal mediam seus efeitos por meio da ativação de uma proteína G referida como Go (KuIl et al., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), que é se- melhante a G3 e também se acopla com a adenilato ciclase.
[0012] Até o momento, estudos em camundongos geneticamente modificados e análises farmacológicas sugerem que o receptor A2A é um alvo terapêutico promissor para o tratamento de distúrbios e doen- ças do sistema nervoso central (CNS), como doença de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios de hiperatividade por déficit de aten- ção (ADHD), acidente vascular cerebral (lesão cerebral isquêmica) e doença de Alzheimer (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins et al .; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 ( 11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007, Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003, Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010, J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010, J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009, Neuroscience, 166 (2), 590-603, 2010, J. Phar- macol . Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614- 2632, 2008), mas também para várias psicoses de origem orgânica (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).
[0013] O uso de camundongos nocaute do receptor de adenosina A2A mostrou que a inativação do receptor de adenosina A2A protege contra a morte de célula neuronal induzida por isquemia (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 e Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) e a toxina mitocondrial 3-NP (Blum et al., J. Neu- rosci., 23 (12): 5361-9, 2003). Esses resultados forneceram uma base para o tratamento da isquemia e doença de Huntington com antagonis- tas de adenosina A2A. O bloqueio de receptores A2A de adenosina também tem um efeito antidepressivo (El Yacoubi et al., Neurophar- macology, 40 (3): 424-32, 2001). Finalmente, este bloqueio previne disfunções de memória (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81,
2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008) e isso pode ser uma rotina terapêutica promissora para o tratamento e/ou preven- ção da doença de Alzheimer.
[0014] Para revisões com respeito aos receptores de adenosine A2A veja, por exemplo, Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) e Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).
[0015] Até o momento, vários antagonistas do receptor de adeno- sina A2A têm mostrado potencial promissor para o tratamento da doen- ça de Parkinson. Como um exemplo, KW-6002 (Istradefilline) comple- tou um ensaio clínico de fase III nos EUA depois que estudos demons- traram sua eficácia no alívio dos sintomas da doença (Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293- 6, 2003 e Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (Preladenant), que está agora em ensaio clínico de fase II nos EUA, produz uma melhora na função mo- tora em modelos animais da doença de Parkinson (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376-80, 2001) e também em pacien- tes humanos (Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).
[0016] Além da utilidade bem-vinda dos antagonistas do receptor A2A para o tratamento de doenças neurodegenerativas, esses compos- tos foram considerados para indicações sintomáticas complementares. Estas são com base na evidência de que a ativação do receptor A2A pode contribuir para a fisiopatologia de uma série de distúrbios e dis- funções neuropsiquiátricas, tais como depressão, sonolência diurna excessiva, síndrome das pernas inquietas, transtorno de hiperativida- de por déficit de atenção, e fadiga cognitiva (Neurologia, 61 (Suppl 6), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2), 134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).
[0017] Alguns autores sugerem a aplicação de antagonistas A2A para o tratamento de diabetes (WO1999035147; WO2001002400). Outros estudos sugerem o envolvimento de receptores de adenosina A2A na cicatrização de ferimento ou fibrilação atrial (Am. J. Path., 6, 1774- 1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).
[0018] Alguns dos potentes antagonistas de adenosina A2A desco- bertos no passado pelas empresas farmacêuticas avançaram em en- saios clínicos mostrando resultados positivos e demonstrando o po- tencial desta classe de compostos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos como doença de Parkinson, Huntington ou Al- zheimer, mas também em outras doenças relacionadas ao CNS, como depressão, síndrome das pernas inquietas, distúrbios do sono e ansi- edade (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20(8), 987-1005, 2010; Current Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466-480, 2010 e referências mencionadas neste documento; Mov. Distúrbios, 25 (2), S305, 2010).
[0019] Inibidores de A2A conhecidos são Istradefilline (KW-6002), Preladenant (SCH420814), SCH58261, CGS15943, Tozadenant, Vi- padenant (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi- 9447, PNQ-370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 e DT0926, que são na maioria dos casos desenvolvidos para a doença de Parkinson.
[0020] Receptores de adenosina A2B foram clonados de hipotála- mo de rato (Rivkees e Reppert, Mol Endocrinol. Out 1992; 6(10): 1598- 604), hipocampo humano (Pierce et al., Biochem Biophys Res Commun., 31 de agosto de 1992; 187 (1): 86-93), e mastócitos de ca- mundongo (Marquardt et al., J Immunol. 1 de maio de 1994; 152(9): 4508-15), empregando técnicas de reação em cadeia da polimerase padrão com iniciadores de oligonucleotídeos degenerados projetados para reconhecer regiões conservadas da maioria dos recetores aco-
plados à proteína G. O receptor A2B humano compartilha 86 a 87% de homologia de sequência de aminoácido com os receptores A2B de rato e camundongo (Rivkees e Reppert, 1992; Pierce et al., 1992; Mar- quardt et al., 1994) e 45% de homologia de sequência de aminoácidos com receptores humanos A1 e A2A. Como esperado para espécies es- treitamente relacionadas, os receptores A2B de rato e camundongo compartilham 96% de homologia de sequência de aminoácidos. Por comparação, a identidade geral de aminoácido entre os receptores A1 de várias espécies é de 87% (Palmer e Stiles, Neuropharmacology, julho de 1995; 34 (7): 683-94). Os receptores A2A compartilham 90% da homologia entre as espécies (Ongini e Fredholm, Trends Pharma- col Sci. Out 1996; 17 (10): 364-72), com a maioria das diferenças ocor- rendo na 2ª alça extracelular e no domínio C-terminal longo (Palmer e Stiles, 1995). O menor grau (72%) de identidade entre as espécies é observado para as sequências do receptor A3 (Palmer e Stiles, 1995).
[0021] O análogo de adenosina NECA permanece o agonista A2B mais potente (Bruns, Biochem Pharmacol. 1981 Fev 15; 30 (4): 325- 33; Feoktistov e Biaggioni, Mol. Pharmacol. 1993 Jun; 43 (6): 909-14, Pharmacol . Rev. Dezembro de 1997; 49 (4): 381-402; Brackett e Daly, Biochem Pharmacol, 2 de março de 1994; 47 (5): 801-14), com uma concentração que produz um efeito de metade do máximo ( EC50) para estimulação da adenil ciclase de aproximadamente 2 µM. Ele é, entre- tanto, não seletivo e ativa outros receptores de adenosina com afini- dade ainda maior, com uma EC50 na faixa nanomolar baixa (A1 e A2A) ou nanomolar alta (A3). A caracterização dos receptores A2B, portanto, frequentemente depende da falta de eficácia de compostos que são agonistas potentes e seletivos de outros tipos de receptores. Os recep- tores A2B foram caracterizados por um método de exclusão, isto é, pela falta de eficácia de agonistas que são específicos para outros recepto- res. O agonista seletivo de A2A CGS-21680 (Webb et al., J Biol Chem.
5 de dezembro de 1992; 267 (34): 24661-8), por exemplo, tem sido útil na diferenciação entre os receptores de adenosina A2A e A2B (Hide et al., Mol Pharmacol. Fev. 1992; 41 (2): 352-9; Chern et al., Mol Phar- macol. Nov. 1993; 44 (5): 950-8; Feoktistov e Biaggioni, J Clin Invest. Out. 1995; 96(4): 1979-86; van der Ploeg et al., Naunyn Schmiede- bergs Arch Pharmacol. Fevereiro de 1996; 353 (3): 250-60). Ambos os receptores são acoplados positivamente à adenil ciclase e são ativa- dos pelo agonista não seletivo NECA. CGS-21680 é virtualmente inefi- caz sobre receptores A2B, mas é tão potente quanto NECA na ativação de receptores A2A, com uma EC50 na faixa nanomolar baixa para am- bos os agonistas (Jarvis et al., Brain Res. 1989 Abr 10; 484 (1-2) : 111- 8; Nakane e Chiba, Heart Vessels. 1990; 5 (2): 71-5; Webb et al., 1992; Hide et al., 1992; Feoktistov e Biaggioni, 1993; Alexander et al., Br J Pharmacol. Novembro de 1996, 119 (6): 1286-90). Os receptores A2B também têm uma afinidade muito baixa para o agonista seletivo A1 R-PIA (Feoktistov e Biaggioni, 1993; Brackett e Daly, Biochem Phar- macol. 1994 Mar 2; 47 (5): 801-14), bem como para o agonista seletivo A3 N6-(3-iodobenzil)-N-metil-5'-carbamoiladenosina (IB-MECA) (Feo- ktistov e Biaggioni, 1997). O perfil agonista NECA > R-PIA = IB-MECA > CGS-21680 foi determinado em células de eritroleucemia humana (HEL) para acúmulo de cAMP mediada por A2B. A diferença entre EC50 para NECA e o restante dos agonistas é de aproximadamente 2 or- dens de magnitude. Portanto, as respostas eliciadas por NECA em concentrações na faixa micromolar baixa (1 a 10 μM), mas não por R- PIA, IB-MECA ou CGS-21680, são características dos receptores A2B.
[0022] Enquanto os receptores A2B têm, em geral, uma afinidade mais baixa para agonistas em comparação com outros subtipos de re- ceptores, isso não é verdade para os antagonistas. A relação estrutu- ra-atividade dos antagonistas de adenosina nos receptores A2B não foi totalmente caracterizada, mas pelo menos algumas xantinas são tão ou mais potentes antagonistas de subtipos do receptor A2B do que de outros subtipos. Em particular, DPSPX (1,3-dipropil-8- sulfofenilxantina), DPCPX (1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina), DPX (1,3- dietilfenilxantina), o fármaco antiasmático enprofilina (3-n- propilxantina) e o composto não xantina 2,4-dioxobenzopteridina (aloxazina) tem afinidades na faixa de nM médio a alto.
[0023] Outros inibidores A2B conhecidos são ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 e MRS1754.
[0024] É descrito aqui que receptores de adenosine desempe- nham um papel redundante em sub-regulação de inflamação in vivo agindo como um "PARE" (um mecanismo de terminação) que pode limitar a resposta imunológica e desse modo proteger tecidos normais de dano imunológico excessive durante a patogênese de diferentes doenças.
[0025] Antagonistas de receptor A2A fornecem realce a longo prazo de respostas imunes, reduzindo a tolerância mediada por células T a estímulos antigênicos, realçando a indução de células T de memória e realçando a eficácia da administração de anticorpos passivos para o tratamento de câncer e doenças infecciosas enquanto os agonistas do receptor A2A fornecem redução a longo prazo de respostas imunes re- alçando a tolerância mediada por células T a estímulos antigênicos, em particular para reduzir o uso de agentes imunossupressores em certas condições.
[0026] A modulação imunológica é um aspecto crítico do tratamen- to de uma série de doenças e distúrbios. As células T, em particular, desempenham um papel vital no combate a infecções e têm a capaci- dade de reconhecer e destruir células cancerosas. O realce de respos- tas mediadas por células T é um componente chave para realçar as respostas aos agentes terapêuticos. No entanto, é crítico na modula- ção imunológica que qualquer realce de uma resposta imunológica se-
ja balanceado quando da necessidade de prevenir a autoimunidade, bem como a inflamação crônica. A inflamação crônica e o auto- reconhecimento pelas células T são uma das principais causas da pa- togênese de distúrbios sistêmicos, tais como artrite reumatóide, escle- rose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico. Além disso, a supressão imunológica a longo prazo é requerida na prevenção da rejeição de órgãos transplantados ou enxertos.
[0027] A imunossupressão induzida por tumor é o maior obstáculo à eficácia das terapias atuais contra o câncer. Devido à sua notável eficácia clínica contra uma gama mais ampla de cânceres, sucessos recentes com inibidores do bloqueio do ponto de verificação imunoló- gico, tal como anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PDL1, estão revolucionando o tratamento do câncer.
[0028] A adenosina é um dos novos alvos imunossupressores promissores revelados em estudos pré-clínicos. Este metabólito é pro- duzido pela ectoenzima - CD73 expressa em células supressoras do hospedeiro e células tumorais. A expressão aumentada de CD73 cor- relaciona-se com o prognóstico pobre em pacientes com uma série de cânceres, incluindo câncer colorretal (Liu et al, J. Surgical Oncol, 2012), câncer gástrico (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), câncer da vesícula biliar (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014). Estudos pré-clínicos demonstraram que os efeitos protumorais do CD73 podem ser direcionados (pelo menos em parte) pela imunossupressão media- da pela adenosina. Conforme descrito acima, a adenosina liga-se a quatro receptores conhecidos A1, A2A, A2B e A3, com a ativação dos receptores A2A e A2B que se sabe suprimirem as funções efetoras de muitas células imunes, isto é, receptores A2A e A2B induzem o acúmulo de cAMP dependente de adenilato-ciclase levando à imunossupres- são. Uma vez que antagonizar A1 e A3 neutralizaria o efeito desejado e os agonistas A1 e A3 servem como agentes cardioprotetores poten-
ciais, a seletividade de A1 e A3 precisa ser alcançada (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes e Infecção, 2003). No microambiente do tumor, a ativação do receptor A2A e A2B demonstrou suprimir a imunidade antitumoral e aumentar a disseminação de tumo- res CD73. Além disso, o bloqueio de A2A ou A2B com antagonistas de moléculas pequenas pode reduzir a metástase tumoral. Verificou-se que o bloqueio do receptor A2A pode superar os mecanismos de esca- pe do tumor, incluindo anergia e indução de células T regulatórias causadas por células tumorais e causar suscetibilidade de tumor a longo prazo ao tratamento. Ohta et al. demonstraram rejeição de apro- ximamente 60% dos tumores de melanoma CL8-1 estabelecidos em camundongos com deficiência do receptor A2A em comparação com nenhuma rejeição em camundongos normais (Ohta, et al.; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). Em concordância, os investigadores também mostraram inibição melhorada do crescimento do tumor, destruição de metástases e prevenção de neovascularização por células T antitumo- rais após o tratamento com um antagonista do receptor A2A.
[0029] Foi demonstrado que os tumores evitam a destruição imu- nológica impedindo a ativação de células T por meio da inibição de fatores coestimuladores nas famílias B7-CD28 e TNF, bem como atraindo células T reguladoras, que inibem as respostas de células T antitumorais (Wang, Câncer . Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005 ; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). Como a expressão do receptor A2A está au- mentada em linfócitos após a ativação, as terapias que liberam respos- tas efetoras de linfócitos, tais como anti-CTLA-4 e anti-PD-1, podem também aumentar os efeitos da imunossupressão mediada por A2A. O bloqueio do ponto de verificação imunológico em combinação com os antagonistas A2A ou duplos A2A/2B aumenta a magnitude das respostas imunológicas a tumores e metástases. Consequentemente, a combi- nação de inibição de A2A com terapia anti-PD-1 realça a produção de IFN-γ por células T em uma cocultura com células tumorais MC38, me- lhora a sobrevivência de camundongos em modelo de tumor mamário 4T1 e diminui o crescimento tumoral em tumores AT-3ovadim CD73+ (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).
[0030] Além disso, estudos pré-clínicos demonstraram que a inibi- ção de A2B leva à diminuição do crescimento do tumor e à sobrevivên- cia estendida de camundongos em carcinoma de pulmão de Lewis, carcinoma de bexiga MB49, modelos de carcinoma mamário orto 4T1 (Ryzhov et al., Purinergic Signal. 2009 Set; 5 (3) : 289-98, Cekic et al., J Immunol. 01 de janeiro de 2012; 188 (1): 198-205) e a combinação da inibição de A2B com terapia anti-PD-1 reduz metástases pulmonares de tumores de melanoma B16-F10 e melhora sobrevivência de ca- mundongos no modelo de tumor mamário 4T1.
[0031] WO 03/050241 descreve os métodos para aumentar uma resposta imunológica a um antígeno, aumentando a eficácia da vacina ou aumentando uma resposta imunológica a um antígeno tumoral ou destruição tumoral mediada por células imunológica por administração de um agente que inibe a adenosina extracelular ou inibe os recepto- res de adenosina.
[0032] WO 2004/089942, WO 2005/000842 e WO 2006/008041 descreve derivados de benzotiazol e WO 2010/084425 divulga deriva- dos de imidazopiridina-carbonil-benzamida como inibidores de A2A pa- ra o tratamento da doença de Parkinson. WO 2004/092171 e WO 2005/028484 divulgam derivados de tiazolopiridina e pirazolo- pirimidina semelhantes também como inibidores de A2A para o trata- mento da doença de Parkinson. No entanto, estes compostos não mostram atividade inibitória significativa de A2B e mostram apenas bo-
as propriedades farmacocinéticas no rato, o modelo animal da doença de Parkinson, mas não no camundongo, o modelo animal de câncer. Além disso, os compostos não mostram que são capazes de prevenir a imunossupressão e, desse modo, são capazes de suportar a inibição do crescimento tumoral induzida por células T antitumorais, reduzir ou destruir metástases e prevenção de neovascularização.
[0033] Além disso, WO 2017/028314, WO 2008/112695 e WO 2014/052563 descrevem compostos heterocíclicos fundidos a pirazolo como ERK ou inibidores de proteína cinase, respectivamente.
[0034] Desse modo, permanece a necessidade de terapias que forneçam realce de longo prazo de respostas imunológicas a antíge- nos específicos, particularmente para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos. O objetivo da presente invenção é, desse modo, fornecer métodos de tratamento que permitem protocolos de tratamento simplificados e realçam res- postas imunológicas contra certos antígenos. É um objetivo específico da invenção fornecer métodos melhorados de prevenção ou tratamen- to de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos em um hospedeiro, especialmente para fornecer antagonistas A2A/2B duas efi- cazes para o tratamento e prevenção de tais doenças. Sumário da invenção
[0035] Surpreendentemente, foi descoberto que os derivados de 5-azaindazol de acordo com a presente invenção são inibidores de al- tamente eficazes de ambos os receptores de adenosina A2A e A2B e podem desse modo ser usados como agentes terapêuticos, particu- larmente para o tratamento ou prevenção de distúrbios e doenças hi- perproliperativas (ta como, por exemplo, câncer), bem como, distúrbios e doenças infecciosos.
[0036] Particularmente, em contraste aos antagonistas de receptor de adenosina A2A monoespecíficos conhecidos, por exemplo, os com-
postos descritos em WO 2010/084425, os compostos da presente in- venção surpreendentemente mostram uma atividade de A2A/A2B duplo que é preferida para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios e do- enças infecciosos e hiperproliferativos como é descrito acima.
[0037] Além disso, como discutido acima, adenosina em microam- biente tumoral pode exibir atividade de célula T sinalizando através de receptores de A2A e suprimir secreção de citocinas por células T. Ago- nistas específicos de A2A tipo NECA, similar à adenosina, inibem se- creção de citocinas de célula T in vitro e in vivo. Em contraste, antago- nistas de A2A potenciais ou antagonistas duais A2A/A2B podem resgatar células T desta inibição. Os compostos da presente invenção são ca- pazes de prevenir a supressão de secreção de citocinas como induzi- do por adenosina ou agonistas específicos de A2A tipo CGS-2168, que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios e doenças infecciosos e hiperproliferativos como é descrito acima. Portanto, os compostos da presente invenção surpreendentemente são capazes de prevenir imunossupressão e desse modo são capazes de suportar ini- bição induzida por célula T antitumor de destruição, redução ou cres- cimento de de metastases e prevenção de neovascularização.
[0038] A presente invenção fornece um derivado de 5-azaindazol da seguinte fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo:
A R4 N R1A
N
N N R1B R3 R2 O (I)
[0039] Na fórmula (I), os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são liga- dos, uma heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R11; ou, alternativa- mente, R1A e R1B são cada independentemente selecionado de hidro- gênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -CO(C1-5 alquila), car- bociclila, e heterociclila, em que referida alquila, referida alquenila, re- ferida alquinila, e a porção alquila de referida -CO(C1-5 alquila) são ca- da opcionalmente substituída com um ou mais grupos R12, e também em que referida carbociclila e referida heterociclila são cada opcional- mente substituída com um ou mais grupos R13.
[0040] Cada R11 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0- 3 alquileno)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, - O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO- O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), - CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)- CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), - SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0041] Cada R12 é independentemente selecionado de -OH, -O(C1- 5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, - CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), - CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila.
[0042] Cada R13 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-
O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila.
[0043] R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hi- drogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, - (C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, - (C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O- (C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 al- quileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 al- quileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquile- no)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alqui-
la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 al- quil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- NH-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1- 5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de hete- rociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcional- mente substituída com um ou mais grupos independentemente seleci- onados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alqui- la), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogê- nio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO- (C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO- NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1- 5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), - N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO- N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila.
[0044] R3 é selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1- 5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SH, -(C1-5 alquileno)-S(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-NH2, -(C1-5 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-halogênio, C1-5 haloalquila, -
(C1-5 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C1-5 alquileno)-CF3, -(C1-5 alquile- no)-CN, -(C1-5 alquileno)-NO2, -(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquil)3, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquil)3, -(C1-5 alquileno)-CHO, -(C1-5 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-COOH, -(C1-5 alquileno)- CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquile- no)-CO-NH2, -(C1-5 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)- CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH- CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-NH2, -(C1-5 alquileno)-SO2- NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2- (C1-5 alquila), -(C0-5 alquileno)-carbociclila, e -(C0-5 alquileno)- heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0-5 alquile- no)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-5 alquileno)- heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 al- quileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), - N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloal- quila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1- 5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), - O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, - SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0045] O grupo de anel A é uma heteroarila bicíclica, em que refe- rida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[0046] Cada RA é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida - (C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, - O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO- O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), - CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)- CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), - SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0047] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Adequa- damente, a invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das en- tidades acima mencionadas e um excipiente farmaceuticamente acei- tável, para uso como um medicamento. Além disso, a composição farmacêutica pode também compreender um ou mais outros agentes terapêuticos (ou compostos ativos).
[0048] A invenção da mesma maneira se refere a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo. A preparação farmacêutica opcionalmente também compreende um ou mais excipientes e/ou adjuvantes. Além disso, a preparação farmacêu- tica pode também compreender um ou mais outros agentes terapêuti- cos (ou compostos ativos).
[0049] A invenção também se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo qualquer uma das entidades acima mencionadas e um excipiente farmaceuti-
camente aceitável, para uso no tratamento ou prevenção de um dis- túrbio ou doença hiperproliferativo ou um distúrbio ou doença infeccio- so.
[0050] Além disso, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to ou profármaco do mesmo na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença hiperproliferati- vo ou um distúrbio ou doença infeccioso.
[0051] A invenção da mesma maneira se refere a um método de tratar ou prevenir um distúrbio ou doença hiperproliferativo ou um dis- túrbio ou doença infeccioso, o método compreendendo administrar um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solva- to ou profármaco do mesmo, ou uma composição farmacêutica com- preendendo qualquer uma das entidades acima mencionadas em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo (preferivelmente um humano) em necessidade do mesmo. Será entendido que uma quantidade terapeuticamente eficaz do com- posto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, ou de uma composição farmacêutica, deve ser administrado de acordo com este método. Descrição Detalhada da Invenção
[0052] Como explicado acima, foi surpreendentemente descoberto que os derivados de 5-azaindazol de fórmula (I) de acordo com a pre- sente invenção são inibidores duais altamente eficazes dos receptores de adenosina A2A e A2B, como também demonstrado nos exemplos anexos, o que os torna particularmente adequados como agentes te- rapêuticos, incluindo para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que é causado, promovido e/ou propagado por adenosina ou outros agonistas do receptor A2A e/ou A2B, ou uma doença ou dis- túrbio que está conectado a (ou associado a) receptores de adenosina
A2A e/ou A2B; em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser vantajosamente usados para o tratamento ou prevenção de uma do- ença ou distúrbio hiperproliferativo (tal como, por exemplo, câncer) ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
[0053] Como explicado acima, foi surpreendentemente descoberto que os derivados de 5-azaindazol de fórmula (I) de acordo com a pre- sente invenção são inibidores duais altamente eficazes dos receptores de adenosina A2A e A2B, como também demonstrado nos exemplos anexos, o que os torna particularmente adequados como agentes te- rapêuticos, incluindo para o tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio que é causado, promovido e/ou propagado por adenosina ou outros agonistas do receptor A2A e/ou A2B, ou uma doença ou dis- túrbio que está conectado a (ou associado a) receptores de adenosina A2A e/ou A2B; em particular, os compostos de fórmula (I) podem ser vantajosamente usados para o tratamento ou prevenção de uma do- ença ou distúrbio hiperproliferativo (tal como, por exemplo, câncer) ou uma doença ou distúrbio infeccioso.
[0054] A doença ou distúrbio hiperproliferativo a ser tratado ou prevenido de acordo com a invenção também pode ser selecionado de degeneração macular relacionada com a idade, doença de Crohn, cir- rose, um distúrbio inflamatório crônico, retinopatia diabética proliferati- va, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de prematuridade, granu- lomatose, hiperproliferação imune associada com o transplante de ór- gão ou tecido e uma doença ou distúrbio imunoproliferativo. A doen- ça/distúrbio imunoproliferativo é preferencialmente selecionado de do- ença inflamatória do intestino, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eri- tematoso sistêmico (LES), hiperproliferação vascular secundária à hi- póxia retinal e vasculite.
[0055] Além disso, a doença ou distúrbio infeccioso a ser tratado ou prevenido de acordo com a presente invenção é preferivelmente selecionado a partir do grupo que consiste em: (a) doenças infecciosas viralmente induzidas, preferivel- mente aquelas que são causadas por retroviroses, hepadnaviroses, herpesviroses, flaviviridae e/ou adenoviroses, em que as retroviroses são preferivelmente selecionadas de lentivírus ou oncoretroviroses, em que o lentivírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV, em que o oncoretrovírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HTLV-I, HTLV-II e BLV, em que o hepadnavírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HBV, GSHV e WHV, em que o herpesvírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HSV I, HSV II , EBV, VZV, HCMV e HHV 8, e em que os flaviviridae são preferivelmente selecionados do grupo que consiste em HCV, West Nile e Febre Amarela; (b) doenças infecciosas bacterianas que são causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são pre- ferivelmente selecionadas do grupo que consiste em estafilococcus suscetíveis à meticilina e resistentes à meticilina (incluindo, por exem- plo, Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Staphilococ- cus haemolyticus, Staphilococcus hominis, Staphilococcus saprophyti- cus, e estafilococus negatives para a coagulase), Staphilococcus au- reus suscetíveis ao intermediário de glicopeptídeos (GISA), estafiloco- cus suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Strep- tococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Strep- tococcus lactis, Streptococcus sanguis e Estafilococos Grupo C (GCS), Estafilococos Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococos (in- cluindo, por exemplo, cepas suscetíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina, tais como, Enterococcus faecalis e Enterococcus fae- cium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, spp (incluindo, por exemplo, C. pneumoniae) e Mycobacte- rium Chlamydia tuberculosis; (c) doenças infecciosas bacterianas que são causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são preferivelmente selecionadas do grupo que consiste no gênero Ente- robacteriaceae, incluindo , por exemplo, Escherichia spp. (incluindo, por exemplo, Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Ci- trobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonel- la spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas (incluindo, por exemplo , P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo, por exemplo, M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp.; e (d) doenças infecciosas induzidas por parasitas intracelula- res ativos que são preferivelmente selecionados do grupo que consiste no philum Apicomplexa, Sarcomastigophora (incluindo, por exemplo, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia ou Theileria), Cryptos- poridia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
[0056] Uma vez que os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção são antagonistas do receptor A2A altamente eficien- tes, eles podem também ser usados no tratamento ou prevenção de distúrbios do movimento, dor aguda e crônica, distúrbios afetivos, dis- túrbios degenerativos do sistema nervoso central e periférico , esqui- zofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, lesão do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isque- mia miocárdica, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios ocu- lares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, fígado gor- duroso, abuso de substâncias, doença de Parkinson, doença de Al- zheimer ou distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção.
[0057] O composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente acei- tável, solvato ou profármaco do mesmo, como fornecido de acordo com a presente invenção, será descrito em mais detalhes a seguir:
A R4 N R1A
N
N N R1B R3 R2 O (I)
[0058] Na fórmula (I), os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são liga- dos, uma heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R11; ou, alternativa- mente, R1A e R1B são cada independentemente selecionado de hidro- gênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -CO(C1-5 alquila), car- bociclila (por exemplo, cicloalquila ou arila), e heterociclila (por exem- plo, heterocicloalquila ou heteroarila), em que referida alquila, referida alquenila, referida alquinila, e a porção alquila de referida -CO(C1-5 al- quila) são cada opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R12, e também em que referida car- bociclila e referida heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos R13.
[0059] Preferivelmente, os grupos R1A e R1B são mutuamente liga- dos para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, uma heterocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11.
[0060] A heterocicloalquila que é formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B (e que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11) é preferivelmente uma heterocicloalquila monocíclica, bicíclica ou tricíclica (por exemplo, uma heterocicloalquila bicíclica fundida, em ponte ou espirocíclica, ou uma heterocicloalquila tricíclica fundida, em ponte e/ou espirocíclica); mais preferivelmente, é uma heterocicloalquila monocíclica tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel (particularmente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel), uma heterocicloal- quila bicíclica (por exemplo, uma heterocicloalquila bicíclica fundida, em ponte ou espirocíclica; particularmente uma heterocicloalquila em ponte bicíclica) em que cada anel de referida heterocicloalquila bicícli- ca independentemente tem 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel (particu- larmente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel), ou uma heterocicloalquila ticícli- ca (por exemplo, uma heterocicloalquila tricíclica fundida, em ponte e/ou espirocíclica; particularmente uma heterocicloalquila em ponte tricíclica) em que cada anel de referida heterocicloalquila tricíclica in- dependentemente tem 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel (particular- mente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel). Na heterocicloalquila formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B, um ou mais átomos de anel de carbono podem opcionalmente ser oxidados (para formar um grupo oxo -C(=O)-), um ou mais átomos de anel de nitrogênio (se presente) podem opcionalmente ser oxidados, e/ou um ou mais áto- mos de anel de enxofre (se presentes) podem opcionalmente ser oxi- dados (por exemplo, para formar um grupo sulfonila -S(=O)2-). É, além disso, preferido que a heterocicloalquila (incluindo qualquer um dos exemplos preferidos acima mencionados da heterocicloalquila) contém um átomo de anel de nitrogênio (isto é, o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B) e opcionalmente um outro heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que referido heteroátomo de anel opcional, se presente, é preferivelmente um átomo de anel de oxigê- nio), em que os átomos de anel restantes são todos átomos de carbo- no.
[0061] Exemplos da heterocicloalquila, que é formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B, incluem quaisquer dos res- pectivos grupos heterocicloalquila compreendidos em quaisquer dos compostos específicos da invenção descritos aqui abaixo na seção de exemplos.
Em particular, a heterocicloalquila formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B podem ser selecionados, por exemplo, de qualquer um dos seguintes grupos:
[0062] Exemplos particularmente preferidos da heterocicloalquila, que é formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio cujos R1A e R1B são ligados a (e que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11), incluem 1,4-oxazepan-4-ila, piperidin-1-ila, 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, ou 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila, em que referida 1,4-oxazepan-4-ila, referida piperidin-1-ila, referida 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, e referida 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11; referida piperidin-1-ila é preferivelmente substituída com -OH na posição 4 (ou com -OH e -CH3 na posição 4), e é opcionalmente também substituída com um ou mais grupos R11; referida 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila é preferivelmente substituída com -OH na posição 3 (particularmente na configuração endo; isto é, 3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- ila), e é opcionalmente também substituída com um ou mais grupos R11; e referida 1,4-oxazepan-4-ila pode ser substituída com -OH na posição 6, e pode opcionalmente ser também substituída com um ou mais grupos R11.
[0063] Adequadamente, é particularmente preferido que R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de ni- trogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N N O N
N , , O, e , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
[0064] Ainda mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente li- gados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N O N O N O
N O , OH (por exemplo, OH ou OH ),
N OH N
N OH N , , O, e OH , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
[0065] Ainda mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente li- gados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N O N N O
N OH , OH , ,e OH , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
[0066] Mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são liga- dos, um grupo
N O
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11.
[0067] Cada R11 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-
(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida - (C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente sele- cionados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 al- quila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, - CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), - CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila.
[0068] Preferivelmente, cada R11 é independentemente seleciona- do de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), - O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio,
C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1- 5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 al- quil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 al- quil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alqui- la), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloal- quila. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente seleciona- do de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, cada R11 é independentemente seleciona- do de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), -CF3, e -CN.
[0069] Cada R12 é independentemente selecionado de -OH, -O(C1- 5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, - CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), - CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila.
[0070] Preferivelmente, cada R12 é independentemente seleciona-
do de -OH, -O(C1-4 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, -CF3, e -CN.
[0071] Cada R13 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila.
[0072] Preferivelmente, cada R13 é independentemente seleciona- do de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), - O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1- 5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 al-
quila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 al- quil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 al- quil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alqui- la), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloal- quila. Mais preferivelmente, cada R13 é independentemente seleciona- do de C1-4 alquila, -OH, -O(C1-4 alquila), -NH2, -NH(C1-4 alquila), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila), halogênio, -CF3, e -CN.
[0073] R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hi- drogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, - (C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, - (C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O- (C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 al- quileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 al- quileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquile- no)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 al- quil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- NH-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1- 5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de hete-
rociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcional- mente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 al- quileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), - N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloal- quila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1- 5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), - O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, - SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila.
[0074] Preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente se- lecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, - (C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 al- quila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquile- no)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)- CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 al- quil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila. Mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alqui- la), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogê- nio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO- (C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO- NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1- 5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), - N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO- N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada indepen- dentemente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alqui- la), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogê- nio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hidrogênio, C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, - OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), - N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, R2 e R4 são cada hidrogênio.
[0075] R3 é selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1-
5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SH, -(C1-5 alquileno)-S(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-NH2, -(C1-5 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-halogênio, C1-5 haloalquila, - (C1-5 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C1-5 alquileno)-CF3, -(C1-5 alquile- no)-CN, -(C1-5 alquileno)-NO2, -(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquil)3, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquil)3, -(C1-5 alquileno)-CHO, -(C1-5 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-COOH, -(C1-5 alquileno)- CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquile- no)-CO-NH2, -(C1-5 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)- CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH- CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-NH2, -(C1-5 alquileno)-SO2- NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2- (C1-5 alquila), -(C0-5 alquileno)-carbociclila, e -(C0-5 alquileno)- heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0-5 alquile- no)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-5 alquileno)- heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), - O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1- 5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 al- quil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 al- quil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alqui- la), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloal- quila.
[0076] Preferivelmente, R3 é selecionado de C1-5 haloalquila, -(C1-5 alquileno)-CN, -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila) e -(C1-5 alquileno)- SO2-(C1-5 alquila). Mais preferivelmente, R3 é selecionado de C1-3 ha- loalquila (por exemplo, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, ou -CH2-CH2F), -(C1-3 alquileno)-CN (por exemplo, -CH2-CN), -(C1-3 alquileno)-SO-(C1-3 alqui- la) (por exemplo, -CH2-SO-CH3) e -(C1-3 alquileno)-SO2-(C1-3 alquila) (por exemplo, -CH2-SO2-CH3, -CH2CH2-SO2-CH3, ou -CH2-SO2- CH2CH3). Ainda mais preferivelmente, R3 é selecionado de C1-3 haloal- quila (particularmente -CH2-CF3) e -(C1-3 alquileno)-SO2-(C1-3 alquila) (particularmente -CH2-SO2-CH3). Ainda mais preferivelmente, R3 é - CH2-CF3 ou -CH2-SO2-CH3.
[0077] O grupo de anel A é uma heteroarila bicíclica, em que refe- rida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos RA.
[0078] Preferivelmente, anel A é uma heteroarila bicíclica fundida (isto é, uma heteroarila composta de dois anéis que são fundidos; os dois anéis desse modo dividem dois átomos de anel adjacentes), em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA. Mais preferivelmente, anel A é uma heteroarila bi- cíclica fundida, em que cada dos dois anéis fundidos (de referida hete- roarila bicíclica fundida) independentemente tem 5 ou 6 átomos de anel, e em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituí- da com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que um dos dois anéis fundidos tem 5 átomos de anel e o outro anel fundido tem 6 átomos de anel, e também em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substitu- ída com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferivelmente, anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que cada dos dois anéis fundidos é aromático, em que um dos dois anéis fundidos tem 5 átomos de anel e o outro anel fundido tem 6 átomos de anel, e também em que referi- da heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA; adequadamente, é particularmente preferido que anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que um dos dois anéis fundidos é um anel aromático de 5 membros e o outro anel fundido é um anel aromático de 6 membros, e também em que referida heteroarila bicí- clica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[0079] Se anel A for uma heteroarila bicíclica fundida composta de um anel de 5 membros e um anel de 6 membros (por exemplo, como descrito aqui acima), em que a heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA, é além disso preferido que a correspondente heteroarila bicíclica é ligada por meio de seu anel de 5 membros fundido à porção de 5-azaindazol do composto de fórmula (I). Ainda mais preferivelmente, a heteroarila bicíclica é ligada à porção de 5-azaindazol do composto de fórmula (I) por meio de um átomo de anel de seu anel de 5 membros fundido, cujo átomo de anel é adjacen- te a um dos dois átomos de anel que são divididos pelos dois anéis fundidos, como ilustrado a seguir (os heteroátomos compreendidos na heteroarila bicíclica fundida não são mostrados):
[0080] É particularmente preferido que anel A é uma heteroarila bicíclica tendo a seguinte fórmula (II):
em que cada dos dois anéis fundidos (da heteroarila bicíclica) é aro- mático, em que cada átomo de anel A (da heteroarila bicíclica) é inde- pendentemente um átomo de nitrogênio ou carbono, em que cada átomo de anel B é independentemente um átomo de carbono, nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um dos átomos de anel A e/ou B é diferente de carbono, e em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA. Será entendido que a seta com o asterisco mostrado na fórmula (II) indica o ponto de ligação da heteroarila bicíclica ao restante do composto de fórmula (I), isto é à porção de 5-azaindazol do composto de fórmula (I).
[0081] Além disso, para cada das definições gerais ou preferidas de anel A descritas aqui acima, é também preferido que a correspon- dente heteroarila bicíclica compreende 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel (mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; ainda mais preferivelmente, 1 ou 2 heteroátomos de anel) que são independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os áto- mos de anel restantes são todos átomos de carbono; os acima menci- onados 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel podem estar presentes em somente um ou em ambos dos dois anéis fundidos.
[0082] Ainda mais preferivelmente, anel A é selecionado de qual- quer um dos seguintes grupos:
N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N H H H H H N N N N N N S N N N O N O O O O S N N N
N em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[0083] Ainda mais preferivelmente, anel A é selecionado de qual- quer um dos seguintes grupos: em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[0084] Ainda mais preferivelmente, anel A é selecionado de qual- quer um dos seguintes grupos: em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[0085] Cada RA é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -
(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida - (C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) grupos independentemente sele- cionados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 al- quila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, - CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), - CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete-
rocicloalquila.
[0086] Será entendido que cada grupo RA (se presentes) pode ser ligado a um átomo de anel de carbono ou um átomo de anel de nitro- gênio (se presentes) de um dos dois anéis do anel de heteroarila bicí- clica A, e é preferivelmente ligado a um átomo de anel de carbono do anel de heteroarila bicíclica A. Se anel A for substituído com dois ou mais grupos RA, os correspondentes grupos RA podem ser ligados a somente um anel ou a ambos os anéis do anel de heteroarila bicíclica A (isto é, eles podem ser ligados ao primeiro anel e/ou o segundo anel do anel de heteroarila bicíclica A). Será também entendido que somen- te tais átomos de anel de anel A que carregam um átomo de hidrogê- nio podem ser substituídos com RA.
[0087] Preferivelmente, cada RA é independentemente seleciona- do de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), - O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1- 5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 al- quil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 al- quil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alqui- la), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloal- quila. Mais preferivelmente, cada RA é independentemente seleciona- do de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Ainda mais preferivelmente, cada RA é independentemente seleciona- do de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila)
(por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, - Br, ou -I; particularmente -F ou -Cl), -CF3, e -CN. É particularmente preferido que cada RA é independentemente halogênio, e ainda mais preferivelmente cada RA é -F.
[0088] De acordo com os significados acima descritos dos grupos A e RA, é particularmente preferido que anel A é um dos seguintes grupos: em que o anel de 6 membros fundido compreendido em cada dos gru- pos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou dois gru- pos RA, em que cada RA é independentemente halogênio (particular- mente -F ou -Cl), e em que cada RA é preferivelmente -F. Adequada- mente, anel A pode ser, por exemplo:
F N N N N
F F ou .
[0089] É particularmente preferido que o composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção é um dos compostos específicos de fórmula (I) descritos também abaixo na seção de exemplos desta especificação, em forma de não sal (por exemplo, forma de ácido/base livre) ou como um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profár- maco do respectivo composto.
[0090] Adequadamente, é particularmente preferido que o com- posto de fórmula (I) seja selecionado de: No. Nome de IUPAC 1 [3-(1-Metil-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 2 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- metanossulfonil-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
No.
Nome de IUPAC 3 Azepan-1-il-[1-(2,2-difluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 4 Azepan-1-il-[1-(2-fluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 5 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-propil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 6 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metoximetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 7 [6-(Azepano-1-carbonil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrila 8 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- metóxi-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 9 [1-Ciclopropilmetil-3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 10 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metanossulfonil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 11 terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-pirazolo[4,3- c]piridin-1-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico 12 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-hidroximetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 13 [3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-oxAzepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrila 14 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-metilsulfanilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 15 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4- oxazepan-4-il-metanona 16 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il)-1,4-oxazepan-4-il-metanona 17 (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4-oxazepan-4-il-metanona
No.
Nome de IUPAC 18 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-(1-metanossulfonilmetil-3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- metanona 19 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-(3-benzofuran-3-il-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- metanona 20 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 21 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfinilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 22 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- etanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4- oxazepan-4-il-metanona 23 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 24 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo- hidróxi-8-exo-metil-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 25 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 26 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5- aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona 27 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3 c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 28 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 29 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 30 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(8-endo-hidróxi-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 31 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)-metanona 32 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona 33 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona 34 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona 35 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-2,2 dimetil-piperidin-1-il)-metanona 36 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 37 [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona 38 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 39 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona 40 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona 41 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 42 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila 43 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila 44 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
No.
Nome de IUPAC 45 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 46 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 47 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 48 Azepan-1-il-[3-(6-chloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 49 metilamida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 50 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 51 Azepan-1-il-[3-(6-metoximetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 52 Azepan-1-il-[3-indolizin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 53 dimetilamida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 54 Azepan-1-il-[3-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 55 Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 56 Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 57 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico
No.
Nome de IUPAC 58 Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 59 Azepan-1-il-[3-(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 60 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 61 Azepan-1-il-[3-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 62 Azepan-1-il-[3-(8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 63 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 64 Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 65 Azepan-1-il-[3-(6-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 66 Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometóxi- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 67 Azepan-1-il-[3-(7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 68 Azepan-1-il-[3-(6-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 69 Azepan-1-il-[3-(6-difluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 70 Azepan-1-il-[3-[6-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 71 Azepan-1-il-[3-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
No.
Nome de IUPAC 72 Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 73 Azepan-1-il-[3-(7-cloro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 74 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 75 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 76 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 77 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 78 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(4- metóxi-benzil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 79 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (tetra-hidro-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 80 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 81 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 82 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct- 3-il)-metanona 83 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 84 3-[6-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octane-3-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila
No.
Nome de IUPAC 85 [3-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona 86 [3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona 87 [3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona 88 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-(6- hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 89 cloridrato de azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 90 Azepan-1-il-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 91 Azepan-1-il-[3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 92 Azepan-1-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 93 1,4-Oxazepan-4-il-[3-thieno[2,3-c]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 94 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 95 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-metanona 96 [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 97 1,4-Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-metanona 98 [3-Benzo[b]tiofen-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
No.
Nome de IUPAC 99 (8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin- 3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 100 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 101 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 102 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 103 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 104 [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 105 2-[3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetamida 106 (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4- oxazepan-4-il-metanona 107 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il)-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 108 (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)- (8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3- il)-metanona 109 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 110 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 111 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona 112 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-(1H-indol-3- il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 113 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
No.
Nome de IUPAC 114 (4-hidróxi-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 115 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona 116 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona 117 (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 118 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona 119 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 120 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona 121 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 122 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona 123 [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 124 metil 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxilato 125 [3-(5-metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 126 [3-(2-metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 127 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona 128 amida de ácido 3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxílico 129 Ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxílico
No.
Nome de IUPAC 130 Ácido 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]piperidina-4- carboxílico 131 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 132 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 133 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil- piperidin-1-il)-metanona 134 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-azepan-1-il)- metanona 135 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona 136 [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 137 [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona 138 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2-metil- piperidin-1-il)-metanona 139 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 140 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(9-hidróxi-3-aza- biciclo[3,3,1]non-3-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 141 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2-isopropil- piperidin-1-il)-metanona 142 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona 143 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-3-isobutil- piperidin-1-il)-metanona 144 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)- metanona 145 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-2-aza- espiro[4,5]dec-2-il)-metanona 146 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 147 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4'-hidróxi-3',4',5',6'-tetra- hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il)-metanona 148 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-trifluorometil- piperidin-1-il)-metanona 149 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1- il)-metanona 150 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)- metanona 151 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona
No.
Nome de IUPAC 152 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-2-aza- espiro[4,5]dec-2-il)-metanona 153 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-9-aza- espiro[5,5]undec-9-il)-metanona 154 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(tetra-hidro-furo[3,4- c]pirrol-5-il)-metanona 155 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-2,8-diaza- espiro[4,5]decan-3-ona 156 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-2,8-diaza- espiro[4,5]decan-1-ona 157 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[3-(2-metóxi-etil)-pirrolidin- 1-il]-metanona 158 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-morfolin-4-il-metanona 159 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 160 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 161 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroximetil-piperidin-1- il)-metanona 162 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo- metil-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 163 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-trifluorometil-morfolin-4- il)-metanona 164 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-trifluorometil-piperidin- 1-il)-metanona 165 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1- il)-metanona 166 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-7-aza- espiro[3,5]non-7-il)-metanona 167 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-metoximetil-morfolin-4- il)-metanona 168 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 169 (4-Aza-triciclo[4,3,1,1*3,8*]undec-4-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 170 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 171 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-exo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 172 (8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 173 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-difluorometil-piperidin- 1-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 174 (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxílico 175 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-6-aza- triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-6-il)-metanona 176 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-4-metil- piperidin-1-il)-metanona 177 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-azepan-1-il)- metanona 178 (2-Aza-triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-2-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 179 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza- espiro[2,6]non-8-il)-metanona 180 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-tiazepan-1,1-dióxido- 4-il-metanona 181 Cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,6-dimetil- morfolin-4-il)-metanona 182 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2 ,2-dimetil-1,4- oxazepan-4-il)-metanona 183 Cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,5-dimetil- morfolin-4-il)-metanona 184 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 185 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4- oxazepan-4-il)-metanona 186 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-4-aza- espiro[2,6]non-4-il)-metanona 187 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 188 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-endo-hidróxi-3-oxa-9- aza-biciclo[3,3,1]non-9-il)-metanona 189 1-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4-diazepan-5- ona 190 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-deutério-4- il-metanona 191 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,2]oxazepan-2-il- metanona 192 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza- espiro[3,5]non-8-il)-metanona 193 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)-metanona 194 terc-butil éster de ácido 5-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico 195 1,4-Diazepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Nome de IUPAC 196 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-5-aza- espiro[3,5]non-5-il)-metanona 197 terc-butil éster de ácido (2-{[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-metil-amino}-etil)-carbâmico 198 (4-hidróxi-tetra-hidro-piran-3-il)-amida de ácido 3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxílico 199 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 200 terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano-8- carboxílico 201 4-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4-diazepan-2- ona 202 terc-butil éster de ácido {1-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-azepan-3-il}-carbâmico 203 (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 204 terc-butil éster de ácido {4-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-1,4-oxazepan-6-il}-carbâmico 205 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza- biciclo[4,1,0]hept-5-il)-metanona 206 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-4-aza- espiro[2,6]non-4-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 207 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 208 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona 209 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 210 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-exo-etil-8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 211 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)-metanona 212 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 213 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 214 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-exo-etinil-8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 215 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona 216 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona 217 3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona 218 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 219 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
No.
Nome de IUPAC 220 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 221 [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 222 (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3- endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 223 terc-butil N-[4-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4- oxazepan-6-il]carbamato 224 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona 225 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)metanona 226 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)metanona 227 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 228 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona 229 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona 230 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-[6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]metanona 231 3-(benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclobutil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 232 3-(benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclopropil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 233 3-(benzofuran-3-il)-N,N-diisopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 234 3-(benzofuran-3-il)-N-etil-N-isopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 235 3-(benzofuran-3-il)-N-ciclo-hexil-N-etil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
No.
Nome de IUPAC 236 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-hidróxi-8-isopropil-3-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il)metanona 237 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxamida 238 (3,8-Diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 239 (2,5-Diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 240 (3-Amino-azepan-1-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 241 (6-Amino-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 242 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 243 [3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona 244 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 245 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-propil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 246 amida de ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 247 amida de ácido 3-[6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano-3- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
No. Nome de IUPAC 248 Azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 249 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 250 (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona 251 [3-(benzimidazol-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 252 [3-(6-fluorobenzimidazol-1-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona 253 [3-furo[3,2-b]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 254 [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 255 [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 256 (8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(1H-pirrolo[3,2- c]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos de qual- quer um destes compostos.
[0091] A presente invenção também se refere a cada dos interme- diários descritos também abaixo na seção de exemplos desta especifi- cação, incluindo qualquer um destes intermediários em forma de não sal ou na forma de um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) do respectivo composto. Tais intermediários podem ser usa- dos, em particular, na síntese dos compostos de fórmula (I).
[0092] Em uma primeira modalidade específica, a presente inven- ção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados:
[0093] Os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, uma hete- rocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11.
[0094] A heterocicloalquila que é formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B (e que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11) é preferivelmente uma heterocicloalquila monocíclica, bicíclica ou tricíclica (por exemplo, uma heterocicloalquila bicíclica fundida, em ponte ou espirocíclica, ou uma heterocicloalquila tricíclica fundida, em ponte e/ou espirocíclica); mais preferivelmente, é uma heterocicloalquila monocíclica tendo 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel (particularmente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel), uma heterocicloal- quila bicíclica (por exemplo, uma heterocicloalquila bicíclica fundida, em ponte ou espirocíclica; particularmente uma heterocicloalquila em ponte bicíclica) em que cada anel de referida heterocicloalquila bicícli- ca independentemente tem 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel (particu- larmente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel), ou uma heterocicloalquila tricí- clica (por exemplo, uma heterocicloalquila tricíclica fundida, em ponte e/ou espirocíclica; particularmente uma heterocicloalquila em ponte tricíclica) em que cada anel de referida heterocicloalquila tricíclica in- dependentemente tem 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel (particular- mente 5, 6, 7 ou 8 átomos de anel). Na heterocicloalquila formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B, um ou mais átomos de anel de carbono podem opcionalmente ser oxidados (para formar um grupo oxo -C(=O)-), um ou mais átomos de anel de nitrogênio (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, e/ou um ou mais áto- mos de anel de enxofre (se presentes) podem opcionalmente ser oxi- dados (por exemplo, para formar um grupo sulfonila -S(=O)2-). É além disso preferido que a heterocicloalquila (incluindo qualquer um dos exemplos preferidos acima mencionados da heterocicloalquila) contém um átomo de anel de nitrogênio (isto é, o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B) e opcionalmente um outro heteroátomo de anel selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre (em que referida heteroátomo de anel opcional, se presente, é preferivelmente um átomo de anel de oxigê- nio), em que os átomos de anel restantes são todos átomos de carbo- no.
[0095] Exemplos da heterocicloalquila, que é formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B, incluem quaisquer dos res- pectivos grupos heterocicloalquila compreendidos em quaisquer dos compostos específicos da invenção descritos aqui abaixo na seção de exemplos. Em particular, a heterocicloalquila formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio ligando R1A e R1B pode ser selecionada, por exemplo, de qualquer um dos seguintes grupos:
O O O N N N O N N O N N O O O O O O O O O O N N N N N N N N
F D D OH F D D F F OH N H2
O O O S NH N NH NH N N O N N N N N
O O N H2
[0096] Exemplos particularmente preferidos da heterocicloalquila, que é formada de R1A, R1B e o átomo de nitrogênio aos quais R1A e R1B são ligados a (e que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11), incluem 1,4-oxazepan-4-ila, piperidin-1-ila, 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, ou 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila, em que referida 1,4-oxazepan-4-ila, referida piperidin-1-ila, referida 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ila, e referida 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11; referida piperidin-1-ila é preferivelmente substituída com -OH na posição 4 (ou com -OH e -CH3 na posição 4), e é opcionalmente também substituída com um ou mais grupos R11; referida 8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ila é preferivelmente substituída com -OH na posição 3 (particularmente na configuração endo; isto é, 3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- ila), e é opcionalmente também substituída com um ou mais grupos R11; e referida 1,4-oxazepan-4-ila pode ser substituída com -OH na posição 6, e pode opcionalmente ser também substituída com um ou mais grupos R11.
[0097] Adequadamente, é particularmente preferido que R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de ni- trogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N N O N
N , , O, e , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
[0098] Ainda mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente li- gados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N O N O N O
N O , OH (por exemplo, OH ou OH ),
N OH N
N OH N , , O, e OH , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
[0099] Ainda mais preferivelmente, R1A e R1B são mutuamente li- gados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N O N N O
N OH , OH , ,e OH , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
[00100] Nesta primeira modalidade, cada R11 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -
CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), - CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila. Preferivelmente, cada R11 é independentemente seleci- onado de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, - O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Mais preferivelmente, cada R11 é independentemente seleciona- do de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, -NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), -CF3, e -CN.
[00101] Nesta primeira modalidade, R2 e R4 são cada independen- temente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 al- quinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 al- quileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 al- quileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)- CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-
(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 al- quil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)- heterocicloalquila.
Preferivelmente, R2 e R4 são cada independente- mente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 al- quinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)- O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), - CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 al- quil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO- NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2- NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alqui- la), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alqui- la), cicloalquila, e heterocicloalquila.
Mais preferivelmente, R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alqui- la), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 al- quila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN.
Ainda mais preferivel- mente, R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hidrogê- nio, C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 alquila) (por exemplo, - NHCH3), -N(C1-4 alquil)(C1-4 alquila) (por exemplo, -N(CH3)2), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I), -CF3, e -CN.
Ainda mais preferivel- mente, R2 e R4 são cada hidrogênio.
[00102] Nesta primeira modalidade, R3 é selecionado de C1-5 halo- alquila, -(C1-5 alquileno)-CN, -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), e -(C1-5 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila). Preferivelmente, R3 é selecionado de C1-3 haloalquila (por exemplo, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, ou -CH2-CH2F), -(C1-3 alquileno)-CN (por exemplo, -CH2-CN), -(C1-3 alquileno)-SO-(C1-3 alqui- la) (por exemplo, -CH2-SO-CH3) e -(C1-3 alquileno)-SO2-(C1-3 alquila) (por exemplo, -CH2-SO2-CH3, -CH2CH2-SO2-CH3, ou -CH2-SO2- CH2CH3). Mais preferivelmente, R3 é selecionado de C1-3 haloalquila (particularmente -CH2-CF3) e -(C1-3 alquileno)-SO2-(C1-3 alquila) (parti- cularmente -CH2-SO2-CH3). Ainda mais preferivelmente, R3 é -CH2-CF3 ou -CH2-SO2-CH3.
[00103] Nesta primeira modalidade, anel A é uma heteroarila bicícli- ca fundida, em que referida heteroarila bicíclica fundida é opcional- mente substituída com um ou mais grupos RA. Preferivelmente, anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que cada dos dois anéis fundi- dos (de referida heteroarila bicíclica fundida) independentemente tem 5 ou 6 átomos de anel, e em que referida heteroarila bicíclica é opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos RA. Mais preferivelmen- te, anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que um dos dois anéis fundidos tem 5 átomos de anel e o outro anel fundido tem 6 áto- mos de anel, e também em que referida heteroarila bicíclica é opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos RA. Ainda mais preferi- velmente, anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que cada dos dois anéis fundidos é aromático, em que um dos dois anéis fundidos tem 5 átomos de anel e o outro anel fundido tem 6 átomos de anel, e também em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substitu- ída com um ou mais grupos RA; adequadamente, é particularmente preferido que anel A seja uma heteroarila bicíclica fundida, em que um dos dois anéis fundidos é um anel aromático de 5 membros e o outro anel fundido é um anel aromático de 6 membros, e também em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00104] Se anel A for uma heteroarila bicíclica fundida composta de um anel de 5 membros e um anel de 6 membros (por exemplo, como descrito aqui acima), em que a heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA, é além disso preferido que a correspondente heteroarila bicíclica seja ligada por meio de seu anel de 5 membros fundido à porção de 5-azaindazol do composto de fór- mula (I). Ainda mais preferivelmente, a heteroarila bicíclica é ligada à porção de 5-azaindazol do composto de fórmula (I) por meio de um átomo de anel de seu anel de 5 membros fundido, cujo átomo de anel é adjacente a um dos dois átomos de anel que são divididos pelos dois anéis fundidos, como ilustrado a seguir (os heteroátomos compreendi- dos na heteroarila bicíclica fundida não são mostrados):
[00105] É particularmente preferido que anel A seja uma heteroarila bicíclica tendo a seguinte fórmula (II): em que cada dos dois anéis fundidos (da heteroarila bicíclica) é aro- mático, em que cada átomo de anel A (da heteroarila bicíclica) é inde- pendentemente um átomo de nitrogênio ou carbono, em que cada átomo de anel B é independentemente um átomo de carbono, nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um dos átomos de anel A e/ou B é diferente de carbono, e em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
[00106] Além disso, para cada das definições gerais ou preferidas de anel A descritas aqui acima, é também preferido que a correspon- dente heteroarila bicíclica compreenda 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel (mais preferivelmente, 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel; ainda mais preferivelmente, 1 ou 2 heteroátomos de anel) que são independente- mente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que os áto- mos de anel restantes são todos átomos de carbono; os acima menci- onados 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de anel podem estar presentes em somente um ou em ambos dos dois anéis fundidos.
[00107] Ainda mais preferivelmente, anel A é selecionado de qual- quer um dos seguintes grupos:
N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N H H H H H N N N N N N S N N N O N O O O O S N N N
N em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00108] Ainda mais preferivelmente, anel A é selecionado de qual- quer um dos seguintes grupos: em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00109] Ainda mais preferivelmente, anel A é selecionado de qual- quer um dos seguintes grupos: em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00110] Nesta primeira modalidade, cada RA é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)O(C1-5 alquila), -SH, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, - CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), - CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila. Preferivelmente, cada RA é independentemente selecio- nado de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, - O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN. Mais preferivelmente, cada RA é independentemente selecionado de C1-4 alquila (por exemplo, metila ou etila), -OH, -O(C1-4 alquila) (por exemplo, -OCH3 ou -OCH2CH3), halogênio (por exemplo, -F, -Cl, -Br, ou -I; particularmente -F ou -Cl), -CF3, e -CN. É particularmente prefe- rido que cada RA seja independentemente halogênio, e ainda mais preferivelmente cada RA seja -F.
[00111] Em uma segunda modalidade específica, a presente inven- ção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica-
mente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade espe- cífica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00112] Em uma terceira modalidade específica, a presente inven- ção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade espe- cífica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00113] Em uma quarta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00114] Em uma quinta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00115] Em uma sexta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00116] Em uma sétima modalidade específica, a presente inven- ção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade espe- cífica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00117] Em uma oitava modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00118] Em uma nona modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00119] Em uma décima modalidade específica, a presente inven- ção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade espe- cífica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00120] Em uma décima primeira modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fór-
mula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00121] Em uma décima segunda modalidade específica, a presen- te invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farma- ceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os grupos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalida- de específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fórmula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00122] Em uma décima terceira modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu-
ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fór- mula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-CF3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00123] Em uma décima quarta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fór- mula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00124] Em uma décima quinta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fór- mula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N O
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00125] Em uma décima sexta modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fór- mula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00126] Em uma décima sétima modalidade específica, a presente invenção se refere a um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo, em que os gru- pos R11, R2, R4 e RA são cada como definido na primeira modalidade específica acima descrita, e em que os outros grupos/variáveis na fór- mula (I) têm os seguintes significados: os grupos R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo
N
OH que é opcionalmente substituído com um ou mais R11; o grupo R3 é -CH2-SO2-CH3; e anel A é um grupo que é opcionalmente substituído com um ou mais RA.
[00127] Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente in- venção podem ser preparados, por exemplo, de acordo com ou em analogia às rotinas sintéticas descritas na seção de exemplos, particu- larmente no Exemplo 2.
[00128] É também possível realizar as reações passo a passo em cada caso e modificar a sequência das reações de ligação dos blocos de construção com adaptação do conceito de grupo protetor.
[00129] Os materiais de partida ou os compostos de partida são ge- ralmente conhecidos. Se forem novos, podem ser preparados por mé-
todos conhecidos per se.
[00130] Se desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ, não os isolando da mistura de reação, mas, em vez disso, convertendo-os imediatamente em outros compostos da fórmula I.
[00131] Os compostos da fórmula I são preferivelmente obtidos libe- rando-os dos seus derivados funcionais por solvólise, em particular por hidrólise, ou por hidrogenólise. Os materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm grupos amino, carboxila e/ou hidroxila correspondentemente protegidos em vez de um ou mais grupos amino, carboxila e/ou hidroxila livres, preferivel- mente aqueles que carregam um grupo de proteção de amino em vez de um átomo de H que é conectado a um átomo de N. É dada prefe- rência, além disso, a materiais de partida que carregam um grupo de proteção de hidroxila em vez do átomo de H de um grupo hidroxila. Também é dada preferência a materiais de partida que carregam um grupo carboxila protegido em vez de um grupo carboxila livre. Também é possível que uma pluralidade de grupos amino, carboxila e/ou hidro- xila idênticos ou diferentes protegidos estejam presentes na molécula do material de partida. Se os grupos de proteção presentes forem dife- rentes uns dos outros, eles podem, em muitos casos, ser clivados se- letivamente.
[00132] O termo "grupo de proteção de amino" é geralmente co- nhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger (blo- quear) um grupo amino contra reações químicas, mas que podem ser facilmente removidos após a reação química desejada ter sido realiza- da em outro lugar na molécula. Típico de tais grupos são, em particu- lar, grupos acila não substituídos ou substituídos, além disso, grupos arila (por exemplo, 2,4-dinitofenila) ou aralquila (por exemplo, benzila, 4-nitrobenzila, trifenilmetila) não substituídos ou substituídos. Uma vez que os grupos de proteção de amino são removidos após a reação ou sequência de reação desejada, seu tamanho e tipo são, além disso, não cruciais, mas é dada preferência àqueles que têm de 1 a 20, em particular de 1 a 8 átomos de carbono. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais amplo em conexão com o presente proces- so. Isto abrange grupos acila derivados de ácidos alifáticos, aralifáti- cos, aromáticos ou heterocíclicos carboxílicos ou sulfônicos e, em par- ticular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralco- xicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, tais como, acteíla, propionila, buturila, aralcanoíla, tal como, fenilacetila, aroíla, tais como, benzoíla ou toluíla, arioxialcanoíla, tal como, fenóxi-acetila, alquioxicarbonila, tais como, metoxicarbonila, etóxi-carbonila, 2,2,2- tricloro-etóxi-carbonila, BOC (terc-butoxicarbonila), 2- iodoetoxicarbonila, aralcóxi-carbonila, tais como, CBZ (benzilóxi- carbonila), 4-metoxibenziloxicarbonila ou FMOC (9-fluorenil-metóxi- carbonila). Grupos acila preferidos são CBZ, FMOC, benzila e acetila.
[00133] O termo "grupo de proteção de ácido" ou "grupo de prote- ção de carboxila" é da mesma maneira geralmente conhecido e se re- fere a grupos que são adequados para proteger um grupo −COOH contra reações químicas, mas que podem ser facilmente removidos após a reação química desejada ser realizada em outra parte na molé- cula. O uso de ésteres em vez dos ácidos livres, por exemplo, de alquil ésteres substituídos e não substituídos (tais como, metila, etila, terc- butila e derivados substituídos dos mesmos), de benzil ésteres substi- tuídos e não substituídos ou silil ésteres, é típico. O tipo e tamanho dos grupos de proteção de ácido não são cruciais, mas a preferência é dada para aqueles que têm 1 a 20, em particular 1 a 10, átomos de C.
[00134] O termo "grupo de proteção de hidroxila" é da mesma ma- neira geralmente conhecido e se refere a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, mas que podem ser facilmente removidos após a reação química desejada ser realizada em outra parte na molécula. Típica de tais grupos são os acima mencionados grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos, além também de grupos alquila. Seus tipo e tamanho dos grupos de proteção de hidroxila são não cruciais, porém, preferência é dada àqueles tendo 1 a 20, em particular 1 a 10, átomos de C. Exem- plos de grupos de proteção de hidroxila são, inter alia, benzila, p- nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila e acetila, onde benzila e acetila são preferidos.
[00135] Outros exemplos típicos de grupos de proteção de amino, ácido e hidroxila são encontrados, por exemplo, em "Greene’s Protec- tive Groups in Organic Synthesis", quarta edição, Wiley-Interscience,
2007.
[00136] Os compostos da fórmula I são liberados de seus derivados funcionais, dependendo do grupo de proteção usado, por exemplo, com o auxílio de ácidos fortes, vantajosamente usando ácido trifluoro- acético ou ácido perclórico, porém também usando outros ácidos inor- gânicos fortes, tal como, ácido hidroclórico ou ácido enxofreico, ácidos orgânicos fortes, tal como, ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tais como, benzoíla ou ácido p-toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional e/ou um catalisador é possível, porém, não é sempre necessário.
[00137] Dependendo da respectiva rotina sintética, os materiais de partida podem opcionalmente ser reagidos na presença de um solven- te inerte.
[00138] Adequados solventes inertes são, por exemplo, heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benzeno, tolueno, xileno, tricloroeti- leno-, tetracloreto de 1,2-dicloroetanocarbono, clorofórmio ou dicloro- metano; alcoóis, tais como, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como, dietil éter, diisopropil éter
(preferivelmente para substituição sobre o nitrogênio de indol), tetra- hidrofurano (THF) ou dioxano; glicol éteres, tais como, monometil ou monoetil éter de etileno glicol, dimetil éter de etileno glicol (diglima); cetonas, tais como, acetona ou butanona; amidas, tais como, acetami- da, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como, acetonitrila; ésteres, tal como, acetato de eti- la, ácidos carboxílicos ou anidridos de ácido, tal como, por exemplo, ácido acético ou anidrido acético, compostos de nitro, tais como, ni- trometano ou nitrobenzeno, opcionalmente também misturas dos refe- ridos solventes com um outro ou misturas com água.
[00139] A quantidade de solvente é não crucial; 10 g a 500 g de solvente podem preferivelmente ser adicionados por g do composto da fórmula I a ser reagido.
[00140] Pode ser vantajoso adicionar um agente de ligação ao áci- do, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino terroso ou metal de álcali, carbonato ou bicarbonato ou outro sais de metal alcalino terroso ou de álcali de ácidos fracos, preferivelmente, um sal de potássio, só- dio ou cálcio, ou adicionar uma base orgânica, tais como, por exemplo, em trietilamina, dimetilamina, piridina ou quinolina, ou um excesso do componente de amina.
[00141] Os compostos resultantes de acordo com a invenção po- dem ser separados de uma correspondente solução em que eles são preparados (por exemplo, por centrifugação e lavagem) e podem ser armazenados em outra composição após separação, ou eles podem permanecer diretamente na solução de preparação. Os compostos re- sultantes de acordo com a invenção podem também ser apreendidos em solventes desejados para o uso particular.
[00142] A duração da reação depende das condições de reação selecionadas. Em geral, a duração da reação é 0,5 horas a 10 dias, preferivelmente 1 a 24 horas. No uso de um micro-ondas, o tempo de reação pode ser reduzido para valores de 1 a 60 minutos.
[00143] Os compostos da fórmula I e também os materiais de parti- da para sua preparação são, além disso, preparados por métodos co- nhecidos como descrito na literatura (por exemplo, em trabalhos pa- drão, tais como, Houben-Weila, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por exemplo, sob condições de reação que são conhecidas e adequadas para as referidas reações. O uso pode também ser preparado aqui de variantes conhecidas per se, que não são descritas aqui em maiores detalhes.
[00144] As etapas de preparação convencionais, tal como, por exemplo, adição de água à mistura de reação e extração, permitem aos compostos ser obtidos após remoção do solvente. Pode ser vanta- joso, para outra purificação do produto, seguir esta com uma destila- ção ou cristalização ou realizar uma purificação cromatográfica.
[00145] Um ácido da fórmula I pode ser convertido no sal de adição associado usando uma base, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes do ácido e base em um solvente inerte, tal como, etanol, e inclusive evaporação. Adequadas bases para esta reação são, em particular, aquelas que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis. Desse modo, o ácido da fórmula I pode ser convertido em um corres- pondente sal de metal, em particular, sal de metal alcalino terroso ou álcali, usando uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio) ou em um cor- respondente sal de amônio. Bases orgânicas que fornecem sais fisio- logicamente aceitáveis, tal como, por exemplo, etanolamina, são tam- bém adequadas para esta reação.
[00146] Por outro lado, uma base da fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado usando um ácido, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e ácido em um sol-
vente inerte, tal como, etanol, com subsequente evaporação. Adequa- dos ácidos para esta reação são, em particular, aqueles que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis. Desse modo, é possível usar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido enxofreico, ácido nítrico, ácidos hydroálicos, tal como, ácido hidroclórico ou ácido hidrobrômico, ácidos fosfóricos, tais como, ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além disso, ácidos orgânicos, em particular, ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáti- cos, aromáticos ou heterocíclicos, carboxílicos mono ou polibásicos, sulfônicos ou enxofreicos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano- ou eta- nossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxissulfônico, ácido benzenossulfônicos, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenos mo- no e dissulfônicos ou ácido laurilsulfúrico. Sais com ácidos fisiologica- mente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser usados para o isolamento e/ou purificação dos compostos da fórmula I.
[00147] As seguintes definições aplicam-se ao longo da presente especificação e reivindicações, a menos que especificamente indicado de outro modo.
[00148] O termo "grupo hidrocarboneto" refere-se a um grupo con- sistindo em átomos de carbono e átomos de hidrogênio.
[00149] Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto acíclico saturado monovalente (isto é, não-cíclico) que pode ser linear ou ramificado. Adequadamente, um grupo "alquila" não compreende qualquer ligação dupla carbono-carbono ou qualquer li- gação tripla carbono-carbono. Uma "C1-5 alquila" denota um grupo al- quila tendo 1 a 5 átomos de carbono. Preferidos grupos alquila exem- plares são metila, etila, propila (por exemplo, n-propila ou isopropila),
ou butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila, ou terc-butila). A menos que definido de outro modo, o termo "alquila" preferivelmente refere-se a C1-4 alquila, mais preferivelmente à metila ou etila, e ainda mais preferivelmente à metila.
[00150] Como usado aqui, o termo "alquenila" refere-se a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, um ou dois) liga- ções duplas carbono-carbono enquanto não compreende qualquer li- gação tripla carbono-carbono. O termo "C2-5 alquenila" denota um gru- po alquenila tendo 2 a 5 átomos de carbono. Preferidos grupos alque- nila exemplares são etenila, propenila (por exemplo, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, ou prop-2-en-1-ila), butenila, butadienila (por exemplo, buta-1,3-dien-1-ila ou buta-1,3-dien-2-ila), pentenila, ou pentadienila (por exemplo, isoprenila). A menos que definido de outro modo, o ter- mo "alquenila" preferivelmente refere-se a C2-4 alquenila.
[00151] Como usado aqui, o termo "alquinila" refere-se a um grupo hidrocarboneto acíclico insaturado monovalente que pode ser linear ou ramificado e compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações triplas carbono-carbono e opcionalmente uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-carbono. O termo "C2- 5 alquinila" denota um grupo alquinila tendo 2 a 5 átomos de carbono. Preferidos grupos alquinila exemplares são etinila, propinila (por exemplo, propargila), ou butinila. A menos que definido de outro modo, o termo "alquinila" preferivelmente refere-se a C2-4 alquinila.
[00152] Como usado aqui, o termo "alquileno" refere-se a um grupo alcanodiila, isto é, um grupo hidrocarboneto acíclico saturado divalente que pode ser linear ou ramificado. Um "C1-5 alquileno" denota um gru- po alquileno tendo 1 a 5 átomos de carbono, e o termo "C0-3 alquileno" indica que uma ligação covalente (correspondendo à opção "C0 alqui- leno") ou um C1-3 alquileno está presente. Preferidos grupos alquileno exemplares são metileno (-CH2-), etileno (por exemplo, -CH2-CH2- ou - CH(-CH3)-), propileno (por exemplo, -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, - CH2-CH(-CH3)-, ou -CH(-CH3)-CH2-), ou butileno (por exemplo, -CH2- CH2-CH2-CH2-). A menos que definido de outro modo, o termo "alqui- leno" preferivelmente refere-se a C1-4 alquileno (incluindo, em particu- lar, C1-4 alquileno linear), mais preferivelmente a metileno ou etileno.
[00153] Como usado aqui, o termo "carbociclila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto, incluindo anéis monocíclicos, bem co- mo, sistemas de anel fundido, anel em ponte e/ou anel espiro (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado, porém, não aromático) ou aromático. A menos que defi- nido de outro modo, "carbociclila" preferivelmente refere-se a arila, ci- cloalquila ou cicloalquenila.
[00154] Como usado aqui, o termo "heterociclila" refere-se a um grupo de anel, incluindo anéis monocíclicos, bem como, sistemas de anel fundido, anel em ponte e/ou anel espiro (que podem ser compos- tos, por exemplo, de dois ou três anéis), em que referido grupo de anel compreende um ou mais (tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, e os átomos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais áto- mos de anel de N (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono podem opcionalmente ser oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e também em que referido grupo de anel pode ser saturado, parcialmente insaturado (isto é, insaturado, porém, não aromático) ou aromático. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido em referido grupo de anel pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem opcionalmente ser oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem opcionalmente ser oxidados), desde que o número total de heteroátomos em um correspondente anel contendo heteroátomo seja 1 a 4 e que exista pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode opcionalmente ser oxidado) em um correspondente anel contendo heteroátomo. A menos que definido de outro modo, "he- terociclila" preferivelmente refere-se a heteroarila, heterocicloalquila ou heterocicloalquenila.
[00155] Como usado aqui, o termo "arila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto aromático, incluindo anéis aromáticos monocícli- cos, bem como, sistemas de anel fundido e/ou anel em ponte conten- do pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos de dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um destes anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anel em ponte compostos de dois ou três anéis, em que pelo menos um destes anéis em ponte é aromático). "Arila" pode, por exemplo, referir-se à fenila, naftila, dialinila (isto é, 1,2-di-hidronaftila), tetralinila (isto é, 1,2,3,4- tetra-hidronaftila), indanila, indenila (por exemplo, 1H-indenila), antra- cenila, fenantrenila, 9H-fluorenila, ou azulenila. A menos que definido de outro modo, uma "arila" preferivelmente tem 6 a 14 átomos de anel, mais preferivelmente 6 a 10 átomos de anel, ainda mais preferivelmen- te refere-se à fenila ou naftila, e mais preferivelmente refere-se à feni- la.
[00156] Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um gru- po de anel aromático, incluindo anéis aromáticos monocíclicos, bem como, sistemas de anel fundido e/ou anel em ponte contendo pelo menos um anel aromático (por exemplo, sistemas de anel compostos de dois ou três anéis fundidos, em que pelo menos um destes anéis fundidos é aromático; ou sistemas de anel em ponte compostos de dois ou três anéis, em que pelo menos um destes anéis em ponte é aromático), em que referido grupo de anel aromático compreende um ou mais (tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroáto- mos de anel independentemente selecionados de O, S e N, e os áto- mos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, e também em que um ou mais átomos de anel de carbono podem opcionalmente ser oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido em referido grupo de anel aro- mático pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem opcionalmente ser oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem opcionalmente ser oxidados), desde que o número total de heteroátomos em um correspondente anel con- tendo heteroátomo seja 1 a 4 e que exista pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode opcionalmente ser oxidado) em um corres- pondente anel contendo heteroátomo. "Heteroarila" pode, por exem- plo, referir-se à tienila (isto é, tiofenila), benzo[b]tienila, nafto[2,3- b]tienila, tiantrenila, furila (isto é, furanila), benzofuranila, isobenzofu- ranila, cromanila, cromenila (por exemplo, 2H-1-benzopiranila ou 4H-1- benzopiranila), isocromenila (por exemplo, 1H-2-benzopiranila), cro- monila, xantenila, fenoxatiinila, pirrolila (por exemplo, 1H-pirrolila), imi- dazolila, pirazolila, piridila (isto é, piridinila; por exemplo, 2-piridila, 3- piridila, ou 4-piridila), pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila (por exemplo, 3H-indolila), isoindolila, indazolila, indolizinila, purinila, qui- nolila, isoquinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, cinolinila, pteri- dinila, carbazolila, β-carbolinila, fenantridinila, acridinila, perimidinila, fenantrolinila (por exemplo, [1,10]fenantrolinila, [1,7]fenantrolinila, ou [4,7]fenantrolinila), fenazinila, tiazolila, isotiazolila, fenotiazinila, oxa- zolila, isoxazolila, oxadiazolil (por exemplo, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila (isto é, furazanila), ou 1,3,4-oxadiazolila), tiadiazolila (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila), fe-
noxazinila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila (por exemplo, pirazolo[1,5- a]pirimidin-3-ila), 1,2-benzoisoxazol-3-ila, benzotiazolila, benzotiadi- azolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, ben- zo[b]tiofenila (isto é, benzotienila), triazolila (por exemplo, 1H-1,2,3- triazolila, 2H-1,2,3-triazolila, 1H-1,2,4-triazolila, ou 4H-1,2,4-triazolila), benzotriazolila, 1H-tetrazolila, 2H-tetrazolila, triazinila (por exemplo, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, ou 1,3,5-triazinila), furo[2,3-c]piridinila, di-hidrofuropiridinila (por exemplo, 2,3-di-hidrofuro[2,3-c]piridinila ou 1,3-di-hidrofuro[3,4-c]piridinila), imidazopiridinila (por exemplo, imi- dazo[1,2-a]piridinila ou imidazo[3,2-a]piridinila), quinazolinila, tienopiri- dinila, tetra-hidrotienopiridinila (por exemplo, 4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridinila), dibenzofuranila, 1,3-benzodioxolila, benzo- dioxanila (por exemplo, 1,3-benzodioxanila ou 1,4-benzodioxanila), ou coumarinila. A menos que definido de outro modo, o termo "heteroari- la" preferivelmente refere-se a um sistema de anel fundido ou anel monocíclico de 5 a 14 membros (mais preferivelmente 5 a 10 mem- bros) compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou qua- tro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados; ainda mais preferivelmente, uma "heteroarila" refere-se a um anel monocíclico de 5 ou 6 membros compreendendo um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados.
[00157] Como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto saturado, incluindo anéis monocíclicos,
bem como, sistemas de anel fundido, anel em ponte e/ou anel espiro (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos). "Cicloalquila" pode, por exemplo, referir-se à ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, decalinila (isto é, deca-hidronaftila), ou adamantila. A menos que definido de ou- tro modo, "cicloalquila" preferivelmente refere-se a uma C3-11 cicloal- quila, e mais preferivelmente refere-se a uma C3-7 cicloalquila. Uma "cicloalquila" particularmente preferida é um anel hidrocarboneto satu- rado monocíclico tendo 3 a 7 membros de anel.
[00158] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila" refere-se a um grupo de anel saturado, incluindo anéis monocíclicos, bem como, sistemas de anel fundido, anel em ponte e/ou anel espiro (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que referido grupo de anel contém um ou mais (tais co- mo, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel inde- pendentemente selecionados de O, S e N, e os átomos de anel restan- tes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, e também em que um ou mais átomos de anel de carbono podem opcionalmente ser oxidados (isto é, para formar um grupo oxo). Por exemplo, cada anel contendo heteroá- tomo compreendido em referido grupo de anel saturado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem opcionalmente ser oxidados) e/ou um, dois, três ou quatro átomos de N (que podem opcionalmente ser oxidados), desde que o número total de heteroátomos em um correspondente anel contendo heteroátomo seja 1 a 4 e que exista pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode opcionalmente ser oxidado) em um correspondente anel conten-
do heteroátomo. "Heterocicloalquila" pode, por exemplo, referir-se à aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperi- dinila, piperazinila, azepanila, diazepanila (por exemplo, 1,4- diazepanila), oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, morfolinila (por exemplo, morfolin-4-ila), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolin-4-ila), oxazepanila, oxiranila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, tetra-hidropiranila, 1,4-dioxanila, oxepanila, tiiranila, tietanila, tetra-hidrotiofenila (isto é, tiolanila), 1,3-ditiolanila, tianila, tie- panila, deca-hidroquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, ou 2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-ila. A menos que definido de outro modo, "hetero- cicloalquila" preferivelmente refere-se a um grupo de anel saturado de 3 a 11 membros, que é um sistema de anel fundido ou anel monocícli- co (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independen- temente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presentes) são opcionalmente oxidados, e em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados.
[00159] Como usado aqui, o termo "cicloalquenila" refere-se a um grupo de anel hidrocarboneto alicíclico insaturado (isto é, não aromáti- co), incluindo anéis monocíclicos, bem como, sistemas de anel fundi- do, anel em ponte e/ou anel espiro (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que referido grupo de anel hidrocarboneto compreende uma ou mais (por exemplo, uma ou duas) ligações duplas carbono-carbono e não compreende qualquer ligação tripla carbono-carbono. "Cicloalquenila" pode, por exemplo, referir-se à ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptenila, ou ciclo-heptadienila. A menos que definido de outro modo, "cicloalquenila" preferivelmente refere-se a uma C3-11 cicloalquenila, e mais preferivelmente refere-se a uma C3-7 cicloalquenila. Uma "cicloalquenila" particularmente preferida é um anel hidrocarboneto alicíclico insaturado monocíclico tendo 3 a 7 membros de anel e contendo uma ou mais (por exemplo, uma ou du- as; preferivelmente uma) ligações duplas carbono-carbono.
[00160] Como usado aqui, o termo "heterocicloalquenila" refere-se a um grupo de anel alicíclico insaturado (isto é, não aromático), inclu- indo anéis monocíclicos, bem como, sistemas de anel fundido, anel em ponte e/ou anel espiro (que podem ser compostos, por exemplo, de dois ou três anéis; tal como, por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois ou três anéis fundidos), em que referido grupo de anel contém um ou mais (tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro) heteroátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, e os átomos de anel restantes são átomos de carbono, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais áto- mos de anel de N (se presentes) podem opcionalmente ser oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono podem opcionalmente ser oxidados (isto é, para formar um grupo oxo), e também em que referido grupo de anel compreende pelo menos uma ligação dupla en- tre átomos de anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tri- pla entre átomos de anel adjacentes. Por exemplo, cada anel contendo heteroátomo compreendido em referido grupo de anel alicíclico insatu- rado pode conter um ou dois átomos de O e/ou um ou dois átomos de S (que podem opcionalmente ser oxidados) e/ou um, dois, três ou qua- tro átomos de N (que podem opcionalmente ser oxidados), desde que o número total de heteroátomos em um correspondente anel contendo heteroátomo seja 1 a 4 e que exista pelo menos um átomo de anel de carbono (que pode opcionalmente ser oxidado) em um correspondente anel contendo heteroátomo. "Heterocicloalquenila" pode, por exemplo,
referir-se à imidazolinila (por exemplo, 2-imidazolinila (isto é, 4,5-di- hidro-1H-imidazolila), 3-imidazolinila, ou 4-imidazolinila), tetra- hidropiridinila (por exemplo, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila), di- hidropiridinila (por exemplo, 1,2-di-hidropiridinila ou 2,3-di- hidropiridinila), piranila (por exemplo, 2H-piranila ou 4H-piranila), tiopi- ranila (por exemplo, 2H-tiopiranila ou 4H-tiopiranila), di-hidropiranila, di-hidrofuranila, di-hidropirazolila, di-hidropirazinila, di-hidroisoindolila, octa-hidroquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,4a,5,6,7-octa- hidroquinolinila), ou octa-hidroisoquinolinila (por exemplo, 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidroisoquinolinila). A menos que definido de outro modo, "heterocicloalquenila" preferivelmente refere-se a um grupo de anel alicíclico insaturado de 3 a 11 membros, que é um sistema de anel fundido ou anel monocíclico (por exemplo, um sistema de anel fundido composto de dois anéis fundidos), em que referido grupo de anel contém um ou mais (por exemplo, um, dois, três ou quatro) hete- roátomos de anel independentemente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presentes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxida- dos, e em que referido grupo de anel compreende pelo menos um li- gação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende qual- quer ligação tripla entre átomos de anel adjacentes; mais preferivel- mente, "heterocicloalquenila" refere-se a um grupo de anel não aromá- tico insaturado monocíclico de 5 a 7 membros contendo um ou mais (por exemplo, um, dois, ou três) heteroátomos de anel independente- mente selecionados de O, S e N, em que um ou mais átomos de anel de S (se presentes) e/ou um ou mais átomos de anel de N (se presen- tes) são opcionalmente oxidados, em que um ou mais átomos de anel de carbono são opcionalmente oxidados, e em que referido grupo de anel compreende pelo menos um ligação dupla entre átomos de anel adjacentes e não compreende qualquer ligação tripla entre átomos de anel adjacentes.
[00161] Como usado aqui, o termo "halogênio" refere-se a flúor (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br), ou iodo (-I).
[00162] Como usado aqui, o termo "haloalquila" refere-se a um gru- po alquila substituído com um ou mais (preferivelmente 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 3) átomos de halogênio que são selecionados in- dependentemente de flúor, cloro, bromo e iodo, e são preferivelmente todos átomos de flúor. Será entendido que o número máximo de áto- mos de halogênio é limitado pelo número de sítios de ligação disponí- veis e, desse modo, depende do número de átomos de carbono com- preendidos na porção alquila do grupo haloalquila. "Haloalquila" pode, por exemplo, referir-se a -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, - CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, ou -CH(CF3)2. Um grupo "haloalquila" particularmente preferido é -CF3.
[00163] Como aqui usado, os termos "opcional", "opcionalmente" e "pode" denotam que o aspecto indicado pode estar presente, mas po- de também estar ausente. Sempre que o termo "opcional", "opcional- mente" ou "pode" é usado, a presente invenção especificamente se refere a ambas as possibilidades, isto é, que o aspecto corresponden- te está presente ou, alternativamente, que o aspecto correspondente está ausente. Por exemplo, a expressão "X é opcionalmente substituí- da por Y" (ou "X pode ser substituído por Y") significa que X é substitu- ído por Y ou não substituído. Da mesma forma, se um componente de uma composição é indicado como "opcional", a invenção especifica- mente se refere a ambas as possibilidades, isto é, que o correspon- dente componente está presente (contido na composição) ou que o correspondente componente está ausente da composição.
[00164] Vários grupos são referidos como sendo "opcionalmente substituídos" neste relatório descritivo. Geralmente, estes grupos po-
dem transportar um ou mais substituintes, tais como, por exemplo, um, dois, três ou quatro substituintes. Será entendido que o número máxi- mo de substituintes é limitado pelo número de sítios de ligação dispo- níveis na porção substituída. A menos que definido de outra forma, os grupos "opcionalmente substituídos" referidos neste relatório descritivo transportam de preferência não mais do que dois substituintes e po- dem, em particular, transportar apenas um substituinte. Além disso, a menos que definido de outra forma, é preferido que os substituintes opcionais estejam ausentes, isto é, que os grupos correspondentes sejam não substituídos.
[00165] Uma pessoa versada na técnica apreciará que os grupos substituintes compreendidos nos compostos da presente invenção possam ser ligados ao restante do respectivo composto por meio de uma série de diferentes posições do correspondente grupo substituinte específico. A menos que definido de outra forma, as posições de liga- ção preferidas para os vários grupos substituintes específicos são co- mo ilustradas nos exemplos.
[00166] Como usado aqui, a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito pelo contexto, os termos "um, uma (a)", "um, uma (an)" e "o, a" são usados alternadamente com "um ou mais" e "pelo menos um". Desse modo, por exemplo, uma composição com- preendendo "um" composto de fórmula (I) pode ser interpretada como se referindo a uma composição compreendendo "um ou mais" com- postos de fórmula (I).
[00167] Como usado aqui, o termo "compreendendo" (ou "compre- ender", "compreende", "conter", "contem" ou "contendo"), a menos que explicitamente indicado de outra forma ou contradito pelo contexto, tem o significado de "contendo, inter alia", isto é, "contendo, entre ou- tros elementos opcionais,… ". Além disso, este termo também inclui os significados mais estreitos de "consistindo essencialmente em" e "con-
sistindo em". Por exemplo, o termo "A compreendendo B e C" tem o significado de "A contendo, inter alia, B e C", em que A pode conter outros elementos opcionais (por exemplo, "A contendo B, C e D" tam- bém seria abrangido), mas este termo também inclui o significado de "A consistindo essencialmente em B e C" e o significado de "A consis- tindo em B e C" (isto é, nenhum outro componente além de B e C são compreendidos em A).
[00168] O escopo da presente invenção abrange todas as formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) que podem ser formados, por exemplo, por protonação de um átomo transportando um par de elétrons solitário que é suscetível à protona- ção, tal como um grupo amino, com um ácido inorgânico ou orgânico, ou como um sal de um grupo ácido (tal como um grupo ácido carboxí- lico) com um cátion fisiologicamente aceitável. Os sais de adição de base exemplares compreendem, por exemplo: sais de metal de álcali, tais como sais de sódio ou potássio; sais de metal alcalinoterroso, tais como sais de cálcio ou magnésio; sais de zinco; sais de amônio; sais de amina alifática, tais como trimetilamina, trietilamina, dicicloexilami- na, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, sais de procaína, sais de meglumina, sais de etilenodiamina ou sais de colina; sais de aral- quil amina, tais como sais de N,N-dibenziletilenodiamina, sais de ben- zatina, sais de benetamina; sais de amina aromática heterocíclica, tais como sais de piridina, sais de picolina, sais de quinolina ou sais de isoquinolina; sais de amónio quaternário, tais como sais de tetrameti- lamônio, sais de tetraetilamônio, sais de benziltrimetilamônio, sais de benziltrietilamônio, sais de benziltributilamônio, sais de metiltrioctila- mônio ou sais de tetrabutil-amônio; e sais de aminoácido básico, tais como sais de arginina, sais de lisina ou sais de histidina. Sais de adi- ção de ácido exemplares compreendem, por exemplo: sais de ácido mineral, tais como cloridrato, bromidrato, iodato, sais de sulfato (tais como, por exemplo, sais de sulfato ou hidrogenossulfato), sais de ni- trato, sais de fosfato (tais como, por exemplo, sais de fosfato, hidroge- nofosfato ou di-hidrogenofosfato), sais de carbonato, sais de hidroge- nocarbonato, sais de perclorato, sais de borato ou sais de tiocianato; sais de ácido orgânico, tais como sais de acetato, propionato, butirato, pentanoato, hexanoato, heptanoato, octanoato, ciclopentano- propionato, decanoato, undecanoato, oleato, estearato, lactato, malea- to, oxalato, fumarato, tartarato, malato, citrato, succinato, adipato, glu- conato glicolato, nicotinato, benzoato, salicilato, ascorbato, pamoato (embonato), canforato, glucoeptanoato ou pivalato; sais de sulfonato, tais como sais de metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esila- to), 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), benzenossulfonato (besilato), p-toluenossulfonato (tosilato), 2-naftalenossulfonato (napsilato, 3- fenilsulfonato, 3-fenilsulfonato); sais de glicerofosfato; e sais de ami- noácidos acídicos, tais como sais de aspartato ou glutamato. Será en- tendido que a presente invenção também se refere aos compostos de fórmula (I), incluindo qualquer um dos compostos específicos aqui descritos, na forma de não sal.
[00169] Além disso, o escopo da invenção abrange os compostos de fórmula (I) em qualquer forma solvatada, incluindo, por exemplo, solvatos com água (ou seja, como um hidrato) ou solvatos com solven- tes orgânicos, tal como, por exemplo, metanol , etanol ou acetonitrila (isto é, como um metanolato, etanolato ou acetonitrilato). Todas as formas físicas, incluindo quaisquer formas amorfas ou cristalinas (isto é, polimorfos), dos compostos de fórmula (I) são também incluídas no escopo da invenção. Deve ser entendido que tais solvatos e formas físicas de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmu- la (I) são igualmente abrangidos pela invenção.
[00170] Além disso, os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de diferentes isômeros, em particular estereoisômeros (incluin-
do, por exemplo, isômeros geométricos (ou isômeros cis/trans), enan- tiômeros e diastereômeros) ou tautômeros (incluindo, em particular, tautômeros prototrópicos ) Todos os tais isômeros dos compostos de fórmula (I) são contemplados como sendo parte da presente invenção, quer em mistura quer na forma pura ou substancialmente pura. Quanto aos estereoisômeros, a invenção abrange os isômeros ópticos isola- dos dos compostos de acordo com a invenção, bem como quaisquer misturas dos mesmos (incluindo, em particular, misturas racêmi- cas/racematos). Os racematos podem ser resolvidos por métodos físi- cos, tais como, por exemplo, cristalização fracional, separação ou cris- talização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatogra- fia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem também ser obtidos a partir dos racematos por meio da formação de sal com um ácido opticamente ativo seguido por cristalização. A presente in- venção abrange ainda quaisquer tautômeros dos compostos forneci- dos aqui (por exemplo, tautômeros ceto/enol).
[00171] A presente invenção também se refere a misturas dos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, por exemplo, mis- turas de dois diastereômeros, por exemplo na proporção de 1:1, 1: 2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas são misturas particularmen- te preferidas de dois compostos estereoisoméricos. No entanto, tam- bém é dada preferência a misturas de dois ou mais compostos de fór- mula (I).
[00172] O escopo da invenção também abrange compostos de fór- mula (I), em que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo específico do átomo correspondente. Por exemplo, a invenção abran- ge compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de hidrogê- nio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (isto é, 2H; também referido como "D"). Con- sequentemente, a invenção também abrange compostos de fórmula (I)
que são enriquecidos em deutério. O hidrogênio de ocorrência natural é uma mistura isotópica compreendendo cerca de 99,98% molar de hidrogênio-1 (1H) e cerca de 0,0156% molar de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio nos compos- tos de fórmula (I) pode ser aumentado usando técnicas de deuteração conhecidas na técnica. Por exemplo, um composto de fórmula (I) ou um reagente ou precursor a ser usado na síntese do composto de fór- mula (I) pode ser submetido a uma reação de permuta de H/D usando, por exemplo, água pesada (D2O). Outras técnicas de deuteração ade- quadas são descritas em: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20 (18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53 (11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014. O conteúdo de deutério pode ser determinado, por exemplo, usando espectrometria de massa ou es- pectroscopia de RMN. A menos que especificamente indicado de outro modo, é preferido que o composto de fórmula (I) não seja enriquecido em deutério. Consequentemente, a presença de átomos de hidrogênio de ocorrência natural ou átomos de hidrogênio 1H nos compostos de fórmula (I) é preferida.
[00173] Como explicado acima, pretende-se que um composto de fórmula (I) inclua suas formas marcadas com isótopo. Uma forma mar- cada com isótopo de um composto de fórmula (I) é idêntica a este composto, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa que difere de a massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão prontamente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um composto da fórmula (I) por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O,
O, P, P, S, Fe CI, respectivamente. Um composto de fórmu- la (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, qualquer um dos quais contém um ou mais dos isótopos men- cionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos, destina-se a ser parte do presente invenção. Um composto de fórmula (I) marcado com isótopo pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exem- plo, um composto de fórmula (I) marcado por isótopo no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H or 14 C, foi incorporado é ade- quado para ensaios de distribuição de medicamento e/ou tecido subs- trato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferidos devido à sua preparação simples e excelen- te detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo deutério (2H), em um composto de fórmula (I) pode ter vanta- gens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica desse com- posto marcado com isótopo. A estabilidade metabólica mais elevada se translada diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou do- sagens menores, o que na maioria das circunstâncias representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto de fórmula (I) marcado com isótopo pode geralmente ser preparado reali- zando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e na des- crição relacionada, na seção de exemplo e na parte de preparação na presente especificação, substituindo um reagente não marcado com isótopo com um reagente marcado com isótopo prontamente disponí- vel.
[00174] A fim de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito do isótopo cinético primário, o deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto de fórmula (I). O efeito do isó- topo cinético primário é uma mudança na taxa de uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela mudança nas energias do estado fundamental necessárias para a formação da ligação covalente após esta troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da ener- gia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, cau- sa uma redução na taxa de quebra da ligação limitadora da taxa. Se a quebra da ligação ocorre em ou nas proximidades de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de multi- produto, as razões de distribuição de produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério está ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto de fórmula (I) que é suscetível à oxidação, o perfil desse composto in vivo pode desse modo ser drasticamente mo- dificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[00175] Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos en- quanto retém as propriedades in vitro desejáveis. É razoável presumir que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fracos são suscetí- veis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssômicos hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo desse tipo, o que, por sua vez, permite o projeto racional de compostos deuterados de fórmula (I) com estabi- lidade melhorada por meio da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhorias significativas nos perfis farmacocinéticos dos compostos da fórmula I são desse modo obtidas e podem ser expressas quantitati- vamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (T/2), concen- tração no máximo efeito terapêutico (Cmax), área sob a curva de res- posta à dose (AUC) e F; e em termos de depuração reduzida, dose e custos de materiais.
[00176] O que se segue destina-se a ilustrar o acima: um composto de fórmula (I) que tem vários sítios potenciais de ataque para meta-
metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou todos esses átomos de hidrogênio foram substitu- ídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem a determinação favorável e precisa da extensão na qual a melhora na resistência ao metabolismo oxidativo melhorou. Desta forma, é deter- minado que a meia-vida do composto original pode ser estendida em até 100% como o resultado da troca de deutério-hidrogênio deste tipo.
[00177] A substituição de hidrogênio por deutério em um composto de fórmula (I) também pode ser usada para obter uma modificação fa- vorável do espectro de metabólitos do composto inicial, a fim de dimi- nuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabólito tóxico surge através da clivagem da ligação carbono- hidrogênio (C-H) oxidativo, pode-se razoavelmente presumir que o análogo deuterado diminuirá muito ou eliminará a produção do meta- bólito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa de determinação da taxa. Mais informações sobre o estado da técnica com respeito à permuta de deutério-hidrogênio são fornecidas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Bio¬chemistry 33 (10), 2927-2937, 1994, e Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
[00178] A presente invenção também abrange compostos de fórmu- la (I), em que um ou mais átomos são substituídos por um isotopo emissor de pósitrons do átomo correspondente, tal como, por exemplo, 18 11 13 15 76 77 120 124 F, C, N, O, Br, Br, I e/ou I. Esses compostos podem ser usados como traçadores, rastreadores ou sondas de imagem em to- mografia por emissão de pósitrons (PET). A invenção inclui, assim, (i)
compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de flúor (ou, por exemplo, todos os átomos de flúor) são substituídos por átomos de 18 F, (ii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de car- bono (ou, por exemplo, todos os átomos de carbono) são substituídos 11 por átomos C, (iii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de nitrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de nitrogênio) 13 são substituídos por átomos de N, (iv) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de oxigênio (ou, por exemplo, todos os áto- 15 mos de oxigênio) são substituídos por átomos de O, (v) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, 76 todos os átomos de bromo) são substituídos por átomos de Br, (vi) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de bromo (ou, por exemplo, todos os átomos de bromo) são substituídos por átomos 77 de Br, (vii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo, todos os átomos de iodo) são substituídos por 120 átomos de I, e (viii) compostos de fórmula (I), em que um ou mais átomos de iodo (ou, por exemplo, todos os átomos de iodo) são substi- 124 tuídos por átomos de I. Em geral, é preferido que nenhum dos áto- mos nos compostos de fórmula (I) seja substituído por isótopos espe- cíficos.
[00179] Os compostos de fórmula (I) também podem ser emprega- dos na forma de um profármaco farmaceuticamente aceitável, isto é, como derivados dos compostos de fórmula (I) que têm grupos cliváveis química ou metabolicamente e se tornam, por solvólise ou sob fisiolo- gia condições, os compostos de fórmula (I) que são farmaceuticamen- te ativos in vivo. Os profármacos dos compostos de acordo com a pre- sente invenção podem ser formados de uma maneira convencional com um grupo funcional dos compostos, tal como, por exemplo, com um grupo amino, hidroxi ou carboxi. A forma de profármaco frequen- temente oferece vantagens em termos de solubilidade, compatibilidade de tecido ou liberação retardada em um organismo de mamífero (ver Bundgaard, H., Design of Profármacos, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ams- terdam 1985). Os profármacos incluem derivados de ácido, tais como, por exemplo, ésteres preparados pela reação do composto ácido origi- nal com um álcool adequado, ou amidas preparadas pela reação do composto ácido original com uma amina adequada. Se um composto da presente invenção tiver um grupo carboxila, um derivado éster pre- parado pela reação do grupo carboxila com um álcool adequado ou um derivado amida preparado pela reação do grupo carboxila com uma amina adequada é exemplificado como um profármaco. Um deri- vado de éster especialmente preferido como um profármaco é metilés- ter, etiléster, n-propiléster, isopropiléster, n-butiléster, isobutiléster, terc-butiléster, morfolinoetiléster, N,N-dietilglicolamidoéster ou α- acetoxietiléster. Se um composto da presente invenção tiver um grupo hidroxilo, um derivado aciloxilo preparado por reacção do grupo hidro- xilo com um acilhalido adequado ou um anidrido de ácido adequado é exemplificado como um profármaco. Um derivado acilóxi especialmen- te preferido como um profármaco é -OC(=O)-CH3, -OC(=O)-C2H5, - OC(=O)-(terc-Bu), -OC(=O)-C15H31, -OC(=O)-(m-COONa-Ph), - OC(=O)-CH2CH2COONa, -O(C=O)-CH(NH2)CH3 ou -OC(=O)-CH2- N(CH3)2. Se um composto da presente invenção tiver um grupo amino, um derivado de amida preparado pela reação do grupo amino com um haleto de ácido adequado ou um anidrido misto adequado é exemplifi- cado como um profármaco. Um derivado de amida especialmente pre- ferido como um profármaco é -NHC(=O)-(CH2)2OCH3 ou -NHC(=O)- CH(NH2)CH3.
[00180] Verificou-se que os compostos da fórmula (I) são bem tole- rados e têm propriedades farmacológicas valiosas.
[00181] Uma vez que os receptores de adenosina, como A2A e A2B, são mostrados para regular negativamente a resposta imune durante a inflamação e proteger os tecidos do dano imunológico, a inibição da sinalização através dos receptores de adenosina pode ser usada para intensificar e prolongar a resposta imune.
[00182] Métodos são fornecidos neste documento para aumentar uma resposta imune. Em um exemplo, o método aumenta o dano ao tecido desejável e direcionado, como o dano de um tumor, por exem- plo, câncer. São fornecidos aqui métodos de inibição de um ou mais processos conducentes à produção de adenosina extracelular e sinali- zação desencadeada por adenosina através de receptores de adeno- sina. Por exemplo, o aumento de uma resposta imune, inflamação lo- cal do tecido e destruição direcionada do tecido é realizado por: inibi- ção ou redução da hipóxia local do tecido produtora de adenosina; de- gradando (ou tornando inativo) a adenosina extracelular acumulada; prevenindo ou diminuindo a expressão de receptores de adenosina em células imunes; e/ou inibindo/antagonizando a sinalização por ligantes de adenosina através de receptores de adenosina. Os resultados di- vulgados neste documento demonstram que a via de administração in vivo de agentes que interrompem a via de "hipóxia -> acumulação de adenosina -> sinalização imunossupressora do receptor de adenosina para células imunes" em indivíduos que sofrem de várias doenças (por exemplo, câncer e sepse) pode resultar em tratamento vivo de tumo- res ou imunização melhorada.
[00183] Em um exemplo, o método inclui a administração de um ou mais inibidores de adenosina extracelular e/ou inibidores do receptor de adenosina, como um antagonista do receptor de adenosina. Para aumentar a eficácia de uma vacina, um ou mais inibidores do receptor de adenosina e/ou inibidores da adenosina extracelular podem ser administrados em conjunto com a vacina. Em um exemplo, um ou mais inibidores ou inibidores do receptor de adenosina da adenosina extracelular são administrados para aumentar uma resposta imunoló-
gica/inflamação. Em outro exemplo, um método é fornecido para atin- gir o dano ao tecido alvo, tal como para a destruição do tumor.
[00184] A invenção, portanto além disso, refere-se ao uso de com- postos de acordo com a invenção para a preparação de um medica- mento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que são causadas, promovidas e/ou propagadas por adenosina ou outros agonistas de receptor A2A e/ou A2B.
[00185] A invenção, portanto, também se refere, em particular, a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, solvatos, profármacos e estere- oisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo suas misturas em todas as proporções, para uso no tratamento e/ou profilaxia de esta- dos fisiológicos e/ou patofisiológicos.
[00186] É dada preferência particular, em particular, aos estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos que estão ligados aos receptores de adenosina A2A e/ou A2B.
[00187] Estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos são entendidos como estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos que são clinicamente relevantes, tais como, por exemplo, doenças ou enfermidades e dis- túrbios médicos, queixas, sintomas ou complicações e similares, em doenças particulares.
[00188] A invenção além disso se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, solvatos, profármacos e estereoisômeros farmaceuti- camente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as pro- porções, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em doenças ou distúrbios hiperproliferativos e infecciosos.
[00189] A invenção se refere ainda a um medicamento que com- preende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, solvatos, profármacos e estereoisômeros farmaceutica- mente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as propor- ções, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionados do grupo que consiste em doenças ou distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, em que a doença ou dis- túrbio hiperproliferativo é câncer.
[00190] A invenção, desse modo, refere-se particularmente preferi- velmente a um medicamento compreendendo pelo menos um compos- to de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo mistu- ras dos mesmos em todas as proporções, em que o câncer é selecio- nado do grupo que consiste em leucemia linfocítica aguda, crônica, leucemia granulocítica aguda, câncer de córtex adrenal, câncer de be- xiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiperplasia cervical, câncer cervical, câncer de cório, leucemia granulocítica crôni- ca, leucemia linfocítica crônica, câncer de cólon, câncer endometrial, câncer de esôfago, trombocitose essencial, carcinoma geniturinário, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabe- ça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma de pulmão, linfoma maligno, carcinoma de pulmão, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insuli- noma pancreático maligno, carcinoma medular da tireóide, melanoma, mieloma múltiplo, fungoides de micose, leucemia mieloide e linfocítica, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma de ovário, carcinoma pancreático, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglo- bulinemia primária, câncer de próstata, câncer de células renais, rab- domiossarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de células peque- nas, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireóide e tumor de Wilms.
[00191] A invenção ainda se refere preferivelmente a um medica- mento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, solvatos, profármacos e estereoisôme- ros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para uso no tratamento e/ou profilaxia de esta- dos fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionados do grupo que con- siste em doenças ou distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, em que a doença ou distúrbio hiperproliferativo é selecionado do grupo que consiste em degeneração macular relacionada à idade, Doença de Crohn, cirrose, distúrbios relacionados inflamatórios crônicos, reti- nopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopa- tia de prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associa- da a transplante de órgãos ou tecidos e uma doença ou distúrbio imu- noproliferativo selecionado do grupo consistindo em doença inflamató- ria intestinal, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico osus (SLE), hiperproliferação vascular secundária à hipóxia retinal e vasculite.
[00192] A invenção ainda se refere preferivelmente a um medica- mento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, solvatos, profármacos e estereoisôme- ros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para uso no tratamento e/ou profilaxia de esta- dos fisiológicos e/ou patofisiológicos selecionados do grupo que con- siste em doenças ou distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, em que a doença ou distúrbio infeccioso é selecionado do grupo que con- siste em: (a) doenças infecciosas induzidas por vírus que são causa- das por retrovírus, hepadnavírus, herpesvírus, flaviviridae e/ou adeno- vírus em que os retrovírus são selecionados de lentivírus ou oncorre- trovíroses, em que o lentivírus é selecionado do grupo que consiste em HIV-1, HIV-2 , FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV e o on- corretrovírus é selecionado do grupo que consiste em HTLV-I, HTLV-II e BLV, o hepadnavírus é selecionado do grupo que consiste em HBV, GSHV e WHV, o herpesvírus é selecionado do grupo do grupo que consiste em HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV ou HHV 8 e o flaviviridae é selecionado do grupo que consiste em HCV, Nilo Ocidental e Febre Amarela, (b) doenças infecciosas bacterianas que são causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são se- lecionadas a partir do grupo que consiste em estafilococos sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina (incluindo Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Staphilococcus haemolyticus, Staphilo- coccus hominis, Staphilococcus saprophyticus, e estafilococos negati- vos para coagulase), Staphilococcus aureus sensível a intermediários de glicopeptídeos (GISA), estreptococos sensíveis à penicilina e resis- tentes à penicilina (incluindo Streptococcus pneumoniae, Streptococ- cus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Strep- tococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis e estrep- tococos Grupo C (GCS), estreptococos Grupo G (GGS) e Streptococ- cus viridans), enterococos (incluindo cepas sensíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina, tais como Enterococcus faecalis e Entero- coccus faecium), Clostridium difficile, Iisteria monocytogenes, Coryne- bacterium jeikeium, Chlamydia spp (incluindo C. pneumoniae) e Myco- bacterium tuberculosis, (c) doenças infecciosas bacterianas que são causadas por bactérias Gram-negativas em que as bactérias Gram-negativas são selecionadas do grupo que consiste no Gênero Enterobacteriacae, in- cluindo Escherichia spp. (incluindo Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Provi- dencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas
(incluindo P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp., (d) doenças infecciosas induzidas por parasitas intracelula- res ativos selecionados do grupo que consiste em philum Apicomplexa ou Sarcomastigophora (incluindo Trypanosoma, Plasmodia, Leishma- nia, Babesia ou Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
[00193] Visto que os compostos da presente invenção são antago- nistas do receptor A2A altamente eficientes, a invenção ainda se refere preferencialmente a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em distúrbios do movimento, dor aguda e crônica, distúrbios afetivos, distúrbios degenerativos do sis- tema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, lesão do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia miocárdica, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, fígado gorduroso, abuso de substâncias, do- ença de Parkinson, doença de Alzheimer e distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção.
[00194] Pretende-se que os medicamentos descritos acima incluam uma utilização correspondente dos compostos de acordo com a inven- ção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos acima mencio- nados.
[00195] Pretende-se adicionalmente que os medicamentos descri- tos acima incluam um composto da presente invenção para uso no tra-
tamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos acima mencionados.
[00196] Pretende-se adicionalmente que os medicamentos acima descritos incluam um método correspondente para o tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos acima mencio- nados, em que pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.
[00197] Os compostos de acordo com a invenção exibem preferi- velmente uma atividade biológica avançada que pode ser facilmente demonstrada em ensaios de enzimas e experiências com animais, como descrito nos exemplos. Em tais ensaios com base em enzima, os compostos de acordo com a invenção preferivelmente exibem e causam um efeito de inibição, que é geralmente documentado por va- lores de IC50 em uma faixa adequada, preferivelmente na faixa mi- cromolar e mais preferivelmente na faixa nanomolar.
[00198] Os compostos de acordo com a invenção podem ser admi- nistrados a humanos ou animais, em particular mamíferos, tais como macacos, cães, gatos, ratos ou camundongos, e podem ser usados no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal e no combate das doenças acima mencionadas. Eles podem além disso ser utilizados como agentes diagnósticos ou como reagentes.
[00199] Além disso, os compostos de acordo com a invenção po- dem ser utilizados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B. Além disso, eles são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico para doenças relacionadas com a atividade do receptor A2A e/ou A2B de adenosina perturbada. A invenção, portanto, também se refere ao uso dos compostos de acordo com a invenção para o isolamento e in- vestigação da atividade ou expressão dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B ou como aglutinantes e inibidores de receptores de ade-
nosina A2A e/ou A2B.
[00200] Para fins de diagnóstico, os compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser marcados radioactivamente. Exem- plos de marcadores radioativos são 3H, 14C, 231I e 125I. Um método de marcação preferido é o método de iodogênio (Fraker et al., 1978). Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser mar- cados por enzimas, fluoróforos e quimóforos. Exemplos de enzimas são fosfatase alcalina, β-galactosidase e glicose oxidase, um exemplo de um fluoróforo é a fluoresceína, um exemplo de um quimóforo é o luminol e sistemas de detecção automatizados, por exemplo, para co- lorações fluorescentes, são descritos, por exemplo, na 4.125.828 e US
4.207.554.
[00201] A presente invenção se refere ainda a composições farma- cêuticas contendo os compostos da presente invenção e sua utilização para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios em que a inativação parcial ou total de receptores de adenosina A2A e/ou A2B pode ser benéfica.
[00202] Os compostos da fórmula (I) podem ser usados para a pre- paração de preparações farmacêuticas, em particular por métodos não químicos. Neste caso, eles são trazidos em uma forma de dosagem adequada em conjunto com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido, líquido e/ou semilíquido e, opcionalmente, em combinação com um ou mais outros compostos ativos.
[00203] A invenção, portanto, também se refere a preparações far- macêuticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou sais, solvatos, profármacos e estereoisômeros farmaceuticamen- te aceitáveis do mesmo, incluindo suas misturas em todas as propor- ções. Em particular, a invenção também se refere a preparações far- macêuticas que compreendem outros excipientes e/ou adjuvantes, e também a preparações farmacêuticas que compreendem pelo menos um outro composto ativo de medicamento (ou agente terapêutico).
[00204] Em particular, a invenção também se refere a um processo para a preparação de uma preparação farmacêutica, caracterizado pe- lo fato de que um composto de fórmula (I) e/ou um de seus sais, solva- tos, profármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as proporções, é trazido em uma forma de dosagem adequada juntamente com um excipiente ou adjuvante sólido, líquido ou semilíquido e opcionalmente com um outro composto ativo de medicamento.
[00205] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser utilizadas como medicamentos em medicina humana ou veterinária. O paciente ou hospedeiro pode pertencer a qualquer es- pécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particular- mente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, gado, cães, gatos, etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, onde eles fornecem um modelo para o tratamento de uma doença humana.
[00206] Substâncias transportadoras adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas que são adequadas para administração ente- ral (por exemplo oral), parenteral ou tópica e não reagem com os no- vos compostos, por exemplo água, óleos vegetais (como óleo de gi- rassol ou fígado de bacalhau óleo), álcoois benzílicos, polietilenogli- cóis, gelatina, carboidratos, tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina ou vaselina. Devido ao seu conhecimento especializado, o especialista na técnica está familiarizado com os ad- juvantes adequados para a formulação de medicamento desejada. Além de solventes, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, tais como, por exemplo, etanol, propanol ou glicerol, soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou manitol, ou uma mistura dos referidos solventes, formadores de gel, assistentes de comprimi-
dos e outros transportadores de ingrediente ativo, também é possível usar, por exemplo, lubrificantes, estabilizadores e/ou agentes umec- tantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, antio- xidantes, dispersantes, antiespumantes, substâncias tampão, sabori- zantes e/ou aromas ou corretivos de sabor, conservantes, solubilizan- tes ou corantes. Se desejado, as preparações ou medicamentos de acordo com a invenção podem compreender um ou mais outros com- postos ativos, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
[00207] Se desejado, as preparações ou medicamentos de acordo com a invenção podem compreender um ou mais compostos ativos adicionais e/ou um ou mais realçadores de ação (adjuvantes).
[00208] Os termos "formulação farmacêutica" e "preparação farma- cêutica" são usados como sinônimos para os propósitos da presente invenção.
[00209] Conforme usado aqui, "farmaceuticamente aceitável" refe- re-se a medicamentos, reagentes de precipitação, excipientes, adju- vantes, estabilizantes, solventes e outros agentes que facilitam a ad- ministração das preparações farmacêuticas obtidas deles a um mamí- fero sem efeitos colaterais fisiológicos indesejados, tais como, por exemplo, náuseas, tonturas, problemas de digestão ou similares.
[00210] Nas preparações farmacêuticas para administração paren- teral, existe um requisito de isotonicidade, euidratação e tolerabilidade e segurança da formulação (baixa toxicidade), dos adjuvantes empre- gados e da embalagem primária. Surpreendentemente, os compostos de acordo com a invenção têm preferivelmente a vantagem de que o uso direto é possível e outras etapas de purificação para a remoção de agentes toxicologicamente inaceitáveis, tais como, por exemplo, altas concentrações de solventes orgânicos ou outros adjuvantes toxicologi- camente inaceitáveis, são, portanto, desnecessários antes da utiliza- ção dos compostos de acordo com a invenção em formulações farma-
cêuticas.
[00211] A invenção, particularmente de preferência, também se re- fere a preparações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção em forma não cristalina precipi- tada, cristalina precipitada ou em forma dissolvida ou suspensa e, op- cionalmente, excipientes e/ou adjuvantes e/ou outros compostos ativos farmacêuticos.
[00212] Os compostos de acordo com a invenção permitem prefe- rencialmente a preparação de formulações altamente concentradas sem agregação desfavorável e indesejada dos compostos de acordo com a invenção em curso. Desse modo, as soluções prontas para o uso com um alto teor de ingrediente ativo podem ser preparadas com a ajuda de compostos de acordo com a invenção com solventes aquo- sos ou em meio aquoso.
[00213] Os compostos e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitá- veis podem também ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações para injeção.
[00214] As preparações aquosas podem ser preparadas dissolven- do ou suspendendo compostos de acordo com a invenção em uma solução aquosa e opcionalmente adicionando adjuvantes. Para este fim, volumes definidos de soluções mãe compreendendo os referidos outros adjuvantes em concentração definida são vantajosamente adi- cionados a uma solução ou suspensão com uma concentração defini- da de compostos de acordo com a invenção, e a mistura é opcional- mente diluída com água para o concentração pré-calculada. Alternati- vamente, os adjuvantes podem ser adicionados na forma sólida. As quantidades de soluções mãe e/ou água que são necessárias em cada caso podem subsequentemente ser adicionadas à solução ou suspen- são aquosa obtida. Os compostos de acordo com a invenção podem também vantajosamente ser dissolvidos ou suspensos diretamente em uma solução compreendendo todos os outros adjuvantes.
[00215] As soluções ou suspensões compreendendo compostos de acordo com a invenção e tendo um pH de 4 a 10, preferivelmente ten- do um pH de 5 a 9, e uma osmolalidade de 250 a 350 mOsmol/kg po- dem vantajosamente ser preparadas. A preparação farmacêutica po- de, desse modo, ser administrada de forma direta substancialmente, sem dor, intravenosa, intra-arterial, intra-articular, subcutânea ou per- cutaneamente. Além disso, a preparação pode também ser adicionada a soluções de infusão, tais como, por exemplo, solução de glicose, so- lução salina isotônica ou solução de Ringer, que pode também conter outros compostos ativos, permitindo, desse modo, também quantida- des relativamente grandes de composto ativo a ser administrado.
[00216] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem também compreender misturas de uma pluralidade de compos- tos de acordo com a invenção.
[00217] As preparações de acordo com a invenção são fisiologica- mente bem toleradas, fáceis de preparar, podem ser dispensadas com precisão e são preferivelmente estáveis em relação ao ensaio, produ- tos de decomposição e agregados durante o armazenamento e trans- porte e durante múltiplos processos de congelamento e descongela- mento. Eles podem preferivelmente ser armazenados de forma estável por um período de pelo menos três meses a dois anos em temperatura de refrigerador (2 a 8°C) e em temperatura ambiente (23 a 27°C) e 60% de umidade atmosférica relativa (R.H.).
[00218] Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção po- dem ser armazenados de forma estável por secagem e, quando ne- cessário, convertidos em uma preparação farmacêutica pronta para o uso por dissolução ou suspensão. Os métodos de secagem possíveis são, por exemplo, sem ser restritos a estes exemplos, secagem com gás de nitrogênio, secagem em forno a vácuo, liofilização, lavagem com solventes orgânicos e subsequente secagem ao ar, secagem em leito líquido, secagem em leito fluidizado, secagem por spray, seca- gem em rolo, secagem em camada, secagem ao ar em temperatura ambiente e outros métodos.
[00219] O termo "quantidade eficaz" denota a quantidade de um medicamento ou de um composto farmacêutico ativo que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou mé- dica que é buscada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
[00220] Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" denota uma quantidade que, em comparação com um indivíduo cor- respondente que não recebeu esta quantidade, tem a seguinte conse- quência: tratamento melhorado, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, estado de doença, queixa, distúrbio ou pre- venção de efeitos colaterais ou também uma redução no progresso de uma doença, queixa ou distúrbio. O termo "quantidade terapeutica- mente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00221] Na utilização de preparações ou medicamentos de acordo com a invenção, os compostos de acordo com a invenção e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos são geralmente usa- dos de forma análoga a preparações conhecidas comercialmente dis- poníveis, de preferência em dosagens entre 0,1 e 500 mg, em particu- lar 5 e 300 mg, por unidade de uso. A dose diária é de preferência en- tre 0,001 e 250 mg/kg, em particular 0,01 e 100 mg/kg, de peso corpo- ral. A preparação pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo duas, três ou quatro vezes por dia. No entanto, a dose individual para um paciente depende de um grande número de fatores individuais, tais como, por exemplo, a eficácia do composto particular usado, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, nutrição, o tempo e modo de administração, taxa de excreção, combinação com outros medicamentos e gravidade e duração da doença particular.
[00222] Uma medida da absorção de um composto ativo do medi- camento em um organismo é a sua biodisponibilidade. Se o composto ativo do medicamento for liberado ao organismo por via intravenosa na forma de uma solução injetável, sua biodisponibilidade absoluta, ou seja, a proporção do produto farmacêutico que atinge o sangue sistê- mico, ou seja, a circulação principal, na forma inalterada, é de 100%. No caso de administração oral de um composto ativo terapêutico, o composto ativo está geralmente na forma de um sólido na formulação e deve, portanto, primeiro ser dissolvido a fim de que seja capaz de superar as barreiras de entrada, por exemplo o trato gastrointestinal, a membrana mucosa oral, as membranas nasais ou a pele, em particular o estrato córneo, ou podem ser absorvidos pelo corpo. Os dados sobre os farmacocinéticos, ou seja, sobre a biodisponibilidade, podem ser obtidos analogamente ao método de J. Shaffer et al., J. Pharm. Scien- ces, 88 (1999), 313-318.
[00223] Além disso, medicamentos deste tipo podem ser prepara- dos por meio de um dos processos geralmente conhecidos na técnica farmacêutica.
[00224] Os medicamentos podem ser adaptados para administra- ção por qualquer via adequada desejada, por exemplo, por via oral (in- cluindo bucal ou sublingual), retal, pulmonar, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo via subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e intra-articular). Os medicamentos deste tipo podem ser preparados por meio de todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, com- binando o composto ativo com os excipientes ou adjuvantes.
[00225] Os compostos de acordo com a invenção são também ade- quados para a preparação de medicamentos a serem administrados por via parenteral com libertação lenta, sustentada e/ou controlada do composto ativo. Eles também são adequados para a preparação de formulações de liberação retardada, que são vantajosas para o pacien- te, uma vez que a administração só é necessária em intervalos de tempo relativamente grandes.
[00226] Os medicamentos incluem soluções injetáveis estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bac- teriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada iso- tônica com o sangue ou fluido sinovial do receptor a ser tratado; bem como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem com- preender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser liberadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e armazenadas no estado secado por congelamento (liofilizado), de modo que apenas a adição do líquido carreador estéril, por exemplo, água para propósitos de inje- ção, imediatamente antes do uso ser necessário. As soluções e sus- pensões para injeção preparadas de acordo com a formulação podem ser preparadas de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[00227] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como, por exemplo, pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. As lipossomas po- dem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00228] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser acoplados a polímeros solúveis como excipientes de medicamento alvo. Tais polímeros podem abranger polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli- hidroxietilaspartamidofenol ou polilisina de óxido de polietileno, substi- tuído por radicais palmitoil. Os compostos de acordo com a invenção podem além disso ser acoplados a uma classe de polímeros biodegra- dáveis que são adequados para obter liberação lenta de um medica- mento, por exemplo, ácido polilático, poli-épsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polididroxipiranos, poli- cianoacrilatos, ácido polilático-co-glicólico, polímeros, tais como conju- gados entre dextrano e metacrilatos, poli-fosfoésteres, vários polissa- carídeos e poliaminas e poli-ɛ-caprolactona, albumina, quitosana, co- lágeno ou gelatina modificada e copolímeros de bloco hidrogéis reticu- lados ou anfipáticos.
[00229] Adequados para administração enteral (oral ou retal) são, em particular, comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes, sucos, gotas ou supositórios, e adequados para uso tópico são unguentos, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exem- plo, soluções em álcoois, tais como etanol ou isopropanol, acetonitrila, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou misturas dos mesmos en- tre si e/ou com água) ou pós. Também são particularmente adequadas para usos tópicos as preparações lipossômicas.
[00230] No caso de formulação para fornecer um unguento, o com- posto ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o composto ativo pode ser formulado na forma de um creme com uma base de creme óleo em água ou uma base de água em óleo.
[00231] Os medicamentos adaptados à administração transdérmica podem ser liberados como emplastros independentes para um contato prolongado e próximo com a epiderme do receptor. Desse modo, por exemplo, o composto ativo pode ser fornecido do emplastro por meio de iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
[00232] É evidente que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, os medicamentos de acordo com a invenção po-
dem também compreender outros agentes usuais na técnica em rela- ção ao tipo particular de formulação farmacêutica.
[00233] A invenção também se refere a um conjunto (ou kit) que compreende (ou consiste em) embalagens separadas de: (a) um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um outro agente terapêutico.
[00234] Em particular, a presente invenção se refere a um conjunto (ou kit) que compreende (ou consiste em) embalagens separadas de: (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e/ou sais, solvatos, profármacos e estereoisômeros farmaceuticamen- te aceitáveis do mesmo, incluindo suas misturas em todas as propor- ções; e (b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo de medicamento (ou outro agente terapêutico.
[00235] O conjunto compreende recipientes adequados, como cai- xas ou caixas, garrafas individuais, sacos ou ampolas. O conjunto po- de, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma conten- do uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou sais, de- rivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, incluindo suas misturas em todas as propor- ções, e uma quantidade eficaz de um outro composto ativo do medi- camento na forma dissolvida ou liofilizada.
[00236] Além disso, os medicamentos de acordo com a invenção podem ser usados para proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos em certas terapias conhecidas e/ou podem ser usados para restaurar a eficácia de certas terapias existentes.
[00237] Além dos compostos de acordo com a invenção, as prepa- rações farmacêuticas de acordo com a invenção podem também con- ter outros compostos ativos de medicamento, por exemplo, para utili-
zação no tratamento de câncer, outros medicamentos antitumorais. Para o tratamento das outras doenças mencionadas, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem também, além dos compostos de acordo com a invenção, compreender outros compostos ativos de medicamento que são conhecidos da pessoa versada na técnica no tratamento das mesmas.
[00238] Em uma modalidade principal, métodos são fornecidos para realçar uma resposta imune em um hospedeiro em necessidade dos mesmos. A resposta imune pode ser aumentada reduzindo a tolerân- cia de células T, inclusive aumentando a liberação de IFN-γ, diminuin- do a produção ou ativação de células T regulatórias ou aumentando a produção de células T de memória específica de antígenos em um hospedeiro. Em uma modalidade, o método compreende a administra- ção de um composto da presente invenção a um hospedeiro em com- binação ou alternação com um anticorpo. Em submodalidades particu- lares, o anticorpo é um anticorpo terapêutico. Em uma modalidade par- ticular, um método de realce da eficácia da terapia com anticorpos passivos é fornecido, compreendendo a administração de um compos- to da presente invenção em combinação ou alternância com um ou mais anticorpos passivos. Este método pode realçar a eficácia da te- rapia com anticorpo para o tratamento de distúrbios proliferativos de células anormais, tal como o câncer, ou pode realçar a eficácia de te- rapia no tratamento ou prevenção de doenças infecciosas. O compos- to da presente invenção pode ser administrado em combinação ou al- ternância com anticorpos, tais como rituximabe, herceptina ou erbitux, por exemplo.
[00239] Em outra modalidade principal, um método de tratamento ou prevenção da proliferação celular anormal é fornecido, compreen- dendo a administração de um composto da presente invenção a um hospedeiro em necessidade do mesmo, substancialmente na ausência de outro agente anticâncer.
[00240] Em outra modalidade principal, um método de tratamento ou prevenção da proliferação celular anormal em um hospedeiro em necessidade do mesmo é fornecido, compreendendo a administração de um primeiro composto da presente invenção substancialmente em combinação com um primeiro agente anticancerígeno ao hospedeiro e, subsequentemente, a administração de um segundo antagonista do receptor A2A e/ou A2B. Em uma submodalidade, o segundo antagonista é administrado substancialmente na ausência de outro agente antican- cerígeno. Em outra modalidade principal, um método de tratamento ou prevenção da proliferação celular anormal em um hospedeiro em ne- cessidade do mesmo é fornecido, compreendendo a administração de um composto da presente invenção substancialmente em combinação com um primeiro agente anticancerígeno ao hospedeiro e, subsequen- temente, a administração de um segundo agente anticancerígeno na ausência do antagonista.
[00241] Desse modo, o tratamento do câncer descrito neste docu- mento pode ser realizado como terapia com um composto da presente invenção ou em combinação com uma operação, irradiação ou quimio- terapia. A quimioterapia deste tipo pode incluir o uso de um ou mais compostos ativos das seguintes categorias de compostos ativos anti- tumorais: (i) compostos ativos antiproliferati- vos/antineoplásicos/danificadores de DNA e suas combinações, como usados em oncologia médica, tais como compostos ativos alquilantes (por exemplo cisplatina, parboplatina, ciclofosfamida, mostarda de ni- trogênio, melfalano, clorambucila, bussulfano e nitrosoureias); antime- tabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como fluoropirimidinas, tais como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabi- nosídeo, hidroxiureia e gencitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubici- na, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomici- na e mitramicina); compostos ativos antimitóticos (por exemplo alcalói- des vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, tais como taxol e taxotere); Inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas, tais como etoposídeo e teniposídeo, an- sacrina, topotecano, irinotecano e camptotecina) e compostos ativos de diferenciação celular (por exemplo, ácido all-trans-retinóico, ácido 13-cis-retinóico e fenretinida); (ii) compostos ativos citostáticos, tais como anti-estrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxi- feno), reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestran- te), anti-androgênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH (por exemplo, gose- relina, leuprorelina e buserelina), progesteronas (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo anastrozol, letro- zol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase, tal como finas- terida; (iii) compostos ativos que inibem a invasão do câncer inclu- indo, por exemplo, inibidores de metaloproteinase, como marimastate, e inibidores da função de receptor do ativador do plasminogênio da urocinase; (iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exem- plo, anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento, por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumabe [HerceptinTM] e o anti-corpo cetuximabe antierbbl [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina quinase e inibidores de seri- na/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores da família de tirosina cinase EGFR, como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-
morfolinopropóxi)quinazolina-4-amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3- etinilfenil)-6,7-bis (2-metóxi-etóxi)quinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI- 774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3- morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033), por exemplo, inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exem- plo, inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito; (v) compostos ativos antiangiogênicos, tais como bevaci- zumabe, an-giostatina, endostatina, linomida, batimastate, captopril, inibidor derivado de cartilagem, genisteína, interleucina 12, lavendusti- na, acetato de medróxi-pregesterona, fator plaquetário humano re- combinante 4, tecogalan, trombosponina, TNP-470, anticorpo mono- clonal anti-VEGF, proteína quimérica do receptor VEGF solúvel, anti- corpos recetor anti-VEGF, receptores anti-PDGF, inibidores de integri- nas, inibidores de tirosina cinase, inibidores de serina/treonina cinase, oligonucleotídeos antissenso, oligodesoxinucleotídeos antissenso, siRNAs, aptâmeros anti-VEGF, fator derivado do epitélio pigmentar e compostos que foram publicados nos pedidos de patentes internacio- nais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354); (vi) agentes destruidores de vasos, tais como combretasta- tina A4 e compostos que foram publicados nos pedidos de patentes internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213; (vii) terapias antissenso, por exemplo, por exemplo, aqueles direcionados aos alvos mencionados acima, tal como ISIS 2503, um antissenso anti-Ras; (viii) métodos de terapia de gene, incluindo, por exemplo, métodos para substituição de genes anormais modificados, como p53 anormal ou BRCA1 ou BRCA2 anormal, métodos GDEPT (terapia de profármacos enzimática direcionada por gene), como aquelas que usam citosina desaminase, timidina cinase ou uma enzima nitrorredu-
tase bacteriana e abordagens que aumentam a tolerância de um paci- ente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de resistência a múltiplos fármacos; (ix) métodos de imunoterapia, incluindo, por exemplo, mé- todos ex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de um paciente, tais como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócitos macrófagos, métodos para diminuir anergia de células T, métodos usando células imunes transfectadas, tais como células den- dríticas transfectadas com citocinas, métodos para utilização de célu- las tumorais transfectadas com citocinas e métodos para utilização de anticorpos anti-idiotípicos; e (x) agentes quimioterápicos, incluindo, por exemplo, abare- lix, aldesleucina, alentuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido arsênico, asparaginase, BCG vivo, be- vaceizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezomibe, sussulfano, calus- terona, camptotecina, capecitabina, carboplatina, carmustina, celeco- xibe, cetuximabe, clorambucila, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ciclo- fosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorubicina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorubi- cina, dromostanolona, epirubicina, epoetina alfa, estramustina, etopo- sídeo, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, fulvestrante e gencitabina.
[00242] Além disso, o composto de fórmula (I) ou o sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em monoterapia (por exemplo, sem administrar con- comitantemente quaisquer outros agentes terapêuticos, ou sem admi- nistrar concomitantemente quaisquer outros agentes terapêuticos con-
tra a mesma doença/distúrbio que deve ser tratado ou prevenido com o composto de fórmula (I)).
[00243] No entanto, como foi explicado acima, o composto de fór- mula (I) ou o sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica compreendendo o compos- to de fórmula (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode também pode ser administrado em combi- nação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Se o composto de fórmula (I) ou o sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo for usado em combinação com um segundo agente te- rapêutico ativo contra a mesma doença/distúrbio, a dose de cada composto pode ser diferente daquela quando o composto correspon- dente é usado sozinho, em particular, pode ser usada uma dose inferi- or de cada composto. A combinação do composto de fórmula (I) ou o sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo com um ou mais outros agentes terapêuticos pode compreender a administração simultânea/concomitante do composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou seu profármaco e o (s) outro (s) agente (s) terapêutico (s) (em uma única formulação farma- cêutica ou em formulações farmacêuticas separadas), ou a adminis- tração sequencial/separada do composto de fórmula (I) ou o seu sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável e os outros agen- tes terapêuticos. Se a administração for sequencial, ou o composto de fórmula (I) ou o sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo, de acordo com a presente invenção, ou um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser administrados primeiro. Se a administração for simultânea, os referidos um ou mais outros agentes terapêuticos podem ser incluídos na mesma formulação farmacêutica como o composto de fórmula (I) ou o sal, solvato ou profármaco far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou podem ser administrados em duas ou mais diferentes (separadas) formulações farmacêuticas. Os outros agentes terapêuticos podem ser, por exemplo, selecionados de qualquer um dos correspondentes compostos exemplares descritos neste documento acima, incluindo qualquer um dos compostos lista- dos na tabela 1.
[00244] O indivíduo ou paciente a ser tratado de acordo com a pre- sente invenção pode ser um animal (por exemplo, um animal não hu- mano). De preferência, o indivíduo/paciente é um mamífero. Mais pre- ferencialmente, o indivíduo/paciente é um humano (por exemplo, um homem ou uma mulher) ou um mamífero não humano (como, por exemplo, uma cobaia, um hamster, um rato, um camundongo, um coe- lho, um cachorro, um gato, um cavalo, um macaco, um macaco ape, um sagui, um babuíno, um gorila, um chimpanzé, um orangotango, um gibão, uma ovelha, gado ou um porco). Mais preferivelmente, o indiví- duo/paciente a ser tratado de acordo com a invenção é um humano.
[00245] O termo "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doen- ça, tal como aqui utilizado, é bem conhecido na técnica. "Tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença implica que uma condição, dis- túrbio ou doença é suspeita ou foi diagnosticada em um pacien- te/indivíduo. Um paciente/indivíduo com suspeita de sofrer de uma condição, distúrbio ou doença tipicamente mostra sintomas clínicos e/ou patológicos específicos que um médico experiente pode facilmen- te atribuir a uma condição patológica específica (isto é, diagnosticar uma condição, distúrbio ou doença).
[00246] O "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, dis- túrbio ou doença (por exemplo, sem deterioração dos sintomas) ou um atraso na progressão da condição, distúrbio ou doença (no caso da interrupção na progressão ser apenas de natureza transitória). O "tra- tamento" de uma condição, distúrbio ou doença pode também levar a uma resposta parcial (por exemplo, melhora dos sintomas) ou resposta completa (por exemplo, desaparecimento dos sintomas) do indiví- duo/paciente que sofre da condição, distúrbio ou doença. Consequen- temente, o "tratamento" de uma condição, distúrbio ou doença pode também se referir a uma melhora da condição, distúrbio ou doença, que pode, por exemplo, levar a uma interrupção na progressão da condição, distúrbio ou doença ou um atraso na a progressão da condi- ção, distúrbio ou doença. Tal resposta parcial ou completa pode ser seguida por uma recidiva. Deve ser entendido que um indiví- duo/paciente pode experimentar uma ampla gama de respostas a um tratamento (tal como as respostas exemplares como acima descrito). O tratamento de uma condição, distúrbio ou doença pode, inter alia, compreender tratamento curativo (de preferência levando a uma res- posta completa e, eventualmente, à cura da condição, distúrbio ou do- ença) e tratamento paliativo (incluindo alívio sintomático).
[00247] O termo "prevenção" de uma condição, distúrbio ou doen- ça, conforme aqui utilizado, também é bem conhecido na técnica. Por exemplo, um paciente/indivíduo com suspeita de estar propenso a so- frer de uma condição, distúrbio ou doença pode particularmente se beneficiar de uma prevenção da condição, distúrbio ou doença. O indi- víduo/paciente pode ter suscetibilidade ou predisposição para uma condição, distúrbio ou doença, incluindo, mas não limitado à predispo- sição hereditária. Tal predisposição pode ser determinada por métodos ou ensaios padrão, usando, por exemplo, marcadores genéticos ou indicadores fenotípicos. Deve-se entender que uma condição, distúrbio ou doença a ser prevenida de acordo com a presente invenção não foi diagnosticada ou não pode ser diagnosticada no paciente/ indivíduo (por exemplo, o paciente/ indivíduo não apresenta quaisquer sintomas clínicos ou patológicos). Desse modo, o termo "prevenção" compreen- de o uso de um composto da presente invenção antes que quaisquer sintomas clínicos e/ou patológicos sejam diagnosticados ou determi- nados ou possam ser diagnosticados ou determinados pelo médico assistente.
[00248] A presente invenção além disso refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuti- camente aceitável do mesmo como um antagonista do receptor de adenosina A2A e/ou A2B (particularmente como um receptor dual de adenosina A2A e A2B) em pesquisa, particularmente como um compos- to ferramenta de pesquisa para inibição/ antagonização do receptor de adenosina A2A e/ou A2B. Consequentemente, a invenção refere-se ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo como um antagonista do receptor de adenosina A2A e/ou A2B (particularmente como um an- tagonista de receptor dual de adenosina A2A e A2B) e, em particular, ao uso in vitro de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo como um composto ferramenta de pesquisa que atua como um antagonista do receptor de adenosina A2A e/ou A2B (particularmente como uma antagonista do re- ceptor de adenosina dual A2A e A2B). A invenção igualmente se refere a um método, particularmente um método in vitro, de inibição do re- ceptor de adenosina A2A e/ou A2B, o método compreendendo a aplica- ção de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também se refere a um método de inibição do receptor de adenosina A2A e/ou A2B, o mé- todo compreendendo a aplicação de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo a uma amostra de teste (por exemplo, uma amostra biológica) ou um animal teste (ou seja, um animal teste não humano). A invenção tam- bém se refere a um método, particularmente um método in vitro, de inibição do receptor de adenosina A2A e/ou A2B em uma amostra (por exemplo, uma amostra biológica), o método compreendendo a aplica- ção de um composto de fórmula (I) ou um sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo à referida amostra. A presente invenção fornece ainda um método de inibição do receptor de adeno- sina A2A e/ou A2B, o método compreendendo o contato de uma amos- tra teste (por exemplo, uma amostra biológica) ou um animal teste (ou seja, um animal de teste não humano) com um composto de fórmula (I) ou um seu sal, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitável. Os termos "amostra", "amostra teste" e "amostra biológica" incluem, sem estar limitado aos mesmos: uma célula, uma cultura de células ou um extrato celular ou subcelular; material de biópsia obtido de um animal (por exemplo, um humano), ou um extrato do mesmo; ou san- gue, soro, plasma, saliva, urina, fezes ou qualquer outro fluido corpo- ral, ou um extrato dos mesmos. Deve ser entendido que o termo "in vitro" é usado neste contexto específico no sentido de "fora de um cor- po humano ou animal vivo", que inclui, em particular, experimentos re- alizados com células, extratos celulares ou subcelulares e/ou molécu- las biológicas em um ambiente artificial, como uma solução aquosa ou um meio de cultura que pode ser fornecido, por exemplo, em um fras- co, um tubo de ensaio, uma placa de Petri, uma placa de microtítulo, etc.
[00249] Deve ser entendido que a presente invenção se refere es- pecificamente a cada combinação de características e modalidades aqui descritas, incluindo qualquer combinação de característi- cas/modalidades gerais e/ou preferidas. Em particular, a invenção se refere especificamente a cada combinação de significados (incluindo significados gerais e/ou preferidos) para os vários grupos e variáveis compreendidos na fórmula (I).
[00250] Neste relatório descritivo, uma série de documentos, inclu- indo patentes, pedidos de patentes e literatura científica são citados. A descrição desses documentos, embora não seja considerada relevante para a patente desta invenção, é aqui incorporada por referência em sua íntegra. Mais especificamente, todos os documentos referenciados são incorporados por referência na mesma extensão como se cada documento individual fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado por referência.
[00251] A referência neste relatório descritivo a qualquer publicação anterior (ou informações derivadas dela) não é e não deve ser tomada como um reconhecimento ou admissão ou qualquer forma de sugestão de que a publicação anterior correspondente (ou as informações deri- vadas dela) faça parte do conhecimento geral comum no campo técni- co ao qual o presente relatório descritivo se refere.
[00252] A invenção será agora descrita com referência aos seguin- tes exemplos que são meramente ilustrativos e não devem ser cons- truídos como uma limitação do escopo da presente invenção. Exemplos
[00253] Os compostos descritos nesta seção são definidos por suas formulas químicas e seus correspondentes nomes químicos. No caso de conflito entre qualquer fórmula química e o correspondente nome químico indicado aqui, a presente invenção se refere a tanto o com- posto definido pela fórmula química quanto o composto definido pelo nome químico, e particularmente se refere ao composto definido pela fórmula química.
[00254] A menos que indicado de outro modo, dados percentuais denotam percentual por peso. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius. "Preparação convencional": água é adicionada se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase or- gânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o pro-
duto é purificado por cromatografia sobre sílica gel e/ou por cristaliza- ção.
[00255] Os valores de Rf sobre sílica gel; espectrometria de massa: EI (ionização de impacto de elétron): M+, FAB (bombardeio atômico rápido): (M+H)+, THF (tetra-hidrofurano), NMP (N-metilpirrolidona), DMSO (sulfóxido de dimetila), EA (acetato de etila), MeOH (metanol), TLC (cromatografia de camada fina) Lista de Abreviações AcOEt Acetato de etila DCM Diclorometano DMA imetilacetamida DMF Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila iv Intravenoso LC-MS Cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa MeOH Metanol NC Não calculado ND Não determinado RMN Ressonância Magnética Nuclear PEG Polietileno glicol po peroal (oral) UPLC cromatografia líquida de ultra performance v/v Volume para volume Exemplo 1: Exemplos de compostos da presente invenção
[00256] A presente invenção especialmente se refere aos compos- tos de tabela 2 e sais farmaceuticamente/fisiologicamente aceitáveis, solvatos e profármacos dos mesmos (incluindo também estereoisôme- ros dos mesmos, bem como, misturas dos mesmos em todas as rela- ções).
Tabela 2 – Exemplos de compostos da presente invenção No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 1 [3-(1-Metil-1H-indol-3-il)-1- 457,45 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 2 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 484,55 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2-metanossulfonil-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 3 Azepan-1-il-[1-(2,2- 442,44 difluoro-etil)-3-(6-fluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 4 Azepan-1-il-[1-(2-fluoro- 424,45 etil)-3-(6-fluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 5 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 420,48 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 6 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 422,46 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metoximetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 7 [6-(Azepano-1-carbonil)-3- 417,44 (6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il]-acetonitrila
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 8 Azepan-1-il-[3-(6,8- 454,47 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2-metóxi- etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 9 [1-Ciclopropilmetil-3-(6,8- 452,46 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 10 [3-(6,8-Difluoro- 476,46 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 11 terc-butil éster de ácido 3- 567,59 [3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 6-(1,4-oxazepano-4- carbonil)-pirazolo[4,3- c]piridin-1-ilmetil]- azetidina-1-carboxílico 12 [3-(6,8-Difluoro- 428,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-hidroximetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 13 [3-Benzofuran-3-il-6-(1,4- 401,42 oxazepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]- acetonitrila
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 14 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 468,52 il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metilsulfanilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 15 [3-(6,8-Difluoro- 490,48 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 16 (3-Benzofuran-3-il-1- 454,50 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 17 (1-Metanossulfonilmetil-3- 454,50 pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-1,4-oxazepan-4-il- metanona 18 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 464,54 il)-(1-metanossulfonilmetil- 3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-metanona 19 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 464,54 il)-(3-benzofuran-3-il-1- metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 20 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 470,52 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 21 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 454,52 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfinilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 22 [3-(6,8-Difluoro- 504,51 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-etanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 23 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 500,52 il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 24 [3-(6,8-Difluoro- 530,55 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-8-exo- metil-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 25 [3-(6,8-Difluoro- 516,52 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 26 [3-(6,8-Difluoro- 488,47 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)- metanona 27 [3-(6,8-Difluoro- 502,50 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3 c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 28 (3-Benzofuran-3-il-1- 497,58 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (8-endo-hidróxi-8-exo- metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 29 (3-Benzofuran-3-il-1- 490,48 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (6,6-difluoro-1,4- oxazepan-4-il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 30 (3-Benzofuran-3-il-1- 480,54 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 31 (3-Benzofuran-3-il-1- 480,54 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (5-endo-hidróxi-5-exo- metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)- metanona 32 (3-Benzofuran-3-il-1- 468,53 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (4-hidróxi-4-metil-piperidin- 1-il)-metanona 33 (3-Benzofuran-3-il-1- 474,48 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (4,4-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 34 (3-Benzofuran-3-il-1- 468,53 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (2-metoximetil-pirrolidin-1- il)-metanona 35 (3-Benzofuran-3-il-1- 482,55 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (4-hidróxi-2,2 dimetil- piperidin-1-il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 36 (3-Benzofuran-3-il-1- 454,50 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 37 [3-(benzofuran-3-il)-1- 480,54 (metilsulfonilme- til)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona 38 (3-Benzofuran-3-il-1- 454,50 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (3-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 39 (3-Benzofuran-3-il-1- 474,48 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (3,3-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 40 (3-Benzofuran-3-il-1- 468,53 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (4-hidroxiazepan-1-il)- metanona 41 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 392,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-metil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 42 3-[6-(Azepano-1-carbonil)- 399,45 1-metil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 43 3-[6-(Azepano-1-carbonil)- 427,50 1-propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila 44 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 460,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 45 3-[6-(Azepano-1-carbonil)- 467,45 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 46 amida de ácido 3-[6- 485,46 (azepano-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 47 3-[6-(Azepano-1-carbonil)- 481,47 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- 8-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila 48 Azepan-1-il-[3-(6-cloro- 476,88 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 49 metilamida de ácido 3-[6- 499,49 (azepano-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 50 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 461,42 imidazo[1,2-a]pirimidin-3- il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 51 Azepan-1-il-[3-(6- 486,49 metoximetil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 52 Azepan-1-il-[3-indolizin-3- 441,45 il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 53 dimetilamida de ácido 3- 513,52 [6-(azepano-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 54 Azepan-1-il-[3- 442,44 imidazo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 55 Azepan-1-il-[3- 442,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 56 Azepan-1-il-[3- 443,43 imidazo[1,2-a]pirazin-3-il- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 57 amida de ácido 3-[6- 499,49 (azepano-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- 7-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 58 Azepan-1-il-[1-(2,2,2- 510,44 trifluoro-etil)-3-(6- trifluorometil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 59 Azepan-1-il-[3-(6-metóxi- 472,46 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 60 Azepan-1-il-[3-(6,8- 478,42 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 61 Azepan-1-il-[3-(6-metil- 456,46 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 62 Azepan-1-il-[3-(8-fluoro- 460,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 63 3-[6-(Azepano-1-carbonil)- 483,45 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- 7-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila 64 Azepan-1-il-[3-[6-(1- 486,49 hidróxi-etil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 65 Azepan-1-il-[3-(6- 482,50 ciclopropil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 66 Azepan-1-il-[1-(2,2,2- 526,43 trifluoro-etil)-3-(6- trifluorometóxi- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 67 Azepan-1-il-[3-(7-fluoro- 460,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 68 Azepan-1-il-[3-(6-hidróxi- 458,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 69 Azepan-1-il-[3-(6- 492,44 difluorometil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 70 Azepan-1-il-[3-[6-(2,2,2- 540,46 trifluoro-etoxi)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 71 Azepan-1-il-[3- 443,43 [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 72 Azepan-1-il-[3-[6-(1- 500,52 hidróxi-1-metil-etil)- imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 73 Azepan-1-il-[3-(7-cloro-6- 494,87 fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 74 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7- 494,87 fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 75 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7- 492,88 hidróxi-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 76 Azepan-1-il-[3-(6,8- 526,65 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 77 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro- 508,66 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 78 Azepan-1-il-[3-(6,8- 516,54 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(4-metóxi- benzil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 79 Azepan-1-il-[3-(6,8- 480,51 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(tetra-hidro- piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 80 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2- 462,40 a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 81 3-[6-(1,4-Oxazepano-4- 469,42 carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila 82 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2- 474,41 a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 83 [3-(6,8-Difluoro- 492,40 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 84 3-[6-(8-Oxa-3-aza- 481,43 biciclo[3,2,1]octano-3- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 85 [3-(8-fluoroimidazo[1,2- 488,44 a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona 86 [3-(6-fluoroimidazo[1,2- 488,44 a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo- hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona 87 [3-(imidazo[1,2-a]piridin-3- 470,45 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo- hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona 88 (3-endo-hidróxi-8- 486,45 azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)- [3-(6-hidroxiimidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 89 cloridrato de azepan-1-il- 442,44 [3-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 90 Azepan-1-il-[3-benzofuran- 442,43 3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 91 Azepan-1-il-[3-(1H-indol-3- 441,45 il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 92 Azepan-1-il-[3-(1H- 442,44 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 93 1,4-Oxazepan-4-il-[3- 461,46 tieno[2,3-c]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 94 [3-Benzofuran-3-il-1- 444,41 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 95 1,4-Oxazepan-4-il-[3- 444,41 pirazolo[1,5-a]piridina-3-il- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]- metanona 96 [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2- 443,42 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 97 1,4-Oxazepan-4-il-[3-(1H- 444,41 pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 98 [3-Benzo[b]tiofen-3-il-1- 460,47 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona 99 (8-Oxa-3-aza- 456,42 biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 100 [3-Benzofuran-3-il-1- 456,42 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 101 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 454,44 il)-[3-benzofuran-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 102 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 454,45 il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin- 3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-metanona 103 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2- 426,42 difluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-4-il- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 104 [3-Benzofuran-3-il-1-(2- 408,43 fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-1,4- oxazepan-4-il-metanona
105 2-[3-Benzofuran-3-il-6- 419,43 (1,4-Oxazepano-4- carbonil)-pirazolo[4,3- c]piridin-1-il]-acetamida 106 (3-Benzofuran-3-il-1- 404,46 propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-1,4- oxazepan-4-il-metanona 107 (3-Benzofuran-3-il-1- 466,51 metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)- (8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 108 (1-Metanossulfonilmetil-3- 466,51 pirazolo[1,5-a]piridina-3-il- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 6-il)- (8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 109 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 462,4 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona 110 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 472,49 il)-1- (metilsulfonilme- til)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 111 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 484,50 il)-1- (metilsulfonilme- til)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona 112 (3-endo-hidróxi-8- 469,46 azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)- [3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 113 (3-endo-hidróxi-8- 470,45 azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)- [3-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 114 (4-hidróxi-1-piperidil)-[3- 444,41 pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 115 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 462,40 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1- piperidil)metanona 116 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 476,42 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4- metil-1-piperidil)metanona
No. Estrutura Nome de IUPAC PM 117 (4-hidróxi-4-metil-1- 458,44 piperidil)-[3-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 118 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 478,40 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4- oxazepan-4-il)metanona 119 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- 460,41 il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin- 3-il-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 120 O [3-(5-fluorobenzofuran-3- 464,41
F
N O il)-1-(2,2,2-
N
F N N trifluoroetil)pirazolo[4,3-
O D D
F F c]piridin-6-il]-(6,6- dideutério-1,4-oxazepan- 4-il)metanona 121 (6,6-dideutério-1,4- 446,42 oxazepan-4-il)-[3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 122 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 476,42 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4- hidroxiazepan-1- il)metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 123 [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)- 461,41 1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona 124 metil 3-[6-(1,4-oxazepano- 502,44 4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxilato 125 [3-(5-metilbenzofuran-3-il)- 458,43 1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona 126 [3-(2-metilbenzofuran-3-il)- 458,43 1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona 127 [3-(5-fluorobenzofuran-3- 474,41 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona 128 amida de ácido 3-(6,8- 396,27 difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxílico
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 129 Ácido 3-[6-(1,4- 488,42 oxazepano-4-carbonil)-1- (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxílico 130 Ácido 1-[3-(benzofuran-3- 472,42 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6- carbonil]piperidina-4- carboxílico 131 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2- 462,40 a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 132 [3-(6,8-Difluoro- 480,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 133 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-4-metil-piperidin- 1-il)-metanona 134 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-hidróxi-azepan-1-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 135 [3-(6,8-Difluoro- 478,38 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)- metanona 136 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(3-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 137 [3-(6,8-Difluoro- 480,39 [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona 138 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-2-metil-piperidin- 1-il)-metanona 139 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3- 490,43 il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 140 [3-(6,8-Difluoro- 520,45 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (9-hidróxi-3-aza- biciclo[3,3,1]non-3-il)- metanona 141 [3-(6,8-Difluoro- 522,47 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-2-isopropil- piperidin-1-il)-metanona 142 [3-(6,8-Difluoro- 508,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona 143 [3-(6,8-Difluoro- 536,50 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-3-isobutil- piperidin-1-il)-metanona 144 [3-(6,8-Difluoro- 482,38 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-fluoro-piperidin-1-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 145 [3-(6,8-Difluoro- 520,45 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-2-aza- espiro[4,5]dec-2-il)- metanona 146 [3-(6,8-Difluoro- 500,37 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4,4-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 147 [3-(6,8-Difluoro- 557,47 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4'-hidróxi-3',4',5',6'-tetra- hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'- il)-metanona 148 [3-(6,8-Difluoro- 548,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-4-trifluorometil- piperidin-1-il)-metanona 149 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-metoximetil-pirrolidin-1- il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 150 [3-(6,8-Difluoro- 493,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-metil-1,4-diazepan-1-il)- metanona 151 [3-(6,8-Difluoro- 480,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 152 [3-(6,8-Difluoro- 520,45 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (7-oxa-2-aza- espiro[4,5]dec-2-il)- metanona 153 [3-(6,8-Difluoro- 534,48 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-oxa-9-aza- espiro[5,5]undec-9-il)- metanona 154 [3-(6,8-Difluoro- 492,40 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (tetra-hidro-furo[3,4- c]pirrol-5-il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 155 8-[3-(6,8-Difluoro- 533,45 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-2,8-diaza- espiro[4,5]decan-3-ona 156 8-[3-(6,8-Difluoro- 533,45 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-2,8-diaza- espiro[4,5]decan-1-ona 157 [3-(6,8-Difluoro- 508,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- [3-(2-metóxi-etil)-pirrolidin- 1-il]-metanona 158 [3-(6,8-Difluoro- 466,36 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- morfolin-4-il-metanona 159 [3-(6,8-Difluoro- 500,37 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3,3-difluoro-piperidin-1-il)- metanona 160 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3,3-difluoro-piperidin-1-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 161 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-hidroximetil-piperidin-1- il)-metanona 162 [3-(6,8-Difluoro- 520,45 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-8-exo- metil-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 163 [3-(6,8-Difluoro- 534,36 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-trifluorometil-morfolin-4- il)-metanona 164 [3-(6,8-Difluoro- 532,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-trifluorometil-piperidin- 1-il)-metanona 165 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidroximetil-piperidin-1- il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 166 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-oxa-7-aza- espiro[3,5]non-7-il)- metanona 167 [3-(6,8-Difluoro- 510,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-metoximetil-morfolin-4- il)-metanona 168 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 169 (4-Aza- 530,49 triciclo[4,3,1,1*3,8*]undec- 4-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 170 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-exo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 171 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-exo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 172 (8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8- 490,43 il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 173 [3-(6,8-Difluoro- 514,40 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-difluorometil-piperidin-1- il)-metanona 174 (2-hidróxi-2-metil-propil)- 468,38 amida de ácido 3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxílico 175 [3-(6,8-Difluoro- 518,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-oxa-6-aza- triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-6- il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 176 [3-(6,8-Difluoro- 508,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidroximetil-4-metil- piperidin-1-il)-metanona 177 [3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-azepan-1-il)- metanona 178 (2-Aza- 516,47 triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-2- il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 179 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (5-oxa-8-aza- espiro[2,6]non-8-il)- metanona 180 [3-(6,8-Difluoro- 528,46 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-tiazepan-1,1-dióxido-4- il-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 181 Cis-[3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2,6-dimetil-morfolin-4-il)- metanona 182 [3-(6,8-Difluoro- 508,44 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2 ,2-dimetil-1,4-oxazepan- 4-il)-metanona 183 Cis-[3-(6,8-Difluoro- 494,42 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3,5-dimetil-morfolin-4-il)- metanona 184 [3-(6,8-Difluoro- 492,40 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-oxa-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 185 [3-(6,8-Difluoro- 516,37 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (6,6-difluoro-1,4- oxazepan-4-il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 186 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-4-aza- espiro[2,6]non-4-il)- metanona 187 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 188 [3-(6,8-Difluoro- 522,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (7-endo-hidróxi-3-oxa-9- aza-biciclo[3,3,1]non-9-il)- metanona 189 1-[3-(6,8-Difluoro- 493,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-1,4-diazepan-5- ona 190 [3-(6,8-Difluoro- 482,40 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- 1,4-oxazepan-deutério-4- il-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 191 [3-(6,8-Difluoro- 480,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- [1,2]oxazepan-2-il- metanona 192 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (5-oxa-8-aza- espiro[3,5]non-8-il)- metanona 193 [3-(6,8-Difluoro- 496,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)-metanona 194 terc-butil éster de ácido 5- 577,51 [3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-2,5-diaza- biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico 195 cloridrato de 1,4-diazepan- 479,41 1-il-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 196 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-5-aza- espiro[3,5]non-5-il)- metanona 197 terc-butil éster de ácido (2- 553,48 {[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-metil-amino}-etil)- carbâmico 198 (4-hidróxi-tetra-hidro-piran- 496,39 3-il)-amida de ácido 3- (6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxílico 199 [3-(6,8-Difluoro- 492,40 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (6-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 200 terc-butil éster de ácido 3- 591,53 [3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-3,8-diaza- biciclo[3,2,1]octano-8- carboxílico
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 201 4-[3-(6,8-Difluoro- 493,39 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-1,4-diazepan-2- ona 202 terc-butil éster de ácido {1- 593,55 [3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-azepan-3-il}- carbâmico 203 (3,3-Difluoro-4-hidróxi- 516,37 piperidin-1-il)-[3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 204 terc-butil éster de ácido {4- 595,52 [3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-1,4-oxazepan-6- il}-carbâmico 205 [3-(6,8-Difluoro- 478,38 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-oxa-5-aza- biciclo[4,1,0]hept-5-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 206 [3-(6,8-Difluoro- 506,43 imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (7-oxa-4-aza- espiro[2,6]non-4-il)- metanona 207 [3-Benzofuran-3-il-1- 444,41 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 208 [3-Benzofuran-3-il-1- 458,43 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-4-metil-piperidin- 1-il)-metanona 209 [3-Benzofuran-3-il-1- 470,44 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 210 [3-Benzofuran-3-il-1- 498,50 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-exo-etil-8-endo-hidróxi- 3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3- il)-metanona 211 [3-Benzofuran-3-il-1- 470,44 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (5-endo-hidróxi-5-exo- metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 212 [3-Benzofuran-3-il-1- 484,47 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-8-exo- metil-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 213 [3-Benzofuran-3-il-1- 487,49 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-8-exo- metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 214 [3-Benzofuran-3-il-1- 494,47 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-exo-etinil-8-endo- hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 215 [3-Benzofuran-3-il-1- 458,43 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-metoximetil-pirrolidin-1- il)-metanona 216 [3-Benzofuran-3-il-1- 446,40 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-fluoro-piperidin-1-il)- metanona 217 3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2- 480,39 trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (6,6-difluoro-1,4- oxazepan-4-il)-metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 218 [3-Benzofuran-3-il-1- 470,44 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 219 [3-Benzofuran-3-il-1- 472,46 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona 220 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2- 452,45 difluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 221 [3-Benzofuran-3-il-1-(2- 434,46 fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo- hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 222 (3-Benzofuran-3-il-1- 430,50 propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3-endo- hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 223 terc-butil N-[4-[3-(6,8- 595,52 difluoroimidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-1,4- oxazepan-6-il]carbamato
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 224 [3-(benzofuran-3-il)-1- 460,41 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4- oxazepan-4-il)metanona 225 [3-(benzofuran-3-il)-1- 464,39 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro- 1-piperidil)metanona 226 [3-(benzofuran-3-il)-1- 464,39 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro- 1-piperidil)metanona 227 [3-Benzofuran-3-il-1- 444,41 (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 228 [3-(benzofuran-3-il)-1- 458,43 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4- hidroxiazepan-1- il)metanona 229 [3-(benzofuran-3-il)-1- 446,42 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6- dideutério-1,4-oxazepan- 4-il)metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 230 [3-(benzofuran-3-il)-1- 462,40 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-[6-fluoro-1,4- oxazepan-4-il]metanona 231 3-(benzofuran-3-il)-N,N- 468,47 di(ciclobutil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida
232 3-(benzofuran-3-il)-N,N- 440,42 di(ciclopropil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida
233 3-(benzofuran-3-il)-N,N- 444,45 diisopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida
234 3-(benzofuran-3-il)-N-etil- 430,43 N-isopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida 235 3-(benzofuran-3-il)-N-ciclo- 470,49 hexil-N-etil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida 236 [3-(benzofuran-3-il)-1- 512,52 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-hidróxi-8- isopropil-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 237 3-[6-(1,4-Oxazepano-4- 487,43 carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxamida 238 (3,8-Diaza- 491,42 biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3- (6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 239 cloridrato de (2,5-diaza- 477,39 biciclo[2,2,1]hept-2-il)-[3- (6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 240 cloridrato de (3-amino- 493,43 .HCl azepan-1-il)-[3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 241 cloridrato de (6-amino-1,4- 495,41 oxazepan-4-il)-[3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
No.
Estrutura Nome de IUPAC PM 242 (6,6-dideutério-1,4- 445,43 oxazepan-4-il)-[3-(1H- indol-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 243 [3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2- 455,43 trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona 244 amida de ácido 3-[6- 499,49 (azepano-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- 8-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 245 amida de ácido 3-[6- 445,52 (azepano-1-carbonil)-1- propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 246 amida de ácido 3-[6-(1,4- 487,43 oxazepano-4-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 247 amida de ácido 3-[6-(8- 499,45 oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]octano-3- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico
No. Estrutura Nome de IUPAC PM 248 Azepan-1-il-[3- 443,43 pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 249 1,4-Oxazepan-4-il-[3- 445,4 pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 250 (1-Metanossulfonilmetil-3- 455,49 pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(1,4-oxazepan-4-il)- metanona 251 [3-(benzimidazol-1-il)-1- 444,41 (2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona 252 [3-(6-fluorobenzimidazol-1- 462,40 il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona 253 O [3-furo[3,2-b]piridin-3-il-1- 445,40 N (2,2,2- O trifluoroetil)pirazolo[4,3-
N
N N N c]piridin-6-il]-(1,4-
F O oxazepan-4-il)metanona
F F
No. Estrutura Nome de IUPAC PM 254 H [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H- 444,42
N pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-1-
N
N O (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-
N N N pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-
F O metanona
F
F 255 H
N [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H- 444,42
N pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1-
N O (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-
N N N pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-
F O metanona
F
F 256 H
N (8-Oxa-3-aza- 456,43 N biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3- N (1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-
N N N il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-
F O
F O 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-
F il]-metanona Exemplo 2: Preparação dos compostos da presente invenção e métodos analíticos
[00257] Os compostos de fórmula geral (I) e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis podem ser sintetizados de acordo com métodos descritos nos seguintes esquemas:
Esquema 1: Preparação de Compostos
B (I) (II) A C D (III) E (IV) (XIX) X F (XVI) (VII) (VII) (VI) (XVII) G (V) (XX) I I H W (I)
Y (XVIII) or (III) or (IX) or (XV) (VIII) (XXI) (III) J E K (IV) Z or (XII) or (XIV) or (XV) Esquema 2 : Preparação de Compostos
E (II) (III) (X) T
L M N (XI) (IX) H or I (VI) (VII)
A U (XII) E (III) S O V (X) B (XIII) (XI)
Q P F (XII) or
H I (VI) (VII) B (IV) (XIII) R K
Esquema 3: Preparação de aminas não comercialmente disponíveis B
HN (XIX) (XIV)
BA BB B Procedimentos experimentais Condições gerais:
[00258] Todos os reagentes foram de grau comercial e usados sem outra purificação. As reações foram tipicamente executadas usando solventes anidrosos sob atmosfera de argônio. Cromatografia de ca- mada fina foi realizada usando placa F-254 de sílica gel pré-revestida. Cromatografia de coluna rápida foram realizadas usando um sistema Biotage isolera 4, com o cartucho KP-SIL Biotage SNAP (40 a 60 µm) se não especificado. Outros cartuchos tipo o cartucho KP-NH Biotage SNAP (40 a 60 µm) ou o cartucho Interchim PF-15SIHP-F0025 (15 µm) foram pontualmente usados. Após purificação por cromatografia rápida, os compostos finais foram usualmente triturados em Et2O ou iPr2O, em seguida secados durante a noite sob vácuo a 70 °C. Os compostos finais foram usualmente sintetizados em escala de 10 a 100 mg.
[00259] As reações foram monitoradas e as moléculas foram carac- terizadas usando um sistema de classe H Waters Acquity UPLC com um detector de matriz de fotodiodo (190-400nm). Uma coluna Acquity CSH C18 1,7 µM 2,1 x 30 mm foi usada. A fase móvel consistiu em um gradiente de A e B: A era água com 0,025% de ácido trifluoroacético e B era acetonitrila com 0,025% de ácido trifluoroacético. Taxa de fluxo foi 0,8 ml por min. Todas as análises foram realizadas a 55 °C. O sis- tema UPLC foi acoplado a uma plataforma Waters SQD2. Todos os espectros de massa foram experimentos de varredura completa (faixa de massa de 100-800amu). Espectros de massa foram obtidos usando ionização por eletrovaporização positiva.
[00260] HPLC preparativa foi realizada usando um sistema Waters HPLC com um gerente de amostra 2767, uma bomba 2525, um detec- tor de matriz de fotodiodo (190-400nm) permitindo modos analíticos e preparativos. Uma coluna Xselect CSH C18 3,5 µM 4,6 x 50 mm foi usada em modo analítico e uma coluna Xselect CSH C18 5 µM 19 x 100 mm em modo preparativo. A fase móvel consistiu em ambos os casos em um gradiente de A e B : A era água com 0,1% de ácido fór- mico e B era acetonitrila com 0,1% de ácido fórmico. Taxa de fluxo foi 1 ml por minuto em modo analítico e 25 ml por minuto em modo prepa- rativo. Todas as análise/purificação de LCMS foram realizadas em temperatura ambiente. O sistema de HPLC foi acoplado com um de- tector Waters Acquity QDa. Todos os espectros de massa foram expe- rimentos de varredura completa (faixa de massa 100-800amu). Espec- tros de massa foram obtidos usando ionização por eletrovaporização positiva.
[00261] Todos os experimentos de RMN foram gravados em um espectrômetro Brucker AMX-400. Desvios químicos de próton são lis- tados relativos ao DMSO residual (2,50 ppm). Padrões de divisão são designados como s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto de dupleto), t (tripleto), dt (dupleto de tripleto), td (tripleto de dupleto), tt (tripleto de tripleto), q (quarteto), quint (quintupleto), m (multipleto), b (amplo), bs (singleto amplo). Quando os compostos foram caracterizados como misturas de rotâmero a 25 °C, alguns sinais podem ser especificamen- te atribuídos a um rotâmero. Procedimento Geral I: Síntese de compostos C e H de compostos A e H respectivamente (esquema 1)
[00262] Em um sistema de artigos de vidro de 2 câmaras, uma sus- pensão de um composto heteroaromático halogenado A ou H (1 equiv.), amina B (2 equiv.), trietilamina (2 equiv.), e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (2 mol%) em dioxano anidroso (0,3 M) foi desgaseifi-
cada sob argônio na câmara 1. Na câmara 2, DBU (1,5 equiv.) foi adi- cionado a uma solução de hexacarbonila de molibdênio (0,5 equiv.) em dioxano anidroso (0,3 M). Ambas as câmaras foram imediatamente seladas, as misturas de reação foram aquecidas durante a noite a 85 °C. A mistura de reação de câmara 1 foi diluída com uma mistura de DCM/MeOH. Carbonato de potássio (3 equiv.) foi adicionado. Sílica foi adicionada a esta solução a fim de preparar um depósito sólido para purificação por cromatografia rápida para fornecer composto C ou H respectivamente. Composto C1 : azepan-1-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
[00263] Composto C1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, iniciando de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A e Azepano B1. Pu- rificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) forneceu C1 como um pó amarelo em 80% de produção. M/Z (M+H)+: 245 Composto C2: 1,4-oxazepan-4-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00264] Composto C2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, iniciando de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A e 1,4-Oxazepano B2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu C2 como um pó amarelo claro em 65% de produção. M/Z (M+H)+: 247 Composto C3 : 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-metanona
[00265] Composto C3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, iniciando de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A e cloridrato de 8- oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano B3. Nesse caso específico, 3 equiv. de trietilamina e 5 equiv. de carbonato de potássio foram usados. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu C3 como um óleo laranja em 89% de produção. M/Z (M+H)+: 259 Composto C4 : 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00266] Composto C4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, iniciando de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A e cloridrato de 3- azabiciclo[3,2,1]octano B4. Nesse caso específico, 4 equiv. de trietila- mina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu C4 como um pó amarelo em 82% de produção. M/Z (M+H)+: 257 Composto C5: (4-hidróxi-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00267] Composto C5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, usando piperidin-4-ol B5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu C5 como um pó amarelo em 87% de produção. M/Z (M+H)+: 247 Composto C6: (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il)metanona
[00268] Composto C6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, usando 4-metil-piperidin-4-ol B6. Purificação por cromatografia rápi- da (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu C6 como um pó laranja em 83% de produção. M/Z (M+H)+: 261 Composto C7: (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il)metanona
[00269] Composto C7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, usando 1,4-oxazepan-6-ol B87. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu C7 em 65% de produção. M/Z (M+H)+: 263 Composto C8: (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)metanona
[00270] Composto C8 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, usando cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano B91. Nesse caso específico, 3 equiv. de trietilamina foram usados. Purificação por cro- matografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) forneceu C8 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 249 Composto C9: (4-hidroxiazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00271] Composto C9 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, usando azepan-4-ol B50. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu C9 em 80% de produção. M/Z (M+H)+: 261 Composto H1: N-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
[00272] Composto H1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, iniciando de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina H32 e metilamina, 2 M em THF, B88. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu H1 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 176 Composto H2: N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
[00273] Composto H2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral I, iniciando de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridina H32 e dimetilamina, 2 M em THF, B89. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H2 em 96% de produção. M/Z (M+H)+: 190 Procedimento Geral II : Síntese de compostos D e M de compostos C e L respectivamente (esquemas 1&2)
[00274] A uma solução de composto C (1 equiv.) em DCM (0,2 M) foi adicionado NBS (1,05 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1 ho- ra em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, concentrada, em segui-
da purificada por cromatografia rápida para fornecer composto D. Alternativa 1 :
[00275] A uma solução de composto L (1 equiv.) em ACN (0,1 M) foi adicionado NBS (1,05 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1 ho- ra a 80 °C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida con- centrada. A mistura crua resultante foi triturada em DCM. O precipitado foi filtrado para fornecer composto M. Composto D1: 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1- il)metanona
[00276] Composto D1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de azepan-1-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona C1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) for- neceu D1 como um sólido amarelo claro em 70% de produção. M/Z (M+H)+: 323/325 Composto D2: 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00277] Composto D2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de 1,4-oxazepan-4-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona C2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D2 como um pó amarelo claro em 95%. M/Z (M+H)+: 325/327 Composto D3: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3-
azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00278] Composto D3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)metanona C3. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D3 como um pó branco em 99% de produção. M/Z (M+H)+: 337/339 Composto D4: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00279] Composto D4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona C4. A preparação aquosa forneceu D4 como um pó bege em 96% de produção sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 335/337 Composto D5: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-1- piperidil)metanona
[00280] Composto D5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de (4-hidróxi-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona C5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D5 como um pó branco em 83% de produção. M/Z (M+H)+: 325/327 Composto D6: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-4-
metil-1-piperidil)metanona
[00281] Composto D6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il)metanona C6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D6 como um pó branco em 95% de produção. M/Z (M+H)+: 339/341 Composto D7: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6-hidróxi-1,4- oxazepan-4-il)metanona
[00282] Composto D7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il)metanona C7. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D7 em 86% de produção. M/Z (M+H)+: 341/343 Composto D8: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6,6-dideutério- 1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00283] Composto D8 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-(1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)metanona C8. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D8 como um pó amarelo em 96% de produção. M/Z (M+H)+: 327/329 Composto D9: (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-
hidroxiazepan-1-il)metanona
[00284] Composto D9 foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, iniciando de (4-hidroxiazepan-1-il)-(1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona C9. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu D9 em 66% de produção. M/Z (M+H)+: 339/341 Composto M: 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00285] Composto M foi obtido de acordo com Procedimento Geral II, Alternativa 1, iniciando de 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila L como um pó branco em 97% de produção. M/Z (M+H)+: 223/225 Procedimento Geral III: Síntese de compostos ou compostos F, H, K, N e O de compostos D, H, J, M e S respectivamente (esquemas 1&2)
[00286] A uma solução de composto D, H, J, M ou S (1 equiv.) em DMF (0,15 M) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 10 minutos a 0 °C. Composto E (1,2 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente a 0 °C com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto ou composto F, H, K, N ou O respectivamente. Alternativa 1:
[00287] A uma solução de composto D, H, J, M ou S (1 equiv.) em
DMF (0,15 M) a 0 °C foi adicionado hidreto de sódio (1,3 equiv.). A mistura de reação foi agitada 10 minutos a 0 °C. Composto E (1,3 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada 15 minutos a 150 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi inter- rompida bruscamente a 0 °C com uma solução de bicarbonato de só- dio saturada e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentra- da. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para for- necer o composto ou composto F, H, K, N ou O respectivamente. Alternativa 2:
[00288] A uma solução de composto D, H, J, M ou S (1 equiv.) em DMF (0,15 M) foram adicionados carbonato de potássio (2,0 equiv.) e composto E (1,3 equiv.). A mistura de reação foi agitada 4 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solu- ção de bicarbonato de sódio saturada e extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromato- grafia rápida para fornecer o composto ou composto F, H, K, N ou O respectivamente. Alternativa 3 :
[00289] A uma solução de composto D, H, J, M ou S (1 equiv.) em ACN (0,15 M) C foram adicionados carbonato de potássio (1,3 equiv.) e composto E (1,3 equiv.). A mistura de reação ficou 30 minutos a 150 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de uma solução de cloreto de amônio satura- da. O precipitado formado foi lavado com água, em seguida secado sob vácuo com pentóxido de fósforo para fornecer o composto ou composto F, H, K, N ou O respectivamente. Alternativa 4:
[00290] A uma solução de composto D em dioxano (0,2 M) foram adicionados 3,4-di-hidro-2H-pirano (20 equiv.) e PTSA (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida 15 minutos sob irradiação de micro- ondas a 150 °C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, seca- da sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida para fornecer composto F. Composto F1: azepan-1-il-(3-bromo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00291] Composto F1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1- il)metanona D1 e iodeto de metila E1. Purificação por cromatografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu F1 como um pó branco em 75% de produção. M/Z (M+H)+: 337/339 Composto F2: azepan-1-il-(3-bromo-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona
[00292] Composto F2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1- il)metanona D1 e 1-bromopropano E2 (1,5 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu F2 como um pó branco em 56% de produção. M/Z (M+H)+: 365/367 Composto F3: azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[00293] Composto F3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, Alternativa 1, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (azepan-1-il)metanona D1 e p-toluenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E3. Purificação por cromatografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7, em seguida DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu F3 como um só- lido amarelo claro em 47% de produção. M/Z (M+H)+: 405/407 Composto F4: azepan-1-il-[3-bromo-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00294] Composto F4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1- il)metanona D1 e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila E4. Purificação por cromatografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu F4 como um óleo incolor em 86% de produção. M/Z (M+H)+: 453/455 Composto F5: azepan-1-il-[3-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[00295] Composto F5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral
III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(azepan-1- il)metanona D1 e cloreto de 4-metoxibenzila E5. Purificação por cro- matografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu F5 como um óleo incolor em 96% de produção. M/Z (M+H)+: 443/445 Composto F6: azepan-1-il-(3-bromo-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)metanona
[00296] Composto F6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, Alternativa 4, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (azepan-1-il)metanona D1. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt : 10/0 a 0/10) forneceu F6 como um óleo amarelo em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 407/409 Composto F7: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00297] Composto F7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, Alternativa 2, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 e trifluorometanossulfonato de 2,2,2- trifluoroetila E6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F7 como um pó branco em 70% de produção. M/Z (M+H)+: 407/409 Composto F8: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00298] Composto F8 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona D3 e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F8 como um pó branco em 75% de produção. M/Z (M+H)+: 419/421 Composto F9: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00299] Composto F9 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona D4 e p-toluenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E3 (2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu F9 como um sólido branco em 50% de produção. M/Z (M+H)+: 417/419 Composto F10: [3-bromo-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00300] Composto F10 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-
(1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 e 1,1-difluoro-2-iodoetano E7. Nesse caso específico, a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas 30 minutos a 100 °C, em seguida 30 minutos a 130 °C. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- neceu F10 como um pó branco em 71% de produção. M/Z (M+H)+: 389/391 Composto F11: [3-bromo-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona
[00301] Composto F11 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (1,4-oxazepan-4-il)metanona D2 e 1-fluoro-2-iodoetano E8 (1,5 equiv.). Nesse caso específico, a mistura de reação foi agitada 4 horas em temperatura ambiente, em seguida 30 minutos a 130 °C sob irradiação de micro-ondas. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F11 como um pó incolor em 69% de produção. M/Z (M+H)+: 371/373 Composto F12: 2-[3-bromo-6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)pirazolo[4,3- c]piridin-1-il]acetonitrila
[00302] Composto F12 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona D2 e bromoacetonitrila E9. Purificação por cromatografia rápida (Ciclo-hexano/AcOEt: 5/5 a 0/10) forneceu F12 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 364/366
Composto F13: (3-bromo-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona
[00303] Composto F13 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona D2 e 1-bromopropano E2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F13 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 367/369 Composto F14: [3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00304] Composto F14 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona D2 e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila E4. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 2/8) forneceu o F14 como um óleo incolor em 84% de produção. M/Z (M+H)+: 455/457 Composto F15: 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-(3-bromo-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona
[00305] Composto F15 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 4, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona D4. Purificação por croma- tografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu o F15 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 419/421 Composto F16: [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00306] Composto F16 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona D2 e sulfeto de clorometila E15. A mistura de reação foi aquecida 2 horas a 85 °C. Purificação por cromatografia rá- pida (ciclo-hexano/AcOEt: 2/8 a 0/10) forneceu F16 como um óleo amarelo em 53% de produção. M/Z (M+H)+: 385/387 Composto F17: 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-bromo-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00307] Composto F17 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona D4 e sulfeto de clorometila E15. Nesse caso específico, 1,5 equiv. de sulfeto de clorometila E15 e 1,3 equiv. de hidreto de sódio foram usados. A mistura de reação foi aquecida 1 hora a 80 °C. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu F17 como um óleo amarelo em
86% de produção. M/Z (M+H)+: 395/397 Composto F18: [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00308] Composto F18 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona D3 e sulfeto de clorometila E15 (1,5 equiv.). Nesse caso específico, a mistura de reação foi aquecida 2 horas a 85 °C. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 7/3 a 0/10) forneceu F18 como um óleo amarelo em 68% de produção. M/Z (M+H)+: 375/399 Composto F19: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00309] Composto F19 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona D5 e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F19 como um pó branco em 91% de produção. M/Z (M+H)+: 407/409 Composto F20: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00310] Composto F20 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona D6 e trifluorometanossulfona- to de 2,2,2-trifluoroetila E6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F20 como um pó branco em 68% de produção. M/Z (M+H)+: 421/423 Composto F21: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00311] Composto F21 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona D7 e trifluorometanossulfona- to de 2,2,2-trifluoroetila E6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F21 em 76% de produção. M/Z (M+H)+: 423/425 Composto F22: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00312] Composto F22 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-
il)-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona D8. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), em seguida sobre um cartucho de sílica Interchim (15 µm) (DCM/AcOEt: 10/0 a 5/5, em se- guida DCM/AcOEt 5/5 a DCM/MeOH 9/1) forneceu F22 como um pó branco em 39% de produção. M/Z (M+H)+: 409/411 Composto F23: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (4-hidroxiazepan-1-il)metanona
[00313] Composto F23 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral III, Alternativa 2, iniciando de (3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona D9 e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu F23 em 67% de produção. M/Z (M+H)+: 421/423 Composto H3: 6-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina
[00314] Composto H3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 6-(hidroximetil)imidazo[1,2-a]piridina H37 e iodeto de metila E1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H3 como um pó amarelo em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 163 Composto H4: 6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-imidazo[1,2-a]piridina
[00315] Composto H4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral
III, Alternativa 2, iniciando de 6-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina H33 e p- toluenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E3. Nesse caso específico, a mistura de reação foi realizada em ACN. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H4 em 23% de produção. M/Z (M+H)+: 217 Composto K1: azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00316] Composto K1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 e clorometil metil sulfeto E15. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- neceu K1 como um pó bege em 60% de produção. M/Z (M+H)+: 439 Composto K2: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (etilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00317] Composto K2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 e clorome- tilsulfanil etano E16 (1,5 equiv.). Uma preparação aquosa forneceu K2 como um sólido marrom em 73% de produção sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 473
Composto N1: 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila
[00318] Composto N1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila M e p- toluenossulfonato de 2,2,2-trifluoroetila E3 (1,5 equiv.). Nesse caso específico, a mistura de reação foi agitada 5 horas a 150 °C. Purifica- ção por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 7/3) forne- ceu N1 como um pó branco em 50% de produção. M/Z (M+H)+: 305/307 Composto N2: 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila
[00319] Composto N2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila M e clorometil metil sulfeto E15 (1,5 equiv.). Nesse caso específico, a mis- tura de reação foi agitada 1 hora a 80 °C. Purificação por cromatogra- fia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 7/3) forneceu N2 em 74% de produção. M/Z (M+H)+: 283/285 Composto O1: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila
[00320] Composto O1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, Alternativa 3, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila S e 2,2-difluoroetano E7 (1,5 equiv.). Precipita- ção forneceu O1 como um pó bege em 86% de produção. M/Z (M+H)+: 325 Composto O2: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carbonitrila
[00321] Composto O2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila S e 1-fluoro-2-iodoetano E8 (1,3 equiv.). Nesse caso espe- cífico, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de uma solução de cloreto de amônio saturada. O precipitado formado foi lavado com água, em seguida secado sob vácuo com pentóxido de fósforo para fornecer O2 como um pó bege em 52% de produção. M/Z (M+H)+: 307 Composto O3: 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila
[00322] Composto O3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila S e 1-bromopropano E2 (1,5 equiv.). Nesse caso específi- co, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de uma solução de cloreto de amônio saturada. O precipitado formado foi lavado com água, em seguida secado sob vácuo com pentóxido de fósforo para fornecer O3 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 303 Composto 1: [3-(1-Metil-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00323] Composto 1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, de [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina- 6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 96 e iodeto de metila E1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 1 como um pó marrom em 29% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz): 1,77-1,82 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N- CH2); 3,66-3,69 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 3,94 (s, 3H, N-CH3); 5,60 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,20-7,25 (t, J 7,2 Hz, 1H, Ar); 7,28-7,32 (td, J 8,2, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d, J 8,2 Hz, 1H, Ar); 8,10 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,11 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 8,50 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,51 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,52 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,54 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 458 Composto 2: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2-
metanossulfonil-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00324] A uma solução de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 (1 equiv.) em DMA (0,1 M) foram adicionados metil vinil sulfona (1 equiv.) e carbona- to de césio (2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 48 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, la- vada com uma solução de cloreto de amônio saturada e salmoura, se- cada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) forneceu uma mis- tura de material de partida e produto esperado. Metil vinil sulfona (1 equiv.) e carbonato de césio (2 equiv.) foram adicionados à mistura resultante dissolvida em DMA (0,1 M). A mistura de reação foi agitada 48 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de cloreto de amônio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentra- da. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 85/15) forneceu 2 como um pó bege em 12% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,03 (s, 3H CH3); 3,36-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 3,95 (t, J 6,6 Hz, 2H, CH2); 5,04 (t, J 6,6 Hz, 2H, CH2); 7,58 (ddd, J 10,1, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,88 (ddd, J 10,1, 5,2, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,67 (ddd, J 5,2, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 485 Composto 3: Azepan-1-il-[1-(2,2-difluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00325] Composto 3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 e 2,2-difluoroiodoetano E7 (1,5 equiv.). Nesse caso específico, a mistura de reação foi agitada 1 hora a 70 °C. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a
94/6) forneceu 3 como um pó branco em 45% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,19 (td, J 15,3, 3,3 Hz, 2H, CH2-CHF2); 6,62 (tt, J 54,5, 3,3 Hz, 1H, CHF2); 7,58 (ddd, J 9,8, 8,1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,89 (dd, J 9,8, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,05 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,80 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,63 (dd, J 4,9, 2,5 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443 Composto 4: Azepan-1-il-[1-(2-fluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00326] Composto 4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 e 1-fluoro-2-iodoetano E8 (1,5 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 4 como um pó branco em 46% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,88-5,10 (m, 4H, CH2-CH2F); 7,57 (ddd, J 9,9, 8,2, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd, J 9,9, 5,2 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,62 (dd, J 4,9, 2,4 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 425 Composto 5: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-propil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00327] Composto 5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 e 1-bromopropano E2 (1,3 equiv.). Purificação por precipitação da mistura de reação (adição de água, em seguida filtração) forneceu 5 como um pó bege em 63% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,91 (t, J 7,4 Hz, 3H, CH3); 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 1,92-2,00 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,57 (t, J 6,9 Hz, 2H, CH2); 7,53-7,61 (m, 1H, Ar); 7,88 (dd, J 10,0, 5,3 Hz, 1H,
Ar); 8,01 (bs, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,55-9,64 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 421 Composto 6: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metoximetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00328] Composto 6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 e clorometil metil éter E10 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 6 como um pó bege em 58% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,34 (s, 3H, CH3); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,96 (s, 2H, CH2); 7,57-7,62 (m, 1H, Ar); 7,90 (dd, J 9,8, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, Ar); 8,83 (s, 1H, Ar); 9,61-9,63 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 423 Composto 7: [6-(Azepano-1-carbonil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin- 3-il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrila
[00329] Composto 7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J2 e bromoacetonitrila E9 (1,5 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) forneceu 7 como um pó bege em 51% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,54-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,32- 3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 6,03 (s, 2H, CH2); 7,59-7,64 (m, 1H, Ar); 7,92 (dd, J 9,7, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,13 (bs, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,59-9,62 (m, 1H, Ar); 9,65 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 418 Composto 8: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- metóxi-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00330] Composto 8 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-
1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J3 e 2-bromoetil metil éter E11 (1,1 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 85/15) forneceu 8 como um pó branco em 81% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,22 (s, 3H, CH3); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,67 (m, 2H, 2H, N-CH2); 3,86 (t, J 5,1 Hz, 2H, N-CH2-CH2-O); 4,80 (t, J 5,1 Hz, 2H, N-CH2-CH2-O); 7,76 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,97 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, Ar); 9,51 (ddd, J 4,8, 2,1, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,56 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 9: [1-Ciclopropilmetil-3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00331] Composto 9 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 e (iodome- til)ciclopropano E12 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 85/15) forneceu 9 como um pó branco em 48% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,49-0,58 (m, 4H, CH2); 1,38-1,48 (m, 1H, CH); 1,79 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,79 (m, 6H, N-CH2 + 2 O-CH2); 4,52 (d, J 7,1 Hz, 2H, N-CH2-Ciclopropil); 7,76 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,10 (s, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,80 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,53 (m, 1H, Ar); 9,58 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,59 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 453 Composto 10: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona
[00332] Composto 10 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 e cloreto de metanossulfonila E13 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 10 como um pó branco em 40% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,52-3,56 (m, 2H, N-CH2); 3,67-3,79 (m, 9H, N-CH2, O-CH2, CH3); 7,87-7,92 (m, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,03 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46-9,47 (m, 1H, Ar); 9,78 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,79 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 477 Composto 11: terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-pirazolo[4,3-c]piridin-1- ilmetil]-azetidina-1-carboxílico
[00333] Composto 11 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 e terc-butil 3- (metilsulfoniloximetil)azetidina-1-carboxilato E14. Nesse caso específi- co, 2,2 equiv. de hidreto de sódio foram usados. Purificação por cro- matografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 11 como um pó bege em 26% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,33 (s, 9H, CH3); 1,78 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 3,19-3,23 (m, 1H, CH); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,84 (m, 8H, CH2); 3,91-4,00 (m, 2H, CH2); 4,85 (d, J 7,1 Hz, 2H, N-CH2-CH); 7,78 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,80 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46- 9,47 (m, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, sinal de um rotâmero, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, sinal de um rotâmero, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 568 Composto 12: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-hidroximetil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00334] Uma solução de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona J4 (1 equiv.) em um etanol/formaldeído a 40% em mistura de água (1/1, 0,15 M) foi agitada durante a noite a 85 °C. O precipitado formado foi filtrado, em seguida dissolvido em uma mistura de DCM/MeOH. DCM foi removido por concentração. A solução residual foi resfriada para 0 °C. O precipi- tado formado foi filtrado, lavado com metanol frio, em seguida secado sob vácuo para fornecer 12 como um pó branco em 29% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,77-1,82 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,51-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,66-3,79 (m, 6H, N-CH2, O-CH2); 5,93 (d, J 7,5 Hz, 2H, HO-CH2); 7,03-7,13 (t, J 7,5 Hz, 1H, HO-CH2); 7,78 (ddd, J 10,9, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,09-8,10 (m, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,82 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,59-9,62 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 399 Composto 13: [3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrila
[00335] Composto 13 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona J1 e bromoacetonitrila E9 (1,3 equiv.). Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 13 como um pó bege em 16% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,79 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 1,90-1,98 (m, 2H, CH2); 3,48- 3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 6,00 (s, 2H, CH2-CN); 7,44-7,51 (m, 2H, Ar); 7,72-7,78 (m, 1H, Ar); 8,17 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,18 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,35-8,40 (m, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,20 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 402 Composto 14: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-metilsulfanilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00336] Composto 14 foi obtido de acordo com Procedimento Geral III, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-
a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona J5 e clorometil me- til sulfeto E15 (1,5 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 5/5 a 0/10) forneceu 14 como um pó branco em 52% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,72 (m, 6H, CH2); 2,04-2,11 (m, 1H, CH2); 2,20 (s, 3H, SCH3); 2,29-2,35 (m, 1H, CH2); 2,87 (d, J 12,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,15 (d, J 12,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,32- 3,38 (m, 1H, N-CH2); 4,36 (d, J 12,5 Hz, 1H, N-CH2); 5,87 (s, 2H, CH2- SCH3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,82 (s, 1H, Ar); 9,50-9,53 (m, 1H, Ar); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469 Procedimento Geral IV: Síntese de compostos e compostos F de com- postos K e F respectivamente (esquema 1&2)
[00337] A uma solução de composto F ou K (1 equiv.) em DCM (0,1 M) foi adicionado mCPBA (3 equiv.). A mistura de reação foi agitada 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi inter- rompida bruscamente com uma solução de tiossulfato de sódio satu- rada, extraída com AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solu- ção de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfa- to de magnésio, em seguida concentrada. A mistura crua resultante foi purificada por cromatografia rápida para fornecer o composto ou com- posto F. Composto F24: [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00338] Composto F24 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral IV, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F18. Nesse caso específico, a mistura de reação foi agitada 15 minutos a 150 °C sob irradiação de micro-ondas. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu F24 como um óleo incolor em 51% de produção. M/Z (M+H)+: 429/431 Composto F25: [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00339] Composto F25 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral IV, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu F25 como um sólido branco em 74% de produção. M/Z (M+H)+: 417/419 Composto 15: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona
[00340] Composto 15 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona K7. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 15 como um sólido amarelo em 8% de produ- ção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (m, 1H, CH2); 1,95 (m, 1H, CH2); 3,14 (s, 3H, CH3); 3,47-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,82 (m, 6H, CH2); 6,34 (s, 2H, SO2-CH2); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,21 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,89 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,90 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,51-9,56 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,69 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 491 Composto 16: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)- 1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00341] Composto 16 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K12. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 16 como um sóli- do bege em 35% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75- 1,81 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 1,92-1,98 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,48-3,52 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N- CH2); 3,71-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,29 (s, 2H, SO2-CH2); 7,42- 7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,76 (m, 1H, Ar); 8,20 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,21 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,36-8,37 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,21 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâ- mero, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 17: (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00342] Composto 17 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [1-(metilsulfanilmetil)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K13. Purifica- ção por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), em seguida por HPLC preparativa forneceu 17 como um sólido branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,81 (m, 1H, CH2); 1,91- 1,97 (m, 1H, CH2); 3,15 (s, 3H, SO2-CH3); 3,48-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,72-3,79 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,23 (s, 2H, SO2-CH2); 7,12 (td, J 6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 8,8, 6,9, 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,15 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 8,87 (ddd,
J 6,9, 1,2, 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,05 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,06 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,61 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,63 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 18: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-(1-metanossulfonilmetil-3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-metanona
[00343] Composto 18 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[1-(metilsulfanilmetil)-3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K14. Puri- ficação por HPLC preparativa forneceu 18 como um sólido branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,73 (m, 6H, CH2); 2,01-2,13 (m, 1H, CH); 2,26-2,36 (m, 1H, CH2); 2,87 (d, J 12,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,09-3,19 (m, 4H, N-CH2, CH3); 3,35- 3,37 (m, 1H, N- CH2); 4,32-4,40 (m, 1H, N-CH2); 6,22 (s, 2H, SO2-CH2); 7,11 (td, J 6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 9,0, 6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,08 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,36 (dt, J 9,0, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,87 (dt, J 6,9, 1,2 Hz, 1H, Ar); 9,04 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465 Composto 19: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-(3-benzofuran-3-il-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-metanona
[00344] Composto 19 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K15. Purificação por HPLC preparativa forneceu 19 como um sólido branco em 24% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,71 (m, 6H, CH2); 2,04- 2,10 (m, 1H, CH); 2,28-2,34 (m, 1H, CH); 2,87 (d, J 12,7 Hz, 1H, N- CH2); 3,11-3,19 (m, 4H, N-CH2, CH3); 3,33- 3,37 (m, 1H, N-CH2); 4,33- 4,39 (m, 1H, N-CH2); 6,28 (s, 2H, SO2-CH2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 9,13 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465 Composto 20: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-
metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00345] Composto 20 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 20 co- mo um sólido bege em 15% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,82 (m, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, SO2CH3); 3,33-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,67 (m, 2H, N-CH2); 6,32 (s, 2H, CH2-SO2CH3); 7,61 (ddd, J 10,0, 8,1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J 10,0, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,62- 9,64 (ddd, J 5,2, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471 Composto 21: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfinilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00346] A uma suspensão de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K1 (1 equiv.) em etanol (0,1 M) foram adicionados H2O2, 30% em água, (4 equiv.) e anidrido trifluorometanossulfônico (1 equiv.). A mistura de re- ação foi agitada 72 horas em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi diluída com DCM, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em se- guida concentrada. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 21 como um sólido bege em 26% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,63 (m, 6H, CH2); 1,74-1,80 (m, 2H, CH2); 2,76 (s, 3H CH3); 3,36-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,91 (d, J 13,5 Hz, 1H, CH2); 6,03 (d, J 13,5 Hz, 1H, CH2); 7,60 (ddd, J 10,1, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J 10,1, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,01 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,62-9,63 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 22: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-
etanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona
[00347] Composto 22 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (etilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona K2. Purificação por HPLC preparativa forneceu 22 como um sólido be- ge em 33% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,30 (t, J 7,5 Hz, 3H, CH3); 1,78 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,24 (q, J 7,5 Hz, 2H, CH2-CH3); 3,48-3,52 (m, 2H, N-CH2); 3,64- 3,80 (m, 6H, N-CH2, O-CH2); 6,38 (s, 2H, N-CH2-SO2); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,21 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,89 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,90 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,50-9,52 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d, 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 505 Composto 23: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00348] Composto 23 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de Composto 14 (3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metilsulfanilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) forneceu 23 como um sólido branco em 47% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,72 (m, 6H, CH2); 2,04-2,11 (m, 1H, CH2); 2,29-2,35 (m, 1H, CH2); 2,88 (d, J 12,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,14 (s, 3H, CH3); 3,16-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,24-3,32 (m, 1H, N-CH2); 4,36 (d, J 12,5 Hz, 1H, N-CH2); 6,34 (s, 2H, CH2- SO2CH3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,89 (s, 1H, Ar); 9,51-9,55 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 501
Composto 24: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8- exo-metil-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00349] Composto 24 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil- 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona K8. Purificação por HPLC pre- parativa forneceu 24 como um sólido bege em 31% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,47-1,80 (m, 6H, CH, CH2); 3,03-3,10 (m, 1H, N-CH2); 3,14 (s, 3H, CH3SO2); 3,37-3,43 (m, 1H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 1H, N-CH2); 4,13-4,19 (m, 1H, N-CH2); 4,88 (s, 1H, OH); 6,34 (s, 2H, SO2-CH2); 7,78-7,85 (m, 1H, Ar); 8,15 (s, 1H, Ar); 8,90 (s, 1H, Ar); 9,52-9,55 (m, 1H, Ar); 9,68 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 531 Composto 25: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00350] Composto 25 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona K9. Purificação por HPLC prepa- rativa forneceu 25 como um sólido branco em 11% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,67-1,71 (m, 1H, CH2); 1,80-1,93 (m, 3H, CH2); 2,02-2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,34 (m, 2H, CH2); 3,14 (s, 3H, CH3SO2); 3,98-4,02 (m, 1H, N-CH); 4,47-4,51 (m, 1H, N-CH); 4,64- 4,70 (m, 2H, CH-OH); 6,37 (s, 2H, SO2-CH2); 7,77-7,87 (m, 1H, Ar); 8,30 (s, 1H, Ar); 8,91 (s, 1H, Ar); 9,53-9,56 (m, 1H, Ar); 9,69 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517 Composto 26: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza-
biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona
[00351] Composto 26 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)metanona K10. O cru foi solubilizado em uma mistura de DCM/MeOH. Concentração de DCM, em seguida fil- tração do precipitado resultante forneceu 26 como um sólido branco em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,82-1,96 (m, 2H, CH2); 3,15 (s, 3H, CH3SO2); 3,42-3,46 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,56-3,61 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, rotâ- mero menor, CH2); 3,77-3,84 (m, 1H, rotâmero maior, 2H, rotâmero menor, CH2); 3,85-3,90 (m, 1H, rotâmero menor, CH2); 3,91-3,95 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 4,64 (bs, 1H, rotâmero menor, CH); 4,70 (bs, 1H, rotâmero maior, CH); 5,00 (bs, 1H, rotâmero menor, CH); 5,16 (bs, 1H, rotâmero maior, CH); 6,37 (d, J 17,9 Hz, 1H, SO2-CH2); 6,42(d, J 17,9 Hz, 1H, SO2-CH2); 7,77-7,85 (m, 1H, Ar); 8,44 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,49 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,90 (s, 1H, ro- tâmero menor, Ar); 8,91 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,53-9,56 (m, 1H, Ar); 9,67 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,72 (s, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 489 Composto 27: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3 c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00352] Composto 27 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona K11. Purificação por HPLC prepa- rativa forneceu 27 como um sólido amarelo em 69% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,92 (m, 4H, CH2); 3,08 (dd, J 13,1, 1,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,15 (s, 3H, CH3SO2); 3,34-3,42 (m, 2H, N-CH2);
4,21-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,47 (m, 1H, O-CH); 6,35 (s, 2H, SO2-CH2); 7,81 (ddd, J 11,2, 9,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,90 (s, 1H, Ar); 9,52-9,55 (m, 1H, Ar); 9,69 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 503 Composto 28: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00353] Composto 28 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona K18. Purificação por HPLC preparativa forneceu 28 como 1 um sólido branco em 7% de produção. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,43-1,83 (m, 6H, CH2); 3,09 (dd, J 12,0, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 1H, SO2-CH3); 3,40 (d, J 12,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,66 (d, J 12,0 Hz, 1H, N-CH2); 4,16 (dd, J 12,0, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 4,85 (s, 1H, OH); 6,28 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 498 Composto 29: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
[00354] Composto 29 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)metanona K19. Nesse ca- so específico, 2,5 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparativa forneceu 29 como um sólido branco em 45% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,18 (s, 3H, SO2-CH3); 3,62 (t, J 4,8 Hz, 2H, rotâmero maior, CH2); 3,85-3,98 (m, 1H, rotâmero maior, 3H, rotâmero menor, CH2); 4,03 (t, J 13,1 Hz, 2H, rotâmero maior, CH2); 4,30 (t, J 13,1 Hz, 2H, rotâmero maior, CH2); 4,41 (t, J 13,1 Hz, 2H, rotâmero menor, CH2); 6,31 (s, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51
(m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30-8,39 (m, 2H, Ar); 9,22 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,23 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,61 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 491 Composto 30: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(8-endo-hidróxi-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
[00355] Composto 30 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona K20. Nesse caso específico, 2,3 equiv. de mCPBA foram usados. Puri- ficação por HPLC preparativa forneceu 30 como um sólido branco em 7% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,81 (m, 5H, CH2); 2,00-2,05 (m, 1H, CH2); 3,10 (dd, J 12,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,31 (d, J 12,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,59 (d, J 12,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,85-3,91 (m, 1H, CH-OH); 4,16 (dd, J 12,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 5,18 (d, J 3,1 Hz, 1H, OH); 6,28 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42- 7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,77 (m, 1H, Ar); 8,15 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,34- 8,39 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 31: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)-metanona
[00356] Composto 31 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)metanona K21. Nesse caso específico, 2,0 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparativa forneceu 31 como um sólido cinza em 21% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,30 (s, 3H, rotâmero menor CH3); 1,32 (s, 3H, rotâmero maior CH3); 1,59-1,80 (m, 4H, CH2); 2,24-2,30 (m, 1H, CH2); 3,15-3,20 (m, 3H, SO2-CH3);
3,24-3,31 (m, 1H, rotâmero maior N-CH2); 3,70 (dd, J 10,5, 3,5 Hz, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 3,91 (d, J 10,5 Hz, 1H, rotâmero maior, N- CH2); 3,98 (d, J 10,5 Hz, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 4,53 (bs, 1H, N- CH); 4,61 (s, 1H, rotâmero menor, OH); 4,76 (s, 1H, rotâmero maior, OH); 6,32-6,37 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,74-7,79 (m, 1H, Ar); 8,33 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,36-8,40 (m, 1H, Ar); 8,44 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,22 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,24 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, ro- tâmero menor, Ar); 9,62 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 32: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
[00357] Composto 32 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona K22. Nesse caso específico, 2,5 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparativa forneceu 32 como um sólido branco em 9% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,41-1,63 (m, 4H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,27-3,41 (m, 3H, N-CH2); 4,12-4,18 (m, 1H, N-CH2); 4,45 (s, 1H, OH); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,16 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,35-8,37 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469 Composto 33: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
[00358] Composto 33 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)metanona K23. Nesse caso espe- cífico, 2,5 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC pre- parativa forneceu 33 como um sólido branco em 10% de produção.
H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,98-2,21 (m, 4H, CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,54 (t, J 5,6 Hz, 2H, N-CH2); 3,83 (t, J 5,6 Hz, 2H, N-CH2); 6,29 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,25 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,39 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475 Composto 34: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
[00359] Composto 34 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metanona K24. Nesse caso específico, 2,5 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparativa forneceu 34 como um sólido branco em 51% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-2,02 (m, 4H, CH2); 3,02 (s, 3H, rotâmero menor, O-CH3); 3,07 (dd, J 9,6, 7,5 Hz, 1H, rotâmero menor, CH2); 3,18 (s, 3H, SO2-CH3); 3,18-3,22 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,33 (s, 3H, rotâmero maior, CH3); 3,47-3,71 (m, 3H, CH2); 4,33-4,37 (m, 1H, rotâmero maior, N-CH); 4,68-4,73 (m, 1H, rotâmero menor, N- CH); 6,28-6,36 (m, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,77 (m, 1H, Ar); 8,32 (bs, 1H, Ar); 8,35-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,21 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469 Composto 35: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-2,2 dimetil-piperidin-1-il)-metanona
[00360] Composto 35 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-1-piperidil)metanona K25. Nesse caso específico, 2,5 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparativa forneceu 35 como um sólido branco em 14% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,36-1,44 (m, 1H, CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,58-1,64 (m, 1H, CH2); 1,62 (s, 3H, CH3); 1,77-1,81 (m,
1H, CH2); 1,84-1,91 (m, 1H, CH2); 3,00-3,07 (m, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,41-3,48 (m, 1H, N-CH2); 3,81-3,89 (m, 1H, CH); 4,72 (d, J 4,4 Hz, 1H, OH); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,78 (m, 1H, Ar); 8,11 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, Ar); 9,55 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 483 Composto 36: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
[00361] Composto 36 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona K26. Nesse caso específi- co, 2 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparati- va forneceu 36 como um sólido branco em 5% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,33-1,49 (m, 2H, CH2); 1,66-1,76 (m, 1H, CH2); 1,81-1,90 (m, 1H, CH2); 3,11-3,20 (m, 4H, CH3-SO2, N-CH2); 3,25-3,32 (m, 1H, N-CH2); 3,51-3,60 (m, 1H, N-CH2); 3,73-3,81 (m, 1H, CH); 4,06-4,16 (m, 1H, N-CH2); 4,80 (d, J 4,0 Hz, 1H, OH); 6,28 (s, 2H, CH2- SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,16 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 37: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00362] Composto 37 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona K27. Nesse caso específico, 2 equiv. de mCPBA foram usados. Purifi- cação por recristalização (DMF/EtOH: 2/1) forneceu 37 como um pó branco em 12% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,67-1,72 (m, 1H, CH2); 1,79-1,94 (m, 3H, CH2); 2,03-2,11 (m, 2H, CH2); 2,19- 2,34 (m, 2H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3SO2); 3,98-4,03 (m, 1H, N-CH); 4,47-4,52 (m, 1H, N-CH); 4,65 (d, J 2,5 Hz, 1H, OH); 4,66-4,70 (m, 1H,
CH); 6,31 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 38: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
[00363] Composto 38 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-1-piperidil)metanona K28. Nesse caso específi- co, 2 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC preparati- va forneceu 38 como um pó branco em 27% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,37-1,52 (m, 2H, CH2); 1,59-1,97 (m, 2H, CH2); 2,87 (dd, J 12,2, 9,1 Hz, 1H, N-CH2, sinal de um rotâmero); 2,97-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,19-3,25 (m, 1H, N-CH2, sinal de um rotâmero); 3,43-3,60 (m, 2H, N-CH2); 3,96-4,03 (m, 1H, CH, si- nal de um rotâmero); 4,31 (dd, J 12,2, 3,9 Hz, 1H, CH, sinal de um ro- tâmero); 4,79 (d, J 3,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 5,03 (d, J 3,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 6,28 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41- 7,51 (m, 2H, Ar); 7,75 (d, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,18 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,21 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 455 Composto 39: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
[00364] Composto 39 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)metanona K29. Nesse caso espe- cífico, 2 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC prepa- rativa forneceu 39 como um pó branco em 30%. 1H-RMN (DMSO-d6,
400 MHz): 1,68-1,81 (m, 2H, CH2); 2,04-2,20 (m, 2H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,43-3,48 (m, 1H, N-CH2); 3,73-3,78 (m, 1H, N-CH2); 3,92- 4,10 (m, 2H, N-CH2); 6,31 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,74-7,77 (m, 1H, Ar); 8,23 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,31 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,21 (s, 1H, Ar); 9,61 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475 Composto 40: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona
[00365] Composto 40 foi obtido de acordo com Procedimento Geral IV, iniciando de [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona K30. Nesse caso especí- fico, 2,5 equiv. de mCPBA foram usados. Purificação por HPLC prepa- rativa forneceu 40 como um pó branco em 25% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,47-1,84 (m, 5H, CH2); 1,87-2,02 (m, 1H, CH2); 3,17 (s, 3H, CH3-SO2); 3,23-3,80 (m, 5H, N-CH2, CH); 4,56 (d, J 3,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 4,63 (d, J 3,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 6,29 (s, 2H, CH2-SO2); 7,41-7,51 (m, 2H, Ar); 7,75 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,16 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,34-8,38 (m, 1H, Ar); 9,20 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,21 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâme- ro); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469 Procedimento Geral V: Síntese de compostos H de compostos G (es- quema 1)
[00366] A uma solução de composto G (1 equiv.) em etanol (0,3M) foi adicionado cloroacetaldeído, 50% em água, (5 equiv.). A mistura de reação foi agitada 30 minutos a 130 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de carbonato de potássio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromato- grafia rápida para fornecer composto H.
Composto H5: 6-fluoroimidazo[1,2-a]pirimidina
[00367] Composto H5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral V, iniciando de 2-amino-5-fluoropirimidina G1. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu H5 em 60% de pro- dução. M/Z (M+H)+: 138 Composto H6: 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina
[00368] Composto H6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral V, iniciando de 3,5-difluoropiridin-2-amina G2. Purificação por croma- tografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu H6 como um pó bege em 87% de produção. M/Z (M+H)+: 155 Composto H7: 6-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridina
[00369] Composto H7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral V, iniciando de 5-ciclopropil-piridina-2-amina G3. Purificação por cro- matografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu o H7 em 99% de produção. M/Z (M+H)+: 159 Composto H8: 6-trifluorometóxi-imidazo[1,2-a]piridina
[00370] Composto H8 foi obtido de acordo com Procedimento Geral V, iniciando de 5-(trifluorometóxi)-piridina-2-amina G4. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu H8 em 81% de produção. M/Z (M+H)+: 203
Composto H9: 6-difluorometil-imidazo[1,2-a]piridina
[00371] A uma solução de imidazo[1,2-a]piridina-6-carbaldeído H38 (1 equiv.) em DCM anidroso (0,2 M) a -78 °C foi adicionada gota a go- ta uma solução de deoxo-fluor, 50% em tolueno, (2,1 equiv.) em DCM (0,2 M). A mistura de reação foi agitada 1 hora a 0 °C, em seguida 72 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi resfriada para -78°C, mais 2,4 equiv. de deoxo-fluor, 50% em tolueno, foram adicio- nados. A mistura de reação foi agitada 72 horas em temperatura am- biente, em seguida interrompida bruscamente com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída duas vezes com DCM. A fa- se orgânica combinada foi secada sobre sulfato de magnésio, em se- guida concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para fornecer H9 em 13% de pro- dução. M/Z (M+H)+: 169 Composto H10: 7-cloro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
[00372] Composto H10 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral V, iniciando de 4-cloro-5-fluoro-piridina-2-amina G5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) forneceu H10 como um pó bege em 68% de produção. M/Z (M+H)+: 171 Composto H11: 6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
[00373] Composto H11 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral V, iniciando de 5-cloro-4-fluoro-piridina-2-amina G6. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 5/5 a 2/8) forneceu H11 como um pó branco em 63% de produção. M/Z (M+H)+: 171 Composto H12: 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina
[00374] Composto H12 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral V, iniciando de 5-bromo-3-metil-piridina-2-amina G7. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H12 como um pó bege em 96% de produção. M/Z (M+H)+: 211/213 Composto H13: 6-bromo-7-metil-imidazo[1,2-a]piridina
[00375] Composto H13 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral V, iniciando de 5-bromo-4-metil-piridina-2-amina G8. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu H13 como um pó bege em 76% de produção. M/Z (M+H)+: 211/213 Composto H14: 6-bromo-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina
[00376] Composto H14 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral V, iniciando de 5-bromo-4-fluoro-piridina-2-amina G9. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu o com- posto em 63% de produção. M/Z (M+H)+: 215/217 Procedimento Geral VI: Síntese de compostos K e O de compostos F e N respectivamente por meio de arilação de C-H (esquemas 1&2)
[00377] Em um frasco selado sob atmosfera de argônio, a uma so- lução de composto F ou N em DMA anidroso (0,1 M) foram adiciona- dos composto H (3 equiv.) e pivalato de césio (2 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 15 minutos an- tes da adição de {[P(tBu)3]PdBr}2 (2,5 mol%). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 140 °C sob vigorosa agitação. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto ou composto K ou O. Alternativa 1:
[00378] Em um frasco selado sob atmosfera de argônio, a uma so- lução de composto F ou N em DMA anidroso (0,1 M) foram adiciona- dos composto H (1,3 equiv.) e pivalato de césio (1,2 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 15 minutos antes da adição de {[P(tBu)3]PdBr}2 (2,5 mol%). A mistura de reação foi aquecida 4 horas a 140 °C sob vigorosa agitação. A mistura de rea- ção foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em se- guida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto ou composto K ou O. Alternativa 2:
[00379] Em um frasco selado sob atmosfera de argônio, a uma so- lução de composto F ou N em DMA anidroso (0,1 M) foram adiciona- dos composto H (1,3 equiv.) e pivalato de césio (2 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 15 minutos antes da adição de {[P(tBu)3]PdBr}2 (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida 4 horas a 110 °C sob vigorosa agitação. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de só- dio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em se- guida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto ou composto K ou O. Composto K3: azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00380] Composto K3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 e 6- fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) forneceu K3 como um óleo amarelo em 67% de produção. M/Z (M+H)+: 509 Composto K4: azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00381] Composto K4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 e 6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. Nesse caso específico, 10 mol% de {[P(tBu)3]PdBr}2 foram usados. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu K4 como um óleo amarelo em 73% de produção. M/Z (M+H)+: 527 Composto K5: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-
il)metanona
[00382] Composto K5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de [3-bromo-1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F14 e 6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridina H6. Nesse caso específico, 5 mol% de {[P(tBu)3]PdBr}2 foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) forneceu K5 como um pó amarelo em 71% de produção. M/Z (M+H)+: 529 Composto K6: 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00383] Composto K6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-(3-bromo-1-tetra- hidropiran-2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F15 e 6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridina H6. Nesse caso específico, 5 mol% de {[P(tBu)3]PdBr}2 foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu K6 como um pó amarelo em 57% de produção. M/Z (M+H)+: 493
Composto K7: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00384] Composto K7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona F16 e 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K7 em 30% de produção. M/Z (M+H)+: 459 Composto K8: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil- 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00385] Composto K8 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F26 e 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K8 em 28% de produção. M/Z (M+H)+: 499 Composto K9: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-
azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00386] Composto K9 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F27 e 6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K9 em 26% de produção. M/Z (M+H)+: 485 Composto K10: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)metanona
[00387] Composto K10 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VI, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)metanona F28 e 6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu K10 em 38% de produção. M/Z (M+H)+: 485 Composto K11: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00388] Composto K11 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VI, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F29 e 6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K11 em 25% de produção. M/Z (M+H)+: 471 Composto O4: 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00389] Composto O4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila N1 e 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu O4 como um sólido amarelo em 35% de produção. M/Z (M+H)+: 361 Composto O5: 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00390] Composto O5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila N1 e 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. Nesse caso específico, a mistura de reação foi aquecida durante a noite a 110 °C. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- neceu O5 como um pó marrom em 66% de produção. M/Z (M+H)+: 397 Composto 41: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00391] Composto 41 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-(3-bromo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona F1 e 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. Nesse caso espe- cífico, {[P(tBu)3]PdBr}2 (2,5 mol%) foi substituído por catalisador de Pd- PEPPSI-IPent (5 mol%). Da mesma maneira, pivalato de césio (2 equiv.) foi substituído por carbonato de potássio (2 equiv.) e ácido pi- válico (0,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida sobre um car- tucho Biotage KP-NH (ciclo-hexano/AcOEt: 50/50 a 0/100) forneceu 41 como um pó branco em 22% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,39-3,42 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 4,24 (s, 3H, N-CH3); 7,57 (ddd, J 10,0, 8,1, 2,7 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd, J 10,0, 5,2 Hz, 1H, Ar); 7,97 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,62 (ddd, J 5,2, 2,7, 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 393 Composto 42: 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00392] Composto 42 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-(3-bromo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona F1 e imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila H20. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 42 como um pó cinza em 43% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,38-3,40 (m, 2H, N- CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,26 (s, 3H, N-CH3); 7,70 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,95 (dd, J 9,3, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,99 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 10,08 (dd, J 1,6, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 400 Composto 43: 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00393] Composto 43 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-(3-bromo-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)metanona F2 e imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila H20 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- neceu 43 como um pó cinza em 31% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 0,92 (t, J 7,3 Hz, 3H, CH2-CH2-CH3); 1,54-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,80 (m, 2H, CH2); 1,97 (sextupleto, J 7,3 Hz, 2H, CH2-CH2- CH3); 3,31-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,60 (t, J 7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 7,71 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,96 (dd, J 9,3, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,04 (d, J 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 1,2 Hz, 1H, Ar); 10,04 (dd, J 1,6, 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 428 Composto 44: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00394] Composto 44 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridina H19. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 44 como um pó branco em 44% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400
MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,74 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,60 (ddd, J 9,9, 8,0, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,91 (ddd, J 9,9, 5,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,58 (ddd, J 5,1, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 461 Composto 45: 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00395] Composto 45 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila H20. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- neceu 45 como um pó cinza em 41% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35- 3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 1H, N-CH2); 5,79 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,75 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,99 (dd, J 9,3, 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,94 (s, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 10,03 (dd, J 1,6, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 468 Composto 46: amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico
[00396] Composto 46 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida H21. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forne- ceu 46 como um pó branco em 30% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,63 (bs, 1H, NH); 7,85 (dd, J 9,4, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd, J 9,4, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, NH); 8,17 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 10,01 (dd, J 1,7, 0,9 Hz, 1H, Ar).
M/Z (M+H)+: 486 Composto 47: 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00397] Composto 47 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila H15. (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 47 como um pó cinza em 47% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 2,63 (s, 3H, CH3); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,78 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,60 (bs, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,64 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,88-9,89 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 482 Composto 48: Azepan-1-il-[3-(6-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00398] Composto 48 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina H22 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 48 como um pó branco em 39% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,66 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,67 (m, 2H, N-CH2); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,56 (dd, J 9,6, 2,1 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd, J 9,6, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,62 (dd, J 2,1, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,64 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 477/479 Composto 49: metilamida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico
[00399] Composto 49 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-
c]piridin-6-il]metanona F3 e N-metilimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida H1 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 49 como um pó branco em 46% de 1 produção. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,67 (m, 6H, CH2); 1,75-1,84 (m, 2H, CH2); 2,85 (d, J 4,5 Hz, 3H, CH3); 3,35-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,86 (d, J 1,3 Hz, 2H, Ar); 8,17 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,65 (q, J 4,5 Hz, NH); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,61 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 10,01 (t, J 1,3 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500 Composto 50: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00400] Composto 50 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-fluoroimidazo[1,2-a]pirimidina H5 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 50 como um pó branco em 22% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,73-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,41 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,15 (bs, 1H, Ar); 8,95 (d, J 3,0 Hz, 1H, Ar); 9,01 (s, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,86 (dd, J 4,5, 3,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 462 Composto 51: Azepan-1-il-[3-(6-metoximetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00401] Composto 51 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-(metoximetil)imidazo[1,2-a]piridina H3 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 51 como um pó branco em 45% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,39 (m, 5H, CH2, O-CH3); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 4,55
(s, 2H, O-CH2); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,44 (dd, J 9,2, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,80 (d, J 9,2 Hz, 1H, Ar); 8,15 (s, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar); 9,49 (bs, 1H, Ar); 9,60 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 487 Composto 52: Azepan-1-il-[3-indolizin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00402] Composto 52 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e indolizina H23 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu 52 como um pó verde em 32% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,82 (m, 2H, CH2); 3,35-3,40 (m, 2H, N- CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,66 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 6,75 (d, J 4,3 Hz, 1H, Ar); 6,92 (td, J 6,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 6,99 (ddd, J 8,8, 6,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,68 (dt, J 8,8, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,91 (d, J 4,3 Hz, 1H, Ar); 8,10 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,52 (ddd, J 6,7, 1,4, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,55 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 442 Composto 53: dimetilamida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina- 6-carboxílico
[00403] Composto 53 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e N,N-dimetilimidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida H2 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 53 como um pó bege em 41% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,67 (m, 6H, CH2); 1,74- 1,83 (m, 2H, CH2); 3,07 (s, 6H, N-CH3); 3,35-3,41 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,73 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,54 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,86 (dd, J 9,3, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,64 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,66 (dd, J 1,6, 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 514
Composto 54: Azepan-1-il-[3-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00404] Composto 54 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,5-a]piridina H24 (1,3 equiv.). Pu- rificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 54 como um pó amarelo em 14% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,34-3,37 (m, 2H, CH2); 3,63-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,06-7,11 (m, 2H, Ar); 7,82 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,83-7,87 (m, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,34-9,38 (m, 1H, Ar); 9,77 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443 Composto 55: Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00405] Composto 55 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]piridina H25 (1,3 equiv.). Pu- rificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em se- guida por HPLC preparativa forneceu 55 como um pó bege em 14% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75- 1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,65 (m, 2H, N- CH2); 5,70 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,25 (td, J 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,50 (ddd, J 9,1, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,83 (dt, J 9,1, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,53 (dt, J 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,63 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443 Composto 56: Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00406] Composto 56 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e imidazo[1,2-a]pirazina H26 (1,3 equiv.).
Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- neceu 56 como um pó amarelo em 8% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,53-1,67 (m, 6H, CH2); 1,74-1,82 (m, 2H, CH2); 3,39- 3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,74 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,18 (bs, 1H, Ar); 8,23 (d, J 4,7 Hz, 1H, Ar); 8,98 (s, 1H, Ar); 9,31 (d, J 1,4 Hz, 1H, Ar); 9,39 (dd, J 4,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 9,69 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 444 Composto 57: amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico
[00407] Composto 57 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 7-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida H18 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 57 como um pó branco em 32% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75- 1,81 (m, 2H, CH2); 2,48 (s, 3H, CH3); 3,35-3,38 (m, 2H, CH2); 3,63-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (q, J 8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,64 (bs, 1H, NH); 7,66 (s, 1H, Ar); 8,01 (bs, 1H, NH); 8,15 (s, 1H, Ar); 8,74 (s, 1H, Ar); 9,54 (s, 1H, Ar); 9,61 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500 Composto 58: Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00408] Composto 58 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridina H27 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 58 como um pó branco em 39% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,65 (m, 2H, N-CH2); 5,73 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,74 (dd, J 9,5, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,03 (br d, J 9,5
Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,94 (s, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,96-9,98 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 511 Composto 59: Azepan-1-il-[3-(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00409] Composto 59 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridina H28 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 59 como um pó branco em 43% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,66 (m, 6H, CH2); 1,73-1,82 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,31 (dd, J 9,8, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,75 (dd, J 9,8, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 9,23 (dd, J 2,4, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 473 Composto 60: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00410] Composto 60 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 60 como um pó branco em 24% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,82 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,76 (q, J 9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (ddd, J 4,7, 2,0, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 479 Composto 61: Azepan-1-il-[3-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00411] Composto 61 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-
c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-metil-imidazo[1,2-a]piridina H29 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 61 como um pó branco em 32% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 2,41 (s, 3H, CH3); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,36 (dd, J 9,2, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,73 (dd, J 9,2, 0,4 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,69 (s, 1H, Ar); 9,31-9,34 (m, 1H, Ar); 9,59 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 457 Composto 62: Azepan-1-il-[3-(8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00412] Composto 62 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H30 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 62 como um pó branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,51-1,66 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,23 (ddd, J 7,7, 7,0, 4,9 Hz, 1H, Ar); 7,41 (ddd, J 11,1, 7,7, 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,80 (s, 1H, Ar); 9,36 (dd, J 7,0, 0,7 Hz, 1H, Ar); 9,64 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 461 Composto 63: 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00413] Composto 63 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila H16 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 63 como um pó branco em 3% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74- 1,82 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N- CH2); 5,74 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 6,91 (bs, 1H, Ar); 8,12 (d, J 0,7
Hz, 1H, Ar); 8,69 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 0,7 Hz, 1H, Ar); 9,82 (bs, 1H, Ar); 12,02 (bs, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 484 Composto 64: Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3- il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00414] Composto 64 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridina H31 (1,3 equiv.). Nesse caso específico, 2,5 equiv. de pivalato de césio e 10 mol% de {[P(tBu)3]PdBr}2 foram usados. Purificação por cromatogra- fia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 64 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,45 (d, J 6,3 Hz, 3H, CH3); 1,55-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 4,86 (qd, J 6,3, 4,2 Hz, 1H, CH); 5,45 (d, J 4,2 Hz, 1H, OH), 5,68 (q, J 8,8 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,50 (dd, J 9,2, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,77 (dd, J 9,2, 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,71 (s, 1H, Ar); 9,49 (dd, J 1,7, 0,7 Hz, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 487 Composto 65: Azepan-1-il-[3-(6-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00415] Composto 675 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-ciclopropil- imidazo[1,2-a]piridina H7 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 65 como um pó bege em 17% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,74-0,79 (m, 2H, CH2); 1,00 -1,06 (m, 2H, CH2); 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 2,03-2,11 (m, 1H, CH); 3,34-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,71 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,26 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,72 (d, J 9,4 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 9,33-9,36 (m, 1H, Ar); 9,59 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z
(M+H)+: 483 Composto 66: Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometóxi- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00416] Composto 66 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-trifluorometóxi-imidazo[1,2-a]piridina H8 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 66 como um pó bege em 31% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,73 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,62 (dd, J 9,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,98 (dd, J 9,8, 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,18 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,90 (s, 1H, Ar); 9,65 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,70-9,72 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 527 Composto 67: Azepan-1-il-[3-(7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00417] Composto 67 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H36 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 67 como um pó branco em 24% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,69 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,34 (td, J 7,6, 2,6 Hz, 1H, Ar); 7,71 (dd, J 9,9, 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,54 (ddd, J 7,6, 5,8, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,62 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 461 Composto 68: Azepan-1-il-[3-(6-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00418] Composto 68 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 1, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-hidróxi-
imidazo[1,2-a]piridina H33. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 68 como um pó bege em 59% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,75- 1,82 (m, 2H, CH2); 3,35-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N- CH2); 5,66 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,20 (dd, J 9,5, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J 9,5 Hz, 1H, Ar); 8,13 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,64 (s, 1H, Ar); 9,10 (dd, J 2,3, 0,6 Hz, 1H, Ar); 9,59 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,87 (s, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 459 Composto 69: Azepan-1-il-[3-(6-difluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00419] Composto 69 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 1, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-difluorometil- imidazo[1,2-a]piridina H9. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 69 como um pó bege em 19% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,51-1,67 (m, 6H, CH2); 1,74- 1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,68 (m, 2H, N- CH2); 5,70 (q, J 9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,28 (t, J 55,3 Hz, 1H, CH-F2); 7,62 (dd, J 9,3, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,95 (d, J 9,3 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,64 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,78-9,81 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493 Composto 70: Azepan-1-il-[3-[6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00420] Composto 70 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 1, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-(2,2,2-trifluoro- etóxi)-imidazo[1,2-a]piridina H4. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 70 como um pó branco em 22% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2);
1,75-1,83 (m, 2H, CH2); 3,345-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,68 (m, 2H, N-CH2); 4,88 (q, J 8,8 Hz, 2H, O-CH2-CF3); 5,72 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,48 (dd, J 9,8, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,84 (dd, J 9,8, 0,5 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,35 (dd, J 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,62 (d, J 0,9Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 541 Composto 71: Azepan-1-il-[3-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00421] Composto 71 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 1, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e [1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina H34. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 71 como um pó branco em 5% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,69 (m, 6H, CH2); 1,76-1,83 (m, 2H, CH2); 3,34-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 2H, N-CH2); 5,78 (q, J 9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,35 (t, J 6,9 Hz, 1H, Ar); 7,62 (dd, J 8,8, 6,9 Hz, 1H, Ar); 8,05 (d, J 8,8, Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 9,32 (d, J 6,9 Hz, 1H, Ar); 9,75 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 444 Composto 72: Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00422] Composto 72 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 1, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-(1-hidróxi-1-metil- etil)-imidazo[1,2-a]piridina H35. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 72 como um pó branco em 27% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54 (s, 6H, CH3); 1,55-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63- 3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,31 (s, 1H, OH); 5,66 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,62 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,75 (dd, J 9,4, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,70 (s, 1H, Ar); 9,59 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,59-
9,61 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 501 Composto 73: Azepan-1-il-[3-(7-cloro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00423] Composto 73 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 7-cloro-6-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina H10. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 73 como um pó amarelo em 27% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,38 (m, 2H, N-CH2), 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,15 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,26 (d, J 7,2 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,71 (d, J 5,4 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495/497 Composto 74: Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00424] Composto 74 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-cloro-7-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina H11. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 74 como um pó branco em 22% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,72- 1,82 (m, 2H, CH2); 3,33-3,40 (m, 2H, CH2); 3,60-3,68 (m, 2H, CH2); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 8,00 (d, J 10,0 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, Ar); 8,82 (s, 1H, Ar); 9,63 (bs, 1H, Ar); 9,72 (d, J 7,2 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495/497 Composto 75: Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00425] Composto 75 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3 e 6-cloro-7-fluoro-
imidazo[1,2-a]piridina H11. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 75 como um pó amarelo em 17% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,66 (m, 6H, CH2); 1,72-1,83 (m, 2H, CH2); 3,22-3,40 (m, 2H, CH2); 3,58-3,70 (m, 2H, CH2); 5,72 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 6,90-7,10 (m, 1H, Ar); 8,12 (s, 1H, Ar); 8,61 (s, 1H, Ar); 9,53 (s, 1H, Ar); 9,57 (s, 1H, Ar); 11,61 (bs, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 493/495 Composto 76: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00426] Composto 76 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 e 6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu 76 como um pó bege em 73% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): -0,12 (s, 9H, CH3); 0,87 (dd, J 8,0, 2,8 Hz, 2H, N-CH2-O-CH2-CH2-SiMe3); 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,40 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 4H, N-CH2 + N-CH2-O-CH2-CH2-SiMe3); 5,99 (s, 2H, N-CH2-O-CH2- CH2-SiMe3); 7,79 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,09 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,51-9,53 (m, 1H, Ar); 9,63 (d, J 0,9 Hz, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 527 Composto 77: Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00427] Composto 77 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F4 e 6-fluoro- imidazo[1,2-a]piridina H19 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) forneceu 77 como um pó bege em 67% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,11 (s, 9H, 3CH3); 0,87 (t, J 8,1 Hz, 2H, O-CH2-CH2-SiMe3) ; 1,54-1,64 (m, 6H, CH2);
1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-341 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 4H, N- CH2, O-CH2-CH2-SiMe3); 5,99 (s, 2H, N-CH2 O-CH2-CH2-SiMe3); 7,59 (ddd, J 10,0, 8,1, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd, J 10,0, 5,4 Hz, 1H, Ar); 8,07 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,83 (s, 1H, Ar) ; 9,61-9,63 (m, 2H, Ar). M/Z (M+H)+: 509 Composto 78: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (4-metóxi-benzil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00428] Composto 78 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-[(4- metoxifenil)metil]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F5 e 6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 78 como um pó branco em 77% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,64 (m, 6H, CH2); 1,72-1,82 (m, 2H, CH2); 3,31-3,36 (m, 2H, N-CH2); 3,59-3,65 (m, 2H, N-CH2); 3,70 (s, 3H, CH3); 5,80 (bs, 2H, CH2); 6,88-6,92 (m, 2H, Ar); 7,36-7,40 (m, 2H, Ar); 7,76 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,1 Hz); 8,05 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,79 (s, 1H, Ar); 9,49 (ddd, J 4,8, 2,1, 0,6 Hz); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517 Composto 79: Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (tetra-hidro-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00429] Composto 79 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de azepan-1-il-(3-bromo-1-tetra-hidropiran- 2-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)metanona F6 e 6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridina H6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 79 como um pó branco em 57% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,74 (m, 8H, CH2); 1,74-1,89 (m, 3H, CH2); 2,06-2,19 (m, 2H, CH2); 2,38-2,64 (m, 1H, CH2); 3,35-3,44 (m, 2H, N-CH2); 3,58-3,71 (m, 2H, N-CH2); 3,81-3,89 (m, 1H, O-CH2O); 3,93-3,99 (m, 1H, O-CH2); 6,13 (dd, J 9,3, 1,9Hz, 1H, CH); 7,79 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,0 Hz); 8,04 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,49
(ddd, J 4,8, 2,0, 0,8 Hz); 9,62 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 80: [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00430] Composto 80 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e 6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H19 (1,3 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 80 como um pó branco em 26% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,82 (m, 1H, CH2); 1,91-1,99 (m, 1H, CH2); 3,48-3,55 (m, 2H, CH2); 3,63-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,83 (m, 5H, CH2); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,61 (ddd, J 9,9, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J 9,9, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,20 (bs, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,86 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,59 (ddd, J 4,9, 2,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,65 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâme- ro); 9,67 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 463 Composto 81: 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00431] Composto 81 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e 6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H20. Purificação por cromatografia rápi- da (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) forneceu 81 como um pó bege em 59% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,80 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,79 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,75 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,99 (dd, J 9,3, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,22 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,93 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,94 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 10,02
(dd, J 1,7, 0,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 10,03 (dd, J 1,7, 0,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 470 Composto 82: [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
[00432] Composto 82 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona F8 e 6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H19. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) forneceu 82 como um pó bege em 48% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,73-1,93 (m, 4H, CH2); 3,03-3,11 (m, 1H, CH); 3,32-3,44 (m, 2H, N- CH2); 4,18-4,27 (m, 2H, N-CH2); 4,41-4,47 (m, 1H, CH); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,60 (ddd, J 10,1, 8,1, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J 10,1, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,21 (bs, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,58 (dd, J 5,3, 2,4 Hz, 1H, Ar); 9,62-9,67 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475 Composto 83: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct- 3-il)-metanona
[00433] Composto 83 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F8 e 6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridina H6 (1,3 equiv.). Nesse caso específico, 10 mol% de {[P(tBu)3]PdBr}2 foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 83 como um pó bege em 51% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,73-1,94 (m, 4H, CH2); 3,04- 3,11 (m, 1H, CH); 3,33-3,43 (m, 2H, N-CH2); 4,19-4,26 (m, 2H, N-CH2); 4,40-4,47 (m, 1H, CH); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (br s, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (ddd, J 4,7, 2,1, 0,6 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+:
Composto 84: 3-[6-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina- 6-carbonitrila
[00434] Composto 84 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona F8 e imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila H20. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) forneceu 84 co- mo um pó bege em 61% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,92 (m, 4H, CH2); 3,06-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,35-3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,21-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43-4,45 (m, 1H, O-CH); 5,74-5,85 (m, 2H, CH2-CF3); 7,75 (dd, J 9,3, 1,7 Hz, 1H, Ar); 7,99 (dd, J 9,3, 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 8,94 (s, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 10,02 (dd, J 1,7, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 482 Composto 85: [3-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00435] Composto 85 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F30 e 8-fluoro-imidazo[1,2- a]piridina H30. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 85 como um pó bege em 20% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,95 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,19-2,33 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,50-4,56 (m, 1H, CH); 4,66-4,72 (m, 2H, OH, CH); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,19-7,26 (m, 1H, Ar); 7,42 (dd, J 11,0, 7,7 Hz, 1H, Ar); 8,31 (bs, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,36 (dd, J 6,9, 0,6 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 489
Composto 86: [3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00436] Composto 86 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F30 e 6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridina H19. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 86 como um pó branco em 53% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,95 (m, 3H, CH2); 2,02-2,12 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,46-4,51 (m, 1H, CH); 4,64-4,71 (m, 2H, OH, CH); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,60 (ddd, J 10,0, 8,1, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J 10,0, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,29 (bs, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,58 (dd, J 5,1, 2,4, 0,4 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 489 Composto 87: [3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00437] Composto 87 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F30 e imidazo[1,2-a]piridina H25. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forne- ceu 87 como um pó branco em 54% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,02-2,12 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,46- 4,51 (m, 1H, CH); 4,64-4,71 (m, 2H, OH, CH); 5,73 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,25 (td, J 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,50 (ddd, J 8,0, 6,7, 1,1 Hz, 1H, Ar); 7,82 (d, J 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,29 (bs, 1H, Ar); 8,77 (s, 1H, Ar); 9,53 (d, J 6,9 Hz, 1H, Ar); 9,63 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471
Composto 88: (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-(6- hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[00438] Composto 88 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VI, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F30 e 6-hidróxi-imidazo[1,2- a]piridina H33. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 88 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,01-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,46-4,51 (m, 1H, CH); 4,64-4,71 (m, 2H, OH, CH); 5,68 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,20 (dd, J 9,6, 2,0 Hz, 1H, Ar); 7,68 (d, J 9,6 Hz, 1H, Ar); 8,28 (bs, 1H, Ar); 8,65 (s, 1H, Ar); 9,10 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar); 9,60 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 9,88 (bs, 1H, OH). M/Z (M+H)+: 487 Procedimento Geral VII: Síntese de compostos J, K, O e S de compos- tos D, F, N e M respectivamente (esquemas 1&2)
[00439] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto D, F, N ou M em dioxano anidroso (0,1 M) foram adicionados composto I (1,2 equiv.) e uma solução de carbonato de potássio a 1,2 M (3 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 15 minutos antes da adição de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida 2 horas a 100 °C. A mistura de rea- ção foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em se- guida concentrada. O óleo amarelo resultante foi purificado por croma- tografia rápida para fornecer o composto ou composto J, K, O ou S, respectivamente. Alternativa 1:
[00440] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto D,
F, N ou M em DMA anidroso (0,1M) foram adicionados composto I (1,2 equiv.) e uma solução de carbonato de potássio a 1,2 M (3 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 15 minutos antes da adição de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida 4 horas a 70 °C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio satura- da e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida con- centrada. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto ou J, K, O ou S, respectivamente. Alternativa 2:
[00441] Sob atmosfera de argônio, a uma solução do corresponden- te bromo-arila (1,5 equiv.) em dioxano anidroso (0,1 M) foram adicio- nados bispinacolatodiboro (1,7 equiv.) e acetato de potássio (4 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 5 minutos antes da adição de Pd(PPh3)4 (15 mol%). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 100 °C. Composto F (1 equiv.) e uma solução de carbonato de potássio a 1,2 M (3 equiv.) foram adiciona- dos. A mistura de reação foi aquecida 2 horas a 100 °C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, filtrada sobre um cartucho hidrofóbico, em seguida concentrada. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto. Alternativa 3:
[00442] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto F em dioxano anidroso (0,1 M) foram adicionados composto I (2,0 equiv.) e uma solução de carbonato de potássio a 1,2 M (3 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 15 minutos antes da adição de pré-catalisador de XPhos PdG3 (5 mol%). A mistura de reação foi aquecida 1 hora a 60 °C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de só- dio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em se-
guida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto. Composto J1: [3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4- oxazepan-4-il)metanona
[00443] Composto J1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan- 4-il)metanona D2 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Nesse caso específico, a mistura de reação foi aquecida 15 minutos a 150 °C sob irradiação de micro-ondas. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu J1 como um pó bege em 72% de produção. M/Z (M+H)+: 363 Composto K12: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00444] Composto K12 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16 e pinacol éster de ácido benzo- furan-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu K12 em 88% de produção. M/Z (M+H)+: 423 Composto K13: [1-(metilsulfanilmetil)-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00445] Composto K13 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F16 e pinacol éster de ácido pira- zolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K13 em 82% de produção. M/Z (M+H)+: 423 Composto K14: 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[1-(metilsulfanilmetil)-3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00446] Composto K14 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-bromo-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F17 e pinacol és- ter de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Nesse caso especí- fico, a mistura de reação foi agitada 15 minutos a 150 °C sob irradia- ção de micro-ondas. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu K14 em 68% de produção. M/Z (M+H)+: 433 Composto K15: 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00447] Composto K15 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-bromo-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F17 e pinacol és- ter de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Nesse caso específico, a mis- tura de reação foi agitada 15 minutos a 150 °C sob irradiação de mi- cro-ondas. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu K15 em 50% de produção. M/Z (M+H)+: 433 Composto K16: terc-butil 3-[6-(6,6-dideutério-1,4-oxazepano-4- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]indol-1- carboxilato
[00448] Composto K16 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona F22 e terc-butil 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indole-1-carboxilato I9. Puri- ficação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu K16 como pó em 74% de produção. M/Z (M+H)+: 546 Composto K17: terc-butil 3-[6-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]indol-1-
carboxilato
O O N N N N N F O O F F
[00449] Composto K17 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F8 e terc-butil 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-1-carboxilato I9. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu K17 como um pó laranja em 78% de produção. M/Z (M+H)+: 556 Composto O6: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila
[00450] Composto O6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila N1 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu O6 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 343 Composto O7: 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila
[00451] Composto O7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila N2 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu O7 em produção quantitativa sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 321 Composto S: 3-(benzofuran-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila
[00452] Composto S foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de 3-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila M e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Nesse caso especí- fico, DMA foi usado ao invés de dioxano, a mistura de reação foi aque- cida 1,5 horas a 150 °C. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 99/1) forneceu S como um pó marrom em 63% de produção. M/Z (M+H)+: 343. Composto 89: cloridrato de azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00453] Composto 89 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e pinacol éster de ácido pirazolo[1,5- a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromatografia rápida
(DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) forneceu 89 como um pó amarelo em 83% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 3,36-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,62 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,11 (td, J 6,8, 1,2 Hz, 1H, Ar), 7,53 (ddd, J 8,8, 6,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,11 (bs, 1H, Ar), 8,34 (dt, J 8,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dt, J 6,8, 1,2 Hz, 1H, Ar); 9,04 (s, 1 hora Ar), 9,63 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443 Composto 90: Azepan-1-il-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00454] Composto 90 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il- borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/4) forneceu 90 como um pó bege em 80% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,53-1,66 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,67 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,75 (m, 1H, Ar); 8,13 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,34-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 443 Composto 91: Azepan-1-il-[3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00455] Composto 91 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e pinacol éster de ácido 1H-indol-3-il- borônico I3. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 91 como um pó bege em 68% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,42 (m, 2H, CH2); 3,61-3,66 (m, 2H, CH2); 5,59 (q, 2H, CF3-CH2); 7,15-7,25 (m, 2H, Ar); 7,49 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,04 (bs, 1H, Ar); 8,34 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,43 (d, J 2,7 Hz, 1H, Ar); 9,53 (d, J 0,9 Hz, 1H,
Ar); 11,70 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 442 Composto 92: Azepan-1-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00456] Composto 92 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona F3 e pinacol éster de ácido 1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il-borônico I4. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 92 como um pó bege em 12% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74- 1,83 (m, 2H, CH2); 3,35-3,42 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,66 (m, 2H, N- CH2); 5,59 (q, 2H, CF3-CH2); 7,25 (dd, J 8,0, 4,7 Hz, 1H, Ar); 8,05 (bs, 1H, Ar); 8,35 (dd, J 4,7, 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,57 (d, J 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,63 (dd, J 8,0, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 12,24 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 443 Composto 93: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-tieno[2,3-c]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00457] Composto 93 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e pinacol éster de ácido tieno[2,3- c]piridin-3-il-borônico I5. Nesse caso específico, DMA foi usado ao in- vés de dioxano e a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas 15 minutos a 150 °C. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 93 como um pó cinza em 21% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,70- 3,82 (m, 6H, CH2); 5,73 (q, J 8,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,21-8,24 (m, 1H, Ar); 8,58-8,61 (m, 1H, Ar); 8,64 (d, J 5,6 Hz, 1H, Ar); 9,10 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,11 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,41 (s, 1H, Ar), 9,56 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 462
Composto 94: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00458] Composto 94 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 94 como um pó bege em 55% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,81 (d, J 5,6 Hz, 1H, CH2); 1,92-1,98 (d, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,69 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,43-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,19 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,20 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,18 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 445 Composto 95: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-metanona
[00459] Composto 95 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e pinacol éster de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purifica- ção por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 95 como um pó branco em 27% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,81 (d, J 5,6 Hz, 1H, CH2); 1,91-1,97 (d, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,78 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,62 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,11 (td, J 6,8, 0,8 Hz, 1H, Ar); 7,52 (dd, J 8,7, 6,8 Hz, 1H, Ar); 8,12 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,13 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34 (dd, J 8,7, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d, J 6,8 Hz, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,03 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,60 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,61 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 445 Composto 96: [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00460] Composto 96 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e pinacol éster de ácido 1H-indol-3- il-borônico I3. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 96 como um pó marrom em 62% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,76-1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,97 (m, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,60 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,15-7,25 (m, 2H, Ar); 7,49 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,10 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,44 (d, J 3,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,45 (d, J 3,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,53 (d, J 0,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,54 (d, J 0,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 11,71 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 444 Composto 97: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-metanona
[00461] Composto 97 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e pinacol éster de ácido 1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il-borônico I4. Purificação por cromatografia rápi- da (DCM/MeOH: 10/0 a 8/2) forneceu 97 como um pó branco em 7% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,97 (m, 1H, CH2); 3,49-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,65-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,79 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,61 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,25 (dd, J 7,8, 4,7 Hz, 1H, Ar); 8,10 (bs, 1H, sinal de um rotâ-
mero, Ar); 8,11 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,35 (dd, J 4,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 8,57 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,58 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,63 (dt, J 7,8, 1,4 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,58 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,60 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 12,25 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 445 Composto 98: [3-Benzo[b]tiofen-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00462] Composto 98 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e pinacol éster de ácido ben- zo[b]tiofen-3-il-borônico I6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 98 como um pó bege em 54% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,81 (m, 1H, CH2); 1,92- 1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N- CH2); 3,71-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,48-7,57 (m, 2H, Ar); 8,12-8,16 (m, 1H, Ar); 8,19-8,22 (m, 1H, Ar); 8,70-8,73 (m, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,77 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,51 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,53 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 461 Composto 99: (8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00463] Composto 99 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VII, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona F8 e pinacol éster de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il- borônico I1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 99 como um pó branco em 39% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,71-1,96 (m, 4H, CH2); 3,06 (dd, J 13,2, 1,9 Hz,
1H, N-CH2); 3,30-3,33 (m, 1H, N-CH2); 3,39-3,47 (m, 1H, N-CH2); 4,19- 4,27 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,39-4,46 (m, 1H, O-CH); 5,58-5,66 (m, 2H, CF3-CH2); 7,11 (td, J 6,8, 1,1 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 9,0, 6,8, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,34 (dt, J 9,0, 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dt, J 6,8, 1,1 Hz, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, Ar); 9,61 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 457 Composto 100: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00464] Composto 100 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona F8 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- 1 neceu 100 como um pó branco em 24% de produção. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,93 (m, 4H, CH2); 3,07 (dd, J 13,4, 1,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,32-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,39-3,46 (m, 1H, N-CH2); 4,18- 4,27 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,40-4,46 (m, 1H, O-CH); 5,63-5,74 (m, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,20 (bs, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 457 Composto 101: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00465] Composto 101 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona F9 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Nesse caso específico, a mistura de reação foi aquecida sob irradia- ção de micro-ondas 15 minutos a 150 °C. Purificação por cromatogra- fia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu 101 como um pó branco em 26% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,47-1,72
(m, 6H, CH2); 2,05-2,12 (m, 1H, CH2); 2,28-2,36 (m, 1H, CH2); 2,84- 2,91 (m, 1H, N-CH2); 3,12-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,26-3,31 (m, 1H, N- CH2); 4,32-4,41 (m, 1H, N-CH2); 5,70 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,42- 7,51 (m, 2H, Ar); 7,75 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,14 (s, 1H, Ar); 8,35 (d, J 6,9 Hz, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,58 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 102: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00466] Composto 102 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 1, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona F9 e pinacol éster de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il- borônico I1. Nesse caso específico, a mistura de reação foi aquecida sob irradiação de micro-ondas 15 minutos a 150 °C. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) forneceu 102 como um pó branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,45-1,77 (m, 6H, CH2); 2,04-2,13 (m, 1H, CH2); 2,26-2,34 (m, 1H, CH2); 2,83-2,93 (m, 1H, N-CH2); 3,11-3,20 (m, 1H, N-CH2); 3,21- 3,30 (m, 1H, N-CH2); 4,31-4,42 (m, 1H, N-CH2); 5,62 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,06-7,14 (m, 1H, Ar); 7,49-7,56 (m, 1H, Ar); 8,07 (s, 1H, Ar); 8,33 (d, J 8,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d, J 6,7 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 455 Composto 103: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00467] Composto 103 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F10 e pinacol éster de ácido benzofu- ran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 103 como um pó marrom em 37% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,55 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H,
CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 5,15 (dt, J 15,3, 3,3 Hz, 2H, CH2-CHF2); 6,59 (tt, J 54,4, 3,3 Hz, 1H, CHF2); 7,41-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-7,75 (m, 1H, Ar); 8,08 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,09 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,37-8,41 (m, 1H, Ar); 9,13 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,14 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,54 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,55 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 427 Composto 104: [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00468] Composto 104 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona F11 e pinacol éster de ácido benzofuran- 3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 104 como um pó branco em 49% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,79 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 4,86-5,04 (m, 4H, CH2-CH2-F); 7,40-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-7,75 (m, 1H, Ar); 8,03 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,04 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,36-8,41 (m, 1H, Ar); 9,11 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,12 (s, 1H, sinal de um rotâme- ro, Ar); 9,51 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar), 9,53 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 409 Composto 105: 2-[3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetamida
[00469] Composto 105 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de 2-[3-bromo-6-(1,4-oxazepano-4- carbonil)pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]acetonitrila F12 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) forneceu 105 como um pó bege em 8% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,79 (quint, J 5,7 Hz, 1H,
CH2); 1,95 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64- 3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 5,27 (s, 2 horas CH2- CONH2); 7,37 (bs, 1H, NH2); 7,40-7,50 (m, 2H, Ar); 7,70-7,78 (m, 2H, Ar, NH2); 7,95 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 7,96 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,36-8,41 (m, 1H, Ar); 9,11 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,12 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,50 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,52 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 420 Composto 106: (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-1,4-oxazepan-4-il-metanona
[00470] Composto 106 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de (3-bromo-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4- oxazepan-4-il)metanona F13 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il- borônico I2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 106 como um pó bege em 36% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,91 (t, J 7,0 Hz, 3H, CH3); 1,79 (quint, J 5,7 Hz, 1H, CH2); 1,90-2,02 (m, 3H, CH2, CH2-CH2-CH3); 3,48-3,56 (m, 2H, CH2); 3,64-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,82 (m, 5H, CH2); 4,54 (t, J 6,9 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 7,40-7,50 (m, 2H, Ar); 7,70-7,78 (m, 1H, Ar); 8,02- 8,05 (m, 1H, Ar); 8,35-8,40 (m, 1H, Ar); 9,08 (s, 1H, sinal de um rotâ- mero, Ar); 9,09 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,49 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,51 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 405 Composto 107: (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00471] Composto 107 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F24 e pinacol éster de ácido benzofuran-3-il-borônico I2. Purificação por cromatografia rá- pida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu 107 como um pó bege em 37% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,93 (m, 4H, CH2); 3,05-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,17 (s, 3H, SO2-CH3); 3,32-3,34 (m, 1H, N-CH2); 3,40-3,43 (m, 1H, N-CH2); 4,21-4,25 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43- 4,44 (m, 1H, O-CH); 6,30 (s, 2H, SO2-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,74-7,76 (m, 1H, Ar); 8,22 (d, J 0,7 Hz, 1H, Ar); 8,35-8,37 (m, 1H, Ar); 9,2 (s, 1H, Ar); 9,6 (d, J 0,7 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 467 Composto 108: (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridina-3-il- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)- (8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
[00472] Composto 108 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F24 e pinacol éster de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 108 como um pó bege em 40% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,93 (m, 4H, CH2); 3,05-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,15 (s, 3H, SO2-CH3); 3,33- 3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,41-3,44 (m, 1H, N-CH2); 4,20-4,25 (m, 2H, N- CH2, O-CH); 4,43- 4,44 (m, 1H, O-CH); 6,23 (s, 2H, SO2-CH2); 7,12 (td, J 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 8,9, 6,8, 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,36 (dt, J 8,9, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,87 (ddd, J 6,8, 1,0, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,05 (s, 1H, Ar); 9,63 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 467 Composto 109: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00473] Composto 109 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e 5-fluorobenzofurano. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu 109 como um pó branco em 67% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,82 (m, 1H, CH2);
1,91-1,98 (m, 1H, CH2); 3,46-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N- CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (d, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,33 (td, J 9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,79 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,18 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâme- ro); 8,19 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,25 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,26 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 463 Composto 110: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00474] Composto 110 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 3, iniciando de 3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona F25 e pinacol éster de ácido 5-fluorobenzofuran-3-il- borônico I7. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 110 como um pó rosa em 78% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,6 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,6 Hz, 1H, CH2); 3,16 (s, 3H, SO2-CH3); 3,46-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,30 (s, 2H, SO2- CH2); 7,33 (td, J 9,1, 2,3 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,0 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,20 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,29 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,30 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 473 Composto 111: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00475] Composto 111 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral VII, Alternativa 3, iniciando de [3-bromo-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona F24 e pinacol éster de ácido 5- fluorobenzofuran-3-il-borônico I7. Purificação por HPLC preparativa forneceu 111 como um pó cinza em 33% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,73-1,94 (m, 4H, CH2); 3,04-3,09 (m, 1H, N- CH2); 3,15 (s, 3H, SO2-CH3); 3,33-3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,18-4,25 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41- 4,46 (m, 1H, O-CH); 6,31 (s, 2H, SO2-CH2); 7,34 (td, J 9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,21 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,29 (s, 1H, Ar); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 485 Composto 112: (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-(1H- indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00476] Composto 112 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F30 e pina- col éster de ácido 1H-indol-3-il-borônico I3. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 95/5) forneceu 112 como um pó marrom em 63% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66- 1,73 (m, 1H, CH2); 1,80-1,97 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,34 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,50-4,56 (m, 1H, CH); 4,64 (d, J 2,3 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 5,62 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,17 (td, J 7,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,23 (td, J 7,7, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,49 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 8,19 (bs, 1H, Ar); 8,34 (d, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 8,45 (d, J 2,7 Hz, 1H, Ar); 9,54 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 11,71 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 470 Composto 113: (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]metanona
[00477] Composto 113 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona F30 e pina- col éster de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forneceu 113 como um pó branco em 39% de pro- dução. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,80- 1,97 (m, 3H, CH2); 2,03-2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,31 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,49-4,54 (m, 1H, CH); 4,64 (d, J 2,3 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 5,64 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td, J 6,8, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 9,0, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 8,34 (dt, J 9,0, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,86 (d, J 6,8 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471 Composto 114: (4-hidróxi-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00478] Composto 114 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F19 e pinacol éster de ácido pira- zolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 1164 como um pó branco em 14% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,33-1,49 (m, 2H, CH2); 1,66-1,76 (m, 1H, CH2); 1,81-1,89 (m, 1H, CH2); 3,10-3,19 (m, 1H, N- CH2); 3,23-3,30 (m, 1H, N-CH2); 3,52-3,61 (m, 1H, N-CH2); 3,72-3,80 (m, 1H, CH); 4,07-4,15 (m, 1H, N-CH2); 4,80 (d, J 4,2 Hz, 1H, OH); 5,62 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td, J 6,9, 1,4 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 8,8, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, Ar); 8,34 (dt, J 8,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dd, J 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 445 Composto 115: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00479] Composto 115 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona F19 e pinacol éster de ácido 5- fluorobenzofuran-3-il-borônico I7. Nesse caso específico, Pd(PPh3)4 foi usado ao invés de PdCl2(dppf).CH2Cl2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 115 como um pó branco em 29% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,33-1,49 (m, 2H, CH2); 1,67-1,75 (m, 1H, CH2); 1,81-1,89 (m, 1H, CH2); 3,10-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,25-3,30 (m, 1H, N-CH2); 3,51-3,58 (m, 1H, N-CH2); 3,73-3,82 (m, 1H, CH); 4,07-4,14 (m, 1H, N-CH2); 4,80 (d, J 4,0 Hz, 1H, OH); 5,70 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,33 (td, J 9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 463 Composto 116: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1- piperidil)metanona
[00480] Composto 116 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona F20 e pinacol éster de áci- do 5-fluorobenzofuran-3-il-borônico I7. Nesse caso específico, Pd(PPh3)4 foi usado ao invés de PdCl2(dppf).CH2Cl2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 116 como um pó branco em 47% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,39-1,65 (m, 4H, CH2); 3,25-3,41 (m, 3H, N-CH2); 4,12- 4,19 (m, 1H, N-CH2); 4,46 (s, 1H, OH); 5,70 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,34 (td, J 9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,14 (bs, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 477 Composto 117: (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00481] Composto 117 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona F20 e pinacol éster de áci- do pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 117 como um pó branco em 57% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,39-1,65 (m, 4H, CH2); 3,25-3,41 (m, 3H, N-CH2); 4,11-4,18 (m, 1H, N-CH2); 4,46 (s, 1H, OH); 5,61 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td, J 6,8, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 8,8, 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,08 (bs, 1H, Ar); 8,34 (dt, J 8,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,86 (dd, J 6,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459 Composto 118: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00482] Composto 118 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona F21 e pinacol éster de áci- do 5-fluorobenzofuran-3-il-borônico I7. Nesse caso específico, Pd(PPh3)4 foi usado ao invés de PdCl2(dppf).CH2Cl2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 118 como um pó branco em 35% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,22- 3,47 (m, 1H, CH2); 3,49-3,82 (m, 6H, CH2); 3,83-3,90 (m, 1H, CH2, si- nal de um rotâmero); 3,96-4,08 (m, 1H, CH2); 4,22-4,28 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 5,00 (d, J 4,4 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâme- ro); 5,14 (d, J 4,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 5,66-5,76 (m, 2H, CH2-CF3); 7,30-7,37 (m, 1H, Ar); 7,77-7,82 (m, 1H, Ar); 8,02-8,07 (m, 1H, Ar); 8,19-8,22 (m, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâme- ro); 9,28 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 479
Composto 119: (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00483] Composto 119 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona F21 e pinacol éster de áci- do pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromatogra- fia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 119 como um pó branco em 83% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,22-3,47 (m, 1H, CH2); 3,49-3,82 (m, 6H, CH2); 3,83-3,90 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 3,96-4,08 (m, 1H, CH2); 4,22-4,28 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 5,02 (d, J 4,4 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 5,14 (d, J 4,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 5,58-5,66 (m, 2H, CH2-CF3); 7,08-7,13 (m, 1H, Ar); 7,49-7,55 (m, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,16 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,32-8,36 (m, 1H, Ar); 8,84-8,88 (m, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,04 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,62 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 461 Composto 120: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4- il)metanona
[00484] Composto 120 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona F22 e pinacol éster de ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borônico I7. Nesse caso específico, Pd(PPh3)4 foi usado ao invés de PdCl2(dppf).CH2Cl2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 120 como um pó branco em 66% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,47- 3,52 (m, 2H, CH2); 3,63-3,67 (m, 1H, CH2); 3,70-3,72 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,33 (td, J 9,1,
2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,8 Hz, 1H, Ar); 8,17-8,20 (m, 1H, Ar); 9,25 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,26 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 465 Composto 121: (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5- a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00485] Composto 121 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona F22 e pinacol éster de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-borônico I1. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), em seguida por HPLC prepara- tiva forneceu 121 como um pó branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,47-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,67 (m, 1H, CH2); 3,69-3,73 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,70 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,11 (td, J 6,8, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,52 (ddd, J 8,8, 6,8, 0,6 Hz, 1H, Ar); 8,12 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,13 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,32-8,36 (m, 1H, Ar); 8,86 (d, J 6,8 Hz, 1H, Ar); 9,02 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,03 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâme- ro); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 447 Composto 122: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona
[00486] Composto 122 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona F23 e 3-bromo-5-fluorobenzofurano. Purificação por cromatografia rá- pida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida sobre um cartucho Inter- chim (15 µm) (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 122 como um pó branco em 20% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,48-
1,83 (m, 5H, CH2); 1,89-2,01 (m, 1H, CH2); 3,22-3,47 (m, 2H, N-CH2); 3,49-3,81 (m, 3H, CH, N-CH2); 4,55 (d, J 3,7 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 4,61 (d, J 3,7 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 5,70 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,33 (td, J 9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,05 (dd, J 8,8, 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,12 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,14 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,25 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,26 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 477 Composto 123: [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00487] Composto 123 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e terc-butil 5-fluoro-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol-1-carboxilato I8. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) forneceu 123 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,6 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,6 Hz, 1H, CH2); 3,48- 3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,80 (m, 5H, N- CH2, O-CH2); 5,62 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,08 (td, J 9,0, 2,4 Hz, 1H, Ar); 7,50 (dd, J 9,0, 4,5 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 10,0, 2,4 Hz, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,10 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,55 (d, J 2,9 Hz, 1H, Ar), 9,54 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,56 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 11,84 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 463 Composto 124: metil 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxilato
[00488] Composto 124 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e metil éster de ácido 3-bromobenzofuran-5-carboxílico. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu 124 como um pó branco em 53% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,77 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,46-3,53 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 3,92 (s, 3H, CH3); 5,72 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,88 (d, J 8,7 Hz, 1H, Ar); 8,09 (dd, J 8,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,22 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,23 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,98- 8,99 (m, 1H, Ar); 9,30 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 303 Composto 125: [3-(5-metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00489] Composto 125 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e 3-bromo-5-metil-benzofurano. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3, em seguida sobre um cartucho de 15 µm com DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu 125 como um pó branco em 37% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 2,48 (s, 3H, CH3); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O- CH2); 5,69 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,28 (dd, J 8,5, 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,61 (d, J 8,5 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d, J 1,5 Hz, 1H, Ar); 8,18 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,19 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,10 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,11 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâ- mero); 9,55 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 459 Composto 126: [3-(2-metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00490] Composto 126 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral VII, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e 3-bromo-2-metil-benzofurano. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 126 como um pó branco em 17% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 2,69 (s, 3H, CH3, sinal de um rotâmero); 2,70 (s, 3H, CH3, sinal de um rotâmero); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,62-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,31-7,40 (m, 2H, Ar); 7,63-7,67 (m, 1H, Ar); 7,70-7,73 (m, 1H, Ar); 8,19-8,21 (m, 1H, Ar); 9,12 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,14 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 459 Composto 127: [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona
[00491] Composto 127 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 2, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e 3-bromo-5-fluoro-benzofurano. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3, em seguida ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu 127 como um pó branco em 67% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-1,94 (m, 4H, CH2); 3,04-3,09 (m, 1H, N- CH2); 3,33-3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,18-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,46 (m, 1H, O-CH); 5,66-5,77 (m, 2H, CF3-CH2); 7,33 (td, J 9,1, 2,8 Hz, 1H, Ar); 7,80 (dd, J 9,1, 4,2 Hz, 1H, Ar); 8,04 (dd, J 8,7, 2,7 Hz, 1H, Ar); 8,21 (bs, 1H, Ar); 9,26 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 475 Procedimento Geral VIII: Síntese de compostos J de compostos K (es- quema 1)
[00492] A uma solução de composto K (1 equiv.) em THF (0,1M) foi adicionado TBAF, 1 M em THF (2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida 4 horas a 70 °C. A mistura de reação foi interrompida brus- camente com água. O precipitado resultante foi filtrado, em seguida purificado por cromatografia rápida para fornecer composto J. Alternativa 1:
[00493] A uma solução de composto K (1 equiv.) em metanol foi adicionado HCl, 4 N em dioxano (40 equiv.). A mistura de reação foi aquecida em 5 minutos a 130 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer composto J. Composto J2: azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00494] Composto J2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VIII, iniciando de azepan-1-il-[3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K3. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu J2 co- mo um pó branco em 70% de produção. M/Z (M+H)+: 379 Composto J3: azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00495] Composto J3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VIII, iniciando de azepan-1-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2-trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona K4. Purifi- cação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) for- neceu J3 como um pó bege em 49% de produção. M/Z (M+H)+: 397 Composto J4: [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00496] Composto J4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral VIII, iniciando de [3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsililetoximetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona K5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu J4 como um pó branco em 30% de produção. M/Z (M+H)+: 399 Composto J5: 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00497] Composto J5 foi obtido de acordo com o Procedimento Ge- ral VIII, Alternativa 1, iniciando de 3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il-[3-(6,8- difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-tetra-hidropiran-2-il-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona K6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu J5 como um pó bege em 72% de produção. M/Z (M+H)+: 409 Procedimento Geral IX: Síntese de compostos H e L de composto H e A respectivamente (esquemas 1&2)
[00498] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto H (1 equiv.) em DMA anidroso (0,2 M) foi adicionado cianeto de zinco (2 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio. Pd(PPh3)4 (5 mol%) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida 10 minutos a 130 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de rea- ção foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em se- guida concentrada. A mistura crua resultante foi purificada por croma- tografia rápida para fornecer o composto H. Alternativa 1
[00499] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto A (1 equiv.) em DMA anidroso (0,2 M) foi adicionado cianeto de zinco (1,5 equiv.). A mistura de reação foi desgaseificada com argônio. Pd(PPh3)4 (10 mol%) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida 3 horas a 130 °C. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. A mistura crua resultante foi triturada em DCM. O precipi- tado foi filtrado, em seguida purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto L. Composto H15: 8-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00500] Composto H15 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral IX, iniciando de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina H12. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H15 como um pó bege em 77% de produção. M/Z (M+H)+: 158
Composto H16: 7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00501] Composto H16 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral IX, iniciando de 6-bromo-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina H14. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H16 como um pó bege em 67% de produção. M/Z (M+H)+: 162 Composto H17: 7-metilimidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
[00502] Composto H17 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral IX, iniciando de 6-bromo-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina H13. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu H17 como um pó bege em 79% de produção. M/Z (M+H)+: 158 Composto L: 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila
[00503] Composto L foi obtido de acordo com o Procedimento Geral IX, Alternativa 1, iniciando de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A. Pu- rificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 0/10) forneceu L como um pó branco em 61% de produção. M/Z (M+H)+: 145 Procedimento Geral X: Síntese de compostos P e T de compostos O e N respectivamente (esquema 2)
[00504] A uma solução de composto O ou N (1 equiv.) em DMSO (0,1 M) foram adicionados uma solução de H2O2, 30% em água, (1,5 equiv.) e carbonato de potássio (0,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura de reação. O precipitado resultante foi filtrado em seguida secado sob vácuo a 70 °C com pentóxido de fósforo para fornecer composto P ou T respectivamente. Composto P1: 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00505] Composto P1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila O4 (2 equiv.). Precipita- ção forneceu P1 como um pó bege sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 379 Composto P2: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida
[00506] Composto P2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila O6. Precipitação forneceu P2 como um pó be- ge sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 361 Composto P3: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida
[00507] Composto P3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila O1. Precipitação forneceu P3 como um pó be- ge sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 343 Composto P4: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carboxamida
[00508] Composto P4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carbonitrila O2. Precipitação forneceu P4 como um pó bege sem ou- tra purificação. M/Z (M+H)+: 325 Composto P5: 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxamida
[00509] Composto P5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila O3. Precipitação forneceu P5 como um pó bege sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 321 Composto P6: 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida
[00510] Composto P6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonitrila O7. Nesse caso específico, 4,5 equiv. de H2O2, 30% em água e 0,6 equiv. de carbonato de potássio foram usados. Precipitação forneceu P6 sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 339 Composto T1: 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxamida
[00511] Composto T1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral X, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila N1. Precipitação forneceu T1 sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 323/325 Composto T2: 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxamida
[00512] Composto T2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral
X, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonitrila N2. Nesse caso específico, o filtrado foi extraído com AcOEt. A solução resultante foi secada sobre sulfato de magnésio, concentrada, combinada com o precipitado para fornecer T2 sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 301/303 Composto 128: 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00513] Composto 128 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral X, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonitrila O5. Precipitação forne- ceu 128 como um pó bege em 67% de produção sem outra purifica- ção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5,86 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,79 (t, J 10,3 Hz, 1H, Ar); 7,87 (bs, 1H, NH); 8,29 (br s, 1H, NH); 8,67 (s, 1H, Ar); 8,89 (s, 1H, Ar); 9,44-9,49 (m, 1H, Ar); 9,64 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 397 Procedimento Geral XI: Síntese de compostos Q e U de compostos P e T respectivamente (esquema 2)
[00514] A uma solução de composto P ou T (1 equiv.) em MeOH (0,1 M) foi adicionado DMF-DMA (6 equiv.). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 50 °C. A mistura de reação foi concentrada até a secura, em seguida purificada por cromatografia rápida para for- necer composto Q ou U respectivamente. Composto Q1: metil 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato
[00515] Composto Q1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral
XI, iniciando de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida P1. Nesse caso es- pecífico, 3 equiv. de DMF-DMA foram usados. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 96/2) forneceu Q1 como um pó bege em 78% de produção. M/Z (M+H)+: 394 Composto Q2: metil 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato
[00516] Composto Q2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 133. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu Q2 como um pó branco em 71% de produção. M/Z (M+H)+: 412 Composto Q3: metil 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato
[00517] Composto Q3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida P2.
[00518] Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu Q3 como um pó branco em 47% de produção. M/Z
(M+H)+: 376 Composto Q4: metil 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato
[00519] Composto Q4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida P3.
[00520] Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu Q4 como um pó branco em 72% de produção. M/Z (M+H)+: 358 Composto Q5: metil 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato
[00521] Composto Q5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida P4. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 99/1) forneceu Q5 como um pó amarelo em 71% de produção. M/Z (M+H)+: 340 Composto Q6: metil 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carboxilato
[00522] Composto Q6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxamida P5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu Q6 como um pó bege em 82% de produção. M/Z (M+H)+: 336 Composto Q7: metil 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato
[00523] Composto Q7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxamida P6.
[00524] Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu Q7 em 67% de produção. M/Z (M+H)+: 354 Composto U1: metil 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato
[00525] Composto U1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-
carboxamida T1. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 5/5 a 2/8) forneceu U1 em 80% de produção. M/Z (M+H)+: 338/340 Composto U2: metil 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato
[00526] Composto U2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XI, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxamida T2. Concentração da mistura de reação forneceu U2 sem outra purificação. M/Z (M+H)+: 316/318 Procedimento Geral XII: Síntese de compostos R e V de compostos Q e U respectivamente (esquema 2)
[00527] A uma solução de composto Q ou U (1 equiv.) em THF (0,1 M) foi adicionado LiOH, 1 N em água (1,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura para fornecer composto R ou V respectiva- mente. Composto R1: 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00528] Composto R1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato Q1. Concentração da mistura de reação forneceu R1 como um pó bege em produção quanti- tativa. M/Z (M+H)+: 380 Composto R2: 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00529] Composto R2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato Q2. Nesse caso especí- fico, 2,3 equiv. de LiOH, 1N em água foram usados. Concentração da mistura de reação forneceu R2 como um pó bege em produção quanti- tativa. M/Z (M+H)+: 398 Composto R3: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00530] Composto R3 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato Q3. Nesse caso especí- fico, 1,5 equiv. de LiOH, 1 N em água foram usados. Concentração da mistura de reação forneceu R3 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 362 Composto R4: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3-
c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00531] Composto R4 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2- difluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato Q4. Nesse caso especí- fico, 2,0 equiv. de LiOH, 1 N em água foram usados. Concentração da mistura de reação forneceu R4 como um pó amarelo em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 344 Composto R5: 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carboxilato de lítio
[00532] Composto R5 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato Q5. Nesse caso específico, 2,0 equiv. de LiOH, 1 N em água foram usados. Concentração da mistura de reação forne- ceu R5 como um pó amarelo em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 326 Composto R6: 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxilato de lítio
[00533] Composto R6 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato Q6. Nesse caso específico, 2,0 equiv. de LiOH, 1 N em água foram usados. Concentração da mistura de reação forne- ceu R6 como um pó amarelo em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 322 Composto R7: 3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio
[00534] Composto R7 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato Q7. Concentra- ção da mistura de reação forneceu R7 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 340 Composto V1: 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxilato de lítio
[00535] Composto V1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral
XII, iniciando de metil 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato U1. Nesse caso específico, 2,0 equiv. de LiOH, 1 N em água foram usados. Concentração da mistura de reação forne- ceu V1 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 324/326 Composto V2: 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6- carboxilato de lítio
[00536] Composto V2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de metil 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato U2. Concentração da mistura de reação forne- ceu V2 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 283/285 Composto 129: Ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxílico
[00537] Composto 129 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XII, iniciando de metil 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxilato 129. Nesse caso específico, a mistura de reação foi diluída com água, acidi- ficada com HCl, 1 N em água, em seguida extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas em um cartu- cho hidrofóbico, em seguida concentradas para fornecer 129 como um pó branco em 56% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,53 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,81 (m, 5H, N-CH2, O- CH2); 5,72 (d, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,82-7,86 (m, 1H, Ar); 8,04-8,09 (m, 1H, Ar); 8,21 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,22 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,96-8,99 (m, 1H, Ar); 9,28-9,30 (m, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H,
Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 489 Exemplo 130: Ácido 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]piperidina-4-carboxílico
[00538] Exemplo 130 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XII, iniciando de etil 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]piperidina-4-carboxilato K31. Nesse caso específico, a mistura de reação foi resfriada para 0 °C, uma solução de HCl a 1 N foi adicionada gota a gota. O precipitado obtido foi filtrado. Purificação por HPLC preparativa forneceu 130 em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,63 (m, 2H, CH2); 1,74-1,83 (m, 1H, CH2); 1,92-2,01 (m, 1H, CH2); 2,55-2,64 (m, 1H, CH); 2,97-3,07 (m, 1H, CH2); 3,01-3,19 (m, 1H, CH2); 3,59-3,67 (m, 1H, CH2); 4,38-4,46 (m, 1H, CH2); 5,63-5,74 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,33- 8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 12,30 (s, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 473 Procedimento Geral XIII: Síntese de compostos F e K de compostos V e R (esquema 2)
[00539] A uma solução de composto R ou V (1 equiv.) em DMA (0,1 M) foram adicionados composto B (1,3 equiv.), diisopropiletilamina (3 equiv.) e BOP (1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. A mistura crua resultante foi purificada por cro- matografia rápida para fornecer composto F ou K. Alternativa 1:
[00540] A uma solução de composto R ou V (1 equiv.) em NMP (0,1 M) foram adicionados composto B (1,3 equiv.), diisopropiletilamina (4 equiv.) e HATU (1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, la-
vada com uma solução de cloreto de amônio saturada e salmoura, se- cada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. A mistura crua resultante foi purificada por cromatografia rápida para fornecer composto F ou K. Composto F26: [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-endo-hidróxi-8-exo-metil-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00541] Composto F26 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio V2 e endo-(8-exo-metil)-3- azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol B35. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 6/4) forneceu F26 em 74% de produção. M/Z (M+H)+: 425/427 Composto F27: [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00542] Composto F27 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio V2 e nortropina B41. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu F27 em 88% de produção. M/Z (M+H)+: 411/413 Composto F28: [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)metanona
[00543] Composto F28 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio V2 e cloridrato de 2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano B8. Purificação por cromatografia rápida (ci- clo-hexano/AcOEt: 10/0 a 0/10) forneceu F28 em 88% de produção. M/Z (M+H)+: 383/385 Composto F29: [3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00544] Composto F29 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio V2 e cloridrato de 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano B3. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu F29 em 71% de produção. M/Z (M+H)+: 397/399 Composto F30: [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00545] Composto F30 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-
c]piridina-6-carboxilato de lítio V1 e nortropina B41. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu F30 como um pó marrom em 65% de produção. M/Z (M+H)+: 433/435 Composto K18: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona
[00546] Composto K18 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e en- do-(8-exo-metil-d3)-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol B83. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K18 em 61% de produção. M/Z (M+H)+: 466 Composto K19: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00547] Composto K19 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e clo- ridrato de 6,6-difluoro-1,4-oxazepano B58. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K19 em 56% de produção. M/Z (M+H)+: 459 Composto K20: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00548] Composto K20 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e en- do-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol B85. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K20 em 67% de produção. M/Z (M+H)+: 449 Composto K21: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-2- il)metanona
[00549] Composto K21 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e en- do-(5-exo-metil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-ol B82. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K21 em 52% de produção. M/Z (M+H)+: 449 Composto K22: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)metanona
[00550] Composto K22 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e 4- metilpiperidin-4-ol B6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K22 em 58% de produção. M/Z (M+H)+: 437 Composto K23: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)metanona
[00551] Composto K23 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e clo- ridrato de 4,4-difluoropiperidina B18. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K23 em 49% de produção. M/Z (M+H)+: 444 Composto K24: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-[2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metanona
[00552] Composto K24 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e 2- (metoximetil)pirrolidina B22. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K24 em 86% de produção. M/Z (M+H)+: 437 Composto K25: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-1-piperidil)metanona
[00553] Composto K25 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e 2,2- dimetilpiperidin-4-ol B14. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K25 em 73% de produção. M/Z (M+H)+: 451 Composto K26: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00554] Composto K26 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, Alternativa 1, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e pi- peridin-4-ol B5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K26 em 63% de produção. M/Z (M+H)+: 423 Composto K27: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona
[00555] Composto K27 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, Alternativa 1, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e nor- tropina B41. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K27 em 48% de produção. M/Z (M+H)+: 449 Composto K28: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-1-piperidil)metanona
[00556] Composto K28 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral XIII, Alternativa 1, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e pi- peridin-3-ol B24. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K28 em 65% de produção. M/Z (M+H)+: 423 Composto K29: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)metanona
[00557] Composto K29 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, Alternativa 1, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e 3,3- difluoro-piperidina B32. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K29 em 70% de produção. M/Z (M+H)+: 443 Composto K30: [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona
[00558] Composto K30 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, Alternativa 1, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1- (metilsulfanilmetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R7 e azepan-4-ol B50. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu K30 em 82% de produção. M/Z (M+H)+: 437 Composto K31: etil 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]piperidina-4-carboxilato
[00559] Composto K31 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, Alternativa 1, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e isonipeco- tato de etila B99. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu K31 em 36% de produção. M/Z (M+H)+: 501 Composto 131: [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
[00560] Composto 131 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R1 e piperidin-4- ol B5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 131 como um pó branco em 72% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,33-1,50 (m, 2H, CH2); 1,66-1,74 (m, 1H, CH2); 1,81-1,90 (m, 1H, CH2); 3,11-3,20 (m, 1H, CH2); 3,25-3,30 (m, 1H, CH2); 3,50-3,60 (m, 1H, CH2); 3,73-3,82 (m, 1H, CH2); 4,06-4,15 (m, 1H, CH2); 4,82 (d, J 4,0 Hz, 1H, OH); 5,74 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2); 7,60 (ddd, J 10,0, 8,2, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,91 (dd, J 10,0, 5,3 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,84 (s, 1H, Ar); 9,57 (ddd, J 5,1, 2,5, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 463 Composto 132: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona
[00561] Composto 132 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e piperidin-4- ol B5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 132 como um pó branco em 63% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,33-1,50 (m, 2H, CH2); 1,67-1,76 (m, 1H, CH2); 1,82-1,90 (m, 1H, CH2); 3,11-3,20 (m, 1H, CH); 3,26-3,36 (m, 1H, CH2); 3,50-3,59 (m, 1H, CH2); 3,74-3,82 (m, 1H, CH2); 4,06-4,16 (m, 1H, CH2); 4,80 (d, J 4,0 Hz, 1H, OH); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,77 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,48 (ddd, J 4,7, 2,0, 0,5 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 133: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1- il)-metanona
[00562] Composto 133 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 4- metilpiperidin-4-ol B6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 133 como um pó branco em 68% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,40- 1,65 (m, 4H, CH2); 3,32-3,42 (m, 3H, CH2); 4,11-4,19 (m, 1H, CH2); 4,46 (s, 1H, OH); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,77 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,0 Hz 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 134: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-azepan-1-il)- metanona
[00563] Composto 134 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e azepan-3-
ol B7. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 134 como um pó branco em 71% de produção (mistura ra- cêmica). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,35-1,48 (m, 1H, CH2); 1,48- 1,65 (m, 2H, CH2); 1,65-1,92 (m, 3H, CH2); 3,04 (dd, J 13,1, 9,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,14 (dd, J 14,3, 7,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,23-3,31 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,34-3,45 (m, 2H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,57-3,65 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,65-3,74 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH); 3,87-3,96 (m, 2H, sinal de um rotâmero, CH, CH2); 4,19 (dd, J 13,1, 4,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,69 (d, J 4,4 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 4,88 (d, J 4,4 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 5,70- 5,81 (m, 2H, CF3-CH2); 7,77-7,84 (m, 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,18 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, si- nal de um rotâmero, Ar); 8,88 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46- 9,51 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,67 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 135: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona
[00564] Composto 135 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano B8. Nesse caso específico, 5 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 135 como um pó bege em 67% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,80-1,97 (m, 2H, CH2); 3,42-3,47 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,56-3,61 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, rotâmero menor, CH2); 3,77-3,84 (m, 2H, rotâmero menor, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,85- 3,89 (m, 1 hora rotâmero menor, CH2); 3,91-3,96 (m, 1 hora rotâmero maior, CH2); 4,64 (bs, 1H, rotâmero menor, CH); 4,70 (bs, 1H, rotâme- ro maior, CH); 5,00 (bs, 1H, rotâmero menor, CH); 5,17 (bs, 1H, rotâ- mero maior, CH); 5,75-5,87 (m, 2H, CH2-CF3); 7,77-7,84 (m, 1H, Ar); 8,43 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,48 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 0,9 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,70 (d, J 0,9 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 479 Composto 136: [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00565] Composto 136 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 8- azabiciclo[3,2,1]octan-3-ol B10. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 136 como um pó branco em 63% de produção (mistura de isômeros endo/exo). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,70 (d, J 14,3 Hz, 1H, CH2); 1,80-1,96 (m, 3H, CH2); 2,03-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,32 (m, 2H, CH2); 4,00 (m, 1H, N-CH); 4,46-4,51 (m, 1H, N-CH); 4,61 -4,70 (m, 2H, CH-OH); 5,78 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,31 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,48 (ddd, J 4,7, 2,2, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 137: [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona
[00566] Composto 137 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 1,4- oxazepano B2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 137 como um pó branco em 43% de produção.
H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,69 (m, 1H, CH2); 3,70-3,83 (m, 5H, CH2); 5,80 (q, J 8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,21-8,22 (m, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46- 9,49 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 138: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2-metil-piperidin-1- il)-metanona
[00567] Composto 138 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2- metilpiperidin-4-ol B11. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 138 como um pó branco em 49% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,16-2,00 (m, 7H, CH2); 2,92-3,02 (m, 1H, um diastereoisômero, CH2); 3,10-3,23 (m, 1H, um diastereoisômero, CH2); 3,38-3,52 (m, 1H, um diastereoisômero, CH2); 3,80-3,97 (m, 1H, CH); 4,03-4,08 (m, 1H, um diastereoisômero, CH2); 4,46-4,54 (m, 1H, um diastereoisômero, CH2); 4,69-4,78 (m, 1H, OH); 4,92-5,01 (m, 1H, um diastereoisômero, CH2); 5,75 (q, J 8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,2, 9,3, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,14 (s, 1H, um dias- tereoisômero, Ar); 8,16 (s, 1H, um diastereoisômero, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,45-9,50 (m, 1H, Ar); 9,63-9,67 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 139: (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00568] Composto 139 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 3-azabiciclo[3,2,1]octano B4. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 139 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,72 (m, 6H, CH2); 2,06-2,11 (m, 1H, CH2); 2,29-2,36 (m, 1H, CH2); 2,87 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 2,90 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 3,15 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 2,18 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 3,32-3,35 (m, 1H, N-CH2); 4,33-4,39 (m, 1H, N- CH2); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 491 Composto 140: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(9-hidróxi-3-aza- biciclo[3,3,1]non-3-il)-metanona
[00569] Composto 140 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 9- azabiciclo[3,3,1]nonan-3-ol B12. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 140 como um pó branco em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,26-1,70 (m, 7H, CH2); 2,08-2,18 (m, 1H, CH); 2,19-2,29 (m, 2H, CH2); 3,64-3,76 (m, 1H, CH); 3,86-3,94 (m, 1H, CH); 4,74 (d, J 4,7 Hz, 1H, OH); 4,85-4,92 (m, 1H, CH); 5,76 (q, J 9,1Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,16 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 521 Composto 141: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2-isopropil- piperidin-1-il)-metanona
[00570] Composto 141 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2- isopropilpiperidin-4-ol B13. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 141 como um pó branco em 70% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,70 (d, J 6,6 Hz, 3H, ro- tâmero menor, CH3); 0,73 (d, J 6,6 Hz, 3H, rotâmero menor, CH3); 0,93 (d, J 6,6 Hz, 3H, rotâmero maior, CH3); 1,02 (d, J 6,6 Hz, 3H, rotâmero maior, CH3); 1,21-1,55 (m, 2H, CH2); 1,67-1,76 (m, 2H, rotâmero me- nor, CH2); 1,89-2,17 (m, 3H, ambos os rotâmeros, CH, rotâmero maior, CH2); 2,75-2,85 (m, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 3,01-3,13 (m, 1H, rotâmero maior, N-CH2); 3,34-3,42 (m, 1H, N-CH2); 3,74-3,87 (m, 1H, CH-OH); 4,38-4,56 (m, 1H, N-CH); 4,72 (d, J 4,5 Hz, 1H, rotâmero maior, OH); 4,75 (d, J 4,5 Hz, 1H, rotâmero menor, OH); 5,69-5,83 (m, 2H, CH2-CF3); 7,76-7,84 (m, 1H, Ar); 8,11 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,14 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,86 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,88 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,67 (d, J 0,9 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 523 Composto 142: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona
[00571] Composto 142 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2,2- dimetilpiperidin-4-ol B14. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 142 como um pó bege em 11% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,36-1,45 (m, 1H, CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,56-1,68 (m, 4H, CH3, CH2); 1,75-1,83 (m, 1H, CH2); 1,84-1,93 (m, 1H, CH2); 2,99-3,10 (m, 1H, N-CH2); 3,40-3,49 (m, 1H, N-CH2); 3,80-3,90 (m, 1H, CH); 4,73 (d, J 4,0 Hz, 1H, OH); 5,74 (q,
J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,12 (bs, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,63 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 509 Composto 143: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-3-isobutil-piperidin- 1-il)-metanona
[00572] Composto 143 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3- isobutilpiperidin-4-ol B15. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 143 como um pó bege em 26% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,57-0,70 (m, 3H, CH3); 0,78-0,89 (m, 1H, CH); 0,89-0,97 (m, 3H, CH3); 1,05-1,93 (m, 5H, CH2, CH); 2,73-2,85 (m, 1H, CH-OH); 3,05-3,18 (m, 1H, N-CH2); 3,19-3,39 (m, 1H, N-CH2); 3,53-3,63 (m, 1H, rotâmero maior, N-CH2); 3,79-3,85 (m, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 3,99-4,12 (m, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 4,23-4,34 (m, 1H, rotâmero maior, N-CH2); 4,66-4,70 (m, 1H, rotâmero menor, OH); 4,75-4,80 (m, 1H, rotâmero menor, OH); 5,70- 5,81 (m, 2H, CH2-CF3); 7,77-7,85 (m, 1H, Ar); 8,16-8,22 (m, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,63 (bs, 1H, um isômero, Ar); 9,66 (bs, 1H, um isômero, Ar). M/Z (M+H)+: 537 Composto 144: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)- metanona
[00573] Composto 144 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 4-fluoropiperidina B16. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopro- piletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 144 como um pó branco em 45%
de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-2,08 (m, 4H, CH2); 3,34-3,43 (m, 1H, N-CH2); 3,46-3,57 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,84 (m, 2H, N-CH2); 4,87-5,05 (m, 1H, CH-F); 5,76 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,0, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 483 Composto 145: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec- 2-il)-metanona
[00574] Composto 145 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 8-oxa-2- azaespiro[4,5]decano B17 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 145 como um pó branco em 68% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,42-1,64 (m, 4H, CH2); 1,80-1,90 (m, 2H, CH2); 3,44-3,52 (m, 2H, CH2); 3,53-3,70 (m, 5H, CH2); 3,72-3,78 (m, 1H, CH2); 5,79 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76-7,85 (m, 1H, Ar); 8,35 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,36 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,89 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar), 9,70 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 521 Composto 146: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)- metanona
[00575] Composto 146 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 4,4-difluoropiperidina B18 (1,2 equiv.). Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato-
grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2) forneceu 146 como um pó branco em 70% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 2,00-2,20 (m, 4H, CH2); 3,50-3,60 (m, 2H, N-CH2); 3,80-3,88 (m, 2H, N-CH2); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76-7,84 (m, 1H, Ar); 8,26 (bs, 1H, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 501 Composto 147: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4'-hidróxi-3',4',5',6'-tetra- hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il)-metanona
[00576] Composto 147 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 4-(3- piridil)piperidin-4-ol B19 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rá- pida (DCM/MeOH: 100/0 a 9/1) forneceu 147 como um pó branco em 54% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,60-1,67 (m, 1H, CH2); 1,80-1,88 (m, 1H, CH2); 1,93-2,08 (m, 2H, CH2); 3,22-3,31 (m, 1H, N-CH2); 3,46-3,56 (m, 1H, N-CH2); 3,58-3,65 (m, 1H, N-CH2); 4,51- 4,58 (m, 1H, N-CH2); 5,44 (s, 1H, OH); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,37 (ddd, J 8,0, 4,8, 0,6 Hz, 1H, Ar); 7,81 (ddd, J 11,0, 9,4, 2,2 Hz, 1H, Ar); 7,89 (ddd, J 8,0, 2,3, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 8,47 (dd, J 4,8, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,73-8,76 (m, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46- 9,50 (ddd, J 4,7, 2,4, 0,8 Hz, 1H, Ar); 9,68 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 558 Composto 148: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-trifluorometil- piperidin-1-il)-metanona
[00577] Composto 148 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 4- (trifluorometil)piperidin-4-ol B20 (1,2 equiv.). Purificação por cromato-
grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 148 como um pó branco em 60% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,60-1,89 (m, 4H, CH2); 3,03-3,14 (m, 1H, N-CH2); 3,25-3,36 (m, 1H, N-CH2); 3,64-3,73 (m, 1H, N-CH2); 4,51-4,60 (m, 1H, N-CH2); 5,71-5,80 (m, 2H, CH2-CF3); 6,18 (s, 1H, OH); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 549 Composto 149: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)- metanona
[00578] Composto 149 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2- (metoximetil)pirrolidina B21 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 149 como um pó branco em 48% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,72-2,04 (m, 4H, CH2); 2,99 (s, 3H, sinal de um rotâmero, CH3); 3,03-3,10 (dd, J 9,8, 7,3 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,19 (dd, J 9,8, 5,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,33 (s, 3H, sinal de um rotâmero, CH3); 3,45-3,60 (m, 3H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,62-3,72 (m, 3H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,31-4,38 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,68-4,75 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 5,70-5,86 (m, 2H, CF3- CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,31 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,32 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,88 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,65 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,66 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 150: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)- metanona
[00579] Composto 150 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 4-metil-1,4- diazepano B23 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 150 como um pó branco em 35% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,73-1,82 (m, 1H, CH2); 1,89-1,98 (m, 1H, CH2); 2,25-2,37 (m, 3H, CH3); 2,53-2,66 (m, 3H, N- CH2); 2,70-2,76 (m, 1H, N-CH2); 3,40-3,45 (m, 1H, N-CH2); 3,45-3,50 (m, 1H, N-CH2); 3,66-3,76 (m, 2H, N-CH2); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,19 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,65-9,67 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 494 Composto 151: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona
[00580] Composto 151 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e piperidin-3- ol B24. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 151 como um pó branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,37-1,51 (m, 2H, CH2); 1,60-1,71 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 1,77-1,97 (m, 3H, sinal de um rotâmero, CH2); 2,89 (dd, J 12,3, 9,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 2,99-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,21-3,28 (m, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 3,42- 3,62 (m, 2H, N-CH2); 3,91-4,00 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH-OH); 4,30 (dd, J 12,4, 3,7 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH-OH); 4,77 (d, J 3,7 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 5,04 (d, J 4,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 5,71-5,81 (m, 2H, CF3-CH2); 7,76 (m, 1H, Ar); 8,16 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,18 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,66 (s, 1H, sinal de um rotâmero,
Ar); 9,67 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 152: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-2-aza-espiro[4,5]dec- 2-il)-metanona
[00581] Composto 152 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 7-oxa-2- azaespiro[4,5]decano B25 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 152 como um pó branco em 62% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,32-1,72 (m, 5H, CH2); 1,80-1,90 (m, 1H, CH2); 3,30-3,57 (m, 4H, CH2); 3,60-3,80 (m, 4H, CH2); 5,75-5,85 (m, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,36 (bs, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, um isômero, Ar); 8,89 (s, 1H, um isômero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, um isômero, Ar); 9,69 (d, J 1,0 Hz, 1H, um isômero, Ar). M/Z (M+H)+: 521 Composto 153: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-9-aza- espiro[5,5]undec-9-il)-metanona
[00582] Composto 153 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3-oxa-9- azaespiro[5,5]undecano B26 (1,2 equiv.). Purificação por cromatogra- fia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) forneceu 153 como um pó bran- co em 58% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,42-1,55 (m, 6H, CH2); 1,56-1,62 (m, 2H, CH2); 3,32-3,39 (m, 2H, CH2); 3,50-3,63 (m, 4H, CH2); 3,66-3,73 (m, 2H; CH2); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 535 Composto 154: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(tetra-hidro-furo[3,4-c]pirrol-
5-il)-metanona
[00583] Composto 154 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e tetra-hidro- furo[3,4-c]pirrol B27 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 154 como um pó branco em 50% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 2,91-3,02 (m, 2H, CH2); 3,47-3,52 (m, 1H, CH); 3,56-3,65 (m, 3H, CH+CH2); 3,72-3,92 (m, 4H; N-CH2); 5,79 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,34 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493 Composto 155: 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-2,8-diaza- espiro[4,5]decan-3-ona
[00584] Composto 155 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2,8-diaza- espiro[4,5]decan-3-ona B28 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 155 como um pó branco em 53% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,59 (m, 2H, CH2); 1,62-1,70 (m, 2H, CH2); 2,12 (d, J 16,5 Hz, 1H, CH2); 2,18 (d, J 16,5 Hz, 1H, CH2); 3,09 (d, J 9,6 Hz, 2H; CH2); 3,14 (d, J 9,6 Hz, 2H; CH2); 3,33-3,45 (m, 2H, N-CH2); 3,55-3,65 (m, 1H, N-CH2); 3,78-3,86 (m, 1H, N-CH2); 5,70-5,82 (q, J 9,1 Hz 2H, CF3-CH2); 7,55 (s, 1H, NH); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,18 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 534 Composto 156: 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-2,8-diaza- espiro[4,5]decan-1-ona
[00585] Composto 156 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2,8-diaza- espiro[4,5]decan-1-ona B29 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 156 como um pó bege em 55% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,30-1,37 (m, 1H, CH2); 1,47-1,57 (m, 1H, CH2); 1,65-1,78 (m, 2H, CH2); 1,95-2,12 (m, 2H, CH2); 3,11-3,26 (m, 4H, N-CH2); 3,60-3,70 (m, 1H, N-CH2); 4,34- 4,42 (m, 1H, N-CH2); 5,70-5,82 (m, 2H, CF3-CH2); 7,61 (s, 1H, NH); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,20 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 534 Composto 157: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[3-(2-metóxi-etil)-pirrolidin-1- il]-metanona
[00586] Composto 157 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3-(2- metóxi-etil)-pirrolidina B30 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 157 como um pó branco em 68% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,50-1,63 (m, 2H, CH2); 1,63-1,73 (m, 1H, CH); 1,97-2,11 (m, 1H, CH2); 2,16-2,30 (m, 1H, CH2); 3,12-3,17 (m, 1H, um isômero, N-CH2); 3,18 (s, 3H, um isômero, CH3); 3,24 (s, 3H, um isômero, CH3); 3,25-3,31 (m, 1H, um isômero, N-CH2); 3,38-3,43 (m, 1H, N-CH2); 3,44-3,54 (m, 1H, N-CH2); 3,60-3,75 (m, 2H, CH2); 3,79 (dd, J 11,4, 7,2 Hz, 1H, CH2); 5,79 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,35 (s, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, um isômero, Ar); 8,87 (s, 1H, um isômero, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,66 (dd, J 1,0 Hz, 1H, um isômero, Ar); 9,68 (dd, J 1,0 Hz, 1H, um isômero, Ar). M/Z (M+H)+: 509 Composto 158: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-morfolin-4-il-metanona
[00587] Composto 158 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e morfolina B31. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 158 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,46-3,52 (m, 2H, N-CH2); 3,55-3,62 (m, 2H, N- CH2); 3,72 (bs, 4H, O-CH2); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 8,9, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,25 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 467 Composto 159: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)- metanona
[00588] Composto 159 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3,3- difluoro-piperidina B32. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 159 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,67-1,87 (m, 2H, CH2); 2,03-2,22 (m, 2H, CH2); 3,44-3,52 (m, 1H, CH2); 3,73-3,79 (m, 1H, CH2); 3,88-3,99 (m, 1H, N-CH2); 4,02-4,10 (m, 1H, N-CH2); 5,74-5,84 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,2, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,30 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,45-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,68 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 501 Composto 160: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,6-dimetil-morfolin-1-il)- metanona
[00589] Composto 160 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2,6-dimetil-
morfolina B33. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 160 como um pó branco em 22% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,99 (d, J 6,4 Hz, 3H, isômero maior, CH3); 1,03 (d, J 6,2 Hz, 3H, isômero menor, CH3); 1,19 (d, J 6,2 Hz, 3H, isômero maior, CH3); 1,22 (d, J 6,4 Hz, 3H, isômero menor, CH3); 2,57 (dd, J 12,9, 10,7 Hz, 1H, isômero maior, CH); 2,81 (dd, J 13,1, 10,7 Hz, 1H, isômero maior, CH); 3,11-3,18 (m, 1H, isômero menor, CH2); 3,46-3,79 (m, 3H, isômero menor, 3H, isômero maior, CH2); 3,88-3,96 (m, 1H, isômero menor, CH); 4,03-4,10 (m, 1H, isômero me- nor, CH); 4,43-4,49 (m, 1H, isômero maior, CH); 5,77 (q, J 9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,23 (d, J 0,9 Hz, 1H, isômero maior Ar); 8,24 (d, J 1,0 Hz, isômero menor Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 161: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroximetil-piperidin-1-il)- metanona
[00590] Composto 161 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3- hidroximetil-piperidina B34. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 161 como um pó branco em 20% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,20-1,81 (m, 5H, CH, CH2); 2,62-3,69 (m, 5H, CH2); 4,35 (t, J 5,2 Hz, 1H, sinal de um rotâ- mero, OH); 4,36-4,57 (m, 1H, CH2); 4,62 (t, J 5,2 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,87 (bs, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 162: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil- 3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00591] Composto 162 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e endo-(8- exo-metil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol B35 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 93/7) forneceu 162 como um pó branco em 73% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,45-1,82 (m, 6H, CH, CH2); 3,07 (dd, J 12,0, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,40 (d, J 12,0 Hz, 1H, CH2); 3,67 (d, J 12,0 Hz, 1H, CH2); 4,16 (dd, J 12,0, 2,4 Hz, 1H, CH2); 4,87 (s, 1H, OH); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 521 Composto 163: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-trifluorometil-morfolin-4-il)- metanona
[00592] Composto 163 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2- trifluorometil-morfolina B36. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 163 como um pó branco em 46% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C): 3,30-3,43 (m, 2H, O-CH2); 3,75 (td, J 11,2, 2,8 Hz, 1H, CH-CF3); 3,97-4,19 (m, 2H, N- CH2); 4,18-4,44 (m, 2H, N-CH2); 5,68 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,62 (ddd, J 11,0, 9,0, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,26 (bs, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,39-9,44 (m, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 535 Composto 164: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-trifluorometil-piperidin-1-il)- metanona
[00593] Composto 164 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 4-trifluorometil-piperidina B37. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 164 como um pó cinza em 28% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,40-1,56 (m, 2H, CH2); 1,75- 1,83 (m, 1H, CH2); 1,94-2,04 (m, 1H, CH2); 2,65-2,78 (m, 1H, CH); 2,91 (td, J 13,0, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,09-3,20 (m, 1H, CH2); 3,74-3,83 (m, 1H, CH2); 4,62-4,71 (m, 1H, CH2); 5,72-5,81 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 533 Composto 165: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin-1-il)- metanona
[00594] Composto 165 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 4- hidroximetil-piperidina B38. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 165 como um pó branco em 38% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08-1,18 (m, 2H, CH2); 1,57-1,75 (m, 2H, CH2); 1,77-1,86 (m, 1H, CH2); 2,84 (td, J 12,7, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,04 (td, J 12,7, 2,4 Hz, 1H, CH2); 3,27-3,30 (m, 2H, CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, CH2); 4,54 (t, J 5,3 Hz, 1H, OH); 4,53-4,60 (m, 1H, CH2); 5,76 (q, J 9,3 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,2, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 166: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-7-aza-espiro[3,5]non- 7-il)-metanona
[00595] Composto 166 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-
trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e oxalato de 2-oxa-7-aza-espiro[3,5]nonano B39. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 166 como um pó branco em 38% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,80 (t, J 5,3 Hz, 2H, CH2); 1,89 (t, J 5,3 Hz, 2H, CH2); 3,27-3,30 (m, 2H, N-CH2); 3,60-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,33 (d, J 5,8 Hz, 2H, O-CH2); 4,38 (d, J 5,8 Hz, 2H, O-CH2); 5,75 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,2, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 167: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-metoximetil-morfolin-4-il)- metanona
[00596] Composto 167 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 3-metoximetil-morfolina B40. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 167 como um pó branco em 2% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,06 (s, 3H, sinal de um rotâmero, CH3); 3,10-3,23 (m, 1H, CH2); 3,35-3,80 (m, 8H, CH2, CH3); 3,91-4,02 (m, 1H, CH2); 4,04-4,12 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,15-4,24 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,60-4,69 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 5,70-5,88 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 10,7, 9,3, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,22 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,63-9,69 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 511 Composto 168: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00597] Composto 168 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e nortropina B41. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 168 como um pó branco em 52% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,70 (d, J 13,9 Hz, 1H, CH2); 1,80-1,95 (m, 3H, CH2); 2,03-2,12 (m, 2H, CH2); 2,22-2,35 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH-OH); 4,47-4,52 (m, 1H, N-CH2); 4,65 (d, J 2,4 Hz, 1H, OH); 4,66-4,72 (m, 1H, N-CH2); 5,78 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,30 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 169: (4-Aza-triciclo[4,3,1,1*3,8*]undec-4-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00598] Composto 169 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 4-aza-triciclo[4,3,1,1*3,8*]undecano B42. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 169 como um pó branco em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,38-2,13 (m, 12H, CH2); 2,06-2,12 (m, 1H, isômero menor, CH); 2,34-2,40 (m, 1H, isômero maior, CH); 3,42 (d, J 3,7 Hz, 2H, isômero menor, N-CH2); 3,69 (d, J 3,7 Hz, 2H, isômero maior, N-CH2); 3,95-4,00 (m, 1H, isôme- ro maior, N-CH); 4,91-4,99 (m, 1H, isômero menor, N-CH); 5,68-5,80 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,0, 9,3, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,10 (d, J 0,4 Hz, 1H, isômero maior, Ar); 8,13 (d, J 0,4 Hz, 1H, isômero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, isômero menor, Ar); 8,87 (s, 1H, isômero maior, Ar); 9,46- 9,50 (m, 1H, Ar); 9,65 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 531 Composto 170: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-hidróxi-3-aza-
biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00599] Composto 170 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de exo-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol B43. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 170 como um pó branco em 55% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,39-1,56 (m, 2H, CH2); 1,69-1,87 (m, 2H, CH2); 1,87-1,97 (m, 1H, CH2); 2,12- 2,18 (m, 1H, CH2); 2,89 (d, J 12,9 Hz, 1H, N-CH2); 3,14-3,21 (m, 1H, N-CH2); 3,31-3,38 (m, 1H, N-CH2); 3,87 (bs, 1H, CH); 4,35-4,42 (m, 1H, N-CH2); 4,74 (d, J 2,7 Hz, 1H, OH); 5,69-5,83 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 171: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-exo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00600] Composto 171 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 3-exo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]octano B44. Nesse caso específi- co, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cro- matografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 171 como um pó branco em 32% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,51- 1,64 (m, 2H, CH2); 1,69-2,01 (m, 6H, CH2); 3,96-4,07 (m, 1H, CH-OH); 4,54-4,60 (m, 1H, N-CH); 4,63 (d, J 5,4 Hz, 1H, OH); 4,69-4,74 (m, 1H, N-CH); 5,80 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,1, 8,7, 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,33 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507
Composto 172: (8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00601] Composto 172 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 8-aza-biciclo[3,2,1]octano B45. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 172 como um pó branco em 30% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,40-1,47 (m, 1H, CH2); 1,55-1,64 (m, 2H, CH2); 1,71-1,87 (m, 5H, CH2); 1,92-2,00 (m, 2H, CH2); 4,45-4,52 (m, 1H, N-CH); 4,66-4,75 (m, 1H, N-CH); 5,79 (q, J 9,3 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,31 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 491 Composto 173: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-difluorometil-piperidin-1-il)- metanona
[00602] Composto 173 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 4-difluorometil-piperidina B46. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 173 como um pó bege em 39% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,31-1,46 (m, 2H, CH2); 1,60-1,70 (m, 1H, CH2); 1,80-1,91 (m, 1H, CH2); 2,08-2,26 (m, 1H, CH2); 2,88 (td, J 13,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,1 (td, J 13,0, 2,6 Hz, 1H, N-CH2); 3,69-3,79 (m, 1H, N-CH2); 4,58-4,67 (m, 1H, N-CH2); 5,76 (q, J 9,2 Hz, 2H, CF3-CH2); 5,98 (td, J 56,6, 4,7 Hz, CH-CF2); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,0, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,19 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar);
9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 515 Composto 174: (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxílico
[00603] Composto 174 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 1-amino-2- metil-2-propanol B47. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 174 como um pó branco em 63% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,15 (s, 6H, CH3); 3,37 (d, J 6,1 Hz, 2H, NH-CH2); 4,77 (s, 1H, OH); 5,87 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3- CH2); 7,80 (ddd, J 11,2, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,68 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,70 (t, J 6,1 Hz, 1H, NH); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,44-9,48 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469 Composto 175: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-6-aza- triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-6-il)-metanona
[00604] Composto 175 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2-oxa-6- aza-triciclo[3,3,1,1*3,7*]decano B48. Purificação por cromatografia rá- pida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 175 como um pó branco em 42% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,79-1,94 (m, 6H, CH2); 2,06-2,14 (m, 2H, CH2); 4,05-4,10 (m, 1H, N-CH); 4,13-4,18 (m, 2H, O-CH); 4,97-5,02 (m, 1H, N-CH); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,2, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,22 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 519 Composto 176: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-4-metil-
piperidin-1-il)-metanona
[00605] Composto 176 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e (4-metil-4- piperidil)metanol B49 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 176 como um pó branco em 64% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 0,94 (s, 3H, CH3); 1,14-1,22 (m, 1H, CH2); 1,28-1,37 (m, 1H, CH2); 1,42-1,60 (m, 2H, CH2); 3,21 (d, J 5,4 Hz, 2H, CH2-OH); 3,22-3,29 (m, 1H, N-CH2); 3,32-3,47 (m, 2H, N-CH2); 3,98-4,06 (m, 1H, N-CH2); 4,59 (t, J 5,4 Hz, 1H, OH); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,98 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 509 Composto 177: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-azepan-1-il)- metanona
[00606] Composto 177 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e azepan-4- ol B50. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6), em seguida por HPLC preparativa forneceu 177 como um pó branco em 31% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,46-1,83 (m, 5H, CH2); 1,90-2,04 (m, 1H, CH2); 3,22-3,31 (m, 1H, N-CH2); 3,50- 3,82 (m, 5H, N-CH2, OH); 5,75 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 10,9, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,15 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,17 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 178: (2-Aza-triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-2-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-
6-il]-metanona
[00607] Composto 178 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 2-aza-adamantano B51. Nesse caso específico, 4 equiv. de diiso- propiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 178 como um pó bege em 16% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,62-1,70 (m, 2H, CH2); 1,78-1,93 (m, 8H, CH2); 2,07-2,13 (m, 2H, CH2); 3,79-3,85 (m, 1H, N-CH2); 4,79-4,83 (m, 1H, N-CH2); 5,75 (q, J 8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,79 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517 Composto 179: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza-espiro[2,6]non- 8-il)-metanona
[00608] Composto 179 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 5-oxa-8- aza-espiro[2,6]nonano B52. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 179 como um pó branco em 52% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,26 (dd, J 6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 0,44 (dd, J 6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 0,59 (dd, J 6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 0,70 (dd, J 6,0, 4,5 Hz, 1H, CH2); 3,44 (bs, 2H, CH2); 3,52 (bs, 1H, CH2); 3,58-3,63 (m, 1H, CH2); 3,65 (bs, 1H, CH2); 3,72-3,78 (m, 1H, CH2); 3,83-3,90 (m, 2H, CH2); 5,76 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,20 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,23 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâme- ro, Ar); 9,46-9,49 (m, 1H, Ar); 9,64 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâ-
mero, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 180: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-tiazepan-1,1-dióxido-4-il- metanona
[00609] Composto 180 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 1,4-tiazepan-1,1-dióxido B53. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 180 como um pó branco em 36% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,99-2,15 (m, 2H, CH2); 3,35-3,41 (m, 2H, CH2); 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,60 (t, J 6,1 Hz, 1H, CH2); 3,67-3,73 (m, 1H, CH2); 3,83 (t, J 6,1 Hz, 1H, CH2); 3,88-3,96 (m, 1H, CH2); 5,69-5,84 (m, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 10,8, 9,2, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,27 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,28 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,69 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 529 Composto 181: Cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)- metanona
[00610] Composto 181 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cis-[2,6- dimetil-morfolina B54. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu 181 como um pó branco em 73% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,99 (d, J 6,1 Hz, 3H, CH3); 1,19 (d, J 6,1 Hz, 3H, CH3); 2,50-2,61 (m, 1H, N-CH2); 2,77-2,86 (m, 1H, N-CH2); 3,54-3,64 (m, 2H, O-CH); 3,69 (d, J 13,2 Hz, 1H, N-
CH2); 4,46 (d, J 12,7 Hz, 1H, N-CH2); 5,77 (q, J 9,3 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,76-7,85 (m, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, Ar); 8,88 (s, 1H, Ar); 9,47-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (s, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 1892: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,2-dimetil-1,4-oxazepan-4- il)-metanona
[00611] Composto 182 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 2,2-dimetil- 1,4-oxazepano B55. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 2/8) forneceu 182 como um pó branco em 60% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,87-1,37 (m, 6H, CH3); 1,77-1,90 (m, 2H, CH2); 3,37-3,49 (m, 2H, CH2); 3,72-3,79 (m, 4H, CH2); 5,69 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,59-7,68 (m, 1H, Ar); 8,10-8,19 (m, 1H, Ar); 8,76 (bs, 1H, Ar); 9,41-9,44 (m, 1H, Ar); 9,59 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 509 Composto 183: Cis-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,5-dimetil-morfolin-4-il)- metanona
[00612] Composto 183 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de cis-3,5-dimetil-morfolina B56 (1,2 equiv). Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 183 como um pó branco em 71% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,04-1,39 (m, 6H, CH3); 3,44-3,52 (m, 2H, CH2); 3,82-3,92 (m, 2H, CH2); 3,95- 4,05 (m, 2H; CH2); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, Ar); 8,86 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495
Composto 184: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00613] Composto 184 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 3-oxa-8-aza-biciclo[3,2,1]octano B57 (1,2 equiv.). Nesse caso es- pecífico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 184 como um pó branco em 58% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,88-2,01 (m, 4H, CH2); 3,56-3,62 (m, 1H, N-CH); 3,68-3,74 (m, 3H, N- CH, O-CH2); 4,62-4,70 (m, 2H, O-CH2); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,41 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 493 Composto 185: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4- il)-metanona
[00614] Composto 185 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 6,6-difluoro-1,4-oxazepano B58 (1,2 equiv). Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 185 como um pó branco em 54% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,60-3,67 (m, 1H, CH2); 3,84-3,97 (m, 4H, CH2); 3,98-4,08 (m, 1H, CH2); 4,25- 4,42 (m, 2H, CH2); 5,72-5,84 (m, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,32 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,33 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,88 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68
(bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517 Composto 186: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-4-aza-espiro[2,6]non- 4-il)-metanona
[00615] Composto 186 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 8-oxa-4-aza-espiro[2,6]nonano B59. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC pre- parativa forneceu 186 como um pó branco em 16% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,49-0,53 (m, 2H, rotâmero maior, CH2); 0,65-0,69 (m, 2H, rotâmero maior, CH2); 0,93-096 (m, 2H, rotâmero menor, CH2); 1,02-1,05 (m, 2H, rotâmero menor, CH2); 1,74-1,79 (m, 1H, rotâmero menor, CH2); 2,02-2,08 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,39-3,42 (m, 1H, N-CH2); 3,66-3,89 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,77 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 10,8, 9,3, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,12 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,22 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,85 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,48 (ddd, J 8,9, 5,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 9,63 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,66 (s, 1H, ro- tâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 187: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00616] Composto 187 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de endo-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-ol B60 (1,2 equiv.). Nesse caso es- pecífico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) forneceu 187 como um pó branco em 51% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,48-1,82 (m, 5H, CH2); 2,00-2,06 (m, 1H, CH2); 3,05-3,12 (m, 1H, N- CH2); 3,32-3,37 (m, 1H, N-CH2); 3,60 (d, J 12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,85- 3,90 (m, 1H, CH-OH); 4,13-4,20 (m, 1H, N-CH2); 5,17 (d, J 1,8 Hz, 1H, OH); 5,72-5,84 (q, J 8,8 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar).M/Z (M+H)+: 507 Composto 188: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-endo-hidróxi-3-oxa-9-aza- biciclo[3,3,1]non-9-il)-metanona
[00617] Composto 188 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e trifluoroa- cetato de endo-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ol B61 (1,2 equiv.). Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) for- 1 neceu 188 como um pó branco em 58% de produção. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,62-1,70 (m, 1H, CH2); 1,79-1,87 (m, 1H, CH2); 2,18-2,27 (m, 2H, CH2); 3,66-3,78 (m, 3H, N-CH2, O-CH2); 3,80-3,89 (m, 1H, CH-OH); 3,91-3,97 (m, 1H, O-CH2); 3,99-4,05 (m, 1H, O-CH2); 4,62-4,67 (m, 1H, O-CH2); 5,07 (d, J 10,9 Hz, 1H, OH); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,28 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 523 Composto 189: 1-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4-diazepan-5-ona
[00618] Composto 189 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e homopipe- razin-5-ona B62. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH:
10/0 a 9/1) forneceu 189 como um pó branco em 52% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C): 2,57-2,63 (m, 2H, CH2); 3,26- 3,36 (m, 2H, CH2); 3,51-3,88 (m, 4H, N-CH2); 5,66 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,32 (bs, 1H, NH); 7,62 (ddd, J 11,0, 9,0, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,75 (s, 1H, Ar); 9,40-9,44 (m, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 494 Composto 190: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-5,5-dideutério- 4-il-metanona
[00619] Composto 190 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 5,5-dideutério-1,4-oxazepano B63. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 190 como um pó branco em 61% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,76 (t, J 5,5 Hz, 1H, CH2); 1,93 (t, J 5,5 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,53 (m, 1H, N-CH2); 3,64- 3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 4H, O-CH2); 5,76 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,22 (bs, 1H, Ar); 8,87 (d, J 2,3 Hz, 1H, Ar); 9,47-9,49 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,67 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 483 Composto 191: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,2]oxazepan-2-il-metanona
[00620] Composto 191 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de [1,2]oxazepano B64. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropi- letilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne-
ceu 191 como um pó branco em 38% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,67-1,91 (m, 6H, CH2); 3,65-3,87 (m, 2H, CH2); 3,87- 4,20 (m, 2H, CH2); 5,77 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 192: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza-espiro[3,5]non- 8-il)-metanona
[00621] Composto 192 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 5-oxa-8- aza-espiro[3,5]nonano B65. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 192 como um pó branco em 56% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,24-1,42 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 1,55-2,10 (m, 5H, sinal de um rotâmero, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,39-3,44 (m, 1H, N-CH2); 3,45 (bs, 1H, N-CH2); 3,48-3,54 (m, 1H, N-CH2), 3,58-3,69 (m, 2H, O-CH2); 3,73 (bs, 1H, N- CH2); 5,77 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 10,9, 9,0, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,25 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,27 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,90 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,48-9,49 (m, 1H, Ar); 9,67 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,70 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 193: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)- metanona
[00622] Composto 193 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 1,4- oxazepan-6-ol B66. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), em seguida por HPLC preparativa forneceu 193 como um pó amarelo em 13% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,23- 4,28 (m, 10H, CH, CH2, OH); 5,70-5,82 (m, 2H, CH2-CF3); 7,77-7,85 (m, 1H, Ar); 8,22-8,25 (m, 1H, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,89 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,45-9,50 (m, 1H, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 497 Composto 194: terc-butil éster de ácido 5-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
[00623] Composto 194 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e (1S,4S)-2- Boc-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano B67. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forneceu 194 como um pó branco em 75% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,32-1,50 (m, 9H, CH3); 1,71-1,99 (m, 2H, CH2); 3,27-3,72 (m, 3H, CH2); 3,90-4,54 (m, 2H, CH2); 4,95 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2), 5,00 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2), 5,74-5,90 (m, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,43 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,49 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,89 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,71 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 578 Composto 195: cloridrato de 1,4-diazepan-1-il-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00624] Composto 195 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e homopipe- razina B68 (5 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1), em seguida por HPLC preparativa forneceu
195 como um pó branco em 19% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 2,02-2,09 (m, 1H, CH2); 2,10-2,18 (m, 1H, CH2); 3,18-3,42 (m, 4H, N-CH2); 3,55 (t, J 6,0 Hz, 1H, N-CH2), 3,37-3,74 (m, 1H, N- CH2); 3,79 (d, J 6,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,39-3,67 (m, 1H, N-CH2); 5,73- 5,84 (m, 2H, CH2-CF3); 7,82 (ddd, J 10,9, 8,9, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,32 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,89 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,90 (s, 1H, sinal de um rotâme- ro, Ar); 9,31-9,42 (m, 2H, NH2+); 9,48-9,51 (m, 1H, Ar); 9,69 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 480 Composto 196: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-5-aza-espiro[3,5]non- 5-il)-metanona
[00625] Composto 196 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 8-oxa-5- aza-espiro[3,5]nonano B69. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 196 como um pó branco em 40% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,53-2,26 (m, 4H, CH2); 2,51-2,61 (m, 2H, CH2); 3,35- 3,63 (m, 4H, O-CH2); 3,79 (bs, 2H, N-CH2), 5,75 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,24 (bs, 1H, Ar); 8,85 (s, 1H, Ar); 9,44-9,50 (m, 1H, Ar); 9,64 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 197: terc-butil éster de ácido (2-{[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-metil-amino}-etil)-carbâmico
[00626] Composto 197 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e terc-butil-2- (metilamino)etilcarbamato B70. Purificação por cromatografia rápida
(DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 197 como um pó bege em 60% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 80 °C:) 1,37 (bs, 9H, CH3); 3,07 (s, 3H, N-CH3); 3,24 (bs, 2H, N-CH2); 3,52 (bs, 2H, N-CH2), 5,65 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 6,44 (bs, 1H, NH); 7,62 (ddd, J 11,0, 9,2, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,10 (bs, 1H, Ar); 8,73 (s, 1H, Ar); 9,39-9,47 (m, 1H, Ar); 9,56 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 554 Composto 198: (4-hidróxi-tetra-hidro-piran-3-il)-amida de ácido 3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxílico
[00627] Composto 198 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3-oxa-7- aza-biciclo[4,1,0]heptano B71 (1,2 equiv.). Purificação por cromatogra- fia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC prepara- tiva forneceu 198 como um pó branco em 45% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,47-1,58 (m, 1H, CH2); 1,87-1,96 (m, 1H, CH2); 3,25-3,46 (m, 2H, CH2); 3,76-3,95 (m, 4H, CH, CH2); 5,09 (d, J 2,7 Hz, OH); 5,87 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,63-8,69 (m, 2H, Ar, NH); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,45-9,48 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 497 Composto 199 : [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00628] Composto 199 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 6-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano B72 (1,2 equiv.). Nesse caso es- pecífico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 199 como um pó branco em 60% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,81-1,95 (m, 2H, CH2); 2,36-2,41 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH); 2,58-2,63 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH); 2,89 (d, J 13,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,10 (d, J 13,1 Hz, 1H, sinal de um rotâ- mero, CH2); 3,21 (d, J 13,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,34- 3,44 (m, 1H, CH2); 3,49-3,56 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,64- 3,70 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,70-3,76 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,80 (d, J 7,7 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH); 3,90 (d, J 7,7 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH); 4,10-4,13 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,27-4,35 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,34-4,39 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,44-4,51 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 5,68-5,83 (m, 2H, CF3-CH2); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,2, 1,9 Hz, 1H, Ar); 8,18 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,19 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,45-9,49 (m, 1H, Ar); 9,65 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,68 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 493 Composto 200: terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico
[00629] Composto 200 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 8-Boc-3,8- diaza-biciclo[3,2,1]octano B73. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 200 como um pó branco em 65% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,42 (s, 9H, O-CH3); 1,66- 1,99 (m, 4H, CH2); 3,00 (d, J 12,4 Hz, 1H, N-CH2); 3,27 (d, J 12,8 Hz, 1H, N-CH); 3,49 (d, J 12,4 Hz, 1H, N-CH); 4,03 (s, 1H, N-CH); 4,25 (d, J 5,7 Hz, 1H, N-CH); 4,39 (d, J 12,4 Hz, 1H, N-CH); 5,69-5,83 (m, 2H, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,2Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 8,87
(s, 1H, Ar); 9,46-9,50 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 592 Composto 201: 4-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4-diazepan-2-ona
[00630] Composto 201 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 1,4- diazepan-2-ona B74. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 201 como um pó branco em 44% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,72-1,80 (m, 2H, rotâme- ro maior, CH2); 1,85-1,93 (m, 2H, rotâmero menor, CH2); 3,18-3,27 (m, 2H, CH2); 3,54 (t, J 5,7 Hz, 2H, rotâmero maior, N-CH2); 3,84 (t, J 5,7 Hz, 2H, rotâmero menor, N-CH2); 4,25 (s, 2H, rotâmero menor, N- CH2); 4,30 (s, 2H, rotâmero maior, N-CH2); 5,76 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,62 (t, J 4,9 Hz, 1H, rotâmero menor, NH); 7,66 (t, J 4,9 Hz, 1H, rotâmero maior, NH); 7,80 (ddd, J 10,9, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,21 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,24 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,87 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,88 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,45-9,49 (m, 1H, Ar); 9,64 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 494 Composto 202: terc-butil éster de ácido {1-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-azepan-3-il}-carbâmico
[00631] Composto 202 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3-(Boc- amino)-azepano B75. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 202 como um pó branco em 44% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,88-1,95 (m, 15H, CH3, CH2); 3,12-4,10 (m, 5H, N-CH, N-CH2); 5,70-5,83 (m, 2H, CH2-CF3);
6,61 (d, J 7,5 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, NH); 6,87 (d, J 7,5 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, NH); 7,80 (ddd, J 11,1, 9,2, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,17 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,21 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,84 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,87 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,44-9,50 (m, 1H, Ar); 9,62 (bs, 1H, sinal de um rotâme- ro, Ar); 9,66 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 594 Composto 203: (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00632] Composto 203 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 3,3- difluoro-4-hidróxi-piperidina B77. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 203 como um pó branco em 53% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,63-1,78 (m, 1H, CH2); 1,80-2,00 (m, 1H, CH2); 3,38-3,47 (m, 1H, CH2); 3,52-3,69 (m, 1H, CH2); 3,79-4,20 (m, 3H, CH2); 5,73-5,87 (m, 3H, OH, CH2-CF3); 7,81 (ddd, J 11,1, 9,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,24 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,31 (s, 1H, rotâmero menor Ar); 8,87 (s, 1H, Ar); 9,44-9,52 (m, 1H, Ar); 9,66-9,69 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 517 Composto 204: terc-butil éster de ácido {4-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6- carbonil]-1,4-oxazepan-6-il}-carbâmico
[00633] Composto 204 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e terc-butil éster de ácido 1,4-oxazepan-6-il-carbâmico B78. Purificação por cro- matografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 204 como um pó branco em 62% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,89-
1,24 (m, 9H, sinal de um rotâmero, CH3); 1,41 (m, 9H, sinal de um ro- tâmero, CH3); 3,38-4,22 (m, 9H, CH, CH2); 5,70-5,86 (m, 2H, CH2- CF3); 6,68 (d, J 7,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, NH); 6,90 (d, J 7,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, NH); 7,81 (ddd, J 11,1, 8,9, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,26 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,27 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,51 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,64 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 596 Composto 205: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza- biciclo[4,1,0]hept-5-il)-metanona
[00634] Composto 205 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e cloridrato de 2-oxa-5-aza-biciclo[4,1,0]heptano B79 (1,2 equiv.). Nesse caso es- pecífico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 205 como um pó branco em 75% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,45-0,52 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 0,57-0,64 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 0,82-0,87 (m, 1H, rotâmero menor, CH2); 0,94-1,01 (m, 1H, rotâmero menor, CH2); 2,93-2,99 (m, 1H, rotâmero maior, CH2); 3,11-3,19 (m, 2H, rotâmero menor, CH2); 3,26-3,47 (m, 2H, rotâmero maior, 1H, rotâmero menor, CH2); 3,57-3,75 (m, 3H, CH, CH2); 3,78- 3,85 (m, 1H, CH); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,81 (ddd, J 11,0, 9,5, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,26 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,29 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,87 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,45-9,49 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 0,8 Hz, 1H, rotâ- mero menor, Ar); 9,69 (d, J 0,8 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 479
Composto 206: [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-4-aza-espiro[2,6]non- 4-il)-metanona
[00635] Composto 206 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e 7-oxa-4- azaespiro[2,6]nonano B80 (1,2 equiv.). Nesse caso específico, 6 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 206 como um pó bege em 20% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,38-0,51 (m, 2H, rotâmero maior, CH2); 0,58-0,71 (m, 2H, rotâmero maior, CH2); 0,88- 0,93 (m, 2H, rotâmero menor, CH2); 0,94-1,01 (m, 2H, rotâmero menor, CH2); 1,81-2,11 (m, 2H, CH2); 3,40-3,46 (m, 1H, CH2); 3,63-3,93 (m, 5H, CH2); 5,77 (q, J 9,0 Hz, 4H, CH2- CF3); 7,80 (ddd, J 11,0, 9,1, 2,0 Hz, 1H, Ar); 8,13 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,24 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,84 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,88 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar) ; 9,61 (d, J 0,9 Hz, 1H, rotâmero me- nor, Ar), 9,68 (d, J 0,9 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 507 Composto 207: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
[00636] Composto 207 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e piperidin-4- ol B5. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 207 como um pó branco em 28% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,34-1,48 (m, 2H, CH2); 1,69-1,74 (m, 1H, CH2); 1,83-1,88 (m, 1H, CH2); 3,12-3,19 (m, 1H, N-CH2); 3,26-3,33 (m, 1H, N-CH2); 3,51-3,59 (m, 1H, N-CH2); 3,74-3,81 (m, 1H, N-CH2); 4,06-4,14 (m, 1H, CH); 4,80 (d, J 4,1 Hz, 1H, OH); 5,68 (q, J 8,8 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, Ar);
8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 445 Composto 208: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona
[00637] Composto 208 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 4- metilpiperidin-4-ol B6. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 208 como um pó branco em 14% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,41- 1,63 (m, 4H, CH2); 3,27-3,41 (m, 3H, CH2); 4,12-4,18 (m, 1H, CH2); 4,45 (s, 1H, OH); 5,67 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (s, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459 Composto 209: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona
[00638] Composto 209 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e nortropina B41. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 209 como um pó branco em 22% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,70 (d, J 13,8 Hz, 1H, CH2); 1,81-1,92 (m, 3H, CH2); 2,05-2,11 (m, 2H, CH2); 2,19-2,33 (m, 2H, CH2); 3,98-4,02 (m, 1H, CH); 4,49-4,52 (m, 1H, CH); 4,65 (d, J 2,4 Hz, 1H, OH); 4,66-4,70 (m, 1H, CH); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,43-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,28 (bs, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471 Composto 210: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-etil-8-endo-hidróxi-3-aza-
biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00639] Composto 210 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-(8- exo-etil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol B81. Purificação por cromatogra- fia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 210 como um pó bege em 62% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,86 (t, J 7,3 Hz, CH3); 1,38-1,73 (m, 7H, CH, CH2); 1,83-1,89 (m, 1H, CH); 3,10 (d, J 12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,39 (d, J 12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,66 (d, J 12,1, 1H, N-CH2); 4,18 (dd, J 12,1, 2,8 Hz, 1H, N-CH2); 4,63 (s, 1H, OH); 5,68 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,13 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar); 8,32-8,36 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 499 Composto 211: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)-metanona
[00640] Composto 211 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-(5- exo-metil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-ol B82. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 211 como um pó branco em 26% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,29 (s, 3H, rotâmero menor, CH3); 1,31 (s, 3H, rotâmero maior, CH3); 1,57- 1,81 (m, 4H, CH2); 2,23-2,26 (m, 1H, rotâmero menor, CH); 2,28-2,31 (m, 1H, rotâmero maior, CH); 3,25 (d, J 3,3 Hz, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 3,27-3,32 (m, 2H, rotâmero maior, N-CH2); 3,68 (d, J 10,0, 3,3 Hz, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 3,91 (dd, J 10,0, 1,0 Hz, 1H, rotâme- ro maior, CH2); 3,97 (d, J 10,0 Hz, 1H, rotâmero menor, CH2); 4,52 (s, 1H, N-CH); 4,58 (s, 1H, rotâmero menor, OH); 4,73 (s, 1H, rotâmero maior, OH); 5,67-5,79 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-
7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,34-8,37 (m, 1H, Ar); 8,40 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,16 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,19 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar). M/Z (M+H)+: 471 Composto 212: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00641] Composto 212 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-(8- exo-metil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol B35. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 212 como um pó branco em 35% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,18 (s, 3H, CH3); 1,45-1,84 (m, 6H, CH, CH2); 3,09 (dd, J 12,1, 3,1 Hz, 1H, N- CH2); 3,40 (d, J 12,1 Hz, 1H, N-CH2); 3,66 (d, J 12,1, 1H, N-CH2); 4,16 (dd, J 12,1, 3,1 Hz, 1H, N-CH2); 4,86 (s, 1H, OH); 5,68 (q, J 9,2 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,12 (bs, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 485 Composto 213: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00642] Composto 213 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-(8- exo-metil-d3)-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol B83. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 213 como um pó branco em 26% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,45-1,80 (m, 6H, CH, CH2); 3,09 (dd, J 12,1, 3,0 Hz, 1H, N-CH2); 3,40 (d, J 12,1
Hz, 1H, N-CH2); 3,67 (d, J 12,1, 1H, N-CH2); 4,16 (dd, J 12,1, 3,0 Hz, 1H, N-CH2); 4,85 (s, 1H, OH); 5,68 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42- 7,50 (m, 2H, Ar); 7,71-7,78 (m, 1H, Ar); 8,13 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,32- 8,38 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 488 Composto 214: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-etinil-8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
[00643] Composto 214 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-(8- exo-etinil)-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol B84. Purificação por cromato- grafia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 214 como um pó branco em 51% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,71 (m, 2H, CH2); 1,78-1,98 (m, 3H, CH2); 2,13-2,18 (m, 1H, CH2); 3,20 (dd, J 12,8, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,31-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,36 (s, 1H, CH); 3,59 (d, J 12,1, 1H, N-CH2); 4,22 (dd, J 12,8, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 5,62-5,73 (m, 2H, CH2-CF3); 6,09 (d, 1H, OH); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,65 (s, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 495 Composto 215: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona
[00644] Composto 215 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 2- (metoximetil)pirrolidina B22. Purificação por cromatografia rápida (ci- clo-hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu 215 como um pó laranja em 30% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,74-2,01 (m, 4H, CH2); 3,00 (s, 3H, rotâmero menor, CH3); 3,07 (dd, J 9,7, 7,2 Hz, 1H, rotâmero menor, N-CH2); 3,20 (dd, J 9,7, 4,8 Hz, 1H, rotâmero menor,
N-CH2); 3,33 (s, 3H, rotâmero maior, CH3); 3,49 (dd, J 9,7, 7,2 Hz, 1H, rotâmero maior, N-CH2); 3,51-3,60 (m, 1H, O-CH2); 3,64 (dd, J 9,7, 3,3 Hz, 1H, rotâmero maior, N-CH2); 3,66-3,72 (m, 1H, O-CH2); 4,31-4,39 (m, 1H, rotâmero maior, CH); 4,67-4,77 (m, 1H, rotâmero menor, CH); 5,63-5,80 (m, 2H, CH2-CF3); 7,41-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,30 (bs, 1H, Ar); 8,33-8,38 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,18 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 9,57 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459 Composto 216: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona
[00645] Composto 216 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 4- fluoropiperidina B16. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu 216 como um pó branco em 51% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,68-2,07 (m, 4H, CH2); 3,35-3,41 (m, 1H, CH2); 3,49-3,56 (m, 1H, CH2); 3,71-3,83 (m, 2H, CH2); 4,90-5,05 (m, 1H, CH-F); 5,69 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,43- 7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,19 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,33- 8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,59 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 447 Composto 217: 3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona
[00646] Composto 217 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e cloridrato de 6,6-difluoro-1,4-oxazepano B58. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 97/3) forneceu 217 como um pó branco em 31% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,61-3,66 (m, 1H, CH2);
3,86-4,08 (m, 5H, CH2); 4,25-4,42 (m, 2H, CH2); 5,71 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,51 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,28-8,32 (m, 1H, Ar); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,59 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 481 Composto 218: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
[00647] Composto 218 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-3- aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol B85. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 218 como um pó branco em 31% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,48-1,84 (m, 5H, CH, CH2); 2,04 (bs, 1H, CH); 3,11 (dd, J 12,5, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 3,30- 3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,60 (d, J 12,1, 1H, N-CH2); 3,86-3,91 (m, 1H, CH-OH); 4,17 (dd, J 12,5, 2,5 Hz, 1H, N-CH2); 5,19 (d, J 2,8 Hz, 1H, OH); 5,68 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,43-7,51 (m, 2H, Ar); 7,73-7,79 (m, 1H, Ar); 8,15 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 8,33-8,38 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 471 Composto 219: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
[00648] Composto 232 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 2,2- dimetilpiperidin-4-ol B14. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 219 como um pó branco em 15% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,22-1,27 (m, 1H, CH2); 1,35-1,44 (m, 1H, CH2); 1,48 (s, 3H, CH3); 1,62 (s, 3H, CH3); 1,76-1,81 (m, 1H, CH2); 1,84-1,92 (m, 1H, CH2); 3,00-3,07 (m, 1H, CH2); 3,41- 3,49 (m, 1H, CH2); 3,81-3,88 (m, 1H, CH-OH); 4,73 (d, J 4,4 Hz, 1H,
OH); 5,67 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,10 (bs, 1H, Ar); 8,32-8,35 (m, 1H, Ar); 9,15 (s, 1H, Ar); 9,54 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 473 Composto 220: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00649] Composto 220 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2-difluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio R4 e nortropina B41 (1,2 equiv.). Nesse caso específico, 1,5 equiv. de HATU foram usados ao invés de BOP. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) for- 1 neceu 220 como um pó branco em 68% de produção. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,66-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,95 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,19-2,32 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,49-4,56 (m, 1H, CH); 4,64 (d, J 2,3 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 5,16 (dt, J 15,3, 3,2 Hz, 2H, CH2-CHF2); 6,59 (tt, J 54,4, 3,3 Hz, 1H, CHF2); 7,40-7,48 (m, 2H, Ar); 7,70-7,76 (m, 1H, Ar); 8,18 (bs, 1H, Ar); 8,37-8,41 (m, 1H, Ar); 9,14 (s, 1H, Ar); 9,55 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 453 Composto 221: [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00650] Composto 221 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2-fluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridina-6-carboxilato de lítio R5 e nortropina B41 (1,2 equiv.). Nesse caso específico, 1,5 equiv. de HATU foram usados ao invés de BOP. Purificação por HPLC preparativa forneceu 221 como um pó amarelo em 47% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,65-1,73 (m, 1H, CH2); 1,79-1,96 (m, 3H, CH2); 2,04-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,32 (m, 2H, CH2); 3,97-4,03 (m, 1H, CH); 4,50-4,56 (m, 1H, CH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 4,86-5,04 (m, 4H, CH2-CH2-F); 7,40-7,51 (m, 2H, Ar); 7,71-7,76 (m, 1H, Ar); 8,13 (bs, 1H, Ar); 8,37-8,41 (m, 1H, Ar); 9,12 (s,
1H, Ar); 9,54 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 435 Composto 222: (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6- il)-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
[00651] Composto 222 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-propil-pirazolo[4,3-c]piridina- 6-carboxilato de lítio R6 e nortropina B41 (1,2 equiv.). Nesse caso es- pecífico, 1,5 equiv. de HATU foram usados ao invés de BOP. Purifica- ção por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 222 como um pó branco em 33% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,92 (t, J 7,2 Hz, 3H, CH3); 1,65-1,73 (m, 1H, CH2); 1,78-1,92 (m, 3H, CH2); 1,97 (q, J 7,2 Hz, 2H, CH2-CH3); 2,05-2,13 (m, 2H, CH2); 2,18-2,32 (m, 2H, CH2); 4,00 (bs, 1H, CH); 4,49-4,58 (m, 3H, CH, CH2); 4,62-4,65 (d, J 2,1 Hz, 1H, OH); 4,65-4,71 (m, 1H, CH); 7,40-7,48 (m, 2H, Ar); 7,70-7,75 (m, 1H, Ar); 8,11 (bs, 1H, Ar); 8,35-8,39 (m, 1H, Ar); 9,09 (s, 1H, Ar); 9,51 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 431 Composto 223: terc-butil N-[4-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4-oxazepan-6- il]carbamato
[00652] Composto 223 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R2 e terc-butil N- (1,4-oxazepan-6-il)carbamato B86. Purificação por cromatografia rápi- da (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 223 como um pó branco em 62% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,89-1,24 (m, 9H, sinal de um rotâmero, CH3); 1,41 (m, 9H, sinal de um rotâmero, CH3); 3,38-4,22 (m, 9H, CH, CH2); 5,70-5,86 (m, 2H, CH2-CF3); 6,68 (d, J 7,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, NH); 6,90 (d, J 7,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, NH); 7,81 (ddd, J 11,1, 8,9, 2,2 Hz, 1H, Ar); 8,26 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,27 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,51 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,86 (s, 1H, sinal de um rotâme-
ro, Ar); 9,45-9,51 (m, 1H, Ar); 9,64 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,66 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 596 Composto 224: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00653] Composto 224 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 1,4- oxazepan-6-ol B87 (1,2 equiv.). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 224 como um pó bege em 58% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,22-3,47 (m, 1H, CH2); 3,49-3,82 (m, 6H, CH2); 3,83-3,90 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 3,96-4,08 (m, 1H, CH2); 4,22-4,28 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 5,00 (d, J 3,8 Hz, 1H, OH, rotâmero maior); 5,14 (d, J 3,8 Hz, 1H, OH, rotâmero menor); 5,69 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,73- 7,76 (m, 1H, Ar); 8,21 (bs, 1H, Ar, rotâmero menor); 8,22 (bs, 1H, Ar, rotâmero maior); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar, rotâmero me- nor); 9,19 (s, 1H, Ar, rotâmero maior); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, rotâ- mero menor); 9,59 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, rotâmero maior). M/Z (M+H)+: 461 Composto 225: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)metanona
[00654] Composto 225 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 4,4- difluoropiperidina B18. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu 225 como um pó branco em 63% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,99-2,18 (m, 4H, CH2); 3,51-3,58 (m, 2H, CH2); 3,79-3,88 (m, 2H, CH2); 5,69 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,24 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 0,9 Hz,
1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465 Composto 226: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)metanona
[00655] Composto 226 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e 3,3- difluoropiperidina B90. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu 226 como um pó branco em 79% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,68-1,81 (m, 2H, CH2); 2,04-2,19 (m, 2H, CH2); 3,44-3,48 (m, 1H, N-CH2); 3,72-3,79 (m, 1H, N-CH2); 3,93 (t, J 11,9 Hz, 2H, sinal de um rotâmero); 4,05 (t, J 11,9 Hz, 2H, sinal de um rotâmero); 5,71 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42- 7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,22 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,28 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,59-9,61 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 465 Composto 227: [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
[00656] Composto 227 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e piperidin-3- ol B24. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 227 como um pó branco em 84% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,37-1,51 (m, 2H, CH2); 1,60-1,69 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 1,77-1,95 (m, 3H, sinal de um rotâmero, CH2); 2,87 (dd, J 12,2, 9,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 2,97-3,08 (m, 1H, N-CH2); 3,21-3,28 (m, 1H, sinal de um rotâmero, N-CH2); 3,42- 3,62 (m, 2H, N-CH2); 3,91-4,00 (m, 1H, sinal de um rotâmero, CH-OH); 4,31 (dd, J 12,2, 3,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH-OH); 4,78 (d, J 3,7 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 5,03 (d, J 4,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, OH); 5,64-5,73 (m, 2H, CF3-CH2); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar);
7,73-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,16 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,18 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,57 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 445 Composto 228: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona
[00657] Composto 228 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e azepan-4- ol B50. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forneceu 228 como um pó branco em 41% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,49-1,83 (m, 5H, CH2); 1,90-2,03 (m, 1H, CH2); 3,23-3,80 (m, 5H, N-CH2, CH); 4,55 (d, J 3,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 4,60 (d, J 3,9 Hz, 1H, OH, sinal de um rotâmero); 5,68 (q, J 8,9 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,12 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâ- mero); 8,14 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,17 (s, 1H, Ar, sinal de um ro- tâmero); 9,57 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 459 Composto 229: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00658] Composto 229 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano B91. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 229 como um pó branco em 36% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, CH2); 3,70-3,73 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81
(m, 4H, CH2); 5,69 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,49 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,19 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,20 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,18 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,57 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,59 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 447 Composto 230: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-[6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]metanona
[00659] Composto 230 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e cloridrato de 6-fluoro-1,4-oxazepano B92. Nesse caso específico, 4 equiv. de diisopropiletilamina foram usados. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 230 como um pó branco em 22% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 3,46-3,55 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 3,59-3,69 (m, 2H, CH2); 3,75-3,95 (m, 3H, CH2); 3,97-4,15 (m, 2H, CH2); 4,16- 4,27 (m, 1H, CH2, sinal de um rotâmero); 4,86-5,17 (m, 1H, CH-F); 5,61-5,80 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,24 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,25 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,33-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16-9,18 (m, 1H, Ar); 9,59 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 463 Composto 231: 3-(benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclobutil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00660] Composto 231 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e diciclobuti- lamina B94. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 231 como um pó branco em 34% de produção. 1H- RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,34-2,28 (m, 9H, CH2); 2,50-3,09 (m, 3H,
CH2); 4,09-4,33 (m, 2H, N-CH); 5,68 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42- 7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,10 (bs, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,55 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 469 Composto 232: 3-(benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclopropil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00661] Composto 232 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e diciclopro- pilamina B95. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forneceu 232 como um pó branco em 30% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,32-0,87 (m, 8H, CH2); 2,75-2,83 (m, 2H, N-CH); 5,68 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2- CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,13 (bs, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,15 (s, 1H, Ar); 9,53 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 441 Composto 233: 3-(benzofuran-3-il)-N,N-diisopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00662] Composto 233 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e diisopropi- lamina B96. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forneceu 233 como um pó branco em 24% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,12 (d, 6,7 Hz, 6H, CH3); 1,50 (d, 6,7 Hz, 6H, CH3); 3,64 (heptuplet, J 6,7 Hz, 2H, N-CH); 5,67 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,04 (bs, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar); 9,55 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 445 Composto 234: 3-(benzofuran-3-il)-N-etil-N-isopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00663] Composto 234 foi obtido de acordo com Procedimento Ge-
ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e N- etilisopropilamina B97. Purificação por HPLC preparativa forneceu 234 como um pó branco em 13% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,00 (t, J 6,9 Hz, 3H, CH3, sinal de um rotâmero); 1,14 (d, J 6,6 Hz, 6H, CH3, sinal de um rotâmero); 1,25 (t, J 6,9 Hz, 3H, CH3, sinal de um rotâmero); 1,30 (d, J 6,6 Hz, 6H, CH3, sinal de um rotâmero); 3,24 (q, J 6,9 Hz, 2H, CH2, sinal de um rotâmero); 3,42 (q, J 6,9 Hz, 2H, CH2, sinal de um rotâmero); 3,81 (heptuplet, 6,6 Hz, 1H, CH, sinal de um rotâmero); 4,53 (heptuplet, 6,6 Hz, 1H, CH, sinal de um rotâmero); 5,67 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,11 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,17 (s, 1H, Ar); 9,55 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 431 Composto 235: 3-(benzofuran-3-il)-N-ciclo-hexil-N-etil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
[00664] Composto 235 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e N-ciclo- hexil-N-etilamina B98. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5), em seguida por HPLC preparativa forne- ceu 235 como um pó branco em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 0,85-1,09 (m, 3H, CH2, CH3); 1,14-1,26 (m, 2H, CH2, CH3); 1,31-1,87 (m, 8H, CH2); 3,20-3,39 (m, 3H, N-CH, N-CH2, sinal de um rotâmero); 3,44 (q, J 7,1 Hz, 2H, N-CH2, sinal de um rotâmero); 4,13-4,24 (m, 1H, N-CH, sinal de um rotâmero); 5,67 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,77 (m, 1H, Ar); 8,08 (bs, 1H, Ar); 8,32-8,37 (m, 1H, Ar); 9,16 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,18 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,55 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâme-
ro); 9,58 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 471 Composto 236: [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-hidróxi-8-isopropil-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)metanona
[00665] Composto 236 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de 3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxilato de lítio R3 e endo-(8- exo-isopropil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol B100. Purificação por cro- matografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 236 como um pó branco em 13% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,81 (t, J 6,8 Hz, 3H, CH3); 0,87 (t, J 6,8 Hz, 3H, CH3); 1,45-1,72 (m, 5H, CH, CH2); 1,75-1,80 (m, 1H, CH); 2,01-2,07 (m, 1H, CH); 3,11 (dd, J 12,2, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 3,39 (d, J 12,2 Hz, 1H, N-CH2); 3,64 (d, J 12,2 Hz, 1H, N-CH2); 4,18 (dd, J 12,2, 2,7 Hz, 1H, N-CH2); 4,49 (s, 1H, OH); 5,63-5,74 (m, 2H, CH2-CF3); 7,42-7,50 (m, 2H, Ar); 7,72-7,76 (m, 1H, Ar); 8,14 (bs, 1H, Ar); 8,33-8,36 (m, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, Ar); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 513 Composto 237: 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxamida
[00666] Composto 237 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIII, iniciando de ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5-carboxílico 129 e amônia, 0,5 N em dioxano. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 98/2, Sílica KP-NH) forneceu 237 como um pó branco em 56% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 3,48-3,53 (m, 2H, CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,81 (m, 5H, N-CH2, O- CH2); 5,72 (d, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,40 (bs, 1H, NH); 7,79 (d, J 8,7 Hz, 1H, Ar); 7,98 (dd, J 8,7, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,03 (bs, 1H, NH); 8,19 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,20 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâ-
mero); 8,84 (bs, 1H, Ar); 9,22 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,23 (s, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,56 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 488 Procedimento Geral XIV: Síntese de compostos ou compostos B de compostos BB (esquema 1&3)
[00667] A uma solução de composto BB ou de um correspondente Composto (1 equiv.) em DCM (0,1M) foi adicionado TFA (6 equiv.). A mistura de reação foi agitada 72 horas em temperatura ambiente. Após concentração, o cru foi dissolvido em MeOH, em seguida HCl, 0,5 M em Et2O, foi adicionado. O precipitado obtido foi triturado em Et2O para fornecer o composto alvo. Alternativa 1:
[00668] A uma solução de composto BB ou de um correspondente Composto (1 equiv.) em DCM (0,1 M) foi adicionado TFA (6 equiv.). A mistura de reação foi agitada 72 horas em temperatura ambiente. Após concentração, o cru foi dissolvido em uma quantidade mínima de MeOH, absorvido em uma resina SCX-2 (cartucho de 5 g). A resina foi lavada 3 vezes com MeOH. O composto foi em seguida liberado por adição de uma solução de amônia, 3,5 M em MeOH, concentração, e foi usado no estado em que se encontrava na etapa seguinte. Alternativa 2:
[00669] A uma solução de composto K (1 equiv.) em DCM (0,1 M) foi adicionado TFA (20 equiv.). A mistura de reação foi agitada 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida a 0 °C em uma solução de bicarbonato de sódio saturada, em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi filtrada em um cartucho hidrofóbico, em seguida purificada por cromatografia rápida para fornecer o composto. Composto B35: endo-(8-exo-metil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol
[00670] Composto B35 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-metil- 3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato BB1. Trituração em Et2O forne- ceu B35 como um pó branco em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 142 Composto B61: trifluoroacetato de endo-3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonan-7-ol
[00671] Composto B61 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 7-endo-hidróxi-3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato BB6. Trituração em Et2O forne- ceu B61 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 144 Composto B81: endo-(8-exo-etil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol
[00672] Composto B81 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-etil-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato BB2. Trituração em Et2O forne- ceu B81 como um pó branco em 88% de produção. M/Z (M+H)+: 155 Composto B82: endo-(5-exo-metil)-2-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-ol
[00673] Composto B82 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 8-hidróxi-8-exo-metil-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato BB5. Trituração em Et2O forne-
ceu B82 em 79% de produção. M/Z (M+H)+: 128 Composto B83: endo-(8-exo-metil-d3)-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol
[00674] Composto B83 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-metil- d3-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato BB3. Trituração em Et2O forneceu B83 em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 145 Composto B84: endo-(8-exo-etinil)-3-aza-biciclo[3,2,1]octan-8-ol
[00675] Composto B84 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-etinil- 3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato BB4. Trituração em Et2O forne- ceu B84 como um pó bege em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 152 Composto B100: endo-(8-exo-isopropil)-3-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ol
[00676] Composto B100 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XIV, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo- isopropil-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato BB7. Trituração em Et2O forneceu B100 como um pó amarelo em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 170 Composto 238: (3,8-Diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00677] Composto 238 foi obtido de acordo com o seguinte proce- dimento: a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-
imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano-8-carboxílico 200 em DCM (0,1 M) foi adicionado TFA (15 equiv.). A mistura de reação foi agitada 72 horas em temperatura ambiente. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma so- lução de bicarbonato de sódio saturada. A fase aquosa foi basificada com NaOH a 6 N, em seguida extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, em seguida concentradas. O sólido obtido foi triturado em dietil éter para fornecer 256 como um pó bege em 45% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,47-1,71 (m, 4H, CH2); 2,85 (dd, J 12,7, 1,4 Hz, 1H, CH2); 3,09- 3,19 (m, 3H, CH2); 3,36-3,42 (m, 1H, CH2), 4,16 (dd, J 12,7, 1,9 Hz, 1H, CH2); 5,67 (m, J 8,4 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,72 (ddd, J 11,1, 9,1, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,08 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 8,78 (s, 1H, Ar); 9,37-9,41 (m, 1H, Ar); 9,57 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 492 Composto 239: cloridrato de (2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-[3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
[00678] Composto 239 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, iniciando de terc-butil éster de ácido 5-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico 194. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio. O cru foi dissolvido em MeOH, em seguida HCl, 0,5 M em Et2O, foi adicionado. O precipitado obtido foi triturado em Et2O para fornecer 239 como um pó branco em 27% de produção. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,92 (t, J 10,5 Hz, 1H, CH2); 2,15 (dd, J 11,2, 10,5 Hz, 1H, CH2); 3,50-3,58 (m, 1H, CH2); 3,70 (d, J 12,5 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 3,78 (d, J 12,5 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 4,11 (bs, 1H, CH2); 4,45 (bs, 1H, sinal de um rotâme- ro, CH2); 4,50 (bs, 1H, sinal de um rotâmero CH2); 5,00 (s, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 5,24 (s, 1H, sinal de um rotâmero, CH2); 5,77-5,97 (m, 2H, CH2-CF3); 7,82 (ddd, J 11,0, 9,1, 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,48 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,60 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,88 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,90 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,97 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, NH2+); 9,19 (s, 1H, sinal de um rotâmero, NH2+); 9,46-9,51 (m, 1H, Ar); 9,51-9,61 (bs, 1H, NH2+); 9,67 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar) 9,70 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 478 Composto 240: cloridrato de (3-amino-azepan-1-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona
[00679] Composto 240 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, iniciando de terc-butil éster de ácido {1-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-azepan-3-il}-carbâmico 211. Trituração em Et2O forneceu 240 como um pó amarelo em 94% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,39-2,15 (m, 6H, CH2); 3,26-3,65 (m, 4H, CH2); 3,76-4,18 (m, (m, 1H, CH2); 5,72-5,87 (m, 2H, CH2-CF3); 7,79-7,87 (m, 1H, Ar); 8,00-8,21 (m, 3H, NH3+); 8,23 (bs, 1H, rotâmero maior, Ar); 8,29 (bs, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,86 (s, 1H, rotâmero menor, Ar); 8,89 (s, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,44-9,52 (m, 1H, Ar); 9,68 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero maior, Ar); 9,71 (d, J 1,0 Hz, 1H, rotâmero menor, Ar). M/Z (M+H)+: 494 Composto 241: cloridrato de (6-amino-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona
[00680] Composto 241 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XIV, iniciando de terc-butil N-[4-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-
3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4- oxazepan-6-il]carbamato 223. Trituração em Et2O forneceu 241 como um pó amarelo em 57% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,16-3,65 (m, 3H, CH2); 3,82-4,23 (m, 6H, CH2); 5,72-5,87 (m, 2H, CH2-CF3); 7,78-1,88 (m, 1H, Ar); 8,22-8,32 (m, 3H, NH3+); 8,31 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,35 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,84 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,89 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,47-9,51 (m, 1H, Ar); 9,68 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,73 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 496 Exemplo 242: (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(1H-indol-3-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00681] Exemplo 242 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XIV, Alternativa 2, iniciando de terc-butil 3-[6-(6,6-dideutério-1,4- oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]indol-1-carboxilato K16. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 242 como um pó bege em 44% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,47-3,54 (m, 2H, CH2); 3,64- 3,68 (m, 1H, CH2); 3,70-3,73 (m, 1H, CH2); 3,73-3,81 (m, 4H, CH2); 5,60 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,15-7,25 (m, 2H, Ar); 7,50 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,08 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,09 (bs, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,34 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,44 (d, J 2,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,45 (d, J 2,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,52 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,54 (d, J 0,9 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 11,78 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 446 Exemplo 243: [3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona
[00682] Exemplo 263 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XIV, Alternativa 2, iniciando de terc-butil 3-[6-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]indol-1-carboxilato K17. Purificação por cromatografia rá-
pida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 243 como um óleo marrom em 38% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,73-1,94 (m, 4H, CH2); 3,03-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,30-3,35 (m, 1H, N-CH2); 3,42-3,48 (m, 1H, N-CH2); 4,20-4,27 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,41-4,45 (m, 1H, O- CH); 7,17 (td, J 7,9, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,23 (td, J 7,9, 1,3 Hz, 1H, Ar); 7,49 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,12 (bs, 1H, Ar); 8,34 (d, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 8,44 (d, J 2,8 Hz, 1H, Ar); 9,55 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 11,71 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 456 Procedimento Geral XV: Síntese de compostos H de compostos H (esquema 1) ; Síntese de compostos finais (esquema 1)
[00683] Uma solução de composto H ou de um correspondente Composto em uma mistura de dioxano/NaOH, 1 N em água, (1/1, 0,1 M) foi aquecida 20 minutos a 80 °C. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C, em seguida diluída com água. O precipitado resultante foi filtra- do, em seguida purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto alvo. Composto H18: 7-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida
[00684] Composto H18 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XV, iniciando de 7-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila H17. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forne- ceu H18 como um pó branco em 66% de produção. M/Z (M+H)+: 176 Composto 244: amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico
[00685] Composto 244 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XV, iniciando de 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
47. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) for-
neceu 244 como um pó branco em 41% de produção. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,54-1,64 (m, 6H, CH2); 1,75-1,81 (m, 2H, CH2); 2,63 (s, 3H, CH3); 3,36-3,38 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 2H, N-CH2); 5,70 (q, J 8,9 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,58 (bs, 1H, NH); 7,75 (bs, 1H, Ar); 8,09 (bs, 1H, NH); 8,16 (bs, 1H, Ar); 8,76 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,86 (bs, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500 Composto 245: amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-propil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
[00686] Composto 245 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XV, iniciando de 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila 43. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu 245 como um pó branco em 36% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,92 (t, J 7,3 Hz, 3H, CH2-CH2-CH3); 1,53-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,81 (m, 2H, CH2); 1,99 (sextuplet, J 7,3 Hz, 2H, CH2-CH2-CH3); 3,35-3,41 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,65 (m, 2H, N-CH2); 4,57 (t, J 7,3 Hz, 2H, CH2-CH2- CH3); 7,60 (bs, 1H, NH); 7,82 (dd, J 9,4, 0,9 Hz, 1H, Ar); 7,87 (dd, J 9,4, 1,7 Hz, 1H, Ar); 8,03 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 8,20 (bs, 1H, NH); 8,73 (s, 1H, Ar); 9,54 (d, J 1,1 Hz, 1H, Ar); 10,07 (dd, J 1,7, 0,9 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 446 Composto 246: amida de ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina- 6-carboxílico
[00687] Composto 246 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XV, iniciando de 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila
81. Nenhuma outra purificação foi necessária para fornecer 246 como um pó branco em 34% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,81 (m, 1H, CH2); 1,92-1,98 (m, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N- CH2); 3,64-3,67 (m, 1H, N-CH2); 3,71-3,80 (m, 5H, N-CH2, O-CH2);
5,71 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,63 (bs, 1H, NH); 7,85 (dd, J 9,3, 0,8 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd, J 9,3, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, NH); 8,22 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,22 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,80 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,81 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,61 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,63 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 10,00 (dd, J 1,6, 0,8 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 10,01 (dd, J 1,6, 0,8 Hz, 1H, si- nal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 488 Composto 247: amida de ácido 3-[6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano- 3-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico
[00688] Composto 247 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XV, iniciando de 3-[6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila 84. Purificação por HPLC preparativa forneceu 247 como um pó branco em 27% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,92 (m, 4H, CH2); 3,06-3,09 (m, 1H, N-CH2); 3,31- 3,42 (m, 2H, N-CH2); 4,21-4,26 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,43-4,45 (m, 1H, O-CH); 5,71 (q, J 9,0 Hz, 2H, sinal de um rotâmero, CH2-CF3); 5,72 (q, J 9,0 Hz, 2H, sinal de um rotâmero, CH2-CF3); 7,63 (bs, 1H, NH); 7,85 (dd, J 9,4, 0,8 Hz, 1H, Ar); 7,90 (dd, J 9,4, 1,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, NH); 8,24 (bs, 1H, Ar); 8,81 (s, 1H, Ar); 9,63 (d, J 0,9 Hz, 1H, Ar); 10,01 (dd, J 1,6, 0,8 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 500 Procedimento Geral XVI: Síntese de compostos W de F (esquema 1)
[00689] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto F (1 equiv.) em uma mistura anidrosa de DMF/trietilamina (0,1 M, 5/2) foi adicionado etiniltrimetilsilano (1,2 equiv.). A solução foi desgaseificada com borbulhamento de argônio durante 5 minutos, em seguida CuI (10 mol%) e PdCl2(PPH3)2 (5 mol%) foram adicionados. A mistura de rea- ção foi aquecida durante a noite a 80 °C. A mistura de reação foi diluí-
da com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio satu- rada e salmoura. A fase orgânica foi filtrada sobre um cartucho hidro- fóbico, em seguida concentrada. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer composto W. Composto W1: azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2- trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00690] Composto W1 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVI, iniciando de azepan-1-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F3. Purificação por cro- matografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) forneceu W1 como um óleo laranja em 95% de produção. M/Z (M+H)+: 423 Composto W2: 1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2- trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00691] Composto W2 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVI, iniciando de 1,4-oxazepan-4-il-[3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona F7. Purificação por cro- matografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu W2 como um óleo laranja em 47% de produção. M/Z (M+H)+: 425 Composto W3: [1-(metilsulfonilmetil)-3-(2-trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-
c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00692] Composto W3 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVI, iniciando de 3-bromo-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F25. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 3/7) forneceu W3 como um óleo laranja em 47% de produção. M/Z (M+H)+: 425 Procedimento Geral XVII: Síntese de compostos W de W (esquema 1)
[00693] A uma solução de composto W (1 equiv.) em MeOH (0,15 M) foi adicionado carbonato de potássio (25 mol%). A mistura de rea- ção foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada, o sólido resultante foi dissolvido em DCM, la- vado com água. A fase orgânica foi filtrada sobre um cartucho hidrofó- bico, em seguida concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer composto W. Composto W4: azepan-1-il-[3-etinil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona
[00694] Composto W4 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVII, iniciando de azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2- trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona W1. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu W4 como um pó branco em 88% de produção. M/Z (M+H)+: 351 Composto W5: 1,4-oxazepan-4-il-[3-etinil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona
[00695] Composto W5 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVII, iniciando de 1,4-oxazepan-4-il-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2- trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona W2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu W5 como um pó branco em 55% de produção. M/Z (M+H)+: 353 Composto W6: [3-etinil-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00696] Composto W6 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVII, iniciando de [1-(metilsulfonilmetil)-3-(2- trimetilsililetinil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona W3. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu W6 como um pó branco em 74% de produção. M/Z (M+H)+: 363 Procedimento Geral XVIII: Síntese de compostos de W (esquema 1)
[00697] A uma solução de composto W (1 equiv.) em DMF (0,1 M) foi adicionado carbonato de potássio (1,5 equiv.). 2,4,6- Trimetilbenzenossulfonato de 1-aminopirazin-1-ío (2 equiv.) foi adicio- nado por porções durante 1 hora a 0 °C. A mistura de reação foi aque-
cida durante um tempo definido em uma temperatura definida. Se ne- cessário, mais 2 equiv. de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 1- aminopirazin-1-ío foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida novamente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada. A fase aquosa foi ex- traída 2 vezes com AcOEt. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e filtrada sobre um cartucho hidrofóbico, em seguida concen- trada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto. Composto 248: Azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00698] Composto 248 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVIII, iniciando de azepan-1-il-[3-etinil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona W4 (1 adição de 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 1-aminopirazin-1-ío, durante a noite, 90 °C). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 248 como um pó bege em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,52-1,65 (m, 6H, CH2); 1,74-1,81 (m, 2H, CH2); 3,35-3,39 (m, 2H, N-CH2); 3,60-3,67 (m, 2H, N-CH2); 5,68 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,11 (m, 2H, Ar); 8,95 (dd, J 4,7, 1,4 Hz, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, Ar); 9,65 (d, J 1,0 Hz); 9,73 (d, J 1,4 Hz, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 444 Composto 249: 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00699] Composto 249 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVIII, iniciando de 1,4-oxazepan-4-il-[3-etinil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona X2 (2 adições de 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 1-aminopirazin-1-ío, durante a noite, 50 °C). Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 249 como um pó bege em 42% de produção. 1H-RMN
(DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,55 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,69 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,69 (q, J 9,1 Hz, 2H, CF3-CH2); 8,12 (d, J 4,8 Hz, 1H, Ar); 8,16-8,18 (m, 1H, Ar); 8,96 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,19 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,20 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,66 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,67 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,72-9,74 (m, 1H, Ar). M/Z (M+H)+: 446 Composto 250: (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00700] Composto 250 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XVIII, iniciando de [3-etinil-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona X3 (3 adições de 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 1-aminopirazin-1-ío, durante a noite, 80 °C). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 80 °C. Purifica- ção por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 94/6) forneceu 250 como um pó bege em 48% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 1,95 (quint, J 5,9 Hz, 1H, CH2); 3,16 (s, 3H, CH3); 3,47-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 6,28 (s, 2H, SO2-CH2); 8,12 (d, J 4,8 Hz, 1H, Ar); 8,17 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,18 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 8,96 (dd, J 4,8, 1,5 Hz, 1H, Ar); 9,22 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,23 (s, 1H, sinal de um rotâme- ro, Ar); 9,67 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,69 (d, J 1,1 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,77 (d, J 1,5 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,78 (d, J 1,5 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 456 Procedimento Geral XIX: Síntese de compostos X de compostos F (esquema 1)
[00701] A uma solução de composto F (1 equiv.) em dioxano (0,15
M) foram adicionados benzofenona imina (1,3 equiv.), carbonato de césio (2,4 equiv.), e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (10 mol%). A mis- tura de reação foi agitada durante a noite a 90 °C. A mistura de reação foi resfriada, diluída com AcOEt, lavada com água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas.
[00702] O óleo resultante foi dissolvido em dioxano (0,05 M). HCl a 4 N em dioxano (5 equiv.) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada 1 hora a 0 °C. A mistura de reação foi diluída com água, extraída duas vezes com dietil éter. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio sólido para pH 9-10, em seguida extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer composto X. Composto X1: [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- (1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00703] Composto X1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XIX, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7. Purificação por cromatografia rápi- da (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu X1 como um sólido amarelo em 64% de produção. M/Z (M+H)+: 344 Procedimento Geral XX: Síntese de compostos Z de compostos X (es- quema 1)
[00704] A uma suspensão desgaseificada de composto X (1 equiv.) em dioxano (0,1 M) foram adicionados um halogeno-nitrobenzeno, carbonato de césio Y (2,4 equiv.) e pré-catalisador BrettPhos Pd G1
(10 mol%). A mistura de reação foi agitada 24 horas a 90 °C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre sulfato de sódio, concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer o composto Z. Alternativa 1:
[00705] A uma suspensão desgaseificada de composto Y (1 equiv.) em dioxano (0,1 M) foram adicionados um 2-bromo-nitrobenzeno, car- bonato de césio (2,4 equiv.) e pré-catalisador XantPhos Pd G3 (10 mol%). A mistura de reação foi agitada 2 horas a 90 °C. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com água, a camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas. O resíduo resultante foi purifica- do por cromatografia rápida para fornecer o composto Z. Composto Z1: [3-(2-nitroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00706] Composto Z1 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XX, iniciando de [3-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona X1 e 2-bromonitrobenzeno Y1. Purifi- cação por cromatografia rápida (DCM/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu o composto Z1 como um pó laranja em 75% de produção. M/Z (M+H)+: 465 Composto Z2: [3-(5-fluoro-2-nitro-anilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00707] Composto Z2 foi obtido de acordo com Procedimento Geral XX, Alternativa 1, iniciando de [3-amino-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona X1 e 2-bromo-4-fluoronitrobenzeno Y2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forneceu o composto Z2 como um pó laranja em 59% de produção. M/Z (M+H)+: 483 Procedimento Geral XXI: Síntese de compostos de compostos Z (es- quema 1)
[00708] A uma suspensão de composto Z (1 equiv.), pó de ferro (10 equiv.), e cloreto de amônio (10 equiv.) em isopropanol (0,1 M) foi adi- cionado ácido fórmico (concentração final: 0,05 M, isopropanol/ácido fórmico 1/1). A mistura de reação foi agitada 2 horas a 90 °C. A mistu- ra de reação foi diluída com isopropanol, filtrada em um filtro de vidro, em seguida interrompida bruscamente com água e extraída com DCM. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida para forne- cer o composto. Composto 251: [3-(benzimidazol-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00709] Composto 251 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXI, iniciando de [3-(2-nitroanilino)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona Z1. Purificação por croma- tografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 251 como um pó rosa pálido em 64% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,77 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,63-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-
CH2); 5,70 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,41 (td, J 7,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,46 (td, J 7,8, 1,0 Hz, 1H, Ar); 7,86 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,12 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 8,24 (bs, 1H, Ar); 9,14 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,15 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,46 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,48 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 445 Composto 252: [3-(6-fluorobenzimidazol-1-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00710] Composto 252 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXI, iniciando de [3-(5-fluoro-2-nitro-anilino)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona Z2. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) forne- ceu 252 como um pó branco em 23% de produção. 1H-RMN (DMSO- d6, 400 MHz): 1,77 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 5,8 Hz, 1H, CH2); 3,47-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,62-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,81 (m, 5H, N-CH2, O-CH2); 5,72 (q, J 9,0 Hz, 2H, CF3-CH2); 7,28 (td, J 9,3, 2,5 Hz, 1H, Ar); 7,88 (dd, J 8,8, 4,9 Hz, 1H, Ar); 8,12 (dt, J 9,3, 2,1 Hz, 1H, Ar); 8,23 (bs, 1H, Ar); 9,18 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,19 (s, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,49 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar); 9,51 (d, J 1,0 Hz, 1H, sinal de um rotâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 463 Procedimento Geral XXII: Síntese de compostos BB de compostos BA (esquema 3)
[00711] A uma solução de composto BA (1 equiv.) em THF (0,1 M) a 0 °C foi adicionada uma solução de um correspondente reagente Grignard RMgX (1,5 equiv.) gota a gota. A mistura de reação foi agita- da 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi inter- rompida bruscamente por adição de uma solução de cloreto de amônio saturada, em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi filtrada sobre um cartucho hidrofóbico, em seguida concentrada. O sólido re-
sultante foi purificado por cromatografia rápida para fornecer composto BB. Alternativa 1:
[00712] A uma solução de composto BA (1 equiv.) em MeOH (0,1 M) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida bruscamente por adição de água, em seguida extraída com DCM. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatogra- fia rápida para fornecer composto BB. Composto BB1: terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-metil-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato
[00713] Composto BB1 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, iniciando de terc-butil 8-oxo-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3- carboxilato BA1 e uma solução de MeMgBr, 3 M em Et2O. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu BB1 como um pó branco em 86% de produção. M/Z (M+H-tBu)+: 186 Composto BB2: terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-etil-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato
[00714] Composto BB2 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, iniciando de terc-butil 8-oxo-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3- carboxilato BA1 e uma solução de EtMgBr, 1 M em THF. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu BB2 como um pó branco em 29% de produção. M/Z (M+H-tBu)+: 200
Composto BB3: terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato
[00715] Composto BB3 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, iniciando de terc-butil 8-oxo-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3- carboxilato BA1 e uma solução de CD3MgI, 1 M em Et2O. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu BB3 como um pó branco em 87% de produção. M/Z (M+H-tBu)+: 189 Composto BB4: terc-butil 8-exo-etinil-8-endo-hidróxi-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato
[00716] Composto BB4 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, iniciando de terc-butil 8-oxo-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3- carboxilato BA1 e uma solução de brometo de etinil magnésio, 0,5 M em THF. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 8/2) forneceu BB4 como um pó branco em produção quantitati- va. M/Z (M+H-tBu)+: 196 Composto BB5: terc-butil 8-hidróxi-8-exo-metil-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato
[00717] Composto BB5 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, iniciando de terc-butil 5-oxo-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2- carboxilato BA2 e uma solução de MeMgBr, 3 M em Et2O. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu
BB5 como um óleo incolor em 81% de produção. M/Z (M+H)+: 228 Composto BB6: terc-butil 7-endo-hidróxi-3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato
[00718] Composto BB6 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, Alternativa 1, iniciando de terc-butil 7-oxo-3-oxa-9- azabiciclo[3,3,1]nonano-9-carboxilato BA3. Purificação por cromato- grafia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 5/5) forneceu BB6 como um óleo incolor em 84% de produção. M/Z (M+H-tBu)+: 188 Composto BB7: terc-butil 8-endo-hidróxi-8-exo-isopropil-3- azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato
[00719] Composto BB7 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral XXII, iniciando de terc-butil 8-oxo-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3- carboxilato BA1 e uma solução de cloreto de isopropil magnésio, 2 M em THF. Nesse caso específico, cloreto de isopropil magnésio, 2 M em THF, e cloreto de zinco, 0,5 M em THF, (10 mol%) foram pré- misturados e agitados durante 3 horas a 0 °C antes de adicionar com- posto BA1. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) forneceu BB7 como um pó bege em 24% de produção. M/Z (M+H-tBu)+: 214 Composto B63: cloridrato de 5,5-dideutério-1,4-oxazepano .HCl
[00720] A uma solução de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) em DMF
(0,1 M) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 15 minutos a 0 °C, em seguida cloreto de p- metoxibenzila (1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada 3 horas em temperatura ambiente, em seguida interrompida brus- camente com uma solução de bicarbonato saturada. A mistura de rea- ção foi extraída com AcOEt, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para fornecer 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como um óleo incolor em 93% de produção. M/Z (M+H)+: 236
[00721] A uma solução de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5- ona (1 equiv.) em THF (0,1 M) a 0 °C, foi adicionado LiAlD4 (3 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambi- ente. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com x µl de água (x é o número de mg de LiAlD4), 3x µl de uma solução de NaOH a 3 N, x µl de água, em seguida diluída com Et2O. A suspensão bran- ca resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado, em seguida purifi- cado por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 10/0 a 9/1) para fornecer 5,5-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepano como um óleo incolor em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 224
[00722] A uma solução de 5,5-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepano (1 equiv.) em DCE (0,2 M) a 0 °C, foi adicionado clorofor- miato de 1-cloroetila (2,5 equiv.). A mistura de reação foi refluxada du- rante a noite, em seguida concentrada. O sólido resultante foi dissolvi- do em MeOH (0,1 M). A mistura de reação foi refluxada 3 horas. HCl, 1,25 N em MeOH, (1 equiv.) foi adicionado, em seguida a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado em Et2O, em seguida secado durante a noite sob vácuo para fornecer cloridrato de 5,5-dideutério-1,4-oxazepano B63 como um pó marrom claro em 90% de produção. M/Z (M+H)+: 104
Composto B80: cloridrato de 7-oxa-4-azaespiro[2,6]nonano .HCl
[00723] A uma solução de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) em DMF (0,1 M) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 15 minutos a 0 °C, em seguida cloreto de p- metoxibenzila (1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada 3 horas em temperatura ambiente, em seguida interrompida brus- camente com uma solução de bicarbonato saturada. A mistura de rea- ção foi extraída com AcOEt, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para fornecer 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como um óleo incolor em 93% de produção. M/Z (M+H)+: 236
[00724] A uma solução de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5- ona (1 equiv.) em THF (0,1 M) foi adicionado gota a gota Ti(OiPr)4 (2 equiv.) seguido por EtMgBr, 1 M em THF, (4 equiv.). A mistura de rea- ção foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Mais 4 equiv. de EtMgBr, 1 M em THF, foram adicionados. A mistura de rea- ção foi agitada 72 horas em temperatura ambiente. A mistura de rea- ção foi interrompida bruscamente com água. O precipitado resultante foi filtrado, dissolvido em AcOEt. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 10/0 a 4/6) para fornecer 4- [(4-metoxifenil)metil]-7-oxa-4-azaespiro[2,6]nonano como um óleo in- color em 60% de produção. M/Z (M+H)+: 248
[00725] A uma solução de 4-[(4-metoxifenil)metil]-7-oxa-4- azaespiro[2,6]nonano (1 equiv.) em DCE (0,2 M) a 0 °C, foi adicionado cloroformiato de 1-cloroetila (2,5 equiv.). A mistura de reação foi reflu-
xada durante a noite, em seguida concentrada. O sólido resultante foi dissolvido em MeOH (0,1 M). A mistura de reação foi refluxada 3 ho- ras. HCl, 1,25 N em MeOH, (1 equiv.) foi adicionado, em seguida a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado em Et2O, em seguida secado durante a noite sob vácuo para fornecer cloridrato de 7-oxa-4-azaespiro[2,6]nonano B80 como um óleo laranja em 67% de produção. M/Z (M+H)+: 128 Composto B91: cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano .HCl
[00726] A uma solução de 1,4-oxazepan-5-ona (1 equiv.) em DMF (0,1 M) a 0 °C, foi adicionado hidreto de sódio (1,2 equiv.). A mistura de reação foi agitada 15 minutos a 0 °C, em seguida cloreto de p- metoxibenzila (1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agi- tada 3 horas em temperatura ambiente, em seguida interrompida brus- camente com uma solução de bicarbonato saturada. A mistura de rea- ção foi extraída com AcOEt, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, em seguida concentrada. O sólido resultante foi purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para fornecer 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como um óleo incolor em 93% de produção. M/Z (M+H)+: 236
[00727] A uma suspensão de 4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan- 5-ona (1 equiv.) em D2O (0,25 M) foi adicionado carbonato de potássio (2 equiv.). A mistura de reação foi aquecida 72 horas ao refluxo. A mis- tura de reação foi diluída com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, em seguida extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas sobre um cartucho hidrofóbico. Purificação por cromatografia rápida (ciclo-hexano/AcOEt: 8/2 a 0/10, em seguida DCM/MeOH: 10/0 a 97/3) forneceu 6,6-dideutério-4-[(4- metoxifenil)metil]-1,4-oxazepan-5-ona como um óleo incolor em 68%
de produção. M/Z (M+H)+: 238
[00728] A uma solução de 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepan-5-ona (1 equiv.) em THF (0,1 M) a 0 °C, foi adicionado Li- AlH4 (2 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi interrompida brusca- mente com x µl de água (x é o número de mg de LiAlD4), 3x µl de uma solução de NaOH a 3 N, x µl de água, em seguida diluída com Et2O. A suspensão branca resultante foi filtrada, o filtrado foi concentrado, em seguida purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) para fornecer 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepano como um óleo incolor em produção quantitativa. M/Z (M+H)+: 224
[00729] A uma solução de 6,6-dideutério-4-[(4-metoxifenil)metil]-1,4- oxazepano (1 equiv.) em DCE (0,2 M) a 0 °C, foi adicionado clorofor- miato de 1-cloroetila (2,5 equiv.). A mistura de reação foi refluxada du- rante a noite, em seguida concentrada. O sólido resultante foi dissolvi- do em MeOH (0,1 M). A mistura de reação foi refluxada 3 horas. HCl, 1,25 N em MeOH, (1 equiv.) foi adicionado, em seguida a mistura de reação foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado em Et2O, em seguida secado durante a noite sob vácuo para fornecer cloridrato de 6,6-dideutério-1,4-oxazepano B91 como um pó bege em 84% de pro- dução. M/Z (M+H)+: 104 Composto I7: pinacol éster de ácido 5-fluorobenzofuran-3-il-borônico
[00730] A uma solução de 3-bromo-5-fluorobenzofurano (1 equiv.) em THF (0,2 M) a -78 °C foi adicionado gota a gota n-BuLi, 1,6 M em hexanos (1,1 equiv.). A solução resultante foi agitada 1 hora a -78 °C.
2-Isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3 equiv.) foi adici- onado gota a gota. A solução resultante foi agitada 1 hora a -78 °C. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com uma solução de cloreto de amônio saturada, em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi filtrada sobre um cartucho hidrofóbico, em seguida concentrada. Purificação por cromatografia rápida (ciclo- hexano/AcOEt: 10/0 a 8/2, em seguida 8/2 a 4/6) forneceu I7 em 56% de produção. M/Z (M+H-dioxolan)+: 149 Composto 253: [3-furo[3,2-b]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona
[00731] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto F7 (1 equiv.) em dioxano anidroso (0,1 M) foram adicionados 3- (tributilestanil)furo[3,2-b]piridina (1,5 equiv.) e Pd(PPh3)4 (10 mol%). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 100 °C. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa a 1 M de KF, em seguida agitada 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação foi extraída com DCM (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas fo- ram filtradas sobre um cartucho hidrofóbico, concentradas, em seguida purificadas por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) para fornecer 253 como um sólido branco em 64% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,78 (quint, J 6,0 Hz, 1H, CH2); 1,94 (quint, J 6,0 Hz, 1H, CH2); 3,49-3,53 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,66 (m, 1H, N-CH2); 3,70-3,79 (m, 5H, CH2); 5,66 (q, J 9,0 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,53 (dd, J 8,5, 4,8 Hz, 1H, Ar); 8,17-8,19 (m, 1H, Ar); 8,22 (d, J 1,0 Hz, 1H, um rotâmero, Ar); 8,24 (d, J 1,0 Hz, 1H, um rotâmero, Ar); 8,73-8,74 (m, 1H, Ar); 9,03 (s, 1H, um rotâmero, Ar); 9,04 (s, 1H, um rotâmero, Ar); 9,79 (d, J 1,0 Hz, 1H, um rotâmero, Ar); 9,82 (d, J 1,0 Hz, 1H, um ro- tâmero, Ar). M/Z (M+H)+: 446 Composto 254: [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00732] Sob atmosfera de argônio, a uma solução de composto F7 (1 equiv.) em dioxano anidroso (0,1 M) foram adicionados 3- (tributilestanil)furo[3,2-b]piridina (1,5 equiv.) e Pd(PPh3)4 (5 mol%). A mistura de reação foi aquecida durante a noite a 100 °C. A mistura de reação foi diluída com água. A mistura de reação foi extraída com ace- tato de etila (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, filtradas sobre um cartucho hidrofóbico, concentra- das, em seguida purificadas por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 92/8) para fornecer 254 como um sólido branco em 7% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,72-1,82 (m, 1H, CH2); 1,88-1,98 (m, 1H, CH2); 3,48-3,58 (m, 2H, N-CH2); 3,61-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,68-3,84 (m, 5H, CH2); 5,58 (q, J 9,1 Hz, 2H, CH2-CF3); 7,26 (dd, J 8,4, 4,5 Hz, 1H, Ar); 7,92 (dd, J 8,4, 1,2 Hz, 1H, Ar); 8,06-8,09 (m, 1H, Ar); 8,27 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,29 (bs, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,53 (d, J 4,5 Hz, 1H, Ar); 9,97 (d, J 1,2 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,99 (d, J 1,2 Hz, 1H, Ar, sinal de um rotâ- mero); 11,89 (s, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 445 Composto 255: [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
[00733] Composto 255 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, Alternativa 2, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e terc-butil 3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-carboxilato. Purificação por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 95/5) forneceu 255 como um pó branco em 50% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,75-1,81 (m, 1H, CH2); 1,90-1,97 (m, 1H, CH2); 3,48-3,54 (m, 2H, N-CH2); 3,64-3,68 (m, 1H, N-CH2); 3,69-3,82 (m, 5H, CH2); 5,62 (q, 2H, J 9,3 Hz, CH2-CF3); 8,11-8,14 (m, 2H, Ar); 8,20-8,23 (m, 1H, Ar); 8,27-8,31 (m, 1H, Ar); 8,69 (m, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,70 (m, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 8,87 (bs, 1H, NH); 9,57 (m, 1H, Ar, sinal de um rotâmero); 9,58 (m, 1H, Ar, sinal de um rotâmero). M/Z (M+H)+: 445 Composto 256: (8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(1H-pirrolo[3,2- c]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona
[00734] Composto 256 foi obtido de acordo com Procedimento Ge- ral VII, iniciando de [3-bromo-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona F7 e terc-butil 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-1-carboxilato. Purifica- ção por cromatografia rápida (DCM/MeOH: 100/0 a 90/10), em seguida por LC-MS preparativa forneceu 256 como um pó branco em 14% de produção. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,69-1,98 (m, 4H, CH2); 3,07 (m, 1H, N-CH2); 3,29 (m, 1H, N-CH2); 3,39-3,49 (m, 1H, N-CH2); 4,16- 4,29 (m, 2H, N-CH2, O-CH); 4,44 (m, 1H, O-CH); 5,56-5,76 (m, 2H, CH2-CF3); 7,52 (d, J 5,6 Hz, 1H, Ar); 8,15 (bs, 1H, Ar); 8,32 (d, J 5,6 Hz, 1H, Ar); 8,59 (s, 1H, Ar); 9,55 (s, 1H, Ar); 9,60 (d, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 12,16 (bs, 1H, NH). M/Z (M+H)+: 457 Exemplo 3: Teste de compostos da presente invenção para ativi- dades inibitórias contra receptores de adenosina humanos em células recombinantes.
[00735] As atividades funcionais de receptores de A2A e A2B huma- nos foram determinadas por quantificação de cAMP, sendo o segundo mensageiro para receptores de adenosina.
[00736] Para este propósito, células HEK293 recombinantes, ex- pressando receptores de A2A ou A2B humanos (ambos Gs acoplados) foram semeadas em placas de microtitulação de 394 cavidades, com- postos teste e agonista (NECA) foram adicionados. Após uma incuba- ção de 15 minutos, reagentes HTRF (cAMP dynamic 2, Cis Bio) foram adicionados e os níveis de cAMP celular foram determinados usando a leitora de placa ENVISION (Perkin Elmer).
[00737] Os compostos da presente invenção mostram uma seletivi- dade elevada para receptores A2A e A2B de adenosina, como também refletido pelos dados de IC50 dos compostos de fórmula (I) exemplares de acordo com a presente invenção mostrados na tabela 3 abaixo.
[00738] Particularmente, em contraste aos conhecidos antagonistas de receptor A2A de adenosina, os compostos da presente invenção surpreendentemente mostram uma atividade de A2A/A2B duplo (veja tabela 3) que é altamente vantajosa para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios e doenças infecciosos e hiperproliferativos como é des- crito acima. Tabela 3 No. A2A (Categoria) A2B (Categoria) 3 A A 4 A B 5 A B 6 A B 7 A B 9 A B 10 A B 13 A B 14 A A 15 A A 16 A A 17 A A 18 A B 19 A A 20 A A 23 A A 24 A A 25 A A 27 A B 28 A A
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 29 A B 30 A A 31 A B 32 A B 33 A B 34 A B 35 A B 36 A A 37 A A 38 A B 39 A A 40 A A 41 A B 44 A A 46 A A 48 A B 50 A B 52 A B 55 A B 56 A B 59 A B 60 A A 61 A B 62 A A 68 A B 71 A B 73 A A 74 A B 80 A B 81 A B 82 A B 83 A B
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 85 A A 86 A A 87 A B 88 A B 89 A A 90 A A 91 A A 92 A B 94 A A 95 A B 96 A B 99 A B 100 A A 101 A A 102 A A 103 A B 104 A B 105 A B 106 A B 107 A A 108 A B 109 A A 110 A A 111 A A 112 A A 113 A A 114 A A 115 A A 116 A A 117 A B 118 A A 119 A B
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 120 A A 121 A A 122 A A 123 A A 125 A B 126 A B 127 A A 131 A B 132 A A 133 A B 134 A B 135 A B 136 A A 137 A A 138 A A 139 A A 140 A B 141 A B 142 A B 143 A B 144 A B 146 A B 147 A B 148 B B 149 A B 151 A B 154 A B 159 A B 161 A B 162 A B 165 A B 166 A B
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 168 A A 169 A A 170 A B 171 A B 172 A A 173 A B 176 A B 177 A A 180 A B 182 A B 183 A B 185 A B 187 A B 190 A A 191 A B 192 A B 193 A B 194 A A 197 A B 199 A B 201 A B 203 A B 204 A B 205 A B 207 A A 208 A A 209 A A 210 A B 211 A B 212 A B 213 A A 214 A B
No.
A2A (Categoria) A2B (Categoria) 215 A B 216 A B 217 A A 218 A A 219 A B 220 A B 221 A A 222 A B 224 A A 225 A B 226 A B 227 A A 228 A A 229 A A 230 A A 232 A B 233 A B 234 A B 235 A B 237 A B 242 A B 243 A B 244 A B 245 A B 246 A B 247 A B 248 A B 249 A B 250 A B 251 A B 252 A A "A" significa que valor de IC50 é < 100 nM, "B" significa que valor de
IC50 é < 1 µM.
[00739] Além disso, em contraste aos compostos de indazol análo- gos, incluindo, por exemplo, os inibidores de A2A ensinados em WO 2010/084425, os compostos de 5-azaindazol de fórmula (I) de acordo com a presente invenção mostram uma surpreendente e vantajosa ati- vidade inibitória de A2A/A2B dual, como demonstrado na tabela 4. Tabela 4 Composto Estrutura Atividade de Atividade de No. receptor A2A receptor A2B funcional, funcional, HEK293, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] 44 N A A
N F N N N N F O F
F análogo ao A B No. 44 60 F A A
N N F N N N N F O F
F análogo ao A B No. 60
Composto Estrutura Atividade de Atividade de No. receptor A2A receptor A2B funcional, funcional, HEK293, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] 48 N A B
N Cl
N N N N F O F
F análogo ao A C No. 48 "A" significa que valor de IC50 é < 100 nM; "B" significa que valor de IC50 é < 1 µM; "C" significa que valor de IC50 é > 1 µM. Exemplo 4: Teste dos efeitos dos compostos da presente inven- ção contra ensaio de célula T humana - receptor A2A humano en- dógeno
[00740] A atividade funcional endógena do receptor A2A humano acoplado a Gs foi medida em células T, onde este receptor é altamen- te expresso. Determinação de atividade de receptor foi feita por quanti- ficação de cAMP, que é um segundo mensageiro para receptores de adenosine.
[00741] Sumariamente, células T pan humanas foram isoladas de PBMC humano (MACS Pan T Cell Isolation Kit, Miltenyi Biotec) que foi derivado de sangue total fresco. As células T foram semeadas em pla- cas de microtitulação de 384 cavidades e tratadas com compostos tes- te. Após 10 minutos de incubação em temperatura ambiente, o agonis- ta de receptor de adenosina A2A NECA foi adicionado, e as placas fo- ram incubadas durante mais 45 minutos. Finalmente, reagentes HTRF
(cAMP Femto Kit, CisBio) foram adicionados às cavidades, e após 1 hora, os níveis de cAMP celular foram determinados usando a leitora de placa ENVISION (Perkin Elmer).
[00742] Os dados brutos obtidos foram normalizados contra o con- trole de inibidor e o controle neutro (DMSO) e os dados normalizados foram ajustados usando software Genedata Screener.
[00743] Os compostos da presente invenção mostram que eles são capazes de inibir o receptor A2A expresso em células T humanas que incubaram com o agonista de receptor A2A de adenosina NECA (como medido por quantificação de cAMP), que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios e doenças infecciosos e hiperproliferati- vos como é descrito acima. Portanto, os compostos da presente in- venção surpreendentemente são capazes de prevenir imunossupres- são e desse modo são capazes de suportar inibição induzida por célu- la T antitumor de destruição, redução ou crescimento de metástases e prevenção de neovascularização. Tabela 5 No. Estrutura Célula T Humana Célula T Humana cAMP IL-2 IC50 (nM) IC50 (nM) 85 A B 109 A A
No. Estrutura Célula T Humana Célula T Humana cAMP IL-2 IC50 (nM) IC50 (nM) 224 A A
[00744] "A" significa que valor de IC50 é < 100 nM, "B" significa que valor de IC50 é < 1 µM. Exemplo 5: Teste do efeito dos compostos da presente invenção em células T de camundongo Antecedentes:
[00745] Adenosina (Ado) em microambiente tumoral pode exibir ati- vidade de célula T sinalizando através de receptores A2A e suprimir secreção de citocinas pelas células T. Agonistas específicos de A2A como NECA faz trabalho semelhante de inibição de secreção de cito- cinas de células T in vitro e in vivo. Potenciais antagonistas de A2A ou antagonistas duplos de A2A/A2B podem resgatar as células T dessa ini- bição. Aqui, descrevemos o sistema in vitro que estabelecemos usan- do células T pan de baços de camundongos para rastrear potenciais antagonistas de A2A ou antagonistas duplos de A2A/A2B quanto à sua atividade. O método descrito envolve o uso de contas pré-revestidas de CD3/CD28 para estimular células T pan purificadas de esplenócitos de camundongo, combinado com a adição de agonista de A2A junto com potenciais antagonistas duplos de A2A ou A2A/A2B para avaliar a potencialização da produção de citocinas de células T. Descrição do ensaio: Células T de camundongo
[00746] Sumariamente, as células T pan de camundongo são purifi- cadas de baços de camundongos BALB/c usando o Pan T cell isola- tion kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat # Ordem no. 130-095-
130) de acordo com o protocolo do fabricante. As células T purificadas são semeadas em placas de microcavidades de da base redonda de poliestireno de 96 cavidades Nunc™ em meio RPMI com 10% de soro fetal bovino inativado por calor. As células são colocadas em repouso a 37 °C durante 1 hora antes da ativação com contas pré-revestidas de CD3/CD28 (Dynabeads™ Mouse T-Activator CD3/CD28; Cat # 11456D). Após 30 minutos, as células são tratadas com doses varia- das de antagonista (s) teste. As células são incubadas durante mais 30 minutos a 37 °C antes do tratamento com o agonista A2A NECA (1 µM) ou controle neutro (DMSO). Após 24 horas de incubação, os ní- veis de IL-2 nos sobrenadantes são medidos por ELISAs de acordo com o protocolo do fabricante (R&D systems Cat # DY402 (IL-2)). Uma vez que as concentrações são calculadas, a diferença da concentra- ção de citocina de controle de DMSO e controle de agonista sozinho é calculada e a porcentagem de resgate por cada concentração de an- tagonista é calculada usando o Microsoft Excel. Essas porcentagens de resgate de citocinas de maneira dependente de dose do antagonis- ta são plotadas no software GraphPad Prism e IC50 é calculado.
[00747] Os compostos da presente invenção mostram que eles são capazes de de resgatar células T de inibição e são capazes de preve- nir a supressão de secreção de citocinas como induzido por adenosina ou agonistas específicos de A2A tipo NECA, que são preferidos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios e doenças infecciosos e hi- perproliferativos como é descrito acima. Portanto, os compostos da presente invenção surpreendentemente são capazes de prevenir imu- nossupressão e desse modo são capazes de suportar inibição induzi- da por célula T antitumor de destruição, redução ou crescimento de metástases e prevenção de neovascularização. Tabela 6
No. Estrutura Célula T de camundongo IL-2 IC50 (nM) 85 A 109 B 224 B
[00748] "A" significa que valor de IC50 é < 100 nM, "B" significa que valor de IC50 é < 1 µM.
[00749] Os seguintes exemplos referem-se às composições farma- cêuticas compreendendo um ingrediente ativo de acordo com a inven- ção, isto é, um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profármaco do mesmo: Exemplo 6: Frascos de Injeção
[00750] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenfosfato de dissódio em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido hidroclórico a 2 N, filtrada estéril, transferida em frascos de injeção, liofilizada sob condi- ções estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo. Exemplo 7: Supositórios
[00751] Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derretida, vertida em moldes e deixada resfriar. Cada suposi- tório contém 20 mg de ingrediente ativo. Exemplo 8: Solução
[00752] Uma solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4∙2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 ∙ 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada em 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios. Exemplo 9: Unguento
[00753] 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas. Exemplo 10: Comprimidos
[00754] Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é pressionada para fornecer comprimidos de uma maneira convencional de tal forma que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo 11: Comprimidos revestidos
[00755] Os comprimidos são pressionados analogamente ao Exemplo 10 e subsequentemente revestidos de uma maneira conven- cional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tra- gacanto e corante. Exemplo 12: Cápsulas
[00756] 2 kg de ingrediente ativo são introduzidos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de tal forma que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo 13: Ampolas
[00757] Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 l de água bidestilada é filtrada estéril, transferi- da em ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condi- ções estéreis.
Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a fór- mula (I)
A R4 N R 1A
N
N N R 1B R3 R2 O (I) em que: R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, uma heterocicloalqui- la que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11; ou, alternativamente, R1A e R1B são cada independente- mente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 al- quinila, -CO(C1-5 alquila), carbociclila, e heterociclila, em que referida alquila, referida alquenila, referida alquinila, e a porção alquila de refe- rida -CO(C1-5 alquila) são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos R12, e também em que referida carbociclila e referida he- terociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos R13. cada R11 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-
(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida - (C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, - O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO- O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), - CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)- CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), - SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; cada R12 é independentemente selecionado de -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, - S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), ha- logênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, - CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -
CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 al- quila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O- CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila; cada R13 é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-cicloalquila, e -(C0-3 alquileno)-heterocicloalquila; R2 e R4 são cada independentemente selecionado de hi- drogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH,
-(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, - (C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, - (C0-3 alquileno)-S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)- NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-halogênio, -(C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O- (C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 al- quileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 al- quileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquile- no)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 al- quil)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- NH-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-SO2-NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1- 5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de hete- rociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcional- mente substituída com um ou mais grupos independentemente seleci- onados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alqui- la), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogê- nio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO- (C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO- NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1- 5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), - N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-
N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e hete- rocicloalquila; R3 é selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C1- 5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SH, -(C1-5 alquileno)-S(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-NH2, -(C1-5 alquileno)-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-halogênio, C1-5 haloalquila, - (C1-5 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), -(C1-5 alquileno)-CF3, -(C1-5 alquile- no)-CN, -(C1-5 alquileno)-NO2, -(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquil)3, -(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-Si(C1-5 alquil)3, -(C1-5 alquileno)-CHO, -(C1-5 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-COOH, -(C1-5 alquileno)- CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquile- no)-CO-NH2, -(C1-5 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)- CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-CO-(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH- CO-O-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), - (C1-5 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-NH2, -(C1-5 alquileno)-SO2- NH(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-N(C1-5 alquil)-SO2- (C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C1-5 alquileno)-SO2- (C1-5 alquila), -(C0-5 alquileno)-carbociclila, e -(C0-5 alquileno)- heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida -(C0-5 alquile- no)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-5 alquileno)- heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais gru- pos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 al-
quileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), - N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloal- quila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), -CO- N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-(C1- 5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), - O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -SO2-NH2, - SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), -SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; anel A é uma heteroarila bicíclica, em que referida hetero- arila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA; e cada RA é independentemente selecionado de C1-5 alquila, C2-5 alquenila, C2-5 alquinila, -(C0-3 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O(C1-5 alquileno)-OH, -(C0-3 alquileno)- O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SH, -(C0-3 alquileno)- S(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH2, -(C0-3 alquileno)-NH(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-halogênio, - (C0-3 alquileno)-(C1-5 haloalquila), -(C0-3 alquileno)-O-(C1-5 haloalquila), - (C0-3 alquileno)-CF3, -(C0-3 alquileno)-CN, -(C0-3 alquileno)-NO2, -(C0-3 alquileno)-CHO, -(C0-3 alquileno)-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)- COOH, -(C0-3 alquileno)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO- (C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-NH2, -(C0-3 alquileno)-CO-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquile- no)-NH-CO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-(C1-5 alqui- la), -(C0-3 alquileno)-NH-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-O-CO-NH-(C1-5 alquila), - (C0-3 alquileno)-O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2- NH2, -(C0-3 alquileno)-SO2-NH(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-NH-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alqui- leno)-N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila), -(C0-3 alquileno)-carbociclila, e -(C0-3 alquileno)-heterociclila, em que a porção de carbociclila de referida - (C0-3 alquileno)-carbociclila e a porção de heterociclila de referida -(C0-3 alquileno)-heterociclila são cada opcionalmente substituída com um ou mais grupos independentemente selecionados de C1-5 alquila, C2-5 al- quenila, C2-5 alquinila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alquileno)-OH, - O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalquila, -O-(C1-5 haloalquila), -CF3, -CN, -NO2, -CHO, -CO-(C1-5 alquila), -COOH, -CO- O-(C1-5 alquila), -O-CO-(C1-5 alquila), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 alquila), - CO-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH-CO-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)- CO-(C1-5 alquila), -NH-CO-O-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-CO-O-(C1-5 alquila), -O-CO-NH-(C1-5 alquila), -O-CO-N(C1-5 alquil)-(C1-5 alquila), - SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 alquila), -SO2-N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), -NH- SO2-(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)-SO2-(C1-5 alquila), -SO-(C1-5 alquila), - SO2-(C1-5 alquila), cicloalquila, e heterocicloalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou profár- maco dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que R1A e R1B são mutuamente ligados para formar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, uma hete- rocicloalquila que é opcionalmente substituída com um ou mais grupos R11.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que R1A e R1B são mutuamente ligados para for- mar, juntamente com o átomo de nitrogênio que eles são ligados, um grupo que é selecionado de
N
N
N O
N , , O ,e , em que cada um dos grupos descritos acima é opcionalmente substitu- ído com um ou mais R11.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 e R4 são cada indepen- dentemente selecionado de hidrogênio, C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alqui- la), -O(C1-5 alquileno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1- 5 alquila), -NH2, -NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogê- nio, C1-5 haloalquila, -CF3, e -CN.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de C1-5 haloalquila, -(C1-5 alquileno)-CN, -(C1-5 alquileno)-SO-(C1-5 alquila), e - (C1-5 alquileno)-SO2-(C1-5 alquila).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH2-CF3 ou -CH2-SO2- CH3.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que anel A é uma heteroarila bicíclica fundida, em que um dos dois anéis fundidos de referida hete- roarila bicíclica fundida tem 5 átomos de anel e o outro anel fundido tem 6 átomos de anel, e também em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que anel A é uma heteroarila bicíclica tendo a seguinte fórmula (II): em que cada dos dois anéis fundidos de referida heteroarila bicíclica é aromático, em que cada átomo de anel A da heteroarila bicíclica é in- dependentemente um átomo de nitrogênio ou carbono, em que cada átomo de anel B é independentemente um átomo de carbono, nitrogê- nio, oxigênio ou enxofre, em que pelo menos um dos átomos de anel A e/ou B é diferente de carbono, e em que referida heteroarila bicíclica é opcionalmente substituída com um ou mais grupos RA.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que anel A é selecionado de qualquer um dos seguintes grupos: em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA; e preferivelmente em que anel A é selecionado de qualquer um dos seguintes grupos: em que cada dos grupos descritos acima é opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizado pelo fato de que cada RA é independente- mente selecionado de C1-5 alquila, -OH, -O(C1-5 alquila), -O(C1-5 alqui- leno)-OH, -O(C1-5 alquileno)-O(C1-5 alquila), -SH, -S(C1-5 alquila), -NH2,
-NH(C1-5 alquila), -N(C1-5 alquil)(C1-5 alquila), halogênio, C1-5 haloalqui- la, -CF3, e -CN; preferivelmente em que cada RA é independentemente halogênio; e mais preferivelmente em que cada RA é -F.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que referido composto é selecionado de: 1 [3-(1-Metil-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 2 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- metanossulfonil-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 3 Azepan-1-il-[1-(2,2-difluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 4 Azepan-1-il-[1-(2-fluoro-etil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 5 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-propil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 6 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metoximetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 7 [6-(Azepano-1-carbonil)-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrila 8 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- metóxi-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 9 [1-Ciclopropilmetil-3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3- il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona 10 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4- oxazepan-4-il-metanona 11 terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-pirazolo[4,3- c]piridin-1-ilmetil]-azetidina-1-carboxílico 12 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-hidroximetil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona
13 [3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetonitrila 14 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-metilsulfanilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 15 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4- oxazepan-4-il-metanona 16 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il)- 1,4-oxazepan-4-il-metanona 17 (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-1,4-oxazepan-4-il-metanona 18 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-(1-metanossulfonilmetil-3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- metanona 19 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-(3-benzofuran-3-il-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- metanona 20 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 21 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfinilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 22 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- etanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4- oxazepan-4-il-metanona 23 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 24 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo- hidróxi-8-exo-metil-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona
25 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo- hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 26 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa- 5-aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona 27 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3 c]piridin-6-il]-(8-oxa- 3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 28 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 29 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona 30 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(8-endo-hidróxi-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona 31 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)-metanona 32 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona 33 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona 34 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona 35 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona 36 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 37 [3-(benzofuran-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8- il)metanona 38 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona
39 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-metanona 40 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il)-(4-hidroxiazepan-1-il)-metanona 41 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil- 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 42 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila 43 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-propil-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila 44 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 45 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 46 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]-piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 47 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 48 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 49 metilamida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico 50 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 51 Azepan-1-il-[3-(6-metoximetil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 52 Azepan-1-il-[3-indolizin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 53 dimetilamida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico
54 Azepan-1-il-[3-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 55 Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 56 Azepan-1-il-[3-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 57 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-metil- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico 58 Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 59 Azepan-1-il-[3-(6-metóxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 60 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 61 Azepan-1-il-[3-(6-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 62 Azepan-1-il-[3-(8-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 63 3-[6-(Azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridina- 6-carbonitrila 64 Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidróxi-etil)-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 65 Azepan-1-il-[3-(6-ciclopropil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 66 Azepan-1-il-[1-(2,2,2-trifluoro-etil)-3-(6-trifluorometóxi- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 67 Azepan-1-il-[3-(7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 68 Azepan-1-il-[3-(6-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
69 Azepan-1-il-[3-(6-difluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 70 Azepan-1-il-[3-[6-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 71 Azepan-1-il-[3-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 72 Azepan-1-il-[3-[6-(1-hidróxi-1-metil-etil)-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona 73 Azepan-1-il-[3-(7-cloro-6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 74 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 75 Azepan-1-il-[3-(6-cloro-7-hidróxi-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 76 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 77 Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 78 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(4- metóxi-benzil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 79 Azepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (tetra-hidro-piran-2-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 80 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il- metanona
81 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carbonitrila 82 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 83 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 84 3-[6-(8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano-3-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carbonitrila 85 [3-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona 86 [3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona 87 [3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)metanona 88 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-(6- hidroxiimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 89 cloridrato de azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 90 Azepan-1-il-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 91 Azepan-1-il-[3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 92 Azepan-1-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 93 1,4-Oxazepan-4-il-[3-tieno[2,3-c]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona
94 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 95 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-metanona 96 [3-(1H-Indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 97 1,4-Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-il]-metanona 98 [3-Benzo[b]tiofen-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 99 (8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin- 3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 100 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 101 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-benzofuran-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 102 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 103 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 104 [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-1,4-oxazepan-4-il-metanona 105 2-[3-Benzofuran-3-il-6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)- pirazolo[4,3-c]piridin-1-il]-acetamida 106 (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- 1,4-oxazepan-4-il-metanona 107 (3-Benzofuran-3-il-1-metanossulfonilmetil-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-il)-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 108 (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]piridina-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-il)-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3- il)-metanona 109 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona
110 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan- 4-il)metanona 111 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1- (metilsulfonilmetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona 112 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3-(1H-indol- 3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 113 (3-endo-hidróxi-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-[3- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]metanona 114 (4-hidróxi-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 115 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-1- piperidil)metanona 116 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-1- piperidil)metanona 117 (4-hidróxi-4-metil-1-piperidil)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 118 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4- oxazepan-4-il)metanona 119 (6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 120 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4- oxazepan-4-il)metanona 121 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-pirazolo[1,5-a]piridin- 3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 122 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1- il)metanona
123 [3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 124 metil 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxilato 125 [3-(5-metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 126 [3-(2-metilbenzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 127 [3-(5-fluorobenzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona 128 amida de ácido 3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxílico 129 Ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxílico 130 Ácido 1-[3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]piperidina-4- carboxílico 131 [3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 132 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 133 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil- piperidin-1-il)-metanona 134 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-azepan-1-il)- metanona 135 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)-metanona
136 [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 137 [3-(6,8-Difluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-4- il-metanona 138 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2-metil- piperidin-1-il)-metanona 139 (3-Aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 140 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(9-hidróxi-3-aza- biciclo[3,3,1]non-3-il)-metanona 141 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2-isopropil- piperidin-1-il)-metanona 142 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil- piperidin-1-il)-metanona 143 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-3-isobutil- piperidin-1-il)-metanona 144 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)- metanona 145 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-2-aza- espiro[4,5]dec-2-il)-metanona 146 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il)-metanona 147 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4'-hidróxi-3',4',5',6'-tetra- hidro-2'H-[3,4']bipiridinil-1'-il)-metanona
148 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-trifluorometil- piperidin-1-il)-metanona 149 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin- 1-il)-metanona 150 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)-metanona 151 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-piperidin-1-il)- metanona 152 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-2-aza- espiro[4,5]dec-2-il)-metanona 153 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-9-aza- espiro[5,5]undec-9-il)-metanona 154 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(tetra-hidro-furo[3,4- c]pirrol-5-il)-metanona 155 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-2,8- diaza-espiro[4,5]decan-3-ona 156 8-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-2,8- diaza-espiro[4,5]decan-1-ona 157 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[3-(2-metóxi-etil)- pirrolidin-1-il]-metanona 158 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-morfolin-4-il-metanona 159 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1- il)-metanona
160 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-piperidin-1- il)-metanona 161 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-hidroximetil-piperidin- 1-il)-metanona 162 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo- metil-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 163 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-trifluorometil-morfolin- 4-il)-metanona 164 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-trifluorometil-piperidin- 1-il)-metanona 165 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-piperidin- 1-il)-metanona 166 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-7-aza- espiro[3,5]non-7-il)-metanona 167 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-metoximetil-morfolin- 4-il)-metanona 168 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 169 (4-Aza-triciclo[4,3,1,1*3,8*]undec-4-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 170 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-exo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 171 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-exo-hidróxi-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona
172 (8-Aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 173 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-difluorometil-piperidin- 1-il)-metanona 174 (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido 3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxílico 175 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-6-aza- triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-6-il)-metanona 176 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidroximetil-4-metil- piperidin-1-il)-metanona 177 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-azepan-1-il)- metanona 178 (2-Aza-triciclo[3,3,1,1*3,7*]dec-2-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 179 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza- espiro[2,6]non-8-il)-metanona 180 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-tiazepan-1,1-dióxido- 4-il-metanona 181 Cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2,6-dimetil- morfolin-4-il)-metanona 182 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2 ,2-dimetil-1,4- oxazepan-4-il)-metanona 183 Cis-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3,5-dimetil- morfolin-4-il)-metanona
184 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(3-oxa-8-aza- biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 185 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4- oxazepan-4-il)-metanona 186 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-4-aza- espiro[2,6]non-4-il)-metanona 187 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 188 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-endo-hidróxi-3-oxa-9- aza-biciclo[3,3,1]non-9-il)-metanona 189 1-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4- diazepan-5-ona 190 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-1,4-oxazepan-deutério-4- il-metanona 191 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-[1,2]oxazepan-2-il- metanona 192 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(5-oxa-8-aza- espiro[3,5]non-8-il)-metanona 193 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan- 4-il)-metanona 194 terc-butil éster de ácido 5-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico
195 1,4-Diazepan-1-il-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]- metanona 196 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(8-oxa-5-aza- espiro[3,5]non-5-il)-metanona 197 terc-butil éster de ácido (2-{[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-metil-amino}-etil)-carbâmico 198 (4-hidróxi-tetra-hidro-piran-3-il)-amida de ácido 3-(6,8- difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxílico 199 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(6-oxa-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 200 terc-butil éster de ácido 3-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano-8- carboxílico 201 4-[3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4- diazepan-2-ona 202 terc-butil éster de ácido {1-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-azepan-3-il}-carbâmico 203 (3,3-Difluoro-4-hidróxi-piperidin-1-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 204 terc-butil éster de ácido {4-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-6-carbonil]-1,4-oxazepan-6-il}-carbâmico 205 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(2-oxa-5-aza- biciclo[4,1,0]hept-5-il)-metanona
206 [3-(6,8-Difluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(7-oxa-4-aza- espiro[2,6]non-4-il)-metanona 207 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 208 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona 209 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 210 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-exo-etil-8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 211 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(5-endo-hidróxi-5-exo-metil-2-aza- biciclo[2,2,1]hept-2-il)-metanona 212 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 213 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-8-exo-metil-d3-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 214 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-exo-etinil-8-endo-hidróxi-3-aza- biciclo[3,2,1]oct-3-il)-metanona 215 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona 216 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-fluoro-piperidin-1-il)-metanona 217 3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-difluoro-1,4-oxazepan-4-il)-metanona 218 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-endo-hidróxi-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)- metanona
219 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidróxi-2,2-dimetil-piperidin-1-il)-metanona 220 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2-difluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)- metanona 221 [3-Benzofuran-3-il-1-(2-fluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 222 (3-Benzofuran-3-il-1-propil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)- (3-endo-hidróxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-metanona 223 terc-butil N-[4-[3-(6,8-difluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carbonil]-1,4- oxazepan-6-il]carbamato 224 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6-hidróxi-1,4-oxazepan-4-il)metanona 225 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4,4-difluoro-1-piperidil)metanona 226 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3,3-difluoro-1-piperidil)metanona 227 [3-Benzofuran-3-il-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(3-hidróxi-piperidin-1-il)-metanona 228 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(4-hidroxiazepan-1-il)metanona 229 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)metanona 230 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-[6-fluoro-1,4-oxazepan-4-il]metanona 231 3-(benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclobutil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 232 3-(benzofuran-3-il)-N,N-di(ciclopropil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 233 3-(benzofuran-3-il)-N,N-diisopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 234 3-(benzofuran-3-il)-N-etil-N-isopropil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida
235 3-(benzofuran-3-il)-N-ciclo-hexil-N-etil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridina-6-carboxamida 236 [3-(benzofuran-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(8-hidróxi-8-isopropil-3-azabiciclo[3,2,1]octan- 3-il)metanona 237 3-[6-(1,4-Oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]benzofuran-5- carboxamida 238 (3,8-Diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 239 (2,5-Diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-[3-(6,8-difluoro- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 240 (3-Amino-azepan-1-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 241 (6-Amino-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(6,8-difluoro-imidazo[1,2- a]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-metanona 242 (6,6-dideutério-1,4-oxazepan-4-il)-[3-(1H-indol-3-il)-1- (2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]metanona 243 [3-(1H-indol-3-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)metanona 244 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-8-metil- imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico 245 amida de ácido 3-[6-(azepano-1-carbonil)-1-propil-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxílico 246 amida de ácido 3-[6-(1,4-oxazepano-4-carbonil)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]-imidazo[1,2- a]piridina-6-carboxílico
247 amida de ácido 3-[6-(8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano-3- carbonil)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3- il]-imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico 248 Azepan-1-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2-trifluoro- etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 249 1,4-Oxazepan-4-il-[3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 250 (1-Metanossulfonilmetil-3-pirazolo[1,5-a]pirazin-3-il-1H- pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)-(1,4-oxazepan-4-il)-metanona 251 [3-(benzimidazol-1-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 252 [3-(6-fluorobenzimidazol-1-il)-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4- il)metanona 253 [3-furo[3,2-b]piridin-3-il-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[4,3- c]piridin-6-il]-(1,4-oxazepan-4-il)metanona 254 [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 255 [1,4]Oxazepan-4-il-[3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-metanona 256 (8-Oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-[3-(1H-pirrolo[3,2- c]piridin-3-il)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin- 6-il]-metanona e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e profármacos de qual- quer um dos compostos acima mencionados.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medi- camento.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 11 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivin- dicação 13, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia como um antagonista de receptor A2A e A2B de adenosina duplo.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11 ou 14 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de ser para uso no tra- tamento ou prevenção de um distúrbio ou doença hiperproliferativo ou um distúrbio ou doença infeccioso.
16. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio ou doença hiperproliferativo ou um distúrbio ou doença infeccioso.
17. Método de tratar ou prevenir um distúrbio ou doença hiperproliferativo ou um distúrbio ou doença infeccioso, caracterizado pelo fato de compreender administrar o composto como definido na reivindicação 1 a um indivíduo em necessidade do mesmo.
18. Composto para uso de acordo com reivindicação 15 ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com reivindicação 15 ou o uso de acordo com a reivindicação 16 ou o método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido é um distúrbio ou doença hiperpro- liferativo, e em que referida distúrbio ou doença hiperproliferativa é câncer.
19. Composto para uso de acordo com reivindicação 18 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com reivindicação 18 ou o uso de acordo com a reivindicação 18 ou o método de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o câncer é se- lecionado de o grupo que consiste em leucemia linfocítica aguda, crô- nica, leucemia granulocítica aguda, câncer de córtex adrenal, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiper- plasia cervical, câncer cervical, câncer de cório, leucemia granulocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, câncer de cólon, câncer endome-
trial, câncer de esôfago, trombocitose essencial, carcinoma genituriná- rio, glioma, glioblastoma, leucemia de células pilosas, carcinoma de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma de pulmão, linfoma maligno, carcinoma de pulmão, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insuli- noma pancreático maligno, carcinoma medular da tireóide, melanoma, mieloma múltiplo, fungoides de micose, leucemia mieloide e linfocítica, neuroblastoma, linfoma não-Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma de ovário, carcinoma pancreático, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglo- bulinemia primária, câncer de próstata, câncer de células renais, rab- domiossarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de células peque- nas, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer testicular, câncer de tireóide e tumor de Wilms.
20. Composto para uso de acordo com reivindicação 15 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com reivindicação 15 ou o uso de acordo com a reivindicação 16 ou o método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido é um distúrbio ou doença hiperpro- liferativo, e em que referida distúrbio ou doença hiperproliferativa é se- lecionada do grupo que consiste em degeneração macular relacionada com a idade, doença de Crohn, cirrose, um distúrbio inflamatório crô- nico, retinopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia de prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associada com o transplante de órgão ou tecido e uma doença ou dis- túrbio imunoproliferativo
21. Composto para uso de acordo com reivindicação 20 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com reivindicação 20 ou o uso de acordo com a reivindicação 20 ou o método de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido é uma doença ou distúrbio imuno- proliferativo, e em que a doença ou distúrbio imunoproliferativo é sele- cionado do grupo que consiste em doença inflamatória do intestino, psoríase, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), hiper- proliferação vascular secundária à hipóxia retinal e vasculite.
22. Composto para uso de acordo com reivindicação 15 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com reivindicação 15 ou o uso de acordo com a reivindicação 16 ou o método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio a ser tratado ou prevenido é um distúrbio ou doença infeccio- so, e em que a referida doença ou distúrbio infeccioso é selecionado do grupo que consiste em: (a) doenças infecciosas viralmente induzidas, preferivel- mente aquelas que são causadas por retroviroses, hepadnaviroses, herpesviroses, flaviviridae e/ou adenoviroses, em que as retroviroses são preferivelmente selecionadas de lentivírus ou oncoretroviroses, em que o lentivírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV, em que o oncoretrovírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HTLV-I, HTLV-II e BLV, em que o hepadnavírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HBV, GSHV e WHV, em que o herpesvírus é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em HSV I, HSV II , EBV, VZV, HCMV e HHV 8, e em que os flaviviridae são preferivelmente selecionados do grupo que consiste em HCV, West Nile e Febre Amarela; (b) doenças infecciosas bacterianas que são causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são pre- ferivelmente selecionadas do grupo que consiste em estafilococcus suscetíveis à meticilina e resistentes à meticilina (incluindo, por exem- plo, Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Staphilococ-
cus haemolyticus, Staphilococcus hominis, Staphilococcus saprophyti- cus, e estafilococus negatives para a coagulase), Staphilococcus au- reus suscetíveis ao intermediário de glicopeptídeos (GISA), estafiloco- cus suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Strep- tococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Strep- tococcus lactis, Streptococcus sanguis e Estafilococos Grupo C (GCS), Estafilococos Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococos (in- cluindo, por exemplo, cepas suscetíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina, tais como, Enterococcus faecalis e Enterococcus fae- cium), Clostridium difficile, Listeria monocytogenes, Corynebacterium jeikeium, spp (incluindo, por exemplo, C. pneumoniae) e Mycobacte- rium Chlamydia tuberculosis; (c) doenças infecciosas bacterianas que são causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são preferivelmente selecionadas do grupo que consiste no gênero Ente- robacteriaceae, incluindo , por exemplo, Escherichia spp. (incluindo, por exemplo, Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Ci- trobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonel- la spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas (incluindo, por exemplo , P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo, por exemplo, M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp.; e (d) doenças infecciosas induzidas por parasitas intracelula- res ativos que são preferivelmente selecionados do grupo que consiste no philum Apicomplexa, Sarcomastigophora (incluindo, por exemplo, Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia ou Theileria), Cryptos- poridia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
23. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 18 a 22 ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 18 a 22 ou o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 18 a 22 ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, caracterizado pelo fato de que referido composto, referida composição farmacêutica ou referido medicamento deve ser administrado em com- binação com um ou mais outros agentes terapêuticos.
24. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 18 a 23 ou uma composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 ou 18 a 23 ou o uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 18 a 23 ou o método de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo a ser tratado é um humano.
25. Conjunto ou kit, caracterizado pelo fato de compreender pacotes separados de: (a) um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11; e (b) um outro agente terapêutico.
26. Uso in vitro de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser como um antagonista de receptor A2A e A2B de adenosina duplo.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4255904A2 (en) * 2020-12-03 2023-10-11 Domain Therapeutics Novel par-2 inhibitors
WO2022258622A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Ares Trading S.A. Combination treatment of cancer

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125828A (en) 1972-08-04 1978-11-14 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
US4207554A (en) 1972-08-04 1980-06-10 Med-El Inc. Method and apparatus for automated classification and analysis of cells
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
ATE242775T1 (de) 1998-01-05 2003-06-15 Eisai Co Ltd Purinderivate und antagonisten des adenosin-a2- rezeptors, welche zur vorsorge oder heilung von diabetes dienen
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
KR100694684B1 (ko) 1999-07-02 2007-03-13 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 축합 이미다졸 화합물 및 당뇨병 치료약
CN1431999A (zh) 2000-05-31 2003-07-23 阿斯特拉曾尼卡有限公司 具有血管损伤活性的吲哚衍生物
CN1255391C (zh) 2000-07-07 2006-05-10 安吉奥金尼药品有限公司 作为血管破坏剂的colchinol衍生物
MXPA02012903A (es) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
WO2004089942A2 (en) 2001-10-02 2004-10-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
ES2528384T3 (es) 2001-12-12 2015-02-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Department Of Healt Métodos de utilización de inhibidores del receptor de adenosina para potenciar la respuesta inmunitaria y la inflamación
EP1618108A2 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Biogen Idec MA Inc. Triazolo[1,5-a]pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as a2a adenosine receptor antagonists
AU2004251814B2 (en) 2003-05-19 2009-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzothiazole derivatives as adenosine receptor ligands
WO2005028484A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor ligands
BRPI0513511A (pt) 2004-07-22 2008-05-06 Hoffmann La Roche derivados de benzotiazol
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
AR101198A1 (es) 2014-07-16 2016-11-30 Gruenenthal Gmbh Pirimidinas 2,5-sustituidas como inhibidores de pde4b
EP3337787B1 (en) * 2015-08-20 2021-03-03 JS InnoPharm (Shanghai) Ltd. 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine, 1h-thieno[2,3-c]pyrazole and 1h-indazole carboxamide derivatives and related compounds as extracellular signal-regulated kinases (erk) inhibitors for treating cancer

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